Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pegasys (peginterferon alfa-2a) – Preparatomtale - L03AB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnPegasys
ATC-kodeL03AB11
Stoffpeginterferon alfa-2a
ProdusentRoche Registration Limited

1.LEGEMIDLETS NAVN

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass med 1 ml oppløsning inneholder 135 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass med 1 ml oppløsning inneholder 180 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Styrken angir mengden av interferon alfa-2a enheten i peginterferon alfa-2a, uten å ta hensyn til pegyleringen.

*Virkestoffet, peginterferon alfa-2a er et kovalent konjugat av proteinet interferon alfa-2a, som er produsert ved rekombinant DNA teknologi i Esterichia coli med bis [monometoksy- polyetylenglykol].

Potensen til dette legemidlet bør ikke sammenlignes med noen av de andre pegylerte eller ikke- pegylerte proteinene i samme terapigruppe. For mer informasjon, se pkt. 5.1.

Hjelpestoff med kjent effekt: Benzylalkohol (10 mg/ 1 ml)

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjonsvæske).

Oppløsningen er klar og fargeløs til svakt gul.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Kronisk hepatitt B

Pegasys er indisert ved behandling av hepatitt B e antigen (HBeAg)-positiv eller HBeAg-negativ kronisk hepatitt B (CHB) hos voksne pasienter med kompensert leversykdom og tegn på viral replikasjon, økt ALAT og histologisk verifisert leverinflammasjon og/eller fibrose (se pkt. 4.4 og 5.1).

Kronisk hepatitt C

Voksne pasienter

Pegasys er indisert i kombinasjon med andre legemidler til behandling av kronisk hepatitt C (CHC) hos pasienter med kompensert leversykdom (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For hepatitt C virus (HCV) genotype spesifikk aktivitet, se pkt. 4.2 og 5.1.

Pediatriske pasienter i alderen 5 år og eldre

Pegasys i kombinasjon med ribavirin er indisert ved behandling av kronisk hepatitt C hos barn og ungdom, fra 5 år og eldre, som tidligere ikke er behandlet og som er HCV RNA-positive.

Ved beslutning om å starte behandling i barndommen, er det viktig å overveie veksthemming indusert av kombinasjonsbehandling. Reversibiliteten av veksthemming er usikker. Beslutningen om behandling bør tas i hvert enkelt tilfelle (se pkt. 4.4).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør startes av lege med erfaring fra behandling av pasienter med hepatitt B eller C.

Se også preparatomtaler for legemidler som brukes i kombinasjon med Pegasys.

Monoterapi ved hepatitt C bør kun vurderes i tilfeller av kontraindikasjon med andre legemidler.

Dosering

Kronisk hepatitt B - voksne pasienter

Anbefalt dose og behandlingsvarighet av Pegasys for både HbeAg-positive og HbeAg-negative kroniske hepatitt B pasienter er 180 mikrogram en gang i uken i 48 uker administrert subkutant i abdomen eller i lår. For informasjon om prediktive verdier for respons under behandling, se pkt. 5.1.

Kronisk hepatitt C – tidligere ubehandlede voksne pasienter

Anbefalt dose av Pegasys er 180 mikrogram en gang i uken administrert subkutant i abdomen eller i lår, gitt i kombinasjon med oral ribavirin eller som monoterapi.

Ribavirindose i kombinasjon med Pegasys er oppgitt i tabell 1.

Ribavirindosen skal administreres sammen med mat.

Behandlingsvarighet – kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin

Varigheten av kombinasjonsbehandling med ribavirin mot kronisk hepatitt C, er avhengig av pasientens virale genotype. Pasienter infisert med HCV genotype 1 og som har detekterbare HCV RNA ved uke 4 uavhengig av virustall før behandling, bør få behandling i 48 uker.

Behandling i 24 uker kan overveies hos pasienter infisert med

-genotype 1 med lavt virustall (LVL) (≤ 800.000 IE/ml) ved behandlingsstart, eller

-genotype 4,

og som er HCV RNA negative etter 4 ukers behandling og som forblir HCV RNA negative etter 24 ukers behandling. Likevel kan en generell behandlingsvarighet på 24 uker være assosiert med høyere risiko for tilbakefall enn ved en behandlingsvarighet på 48 uker (se pkt. 5.1). Hos disse pasientene bør det tas hensyn til toleranse for kombinasjonsterapi og prognostiske tilleggsfaktorer, slik som grad av fibrose, når man vurderer behandlingsvarighet. Forkortet behandlingsvarighet hos pasienter med genotype 1 og med høyt virustall (HVL) (> 800.000 IE/ml) ved behandlingsstart og som blir HCV RNA negative etter 4 ukers behandling og forblir HCV RNA negative etter 24 ukers behandling, bør vurderes med enda større forsiktighet, siden de begrensede dataene som er tilgjengelig antyder at dette signifikant kan påvirke den vedvarende virologiske responsen negativt.

Pasienter som er infisert med HCV genotype 2 eller 3 og som har detekterbar HCV RNA ved uke 4, uavhengig av virustall før behandling, bør få behandling i 24 uker. Behandling i kun 16 uker kan vurderes til utvalgte pasienter infisert med genotype 2 eller 3 med LVL (≤ 800.000 IE/ml) før behandlingsstart og som blir HCV negative etter 4 ukers behandling, og forblir HCV negative ved uke 16. Generelt kan 16 ukers behandling forbindes med en redusert mulighet for respons og med en høyere risiko for tilbakefall enn 24 ukers behandling (se pkt. 5.1). Hos disse pasientene bør tålbarheten overfor kombinasjonsterapi og tilstedeværelse av kliniske og prognostiske faktorer i tillegg, slik som

grad av fibrose, tas i betraktning når man vurderer avvik fra standard 24 ukers behandlingsvarighet. Forkortet behandlingsvarighet for pasienter med genotype 2 eller 3 med HVL (> 800.000 IE/ml) før behandling og som blir HCV negative etter 4 ukers behandlingsstart bør vurderes med enda større forsiktighet, siden dette signifikant kan påvirke den vedvarende virologiske responsen negativt (se tabell 1).

Tilgjengelige data for pasienter infisert med genotype 5 eller 6 er begrenset, og derfor anbefales kombinasjonsterapi med 1000/1200 mg ribavirin i 48 uker.

Tabell 1: Anbefalt dosering ved kombinasjonsterapi for HCV-pasienter

Genotype

Dose Pegasys

Dose ribavirin

Varighet

Genotype 1 LVL

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

24 uker eller

med RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 uker

Genotype 1 HVL

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

48 uker

med RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotype 4 med

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

24 uker eller

RVR

 

≥75 kg = 1200 mg

48 uker

Genotype 1 eller 4

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

48 uker

uten RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotype 2 eller 3

180 mikrogram

800 mg

24 uker

uten RVR**

 

 

 

Genotype 2 eller 3

180 mikrogram

800 mg(a)

16 uker(a) eller

LVL med RVR**

 

 

24 uker

Genotype 2 eller 3

180 mikrogram

800 mg

24 uker

HVL med RVR**

 

 

 

*RVR = rask virologisk respons (rapid viral response) (udetekterbar HCV RNA) etter 4 uker og HCV RNA udetekterbar etter 24 uker.

**RVR = rask virologisk respons (HCV RNA negativ) ved uke 4 LVL= ≤ 800.000 IE/ml, HVL = > 800.000 IE/ml

(a) Det er enda ikke avklart om en høyere ribavirin dose (f.eks. 1000/1200 mg/dag basert på kroppsvekt) resulterer i høyere vedvarende virologisk responsrate enn 800 mg/dag, når behandlingen er forkortet til 16 uker.

Den totale kliniske nytten av forkortet initiell behandling i 16 uker istedenfor 24 uker, er ikke kjent, tatt i betraktning behovet for ny behandling hos ikke-respondere og pasienter med tilbakefall.

Anbefalt varighet for Pegasys i monoterapi er 48 uker.

Kronisk hepatitt C – voksne pasienter som tidligere er behandlet

Anbefalt dose Pegasys i kombinasjon med ribavirin er 180 mikrogram subkutant en gang ukentlig. For pasienter < 75 kg og ≥ 75 kg, skal henholdsvis 1000 mg og 1200 mg ribavirin gis daglig, uavhengig av genotype.

Pasienter som har påviselig virus etter 12 uker, bør seponere behandlingen. Anbefalt total behandlingsvarighet er 48 uker. Hvis pasienter infisert med genotype 1-virus, og som tidligere ikke har respondert på behandling med peginterferon og ribavirin skal vurderes for behandling, er anbefalt total behandlingsvarighet 72 uker (se pkt. 5.1)

HIV-HCV koinfiserte voksne pasienter

Anbefalt dosering for Pegasys, alene eller i kombinasjon med ribavirin, er 180 mikrogram subkutant en gang i uken i 48 uker. For pasienter infisert med HCV genotype 1 < 75 kg og ≥ 75 kg, skal henholdsvis 1000 mg og 1200 mg ribavirin gis daglig. For pasienter infisert med andre HCV genotyper enn genotype 1, gis 800 mg ribavirin daglig. Behandlingsvarighet kortere enn 48 uker er ikke tilstrekkelig undersøkt.

Behandlingsvarighet når Pegasys brukes i kombinasjon med andre legemidler

Se også preparatomtaler for legemidler som brukes i kombinasjon med Pegasys.

Forutsigbarhet av respons og mangel på respons med Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling – tidligere ubehandlede pasienter

Tidlig virologisk respons etter 12 ukers behandling, definert som 2 log reduksjon i viral titer eller ikke målbare nivåer av HCV RNA, har vist seg å være prediktive for vedvarende virologisk respons (se tabell 2 og12).

Tabell 2: Prediktiv verdi av virologisk respons etter 12 ukers behandling med anbefalt doseringsregime ved Pegasys kombinasjonsterapi

Genotype

 

Negativ

 

 

Positiv

 

 

Ingen

Ingen

Prediktiv

Respons

Vedvarende

Prediktiv

 

respons

vedvarende

verdi

etter

respons

verdi

 

etter

respons

 

12 uker

 

 

 

12 uker

 

 

 

 

 

Genotype 1

95 %

58 %

(N=569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotype 2 og

 

 

100 %

 

 

87 %

(N=96)

 

 

(3/3)

 

 

(81/93)

Den negative prediktive verdi for vedvarende respons hos pasienter behandlet med Pegasys monoterapi var 98 %.

En tilsvarende negativ prediktiv verdi er observert hos HIV-HCV koinfiserte pasienter behandlet med Pegasys monoterapi eller i kombinasjon med ribavirin (henholdsvis 100 % (130/130) eller 98 % (83/85). Positive prediktive verdier på 45 % (50/110) og 70 % (59/84) ble observert for HIV-HCV koinfiserte pasienter genotype 1 og genotype 2/3 behandlet med kombinasjonsterapi.

Forutsigbarhet av respons og mangel på respons med Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling – pasienter som tidligere er behandlet

Hos non-responder-pasienter, behandlet på nytt i 48 eller 72 uker, har virussuppresjon etter 12 uker (ikke målbar HCV RNA, definert som < 50 IE/ml) vist å være prediktiv for vedvarende virologisk respons. Sannsynligheten for ikke å oppnå en vedvarende virologisk respons med 48 eller 72 ukers behandling dersom virussuppresjon ikke var oppnådd etter 12 uker, var henholdsvis 96 % (363 av 380) og 96 % (324 av 339). Sannsynligheten for å oppnå en vedvarende virologisk respons med 48 eller

72 ukers behandling dersom virussuppresjon var oppnådd etter 12 uker, var henholdsvis 35 % (20 av 57) og 57 % (57 av 100).

Dosejustering ved bivirkninger hos voksne pasienter

Generelt

Når moderate til alvorlige bivirkninger (vurdert klinisk og/eller ved laboratorieverdier) nødvendiggjør justering av dosen, er det ofte tilstrekkelig å senke dosen til 135 mikrogram for voksne pasienter. I noen tilfeller må dosen senkes til 90 mikrogram eller 45 mikrogram. Når bivirkningene avtar, kan man vurdere å øke dosen opp mot opprinnelig dose igjen (se pkt. 4.4 og 4.8).

Hematologiske (se også tabell 3)

Dosereduksjon anbefales for voksne hvis antall nøytrofile celler er < 750/mm3. For pasienter med absolutt antall nøytrofile celler (ANC) < 500/mm3, bør behandlingen stoppes inntil ANC-verdiene igjen blir > 1 000/mm3. Behandlingen bør da gjenopptas med dosering 90 mikrogram Pegasys og overvåking av antall nøytrofile celler. Veiledning om dosereduksjon for barn basert på ANC-verdi finnes i tabell 7.

Dosereduksjon til 90 mikrogram anbefales hvis antall trombocytter er < 50 000/mm3. Seponering av behandlingen anbefales hvis antall trombocytter faller til < 25 000/mm3.

Spesifikke anbefalinger for håndtering av behandlingsfremkalt anemi hos voksne er som følger: ribavirin bør reduseres til 600 milligram/dag (200 milligram morgen og 400 milligram kveld) hvis ett av følgende inntrer: (1) en pasient uten signifikant kardiovaskulær sykdom får et fall i hemoglobin til < 10 g/dl og > 8,5 g/dl, eller (2) en pasient med stabil kardiovaskulær sykdom får et fall i hemoglobin på > 2 g/dl iløpet av en av de fire behandlingsukene. Det er ikke anbefalt å reinnsette opprinnelig dosering. Ribavirin bør avbrytes hvis ett av følgende inntrer: (1) en pasient uten signifikant kardiovaskulær sykdom får et fall i hemoglobin bekreftet til < 8,5 g/dl; (2) en pasient med stabil kardiovaskulær sykdom vedlikeholder en hemoglobinverdi på < 12 g/dl til tross for 4 uker på redusert dose. Hvis abnormaliteten reverseres, kan ribavirin reintroduseres med 600 milligram daglig, og videre økes til 800 milligram daglig etter vurdering av behandlende lege. Det er imidlertid ikke anbefalt å øke tilbake til opprinnelig dosering.

Tabell 3: Dosejustering ved bivirkninger (se også tekst over for ytterligere veiledning)

 

Reduser

Tilbakehold

Reduser Pegasys til

Tilbakehold

Avbryt

 

ribavirin

ribavirin

135/90/45 mikrogram

Pegasys

kombinasjon

 

til 600 mg

 

 

 

 

Absolutt

 

 

<750/mm3

<500/mm3

 

nøytrofil

 

 

 

 

 

tall

 

 

 

 

 

Trombocyttall

 

 

<50 000/mm3

 

<25 000/mm3

 

 

 

>25 000/mm3

 

 

Hemoglobin

<10 g/dl, og

<8,5 g/dl

 

 

 

-uten kardiologisk

≥8,5 g/dl

 

 

 

 

sykdom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobin

reduksjon

<12 g/dl til

 

 

 

-stabil

≥2 g/dl iløpet

tross for 4

 

 

 

kardiologisk

av en av 4

uker på

 

 

 

sykdom

uker

redusert dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved ribavirinintoleranse bør Pegasys monoterapi fortsette.

Leverfunksjon

Varierende, abnorme verdier i leverfunksjonstester er vanlig hos pasienter med kronisk hepatitt C. Økninger i ALAT-verdier over utgangsverdien (baseline, BL) er også sett hos pasienter behandlet med Pegasys, og også hos pasienter med virologisk respons.

I kliniske studier med voksne kronisk hepatitt C pasienter er det sett isolerte økninger i ALAT (≥ 10x øvre referansegrense, eller ≥ 2x utgangsverdi for pasienter med en utgangsverdi ALAT ≥ 10x øvre referansegrense), som løste seg uten dosemodifisering, i 8 av 451 pasienter som ble behandlet med kombinasjonsterapi. Hvis økning i ALAT er progressiv eller vedvarende, bør dosen initialt reduseres til 135 mikrogram. Hvis ALAT-verdien fortsetter å øke progressivt til tross for dosereduksjonen, eller følges av økt bilirubin eller tegn på leversvikt, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.4). Veiledning om dosereduksjon for barn basert på ALAT-verdi finnes i tabell 7.

For kroniske hepatitt B pasienter er forbigående oppblussinger i ALAT nivåer ikke uvanlig, noen ganger overstiger ALAT nivået 10 ganger den øvre referansegrensen, og dette kan reflektere ”immunclearence”. Behandling bør normalt ikke initieres dersom ALAT er > 10 ganger den øvre referansegrensen. Ved oppblussinger i ALAT bør det overveies å fortsette behandlingen med hyppigere monitorering av leverfunksjon. Dersom Pegasysdosen er redusert eller holdt tilbake, kan behandling startes opp igjen så snart oppblussingen avtar (se pkt. 4.4).

Spesielle pasientgrupper

Eldre

Det er ikke nødvendig å justere den anbefalte doseringen på 180 mikrogram en gang i uken når en innleder Pegasys behandling hos eldre (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos voksne pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. En redusert dose på 135 mikrogram én gang ukentlig er anbefalt hos voksne pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt (se pkt. 5.2). Uansett startdose eller grad av nedsatt nyrefunksjon bør pasientene monitoreres slik at en kan gjøre passende dosereduksjoner hvis det oppstår bivirkninger under behandlingen med Pegasys.

Nedsatt leverfunksjon

Det er dokumentert at Pegasys har effekt og sikkerhet hos pasienter med kompensert cirrhose (f.eks. Child Pugh A). Sikkerhet og effekt av Pegasys er ikke utredet hos pasienter med dekompensert cirrhose (f.eks. Child Pugh B eller C eller blødende øsofagusvaricer) (se pkt. 4.3).

Child-Pugh klassifiseringen deler pasientene i grupper; A, B og C, eller "Lett", "Moderat" og "Alvorlig", relatert til poeng på henholdsvis 5-6, 7-9 og 10-15

Modifisert vurdering

Vurdering

Grad av abnormalitet

Poeng

Encefalopati

Ingen

 

 

Grad 3-4 *

Ascites

Fravær

 

Svak

 

Moderat

S-Bilirubin

< 2

(mg/dl)

 

> 3

SI

< 34

enhet=mikromol/l

34-51

 

> 51

S-Albumin (g/dl)

> 3,5

 

3,5-2,8

 

< 2,8

INR

< 1,7

 

1,7-2,3

 

> 2,3

* gradering i henhold til Trey, Burns, og Saunders (1966)

Pediatrisk populsjon

Pegasys er kontraindisert hos nyfødte og barn under 3 år på grunn av hjelpestoffet benzylalkohol (se pkt. 4.3 og 4.4).

For barn og ungdom i alderen 5 til 17 år med kronisk hepatitt C, og som har kroppsoverflateareal (Body Surface Area, BSA) større enn 0,7 m2, finnes anbefalte doser for Pegasys og ribavirin i tabell 4 og tabell 5. Det anbefales at Pegasys ferdigfylte sprøyter brukes til pediatriske pasienter. Pegasys ferdigfylte penner muliggjør ikke en egnet dosejustering for disse pasientene. Pasienter som starter behandling før fylte 18 år, bør opprettholde den pediatriske doseringen inntil behandlingen er ferdig.

Pegasys bør ikke brukes til barn med et kroppsoverflateareal mindre enn 0,71, fordi det ikke finnes data for denne populasjonen.

For å beregne kroppsoverflateareal, anbefales det å bruke Mosteller’s formel:

Behandlingsvarighet

Behandlingsvarigheten med Pegasys i kombinasjon med ribavirin hos pediatriske pasienter med kronisk hepatitt C avhenger av viral genotype. Pasienter infisert med viral genotype 2 eller 3 bør få behandling i 24 uker, mens pasienter infisert med noen av de andre genotypene bør få behandling i 48 uker.

Pasienter som fortsatt har detekterbare nivåer av HCV RNA, til tross for en initiell behandling i 24 uker, bør avbryte behandlingen, fordi det er lite sannsynlig at de vil oppnå en vedvarende virologisk respons ved fortsatt behandling.

Tabell 4: Pegasys doseringsanbefalinger for barn i alderen 5 til 17 år

Kroppsoverflateareal (m2)

Ukentlig dose (mikrogram)

0,71-0,74

0, 75-1,08

1, 09-1,51

>1,51

For barn og ungdom i alderen 5 til 17 år med kronisk heptitt C, er den anbefalte dosen med ribavirin basert på pasientens kroppsvekt, med en dose på 15 mg/kg/dag som mål, fordelt på to daglige doser. For barn og ungdom på 23 kg eller mer, er en doseringsplan med bruk av 200 mg ribavirin å finne i tabell 5. Pasienter og omsorgspersoner må ikke forsøke å dele 200 mg tablettene.

Tabell 5: Ribavirin doseringsanbefalinger for barn i alderen 5 til 17 år

Kroppsvekt i kg (“lbs”)

Daglig dose ribavirin

Antall tabletter ribavirin

 

(ca. 15 mg/kg/dag)

 

23 – 33 (51-73)

400 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

 

 

1 x 200 mg tabletter kveld

34 – 46 (75-101)

600 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

 

 

2 x 200 mg tabletter kveld

47 – 59 (103-131)

800 mg/dag

2 x 200 mg tabletter morgen

 

 

2 x 200 mg tabletter kveld

60 – 74 (132-163)

1000 mg/dag

2 x 200 mg tabletter morgen

 

 

3 x 200 mg tabletter kveld

≥75 (>165)

1200 mg/dag

3 x 200 mg tabletter morgen

 

 

3 x 200 mg tabletter kveld

Dosejustering ved bivirkninger hos pediatriske pasienter

 

For pediatriske pasienter, basert på toksisitet (se tabell 6), kan det foretas dosemodifikasjon opp til tre nivåer før doseringsavbrudd eller seponering vurderes.

Tabell 6: Anbefalt dosemodifikasjon for Pegasys for pediatriske pasienter

Startdose

1. nivå reduksjon

2. nivå reduksjon

3. nivå reduksjon

(mikrog)

(mikrog)

(mikrog)

(mikrog)

Hvis det oppstår toksisitet som kan være relatert til Pegasys og/eller ribavirin administrering, kan dosen for et eller begge legemidlene reduseres. I tillegg kan ribavirin eller kombinasjonsbehandlingen Pegasys pluss ribavirin avbrytes. Det er viktig å bemerke at ribavirin aldri skal gis som monoterapi. Anbefalinger for dosemodifikasjon for toksisitet, kjent for å ha en forbindelse med administrering av Pegasys som er spesifikk for den pediatriske populasjonen, vises i tabell 7. Med mindre noe annet er nevnt, bør håndtering av all annen toksisitet følge anbefalingene for voksne.

Tabell 7: Anbefalt dosemodifikasjon for Pegasys for toksisitet hos pediatriske pasienter

Toksisitet

Pegasys dosemodifikasjon

Nøytropeni

750-999 celler/mm3: Uke 1-2: Umiddelbar 1. nivå justering; Uke 3-48:

 

Ingen justering.

 

500-749 celler/mm3: Uke 1-2: Avbryt dosering inntil >750 celler/mm3

 

og gjenoppta så dose med en 1. nivå justering, vurderes ukentlig i de 3

 

neste ukene for å bekrefte absolutt nøytrofil-tall (ANC) >750

 

celler/mm3; Uke 3-48: Umiddelbar 1. nivå justering.

 

250-499 celler/mm3: Uke 1-2: Avbryt dosering inntil >750 celler/mm3

 

og gjenta så dose med en 2. nivå justering; Uke 3-48: Avbryt dosering

 

inntil >750 celler/mm3 , gjenoppta så dose med en 1. nivå justering.

 

< 250 celler/mm3 (eller febril nøytropeni): Avbryt behandlingen.

 

 

Økt

For vedvarende eller økende stigninger ≥5 men <10 x ULN, reduser

alanintransaminase

dosen med en 1. nivå justering og monitorer ukentlig ALAT-verdi for å

(ALAT)

sikre at den er stabil eller blir redusert.

 

For vedvarende ALAT -verdier ≥10 x ULN: Avbryt behandlingen.

 

 

Hos pediatriske pasienter, vil ribavirin behandlings-assosiert toksisitet, slik som anemi som plutselig oppstår under behandling, håndteres ved reduksjon av full dose. Nivåer av dosereduksjon finnes i tabell 8.

Tabell 8: Anbefalt dosemodifikasjon for ribavirin hos pediatriske pasienter

Full dose

Ett trinns dosemodifikasjon

Antall tabletter ribavirin

(ca. 15 mg/kg/dag)

(ca. 7,5 mg/kg/dag)

 

400 mg/dag

200 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

600 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

1 x 200 mg tabletter kveld

 

 

800 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

1 x 200 mg tabletter kveld

 

 

1000 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

2 x 200 mg tabletter kveld

 

 

1200 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

2 x 200 mg tabletter kveld

 

 

Det er begrenset erfaring med Pegasys til behandling av pediatriske pasienter med HCV i alderen 3 til 5 år, eller som har mislyktes med adekvat behandling tidligere. Det finnes ingen data for pediatriske pasienter koinfisert med HCV/HIV eller med svekket nyrefunksjon.

Administrasjonsmåte

Pegasys administreres subkutant i mage eller lår. Eksponering av Pegasys økte i studier som fulgte administrasjon av Pegasys i armen (se pkt. 5.2).

Pegasys er beregnet til administrasjon av pasienten eller omsorgsperson. Hvert hetteglass bør kun brukes av en person og er til engangsbruk.

Hensiktsmessig trening anbefales for ikke-helsepersonell som skal administrere dette legemidlet Bruksanvisningen, vedlagt i pakningen, må følges nøye av pasienten.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, alfa-interferoner eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

Autoimmun hepatitt

Alvorlig leverforstyrrelse eller dekompensert levercirrhose

En sykehistorie med alvorlig tidligere hjertesykdon, inkludert ustabil eller ukontrollerbar hjertesykdom, i løpet av siste 6 måneder (se pkt. 4.4)

HIV-HCV-pasienter med cirrhose og Child Pugh verdi ≥ 6, unntatt når dette skyldes indirekte hyperbilirubinemi forårsaket av legemidler som atazanavir og indinavir.

Kombinasjon med telbivudin (se pkt. 4.5)

Nyfødte og barn under 3 år, på grunn av hjelpestoffet benzylalkohol (se pkt. 4.4 for benzylalkohol)

Pediatriske pasienter, med eksisterende eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse, spesielt alvorlig depresjon, selvmordstanker eller selvmordsforsøk.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Psykiatri og sentralnervesystem (CNS): Alvorlige CNS-effekter, spesielt depresjon, selvmordstanker og selvmordsforsøk har blitt observert hos noen pasienter under behandling med Pegasys, og selv etter avsluttet behandling, hovedsakelig under den 6 måneder lange oppfølgingsperioden. Andre CNS-effekter inklusive aggressiv adferd (noen ganger rettet mot andre sånn som drapstanker), bipolare lidelser, mani, forvirring og endret mental status har blitt observert for alfainterferoner. Alle pasienter skal kontrolleres nøye for tegn og symptomer på psykiatriske lidelser. Dersom symptomer på psykiatriske lidelser forekommer, skal den potensielle alvorlighetsgraden av disse bivirkningene tas i betraktning av den forskrivende lege og behov for adekvat behandling skal vurderes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forverres, eller selvmordstanker oppdages, anbefales det at behandling med Pegasys avbrytes og at pasienten følges opp med psykiatrisk intervensjon dersom dette er hensiktsmessig.

Pasienter med eksisterende eller tidligere alvorlige psykiatriske lidelser: Dersom behandling med Pegasys vurderes som nødvendig hos pasienter med eksisterende eller tidligere alvorlige pyskiatriske lidelser, skal dette kun startes opp etter å ha sørget for passende individualisert diagnostikk og terapeutisk oppfølging av den psykiatriske lidelsen.

Bruk av Pegasys til barn og ungdom med eksisterende eller tidligere psykiatriske lidelser er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Pasienter som bruker/misbruker stoff: Pasienter med HCV-infeksjon som samtidig har rusproblemer (alkohol, cannabis osv.) har økt risiko for å utvikle psykiatriske lidelser eller forverring av allerede eksisterende psykiatriske lidelser når de behandles med interferon alfa. Dersom behandling med interferon alfa er vurdert til å være nødvendig hos disse pasientene, bør eksisterende samtidig psykiatrisk sykdom og muligheten for annet stoffbruk vurderes nøye, og være tilstrekkelig håndtert før behandlingsstart. Om nødvendig bør det vurderes en tverrfaglig tilnærming som inkluderer psykiatrisk helsepersonell eller en spesialist på avhengighet, for å evaluere, behandle og følge opp pasienten. Pasienter bør overvåkes nøye under behandlingen og selv etter avsluttet behandling. Tidlig intervensjon er anbefalt ved tilbakefall eller utvikling av psykiatriske lidelser og stoffbruk.

Vekst og utvikling (barn og ungdom): I løpet av behandling med Pegasys og ribavarin som varer i opptil 48 uker hos pasienter i alderen 5 til 17 år, var vekttap og veksthemming vanlig (se pkt. 4.8 og 5.1)

Forventet nytteverdi av behandling for hvert enkelt tilfelle bør nøye avveies opp mot sikkerhetsresultater observert hos barn og ungdom i kliniske studier (se pkt. 4.8 og 5.1)

-Det er viktig å ta i braktning at kombinasjonsbehandling medfører en veksthemming i løpet av behandlingen, reversibiliteten av dette er usikker.

-Denne risikoen bør veies opp mot sykdommens karakter hos barnet, slik som bevis for sykdomsprogresjon (særlig fibrose), komorbiditeter som kan ha negativ påvirkning av sykdomsprogresjon (slik som HIV koinfeksjon), så vel som prognostiske responsfaktorer (HCV genotype og viral load)

Når det er mulig, bør barnet behandles etter puberteten for å redusere risikoen for veksthemming. Det finnes ingen data på langtidseffekter på kjønnsmodning.

For å forbedre sporbarhet av biologiske legemidler, skal produktnavnet og batchnummer på administrert preparat tydelig registreres (eller angis) i pasientjournalen.

Laboratorieprøver før og under behandling

Før behandling med Pegasys startes, anbefales standard hematologiske og biokjemiske laboratorieprøver for alle pasienter.

Følgende kan betraktes som utgangsverdier for behandlingsstart:

-Trombocyttall ≥ 90 000/mm3

-Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3

-Tilstrekkelig kontrollert tyreoideafunksjon (TSH og T4).

Hematologiske prøver bør gjentas 2 uker og 4 uker etter behandlingsstart. Biokjemiske prøver bør gjentas 4 uker etter behandlingsstart. I løpet av behandlingen bør prøver gjentas med jevne mellomrom (inkludert glukosemonitorering).

I kliniske studier ble Pegasys-behandling knyttet til fall i både totalt leukocyttall (WBC) og absolutt nøytrofil-tall (ANC), vanligvis i løpet av de første 2 ukene av behandlingen (se pkt. 4.8). Videre fall etter 8 ukers behandling forekom sjelden. Nedgangen i ANC var reversibel ved dosereduksjon eller seponering av behandlingen (se pkt. 4.2), for de fleste pasientene ble normalverdier nådd innen 8 uker og alle pasientene var tilbake til utgangsverdiene etter ca 16 uker.

Behandling med Pegasys har vært assosiert med nedsatt trombocyttall. Dette gikk tilbake til nivået før behandling i løpet av observasjonsperioden etter avsluttet behandling (se pkt. 4.8). I noen tilfeller kan det være nødvendig med dosejustering (se pkt. 4.2).

Anemi (hemoglobin < 10 g/dl) er observert hos opptil 15% av kronisk hepatitt C pasientene i kliniske studier hvor Pegasys og ribavirin ble brukt i kombinasjon. Frekvensen avhenger av behandlingens varighet og dose ribavirin (se pkt. 4.8.). Risiko for utvikling av anemi er høyere hos kvinner enn hos menn.

Det bør utvises forsiktighet ved administrering av Pegasys i kombinasjon med andre potensielt myelosuppresive midler.

Pancytopeni og benmargsuppresjon er rapportert i litteraturen til å forekomme innen 3 til 7 uker etter administrasjon av peginterferon og ribavirin sammen med azatioprin. Denne myelotoksisiteten var reversibel innen 4 til 6 uker etter seponering av HCV antiviral behandling inkludert azatioprin, og gjentok seg ikke ved gjeninnføring av hver behandling alene (se pkt. 4.5).

Bruk av Pegasys og ribavirin i kombinasjonsbehandling hos pasienter med kronisk hepatitt C, der tidligere behandling har sviktet, er ikke tilstrekkelig undersøkt hos pasienter som seponerte tidligere behandling på grunn av hematologiske bivirkninger. Leger som vurderer behandling av disse pasientene bør nøye vurdere risikoen opp mot nytten av ny behandling.

Endokrine system

Unormal tyreoideafunksjon, eller forverring av eksisterende tyreoideadysfunksjon, er rapportert under behandling med alfa-interferoner, inkludert Pegasys. Før behandling med Pegasys, bør nivåene av TSH og T4 måles. Pegasysbehandling kan starte eller fortsette hvis TSH-verdiene kan holdes innenfor normalområdet ved medikamentell behandling. Hvis pasienten i løpet av behandlingen utvikler symptomer på mulig tyreoid dysfunksjon, bør TSH-verdien måles (se pkt. 4.8). Hypoglykemi, hyperglykemi og diabetes mellitus er sett hos pasienter behandlet med Pegasys (se pkt. 4.8). Pasienter med disse lidelsene og som ikke kan kontrolleres effektivt ved hjelp av legemidler, bør ikke begynne med Pegasys monoterapi eller kombinasjonsbehandling med Pegasys/ribavirin. Pasienter som utvikler disse lidelsene under behandling og som ikke kan kontrolleres med legemidler, bør seponere Pegasys eller Pegasys/ribavirin behandlingen.

Kardiovaskulære system

Hypertensjon, supraventrikulær arrytmi, hjertesvikt, brystsmerter og hjerteinfarkt har vært assosiert med alfa-interferon-behandling, inkludert Pegasys. Det er anbefalt at pasienter med underliggende hjerteabnormaliteter tar et elektrokardiogram før behandling med Pegasys startes. Hvis det foreligger svekkelse av kardiovaskulær status, skal behandling utelukkes eller avsluttes. Hos pasienter med kardiovaskulær sykdom, kan anemi nødvendiggjøre dosereduksjon eller seponering av ribavirin (se pkt. 4.2).

Leverfunksjon

Hos pasienter som viser tegn til utvikling av leversvikt i løpet av behandlingen, bør Pegasys seponeres. Økninger i ALAT-verdier over utgangsverdien er observert hos pasienter behandlet med

Pegasys, også hos pasienter med viral respons. Behandlingen bør seponeres hvis ALAT-økningen fortsetter og er klinisk signifikant, til tross for dosereduksjon, eller følges av økt direkte bilirubin (se pkt. 4.2 og 4.8).

Ved kronisk hepatitt B, forskjellig fra ved hepatitt C, er sykdomsforverring under behandling ikke uvanlig og karakterisert ved forbigående og potensielt signifikante økninger i serum ALAT. I kliniske studier med Pegasys ved HBV, har tydelige transaminaseforhøyninger blitt ledsaget av små endringer i andre mål på leverfunksjon og uten tegn til leverdekompansasjon. I cirka halvparten av tilfellene hvor transaminaseforhøyninger oversteg 10 ganger den øvre referansegrensen, ble Pegasys-dosen redusert eller holdt tilbake inntil forhøyningen i transaminaser avtok, mens i resten av tilfellene ble behandlingen fortsatt uendret. Hyppigere monitorering av leverfunksjonen ble anbefalt i alle tilfeller.

Hypersensitivitet

Alvorlige, akutte hypersensitivitetsreaksjoner (f.eks. urtikaria, angioødem, bronkospasmer, anafylaksi) har sjelden blitt observert ved alfa-interferonbehandling. Hvis dette skjer, må behandlingen avbrytes og relevant behandling gis umiddelbart. Forbigående utslett nødvendiggjør ikke behandlingsavbrudd.

Autoimmun sykdom

Utvikling av auto-antistoff og autoimmune sykdommer har vært rapportert ved behandling med alfa- interferoner. Pasienter som er predisponert for autoimmune sykdommer kan være utsatt for økt risiko. Pasienter med symptomer på autoimmune sykdommer bør nøye følges opp, og nytte-risiko forholdet ved fortsatt interferonterapi bør revurderes (se også Endokrine system i pkt. 4.4 og 4.8).

Tilfeller av Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrom har vært rapportert hos pasienter med kronisk hepatitt C behandlet med interferon. Dette syndromet er en granulomatøs inflammatorisk lidelse som påvirker øyne, hørsel, hjernehinne og hud. Ved mistanke om VKH syndrom, bør antiviral behandling seponeres og behandling med kortikosteroid vurderes (se pkt. 4.8).

Feber/infeksjoner

Mens feber kan være knyttet til de influensalignende symptomene som ofte sees ved interferonbehandling, må andre årsaker til vedvarende feber, spesielt alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale eller som skyldes sopp) utelukkes, særlig hos pasienter med nøytropeni. Alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale, fungale) og sepsis har blitt rapportert under behandling med alfa interferoner, inkludert Pegasys. Passende antiinfektiv behandling bør startes umiddelbart og seponering av behandlingen bør vurderes.

Øyeforandringer

Det har i sjeldne tilfeller vært rapportert retinopati inkludert blødninger i retina, tåkeflekker i synsfeltet (”cotton wool spots”), stasepapill, optisk neuropati, og innsnevrede arterier eller vener i retina som igjen kan resultere i synstap etter behandling med Pegasys. Alle pasienter bør ha en øyeundersøkelse før oppstart av behandling. Alle meldinger om nedsatt syn eller tap av syn må umiddelbart følges opp med en komplett undersøkelse av øynene. Hos voksne og pediatriske pasienter med kjent øyesykdom (f.eks. ved diabetisk- eller hypertensiv retinopati) anbefales å foreta regelmessige oftamologiske undersøkelser mens Pegasysbehandlingen pågår. Pegasysbehandling bør avbrytes hos pasienter som utvikler nye eller forverrede oftalmologiske lidelser.

Lungeforandringer

Lungesymptomer som dyspne, lungeinfiltrater, pneumoni og pneumonitt er rapportert under behandling med Pegasys. Ved vedvarende eller uforklarlige lungeinfiltrater eller nedsatt lungefunksjon, bør behandlingen seponeres.

Hudsykdommer

Bruk av alfa-interferoner er forbundet med forverring eller fremprovosering av psoriasis og sarkoidose. Pegasys må brukes med forsiktighet hos pasienter med psoriasis og ved utbrudd eller forverring av psoriasis-lesjoner, bør en vurdere om behandlingen skal seponeres.

Transplantasjon

Sikkerhet og effekt av Pegasys- og ribavirin-behandling hos pasienter med levertransplantasjon eller andre transplantasjoner er ikke utredet. Avstøtning av lever og nyre har blitt rapportert med Pegasys, alene eller i kombinasjon med ribavirin.

HIV-HCV koinfiserte pasienter

Se de respektive preparatomtalene for antiretrovirale legemidler som skal benyttes sammen med HCV- terapi, og vær oppmerksom på toksistet og behandling av denne for hvert enkelt preparat, samt potensiell overlapping av toksisitet for Pegasys med eller uten ribavirin. I studie NV15961 var insidensen av pankreatitt og/eller melkesyreacidose 3% (12/398) hos pasienter som ble samtidig behandlet med stavudin og interferonterapi med eller uten ribavirin.

Pasienter koinfisert med HIV, og som behandles med ”Highly Active Anti-Retroviral Therapy” (HAART), kan ha en økt risiko for utvikling av melkesyreacidose. Forsiktighet skal derfor utvises dersom Pegasys og ribavirin gis som tillegg til HAART behandling (se preparatomtalen (SPC) for ribavirin).

Koinfiserte pasienter med alvorlig cirrhose og som mottar HAART, kan også ha økt risiko for å utvikle leverdekompensasjon og mulig død, hvis de behandles med ribavirin i kombinasjon med interferoner, inkludert Pegasys. Følgende variabler ved oppstart av behandlingen kan hos koinfiserte pasienter med cirrhose settes i sammenheng med leverdekompensasjon: økt serum bilirubin, redusert hemoglobin, økt alkalisk fosfatase eller redusert antall blodplater, og behandling med didanosine (ddI).

Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se pkt. 4.5).

Under behandling skal koinfiserte pasienter monitoreres nøye med hensyn til tegn og symptomer på leverdekompensasjon (inkl. ascites, encefalopati, blødende varicer, nedsatt syntetisk leverfunksjon, f.eks. Child Pugh verdi på 7 eller høyere). Child Pugh verdien kan påvirkes av faktorer som er relatert til behandlingen (dvs. indirekte hyperbilirubinemi, nedsatt albumin) og kan ikke nødvendigvis tilskrives leverdekompensasjon. Behandling med Pegasys skal avbrytes umiddelbart hos pasienter med leverdekompensasjon.

Hos HIV-HCV koinfiserte pasienter foreligger kun begrenset dokumentasjon for pasienter med CD4- tall lavere enn 200 celler/mikrol. Det anbefales derfor å utvise forsiktighet ved behandling av pasienter med lave CD4-tall.

Dentale og periodontale sykdommer

Dentale og periodontale sykdommer som kan føre til at man mister tenner har vært rapportert hos pasienter som fikk Pegasys og ribavirin i kombinasjon. I tillegg kan munntørrhet ha en skadelig effekt på tenner og slimhinner i munnen under langtidsbehandling med Pegasys og ribavirin i kombinasjon. Pasienter bør pusse tenner nøye to ganger daglig og ha jevnlige undersøkelser hos tannlege. I tillegg kan noen pasienter kaste opp. Hvis denne reaksjonen oppstår, bør de rådes til å skylle munnen nøye etterpå.

Bruk av peginterferon monoterapi som vedlikeholdsbehandling over lang tid (ikke godkjent bruk) I en randomisert, kontrollert amerikansk studie (HALT-C) med HCV non-responder pasienter med variert grad av fibrose, der behandling med Pegasys monoterapi 90 mikrogram/uke i 3,5 år ble

undersøkt, ble det ikke observert signifikant reduksjon i hyppighet av fibroseprogresjon eller relaterte kliniske hendelser.

Hjelpestoff

Pegasys inneholder benzylakohol. Må ikke gis til premature spedbarn eller nyfødte. Kan forårsake toksiske reaksjoner og anafylaktiske reaksjoner hos spedbarn og barn opp til 3 år.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne.

Administrasjon av Pegasys 180 mikrogram én gang i uken i 4 uker hos friske menn, viste ingen endring i farmakokinetisk profil for mefenytoin, dapson, debrisoquin eller tolbutamid. Dette indikerer at Pegasys ikke har effekt in vivo på den metabolske aktiviteten av isoenzymene cytokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 og 2D6.

I samme studie ble det sett en 25 % økning i AUC for teofyllin (markør for aktiviteten til cytokrom P450 1A2). Dette viste at Pegasys er en hemmer av aktiviteten til cytokrom P450 1A2. Serumkonsentrasjoner av teofyllin bør overvåkes og relevante dosejusteringer av teofyllin bør gjøres for pasienter som behandles samtidig med teofyllin og Pegasys. Interaksjonen mellom Pegasys og teofyllin antas å nå maksimum etter mer enn 4 ukers behandling med Pegasys.

HCV monoinfiserte pasienter og HBV monoinfiserte pasienter

I en farmakokinetikkstudie hvor 24 HCV pasienter samtidig ble behandlet med metadon vedlikeholdsterapi (median dose 95 mg; variasjon fra 30 mg til 150 mg), ble behandling med Pegasys 180 mikrogram subkutant en gang pr uke i 4 uker assosiert med gjennomsnittlige metadonkonsentrasjoner som var 10 % til 15 % høyere enn utgangspunktet. Det er ukjent om dette er klinisk betydningsfylt; pasientene bør likevel monitoreres med hensyn på tegn og symptomer på metadontoksisitet. Spesielt hos pasienter som står på en høy metadondose bør risiko for QTc forlengelse vurderes.

Ribavirin, ved dets hemmende effekt på inosinmonofosfatdehydrogenase, kan interferere med azatioprin metabolismen, og muligens gi akkumulasjon av 6-metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), som har vært assosiert med myelotoksisitet hos pasienter behandlet med azatioprin. Bruk av peginterferon alfa-2a og ribavirin samtidig med azatioprin bør unngås. I enkelte tilfeller, der nytten ved samtidig behandling med ribavirin og azatioprin oppveier en mulig risiko, anbefales nøye hematologisk monitorering ved samtidig bruk av azatioprin for å identifisere tegn på myelotoksisitet, og behandlingen med disse legemidlene skal da avsluttes (se pkt. 4.4).

Resultater fra farmakokinetiske substudier av pivotale fase III studier indikerte ingen farmakokinetisk interaksjon mellom lamivudin og Pegasys hos HBV-pasienter eller mellom Pegasys og ribavirin hos HCV-pasienter.

En klinisk studie som undersøkte kombinasjonen av telbivudin 600 mg daglig og pegylert interferon alfa-2a, 180 mikrogram en gang ukentlig gitt subkutant for behandling av HBV, indikerer at kombinasjonen gir økt risiko for utvikling av perifer nevropati. Mekanismen bak dette er ikke kjent, derfor kan samtidig behandling med telbivudin og andre interferoner (pegylerte eller standard) også medføre en tilleggsrisiko. Nytteverdien av kombinasjonen telbivudin og interferon alfa (pegylert eller standard) er dessuten ikke vist.

Kombinasjonen av Pegasys med telbivudin er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3).

HIV-HCV koinfiserte pasienter

Det ble ikke observert entydige legemiddelinteraksjoner hos 47 HIV-HCV koinfiserte pasienter som fullførte en 12 ukers farmakokinetisk sub-studie for å undersøke ribavirins effekt på intracellulær fosforylering av noen nukleosid reverstranskriptasehemmere (lamivudin og zidovudin eller stavudin). Imidlertidvar konfidensintervallet ganske vidt på grunn av stor variasjon. Plasma eksponeringen av ribavirin syntes ikke å være påvirket av samtidig administrering av nukleosid reverstranskriptase- hemmere (NRTIs).

Samtidig administrering av ribavirin og didanosin anbefales ikke. Eksponeringen av didanosin eller dets aktive metabolitt (dideoxyadenosin 5’trifosfat) er økt in vitro når didanosin administreres sammen

med ribavirin. Tilfeller av fatal leversvikt, samt perifer neuropati, pankreatitt og symptomatisk hyperlaktatemi/melkesyreacidose har vært rapportert ved bruk av ribavirin.

Forverring av anemi på grunn av ribavirin er rapportert når zidovudin er en del av regimet brukt for å behandle HIV, selv om det gjenstår å klarlegge den nøyaktige mekanismen. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se pkt. 4.4). Det bør overveies å erstatte zidovudin i et antiretroviralt kombinasjonsregime dersom dette allerede er etablert. Dette er særlig viktig hos pasienter med kjent zidovudin-indusert anemi i anamnesen.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen eller begrensede data om bruk av peginterferon alfa-2a hos gravide kvinner. Dyrestudier med interferon alfa-2a har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3) og den potensielle risikoen hos mennesker er ukjent. Pegasys skal kun brukes under graviditet dersom den potensielle nytten rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Det er ukjent om peginterferon alfa-2a/metabolitter utskilles i human brystmelk. På grunn av risiko for bivirkninger hos diende spedbarn, bør amming avsluttes før behandling igangsettes.

Fertilitet

Det foreligger ingen data om effekt av peginterferon alfa-2a på fertiliteten hos kvinner. En forlengelse av menstruasjonssyklus er sett med peginterferon alfa-2a hos hunnaper (se pkt. 5.3).

Bruk sammen med ribavirin

Signifikante teratogene og/eller embryotoksiske effekter er påvist i alle dyremodeller som er undersøkt med ribavirin. Ribavirin-terapi er kontraindisert hos gravide kvinner. Det må utvises ekstrem forsiktighet for å unngå graviditet, både hos kvinner som selv er pasienter og hos partnere til menn som bruker Pegasys i kombinasjon med ribavirin. Kvinnelige pasienter i befruktningsdyktig alder må bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 4 måneder etter avsluttet behandling. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere må bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 7 måneder etter avsluttet behandling. Se forøvrig preparatomtalen (SPC) for ribavirin.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pegasys har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som utvikler svimmelhet, forvirring, søvnighet eller tretthet bør advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Kronisk hepatitt C

Frekvens og alvorlighetsgrad av de hyppigst rapporterte bivirkningene for Pegasys er som ved behandling med interferonalfa-2a (se tabell 9). De hyppigst rapporterte bivirkningene med Pegasys 180 mikrogram var oftest lett til moderat alvorlige og kunne avhjelpes uten doseendring eller seponering.

Kronisk hepatitt B

I kliniske studier med 48 ukers behandling og 24 ukers oppfølging, var sikkerhetsprofilen til Pegasys ved kronisk hepatitt B tilsvarende den som er sett ved kronisk hepatitt C. Med unntak av pyreksi var frekvensen for hovedandelen av de rapporterte bivirkningene betydelig lavere hos pasienter med kronisk hepatitt B (CHB) behandlet med Pegasys monoterapi sammenlignet med HCV pasienter behandlet med Pegasys monoterapi (se tabell 9). Av de Pegasys-behandlede pasientene opplevde 88 % bivirkninger sammenlignet med 53 % av pasientene i lamivudin sammenligningsgruppen, mens 6% av de Pegasys-behandlede og 4 % av de lamivudin-behandlede pasientene opplevde alvorlige bivirkninger i løpet av studiene. Bivirkninger eller unormale laboratorieverdier førte til at 5 % av pasientene trakk seg fra Pegasysbehandlingen, mens mindre enn 1 % av pasientene trakk seg fra lamivudinbehandlingen på grunn av dette. Prosentandelen av pasienter med cirrhose som trakk seg fra behandling var tilsvarende den totale populasjonen i hver behandlingsgruppe.

Kronisk hepatitt C hos tidligere non-responder-pasienter

Totalt sett var sikkerhetsprofilen for Pegasys i kombinasjon med ribavirin hos tidligere non-responder- pasienter tilsvarende som hos tidligere ubehandlede pasienter. I en klinisk studie med pasienter som ikke hadde respondert på tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin, og som eksponerte pasientene for behandling i enten 48 eller 72 uker, var frekvensen av seponering på grunn av bivirkninger eller unormale laboratorieverdier fra Pegasysbehandling og ribavirinbehandling henholdsvis 6 % og 7 % i 48-ukers armene og henholdsvis 12 % og 13 % i 72-ukers armene. Tilsvarende var det for pasienter med cirrhose eller med forstadier til cirrhose, frekvensen av seponering fra Pegasysbehandlingen og ribavirinbehandlingen var høyere i armene med 72-ukers behandling (13 % og 15 %) enn i 48-ukers armene (6 % og 6 %). Pasientene som seponerte tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin på grunn av hematologisk toksisitet var ekskludert fra å delta i denne studien.

I en annen klinisk studie, ble non-responder-pasienter med fremskreden fibrose eller cirrhose (Ishak score 3 til 6) og blodplatetall ved studiestart så lavt som 50.000/mm3, behandlet i 48 uker. Unormale hematologiske laboratorieverdier observert i løpet av de første 20 ukene av studien inkluderte anemi (26 % av pasientene fikk hemoglobinverdi < 10 g/dl), nøytropeni (30 % fikk ANC < 750/mm3) og trombocytopeni (13 % fikk blodplantetall < 50.000/mm3) (se pkt. 4.4).

Kronisk hepatitt C og HIV-koinfeksjon

Hos HIV-HCV koinfiserte pasienter var den kliniske bivirkningsprofilen for Pegasys, alene eller i kombinasjon med ribavirin, lik som den observert hos pasienter med kun HCV infeksjon. For HIV- HCV pasientene som fikk Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling, ble andre bivirkninger rapportert i ≥ 1% til ≤ 2% av pasientene: hyperlaktacidemi/laktisk acidose, inlfluensa, pneumoni, affektlabilitet, apati, tinnitus, smerte i svelg og strupe, keilitt, ervervet lipodystrofi og kromaturi. Pegasysbehandlingen ble assosiert med en reduksjon av absolutt CD4+ celletall i løpet av de fire første behandlingsukene uten reduksjon i prosent CD4+ celler. Reduksjonen i CD4+ celletall var reversibel ved dosereduksjon eller seponering av behandlingen. Bruk av Pegasys hadde ingen observert negativ effekt på kontroll av HIV viremi under behandlingen eller i oppfølgingsfasen. Kun begrensede sikkerhetsdata er tilgjengelig hos koinfiserte pasienter med CD4+ celletall < 200/mikrol.

Bivirkningstabell

Tabell 9 oppsummerer de bivirkningene som ble rapportert ved Pegasys monoterapi i CHB eller CHC pasienter og med Pegasys i kombinasjon med ribavirin i CHC pasienter. Bivirkninger rapportert i kliniske studier er gruppert i henhold til frekvens som følger: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne

(< 1/10 000). For spontanrapporter av bivirkninger fra erfaring etter markedsføring, er frekvensen ikke kjent (kan ikke beregnes ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppering, er bivirkningene presenterte etter synkende grad av alvorlighet.

Tabell 9:

Bivirkninger rapportert ved Pegasys monoterapi for HBV- eller HCV- pasienter

 

eller i kombinasjon med ribavirin hos HCV-pasienter i kliniske studier og etter

 

markedsføring.

 

 

 

 

 

Organklasse-

 

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært

Frekvens

system

 

vanlige

 

 

 

sjeldne

ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

 

 

Bronkitt, øvre

Pneumoni,

Endokarditt,

 

Sepsis

parasittære

 

 

luftveisinfek-

hudinfeksjon

betennelse i

 

 

sykdommer

 

 

sjon, oral

 

ytre

 

 

 

 

 

candidasis,

 

øregang

 

 

 

 

 

herpes simplex,

 

 

 

 

 

 

 

fungale, virale

 

 

 

 

 

 

 

og bakterielle

 

 

 

 

 

 

 

infeksjoner

 

 

 

 

Godartede og

 

 

 

Leverneoplasme

 

 

 

ondartede svulster

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod

 

Trombocyto-

 

Pancytopeni

Aplastisk

Erytroaplasi

og lymfatiske

 

 

peni, anemi,

 

 

anemi

 

organer

 

 

lymfadenopati,

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Sarkoidose,

Anafylaksi,

Idiopatisk

Avstøtning av

immunsystemet

 

 

thyroiditt

systemisk

eller

lever og nyre,

 

 

 

 

 

lupus

trombotisk

Vogt-

 

 

 

 

 

erythematos

trombocytope

Koyanagi-

 

 

 

 

 

us,

n purpura

Haradas

 

 

 

 

 

reumatoid

 

sykdom

 

 

 

 

 

artritt

 

 

Endokrine

 

 

Hypo-

Diabetes

Diabetisk

 

 

sykdommer

 

 

tyreoidisme,

 

ketoacidose

 

 

 

 

 

hyper-

 

 

 

 

 

 

 

tyreoidisme

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

Anoreksi

 

Dehydrering

 

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Psykiatriske

 

Depresjon*

Aggresjon,

Selvmords-

Suicid,

 

Mani,

lidelser

 

, angst,

endret

tanker,

psykotiske

 

bipolare

 

 

insomnia*

stemningsleie,

Hallusinasjoner

lidelser

 

lidelser,

 

 

 

emosjonelle

 

 

 

drapstanker

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

 

nervøsitet,

 

 

 

 

 

 

 

nedsatt libido

 

 

 

 

Nevrologiske

 

Hodepine,

Besvimelse,

Perifer neuropati

Koma ,

 

Cerebral

sykdommer

 

svimmelhet

migrene,

 

kramper,

 

iskemi

 

 

*, svekket

hukommelses-

 

ansiktslam

 

 

 

 

konsentra-

problemer,

 

melser

 

 

 

 

sjon

svakhet,

 

 

 

 

 

 

 

hypoestesi,

 

 

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

 

 

parestesi,

 

 

 

 

 

 

 

skjelvinger,

 

 

 

 

 

 

 

smaks-

 

 

 

 

 

 

 

forstyrrelse,

 

 

 

 

 

 

 

mareritt,

 

 

 

 

 

 

 

søvnvansker

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

Tåkesyn,

Blødninger i

Optisk

Synstap

Alvolig

 

 

 

smerte i øyet,

retina

neuropati,

 

netthinne-

 

 

 

øyeinflamma-

 

papillødem,

 

løsning

 

 

 

sjon, xeroftalmi

 

karsyk-

 

 

 

 

 

 

 

dommer i

 

 

 

 

 

 

 

retina,

 

 

 

 

 

 

 

retinopati,

 

 

 

 

 

 

 

sår på

 

 

 

 

 

 

 

cornea

 

 

Sykdommer i øre

 

Vertigo,

Tap av hørsel

 

 

 

og labyrint

 

 

øreverk

 

 

 

 

Organklasse-

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært

Frekvens

system

vanlige

 

 

 

sjeldne

ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi,

 

Myokardinf

 

 

 

 

perifere

 

arkt,

 

 

 

 

ødemer,

 

kongestiv

 

 

 

 

palpitasjoner

 

hjertesvikt,

 

 

 

 

 

 

kardiomyo-

 

 

 

 

 

 

pati,

 

 

 

 

 

 

angina,

 

 

 

 

 

 

arrytmier,

 

 

 

 

 

 

atrie-

 

 

 

 

 

 

flimmer,

 

 

 

 

 

 

perikarditt,

 

 

 

 

 

 

supra-

 

 

 

 

 

 

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

takykardi

 

 

Karsykdommer

 

Flushing

Hypertensjon

Hjerneblød-

 

Perifer iskemi

 

 

 

 

ning,

 

 

 

 

 

 

vaskulitt

 

 

Sykdommer i

Dyspné,

Anstrengelses-

Gisping

Interstitiell

 

Pulmonal

respirasjonsorganer

hoste

dyspné,

 

pneumoni

 

arteriell

, thorax og

 

epistaksis,

 

inkludert

 

hypertensjon§

mediastinum

 

nasofaryngitt,

 

fatalt utfall,

 

 

 

 

sinusobstruk-

 

lunge-

 

 

 

 

sjon,

 

emboli

 

 

 

 

neseobstruksjon

 

 

 

 

 

 

, rinitt, sår hals

 

 

 

 

Gastrointestinale

Diaré*,

Oppkast,

Gastrointestinal

Magesår,

 

Iskemisk

sykdommer

kvalme*,

dyspepsi,

blødning

pankreatitt

 

kolitt, tunge-

 

abdominal

dysfagi, sår i

 

 

 

pigmentering

 

smerte*

munnen,

 

 

 

 

 

 

tannkjøtts-

 

 

 

 

 

 

blødninger,

 

 

 

 

 

 

glossitt,

 

 

 

 

 

 

stomatitt,

 

 

 

 

 

 

flatulens,

 

 

 

 

 

 

munntørrhet

 

 

 

 

Sykdommer i lever-

 

 

Lever-

Leversvikt,

 

 

og galleveier

 

 

dysfunksjon

cholangitt,

 

 

 

 

 

 

Fettlever

 

 

Hud- og underhuds-

Alopesi,

Psoriasis,

 

 

Stevens-

 

sykdommer

dermatitt,

urtikaria,

 

 

Johnson

 

 

kløe, tørr

eksem,

 

 

syndrom,

 

 

hud

utslett, økt

 

 

toksisk

 

 

 

svette,

 

 

epidermal

 

 

 

hudsykdom,

 

 

nekrolyse,

 

 

 

fotosensitivitets

 

 

angioødem,

 

 

 

-reaksjoner,

 

 

erythema

 

 

 

nattesvette

 

 

multiforme

 

Sykdommer i

Myalgi,

Ryggsmerter,

 

Myositt

 

Rhabdo-

muskler, bindevev

arthralgi

artritt,

 

 

 

myolyse

og skjelett

 

muskelsvakhet,

 

 

 

 

 

 

smerter i bein,

 

 

 

 

 

 

nakkesmerter,

 

 

 

 

 

 

muskel- og

 

 

 

 

 

 

skjelettsmerter,

 

 

 

 

 

 

muskelkramper

 

 

 

 

Sykdommer i nyre

 

 

 

Nyresvikt

 

 

og urinveier

 

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

Impotens

 

 

 

 

kjønnsorganer og

 

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

 

Organklasse-

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært

Frekvens

system

vanlige

 

 

 

sjeldne

ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser

Pyreksi,

Brystsmerter,

 

 

 

 

og reaksjoner på

rigor*,

influensa-

 

 

 

 

administrasjons-

smerte*,

lignende

 

 

 

 

stedet

asteni,

symptomer,

 

 

 

 

 

utmattelse,

uvelhet, letargi,

 

 

 

 

 

reksjoner

hetetokter,

 

 

 

 

 

tørste

 

 

 

 

 

injeksjons-

 

 

 

 

 

 

stedet*,

 

 

 

 

 

 

irritabilitet*

 

 

 

 

 

Undersøkelser

 

Redusert vekt

 

 

 

 

Skader,

 

 

 

Over-

 

 

forgiftninger og

 

 

 

dosering

 

 

komplikasjoner ved

 

 

 

 

 

 

medisinske

 

 

 

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

 

 

* Disse bivirkningene var vanlige (≥1/100 til < 1/10) hos CHB pasienter behandlet med Pegasys monoterapi. § Klasseeffekt for interferonpreparater, se Pulmonal arteriell hypertensjon nedenfor.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Pulmonal arteriell hypertensjon

Tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) har blitt rapportert med interferon alfa-preparater, særlig hos pasienter med risikofaktorer for PAH (som portal hypertensjon, HIV-infeksjon, cirrhose). Hendelsene ble rapportert ved ulike tidspunkt, typisk flere måneder etter oppstart med interferon alfa.

Laboratorieverdier

Pegasysbehandling var assosiert med unormale laboratorieverdier: Økt ALAT, økt bilirubin, elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypokalsemi, hypofosfatemi), hyperglykemi, hypoglykemi og økning i triglyserider (se pkt. 4.4). Ved behandling med både Pegasys monoterapi og kombinasjonsbehandling med ribavirin hadde opptil 2 % av pasientene økt ALAT nivå som førte til justering eller seponering av dosen.

Behandling med Pegasys var assosiert med nedsatte blodverdier (leukopeni, nøytropeni, lymfopeni, trombocytopeni og hemoglobin). Disse bedret seg som regel etter doseendring og var normalisert 4- 8 uker etter avsluttet behandling (se pkt. 4.2 og 4.4).

Moderat (ANC: 0,749 – 0,5 x 109/l) og alvorlig (ANC: < 0,5 x 109/l) nøytropeni ble observert henholdsvis i 24 % (216/887) og 5 % (41/887) av pasientene som fikk Pegasys 180 mikrogram og ribavirin 1000/1200 milligram i 48 uker.

Anti-interferon antistoffer

1-5 % av pasientene behandlet med Pegasys utviklet nøytraliserende anti-interferon antistoffer. Som for andre interferoner ble en høyere insidens av nøytraliserende antistoff sett ved kronisk hepatitt B. Likevel var dette ikke korrelerende med manglende terapirespons ved noen av sykdommene.

Skjoldbruskkjertelfunksjon

Pegasysbehandling var forbundet med klinisk signifikante, unormale laboratorieprøver for tyreoideafunksjon. Disse krevde klinisk intervensjon (se pkt. 4.4) og forekom med samme frekvens (4,9 %) hos pasienter som fikk Pegasys/ribavirin (NV15801) som ved behandling med andre interferoner.

Laboratorieverdier for HIV-HCV koinfiserte pasienter

Hematologisk toksisitet som nøytropeni, trombocytopeni og anemi forekom oftere hos HIV-HCV pasienter; men de fleste tilfellene kunne håndteres ved dose-modifikasjoner og bruk av vekstfaktorer, og førte kun sjelden til tidlig avbrytelse av behandlingen. Reduksjon i ANC nivå til under

500 celler/mm3 ble observert hos 13 % og 11 % av pasientene som fikk henholdsvis Pegasys monoterapi eller kombinasjonsterapi. Reduksjon i platetall til under 50 000/mm3 ble observert hos

10 % og 8 % av pasientene som fikk henholdsvis Pegasys monoterapi eller kombinasjonsterapi. Anemi (hemoglobin < 10 g/dl) ble rapportert hos 7 % og 14 % av pasientene behandlet med henholdsvis Pegasys monoterapi eller kombinasjonsterapi.

Pediatrisk populasjon

Kronisk hepatitt C

I en klinisk studie med 114 pediatriske pasienter (i alderen 5 til 17 år) behandlet med Pegasys alene eller i kombinasjon med ribavirin (se pkt. 5.1), var doseendringer nødvendig for omlag entredjedel av pasientene, mest vanlig på grunn av nøytropeni og anemi. Generelt var den observerte sikkerhetsprofilen hos barna lik den som er sett hos voksne. I studien der barn fikk kombinasjonsbehandling i opptil 48 uker med Pegasys og ribavirin, var de hyppigste bivirkningene influensalignende sykdom (91 %), hodepine (64 %), gastrointestinale lidelser (56 %) og reaksjon på injeksjonsstedet (45 %). En oversikt over rapporterte bivirkninger i denne behandlingsgruppen (n=55) finnes i tabell 10. Syv pasienter som fikk Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling i 48 uker, avsluttet behandlingen på grunn av sikkerhetsårsaker (depresjon, unormal psykiatrisk evaluering, forbigående blindhet, retinal betennelsesvæske, hyperglykemi, type 1 diabetes mellitus og anemi). De fleste bivirkningsrapportene for denne studien var av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 2 pasienter i gruppen som fikk kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin (hyperglykemi og kolecystektomi).

Tabell 10: Bivirkninger rapportert blandt pediatriske pasienter infisert med HCV og utvalgt til Pegasys pluss ribavirin i studie NV17424

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

 

Infeksiøs mononukleose,

sykdommer

 

strepotkokkfaryngitt, influensa,

 

 

viral gastroenteritt, candidiasis,

 

 

gastroenteritt, tannabcess, stig,

 

 

urinveisinfeksjon, nasofaryngitt

Sykdommer i blod og lymfatiske

 

Anemi

organer

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Redusert appetitt

Hyperglykemi, diabetes mellitus

sykdommer

 

type 1

Psykiatriske lidelser

Insomnia

Depresjon, angst, hallusinasjon,

 

 

unormal adferd, aggresjon, sinne,

 

 

dårlig oppmerksomhet /

 

 

hyperaktivitetsforstyrrelse

Nevrologiske sykdommer

Hodepine

Svimmelhet,

 

 

oppmerksomhetsforstyrrelse,

 

 

migrene

Øyesykdommer

 

Forbigående blindhet, retinal

 

 

betennelsesvæske, svekket syn,

 

 

øyeirritasjon, smerte i øye, kløe i

 

 

øye

Sykdommer i øre og labyrint

 

Øresmerte

Sykdommer i respirasjonsorganer,

 

Dyspné, epistaksis

thorax og mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Gastrointestinal sykdom

Øvre abdominal smerte, stomatitt,

 

 

kvalme, aftøs stomatitt, oral

 

 

sykdom

Hud- og underhudssykdommer

Utslett, kløe, alopesi

Hovent ansikt, medisinutslett

Sykdommer i muskler, bindevev og

Muskel- og skjelettsmerter

Ryggsmerte, smerte i armer og ben

skjelett

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

Dysuri, inkontinens,

 

 

urinveisproblemer

Lidelser i kjønnsorganer og

 

Vaginal utflod

brystsykdommer

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Influensalignende sykdom, reaksjon

Pyreksi, hematom på stikksted,

administrasjonsstedet

på injeksjonsstedet, irritabilitet,

smerte

 

utmattelse

 

Undersøkelser

 

Abnormal mental evaluering

 

 

 

Kirurgiske og medisinske

 

Tannuttrekking, kolecystektomi

prosedyrer

 

 

Sosiale forhold

 

Utdanningsproblemer

 

 

 

Veksthemming ble observert hos pediatriske pasienter (se pkt. 4.4). Pediatriske pasienter behandlet med Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling viste en forsinket vekt- og høydeøkning etter 48 ukers behandling sammenlignet med utgangsverdien (“baseline”). Pasientens ‘vekt for alder’ og ‘høyde for alder’ persentiler av normativ populasjon ble redusert under behandlingen. Ved slutten av 2 års oppfølging etter avsluttet behandling, hadde de fleste pasientene vendt tilbake til utgangsverdien for normative vekstkurvepersentiler for vekt og høyde (gjennomsnittsvekt persentiler var 64 % ved utgangsverdi og 60 % 2 år etter avsluttet behandling; gjennomsnitt persentiler var 54 % ved utgangsverdi og 56 % 2 år etter avsluttet behandling). Ved avsluttet behandling, opplevde 43 % av pasientene en persentil vektreduksjon på 15 persentiler eller mer, og 25 % (13 av 53) opplevde en persentil høydereduksjon på 15 persentiler eller mer på de normative vekstkurvene. 2 år etter avsluttet behandling, var 16 % (6 av 38) av pasientene fremdeles 15 persentiler eller mer under deres utgangspunkt for vektkurve og 11 % (4 av 38) hadde fremdeles 15 persentiler eller mer under deres utgangspunkt for høydekurve.

55 % (21 av 38) av pasientene som avsluttet den opprinnelige studien deltok i oppfølgingsstudien som varte opp til 6 år etter avsluttet behandling. Studien viste at normaliseringen i høyde 2 år etter avsluttet behandling var opprettholdt også etter 6 år. Noen få pasienter som var mer enn 15 persentiler under utgangspunktet for høydekurven 2 år etter behandling kom enten tilbake til deres opprinnelige høydekurve 6 år etter avsluttet behandling eller andre årsaker ble identifisert uavhengig av behandlingen. Omfanget av tilgjengelige data er ikke tilstrekkelig til å konkludere med at veksthemming på grunn av Pegasys eksponering alltid er reversibel.

Laboratorieverdier

Reduksjon i hemoglobin, nøytrofile og trombocytter kan gjøre det nødvendig med dosereduksjon eller permanent seponering av behandlingen (se tabell 3 og tabell 7). De fleste laboratorieabnormiteter som ble sett under den kliniske studien gikk tilbake til verdier ved utgangspunktet etter seponering av behandlingen.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er rapportert overdosering ved daglige injeksjoner i to påfølgende dager (istedenfor ukentlig intervall) og opptil daglige injeksjoner i 1 uke (dvs. 1260 mikrogram/uke). Ingen av disse pasientene fikk uventede, alvorlige eller behandlingsbegrensende reaksjoner. Ukentlige doser på opptil

540 og 630 mikrogram er gitt ved henholdsvis renalt cellekarsinom og kronisk myelogen leukemi i kliniske studier. Dosebegrensende toksisitet var tretthet, økning i leverenzymer, nøytropeni og trombocytopeni, som forventet ved interferonbehandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunstimulanter, interferoner,

ATC-kode: L03A B11

Virkningsmekanisme

Konjugering av PEG-reagenset (bis-monometoksypolyetylenglykol) til interferon alfa-2a danner et pegylert interferon alfa-2a (Pegasys). Pegasys innehar de in vitro antivirale og antiproliferative egenskaper som er karakteristisk for interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a er konjugert med bis [monometoksypolyetylenglykol] der substitusjonsgraden er et mol polymer/mol protein. Gjennomsnittlig molekylmasse er tilnærmet 60 000 hvorav proteindelen utgjør tilnærmet 20 000.

Farmakodynamisk effekt

HCV RNA nivåer avtar bifasisk hos responderende pasienter med hepatitt C som har fått behandling med 180 mikrogram Pegasys. Den første senkningen skjer 24 til 36 timer etter den første dosen med Pegasys og etterfølges av den andre senkningen i løpet av de neste 4 til 16 ukene hos pasienter som har en vedvarende respons. Ribavirin hadde ingen signifikant effekt på initial viruskinetikk de første 4 til 6 ukene hos pasienter behandlet med kombinasjonen av ribavirin og pegylert interferon alfa-2a eller interferon alfa.

Klinisk effekt og sikkerhet

Kronisk hepatitt B

Forutsigbarhet av respons

En metaanalyse på pasientnivå av 9 kliniske Pegasys studier (n = 1423) hos CHB HBeAg positive og HBeAg negative pasienter viste at HBsAg og HBV DNA nivåene i uke 12 i behandlingen er prediktive for endelig behandlingsresultat ved uke 24 etter behandling, i visse genotyper. Egenskapene til disse biomarkørene er presentert i tabell 11. Ingen enkelt biomarkør med en cut-off kan identifiseres for å optimalisere alle egenskapene (negativ prediktiv verdi [NPV], sensitivitet, spesifisitet) og praktiske egenskaper (enkelhet, anvendelighet). Overveielse av tidlig seponering av behandlingen bør vurderes i sammenheng med en bestemt klinisk situasjon.

For HBeAg positive pasienter med HBV genotype B og C infeksjon, er HBsAg > 20 000 IE/ml eller HBV DNA > 8 log10 IE /ml i uke 12 etter påbegynt behandling, forbundet med høy sannsynlighet for manglende oppnåelse av HBeAg serokonversjon og HBV DNA <2000 IE /ml ved 24 uker etter behandling (NPV > 90 %). For HBV genotype A og D var subgruppestørrelsen ikke tilstrekkelig til å bli analysert.

For HBeAg negative pasienter med HBV genotype D infeksjon, er HBsAg > 20 000 IE/ml eller HBV DNA > 6,5 log10 IE/ml ved uke 12 etter påbegynt behandling forbundet med høy sannsynlighet for manglende oppnåelse av HBV DNA < 2000 IE/ml og ALAT normalisering i uke 24 etter behandling. HBV genotype A subgruppestørrelse var ikke tilstrekkelig til å bli analysert. Ingen biomarkør ble identifisert med akseptabel yteevne for HBeAg negative pasienter med HBV genotype B eller C infeksjon.

Andre publiserte biomarkører på behandling som er prediktive for det endelige resultatet av Pegasys behandling kan vurderes.

Tabell 11: Yteevne av individuelle biomarkører ved uke 12 av behandling i CHB HBeAg positive og HBeAg negative pasienter i henhold til genotype

Genotype

Cut-off (IE/ml)

NPV

Sensitivitet

Spesifisitet

 

HBeAg positive(a)

 

 

B

HBsAg > 20 000

0,93

0,96

0,23

HBV DNA > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNA > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg negative(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNA > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negativ prediktiv verdi. Sensitivitet = % av alle respondere som ikke oppfyller stoppregelen; Spesifisitet = % av alle ikke-respondere som oppfyller stoppregelen.

(a) Behandlingsrespons for HBeAg-positive pasienter var definert som HBeAg serokonvertering (definert som tap av HBeAg og tilstedværelser av anti-HBe) + HBV DNA <2000 IE/ml ved 6 måneder etter behandling og behandlingsrespons for HBeAg negative pasienter var definert som HBV DNA < 2000 IE/ml + ALAT normalisering ved 6 måneder etter behandling.

Til alle kliniske studier ble det rekruttert pasienter med kronisk hepatitt B som hadde aktiv viral replikasjon målt ved HBV DNA, forhøyede nivåer av ALAT og en leverbiopsi forenelig med kronisk hepatitt. Til studie WV16240 ble det rekruttert pasienter som var positive for HBeAg, mens til studie WV16241 ble det rekruttert pasienter som var negative for HBeAg og positive for anti-HBe. I begge studiene var behandlingsvarigheten 48 uker, med 24 ukers oppfølging uten behandling. Begge studiene sammenlignet Pegasys pluss placebo med Pegasys pluss lamivudin og lamivudin alene. Ingen HBV-HIV koinfiserte pasienter ble inkludert i disse kliniske studiene.

Responsrater ved slutten av oppfølgingsfasen for de to studiene er vist i tabell 12. I studie WV16240 var de primære effektendepunktene HbeAg serokonvertering og HBV DNA under 105 kopier/ml. I studie WV16241 var de primære effektendepunktene ved normalisering av ALAT og HBV DNA

under 2 x 104 kopier/ml. HBV DNA ble målt med COBAS AMPLICOR HBV MONITOR test (deteksjonsgrense 200 kopier/ml).

Totalt 283/1351 (21 %) av pasientene hadde avansert fibrose eller cirrhose, 85/1351 (6 %) hadde cirrhose. Det var ingen forskjell i responsrate mellom disse pasientene og pasientene uten avansert fibrose eller cirrhose.

Tabell 12: Serologisk, virologisk og biokjemisk respons ved kronisk hepatitt B

 

 

HBeAg positive

 

HBeAg negative / anti-HBe positive

 

 

Studie WV16240

 

 

Studie WV16241

 

 

 

 

 

 

 

 

Respons-

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

parameter

180 mikrog

180 mikrog

100 mg

180 mikrog

180 mikrog

100 mg

 

&

&

 

&

&

 

 

placebo

lamivudin

 

placebo

lamivudin

 

 

 

100 mg

 

 

100 mg

 

 

(N=271)

(N=271)

(N=272)

(N=177)

(N=179)

(N=181)

HBeAg sero-

32% #

27%

19%

N/A

N/A

N/A

konversjon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBV DNA

32% #

34%

22%

43% #

44%

29%

respons *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

41% #

39%

28%

59% #

60%

44%

normalisering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg sero-

3% #

3%

0%

3%

2%

0%

konversjon

 

 

 

 

 

 

*For HBeAg-positive pasienter: HBV DNA < 105 kopier/ml

*For HBeAg-negative / anti-HBe-positive pasienter: HBV DNA < 2 x 104 kopier/ml

# p-verdi (vs. lamivudin) ≤ 0,01 (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test)

Histologisk respons var tilsvarende på tvers av de tre behandlingsgruppene i hver studie. Likevel var det signifikant mer sannsynlig at pasienter som viste vedvarende respons 24 uker etter avsluttet behandling også ville vise histologisk forbedring.

Alle pasientene som fullførte fase III studiene var inkluderbare for å gå inn i en langtids oppfølgningsstudie (WV16866). Hyppigheten av vedvarende HBeAg serokonvertering 12 måneder etter avsluttet behandling var 48 % (73/153) hos pasientene fra studie WV16240 som fikk Pegasys monoterapi og startet opp i langtids oppfølgningsstudien. Hos pasientene som fikk Pegasys monoterapi i studie WV16241 var hyppigheten av HBV DNA respons og normalisering av ALAT 12 måneder etter avsluttet behandling henholdsvis 42 % (41/97) og 59 % (58/99).

Kronisk hepatitt C

Forutsigbarhet av respons

Det henvises til avsnitt 4.2, Tabell 2.

Dose-respons ved monoterapi

I en direkte sammenligning med 90 mikrogram, var 180 mikrogram-dosen forbundet med høyere vedvarende virologisk respons hos pasienter med cirrhose, men i en studie hos pasienter uten cirrhose er svært like resultater oppnådd med doser på 135 mikrogram og 180 mikrogram.

Bekreftende kliniske studier med tidligere ubehandlede voksne pasienter

I alle kliniske studier ble det rekruttert interferon naive pasienter med kronisk hepatitt C bekreftet ved detekterbare nivåer av serium HCV RNA, forhøyede nivåer av ALAT (med unntak av studie NR16071) og leverbiopsi forenlig med hepatitt C. I studie NV15495 ble det spesifikt rekruttert pasienter med histologisk påvist cirrhose (ca 80 %) eller med forstadier til cirrhose (ca. 20 %). Kun HIV-HCV koinfiserte pasienter ble inkludert i studie NR15961 (se tabell 21). Disse pasientene hadde stabil HIV sykdom og gjennomsnittlig CD4 T-celletall var ca 500 celler/mikrol.

For HCV infiserte pasienter og HIV-HCV koinfiserte pasienter, se tabell 13, 14, 15 og 21 for informasjon om studie regimer, varighet av behandlingen og studieresultat. Virologisk respons ble definert som udekterbar HCV RNA målt med COBAS AMPLICOR HCV test, versjon 2.0 (deteksjonsgrense 100 kopier/ml ekvivalent med 50 internasjonale enheter/ml) og vedvarende respons som en negativ prøve tatt ca. 6 måneder etter avsluttet terapi.

Tabell 13: Virologisk respons hos HCV-pasienter

 

 

Pegasys monoterapi

 

Pegasys kombinasjonsterapi

 

Pasienter med og uten

Pasienter med

Pasienter med og uten cirrhose

 

cirrhose

cirrhose

 

 

 

 

Studie NV15496 +

Studie NV15495

Studie

Studie NV15801

 

NV15497 + NV15801

 

 

NV15942

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pegasys

Interferon

Pegasys

Interferon

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 mikrog

alfa-2a

180 mikrog

alfa-2a

180 mikrog

180 g

alfa-2b

 

 

6 MIE/3

 

3 MIE

 

 

3 MIE

 

 

MIE

 

 

&

&

&

 

 

&

 

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

 

3 MIE

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200

 

 

 

 

 

 

 

mg

 

(N=701)

(N=478)

(N=87)

(N=88)

(N=436)

(N=453)

(N=444)

 

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

Respons

 

 

 

 

 

 

 

ved

55-69%

22-28%

44%

14%

68%

69%

52%

avslutning

 

 

 

 

 

 

 

av

 

 

 

 

 

 

 

behandling

 

 

 

 

 

 

 

Vedvar-

 

 

 

 

 

 

 

ende

28-39%

11-19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

virologisk

 

 

 

 

 

 

 

respons

 

 

 

 

 

 

 

*95% konfidensintervall: 11% til 33%, p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001

**95% konfidensintervall: 3% til 16%, p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test ) = 0,003

Virologisk respons for HCV-monoinfiserte pasienter behandlet med Pegasys og ribavirin kombinasjonsterapi i henhold til genotype og virustall før behandling, og i henhold til genotype, virustall før behandling og rask virologisk respons ved uke 4, er oppsummert i henholdsvis tabell 14 og tabell 15. Resultatene fra studie NV15942 gir rasjonale for å anbefale behandlingsregime i henhold til genotype, virustall ved behandlingsstart og virologisk respons ved uke 4 (se tabellene 1, 14 og 15). Forskjellen mellom behandlingsregimene var generelt ikke influert av evt. cirrhose. Anbefalingene for behandling av genotype 1, 2 eller 3 er derfor uavhengige av dette ved behandlingsstart.

Tabell 14: Vedvarende virologisk respons i henhold til genotype og virustall før behandling etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HCV-pasienter

 

 

Studie NV15942

 

Studie NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

alfa-2b

 

 

 

 

 

 

3 MIE

 

&

&

&

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 uker

24 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

Genotype 1

29%

42%(49/118)*

41%(102/250)

52%(142/271)*

45%(134/298)

36%(103/285)

Lavt

(29/101)

 

*

 

 

 

 

 

55%(33/60)

 

 

 

virustall

41%(21/51)

52%(37/71)

65%(55/85)

53%(61/115)

44%(41/94)

Høyt

 

 

36%(69/190)

 

 

 

virustall

16%(8/50)

26%(12/47)

47%(87/186)

40%(73/182)

33%(62/189)

Genotype

 

 

 

 

 

 

84%(81/96)

81%(117/144)

79%(78/99)

80%(123/153)

71%(100/140)

61%(88/145)

Lavt

 

 

 

 

 

 

virustall

85%(29/34)

83%(39/47)

88%(29/33)

77%(37/48)

76%(28/37)

65%(34/52)

Høyt

 

 

 

 

 

 

virustall

84%(52/62)

80%(78/97)

74%(49/66)

82%(86/105)

70%(72/103)

58%(54/93)

 

 

 

 

 

 

 

Genotype 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml, høyt virustall = > 800.000 IE/ml

*Pegasys 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg, 48 uker versus Pegasys 180 mikrogram ribavirin 800 mg, 48 uker: Odds ratio (95% konfidensintervall)=1,52 (1,07 til 2,17), p-verdi (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020.

*Pegasys 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg, 48 uker versus Pegasys 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg, 24 uker: Odds ratio (95% konfidensintervall)= 2,12 (1,30 til 3,46), p-verdi (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002.

Muligheten for å korte ned behandlingsvarigheten til 24 uker i pasienter med genotype 1 og 4, ble undersøkt basert på en vedvarende rask virologisk respons som ble observert i pasienter med rask virologisk respons etter 4 uker i studiene NV15942 og ML17131 (se tabell 15).

Tabell 15: Vedvarende virologisk respons basert på rask virologisk respons etter 4 uker for genotype 1 og 4 etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HCV- pasienter.

 

Studie NV15942

Studie ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 uker

48 uker

24 uker

Genotype 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Lavt virustall

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/62)

Høyt virustall

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotype 1 non RVR

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Lavt virustall

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Høyt virustall

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Genotype 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

Genotype 4 non RVR

(3/6)

(4/6)

 

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml, høyt virustall = > 800.000 IE/ml

RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udetekterbare HCV RNA) etter 4 uker og HCV RNA udetekterbare etter 24 uker

Begrensede data tyder på at forkortning av behandlingsvarigheten til 24 uker kan være assosiert med høyere risiko for tilbakefall (se tabell 16).

Tabell 16: Tilbakefall av virologisk respons på slutten av behandlingen for pasientpopulasjonen med rask virologisk respons

 

Studie NV15942

Studie NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 uker

48 uker

48 uker

Genotype 1 RVR

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Lavt virustall

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Høyt virustall

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotype 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

Muligheten for forkortet behandlingsvarighet til 16 uker for pasienter med genotype 2 eller 3 ble undersøkt basert på vedvarende virologisk respons hos pasienter med rask virologisk respons ved uke 4 i studie NV17317 (se tabell 17).

I studie NV17317 med pasienter infisert med viral genotype 2 eller 3 fikk alle pasientene Pegasys 180 mikrogram subkutant en gang ukentlig og en ribavirindose á 800 mg, og de ble randomisert til enten 16 eller 24 ukers behandling. Generelt sett resulterte behandling i 16 uker i lavere vedvarende virologisk respons (65 %) enn behandling i 24 uker (76 %) (p< 0,0001).

Vedvarende virologisk respons oppnådd med 16 ukers behandling og med 24 ukers behandling, ble også undersøkt i en retrospektiv subgruppe-analyse med pasienter som var HCV RNA negative i uke 4 og hadde LVL ved behandlingsstart (se tabell 17).

Tabell 17: Vedvarende virologisk respons totalt og basert på rask virologisk respons ved uke 4 for genotype 2 eller 3 etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HCV pasienter.

Studie NV17317

 

Pegasys

Pegasys

Behandlingsforskjell

p-verdi

 

180 mikrog

180 mikrog

[95% KI]

 

 

&

&

 

 

 

ribavirin 800 mg

ribavirin 800 mg

 

 

 

16 uker

24 uker

 

 

Genotype 2 eller 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6% [-15,5% ;0,06%]

P<0,0001

 

 

 

 

 

Genotype 2 eller 3

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2% [-12,8% ; -3,7%]

P=0,0006

RVR

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% [-12% ; 0,9%]

P=0,11

Lavt virustall

Høyt virustall

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% [-15,9% ;-3,6%]

P=0,002

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml . Høyt virustall = > 800.000 IE/ml .

RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udetekterbar HCV RNA) ved uke 4.

Det er enda ikke avklart om en høyere ribavirin dose (f.eks. 1000/1200 mg/dag basert på kroppsvekt) resulterer i høyere vedvarende virologisk responsrate enn 800 mg/dag, når behandlingen er forkortet til 16 uker.

Dataene indikerte at forkortet behandlingslengde til 16 uker er forbundet med en høyere risiko for tilbakefall (se tabell 18).

Tabell 18: Tilbakefall av virologisk respons etter avsluttet behandling for pasienter med genotype 2 eller 3 og som har rask virologisk respons.

Studie NV17317

 

Pegasys

Pegasys

Behandlingsforskjell

p-verdi

 

180 mikrog

180 mikrog

[95 % KI]

 

 

&

&

 

 

 

ribavirin 800 mg

ribavirin 800 mg

 

 

 

16 uker

24 uker

 

 

Genotype 2 eller 3

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

P<0,0001

RVR

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6% ; 10,3%]

P=0,04

Lavt virustall

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6% ;

P=0,0002

Høyt virustall

 

 

17,4%]

 

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml . Høyt virustall = > 800.000 IE/ml .

RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udetekterbar HCV RNA) ved uke 4.

En bedre effekt av Pegasys sammenlignet med interferon alfa-2a ble påvist også for histologisk respons, inkludert pasienter med cirrhose og/eller HIV-HCV koinfeksjon.

Voksne tidligere non-responder-pasienter ved behandling av kronisk hepatitt C

I studie MV17150, ble pasienter som var non-respondere ved tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b pluss ribavirin randomisert til fire ulike behandlinger:

Pegasys 360 mikrog/uke i 12 uker, etterfulgt av 180 mikrog/uke i ytterligere 60 uker

Pegasys 360 mikrog/uke i 12 uker, etterfulgt av 180 mikrog/uke i ytterligere 36 uker

Pegasys 180 mikrog/uke i 72 uker

Pegasys 180 mikrog/uke i 48 uker

Alle pasientene fikk ribavirin (1000 eller 1200 mg/dag) i kombinasjon med Pegasys. Alle behandlingsarmene hadde 24-ukers behandlingfri oppfølging.

Flere regresjons- og samlede gruppeanalyser som evaluerte påvirkningen av behandlingsvarighet og bruk av induksjonsdose, identifiserte klart behandlingsvarighet i 72 uker som viktigste faktor for å oppnå vedvarende virologisk respons. Ulikheter i vedvarende virologisk respons, basert på behandlingsvarighet, demografi og beste respons på tidligere behandling, er vist i tabell 19.

Tabell 19: Uke 12 virologisk respons (VR) og vedvarende virologisk respons (SVR-Sustained Virological Response) hos pasienter med virologisk respons ved uke 12 etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos non-respondere ved behandling med peginterferon alfa-2b pluss ribavirin.

Studie MV17150

 

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

 

eller 180 mikrog

eller 180 mikrog

eller 180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 eller 48 uker

72 uker

48 uker

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

Pasienter med

SVR hos pasienter

SVR hos pasienter

 

VR i uke 12 a

med VR i uke 12 b

med VR i uke 12 b

 

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

Generelt

18 % (157/876)

57 % (57/100)

35 % (20/57)

Lavt virustall

35 % (56/159)

63 % (22/35)

38 % (8/21)

Høyt virustall

14 % (97/686)

54 % (34/63)

32 % (11/34)

Genotype ¼

17 % (140/846)

55 % (52/94)

35 % (16/46)

Lavt virustall

35 % (54/154)

63 % (22/35)

37 % (7/19)

Høyt virustall

13 % (84/663)

52 % (30/58)

35 % (9/26)

58 % (15/26)

(4/5)

(3/10)

Lavt virustall

(2/5)

(1/2)

Høyt virustall

(11/19)

(3/4)

(1/7)

Cirrhosestatus

 

 

 

Cirrhose

8 % (19/239)

(6/13)

(3/6)

Ikke-cirrhose

22 % (137/633)

59 % (51/87)

34 % (17/50)

Beste respons ved tidligere

 

 

 

behandling

28 % (34/121)

68 % (15/22)

(6/12)

≥2 log10 nedgang i HCV RNA

<2 log10 nedgang i HCV RNA

12 % (39/323)

64 % (16/25)

(5/14)

Mangler beste tidligere respons

19 % (84/432)

49 % (26/53)

29 % (9/31)

Høyt virustall= > 800.000 IE/ml. Lavt virustall= ≤ 800.000 IE/ml.

a Pasienter som oppnådde virussuppresjon (udetekterbar HCV RNA, <50 II/ml) ved uke 12 ble vurdert å ha en virologisk respons ved uke 12. Pasienter som manglet HCV RNA resultater ved uke 12 har blitt ekskludert fra analysene.

b Pasienter som oppnådde virussuppresjon ved uke 12, men manglet HCV RNA resultater i slutten av oppfølingsperioden, ble vurdert å være non-respondere.

I HALT-C studien ble pasienter med kronisk hepatitt C og fremskreden fibrose eller cirrhose, som var non-respondere ved tidligere behandling med interferon alfa eller pegylert interferon alfa i monoterapi eller i kombinasjonsbehandling med ribavirin, behandlet med Pegasys 180 mikrog/uke og ribavirin 1000/1200 mg daglig. Pasienter med udetekterbar HCV RNA etter 20 ukers behandling, fortsatte kombinasjonsbehandlingen med Pegasys og ribavirin i totalt 48 uker og ble deretter fulgt opp i 24 uker etter avsluttet behandling. Sannsynligheten for vedvarende virologisk respons varierte, avhengig av tidligere behandlingsregime; se tabell 20.

Tabell 20: Vedvarende virologisk respons i HALT-C studien ved tidligere behandlingsregimer hos non-responder-populasjon

 

Pegasys 180 mikrog

 

&

Tidligere behandling

ribavirin 1000/1200 mg

48 uker

Interferon

27 % (70/255)

Pegylert interferon

34 % (13/38)

Interferon pluss ribavirin

13 % (90/692)

Pegylert interferon pluss ribavirin

11 % (7/61)

 

 

HIV-HCV koinfiserte pasienter

Den virologiske responsen hos pasienter behandlet med Pegasys monoterapi og med Pegasys og ribavirin i kombinasjonsbehandling i henhold til genotype og virustall før behandling for HIV-HCV koinfiserte pasienter er oppsummert under i tabell 21.

Tabell 21: Vedvarende virologisk respons i henhold til genotype og virustall før behandling etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HIV-HCV koinfiserte pasienter.

Studie NR15961

 

Interferon alfa-2a

Pegasys

Pegasys

 

3 MIE

180 mikrog

180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin 800 mg

placebo

ribavirin 800 mg

 

48 uker

48 uker

48 uker

Alle pasienter

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

 

 

 

 

Genotype 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

Lavt virustall

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

Høyt virustall

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

 

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Lavt virustall

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

Høyt virustall

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml, høyt virustall = > 800.000 IE/ml

*Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg versus Interferon alfa-2a 3 mill IE ribavirin 800 mg: Odds ratio (95% konfidensintervall)=5,40 (3,42 til 8,54) , p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001.

*Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg versus Pegasys 180 mikrogram: Odds ratio (95% konfidensintervall)= 2,89 (1,93 til 4,32) , p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001.

*Interferon alfa-2a 3 mill IE & ribavirin 800 mg versus Pegasys 180 mikrogram: Odds ratio (95% konfidensintervall)= 0,53 (0,33 til 0,85) , p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084.

En senere studie (NV18209), med pasienter ko-infisert med HCV genotype 1 og HIV, sammenlignet behandling av Pegasys 180 mikrog/uke med enten ribavirin 800 mg eller 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg

(7 5 kg) daglig i 48 uker. Studien hadde ikke styrke til å vurdere effektparametre. Sikkerhetsprofilen for begge ribaviringruppene var i overenstemmelse med kjent sikkerhetsprofil for Pegasys pluss ribavirin kombinasjonsbehandling og antyder ingen relevante forskjeller, med unntak av en svak økning av anemi i ribavirin høydose-armen.

HCV pasienter med normal ALAT

I studie NR16071, ble HCV pasienter med normale ALAT-verdier randomisert til Pegasys

180 mikrogram/uke og ribavirin 800 milligram/dag i 24 uker eller 48 uker etterfulgt av en 24 ukers behandlingsfri periode, eller ingen behandling i 72 uker. Vedvarende virologisk respons (SVR) i behandlingsgruppene i denne studien tilsvarer resultatet fra de sammenlignbare behandlingsgruppene i studie NV15942.

Pediatrisk populasjon

I den utprøversponsede CHIPS studien (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), ble 65 barn og ungdom (6-18 år) med kronisk HCV-infeksjon behandlet med Pegasys 100 mikrog/m2 subkutant en gang ukentlig og ribavirin 15 mg/kg/dag i 24 uker (genotype 2 og 3) eller i 48 uker (alle andre genotyper). Preliminære og begrensede sikkerhetsdata viser ingen tydelige avvik fra den kjente sikkerhetsprofilen for denne kombinasjonen hos voksne med kronisk HCV-infeksjon, men viktigst, potensiell vekstpåvirkning er ikke rapportert. Effektresultater var tilsvarende som hos voksne.

I NV17424 (PEDS-C) studien, ble tidligere ubehandlede pediatriske pasienter i alderen 5 til 17 år (55 % < 12 år) med kompensert kronisk hepatitt C og detekterbar HCV RNA behandlet med Pegasys 180 mikrogram x kroppsoverflateareal (BSA)/1,73 m2 en gang ukentlig i 48 uker med eller uten ribavirin 15 mg/kg/dag. Alle pasientene ble fulgt opp i 24 uker etter avsluttet behandling. Totalt fikk 55 pasienter initiell kombinasjonsbehandling med Pegasys pluss ribavirin, og derav var 51 % hunkjønn, 82 % var kaukasiere og 82 % var infisert med HCV genotype 1. Effektresultatene for studien med disse pasientene er oppsummert i tabell 22.

Tabell 22: Vedvarende virologisk respons i NV17424 studien

Pegasys

180 mikrog x BSA/1,73 m² + ribavirin

15 mg/kg (N=55)*

Alle HCV genotyper**

29 (53%)

 

 

HCV genotype 1

21/45 (47%)

 

 

HCV genotype 2 og 3

8/10 (80%)

*Resultater indikerer udetekterbar HCV-RNA definert som HCV RNA mindre enn 50 IE/ml ved 24 uker etter avsluttet behandling, ved bruk av AMPLICOR HCV test v2.

**Planlagt behandlingsvarighet var 48 uker uansett genotype

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter en enkeltinjeksjon med 180 mikrogram Pegasys subkutant til friske personer, er serumkonsentrasjonen av peginterferon alfa-2a målbar innen 3-6 timer. Innen 24 timer er omtrent 80 % av maksimalkonsentrasjonen nådd. Absorpsjon av Pegasys er forsinket, og maksimal serumkonsentrasjon nåes 72-96 timer etter dosering. Absolutt biotilgjengelighet er 84 % og lik den man ser for interferon alfa-2a.

Distribusjon

Peginterferon alfa-2a påvises hovedsakelig i blod og i ekstracellulærvæske, noe som illustreres av distribusjonsvolumet, som ved steady-state (Vd) etter intravenøs injeksjon hos mennesker, er 6 til

14 liter. Studier hos rotter av massebalanse, vevsdistribusjon og autoradioluminografi av hele kroppen, viste distribusjon av peginterferon alfa-2a til lever, nyrer og benmarg i tillegg til høy konsentrasjon i blodet.

Biotransformasjon

Metabolismen av Pegasys er ikke fullstendig kartlagt, men studier hos rotter antyder at nyrene er hovedorgan for utskillelse av radiomerket materiale.

Eliminasjon

Hos mennesker er systemisk clearance av peginterferon alfa-2a omtrent 100 ganger lavere enn clearance av det naturlig forekommende interferon alfa-2a. Etter intravenøs injeksjon er terminal halveringstid for peginterferon alfa-2a hos friske personer ca 60-80 timer, mens halveringstid for standard interferon er 3-4 timer. Terminal halveringstid etter subkutan injeksjon i pasienter er lenger

med et gjennomsnitt på 160 timer (84 til 353 timer). Terminal halveringstid vil ikke bare reflektere stoffets eliminasjonsfase, men også reflektere Pegasys’ forlengede absorpsjonsfase.

Linearitet/ikke-linearitet

Hos friske personer og pasienter med kronisk hepatitt B eller C, øker eksponeringen proporsjonalt med Pegasysdosen etter dosering 1 gang ukentlig.

Hos pasienter med kronisk hepatitt B eller C øker serumkonsentrasjonene av peginterferon alfa-2a 2-3 ganger etter 6-8 uker med dosering 1 gang ukentlig, i forhold til kosentrasjoner målt etter enkeltdoser. Det skjer ingen videre konsentrasjonsøkning etter 8 uker med dosering 1 gang ukentlig. Forholdet mellom maksimums- og minimumskonsentrasjon etter 48 ukers behandling er 1,5-2. Serumkonsentrasjonen av peginterferon alfa-2a holder seg i en hel uke (168 timer).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

En klinisk studie evaluerte 50 pasienter med kronisk hepatitt C og enten moderat (kreatininclearance på 30 til 50 ml/min) eller alvorlig (kreatininclearance på mindre enn 30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, eller med terminal nyresvikt (ESRD) som krevde kronisk hemodialyse. Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, som fikk 180 mikrogram Pegasys én gang ukentlig, viste liknende plasmaeksponeringer for peginterferon alfa-2a som pasienter med normal nyrefunksjon. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, som fikk 180 mikrogram Pegasys én gang ukentlig, viste en 60 % høyere eksponering for peginterferon alfa-2a enn pasienter med normal nyrefunksjon. Derfor er en redusert dose på

135 mikrogram Pegasys én gang ukentlig anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos 13 pasienter med terminal nyresvikt som krevde kronisk hemodialyse, resulterte administrasjon av 135 mikrogram Pegasys én gang ukentlig, i en 34 % lavere eksponering for peginterferon alfa-2a enn hos pasienter med normal nyrefunksjon. Imidlertid har flere uavhengige studier vist at dosen på 135 mikrogram er sikker, effektiv og godt tolerert hos pasienter med terminal nyresvikt (se pkt. 4.2).

Kjønn

Etter enkeltinjeksjoner av Pegasys subkutant var farmakokinetikken sammenliknbar hos friske menn og kvinner.

Pediatrisk populasjon

I en farmakokinetisk populasjonsstudie (NR16141), fikk 14 barn i alderen 2 til 8 år med kronisk hepatitt C Pegasys i en dose med: 180 mikrogram x barnets kroppsoverflateareal (BSA) x /1,73m2. Den farmakokinetiske modellen utviklet fra denne studien viser en lineær påvirkning av kroppsoverflatearealet på tilsynelatende clearance av legemidlet i undersøkt aldersbredde. Jo lavere kroppsoverflateareal, desto lavere clearance av legemidlet og desto høyere følgende eksponering. Gjennomsnittlig eksponering (AUC) under dosingsintervallet er beregnet å være 25 % til 70 % høyere enn det som er observert hos voksne som får 180 mikrogram fast dosering.

Eldre

Hos personer over 62 år var absorpsjonen forsinket etter en enkeltinjeksjon av 180 mikrogram Pegasys subkutant, men fremdeles sammenliknbar med absorpsjonen hos unge, friske personer (tmax ved 115 timer vs 82 timer, eldre enn 62 år vs yngre). AUC var noe større (1663 vs 1295 ng*t/ml), men maksimalkonsentrasjonene (9,1 vs 10,3 ng/ml) var tilnærmet de samme hos personer over 62 år. Basert på legemiddeleksponering, farmakodynamisk respons og tolerabilitet, er det ikke nødvendig med lavere dose hos geriatriske pasienter (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Pegasys’ farmakokinetikk var lik hos friske personer og hos pasienter med hepatitt B eller C. Sammenliknbare profiler for eksponering og farmakokinetikk ble sett hos pasienter med cirrhose (Child Pugh Grad A) og pasienter uten cirrhose.

Administrasjonssted

Subkutan administrasjon av Pegasys bør begrenses til abdomen og lår, da absorpsjonsgraden basert på AUC var ca. 20 % til 30 % høyere ved injeksjon i abdomen og lår. Eksponering av Pegasys var nedsatt i studier hvor Pegasys ble gitt i armen sammenlignet med administrasjon i abdomen og lår.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske toksisitetsstudier med Pegasys ble begrenset på grunn av artsspesifisitet ovenfor interferoner. Akutte og kroniske toksisitetsstudier har blitt utført hos cynomolgusaper og funnene hos dyr som hadde fått peginterferon alfa-2a var tilsvarende som funn etter interferon alfa-2a.

Reproduksjonstoksisitetsstudier har ikke blitt utført med Pegasys. Som for andre alfa-interferoner ble forlengelse av menstruasjonssyklus sett etter administrasjon av peginterferon alfa-2a til hunnaper. Behandling med interferon alfa-2a resulterte i en statistisk signifikant økning i abortfrekvens hos rhesusaper. Selv om ingen teratogene effekter ble sett i avkom født ved termin, kan teratogene effekter hos mennesker ikke utelukkes.

Pegasys pluss ribavirin

Når Pegasys ble gitt sammen med ribavirin til aper, ga ikke denne kombinasjonen andre effekter enn de som tidligere var sett med hver substans alene. Den største behandlingsrelaterte endringen var reversibel lett til moderat anemi, hvis alvorlighet var større enn anemi fremkalt av en av de aktive substansene alene.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Polysorbat 80

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddiksyre

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger uforlikelighetsundersøkelser, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning 3 år.

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning 4 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Må ikke fryses.

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5Emballasje (type og innhold)

1 ml injeksjonsvæske i hetteglass (Type I glass) med propp (butylgummi). Finnes i pakninger på 1 eller 4 hetteglass. Ikke alle pakningstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Oppløsningen til injeksjon er kun til engangs bruk. Oppløsningen bør inspiseres visuelt for synlige partikler og misfarging før administrering/bruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMRE

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning

EU/1/02/221/001

EU/1/02/221/002

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning

EU/1/02/221/003

EU/1/02/221/004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. juni 2002

Dato for siste fornyelse: 20. juni 2007

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Pegasys 90 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Pegasys 90 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

Hver sprøyte med 0,5 ml oppløsning inneholder 90 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

Hver sprøyte med 0,5 ml oppløsning inneholder 135 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

Hver sprøyte med 0,5 ml oppløsning inneholder 180 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Styrken angir mengden av interferon alfa-2a enheten i peginterferon alfa-2a, uten å ta hensyn til pegyleringen.

*Virkestoffet, peginterferon alfa-2a er et kovalent konjugat av proteinet interferon alfa-2a, som er produsert ved rekombinant DNA teknologi i Esterichia coli med bis [monometoksy- polyetylenglykol].

Potensen til dette legemidlet bør ikke sammenlignes med noen av de andre pegylerte eller ikke- pegylerte proteinene i samme terapigruppe. For mer informasjon, se pkt. 5.1.

Hjelpestoff med kjent effekt: Benzylalkohol (10 mg/ 1 ml)

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjonsvæske)

Oppløsningen er klar og fargeløs til svakt gul.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Kronisk hepatitt B

Pegasys er indisert ved behandling av hepatitt B e antigen (HBeAg)-positiv eller HBeAg-negativ kronisk hepatitt B (CHB) hos voksne pasienter med kompensert leversykdom og tegn på viral replikasjon, økt ALAT og histologisk verifisert leverinflammasjon og/eller fibrose (se pkt. 4.4 og 5.1).

Kronisk hepatitt C

Voksne pasienter

Pegasys er indisert i kombinasjon med andre legemidler til behandling av kronisk hepatitt C (CHC) (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For hepatitt C virus (HCV) genotype spesifikk aktivitet, se pkt. 4.2 og 5.1.

Pediatriske pasienter i alderen 5 år og eldre

Pegasys i kombinasjon med ribavirin er indisert ved behandling av kronisk hepatitt C hos barn og ungdom, fra 5 år og eldre, som tidligere ikke er behandlet og som er HCV RNA-positive.

Ved beslutning om å starte behandling i barndommen, er det viktig å overveie veksthemming indusert av kombinasjonsbehandling. Reversibiliteten av veksthemming er usikker. Beslutningen om behandling bør tas i hvert enkelt tilfelle (se pkt. 4.4).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør startes av lege med erfaring fra behandling av pasienter med hepatitt B eller C.

Se også preparatomtaler for legemidler som brukes i kombinasjon med Pegasys.

Monoterapi ved hepatitt C bør kun vurderes i tilfeller av kontraindikasjon med andre legemidler.

Dosering

Kronisk hepatitt B – voksne pasienter

Anbefalt dose og behandlingsvarighet av Pegasys for både HbeAg-positive og HbeAg-negative kroniske hepatitt B pasienter er 180 mikrogram en gang i uken i 48 uker administrert subkutant i abdomen eller i lår. For informasjon om prediktive verdier for respons under behandling, se pkt. 5.1.

Kronisk hepatitt C – tidligere ubehandlede voksne pasienter

Anbefalt dose av Pegasys er 180 mikrogram en gang i uken administrert subkutant i abdomen eller i lår, gitt i kombinasjon med oral ribavirin eller som monoterapi.

Ribavirindose i kombinasjon med Pegasys er oppgitt i tabell 1.

Ribavirindosen skal administreres sammen med mat.

Behandlingsvarighet - kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin

Varigheten av kombinasjonsbehandling med ribavirin mot kronisk hepatitt C, er avhengig av pasientens virale genotype. Pasienter infisert med HCV genotype 1 og som har detekterbare HCV RNA ved uke 4, uavhengig av virustall før behandling, bør få behandling i 48 uker.

Behandling i 24 uker kan overveies hos pasienter infisert med

-genotype 1 med lavt virustall (LVL) (≤ 800.000 IE/ml) ved behandlingsstart, eller

-genotype 4,

og som er HCV RNA negative etter 4 ukers behandling og som forblir HCV RNA negative etter 24 ukers behandling. Likevel kan en generell behandlingsvarighet på 24 uker være assosiert med høyere risiko for tilbakefall enn ved en behandlingsvarighet på 48 uker (se pkt. 5.1). Hos disse pasientene bør det tas hensyn til toleranse for kombinasjonsterapi og prognostiske tilleggsfaktorer, slik som grad av fibrose, når man vurderer behandlingsvarighet. Forkortet behandlingsvarighet hos pasienter med genotype 1 og med høyt virustall (HVL) (> 800.000 IE/ml) ved behandlingsstart og som blir HCV RNA negative etter 4 ukers behandling og forblir HCV RNA negative etter 24 ukers behandling, bør vurderes med enda større forsiktighet, siden de begrensede dataene som er tilgjengelig antyder at dette signifikant kan påvirke den vedvarende virologiske responsen negativt.

Pasienter som er infisert med HCV genotype 2 eller 3 og som har detekterbar HCV RNA ved uke 4, uavhengig av virustall før behandling, bør få behandling i 24 uker. Behandling i kun 16 uker kan vurderes til utvalgte pasienter infisert med genotype 2 eller 3 med LVL (≤ 800.000 IE/ml) før behandlingsstart og som blir HCV negative etter 4 ukers behandling, og forblir HCV negative ved uke 16. Generelt kan 16 ukers behandling forbindes med en redusert mulighet for respons og med en med

høyere risiko for tilbakefall enn 24 ukers behandling (se pkt. 5.1). Hos disse pasientene bør tålbarheten overfor kombinasjonsterapi og tilstedeværelse av kliniske og prognostiske faktorer i tillegg, slik som grad av fibrose, tas i betraktning når man vurderer avvik fra standard 24 ukers behandlingsvarighet. Forkortet behandlingsvarighet for pasienter med genotype 2 eller 3 med HVL (> 800.000 IE/ml) før behandling og som blir HCV negative etter 4 ukers behandlingsstart bør vurderes med enda større forsiktighet, siden dette signifikant kan påvirke den vedvarende virologiske responsen negativt (se tabell 1).

Tilgjengelige data for pasienter infisert med genotype 5 eller 6 er begrenset, og derfor anbefales kombinasjonsterapi med 1000/1200 mg ribavirin i 48 uker.

Tabell 1: Anbefalt dosering ved kombinasjonsterapi for HCV-pasienter

Genotype

Dose Pegasys

Dose ribavirin

Varighet

Genotype 1 LVL med

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

24 uker eller 48

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

uker

Genotype 1 HVL med

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

48 uker

RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotype 4 med RVR

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

24 uker eller 48

 

 

≥75 kg = 1200 mg

uker

Genotype 1 eller 4 uten

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

48 uker

RVR

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotype 2 eller 3 uten

180 mikrogram

800 mg

24 uker

RVR**

 

 

 

Genotype 2 eller 3 LVL

180 mikrogram

800 mg (a)

16 uker (a) eller 24

med RVR**

 

 

uker

Genotype 2 eller 3 HVL

180 mikrogram

800 mg

24 uker

med RVR**

 

 

 

*RVR = rask virologisk respons (rapid viral response) (udetekterbar HCV RNA) etter 4 uker og HCV RNA udetekterbar etter 24 uker

**RVR = rask virologisk respons (HCV RNA negativ) ved uke 4 LVL= ≤ 800.000 IE/ml, HVL = > 800.000 IE/ml

(a) Det er enda ikke avklart om en høyere ribavirin dose (f.eks. 1000/1200 mg/dag basert på kroppsvekt) resulterer i høyere vedvarende virologisk responsrate enn 800 mg/dag, når behandlingen er forkortet til 16 uker.

Den totale kliniske nytten av forkortet initiell behandling i 16 uker istedenfor 24 uker, er ikke kjent, tatt i betraktning behovet for ny behandling hos ikke-respondere og pasienter med tilbakefall.

Anbefalt varighet for Pegasys i monoterapi er 48 uker.

Kronisk hepatitt C – voksne pasienter som tidligere er behandlet

Anbefalt dose Pegasys i kombinasjon med ribavirin er 180 mikrogram subkutant en gang ukentlig. For pasienter < 75 kg og ≥ 75 kg, skal henholdsvis 1000 mg og 1200 mg ribavirin gis daglig, uavhengig av genotype.

Pasienter som har påviselig virus etter 12 uker, bør seponere behandlingen. Anbefalt total behandlingsvarighet er 48 uker. Hvis pasienter infisert med genotype 1-virus, og som tidligere ikke har respondert på behandling med peginterferon og ribavirin skal vurderes for behandling, er anbefalt total behandlingsvarighet 72 uker (se pkt. 5.1)

HIV-HCV koinfiserte voksne pasienter

Anbefalt dosering for Pegasys, alene eller i kombinasjon med ribavirin, er 180 mikrogram subkutant en gang i uken i 48 uker. For pasienter infisert med HCV genotype 1 < 75 kg og ≥ 75 kg, skal henholdsvis 1000 mg og 1200 mg ribavirin gis daglig. For pasienter infisert med andre HCV genotyper enn genotype 1, gis 800 mg ribavirin daglig. Behandlingsvarighet kortere enn 48 uker, er ikke tilstrekkelig undersøkt.

Behandlingsvarighet når Pegasys brukes i kombinasjon med et direkte virkende antiviralt legemiddel

Se også preparatomtaler for legemidler som brukes i kombinasjon med Pegasys.

Forutsigbarhet av respons og mangel på respons med Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling – tidligere ubehandlede pasienter

Tidlig virologisk respons etter 12 ukers behandling, definert som 2 log reduksjon i viral titer eller ikke målbare nivåer av HCV RNA, har vist seg å være prediktive for vedvarende virologisk respons (se tabell 2 og12).

Tabell 2: Prediktiv verdi av virologisk respons etter 12 ukers behandling med anbefalt doseringsregime ved Pegasys kombinasjonsterapi

Genotype

 

Negativ

 

 

Positiv

 

 

Ingen

Ingen

Prediktiv

Respons

Vedvarende

Prediktiv

 

respons

vedvarende

verdi

etter

respons

verdi

 

etter

respons

 

12 uker

 

 

 

12 uker

 

 

 

 

 

Genotype 1

95%

58%

(N=569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotype 2 og

 

 

100%

 

 

87%

(N=96)

 

 

(3/3)

 

 

(81/93)

Den negative prediktive verdi for vedvarende respons hos pasienter behandlet med Pegasys monoterapi var 98 %.

En tilsvarende negativ prediktiv verdi er observert hos HIV-HCV koinfiserte pasienter behandlet med Pegasys monoterapi eller i kombinasjon med ribavirin (henholdsvis 100 % (130/130) eller 98 % (83/85). Positive prediktive verdier på 45 % (50/110) og 70 % (59/84) ble observert for HIV-HCV koinfiserte pasienter genotype 1 og genotype 2/3 behandlet med kombinasjonsterapi.

Forutsigbarhet av respons og mangel på respons med Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling – pasienter som tidligere er behandlet

Hos non-responder-pasienter, behandlet på nytt i 48 eller 72 uker, har virussuppresjon etter 12 uker (ikke målbar HCV RNA, definert som < 50 IE/ml) vist å være prediktiv for vedvarende virologisk respons. Sannsynligheten for ikke å oppnå en vedvarende virologisk respons med 48 eller 72 ukers behandling dersom virussuppresjon ikke var oppnådd etter 12 uker, var henholdsvis 96 % (363 av 380) og 96 % (324 av 339). Sannsynligheten for å oppnå en vedvarende virologisk respons med 48 eller 72 ukers behandling dersom virussuppresjon var oppnådd etter 12 uker, var henholdsvis 35 % (20 av 57) og 57 % (57 av 100).

Dosejustering ved bivirkninger hos voksne pasienter

Generelt

Når moderate til alvorlige bivirkninger (vurdert klinisk og/eller ved laboratorieverdier) nødvendiggjør justering av dosen, er det ofte tilstrekkelig å senke dosen til 135 mikrogram for voksne pasienter. I noen tilfeller må dosen senkes til 90 mikrogram eller 45 mikrogram. Når bivirkningene avtar, kan man vurdere å øke dosen opp mot opprinnelig dose igjen (se pkt. 4.4 og 4.8).

Hematologisk (se også tabell 3)

Dosereduksjon anbefales for voksne hvis antall nøytrofile celler er < 750/mm3. For pasienter med absolutt antall nøytrofile celler (ANC) < 500/mm3, bør behandlingen stoppes inntil ANC-verdiene igjen blir > 1000/mm3. Behandlingen bør da gjenopptas med dosering 90 mikrogram Pegasys og overvåking av antall nøytrofile celler. Veiledning om dosereduksjon for barn basert på ANC-verdi finnes i tabell 7.

Dosereduksjon til 90 mikrogram anbefales hvis antall trombocytter er < 50 000/mm3. Seponering av behandlingen anbefales hvis antall trombocytter faller til < 25 000/mm3.

Spesifikke anbefalinger for håndtering av behandlingsfremkalt anemi hos voksne er som følger: ribavirin bør reduseres til 600 milligram/dag (200 milligram morgen og 400 milligram kveld) hvis ett av følgende inntrer: (1) en pasient uten signifikant kardiovaskulær sykdom får et fall i hemoglobin til < 10 g/dl og > 8,5 g/dl, eller (2) en pasient med stabil kardiovaskulær sykdom får et fall i hemoglobin på >2 g/dl iløpet av en av de fire behandlingsukene. Det er ikke anbefalt å reinnsette opprinnelig dosering. Ribavirin bør avbrytes hvis ett av følgende inntrer: (1) en pasient uten signifikant kardiovaskulær sykdom får et fall i hemoglobin bekreftet til < 8,5 g/dl; (2) en pasient med stabil kardiovaskulær sykdom vedlikeholder en hemoglobinverdi på < 12 g/dl til tross for 4 uker på redusert dose. Hvis abnormaliteten reverseres, kan ribavirin reintroduseres med 600 milligram daglig, og videre økes til 800 milligram daglig etter vurdering av behandlende lege. Det er imidlertid ikke anbefalt å øke tilbake til opprinnelig dosering.

Tabell 3: Dosejustering ved bivirkninger (se også tekst over for ytterligere veiledning)

 

Reduser

Tilbakehold

Reduser Pegasys til

Tilbakehold

Avbryt

 

ribavirin

ribavirin

135/90/45 mikrogram

Pegasys

kombinasjon

 

til 600 mg

 

 

 

 

Absolutt

 

 

<750/mm3

<500/mm3

 

nøytrofil

 

 

 

 

 

tall

 

 

 

 

 

Trombocyttall

 

 

<50 000/mm3

 

<25 000/mm3

 

 

 

>25 000/mm3

 

 

Hemoglobin

<10 g/dl, og

<8,5 g/dl

 

 

 

-uten kardiologisk

≥8,5 g/dl

 

 

 

 

sykdom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobin

reduksjon

<12 g/dl til

 

 

 

-stabil

≥2 g/dl iløpet

tross for 4

 

 

 

kardiologisk

av en av 4

uker på

 

 

 

sykdom

uker

redusert dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved ribavirinintoleranse bør Pegasys monoterapi fortsette.

Leverfunksjon

Varierende, abnorme verdier i leverfunksjonstester er vanlig hos pasienter med kronisk hepatitt C. Økninger i ALAT-verdier over utgangsverdien (baseline, BL) er også sett hos pasienter behandlet med Pegasys, og også hos pasienter med virologisk respons.

I kliniske studier med voksne kronisk hepatitt C pasienter er det sett isolerte økninger i ALAT (≥10x øvre referansegrense, eller ≥ 2x utgangsverdi for pasienter med en utgangsverdi ALAT ≥ 10x øvre referansegrense), som løste seg uten dosemodifisering, i 8 av 451 pasienter som ble behandlet med kombinasjonsterapi. Hvis økning i ALAT er progressiv eller vedvarende, bør dosen initialt reduseres til 135 mikrogram. Hvis ALAT-verdien fortsetter å øke progressivt til tross for dosereduksjonen, eller følges av økt bilirubin eller tegn på leversvikt, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.4). Veiledning om dosereduksjon for barn basert på ALAT-verdi finnes i tabell 7.

For kroniske hepatitt B pasienter er forbigående oppblussinger i ALAT nivåer, noen ganger overstigende 10 ganger den øvre referansegrensen ikke uvanlig, og dette kan reflektere ”immunclearence”. Behandling bør normalt ikke initieres dersom ALAT er > 10 ganger den øvre referansegrensen. Ved oppblussinger i ALAT bør det overveies å fortsette behandlingen med hyppigere monitorering av leverfunksjon. Dersom Pegasys-dosen er redusert eller holdt tilbake, kan behandling startes opp igjen så snart oppblussingen avtar (se pkt. 4.4).

Spesielle pasientgrupper

Eldre

Det er ikke nødvendig å justere den anbefalte doseringen på 180 mikrogram en gang i uken når en innleder Pegasys behandling hos eldre (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos voksne pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. En redusert dose på 135 mikrogram én gang ukentlig er anbefalt hos voksne pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt (se pkt. 5.2). Uansett startdose eller grad av nedsatt nyrefunksjon bør pasientene monitoreres slik at en kan gjøre passende dosereduksjoner hvis det oppstår bivirkninger under behandlingen med Pegasys.

Nedsatt leverfunksjon

Det er dokumentert at Pegasys har effekt og sikkerhet hos pasienter med kompensert cirrhose (f.eks. Child Pugh A). Sikkerhet og effekt av Pegasys er ikke utredet hos pasienter med dekompensert cirrhose (f.eks. Child Pugh B eller C eller blødende øsofagusvaricer) (se pkt. 4.3).

Child-Pugh klassifiseringen deler pasientene i grupper; A, B og C, eller "Lett", "Moderat" og "Alvorlig", relatert til poeng på henholdsvis 5-6, 7-9 og 10-15

Modifisert vurdering

Vurdering

Grad av abnormalitet

Poeng

Encefalopati

Ingen

 

 

Grad 3-4 *

Ascites

Fravær

 

Svak

 

Moderat

S-Bilirubin

< 2

(mg/dl)

 

> 3

SI

< 34

enhet=mikromol/l

34-51

 

> 51

S-Albumin (g/dl)

> 3,5

 

3,5-2,8

 

< 2,8

INR

< 1,7

 

1,7-2,3

 

> 2,3

* gradering I henhold til Trey, Burns, og Saunders (1966)

Pediatrisk populsjon

Pegasys er kontraindisert hos nyfødte og barn under 3 år på grunn av hjelpestoffet benzylalkohol (se pkt. 4.3 og 4.4).

For barn og ungdom i alderen 5 til 17 år med kronisk hepatitt C, og som har kroppsoverflateareal (Body Surface Area, BSA) større enn 0,7 m2, finnes anbefalte doser for Pegasys og ribavirin i tabell 4 og tabell 5. Det anbefales at Pegasys ferdigfylte sprøyter brukes til pediatriske pasienter. Pegasys ferdigfylte penner muliggjør ikke en egnet dosejustering for disse pasientene. Pasienter som starter behandling før fylte 18 år, bør opprettholde den pediatriske doseringen inntil behandlingen er ferdig.

Pegasys bør ikke brukes til barn med et kroppsoverflateareal mindre enn 0,71, fordi det ikke finnes data for denne populasjonen.

For å beregne kroppsoverflateareal, anbefales det å bruke Mosteller’s formel:

Behandlingsvarighet

Behandlingsvarigheten med Pegasys i kombinasjon med ribavirin hos pediatriske pasienter med kronisk hepatitt C avhenger av viral genotype. Pasienter infisert med viral genotype 2 eller 3 bør få behandling i 24 uker, mens pasienter infisert med noen av de andre genotypene bør få behandling i 48 uker.

Pasienter som fortsatt har detekterbare nivåer av HCV RNA, til tross for en initiell behandling i 24 uker, bør avbryte behandlingen, fordi det er lite sannsynlig at de vil oppnå en vedvarende virologisk respons ved fortsatt behandling.

Tabell 4: Pegasys doseringsanbefalinger for barn i alderen 5 til 17 år

Kroppsoverflateareal (m2)

Ukentlig dose (mikrog)

0,71-0,74

0, 75-1,08

1, 09-1,51

>1,51

For barn og ungdom i alderen 5 til 17 år med kronisk heptitt C, er den anbefalte dosen med ribavirin basert på pasientens kroppsvekt, med en dose på 15 mg/kg/dag som mål, fordelt på to daglige doser. For barn og ungdom på 23 kg eller mer, er en doseringsplan med bruk av 200 mg ribavirin å finne i tabell 5. Pasienter og omsorgspersoner må ikke forsøke å dele 200 mg tablettene.

Tabell 5: Ribavirin doseringsanbefalinger for barn i alderen 5 til 17 år

Kroppsvekt i kg (“lbs”)

Daglig dose ribavirin

Antall tabletter ribavirin

 

(ca. 15 mg/kg/dag)

 

23 – 33 (51-73)

400 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

 

 

1 x 200 mg tabletter kveld

34 – 46 (75-101)

600 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

 

 

2 x 200 mg tabletter kveld

47 – 59 (103-131)

800 mg/dag

2 x 200 mg tabletter morgen

 

 

2 x 200 mg tabletter kveld

60 – 74 (132-163)

1000 mg/dag

2 x 200 mg tabletter morgen

 

 

3 x 200 mg tabletter kveld

≥75 (>165)

1200 mg/dag

3 x 200 mg tabletter morgen

 

 

3 x 200 mg tabletter kveld

Dosejustering ved bivirkninger hos pediatriske pasienter

 

For pediatriske pasienter, basert på toksisitet (se tabell 6), kan det foretas dosemodifikasjon opp til tre nivåer før doseringsavbrudd eller seponering vurderes.

Tabell 6: Anbefalt dosemodifikasjon for Pegasys for pediatriske pasienter

Startdose

1. nivå reduksjon

2. nivå reduksjon

3. nivå reduksjon

(mikrog)

(mikrog)

(mikrog)

(mikrog)

Hvis det oppstår toksisitet som kan være relatert til Pegasys og/eller ribavirin administrering, kan dosen for et eller begge legemidlene reduseres. I tillegg kan ribavirin eller kombinasjonsbehandlingen Pegasys pluss ribavirin avbrytes. Det er viktig å bemerke at ribavirin aldri skal gis som monoterapi. Anbefalinger for dosemodifikasjon for toksisitet, kjent for å ha en forbindelse med administrering av Pegasys som er spesifikk for den pediatriske populasjonen, vises i tabell 7. Med mindre noe annet er nevnt, bør håndtering av all annen toksisitet følge anbefalingene for voksne.

Tabell 7: Anbefalt dosemodifikasjon for Pegasys for toksisitet hos pediatriske pasienter

Toksisitet

Pegasys dosemodifikasjon

Nøytropeni

750-999 celler/mm3: Uke 1-2: Umiddelbar 1. nivå justering; Uke 3-48:

 

Ingen justering.

 

500-749 celler/mm3: Uke 1-2: Avbryt dosering inntil >750 celler/mm3

 

og gjenoppta så dose med en 1. nivå justering, vurderes ukentlig i de 3

 

neste ukene for å bekrefte absolutt nøytrofil-tall (ANC) >750

 

celler/mm3; Uke 3-48: Umiddelbar 1. nivå justering.

 

250-499 celler/mm3: Uke 1-2: Avbryt dosering inntil >750 celler/mm3

 

og gjenta så dose med en 2. nivå justering; Uke 3-48: Avbryt dosering

 

inntil >750 celler/mm3 , gjenoppta så dose med en 1. nivå justering.

 

< 250 celler/mm3 (eller febril nøytropeni): Avbryt behandlingen.

 

 

Økt

For vedvarende eller økende stigninger ≥5 men <10 x ULN, reduser

alanintransaminase

dosen med en 1. nivå justering og monitorer ukentlig ALAT-verdi for å

(ALAT)

sikre at den er stabil eller blir redusert.

 

For vedvarende ALAT -verdier ≥10 x ULN: Avbryt behandlingen.

 

 

Hos pediatriske pasienter, vil ribavirin behandlings-assosiert toksisitet, slik som anemi som plutselig oppstår under behandling, håndteres ved reduksjon av full dose. Nivåer av dosereduksjon finnes i tabell 8.

Tabell 8: Anbefalt dosemodifikasjon for ribavirin hos pediatriske pasienter

Full dose

Ett trinns dosemodifikasjon

Antall tabletter ribavirin

(ca. 15 mg/kg/dag)

(ca. 7,5 mg/kg/dag)

 

400 mg/dag

200 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

600 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

1 x 200 mg tabletter kveld

 

 

800 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

1 x 200 mg tabletter kveld

 

 

1000 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

2 x 200 mg tabletter kveld

 

 

1200 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

2 x 200 mg tabletter kveld

 

 

Det er begrenset erfaring med Pegasys til behandling av pediatriske pasienter med HCV i alderen 3 til 5 år, eller som har mislyktes med adekvat behandling tidligere. Det finnes ingen data for pediatriske pasienter koinfisert med HCV/HIV eller med svekket nyrefunksjon.

Administrasjonsmåte

Pegasys administreres subkutant i mage eller lår. Eksponering av Pegasys økte i studier som fulgte administrasjon av Pegasys i armen ( se pkt. 5.2).

Pegasys er beregnet til administrasjon av pasienten eller omsorgsperson. Hver sprøyte bør kun brukes av en person og er til engangsbruk.

Hensiktsmessig trening anbefales for ikke-helsepersonell som skal administrere dette legemidlet Bruksanvisningen, vedlagt i pakningen, må følges nøye av pasienten.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, alfa-interferoner eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

Autoimmun hepatitt

Alvorlig leverforstyrrelse eller dekompensert levercirrhose

En sykehistorie med alvorlig tidligere hjertesykdon, inkludert ustabil eller ukontrollbar hjertesykdom, i løpet av siste 6 måneder (se pkt. 4.4)

HIV-HCV-pasienter med cirrhose og Child Pugh verdi ≥ 6, unntatt når dette skyldes indirekte hyperbilirubinemi forårsaket av legemidler som atazanavir og indinavir.

Kombinasjon med telbivudin (se pkt. 4.5)

Nyfødte og barn under 3 år, på grunn av hjelpestoffet benzylalkohol (se pkt. 4.4 for benzylalkohol)

Pediatriske pasienter, med eksisterende eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse, spesielt alvorlig depresjon, selvmordstanker eller selvmordsforsøk.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Psykiatri og sentralnervesystem (CNS): Alvorlige CNS-effekter, spesielt depresjon, selvmordstanker og selvmordsforsøk har blitt observert hos noen pasienter under behandling med Pegasys, og selv etter avsluttet behandling, hovedsakelig under den 6 måneder lange oppfølgingsperioden. Andre CNS-effekter inklusive aggressiv adferd (noen ganger rettet mot andre sånn som drapstanker), bipolare lidelser, mani, forvirring og endret mental status har blitt observert for alfainterferoner. Alle pasienter skal kontrolleres nøye for tegn og symptomer på psykiatriske lidelser. Dersom symptomer på psykiatriske lidelser forekommer, skal den potensielle alvorlighetsgraden av disse bivirkningene tas i betraktning av den forskrivende lege og behov for adekvat behandling skal vurderes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forverres, eller selvmordstanker oppdages, anbefales det at behandling med Pegasys avbrytes og at pasienten følges opp med psykiatrisk intervensjon dersom dette er hensiktsmessig.

Pasienter med eksisterende eller tidligere alvorlige psykiatriske lidelser: Dersom behandling med Pegasys vurderes som nødvendig hos pasienter med eksisterende eller tidligere alvorlige pyskiatriske lidelser, skal dette kun startes opp etter å ha sørget for passende individualisert diagnostikk og terapeutisk oppfølging av den psykiatriske lidelsen.

Bruk av Pegasys til barn og ungdom med eksisterende eller tidligere psykiatriske lidelser er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Pasienter som bruker/misbruker stoff: Pasienter med HCV-infeksjon som samtidig har rusproblemer (alkohol, cannabis osv.) har økt risiko for å utvikle psykiatriske lidelser eller forverring av allerede eksisterende psykiatriske lidelser når de behandles med interferon alfa. Dersom behandling med interferon alfa er vurdert til å være nødvendig hos disse pasientene, bør eksisterende samtidig psykiatrisk sykdom og muligheten for annet stoffbruk vurderes nøye og være tilstrekkelig håndtert før behandlingsstart. Om nødvendig bør det vurderes en tverrfaglig tilnærming som inkluderer psykiatrisk helsepersonell eller en spesialist på avhengighet, for å evaluere, behandle og følge opp pasienten. Pasienter bør overvåkes nøye under behandlingen og selv etter avsluttet behandling. Tidlig intervensjon er anbefalt ved tilbakefall eller utvikling av psykiatriske lidelser og stoffbruk.

Vekst og utvikling (barn og ungdom): I løpet av behandling med Pegasys og ribavarin som varer i opptil 48 uker hos pasienter i alderen 5 til 17 år, var vekttap og veksthemming vanlig (se pkt. 4.8 og 5.1)

Forventet nytteverdi av behandling for hvert enkelt tilfelle bør nøye avveies opp mot sikkerhetsresultater observert hos barn og ungdom i kliniske studier (se pkt. 4.8 og 5.1)

-Det er viktig å ta i braktning at kombinasjonsbehandling medfører en veksthemming i løpet av behandlingen, reversibiliteten av dette er usikker.

-Denne risikoen bør veies opp mot sykdommens karakter hos barnet, slik som bevis for sykdomsprogresjon (særlig fibrose), komorbiditeter som kan ha negativ påvirkning av sykdomsprogresjon (slik som HIV koinfeksjon), så vel som prognostiske responsfaktorer (HCV genotype og viral load)

Når det er mulig, bør barnet behandles etter puberteten for å redusere risikoen for veksthemming. Det finnes ingen data på langtidseffekter på kjønnsmodning.

For å forbedre sporbarhet av biologiske legemidler, skal produktnavnet og batchnummer på administrert preparat tydelig registreres (eller angis) i pasientjournalen.

Laboratorieprøver før og under behandling

Før behandling med Pegasys startes, anbefales standard hematologiske og biokjemiske laboratorieprøver for alle pasienter.

Følgende kan betraktes som utgangsverdier for behandlingsstart:

-Trombocyttall ≥ 90 000/mm3

-Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3

-Tilstrekkelig kontrollert tyreoideafunksjon (TSH og T4).

Hematologiske prøver bør gjentas 2 uker og 4 uker etter behandlingsstart. Biokjemiske prøver bør gjentas 4 uker etter behandlingsstart. I løpet av behandlingen bør prøver gjentas med jevne mellomrom (inkludert glukosemonitorering).

I kliniske studier ble Pegasys-behandling knyttet til fall i både totalt leukocyttall (WBC) og absolutt nøytrofil-tall (ANC), vanligvis i løpet av de første 2 ukene av behandlingen (se pkt. 4.8). Videre fall etter 8 ukers behandling forekom sjelden. Nedgangen i ANC var reversibel ved dosereduksjon eller seponering av behandlingen (se pkt. 4.2), for de fleste pasientene ble normalverdier nådd innen 8 uker og alle pasientene var tilbake til utgangsverdiene etter ca 16 uker.

Behandling med Pegasys har vært assosiert med nedsatt trombocyttall. Dette gikk tilbake til nivået før behandling i løpet av observasjonsperioden etter avsluttet behandling (se pkt. 4.8). I noen tilfeller kan det være nødvendig med dosejustering (se pkt. 4.2).

Anemi (hemoglobin < 10 g/dl) er observert hos opptil 15 % av kronisk hepatitt C pasientene i kliniske studier hvor Pegasys og ribavirin ble brukt i kombinasjon. Frekvensen avhenger av behandlingens varighet og dose ribavirin (se pkt. 4.8). Risiko for utvikling av anemi er høyere hos kvinner enn hos menn.

Det bør utvises forsiktighet ved administrering av Pegasys i kombinasjon med andre potensielt myelosuppresive midler.

Pancytopeni og benmargsuppresjon er rapportert i litteraturen til å forekomme innen 3 til 7 uker etter administrasjon av peginterferon og ribavirin sammen med azatioprin. Denne myelotoksisiteten var reversibel innen 4 til 6 uker etter seponering av HCV antiviral behandling inkludert azatioprin, og gjentok seg ikke ved gjeninnføring av hver behandling alene (se pkt. 4.5).

Bruk av Pegasys og ribavirin i kombinasjonsbehandling hos pasienter med kronisk hepatitt C, der tidligere behandling har sviktet, er ikke tilstrekkelig undersøkt hos pasienter som seponerte tidligere behandling på grunn av hematologiske bivirkninger. Leger som vurderer behandling av disse pasientene bør nøye vurdere risikoen opp mot nytten av ny behandling.

Endokrine system

Unormal tyreoideafunksjon, eller forverring av eksisterende tyreoideadysfunksjon, er rapportert under behandling med alfa-interferoner, inkludert Pegasys. Før behandling med Pegasys, bør nivåene av TSH og T4 måles. Pegasysbehandling kan starte eller fortsette hvis TSH-verdiene kan holdes innenfor normalområdet ved medikamentell behandling. Hvis pasienten i løpet av behandlingen utvikler symptomer på mulig tyreoid dysfunksjon, bør TSH-verdien måles (se pkt. 4.8). Hypoglykemi, hyperglykemi og diabetes mellitus er sett hos pasienter behandlet med Pegasys (se pkt. 4.8). Pasienter med disse lidelsene og som ikke kan kontrolleres effektivt ved hjelp av legemidler, bør ikke begynne med Pegasys monoterapi eller kombinasjonsbehandling med Pegasys/ribavirin. Pasienter som utvikler disse lidelsene under behandling og som ikke kan kontrolleres med legemidler, bør seponere Pegasys eller Pegasys/ribavirin behandlingen.

Kardiovaskulære system

Hypertensjon, supraventrikulær arrytmi, hjertesvikt, brystsmerter og hjerteinfarkt har vært assosiert med alfa-interferon-behandling, inkludert Pegasys. Det er anbefalt at pasienter med underliggende hjerteabnormaliteter tar et elektrokardiogram før behandling med Pegasys startes. Hvis det foreligger svekkelse av kardiovaskulær status, skal behandling utelukkes eller avsluttes. Hos pasienter med kardiovaskulær sykdom, kan anemi nødvendiggjøre dosereduksjon eller seponering av ribavirin (se pkt. 4.2).

Leverfunksjon

Hos pasienter som viser tegn til utvikling av leversvikt i løpet av behandlingen, bør Pegasys seponeres. Økninger i ALAT-verdier over utgangsverdien er observert hos pasienter behandlet med

Pegasys, også hos pasienter med viral respons. Behandlingen bør seponeres hvis ALAT-økningen fortsetter og er klinisk signifikant, til tross for dosereduksjon, eller følges av økt direkte bilirubin (se pkt. 4.2 og 4.8).

Ved kronisk hepatitt B, forskjellig fra ved hepatitt C, er sykdomsforverring under behandling ikke uvanlig og karakterisert ved forbigående og potensielt signifikante økninger i serum ALAT. I kliniske studier med Pegasys ved HBV, har tydelige transaminaseforhøyninger blitt ledsaget av små endringer i andre mål på leverfunksjon og uten tegn til leverdekompansasjon. I cirka halvparten av tilfellene hvor transaminaseforhøyninger oversteg 10 ganger den øvre referansegrensen, ble Pegasys-dosen redusert eller holdt tilbake inntil forhøyningen i transaminaser avtok, mens i resten av tilfellene ble behandlingen fortsatt uendret. Hyppigere monitorering av leverfunksjonen ble anbefalt i alle tilfeller.

Hypersensitivitet

Alvorlige, akutte hypersensitivitetsreaksjoner (f.eks. urtikaria, angioødem, bronkospasmer, anafylaksi) har sjelden blitt observert ved alfa-interferonbehandling. Hvis dette skjer, må behandlingen avbrytes og relevant behandling gis umiddelbart. Forbigående utslett nødvendiggjør ikke behandlingsavbrudd.

Autoimmun sykdom

Utvikling av auto-antistoff og autoimmune sykdommer har vært rapportert ved behandling med alfa- interferoner. Pasienter som er predisponert for autoimmune sykdommer kan være utsatt for økt risiko. Pasienter med symptomer på autoimmune sykdommer bør nøye følges opp, og nytte-risiko forholdet ved fortsatt interferonterapi bør revurderes (se også Endokrine system i pkt. 4.4 og 4.8).

Tilfeller av Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrom har vært rapportert hos pasienter med kronisk hepatitt C behandlet med interferon. Dette syndromet er en granulomatøs inflammatorisk lidelse som påvirker øyne, hørsel, hjernehinne og hud. Ved mistanke om VKH syndrom, bør antiviral behandling seponeres og behandling med kortikosteroid vurderes (se pkt. 4.8).

Feber/infeksjoner

Mens feber kan være knyttet til de influensalignende symptomene som ofte sees ved interferonbehandling, må andre årsaker til vedvarende feber spesielt alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale eller som skyldes sopp) utelukkes, særlig hos pasienter med nøytropeni. Alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale, fungale) og sepsis har blitt rapportert under behandling med alfa interferoner, inkludert Pegasys. Passende antiinfektiv behandling bør startes umiddelbart og seponering av behandlingen bør vurderes.

Øyeforandringer

Det har i sjeldne tilfeller vært rapportert retinopati inkludert blødninger i retina, tåkeflekker i synsfeltet (”cotton wool spots”), stasepapill, optisk neuropati, og innsnevrede arterier eller vener i retina som igjen kan resultere i synstap etter behandling med Pegasys. Alle pasienter bør ha en øyeundersøkelse før oppstart av behandling. Alle meldinger om nedsatt syn eller tap av syn må umiddelbart følges opp med en komplett undersøkelse av øynene. Hos voksne og pediatriske pasienter med kjent øyesykdom (f.eks. ved diabetisk- eller hypertensiv retinopati) anbefales å foreta regelmessige oftamologiske undersøkelser mens Pegasysbehandlingen pågår. Pegasysbehandling bør avbrytes hos pasienter som utvikler nye eller forverrede oftalmologiske lidelser.

Lungeforandringer

Lungesymptomer som dyspne, lungeinfiltrater, pneumoni og pneumonitt er rapportert under behandling med Pegasys. Ved vedvarende eller uforklarlige lungeinfiltrater eller nedsatt lungefunksjon, bør behandlingen seponeres.

Hudsykdommer

Bruk av alfa-interferoner er forbundet med forverring eller fremprovosering av psoriasis og sarkoidose. Pegasys må brukes med forsiktighet hos pasienter med psoriasis og ved utbrudd eller forverring av psoriasis-lesjoner, bør en vurdere om behandlingen skal seponeres.

Transplantasjon

Sikkerhet og effekt av Pegasys- og ribavirin-behandling hos pasienter med levertransplantasjon eller andre transplantasjoner er ikke utredet. Avstøtning av lever og nyre har blitt rapportert med Pegasys, alene eller i kombinasjon med ribavirin.

HIV-HCV koinfiserte pasienter

Se de respektive preparatomtalene for antiretrovirale legemidler som skal benyttes sammen med HCV- terapi, og vær oppmerksom på toksistet og behandling av denne for hvert enkelt preparat, samt potensiell overlapping av toksisitet for Pegasys med eller uten ribavirin. I studie NV15961 var insidensen av pankreatitt og/eller melkesyreacidose 3 % (12/398) hos pasienter som ble samtidig behandlet med stavudin og interferonterapi med eller uten ribavirin.

Pasienter koinfisert med HIV, og som behandles med ”Highly Active Anti-Retroviral Therapy” (HAART), kan ha en økt risiko for utvikling av melkesyreacidose. Forsiktighet skal derfor utvises dersom Pegasys og ribavirin gis som tillegg til HAART behandling (se preparatomtalen (SPC) for ribavirin).

Koinfiserte pasienter med alvorlig cirrhose og som mottar HAART, kan også ha økt risiko for å utvikle leverdekompensasjon og mulig død, hvis de behandles med ribavirin i kombinasjon med interferoner, inkludert Pegasys. Følgende variabler ved oppstart av behandlingen kan hos koinfiserte pasienter med cirrhose settes i sammenheng med leverdekompensasjon: økt serum bilirubin, redusert hemoglobin, økt alkalisk fosfatase eller redusert antall blodplater, og behandling med didanosine (ddI).

Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se pkt. 4.5).

Under behandling skal koinfiserte pasienter monitoreres nøye med hensyn til tegn og symptomer på leverdekompensasjon (inkl. ascites, encefalopati, blødende varicer, nedsatt syntetisk leverfunksjon, f.eks. Child Pugh verdi på 7 eller høyere). Child Pugh verdien kan påvirkes av faktorer som er relatert til behandlingen (dvs. indirekte hyperbilirubinemi, nedsatt albumin) og kan ikke nødvendigvis tilskrives leverdekompensasjon. Behandling med Pegasys skal avbrytes umiddelbart hos pasienter med leverdekompensasjon.

Hos HIV-HCV koinfiserte pasienter foreligger kun begrenset dokumentasjon for pasienter med CD4- tall lavere enn 200 celler/mikrol. Det anbefales derfor å utvise forsiktighet ved behandling av pasienter med lave CD4-tall.

Dentale og periodontale sykdommer

Dentale og periodontale sykdommer som kan føre til at man mister tenner har vært rapportert hos pasienter som fikk Pegasys og ribavirin i kombinasjon. I tillegg kan munntørrhet ha en skadelig effekt på tenner og slimhinner i munnen under langtidsbehandling med Pegasys og ribavirin i kombinasjon. Pasienter bør pusse tenner nøye to ganger daglig og ha jevnlige undersøkelser hos tannlege. I tillegg kan noen pasienter kaste opp. Hvis denne reaksjonen oppstår, bør de rådes til å skylle munnen nøye etterpå.

Bruk av peginterferon monoterapi som vedlikeholdsbehandling over lang tid (ikke godkjent bruk) I en randomisert, kontrollert amerikansk studie (HALT-C) med HCV non-responder pasienter med variert grad av fibrose, der behandling med Pegasys monoterapi 90 mikrogram/uke i 3,5 år ble

undersøkt, ble det ikke observert signifikant reduksjon i hyppighet av fibroseprogresjon eller relaterte kliniske hendelser.

Hjelpestoff

Pegasys inneholder benzylakohol. Må ikke gis til premature spedbarn eller nyfødte. Kan forårsake toksiske reaksjoner og anafylaktiske reaksjoner hos spedbarn og barn opp til 3 år.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne.

Administrasjon av Pegasys 180 mikrogram én gang i uken i 4 uker hos friske menn, viste ingen endring i farmakokinetisk profil for mefenytoin, dapson, debrisoquin eller tolbutamid. Dette indikerer at Pegasys ikke har effekt in vivo på den metabolske aktiviteten av isoenzymene cytokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 og 2D6.

I samme studie ble det sett en 25 % økning i AUC for teofyllin (markør for aktiviteten til cytokrom P450 1A2). Dette viste at Pegasys er en hemmer av aktiviteten til cytokrom P450 1A2. Serumkonsentrasjoner av teofyllin bør overvåkes og relevante dosejusteringer av teofyllin bør gjøres for pasienter som behandles samtidig med teofyllin og Pegasys. Interaksjonen mellom Pegasys og teofyllin antas å nå maksimum etter mer enn 4 ukers behandling med Pegasys.

HCV monoinfiserte pasienter og HBV monoinfiserte pasienter

I en farmakokinetikkstudie hvor 24 HCV pasienter samtidig ble behandlet med metadon vedlikeholdsterapi (median dose 95 mg; variasjon fra 30 mg til 150 mg), ble behandling med Pegasys 180 mikrogram subkutant en gang pr uke i 4 uker assosiert med gjennomsnittlige metadonkonsentrasjoner som var 10 % til 15 % høyere enn utgangspunktet. Det er ukjent om dette er klinisk betydningsfylt; pasientene bør likevel monitoreres med hensyn på tegn og symptomer på metadon toksisitet. Spesielt hos pasienter som står på en høy metadondose bør risiko for QTc forlengelse vurderes.

Ribavirin, ved dets hemmende effekt på inosinmonofosfatdehydrogenase, kan interferere med azatioprin metabolismen, og muligens gi akkumulasjon av 6-metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), som har vært assosiert med myelotoksisitet hos pasienter behandlet med azatioprin. Bruk av peginterferon alfa-2a og ribavirin samtidig med azatioprin bør unngås. I enkelte tilfeller, der nytten ved samtidig behandling med ribavirin og azatioprin oppveier en mulig risiko, anbefales nøye hematologisk monitorering ved samtidig bruk av azatioprin for å identifisere tegn på myelotoksisitet, og behandlingen med disse legemidlene skal da avsluttes (se pkt. 4.4).

Resultater fra farmakokinetiske substudier av pivotale fase III studier indikerte ingen farmakokinetisk interaksjon mellom lamivudin og Pegasys hos HBV-pasienter eller mellom Pegasys og ribavirin hos HCV-pasienter.

En klinisk studie som undersøkte kombinasjonen av telbivudin 600 mg daglig og pegylert interferon alfa-2a, 180 mikrogram en gang ukentlig gitt subkutant for behandling av HBV, indikerer at kombinasjonen gir økt risiko for utvikling av perifer nevropati. Mekanismen bak dette er ikke kjent, derfor kan samtidig behandling med telbivudin og andre interferoner (pegylerte eller standard) også medføre en tilleggsrisiko. Nytteverdien av kombinasjonen telbivudin og interferon alfa (pegylert eller standard) er dessuten ikke vist.

Kombinasjonen av Pegasys med telbivudin er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3).

HIV-HCV koinfiserte pasienter

Det ble ikke observert entydige legemiddelinteraksjoner hos 47 HIV-HCV koinfiserte pasienter som fullførte en 12 ukers farmakokinetisk sub-studie for å undersøke ribavirins effekt på intracellulær fosforylering av noen nukleosid reverstranskriptasehemmere (lamivudin og zidovudin eller stavudin). Imidlertid var konfidensintervallet ganske vidt på grunn av stor variasjon. Plasma eksponeringen av ribavirin syntes ikke å være påvirket av samtidig administrering av nukleosid reverstranskriptase- hemmere (NRTIs).

Samtidig administrering av ribavirin og didanosin anbefales ikke. Eksponeringen av didanosin eller dets aktive metabolitt (dideoxyadenosin 5’trifosfat) er økt in vitro når didanosin administreres sammen

med ribavirin. Tilfeller av fatal leversvikt, samt perifer neuropati, pankreatitt og symptomatisk hyperlaktatemi/melkesyreacidose har vært rapportert ved bruk av ribavirin.

Forverring av anemi på grunn av ribavirin er rapportert når zidovudin er en del av regimet brukt for å behandle HIV, selv om det gjenstår å klarlegge den nøyaktige mekanismen. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se pkt. 4.4). Det bør overveies å erstatte zidovudin i et antiretroviralt kombinasjonsregime dersom dette allerede er etablert. Dette er særlig viktig hos pasienter med kjent zidovudin-indusert anemi i anamnesen.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen eller begrensede data om bruk av peginterferon alfa-2a hos gravide kvinner. Dyrestudier med interferon alfa-2a har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3) og den potensielle risikoen hos mennesker er ukjent. Pegasys skal kun brukes under graviditet dersom den potensielle nytten rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Det er ukjent om peginterferon alfa-2a/metabolitter utskilles i human brystmelk. På grunn av risiko for bivirkninger hos diende spedbarn, bør amming avsluttes før behandling igangsettes.

Fertilitet

Det foreligger ingen data om effekt av peginterferon alfa-2a på fertiliteten hos kvinner. En forlengelse av menstruasjonssyklus er sett med peginterferon alfa-2a hos hunnaper (se pkt. 5.3).

Bruk sammen med ribavirin

Signifikante teratogene og/eller embryotoksiske effekter er påvist i alle dyremodeller som er undersøkt med ribavirin. Ribavirin-terapi er kontraindisert hos gravide kvinner. Det må utvises ekstrem forsiktighet for å unngå graviditet, både hos kvinner som selv er pasienter og hos partnere til menn som bruker Pegasys i kombinasjon med ribavirin. Kvinnelige pasienter i befruktningsdyktig alder må bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 4 måneder etter avsluttet behandling. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere må bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 7 måneder etter avsluttet behandling. Se forøvrig preparatomtalen (SPC) for ribavirin.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pegasys har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som utvikler svimmelhet, forvirring, søvnighet eller tretthet bør advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Kronisk hepatitt C

Frekvens og alvorlighetsgrad av de hyppigst rapporterte bivirkningene for Pegasys er som ved behandling med interferon alfa-2a (se tabell 9). De hyppigst rapporterte bivirkningene med Pegasys 180 mikrogram var oftest lett til moderat alvorlige og kunne avhjelpes uten doseendring eller seponering.

Kronisk hepatitt B

I kliniske studier med 48 ukers behandling og 24 ukers oppfølging, var sikkerhetsprofilen til Pegasys ved kronisk hepatitt B tilsvarende den som er sett ved kronisk hepatitt C. Med unntak av pyreksi var frekvensen for hovedandelen av de rapporterte bivirkningene betydelig lavere hos pasienter med kronisk hepatitt B (CHB) behandlet med Pegasys monoterapi sammenlignet med HCV pasienter behandlet med Pegasys monoterapi (se tabell 9). Av de Pegasys-behandlede pasientene opplevde 88 % bivirkninger sammenlignet med 53 % av pasientene i lamivudin sammenligningsgruppen, mens 6 % av de Pegasys-behandlede og 4 % av de lamivudin-behandlede pasientene opplevde alvorlige bivirkninger i løpet av studiene. Bivirkninger eller unormale laboratorieverdier førte til at 5% av pasientene trakk seg fra Pegasysbehandlingen, mens mindre enn 1 % av pasientene trakk seg fra lamivudinbehandlingen på grunn av dette. Prosentandelen av pasienter med cirrhose som trakk seg fra behandling var tilsvarende den totale populasjonen i hver behandlingsgruppe.

Kronisk hepatitt C hos tidligere non-responder-pasienter

Totalt sett var sikkerhetsprofilen for Pegasys i kombinasjon med ribavirin hos tidligere non-responder- pasienter tilsvarende som hos tidligere ubehandlede pasienter. I en klinisk studie med pasienter som ikke hadde respondert på tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin, og som eksponerte pasientene for behandling i enten 48 eller 72 uker, var frekvensen av seponering på grunn av bivirkninger eller unormale laboratorieverdier fra Pegasys-behandling og ribavirin-behandling henholdsvis 6 % og 7 % i 48-ukers armene og henholdsvis 12 % og 13 % i 72-ukers armene. Tilsvarende var det for pasienter med cirrhose eller med forstadier til cirrhose, frekvensen av seponering fra Pegasys-behandlingen og ribavirin-behandlingen var høyere i armene med 72-ukers behandling (13 % og 15 %) enn i 48-ukers armene (6 % og 6 %). Pasientene som seponerte tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin på grunn av hematologisk toksisitet var ekskludert fra å delta i denne studien.

I en annen klinisk studie, ble non-responder-pasienter med fremskreden fibrose eller cirrhose (Ishak score 3 til 6) og blodplatetall ved studiestart så lavt som 50.000/mm3, behandlet i 48 uker. Unormale hematologiske laboratorieverdier observert i løpet av de første 20 ukene av studien inkluderte anemi (26 % av pasientene fikk hemoglobinverdi < 10 g/dl), nøytropeni (30 % fikk ANC < 750/mm3) og trombocytopeni (13 % fikk blodplantetall < 50.000/mm3) (se pkt. 4.4).

Kronisk hepatitt C og HIV-koinfeksjon

Hos HIV-HCV koinfiserte pasienter var den kliniske bivirkningsprofilen for Pegasys, alene eller i kombinasjon med ribavirin, lik som den observert hos pasienter med kun HCV infeksjon. For HIV- HCV pasientene som fikk Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling, ble andre bivirkninger rapportert i ≥ 1% til ≤ 2% av pasientene: hyperlaktacidemi/laktisk acidose, inlfluensa, pneumoni, affektlabilitet, apati, tinnitus, smerte i svelg og strupe, keilitt, ervervet lipodystrofi og kromaturi. Pegasys-behandlingen ble assosiert med en reduksjon av absolutt CD4+ celletall i løpet av de fire første behandlingsukene uten reduksjon i prosent CD4+ celler. Reduksjonen i CD4+ celletall var reversibel ved dosereduksjon eller seponering av behandlingen. Bruk av Pegasys hadde ingen observert negativ effekt på kontroll av HIV viremi under behandlingen eller i oppfølgingsfasen. Kun begrensede sikkerhetsdata er tilgjengelig hos koinfiserte pasienter med CD4+ celletall < 200/mikrol.

Bivirkningstabell

Tabell 9 oppsummerer de bivirkningene som ble rapportert ved Pegasys monoterapi i CHB eller CHC pasienter og med Pegasys i kombinasjon med ribavirin i CHC pasienter. Bivirkninger rapportert i kliniske studier er gruppert i henhold til frekvens som følger: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne

(< 1/10 000). For spontanrapporter av bivirkninger fra erfaring etter markedsføring, er frekvensen ikke kjent (kan ikke beregnes ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppering, er bivirkningene presenterte etter synkende grad av alvorlighet.

Tabell 9:

Bivirkninger rapportert ved Pegasys monoterapi for HBV- eller HCV- pasienter

 

eller i kombinasjon med ribavirin hos HCV-pasienter i kliniske studier og etter

 

markedsføring.

 

 

 

 

 

Organklasse-

 

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Frekvens

System

 

vanlige

 

 

 

 

ikke kjent

Infeksiøse og

 

 

Bronkitt, øvre

Pneumoni,

Endokarditt,

 

Sepsis

parasittære

 

 

luftveisinfek-

hudinfeksjon

betennelse i

 

 

sykdommer

 

 

sjon, oral

 

ytre øregang

 

 

 

 

 

candidasis,

 

 

 

 

 

 

 

herpes simplex,

 

 

 

 

 

 

 

fungale, virale

 

 

 

 

 

 

 

og bakterielle

 

 

 

 

 

 

 

infeksjoner

 

 

 

 

Godartede og

 

 

 

Leverneoplasme

 

 

 

ondartede

 

 

 

 

 

 

 

svulster

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

Trombocyto-

 

Pancytopeni

Aplastisk

Erytroaplasi

blod og

 

 

peni, anemi,

 

 

anemi

 

lymfatiske

 

 

lymfadenopati,

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

Sarkoidose,

Anafylaksi,

Idiopatisk

Avstøtning av

immunsystemet

 

 

thyroiditt

systemisk

eller

lever og nyre,

 

 

 

 

 

lupus

trombotisk

Vogt-

 

 

 

 

 

erythema-

trombocyto-

Koyanagi-

 

 

 

 

 

tosus,

pen purpura

Haradas

 

 

 

 

 

reumatoid

 

sykdom

 

 

 

 

 

artritt

 

 

Endokrine

 

 

Hypotyreo-

Diabetes

Diabetisk

 

 

sykdommer

 

 

idisme,

 

ketoacidose

 

 

 

 

 

hypertyreo-

 

 

 

 

 

 

 

idisme

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

Anoreksi

 

Dehydrering

 

 

 

ernæringsbetinge

 

 

 

 

 

 

de sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Psykiatriske

 

Depresjon*,

Aggresjon,

Selvmords-

Suicid,

 

Mani,

lidelser

 

angst,

endret

tanker,

psykotiske

 

bipolare

 

 

insomnia*

stemningsleie,

hallusinasjoner

lidelser

 

lidelser,

 

 

 

emosjonelle

 

 

 

drapstanker

 

 

 

forstyrrelser,

 

 

 

 

 

 

 

nervøsitet,

 

 

 

 

 

 

 

nedsatt libido

 

 

 

 

Nevrologiske

 

Hodepine,

Besvimelse,

Perifer

Koma,

 

Cerebral

sykdommer

 

svimmelhet*,

migrene,

neuropati

kramper,

 

iskemi

 

 

svekket

hukommelses-

 

ansikts-

 

 

 

 

konsentrasjon

problemer,

 

lammelser

 

 

 

 

 

svakhet,

 

 

 

 

 

 

 

hypoestesi,

 

 

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

 

 

parestesi,

 

 

 

 

 

 

 

skjelvinger,

 

 

 

 

 

 

 

smaksforstyrr-

 

 

 

 

 

 

 

else, mareritt,

 

 

 

 

 

 

 

søvnvansker

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

Tåkesyn, smerte

Blødninger i

Optisk

Synstap,

Alvolig

 

 

 

i øyet,

retina

neuropati,

papillødem

netthinne-

 

 

 

øyeinflamma-

 

papillødem,

 

løsning

 

 

 

sjon, xeroftalmi

 

karsykdom

 

 

 

 

 

 

 

mer i retina,

 

 

 

 

 

 

 

retinopati,

 

 

 

 

 

 

 

sår på

 

 

 

 

 

 

 

cornea

 

 

Sykdommer i øre

 

Vertigo, øreverk

Tap av hørsel

 

 

 

og labyrint

 

 

 

 

 

 

 

Organklasse-

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Svært sjeldne

Frekvens

System

vanlige

 

 

 

 

ikke kjent

Hjertesykdommer

 

Takykardi,

 

Myo-

 

 

 

 

perifere ødemer,

 

kardinfarkt,

 

 

 

 

palpitasjoner

 

kongestiv

 

 

 

 

 

 

hjertesvikt,

 

 

 

 

 

 

kardiomyo-

 

 

 

 

 

 

pati,

 

 

 

 

 

 

angina,

 

 

 

 

 

 

arrytmier,

 

 

 

 

 

 

atrie-

 

 

 

 

 

 

flimmer,

 

 

 

 

 

 

perikarditt,

 

 

 

 

 

 

supra-

 

 

 

 

 

 

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

takykardi

 

 

Karsykdommer

 

Flushing

Hypertensjon

Hjerne-

 

Perifer iskemi

 

 

 

 

blødning,

 

 

 

 

 

 

Vaskulitt

 

 

Sykdommer i

Dyspné, hoste

Anstrengelses-

Gisping

Interstitiell

 

Pulmonal

respirasjons-

 

dyspné,

 

pneumoni

 

arteriell

organer, thorax

 

epistaksis,

 

inkludert

 

hypertensjon§

og mediastinum

 

nasofaryngitt,

 

fatalt utfall,

 

 

 

 

sinus-

 

lunge-

 

 

 

 

obstruksjon,

 

emboli

 

 

 

 

neseobstruksjon

 

 

 

 

 

 

, rinitt, sår hals

 

 

 

 

Gastrointestinale

Diaré*,

Oppkast,

Gastrointestinal

Magesår,

 

Iskemisk

sykdommer

kvalme*,

dyspepsi,

blødning

pankreatitt

 

kolitt, tunge-

 

abdominal

dysfagi, sår i

 

 

 

pigmentering

 

smerte*

munnen,

 

 

 

 

 

 

tannkjøtts-

 

 

 

 

 

 

blødninger,

 

 

 

 

 

 

glossitt,

 

 

 

 

 

 

stomatitt,

 

 

 

 

 

 

flatulens,

 

 

 

 

 

 

munntørrhet

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

Lever-

Leversvikt,

 

 

lever- og

 

 

dysfunksjon

cholangitt,

 

 

galleveier

 

 

 

Fettlever

 

 

Hud- og

Alopesi,

Psoriasis,

 

 

Stevens-

 

underhuds-

dermatitt,

urtikaria,

 

 

Johnson

 

sykdommer

kløe, tørr hud

eksem,

 

 

syndrom,

 

 

 

utslett, økt

 

 

toksisk

 

 

 

svette,

 

 

epidermal

 

 

 

hudsykdom,

 

 

nekrolyse,

 

 

 

fotosensitivitets

 

 

angioødem,

 

 

 

-reaksjoner,

 

 

erythema

 

 

 

nattesvette

 

 

multiforme

 

Sykdommer i

Myalgi,

Ryggsmerter,

 

Myositt

 

Rhabdo-

muskler,

arthralgi

artritt,

 

 

 

myolyse

bindevev og

 

muskelsvakhet,

 

 

 

 

skjelett

 

smerter i bein,

 

 

 

 

 

 

nakkesmerter,

 

 

 

 

 

 

muskel- og

 

 

 

 

 

 

skjelettsmerter,

 

 

 

 

 

 

muskelkramper

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

Nyresvikt

 

 

nyre og urinveier

 

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

Impotens

 

 

 

 

kjønnsorganer og

 

 

 

 

 

 

brystsykdommer

 

 

 

 

 

 

Organklasse-

Svært

Vanlige

Mindre vanlige Sjeldne

Svært sjeldne Frekvens

System

vanlige

 

 

ikke kjent

Generelle lidelser

Pyreksi,

Brystsmerter,

 

 

og reaksjoner på

rigor*,

influensa-

 

 

administrasjons-

smerte*,

lignende

 

 

stedet

asteni,

symptomer,

 

 

 

utmattelse,

uvelhet, letargi,

 

 

 

reksjoner på

hetetokter,

 

 

 

injeksjons-

tørste

 

 

 

stedet*,

 

 

 

 

irritabilitet*

 

 

 

Undersøkelser

 

Redusert vekt

 

 

Skader,

 

 

Over-

 

forgiftninger og

 

 

dosering

 

komplikasjoner

 

 

 

 

ved medisinske

 

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

* Disse bivirkningene var vanlige (≥1/100 til < 1/10) hos CHB pasienter behandlet med Pegasys monoterapi. § Klasseeffekt for interferonpreparater, se Pulmonal arteriell hypertensjon nedenfor.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Pulmonal arteriell hypertensjon

Tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) har blitt rapportert med interferon alfa-preparater, særlig hos pasienter med risikofaktorer for PAH (som portal hypertensjon, HIV-infeksjon, cirrhose). Hendelsene ble rapportert ved ulike tidspunkt, typisk flere måneder etter oppstart med interferon alfa.

Laboratorieverdier

Pegasysbehandling var assosiert med unormale laboratorieverdier: Økt ALAT, økt bilirubin, elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypokalsemi, hypofosfatemi), hyperglykemi, hypoglykemi og økning i triglyserider (se pkt. 4.4). Ved behandling med både Pegasys monoterapi og kombinasjonsbehandling med ribavirin hadde opptil 2 % av pasientene økt ALAT nivå som førte til justering eller seponering av dosen.

Behandling med Pegasys var assosiert med nedsatte blodverdier (leukopeni, nøytropeni, lymfopeni, trombocytopeni og hemoglobin). Disse bedret seg som regel etter doseendring og var normalisert 4-8 uker etter avsluttet behandling (se pkt. 4.2 og 4.4).

Moderat (ANC: 0,749 – 0,5 x 109/l) og alvorlig (ANC: < 0,5 x 109/l) nøytropeni ble observert henholdsvis i 24 % (216/887) og 5 % (41/887) av pasientene som fikk Pegasys 180 mikrogram og ribavirin 1000/1200 milligram i 48 uker.

Anti-interferon antistoffer

1-5 % av pasientene behandlet med Pegasys utviklet nøytraliserende anti-interferon antistoffer. Som for andre interferoner ble en høyere insidens av nøytraliserende antistoff sett ved kronisk hepatitt B. Likevel var dette ikke korrelerende med manglende terapirespons ved noen av sykdommene.

Skjoldbruskkjertelfunksjon

Pegasysbehandling var forbundet med klinisk signifikante, unormale laboratorieprøver for tyreoideafunksjon. Disse krevde klinisk intervensjon (se pkt. 4.4) og forekom med samme frekvens (4,9 %) hos pasienter som fikk Pegasys/ribavirin (NV15801) som ved behandling med andre interferoner.

Laboratorieverdier for HIV-HCV koinfiserte pasienter

Hematologisk toksisitet som nøytropeni, trombocytopeni og anemi forekom oftere hos HIV-HCV pasienter; men de fleste tilfellene kunne håndteres ved dose-modifikasjoner og bruk av vekstfaktorer, og førte kun sjelden til tidlig avbrytelse av behandlingen. Reduksjon i ANC nivå til under

500 celler/mm3 ble observert hos 13 % og 11 % av pasientene som fikk henholdsvis Pegasys monoterapi eller kombinasjonsterapi. Reduksjon i platetall til under 50 000/mm3 ble observert hos 10 % og 8 % av pasientene som fikk henholdsvis Pegasys monoterapi eller kombinasjonsterapi.

Anemi (hemoglobin < 10 g/dl) ble rapportert hos 7 % og 14 % av pasientene behandlet med henholdsvis Pegasys monoterapi eller kombinasjonsterapi.

Pediatrisk populasjon

Kronisk hepatitt C

I en klinisk studie med 114 pediatriske pasienter (i alderen 5 til 17 år) behandlet med Pegasys alene eller i kombinasjon med ribavirin (se pkt. 5.1), var doseendringer nødvendig for omlag en tredjedel av pasientene, mest vanlig på grunn av nøytropeni og anemi. Generelt var den observerte sikkerhetsprofilen hos barna lik den som er sett hos voksne. I studien der barn fikk kombinasjonsbehandling i opptil 48 uker med Pegasys og ribavirin, var de hyppigste bivirkningene influensalignende sykdom (91 %), hodepine (64 %), gastrointestinale lidelser (56 %) og reaksjon på injeksjonsstedet (45 %). En oversikt over rapporterte bivirkninger i denne behandlingsgruppen (n=55) finnes i tabell 10. Syv pasienter som fikk Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling i 48 uker, avsluttet behandlingen på grunn av sikkerhetsårsaker (depresjon, unormal psykiatrisk evaluering, forbigående blindhet, retinal betennelsesvæske, hyperglykemi, type 1 diabetes mellitus og anemi). De fleste bivirkningsrapportene for denne studien var av lett eller moderat alvorlighetsgrad. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 2 pasienter i gruppen som fikk kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin (hyperglykemi og kolecystektomi).

Tabell 10: Bivirkninger rapportert blandt pediatriske pasienter infisert med HCV og utvalgt til Pegasys pluss ribavirin i studie NV17424

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

 

Infeksiøs mononukleose,

sykdommer

 

strepotkokkfaryngitt, influensa,

 

 

viral gastroenteritt, candidiasis,

 

 

gastroenteritt, tannabcess, stig,

 

 

urinveisinfeksjon, nasofaryngitt

Sykdommer i blod og lymfatiske

 

Anemi

organer

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Redusert appetitt

Hyperglykemi, diabetes mellitus

sykdommer

 

type 1

Psykiatriske lidelser

Insomnia

Depresjon, angst, hallusinasjon,

 

 

unormal adferd, aggresjon, sinne,

 

 

dårlig oppmerksomhet /

 

 

hyperaktivitetsforstyrrelse

Nevrologiske sykdommer

Hodepine

Svimmelhet,

 

 

oppmerksomhetsforstyrrelse,

 

 

migrene

Øyesykdommer

 

Forbigående blindhet, retinal

 

 

betennelsesvæske, svekket syn,

 

 

øyeirritasjon, smerte i øye, kløe i

 

 

øye

Sykdommer i øre og labyrint

 

Øresmerte

Sykdommer i respirasjonsorganer,

 

Dyspné, epistaksis

thorax og mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Gastrointestinal sykdom

Øvre abdominal smerte, stomatitt,

 

 

kvalme, aftøs stomatitt, oral

 

 

sykdom

Hud- og underhudssykdommer

Utslett, kløe, alopesi

Hovent ansikt, medisinutslett

Sykdommer i muskler, bindevev og

Muskel- og skjelettsmerter

Ryggsmerte, smerte i armer og ben

skjelett

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

Dysuri, inkontinens,

 

 

urinveisproblemer

Lidelser i kjønnsorganer og

 

Vaginal utflod

brystsykdommer

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Influensalignende sykdom, reaksjon

Pyreksi, hematom på stikksted,

administrasjonsstedet

på injeksjonsstedet, irritabilitet,

smerte

 

utmattelse

 

Undersøkelser

 

Abnormal mental evaluering

 

 

 

Kirurgiske og medisinske

 

Tannuttrekking, kolecystektomi

prosedyrer

 

 

Sosiale forhold

 

Utdanningsproblemer

 

 

 

Veksthemming ble observert hos pediatriske pasienter (se pkt. 4.4). Pediatriske pasienter behandlet med Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling viste en forsinket vekt- og høydeøkning etter 48 ukers behandling sammenlignet med utgangsverdien (“baseline”). Pasientens ‘vekt for alder’ og ‘høyde for alder’ persentiler av normativ populasjon ble redusert under behandlingen. Ved slutten av 2 års oppfølging etter avsluttet behandling, hadde de fleste pasientene vendt tilbake til utgangsverdien for normative vekstkurvepersentiler for vekt og høyde (gjennomsnittsvekt for alderspersentiler var

64 % ved utgangsverdi og 60 % 2 år etter avsluttet behandling; gjennomsnitt persentiler var 54 % ved utgangsverdi og 56 % 2 år etter avsluttet behandling). Ved avsluttet behandling, opplevde 43 % av pasientene en persentil vektreduksjon på 15 persentiler eller mer, og 25 % (13 av 53) opplevde en persentil høydereduksjon på 15 persentiler eller mer på de normative vekstkurvene. 2 år etter avsluttet behandling, var 16 % (6 av 38) av pasientene fremdeles 15 persentiler eller mer under deres utgangspunkt for vektkurve og 11 % (4 av 38) hadde fremdeles 15 persentiler eller mer under deres utgangspunkt for høydekurve.

55 % (21 av 38) av pasientene som avsluttet den opprinnelige studien deltok i oppfølgingsstudien som varte opp til 6 år etter avsluttet behandling. Studien viste at normaliseringen i høyde 2 år etter avsluttet behandling var opprettholdt også etter 6 år. Noen få pasienter som var mer enn 15 persentiler under utgangspunktet for høydekurven 2 år etter behandling kom enten tilbake til deres opprinnelige høydekurve 6 år etter avsluttet behandling eller andre årsaker ble identifisert uavhengig av behandlingen. Omfanget av tilgjengelige data er ikke tilstrekkelig til å konkludere med at veksthemming på grunn av Pegasys eksponering alltid er reversibel.

Laboratorieverdier

Reduksjon i hemoglobin, nøytrofile og trombocytter kan gjøre det nødvendig med dosereduksjon eller permanent seponering av behandlingen (se tabell 3 og tabell 7). De fleste laboratorieabnormiteter som ble sett under den kliniske studien gikk tilbake til verdier ved utgangspunktet etter seponering av behandlingen.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det er rapportert overdosering ved daglige injeksjoner i to påfølgende dager (istedenfor ukentlig intervall) og opptil daglige injeksjoner i 1 uke (dvs. 1260 mikrogram/uke). Ingen av disse pasientene fikk uventede, alvorlige eller behandlingsbegrensende reaksjoner. Ukentlige doser på opptil 540 og 630 mikrogram er gitt ved henholdsvis renalt cellekarsinom og kronisk myelogen leukemi i kliniske studier. Dosebegrensende toksisitet var tretthet, økning i leverenzymer, nøytropeni og trombocytopeni, som forventet ved interferonbehandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunstimulanter, interferoner, ATC-kode: L03A B11

Virkningsmekanisme

Konjugering av PEG-reagenset (bis-monometoksy-polyetylenglykol) til interferon alfa-2a danner et pegylert interferon alfa-2a (Pegasys). Pegasys innehar de in vitro antivirale og antiproliferative egenskaper som er karakteristisk for interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a er konjugert med bis [monometoksypolyetylenglykol] der substitusjonsgraden er et mol polymer/mol protein. Gjennomsnittlig molekylmasse er tilnærmet 60 000 hvorav proteindelen utgjør tilnærmet 20 000.

Farmakodynamisk effekt

HCV RNA nivåer avtar bifasisk hos responderende pasienter med hepatitt C som har fått behandling med 180 mikrogram Pegasys. Den første senkningen skjer 24 til 36 timer etter den første dosen med Pegasys og etterfølges av den andre senkningen i løpet av de neste 4 til 16 ukene hos pasienter som har en vedvarende respons. Ribavirin hadde ingen signifikant effekt på initial viruskinetikk de første 4 til 6 ukene hos pasienter behandlet med kombinasjonen av ribavirin og pegylert interferon alfa-2a eller interferon alfa.

Klinisk effekt og sikkerhet

Kronisk hepatitt B

Forutsigbarhet av respons

En metaanalyse på pasientnivå av 9 kliniske Pegasys studier (n = 1423) hos CHB HBeAg positive og HBeAg negative pasienter viste at HBsAg og HBV DNA nivåene i uke 12 i behandlingen er prediktive for endelig behandlingsresultat ved uke 24 etter behandling, i visse genotyper. Egenskapene til disse biomarkørene er presentert i tabell 11. Ingen enkelt biomarkør med en cut-off kan identifiseres for å optimalisere alle egenskapene (negativ prediktiv verdi [NPV], sensitivitet, spesifisitet) og praktiske egenskaper (enkelhet, anvendelighet). Overveielse av tidlig seponering av behandlingen bør vurderes i sammenheng med en bestemt klinisk situasjon.

For HBeAg positive pasienter med HBV genotype B og C infeksjon, er HBsAg > 20 000 IE/ml eller HBV DNA > 8 log10 IE /ml i uke 12 etter påbegynt behandling, forbundet med høy sannsynlighet for manglende oppnåelse av HBeAg serokonversjon og HBV DNA <2000 IE /ml ved 24 uker etter behandling (NPV > 90 %). For HBV genotype A og D var subgruppestørrelsen ikke tilstrekkelig til å bli analysert.

For HBeAg negative pasienter med HBV genotype D infeksjon, er HBsAg > 20 000 IE/ml eller HBV DNA > 6,5 log10 IE/ml ved uke 12 etter påbegynt behandling forbundet med høy sannsynlighet for manglende oppnåelse av HBV DNA < 2000 IE/ml og ALAT normalisering i uke 24 etter behandling. HBV genotype A subgruppestørrelse var ikke tilstrekkelig til å bli analysert. Ingen biomarkør ble identifisert med akseptabel yteevne for HBeAg negative pasienter med HBV genotype B eller C infeksjon.

Andre publiserte biomarkører på behandling som er prediktive for det endelige resultatet av Pegasys behandling kan vurderes.

Tabell 11: Yteevne av individuelle biomarkører ved uke 12 av behandling i CHB HBeAg positive og HBeAg negative pasienter i henhold til genotype

Genotype

Cut-off (IE/ml)

NPV

Sensitivitet

Spesifisitet

 

HBeAg positive(a)

 

 

B

HBsAg > 20 000

0,93

0,96

0,23

HBV DNA > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNA > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg negative(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNA > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negativ prediktiv verdi. Sensitivitet = % av alle respondere som ikke oppfyller stoppregelen; Spesifisitet = % av alle ikke-respondere som oppfyller stoppregelen.

(a) Behandlingsrespons for HBeAg-positive pasienter var definert som HBeAg serokonvertering (definert som tap av HBeAg og tilstedværelser av anti-HBe) + HBV DNA <2000 IE/ml ved 6 måneder etter behandling og behandlingsrespons for HBeAg negative pasienter var definert som HBV DNA < 2000 IE/ml + ALAT normalisering ved 6 måneder etter behandling.

Til alle kliniske studier ble det rekruttert pasienter med kronisk hepatitt B som hadde aktiv viral replikasjon målt ved HBV DNA, førhøyede nivåer av ALAT og en leverbiopsi forenelig med kronisk hepatitt. Til studie WV16240 ble det rekruttert pasienter som var positive for HBeAg, mens til studie WV16241 ble det rekruttert pasienter som var negative for HBeAg og positive for anti-HBe. I begge studiene var behandlingsvarigheten 48 uker, med 24 ukers oppfølging uten behandling. Begge studiene sammenlignet Pegasys pluss placebo med Pegasys pluss lamivudin og lamivudin alene. Ingen HBV-HIV koinfiserte pasienter ble inkludert i disse kliniske studiene.

Responsrater ved slutten av oppfølgingsfasen for de to studiene er vist i tabell 12. I studie WV16240 var de primære effekt-endepunktene HbeAg serokonvertering og HBV DNA under 105 kopier/ml. I studie WV16241 var de primære effekt-endepunktene normalisering av ALAT og HBV DNA under

2 x 104 kopier/ml. HBV DNA ble målt med COBAS AMPLICOR HBV MONITOR test (deteksjonsgrense 200 kopier/ml).

Totalt 283/1351 (21 %) av pasientene hadde avansert fibrose eller cirrhose, 85/1351 (6 %) hadde cirrhose. Det var ingen forskjell i responsrate mellom disse pasientene og pasientene uten avansert fibrose eller cirrhose.

Tabell 12: Serologisk, virologisk og biokjemisk respons ved kronisk hepatitt B

 

 

HBeAg positive

 

HBeAg negative / anti-HBe positive

 

 

Studie WV16240

 

 

Studie WV16241

 

 

 

 

 

 

 

 

Respons-

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

parameter

180 mikrog

180 mikrog

100 mg

180 mikrog

180 mikrog

100 mg

 

&

&

 

&

&

 

 

placebo

lamivudin

 

placebo

lamivudin

 

 

 

100 mg

 

 

100 mg

 

 

(N=271)

(N=271)

(N=272)

(N=177)

(N=179)

(N=181)

HBeAg sero-

32% #

27%

19%

N/A

N/A

N/A

konversjon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBV DNA

32% #

34%

22%

43% #

44%

29%

respons *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

41% #

39%

28%

59% #

60%

44%

normalisering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg sero-

3% #

3%

0%

3%

2%

0%

konversjon

 

 

 

 

 

 

*For HBeAg-positive pasienter: HBV DNA < 105 kopier/ml

*For HBeAg-negative / anti-HBe-positive pasienter: HBV DNA < 2 x 104 kopier/ml

# p-verdi (vs. lamivudin) ≤ 0,01 (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test)

Histologisk respons var tilsvarende på tvers av de tre behandlingsgruppene i hver studie. Likevel var det signifikant mer sannsynlig at pasienter som viste vedvarende respons 24 uker etter avsluttet behandling også ville vise histologisk forbedring.

Alle pasientene som fullførte fase III studiene var inkluderbare for å gå inn i en langtids oppfølgningsstudie (WV16866). Hyppigheten av vedvarende HBeAg serokonvertering 12 måneder etter avsluttet behandling var 48 % (73/153) hos pasientene fra studie WV16240 som fikk Pegasys monoterapi og startet opp i langtids oppfølgningsstudien. Hos pasientene som fikk Pegasys monoterapi i studie WV16241 var hyppigheten av HBV DNA respons og normalisering av ALAT 12 måneder etter avsluttet behandling henholdsvis 42 % (41/97) og 59 % (58/99).

Kronisk hepatitt C

Forutsigbarhet av respons

Det henvises til avsnitt 4.2, Tabell 2.

Dose-respons ved monoterapi

I en direkte sammenligning med 90 mikrogram, var 180 mikrogram-dosen forbundet med høyere vedvarende virologisk respons hos pasienter med cirrhose, men i en studie hos pasienter uten cirrhose er svært like resultater oppnådd med doser på 135 mikrogram og 180 mikrogram.

Bekreftende kliniske studier med tidligere ubehandlede voksne pasienter

I alle kliniske studier ble det rekruttert interferon naive pasienter med kronisk hepatitt C bekreftet ved detekterbare nivåer av serum HCV RNA, forhøyede nivåer av ALAT (med unntak av studie NR16071) og leverbiopsi forenlig med hepatitt C. I studie NV15495 ble det spesifikt rekruttert pasienter med histologisk påvist cirrhose (ca 80%) eller med forstadier til cirrhose (ca. 20 %). Kun HIV-HCV koinfiserte pasienter ble inkludert i studie NR15961 (se tabell 21). Disse pasientene hadde stabil HIV sykdom og gjennomsnittlig CD4 T-celletall var ca 500 celler/mikrol.

For HCV infiserte pasienter og HIV-HCV koinfiserte pasienter, se tabell 13, 14, 15 og 21 for informasjon om studie regimer, varighet av behandlingen og studieresultat. Virologisk respons ble definert som udekterbar HCV RNA målt med COBAS AMPLICOR HCV test, versjon 2.0 (deteksjonsgrense 100 kopier/ml ekvivalent med 50 internasjonale enheter/ml) og vedvarende respons som en negativ prøve tatt ca. 6 måneder etter avsluttet terapi.

Tabell 13: Virologisk respons hos HCV-pasienter

 

 

Pegasys monoterapi

 

Pegasys kombinasjonsterapi

 

Pasienter med og uten

Pasienter med

Pasienter med og uten cirrhose

 

cirrhose

cirrhose

 

 

 

 

Studie NV15496 +

Studie NV15495

Studie

Studie NV15801

 

NV15497 + NV15801

 

 

NV15942

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pegasys

Interferon

Pegasys

Interferon

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 mikrog

alfa-2a

180 mikrog

alfa-2a

180 mikrog

180 mikrog

alfa-2b

 

 

6 MIE/3

 

3 MIE

 

 

3 MIE

 

 

MIE

 

 

&

&

&

 

 

&

 

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

 

3 MIE

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200

 

 

 

 

 

 

 

mg

 

(N=701)

(N=478)

(N=87)

(N=88)

(N=436)

(N=453)

(N=444)

 

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

Respons

 

 

 

 

 

 

 

ved

55-69%

22-28%

44%

14%

68%

69%

52%

avslutning

 

 

 

 

 

 

 

av

 

 

 

 

 

 

 

behandling

 

 

 

 

 

 

 

Vedvar-

 

 

 

 

 

 

 

ende

28-39%

11-19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

virologisk

 

 

 

 

 

 

 

respons

 

 

 

 

 

 

 

*95% konfidensintervall: 11% til 33%, p-verdi (stratifisert Cochran-Mante-Haenszel test) = 0,001

**95% konfidensintervall: 3% til 16%, p-verdi (stratifisert Cochran-Mante-Haenszel test) = 0,003

Virologisk respons for HCV-monoinfiserte pasienter behandlet med Pegasys og ribavirin kombinasjonsterapi i henhold til genotype og virustall før behandling, og i henhold til genotype, virustall før behandling og rask virologisk respons ved uke 4, er oppsummert i henholdsvis tabell 14 og tabell 15. Resultatene fra studie NV15942 gir rasjonale for å anbefale behandlingsregime i henhold til genotype, virustall ved behandlingsstart og virologisk respons ved uke 4 (se tabellene 1, 14 og 15). Forskjellen mellom behandlingsregimene var generelt ikke influert av evt. cirrhose. Anbefalingene for behandling av genotype 1, 2 eller 3 er derfor uavhengige av dette ved behandlingsstart.

Tabell 14: Vedvarende virologisk respons i henhold til genotype og virustall før behandling etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HCV-pasienter

 

 

Studie NV15942

 

Studie NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

alfa-2b

 

 

 

 

 

 

3 MIE

 

&

&

&

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 uker

24 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

Genotype1

29%

42%(49/118)*

41%(102/250)*

52%(142/271)*

45%(134/298)

36%(103/285)

Lavt

(29/101)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virustall

 

 

 

 

 

 

Høyt

41%(21/51)

52%(37/71)

55%(33/60)

65%(55/85)

53%(61/115)

44%(41/94)

 

 

 

 

 

 

virustall

16%(8/50)

26%(12/47)

36%(69/190)

47%(87/186)

40%(73/182)

33%(62/189)

Genotype

 

 

 

 

 

 

84%(81/96)

81%(117/144)

79%(78/99)

80%(123/153)

71%(100/140)

61%(88/145)

Lavt

 

 

 

 

 

 

virustall

85%(29/34)

83%(39/47)

88%(29/33)

77%(37/48)

76%(28/37)

65%(34/52)

 

Høyt

 

 

 

 

 

 

virustall

84%(52/62)

80%(78/97)

74%(49/66)

82%(86/105)

70%(72/103)

58%(54/93)

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotype 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml, høyt virustall = > 800.000 IE/ml

*Pegasys 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg, 48 uker versus Pegasys 180 mikrogram ribavirin 800 mg, 48 uker: Odds ratio (95% konfidensintervall)=1,52 (1,07 til 2,17), p-verdi (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020.

*Pegasys 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg, 48 uker versus Pegasys 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg, 24 uker: Odds ratio (95% konfidensintervall)= 2,12 (1,30 til 3,46), p-verdi (Cochran-Mantel- Haenszel test) = 0,002.

Muligheten for å forkorte ned behandlingsvarigheten til 24 uker i pasienter med genotype 1 og 4, ble undersøkt basert på en vedvarende rask virologisk respons som ble observert i pasienter med rask virologisk respons etter 4 uker i studiene NV15942 og ML17131 (se tabell 15).

Tabell 15: Vedvarende virologisk respons basert på rask virologisk respons etter 4 uker for genotype 1 og 4 etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HCV- pasienter.

 

Studie NV15942

Studie ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 uker

48 uker

24 uker

Genotype 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Lavt virustall

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/62)

Høyt virustall

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotype 1 non RVR

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Lavt virustall

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Høyt virustall

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Genotype 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% 22/24)

 

 

 

 

Genotype 4 non RVR

(3/6)

(4/6)

 

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml, høyt virustall = > 800.000 IE/ml

RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udetekterbare HCV RNA) etter 4 uker og HCV RNA udetekterbare etter 24 uker

Begrensede data tyder på at forkortning av behandlingsvarigheten til 24 uker kan være assosiert med høyere risiko for tilbakefall (se tabell 16).

Tabell 16: Tilbakefall av virologisk respons på slutten av behandlingen for pasientpopulasjonen med rask virologisk respons

 

Studie NV15942

Studie NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 uker

48 uker

48 uker

Genotype 1 RVR

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Lavt virustall

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Høyt virustall

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotype 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

Muligheten for forkortet behandlingsvarighet til 16 uker for pasienter med genotype 2 eller 3 ble undersøkt basert på vedvarende virologisk respons hos pasienter med rask virologisk respons ved uke 4 i studie NV17317 (se tabell 17).

I studie NV17317 med pasienter infisert med viral genotype 2 eller 3 fikk alle pasientene Pegasys 180 mikrogram subkutant en gang ukentlig og en ribavirindose á 800 mg, og de ble randomisert til enten 16 eller 24 ukers behandling. Generelt sett resulterte behandling i 16 uker i lavere vedvarende virologisk respons (65 %) enn behandling i 24 uker (76 %) (p< 0,0001).

Vedvarende virologisk respons oppnådd med 16 ukers behandling og med 24 ukers behandling, ble også undersøkt i en retrospektiv subgruppe-analyse med pasienter som var HCV RNA negative i uke 4 og hadde LVL ved behandlingsstart (se tabell 17).

Tabell 17: Vedvarende virologisk respons totalt og basert på rask virologisk respons ved uke 4 for genotype 2 eller 3 etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HCV pasienter.

StudieNV17317

 

Pegasys

Pegasys

Behandlingsforskjell

p-verdi

 

180 mikrog

180 mikrog

[95% KI]

 

 

 

&

 

&

 

 

 

ribavirin

ribavirin

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 uker

24 uker

 

 

Genotype 2 eller 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10.6% [-15.5% ; -0.06%]

P<0.0001

Genotype 2 eller 3

82%

(378/461)

90%

(370/410)

-8.2% [-12.8% ; -3.7%]

P=0.0006

RVR

89%

(147/166)

94%

(141/150)

-5.4% [-12% ; 0.9%]

P=0.11

Lavt virustall

Høyt virustall

78%

(231/295)

88%

(229/260)

-9.7% [-15.9% ;-3.6%]

P=0.002

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml. Høyt virustall = > 800.000 IE/ml.

RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udekterbar HCV RNA negativ) ved uke 4.

Det er enda ikke avklart om en høyere ribavirin dose (f.eks. 1000/1200 mg/dag basert på kroppsvekt) resulterer i høyere vedvarende virologisk responsrate enn 800 mg/dag, når behandlingen er forkortet til 16 uker.

Dataene indikerte at forkortet behandlingslengde til 16 uker er forbundet med en høyere risiko for tilbakefall (se tabell 18).

Tabell 18: Tilbakefall av virologisk respons etter avsluttet behandling for pasienter med genotype 2 eller 3 og som har rask virologisk respons.

Studie NV17317

 

Pegasys 180

Pegasys 180

Behandlingsforskjell

p-verdi

 

mikrog

mikrog

[95 % KI]

 

 

&

&

 

 

 

ribavirin 800 mg

ribavirin 800 mg

 

 

 

16 uker

24 uker

 

 

Genotype 2 eller 3

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

P<0,0001

RVR

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6% ; 10,3%]

P=0,04

Lavt virustall

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6% ;

P=0,0002

Høyt virustall

 

 

17,4%]

 

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml . Høyt virustall = > 800.000 IE/ml .

RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udetekterbar HCV RNA) ved uke 4.

En bedre effekt av Pegasys sammenlignet med interferon alfa-2a ble påvist også for histologisk respons, inkludert pasienter med cirrhose og/eller HIV-HCV koinfeksjon.

Voksne tidligere non-responder-pasienter ved behandling av kronisk hepatitt C

I studie MV17150, ble pasienter som var non-respondere ved tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b pluss ribavirin randomisert til fire ulike behandlinger:

Pegasys 360 mikrog/uke i 12 uker, etterfulgt av 180 mikrog/uke i ytterligere 60 uker

Pegasys 360 mikrog/uke i 12 uker, etterfulgt av 180 mikrog/uke i ytterligere 36 uker

Pegasys 180 mikrog/uke i 72 uker

Pegasys 180 mikrog/uke i 48 uker

Alle pasientene fikk ribavirin (1000 eller 1200 mg/dag) i kombinasjon med Pegasys. Alle behandlingsarmene hadde 24-ukers behandlingfri oppfølging.

Flere regresjons- og samlede gruppeanalyser som evaluerte påvirkningen av behandlingsvarighet og bruk av induksjonsdose, identifiserte klart behandlingsvarighet i 72 uker som viktigste faktor for å oppnå vedvarende virologisk respons. Ulikheter i vedvarende virologisk respons, basert på behandlingsvarighet, demografi og beste respons på tidligere behandling, er vist i tabell 19.

Tabell 19: Uke 12 virologisk respons (VR) og vedvarende virologisk respons (SVR-Sustained Virological Response) hos pasienter med virologisk respons ved uke 12 etterkombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos non-respondere ved behandling med peginterferon alfa-2b pluss ribavirin.

Studie MV17150

 

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

 

eller 180 mikrog

eller 180 mikrog

eller 180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 eller 48 uker

72 uker

48 uker

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

Pasienter med

SVR hos pasienter

SVR hos pasienter

 

VR i uke 12 a

med VR i uke 12 b

med VR i uke 12 b

 

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

Generelt

18 % (157/876)

57 % (57/100)

35 % (20/57)

Lavt virustall

35 % (56/159)

63 % (22/35)

38 % (8/21)

Høyt virustall

14 % (97/686)

54 % (34/63)

32 % (11/34)

Genotype ¼

17 % (140/846)

55 % (52/94)

35 % (16/46)

Lavt virustall

35 % (54/154)

63 % (22/35)

37 % (7/19)

Høyt virustall

13 % (84/663)

52 % (30/58)

35 % (9/26)

58 % (15/26)

(4/5)

(3/10)

Lavt virustall

(2/5)

(1/2)

Høyt virustall

(11/19)

(3/4)

(1/7)

Cirrhose status

 

 

 

Cirrhose

8 % (19/239)

(6/13)

(3/6)

Ikke-cirrhose

22 % (137/633)

59 % (51/87)

34 % (17/50)

Beste respons ved tidligere

 

 

 

behandling

28 % (34/121)

68 % (15/22)

(6/12)

≥2 log10 nedgang i HCV RNA

<2 log10 nedgang i HCV RNA

12 % (39/323)

64 % (16/25)

(5/14)

Mangler beste tidligere respons

19 % (84/432)

49 % (26/53)

29 % (9/31)

Høyt virustall= > 800.000 IE/ml. Lavt virustall= ≤ 800.000 IE/ml.

a Pasienter som oppnådde virussuppresjon (udetekterbar HCV RNA, <50 II/ml) ved uke 12 ble vurdert å ha en virologisk respons ved uke 12. Pasienter som manglet HCV RNA resultater ved uke 12 har blitt ekskludert fra analysene.

b Pasienter som oppnådde virussuppresjon ved uke 12, men manglet HCV RNA resultater i slutten av oppfølingsperioden, ble vurdert å være non-respondere

I HALT-C studien ble pasienter med kronisk hepatitt C og fremskreden fibrose eller cirrhose, som var non-respondere ved tidligere behandling med interferon alfa eller pegylert interferon alfa i monoterapi eller i kombinasjonsbehandling med ribavirin, behandlet med Pegasys 180 mikrog/uke og ribavirin 1000/1200 mg daglig. Pasienter med udetekterbar HCV RNA etter 20 ukers behandling, fortsatte kombinasjonsbehandlingen med Pegasys og ribavirin i totalt 48 uker og ble deretter fulgt opp i 24 uker etter avsluttet behandling. Sannsynligheten for vedvarende virologisk respons varierte, avhengig av tidligere behandlingsregime; se tabell 20.

Tabell 20: Vedvarende virologisk respons i HALT-C studien ved tidligere behandlingsregimer hos non-responder-populasjon

 

Pegasys 180 mikrog

 

&

Tidligere behandling

ribavirin 1000/1200 mg

48 uker

Interferon

27 % (70/255)

Pegylert interferon

34 % (13/38)

Interferon pluss ribavirin

13 % (90/692)

Pegylert interferon pluss ribavirin

11 % (7/61)

 

 

HIV-HCV koinfiserte pasienter

Den virologiske responsen hos pasienter behandlet med Pegasys monoterapi og med Pegasys og ribavirin i kombinasjonsbehandling i henhold til genotype og virustall før behandling for HIV-HCV koinfiserte pasienter er oppsummert under i tabell 21.

Tabell 21. Vedvarende virologisk respons i henhold til genotype og virustall før behandling etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HIV-HCV koinfiserte pasienter.

Studie NR15961

 

Interferon alfa-2a

Pegasys

Pegasys

 

3 MIE

180 mikrog

180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin 800 mg

placebo

ribavirin 800 mg

 

48 uker

48 uker

48 uker

Alle pasienter

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

 

 

 

 

Genotype 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

Lavt virustall

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

Høyt virustall

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

 

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Lavt virustall

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

Høyt virustall

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

 

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml, høyt virustall = > 800.000 IE/ml

*Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg versus Interferon alfa-2a 3 mill IE ribavirin 800 mg: Odds ratio (95% konfidensintervall)=5,40 (3,42 til 8,54) , p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001.

*Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg versus Pegasys 180 mikrogram: Odds ratio (95% konfidensintervall)= 2,89 (1,93 til 4,32) , p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001.

*Interferon alfa-2a 3 mill IE & ribavirin 800 mg versus Pegasys 180 mikrogram: Odds ratio (95% konfidensintervall)= 0,53 (0,33 til 0,85) , p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084.

En senere studie (NV18209), med pasienter ko-infisert med HCV genotype 1 og HIV, sammenlignet behandling av Pegasys 180 mikrog/uke med enten ribavirin 800 mg eller 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg

(75 kg) daglig i 48 uker. Studien hadde ikke styrke til å vurdere effektparametre. Sikkerhetsprofilen for begge ribaviringruppene var i overenstemmelse med kjent sikkerhetsprofil for Pegasys pluss ribavirin kombinasjonsbehandling og antyder ingen relevante forskjeller, med unntak av en svak økning av anemi i ribavirin høydose-armen.

HCV pasienter med normal ALAT

I studie NR16071, ble HCV pasienter med normale ALAT-verdier randomisert til Pegasys

180 mikrogram/uke og ribavirin 800 milligram/dag i 24 uker eller 48 uker etterfulgt av en 24 ukers behandlingsfri periode, eller ingen behandling i 72 uker. Vedvarende virologisk respons (SVR) i behandlingsgruppene i denne studien tilsvarer resultatet fra de sammenlignbare behandlingsgruppene i studie NV15942.

Pediatrisk populasjon

I den utprøversponsede CHIPS studien (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), ble 65 barn og ungdom (6-18 år) med kronisk HCV-infeksjon behandlet med Pegasys 100 mikrog/m2 subkutant en gang ukentlig og ribavirin 15 mg/kg/dag i 24 uker (genotype 2 og 3) eller i 48 uker (alle andre genotyper). Preliminære og begrensede sikkerhetsdata viser ingen tydelige avvik fra den kjente sikkerhetsprofilen for denne kombinasjonen hos voksne med kronisk HCV-infeksjon, men viktigst, potensiell vekstpåvirkning er ikke rapportert. Effektresultater var tilsvarende som hos voksne.

I NV17424 (PEDS-C) studien, ble tidligere ubehandlede pediatriske pasienter i alderen 5 til 17 år (55 % < 12 år) med kompensert kronisk hepatitt C og detekterbar HCV RNA behandlet med Pegasys 180 mikrog x kroppsoverflateareal (BSA)/ 1,73 m2 en gang ukentlig i 48 uker med eller uten ribavirin 15 mg/kg/dag. Alle pasientene ble fulgt opp i 24 uker etter avsluttet behandling. Totalt fikk 55 pasienter initiell kombinasjonsbehandling med Pegasys pluss ribavirin, og derav var 51 % hunkjønn, 82 % var kaukasiere og 82 % var infisert med HCV genotype 1. Effektresultatene for studien med disse pasientene er oppsummert i tabell 22.

Tabell 22: Vedvarende virologisk respons i NV17424 studien

Pegasys

180 mikrog x BSA/1,73 m² + ribavirin

15 mg/kg (N=55)*

Alle HCV genotyper**

29 (53%)

 

 

HCV genotype 1

21/45 (47%)

 

 

HCV genotype 2 og 3

8/10 (80%)

*Resultater indikerer udetekterbar HCV-RNA definert som HCV RNA mindre enn 50 IE/ml ved 24 uker etter avsluttet behandling, ved bruk av AMPLICOR HCV test v2.

**Planlagt behandlingsvarighet var 48 uker uansett genotype

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter en enkeltinjeksjon med 180 mikrogram Pegasys subkutant til friske personer, er serumkonsentrasjonen av peginterferon alfa-2a målbar innen 3-6 timer. Innen 24 timer er omtrent 80 % av maksimalkonsentrasjonen nådd. Absorpsjon av Pegasys er forsinket, og maksimal serumkonsentrasjon nåes 72-96 timer etter dosering. Absolutt biotilgjengelighet er 84 % og lik den man ser for interferon alfa-2a.

Distribusjon

Peginterferon alfa-2a påvises hovedsakelig i blod og i ekstracellulærvæske, noe som illustreres av distribusjonsvolumet, som ved steady-state (Vd) etter intravenøs injeksjon hos mennesker, er 6 til

14 liter. Studier hos rotter av massebalanse, vevsdistribusjon og autoradioluminografi av hele kroppen, viste distribusjon av peginterferon alfa-2a til lever, nyrer og benmarg i tillegg til høy konsentrasjon i blodet.

Biotransformasjon

Metabolismen av Pegasys er ikke fullstendig kartlagt, men studier hos rotter antyder at nyrene er hovedorgan for utskillelse av radiomerket materiale.

Eliminasjon

Hos mennesker er systemisk clearance av peginterferon alfa-2a omtrent 100 ganger lavere enn clearance av det naturlig forekommende interferon alfa-2a. Etter intravenøs injeksjon er terminal halveringstid for peginterferon alfa-2a hos friske personer ca 60-80 timer, mens halveringstid for standard interferon er 3-4 timer. Terminal halveringstid etter subkutan injeksjon i pasienter er lenger med et gjennomsnitt på 160 timer (84 til 353 timer). Terminal halveringstid vil ikke bare reflektere stoffets eliminasjonsfase, men også reflektere Pegasys’ forlengede absorpsjonsfase.

Linearitet/ikke-linearitet

Hos friske personer og pasienter med kronisk hepatitt B eller C, øker eksponeringen proporsjonalt med Pegasysdosen etter dosering 1 gang ukentlig.

Hos pasienter med kronisk hepatitt B eller C øker serumkonsentrasjonene av peginterferon alfa-2a 2-3 ganger etter 6-8 uker med dosering 1 gang ukentlig, i forhold til kosentrasjoner målt etter enkeltdoser. Det skjer ingen videre konsentrasjonsøkning etter 8 uker med dosering 1 gang ukentlig. Forholdet mellom maksimums- og minimumskonsentrasjon etter 48 ukers behandling er 1,5-2. Serumkonsentrasjonen av peginterferon alfa-2a holder seg i en hel uke (168 timer).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

En klinisk studie evaluerte 50 pasienter med kronisk hepatitt C og enten moderat (kreatininclearance på 30 til 50 ml/min) eller alvorlig (kreatininclearance på mindre enn 30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, eller med terminal nyresvikt (ESRD) som krevde kronisk hemodialyse. Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, som fikk 180 mikrogram Pegasys én gang ukentlig, viste liknende plasmaeksponeringer for peginterferon alfa-2a som pasienter med normal nyrefunksjon. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, som fikk 180 mikrogram Pegasys én gang ukentlig, viste en 60 % høyere eksponering for peginterferon alfa-2a enn pasienter med normal nyrefunksjon. Derfor er en redusert dose på

135 mikrogram Pegasys én gang ukentlig anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos 13 pasienter med terminal nyresvikt som krevde kronisk hemodialyse, resulterte administrasjon av 135 mikrogram Pegasys én gang ukentlig, i en 34 % lavere eksponering for peginterferon alfa-2a enn hos pasienter med normal nyrefunksjon. Imidlertid har flere uavhengige studier vist at dosen på 135 mikrogram er sikker, effektiv og godt tolerert hos pasienter med terminal nyresvikt (se pkt. 4.2).

Kjønn

Etter enkeltinjeksjoner av Pegasys subkutant var farmakokinetikken sammenliknbar hos friske menn og kvinner.

Pediatrisk populasjon

I en farmakokinetisk populasjonsstudie (NR16141), fikk 14 barn i alderen 2 til 8 år med kronisk hepatitt C Pegasys i en dose med: 180 mikrogram x barnets kroppsoverflateareal (BSA) x /1,73m2. Den farmakokinetiske modellen utviklet fra denne studien viser en lineær påvirkning av kroppsoverflatearealet på tilsynelatende clearance av legemidlet i undersøkt aldersbredde. Jo lavere kroppsoverflateareal, desto lavere clearance av legemidlet og desto høyere følgende eksponering. Gjennomsnittlig eksponering (AUC) under dosingsintervallet er beregnet å være 25 % til 70 % høyere enn det som er observert hos voksne som får 180 mikrogram fast dosering.

Eldre

Hos personer over 62 år var absorpsjonen forsinket etter en enkeltinjeksjon av 180 mikrogram Pegasys subkutant, men fremdeles sammenliknbar med absorpsjonen hos unge, friske personer (tmax ved 115 timer vs 82 timer, eldre enn 62 år vs yngre). AUC var noe større (1663 vs 1295 ng*t/ml), men maksimalkonsentrasjonene (9,1 vs 10,3 ng/ml) var tilnærmet de samme hos personer over 62 år. Basert på legemiddeleksponering, farmakodynamisk respons og tolerabilitet, er det ikke nødvendig med lavere dose hos geriatriske pasienter (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Pegasys’ farmakokinetikk var lik hos friske personer og hos pasienter med hepatitt B eller C. Sammenliknbare profiler for eksponering og farmakokinetikk ble sett hos pasienter med cirrhose (Child Pugh Grad A)og pasienter uten cirrhose.

Administrasjonssted

Subkutan administrasjon av Pegasys bør begrenses til abdomen og lår, da absorpsjonsgraden basert på AUC var ca. 20 % til 30 % høyere ved injeksjon i abdomen og lår. Eksponering av Pegasys var nedsatt i studier hvor Pegasys ble gitt i armen sammenlignet med administrasjon i abdomen og lår.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske toksisitetsstudier med Pegasys ble begrenset på grunn av artsspesifisitet ovenfor interferoner. Akutte og kroniske toksisitetsstudier har blitt utført hos cynomolgusaper og funnene hos dyr som hadde fått peginterferon alfa-2a var tilsvarende som funn etter interferon alfa-2a.

Reproduksjonstoksisitetsstudier har ikke blitt utført med Pegasys. Som for andre alfa-interferoner ble forlengelse av menstruasjonssyklus sett etter administrasjon av peginterferon alfa-2a til hunnaper. Behandling med interferon alfa-2a resulterte i en statistisk signifikant økning i abortfrekvens hos rhesusaper. Selv om ingen teratogene effekter ble sett i avkom født ved termin, kan teratogene effekter hos mennesker ikke utelukkes.

Pegasys pluss ribavirin

Når Pegasys ble gitt sammen med ribavirin til aper, ga ikke denne kombinasjonen andre effekter enn de som tidligere var sett med hver substans alene. Den største behandlingsrelaterte endringen var reversibel lett til moderat anemi, hvis alvorlighet var større enn anemi fremkalt av en av de aktive substansene alene.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Polysorbat 80

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddiksyre

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger uforlikelighetsundersøkelser, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

Pegasys 90 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 3 år.

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 4 år.

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 4 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Må ikke fryses.

Oppbevar den ferdigfylte sprøyten i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

0,5 ml injeksjonsvæske i ferdigfylt sprøyte (silikonisert Type I glass) med stempel og hette (butylgummi laminert med fluororesin på siden mot produktet) med en kanyle.

Pegasys 90 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

Sprøyten er merket med graderinger tilsvarende doser på 90 mikrog, 65 mikrog, 45 mikrog, 30 mikrog, 20 mikrog og 10 mikrog. Finnes i pakninger med 1 ferdigfylt sprøyte.

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

Sprøyten er merket med graderinger tilsvarende doser på 135 mikrog, 90 mikrog og 45 mikrog. Finnes i pakninger med 1, 4 eller en multipakning med 12 (2 pakker med 6) ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

Sprøyten er merket med graderinger tilsvarende doser på 180 mikrog, 135 mikrog og 90 mikrog. Finnes i pakninger med 1, 4 eller en multipakning med 12 (2 pakker med 6) ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Oppløsningen til injeksjon er kun til engangs bruk. Oppløsningen bør inspiseres visuelt for synlige partikler og misfarging før administrering/bruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMRE

Pegasys 90 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

EU/1/02/221/017

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

EU/1/02/221/005

EU/1/02/221/006

EU/1/02/221/009

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte

EU/1/02/221/007

EU/1/02/221/008

EU/1/02/221/010

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. juni 2002

Dato for siste fornyelse: 20. juni 2007

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Hver ferdigfylte penn med 0,5 ml oppløsning inneholder 135 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Hver ferdigfylte penn med 0,5 ml oppløsning inneholder 180 mikrogram peginterferon alfa-2a*.

Styrken angir mengden av interferon alfa-2a enheten i peginterferon alfa-2a, uten å ta hensyn til pegyleringen.

*Virkestoffet, peginterferon alfa-2a er et kovalent konjugat av proteinet interferon alfa-2a, som er produsert ved rekombinant DNA teknologi i Esterichia coli med bis [monometoksy- polyetylenglykol].

Potensen til dette legemidlet bør ikke sammenlignes med noen av de andre pegylerte eller ikke- pegylerte proteinene i samme terapigruppe. For mer informasjon, se pkt. 5.1.

Hjelpestoff med kjent effekt: Benzylalkohol (10 mg/ 1 ml)

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjonsvæske).

Oppløsningen er klar og fargeløs til svakt gul.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Kronisk hepatitt B

Pegasys er indisert ved behandling av hepatitt B e antigen (HBeAg)-positiv eller HBeAg-negativ kronisk hepatitt B (CHB) hos voksne pasienter med kompensert leversykdom og tegn på viral replikasjon, økt ALAT og histologisk verifisert leverinflammasjon og/eller fibrose (se pkt. 4.4 og 5.1).

Kronisk hepatitt C

Voksne pasienter

Pegasys er indisert i kombinasjon med andre legemidler til behandling av kronisk hepatitt C (CHC) (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

For hepatitt C virus (HCV) genotype spesifikk aktivitet, se pkt. 4.2 og 5.1.

Pediatriske pasienter i alderen 5 år og eldre

Pegasys i kombinasjon med ribavirin er indisert ved behandling av kronisk hepatitt C hos barn og ungdom, fra 5 år og eldre, som tidligere ikke er behandlet og som er HCV RNA-positive.

Ved beslutning om å starte behandling i barndommen, er det viktig å overveie veksthemming indusert av kombinasjonsbehandling. Reversibiliteten av veksthemming er usikker. Beslutningen om behandling bør tas i hvert enkelt tilfelle (se pkt. 4.4).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør startes av lege med erfaring fra behandling av pasienter med hepatitt B eller C.

Se også preparatomtaler for legemidler som brukes i kombinasjon med Pegasys.

Monoterapi ved hepatitt C bør kun vurderes i tilfeller av kontraindikasjon med andre legemidler.

Dosering

Kronisk hepatitt B - voksne pasienter

Anbefalt dose og behandlingsvarighet av Pegasys for både HbeAg-positive og HbeAg-negative kroniske hepatitt B pasienter er 180 mikrogram en gang i uken i 48 uker administrert subkutant i abdomen eller i lår. For informasjon om prediktive verdier for respons under behandling, se pkt. 5.1.

Kronisk hepatitt C – tidligere ubehandlede voksne pasienter

Anbefalt dose av Pegasys er 180 mikrogram en gang i uken administrert subkutant i abdomen eller i lår, gitt i kombinasjon med oral ribavirin eller som monoterapi.

Ribavirindose i kombinasjon med Pegasys er oppgitt i tabell 1.

Ribavirindosen skal administreres sammen med mat.

Behandlingsvarighet - kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin

Varigheten av kombinasjonsbehandling med ribavirin mot kronisk hepatitt C, er avhengig av pasientens virale genotype. Pasienter infisert med HCV genotype 1 og som har detekterbare HCV RNA ved uke 4, uavhengig av virustall før behandling, bør få behandling i 48 uker.

Behandling i 24 uker kan overveies hos pasienter infisert med

-genotype 1 med lavt virustall (LVL) (≤ 800.000 IE/ml) ved behandlingsstart, eller

-genotype 4,

og som er HCV RNA negative etter 4 ukers behandling og som forblir HCV RNA negative etter 24 ukers behandling. Likevel kan en generell behandlingsvarighet på 24 uker være assosiert med høyere risiko for tilbakefall enn ved en behandlingsvarighet på 48 uker (se pkt. 5.1). Hos disse pasientene bør det tas hensyn til toleranse for kombinasjonsterapi og prognostiske tilleggsfaktorer, slik som grad av fibrose, når man vurderer behandlingsvarighet. Forkortet behandlingsvarighet hos pasienter med genotype 1 og med høyt virustall (HVL) (> 800.000 IE/ml) ved behandlingsstart og som blir HCV RNA negative etter 4 ukers behandling og forblir HCV RNA negative etter 24 ukers behandling, bør vurderes med enda større forsiktighet, siden de begrensede dataene som er tilgjengelig antyder at dette signifikant kan påvirke den vedvarende virologiske responsen negativt.

Pasienter som er infisert med HCV genotype 2 eller 3 og som har detekterbar HCV RNA ved uke 4, uavhengig av virustall før behandling, bør få behandling i 24 uker. Behandling i kun 16 uker kan vurderes til utvalgte pasienter infisert med genotype 2 eller 3 med LVL (≤ 800.000 IE/ml) før behandlingsstart og som blir HCV negative etter 4 ukers behandling, og forblir HCV negative ved uke 16. Generelt kan 16 ukers behandling forbindes med en redusert mulighet for respons og med en med høyere risiko for tilbakefall enn 24 ukers behandling (se pkt. 5.1). Hos disse pasientene bør tålbarheten overfor kombinasjonsterapi og tilstedeværelse av kliniske og prognostiske faktorer i tillegg, slik som

grad av fibrose, tas i betraktning når man vurderer avvik fra standard 24 ukers behandlingsvarighet. Forkortet behandlingsvarighet for pasienter med genotype 2 eller 3 med HVL (> 800.000 IE/ml) før behandling og som blir HCV negative etter 4 ukers behandlingsstart bør vurderes med enda større forsiktighet, siden dette signifikant kan påvirke den vedvarende virologiske responsen negativt (se tabell 1).

Tilgjengelige data for pasienter infisert med genotype 5 eller 6 er begrenset, og derfor anbefales kombinasjonsterapi med 1000/1200 mg ribavirin i 48 uker.

Tabell 1: Anbefalt dosering ved kombinasjonsterapi for HCV-pasienter

Genotype

Dose Pegasys

Dose ribavirin

Varighet

Genotype 1 LVL

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

24 uker eller

med RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

48 uker

Genotype 1 HVL

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

48 uker

med RVR*

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotype 4 med

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

24 uker eller

RVR

 

≥75 kg = 1200 mg

48 uker

Genotype 1 eller 4

180 mikrogram

<75 kg = 1000 mg

48 uker

uten RVR

 

≥75 kg = 1200 mg

 

Genotype 2 eller 3

180 mikrogram

800 mg

24 uker

uten RVR**

 

 

 

Genotype 2 eller 3

180 mikrogram

800 mg (a)

16 uker (a) eller

LVL med RVR**

 

 

24 uker

Genotype 2 eller 3

180 mikrogram

800 mg

24 uker

HVL med RVR**

 

 

 

*RVR = rask virologisk respons (rapid viral response) (udetekterbar HCV RNA) etter 4 uker og HCV RNA udetekterbar etter 24 uker

**RVR = rask virologisk respons (HCV RNA negativ) ved uke 4 LVL= ≤ 800.000 IE/ml, HVL = > 800.000 IE/ml

(a) Det er enda ikke avklart om en høyere ribavirin dose (f.eks. 1000/1200 mg/dag basert på kroppsvekt) resulterer i høyere vedvarende virologisk responsrate enn 800 mg/dag, når behandlingen er forkortet til 16 uker.

Den totale kliniske nytten av forkortet initiell behandling i 16 uker istedenfor 24 uker, er ikke kjent, tatt i betraktning behovet for ny behandling hos ikke-respondere og pasienter med tilbakefall.

Anbefalt varighet for Pegasys i monoterapi er 48 uker.

Kronisk hepatitt C – voksne pasienter som tidligere er behandlet

Anbefalt dose Pegasys i kombinasjon med ribavirin er 180 mikrogram subkutant en gang ukentlig. For pasienter < 75 kg og ≥ 75 kg, skal henholdsvis 1000 mg og 1200 mg ribavirin gis daglig, uavhengig av genotype.

Pasienter som har påviselig virus etter 12 uker, bør seponere behandlingen. Anbefalt total behandlingsvarighet er 48 uker. Hvis pasienter infisert med genotype 1-virus, og som tidligere ikke har respondert på behandling med peginterferon og ribavirin skal vurderes for behandling, er anbefalt total behandlingsvarighet 72 uker (se pkt. 5.1)

HIV-HCV koinfiserte voksne pasienter

Anbefalt dosering for Pegasys, alene eller i kombinasjon med ribavirin, er 180 mikrogram subkutant en gang i uken i 48 uker. For pasienter infisert med HCV genotype 1 < 75 kg og ≥ 75 kg, skal henholdsvis 1000 mg og 1200 mg ribavirin gis daglig. For pasienter infisert med andre HCV genotyper enn genotype 1, gis 800 mg ribavirin daglig. Behandlingsvarighet kortere enn 48 uker, er ikke tilstrekkelig undersøkt.

Behandlingsvarighet når Pegasys brukes i kombinasjon med et direkte virkende antiviralt legemiddel

Se også preparatomtaler for legemidler som brukes i kombinasjon med Pegasys.

Forutsigbarhet av respons og mangel på respons med Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling – tidligere ubehandlede pasienter

Tidlig virologisk respons etter 12 ukers behandling, definert som 2 log reduksjon i viral titer eller ikke målbare nivåer av HCV RNA, har vist seg å være prediktive for vedvarende virologisk respons (se tabell 2 og 12).

Tabell 2: Prediktiv verdi av virologisk respons etter 12 ukers behandling med anbefalt doseringsregime ved Pegasys kombinasjonsterapi

Genotype

 

Negativ

 

 

Positiv

 

 

Ingen

Ingen

Prediktiv

Respons

Vedvarende

Prediktiv

 

respons

vedvarende

verdi

etter

respons

verdi

 

etter

respons

 

12 uker

 

 

 

12 uker

 

 

 

 

 

Genotype 1

95%

58%

(N=569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

Genotype 2 og

 

 

100%

 

 

87%

(N=96)

 

 

(3/3)

 

 

(81/93)

Den negative prediktive verdi for vedvarende respons hos pasienter behandlet med Pegasys monoterapi var 98 %.

En tilsvarende negativ prediktiv verdi er observert hos HIV-HCV koinfiserte pasienter behandlet med Pegasys monoterapi eller i kombinasjon med ribavirin (henholdsvis 100% (130/130) eller 98% (83/85). Positive prediktive verdier på 45 % (50/110) og 70 % (59/84) ble observert for HIV-HCV koinfiserte pasienter genotype 1 og genotype 2/3 behandlet med kombinasjonsterapi.

Forutsigbarhet av respons og mangel på respons med Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling – pasienter som tidligere er behandlet

Hos non-responder-pasienter, behandlet på nytt i 48 eller 72 uker, har virussuppresjon etter 12 uker (ikke målbar HCV RNA, definert som < 50 IE/ml) vist å være prediktiv for vedvarende virologisk respons. Sannsynligheten for ikke å oppnå en vedvarende virologisk respons med 48 eller 72 ukers behandling dersom virussuppresjon ikke var oppnådd etter 12 uker, var henholdsvis 96 % (363 av 380) og 96 % (324 av 339). Sannsynligheten for å oppnå en vedvarende virologisk respons med 48 eller 72 ukers behandling dersom virussuppresjon var oppnådd etter 12 uker, var henholdsvis 35 % (20 av 57) og 57 % (57 av 100).

Dosejustering ved bivirkninger hos voksne pasienter

Generelt

Når moderate til alvorlige bivirkninger (vurdert klinisk og/eller ved laboratorieverdier) nødvendiggjør justering av dosen, er det ofte tilstrekkelig å senke dosen til 135 mikrogram for voksne pasienter. I noen tilfeller må dosen senkes til 90 mikrogram eller 45 mikrogram. Når bivirkningene avtar, kan man vurdere å øke dosen opp mot opprinnelig dose igjen (se pkt. 4.4 og 4.8).

Hematologisk (se også tabell 3)

Dosereduksjon anbefales for voksne hvis antall nøytrofile celler er < 750/mm3. For pasienter med absolutt antall nøytrofile celler (ANC) < 500/mm3, bør behandlingen stoppes inntil ANC-verdiene igjen blir > 1000/mm3. Behandlingen bør da gjenopptas med dosering 90 mikrogram Pegasys og overvåking av antall nøytrofile celler. Veiledning om dosereduksjon for barn basert på ANC-verdi finnes i tabell 7.

Dosereduksjon til 90 mikrogram anbefales hvis antall trombocytter er < 50 000/mm3. Seponering av behandlingen anbefales hvis antall trombocytter faller til < 25 000/mm3.

Spesifikke anbefalinger for håndtering av behandlingsfremkalt anemi hos voksne er som følger: ribavirin bør reduseres til 600 milligram/dag (200 milligram morgen og 400 milligram kveld) hvis ett av følgende inntrer: (1) en pasient uten signifikant kardiovaskulær sykdom får et fall i hemoglobin til < 10 g/dl og > 8,5 g/dl, eller (2) en pasient med stabil kardiovaskulær sykdom får et fall i hemoglobin på > 2 g/dl iløpet av en av de fire behandlingsukene. Det er ikke anbefalt å reinnsette opprinnelig dosering. Ribavirin bør avbrytes hvis ett av følgende inntrer: (1) en pasient uten signifikant kardiovaskulær sykdom får et fall i hemoglobin bekreftet til < 8,5 g/dl; (2) en pasient med stabil kardiovaskulær sykdom vedlikeholder en hemoglobinverdi på < 12 g/dl til tross for 4 uker på redusert dose. Hvis abnormaliteten reverseres, kan ribavirin reintroduseres med 600 milligram daglig, og videre økes til 800 milligram daglig etter vurdering av behandlende lege. Det er imidlertid ikke anbefalt å øke tilbake til opprinnelig dosering.

Tabell 3: Dosejustering ved bivirkninger (se også tekst over for ytterligere veiledning)

 

Reduser

Tilbakehold

Reduser Pegasys til

Tilbakehold

Avbryt

 

ribavirin

ribavirin

135/90/45 mikrogram

Pegasys

kombinasjon

 

til 600 mg

 

 

 

 

Absolutt

 

 

<750/mm3

<500/mm3

 

nøytrofil

 

 

 

 

 

tall

 

 

 

 

 

Trombocyttall

 

 

<50 000/mm3

 

<25 000/mm3

 

 

 

>25 000/mm3

 

 

Hemoglobin

<10 g/dl, og

<8,5 g/dl

 

 

 

-uten kardiologisk

≥8,5 g/dl

 

 

 

 

sykdom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobin

reduksjon

<12 g/dl til

 

 

 

-stabil

≥2 g/dl iløpet

tross for 4

 

 

 

kardiologisk

av en av 4

uker på

 

 

 

sykdom

uker

redusert dose

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved ribavirinintoleranse bør Pegasys monoterapi fortsette.

Leverfunksjon

Varierende, abnorme verdier i leverfunksjonstester er vanlig hos pasienter med kronisk hepatitt C. Økninger i ALAT-verdier over utgangsverdien (baseline, BL) er også sett hos pasienter behandlet med Pegasys, og også hos pasienter med virologisk respons.

I kliniske studier med voksne kronisk hepatitt C pasienter er det sett isolerte økninger i ALAT (≥ 10x øvre referansegrense, eller ≥ 2x utgangsverdi for pasienter med en utgangsverdi ALAT ≥10x øvre referansegrense), som løste seg uten dosemodifisering, i 8 av 451 pasienter som ble behandlet med kombinasjonsterapi. Hvis økning i ALAT er progressiv eller vedvarende, bør dosen initialt reduseres til 135 mikrogram. Hvis ALAT-verdien fortsetter å øke progressivt til tross for dosereduksjonen, eller følges av økt bilirubin eller tegn på leversvikt, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.4). Veiledning om dosereduksjon for barn basert på ALAT-verdi finnes i tabell 7.

For kroniske hepatitt B pasienter er forbigående oppblussinger i ALAT nivåer, noen ganger overstigende 10 ganger den øvre referansegrensen ikke uvanlig, og dette kan reflektere ”immunclearence”. Behandling bør normalt ikke initieres dersom ALAT er > 10 ganger den øvre referansegrensen. Ved oppblussinger i ALAT bør det overveies å fortsette behandlingen med hyppigere monitorering av leverfunksjon. Dersom Pegasys-dosen er redusert eller holdt tilbake, kan behandling startes opp igjen så snart oppblussingen avtar (se pkt. 4.4).

Spesielle pasientgrupper

Eldre

Det er ikke nødvendig å justere den anbefalte doseringen på 180 mikrogram en gang i uken når en innleder Pegasys behandling hos eldre (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos voksne pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. En redusert dose på 135 mikrogram én gang ukentlig er anbefalt hos voksne pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt (se pkt. 5.2). Uansett startdose eller grad av nedsatt nyrefunksjon bør pasientene monitoreres slik at en kan gjøre passende dosereduksjoner hvis det oppstår bivirkninger under behandlingen med Pegasys.

Nedsatt leverfunksjon

Det er dokumentert at Pegasys har effekt og sikkerhet hos pasienter med kompensert cirrhose (f.eks. Child Pugh A). Sikkerhet og effekt av Pegasys er ikke utredet hos pasienter med dekompensert cirrhose (f.eks. Child Pugh B eller C eller blødende øsofagusvaricer) (se pkt. 4.3).

Child-Pugh klassifiseringen deler pasientene i grupper; A, B og C, eller "Lett", "Moderat" og "Alvorlig", relatert til poeng på henholdsvis 5-6, 7-9 og 10-15

Modifisert vurdering

Vurdering

Grad av abnormalitet

Poeng

Encefalopati

Ingen

 

 

Grad 3-4 *

Ascites

Fravær

 

Svak

 

Moderat

S-Bilirubin

< 2

(mg/dl)

 

> 3

SI

< 34

enhet=mikromol/l

34-51

 

> 51

S-Albumin (g/dl)

> 3,5

 

3,5-2,8

 

< 2,8

INR

< 1,7

 

1,7-2,3

 

> 2,3

* gradering I henhold til Trey, Burns, og Saunders (1966)

Pediatrisk populsjon

Pegasys er kontraindisert hos nyfødte og barn under 3 år på grunn av hjelpestoffet benzylalkohol (se pkt. 4.3 og 4.4).

For barn og ungdom i alderen 5 til 17 år med kronisk hepatitt C, og som har kroppsoverflateareal (Body Surface Area, BSA) større enn 0,7 m2, finnes anbefalte doser for Pegasys og ribavirin i tabell 4 og tabell 5. Det anbefales at Pegasys ferdigfylte sprøyter brukes til pediatriske pasienter. Pegasys ferdigfylte penner muliggjør ikke en egnet dosejustering for disse pasientene. Pasienter som starter behandling før fylte 18 år, bør opprettholde den pediatriske doseringen inntil behandlingen er ferdig.

Pegasys bør ikke brukes til barn med et kroppsoverflateareal mindre enn 0,71, fordi det ikke finnes data for denne populasjonen.

For å beregne kroppsoverflateareal, anbefales det å bruke Mosteller’s formel:

Behandlingsvarighet

Behandlingsvarigheten med Pegasys i kombinasjon med ribavirin hos pediatriske pasienter med kronisk hepatitt C avhenger av viral genotype. Pasienter infisert med viral genotype 2 eller 3 bør få behandling i 24 uker, mens pasienter infisert med noen av de andre genotypene bør få behandling i 48 uker.

Pasienter som fortsatt har detekterbare nivåer av HCV RNA, til tross for en initiell behandling i 24 uker, bør avbryte behandlingen, fordi det er lite sannsynlig at de vil oppnå en vedvarende virologisk respons ved fortsatt behandling.

Tabell 4: Pegasys doseringsanbefalinger for barn i alderen 5 til 17 år

Kroppsoverflateareal (m2)

Ukentlig dose (mikrog)

0,71-0,74

0, 75-1,08

1, 09-1,51

>1,51

For barn og ungdom i alderen 5 til 17 år med kronisk heptitt C, er den anbefalte dosen med ribavirin basert på pasientens kroppsvekt, med en dose på 15 mg/kg/dag som mål, fordelt på to daglige doser. For barn og ungdom på 23 kg eller mer, er en doseringsplan med bruk av 200 mg ribavirin å finne i tabell 5. Pasienter og omsorgspersoner må ikke forsøke å dele 200 mg tablettene.

Tabell 5: Ribavirin doseringsanbefalinger for barn i alderen 5 til 17 år

Kroppsvekt i kg (“lbs”)

Daglig dose ribavirin

Antall tabletter ribavirin

 

(ca. 15 mg/kg/dag)

 

23 – 33 (51-73)

400 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

 

 

1 x 200 mg tabletter kveld

34 – 46 (75-101)

600 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

 

 

2 x 200 mg tabletter kveld

47 – 59 (103-131)

800 mg/dag

2 x 200 mg tabletter morgen

 

 

2 x 200 mg tabletter kveld

60 – 74 (132-163)

1000 mg/dag

2 x 200 mg tabletter morgen

 

 

3 x 200 mg tabletter kveld

≥75 (>165)

1200 mg/dag

3 x 200 mg tabletter morgen

 

 

3 x 200 mg tabletter kveld

Dosejustering ved bivirkninger hos pediatriske pasienter

 

For pediatriske pasienter, basert på toksisitet (se tabell 6), kan det foretas dosemodifikasjon opp til tre nivåer før doseringsavbrudd eller seponering vurderes.

Tabell 6: Anbefalt dosemodifikasjon for Pegasys for pediatriske pasienter

Startdose

1. nivå reduksjon

2. nivå reduksjon

3. nivå reduksjon

(mikrog)

(mikrog)

(mikrog)

(mikrog)

Hvis det oppstår toksisitet som kan være relatert til Pegasys og/eller ribavirin administrering, kan dosen for et eller begge legemidlene reduseres. I tillegg kan ribavirin eller kombinasjonsbehandlingen Pegasys pluss ribavirin avbrytes. Det er viktig å bemerke at ribavirin aldri skal gis som monoterapi. Anbefalinger for dosemodifikasjon for toksisitet, kjent for å ha en forbindelse med administrering av Pegasys som er spesifikk for den pediatriske populasjonen, vises i tabell 7. Med mindre noe annet er nevnt, bør håndtering av all annen toksisitet følge anbefalingene for voksne.

Tabell 7: Anbefalt dosemodifikasjon for Pegasys for toksisitet hos pediatriske pasienter

Toksisitet

Pegasys dosemodifikasjon

Nøytropeni

750-999 celler/mm3: Uke 1-2: Umiddelbar 1. nivå justering; Uke 3-48:

 

Ingen justering.

 

500-749 celler/mm3: Uke 1-2: Avbryt dosering inntil >750 celler/mm3

 

og gjenoppta så dose med en 1. nivå justering, vurderes ukentlig i de 3

 

neste ukene for å bekrefte absolutt nøytrofil-tall (ANC) >750

 

celler/mm3; Uke 3-48: Umiddelbar 1. nivå justering.

 

250-499 celler/mm3: Uke 1-2: Avbryt dosering inntil >750 celler/mm3

 

og gjenta så dose med en 2. nivå justering; Uke 3-48: Avbryt dosering

 

inntil >750 celler/mm3 , gjenoppta så dose med en 1. nivå justering.

 

< 250 celler/mm3 (eller febril nøytropeni): Avbryt behandlingen.

 

 

Økt

For vedvarende eller økende stigninger ≥5 men <10 x ULN, reduser

alanintransaminase

dosen med en 1. nivå justering og monitorer ukentlig ALAT-verdi for å

(ALAT)

sikre at den er stabil eller blir redusert.

 

For vedvarende ALAT -verdier ≥10 x ULN: Avbryt behandlingen.

 

 

Hos pediatriske pasienter, vil ribavirin behandlings-assosiert toksisitet, slik som anemi som plutselig oppstår under behandling, håndteres ved reduksjon av full dose. Nivåer av dosereduksjon finnes i tabell 8.

Tabell 8: Anbefalt dosemodifikasjon for ribavirin hos pediatriske pasienter

Full dose

Ett trinns dosemodifikasjon

Antall tabletter ribavirin

(ca. 15 mg/kg/dag)

(ca. 7,5 mg/kg/dag)

 

400 mg/dag

200 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

600 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

1 x 200 mg tabletter kveld

 

 

800 mg/dag

400 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

1 x 200 mg tabletter kveld

 

 

1000 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

2 x 200 mg tabletter kveld

 

 

1200 mg/dag

600 mg/dag

1 x 200 mg tabletter morgen

2 x 200 mg tabletter kveld

 

 

Det er begrenset erfaring med Pegasys til behandling av pediatriske pasienter med HCV i alderen 3 til 5 år, eller som har mislyktes med adekvat behandling tidligere. Det finnes ingen data for pediatriske pasienter koinfisert med HCV/HIV eller med svekket nyrefunksjon.

Administrasjonsmåte

Pegasys administreres subkutant i mage eller lår. Eksponering av Pegasys økte i studier som fulgte administrasjon av Pegasys i armen ( se pkt. 5.2).

Pegasys er beregnet til administrasjon av pasienten eller omsorgsperson. Hvert hetteglass bør kun brukes av en person og er til engangsbruk.

Hensiktsmessig trening anbefales for ikke-helsepersonell som skal administrere dette legemidlet Bruksanvisningen, vedlagt i pakningen, må følges nøye av pasienten.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, alfa-interferoner eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1

Autoimmun hepatitt

Alvorlig leverforstyrrelse eller dekompensert levercirrhose

En sykehistorie med alvorlig tidligere hjertesykdon, inkludert ustabil eller ukontrollbar hjertesykdom, i løpet av siste 6 måneder (se pkt. 4.4)

HIV-HCV-pasienter med cirrhose og Child Pugh verdi ≥ 6, unntatt når dette skyldes indirekte hyperbilirubinemi forårsaket av legemidler som atazanavir og indinavir

Kombinasjon med telbivudin (se pkt. 4.5)

Nyfødte og barn under 3 år, på grunn av hjelpestoffet benzylalkohol (se pkt. 4.4 for benzylalkohol)

Pediatriske pasienter, med eksisterende eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse, spesielt alvorlig depresjon, selvmordstanker eller selvmordsforsøk.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Psykiatri og sentralnervesystem (CNS): Alvorlige CNS-effekter, spesielt depresjon, selvmordstanker og selvmordsforsøk har blitt observert hos noen pasienter under behandling med Pegasys, og selv etter avsluttet behandling, hovedsakelig under den 6 måneder lange oppfølgingsperioden. Andre CNS-effekter inklusive aggressiv adferd (noen ganger rettet mot andre sånn som drapstanker), bipolare lidelser, mani, forvirring og endret mental status har blitt observert for alfainterferoner. Alle pasienter skal kontrolleres nøye for tegn og symptomer på psykiatriske lidelser. Dersom symptomer på psykiatriske lidelser forekommer, skal den potensielle alvorlighetsgraden av disse bivirkningene tas i betraktning av den forskrivende lege og behov for adekvat behandling skal vurderes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forverres, eller selvmordstanker oppdages, anbefales det at behandling med Pegasys avbrytes og at pasienten følges opp med psykiatrisk intervensjon dersom dette er hensiktsmessig.

Pasienter med eksisterende eller tidligere alvorlige psykiatriske lidelser: Dersom behandling med Pegasys vurderes som nødvendig hos pasienter med eksisterende eller tidligere alvorlige pyskiatriske lidelser, skal dette kun startes opp etter å ha sørget for passende individualisert diagnostikk og terapeutisk oppfølging av den psykiatriske lidelsen.

Bruk av Pegasys til barn og ungdom med eksisterende eller tidligere psykiatriske lidelser er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Pasienter som bruker/misbruker stoff: Pasienter med HCV-infeksjon som samtidig har rusproblemer (alkohol, cannabis osv.) har økt risiko for å utvikle psykiatriske lidelser eller forverring av allerede eksisterende psykiatriske lidelser når de behandles med interferon alfa. Dersom behandling med interferon alfa er vurdert til å være nødvendig hos disse pasientene, bør eksisterende samtidig psykiatrisk sykdom og muligheten for annet stoffbruk vurderes nøye og være tilstrekkelig håndtert før behandlingsstart. Om nødvendig bør det vurderes en tverrfaglig tilnærming som inkluderer psykiatrisk helsepersonell eller en spesialist på avhengighet, for å evaluere, behandle og følge opp pasienten. Pasienter bør overvåkes nøye under behandlingen og selv etter avsluttet behandling. Tidlig intervensjon er anbefalt ved tilbakefall eller utvikling av psykiatriske lidelser og stoffbruk.

Vekst og utvikling (barn og ungdom): I løpet av behandling med Pegasys og ribavarin som varer i opptil 48 uker hos pasienter i alderen 5 til 17 år, var vekttap og veksthemming vanlig (se pkt. 4.8 og 5.1)

Forventet nytteverdi av behandling for hvert enkelt tilfelle bør nøye avveies opp mot sikkerhetsresultater observert hos barn og ungdom i kliniske studier (se pkt. 4.8 og 5.1)

-Det er viktig å ta i braktning at kombinasjonsbehandling medfører en veksthemming i løpet av behandlingen, reversibiliteten av dette er usikker.

-Denne risikoen bør veies opp mot sykdommens karakter hos barnet, slik som bevis for sykdomsprogresjon (særlig fibrose), komorbiditeter som kan ha negativ påvirkning av sykdomsprogresjon (slik som HIV koinfeksjon), så vel som prognostiske responsfaktorer (HCV genotype og viral load)

Når det er mulig, bør barnet behandles etter puberteten for å redusere risikoen for veksthemming. Det finnes ingen data på langtidseffekter på kjønnsmodning.

For å forbedre sporbarhet av biologiske legemidler, skal produktnavnet og batchnummer på administrert preparat tydelig registreres (eller angis) i pasientjournalen.

Laboratorieprøver før og under behandling

Før behandling med Pegasys startes, anbefales standard hematologiske og biokjemiske laboratorieprøver for alle pasienter.

Følgende kan betraktes som utgangsverdier for behandlingsstart:

-Trombocyttall ≥ 90 000/mm3

-Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3

-Tilstrekkelig kontrollert tyreoideafunksjon (TSH og T4).

Hematologiske prøver bør gjentas 2 uker og 4 uker etter behandlingsstart. Biokjemiske prøver bør gjentas 4 uker etter behandlingsstart. I løpet av behandlingen bør prøver gjentas med jevne mellomrom (inkludert glukosemonitorering).

I kliniske studier ble Pegasys-behandling knyttet til fall i både totalt leukocyttall (WBC) og absolutt nøytrofil-tall (ANC), vanligvis i løpet av de første 2 ukene av behandlingen (se pkt. 4.8). Videre fall etter 8 ukers behandling forekom sjelden. Nedgangen i ANC var reversibel ved dosereduksjon eller seponering av behandlingen (se pkt. 4.2), for de fleste pasientene ble normalverdier nådd innen 8 uker og alle pasientene var tilbake til utgangsverdiene etter ca 16 uker.

Behandling med Pegasys har vært assosiert med nedsatt trombocyttall. Dette gikk tilbake til nivået før behandling i løpet av observasjonsperioden etter avsluttet behandling (se pkt. 4.8). I noen tilfeller kan det være nødvendig med dosejustering (se pkt. 4.2).

Anemi (hemoglobin < 10 g/dl) er observert hos opptil 15% av kronisk hepatitt C pasientene i kliniske studier hvor Pegasys og ribavirin ble brukt i kombinasjon. Frekvensen avhenger av behandlingens varighet og dose ribavirin (se pkt. 4.8). Risiko for utvikling av anemi er høyere hos kvinner enn hos menn.

Det bør utvises forsiktighet ved administrering av Pegasys i kombinasjon med andre potensielt myelosuppresive midler.

Pancytopeni og benmargsuppresjon er rapportert i litteraturen til å forekomme innen 3 til 7 uker etter administrasjon av peginterferon og ribavirin sammen med azatioprin. Denne myelotoksisiteten var reversibel innen 4 til 6 uker etter seponering av HCV antiviral behandling inkludert azatioprin, og gjentok seg ikke ved gjeninnføring av hver behandling alene (se pkt. 4.5).

Bruk av Pegasys og ribavirin i kombinasjonsbehandling hos pasienter med kronisk hepatitt C, der tidligere behandling har sviktet, er ikke tilstrekkelig undersøkt hos pasienter som seponerte tidligere behandling på grunn av hematologiske bivirkninger. Leger som vurderer behandling av disse pasientene bør nøye vurdere risikoen opp mot nytten av ny behandling.

Endokrine system

Unormal tyreoideafunksjon, eller forverring av eksisterende tyreoideadysfunksjon, er rapportert under behandling med alfa-interferoner, inkludert Pegasys. Før behandling med Pegasys, bør nivåene av TSH og T4 måles. Pegasysbehandling kan starte eller fortsette hvis TSH-verdiene kan holdes innenfor normalområdet ved medikamentell behandling. Hvis pasienten i løpet av behandlingen utvikler symptomer på mulig tyreoid dysfunksjon, bør TSH-verdien måles (se pkt. 4.8). Hyperglykemi og diabetes mellitus er sett hos pasienter behandlet med Pegasys (se pkt. 4.8). Pasienter med disse lidelsene og som ikke kan kontrolleres effektivt ved hjelp av legemidler, bør ikke begynne med Pegasys monoterapi eller kombinasjonsbehandling med Pegasys/ribavirin. Pasienter som utvikler disse lidelsene under behandling og som ikke kan kontrolleres med legemidler, bør seponere Pegasys eller Pegasys/ribavirin behandlingen.

Kardiovaskulære system

Hypertensjon, supraventrikulær arrytmi, hjertesvikt, brystsmerter og hjerteinfarkt har vært assosiert med alfa-interferon-behandling, inkludert Pegasys. Det er anbefalt at pasienter med underliggende hjerteabnormaliteter tar et elektrokardiogram før behandling med Pegasys startes. Hvis det foreligger svekkelse av kardiovaskulær status, skal behandling utelukkes eller avsluttes. Hos pasienter med kardiovaskulær sykdom, kan anemi nødvendiggjøre dosereduksjon eller seponering av ribavirin (se pkt. 4.2).

Leverfunksjon

Hos pasienter som viser tegn til utvikling av leversvikt i løpet av behandlingen, bør Pegasys seponeres. Økninger i ALAT-verdier over utgangsverdien er observert hos pasienter behandlet med

Pegasys, også hos pasienter med viral respons. Behandlingen bør seponeres hvis ALAT-økningen fortsetter og er klinisk signifikant, til tross for dosereduksjon, eller følges av økt direkte bilirubin (se pkt. 4.2 og 4.8).

Ved kronisk hepatitt B, forskjellig fra ved hepatitt C, er sykdomsforverring under behandling ikke uvanlig og karakterisert ved forbigående og potensielt signifikante økninger i serum ALAT. I kliniske studier med Pegasys ved HBV, har tydelige transaminaseforhøyninger blitt ledsaget av små endringer i andre mål på leverfunksjon og uten tegn til leverdekompansasjon. I cirka halvparten av tilfellene hvor transaminaseforhøyninger oversteg 10 ganger den øvre referansegrensen, ble Pegasys-dosen redusert eller holdt tilbake inntil forhøyningen i transaminaser avtok, mens i resten av tilfellene ble behandlingen fortsatt uendret. Hyppigere monitorering av leverfunksjonen ble anbefalt i alle tilfeller.

Hypersensitivitet

Alvorlige, akutte hypersensitivitetsreaksjoner (f.eks. urtikaria, angioødem, bronkospasmer, anafylaksi) har sjelden blitt observert ved alfa-interferonbehandling. Hvis dette skjer, må behandlingen avbrytes og relevant behandling gis umiddelbart. Forbigående utslett nødvendiggjør ikke behandlingsavbrudd.

Autoimmun sykdom

Utvikling av auto-antistoff og autoimmune sykdommer har vært rapportert ved behandling med alfa- interferoner. Pasienter som er predisponert for autoimmune sykdommer kan være utsatt for økt risiko. Pasienter med symptomer på autoimmune sykdommer bør nøye følges opp, og nytte-risiko forholdet ved fortsatt interferonterapi bør revurderes (se også Endokrine system i pkt. 4.4 og 4.8).

Tilfeller av Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrom har vært rapportert hos pasienter med kronisk hepatitt C behandlet med interferon. Dette syndromet er en granulomatøs inflammatorisk lidelse som påvirker øyne, hørsel, hjernehinne og hud. Ved mistanke om VKH syndrom, bør antiviral behandling seponeres og behandling med kortikosteroid vurderes (se pkt. 4.8).

Feber/infeksjoner

Mens feber kan være knyttet til de influensalignende symptomene som ofte sees ved interferonbehandling, må andre årsaker til vedvarende feber spesielt alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale eller som skyldes sopp) utelukkes, særlig hos pasienter med nøytropeni. Alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale, fungale) og sepsis har blitt rapportert under behandling med alfa interferoner, inkludert Pegasys. Passende antiinfektiv behandling bør startes umiddelbart og seponering av behandlingen bør vurderes.

Øyeforandringer

Det har i sjeldne tilfeller vært rapportert retinopati inkludert blødninger i retina, tåkeflekker i synsfeltet (”cotton wool spots”), stasepapill, optisk neuropati, og innsnevrede arterier eller vener i retina som igjen kan resultere i synstap etter behandling med Pegasys. Alle pasienter bør ha en øyeundersøkelse før oppstart av behandling. Alle meldinger om nedsatt syn eller tap av syn må umiddelbart følges opp med en komplett undersøkelse av øynene. Hos voksne og pediatriske pasienter med kjent øyesykdom (f.eks. ved diabetisk- eller hypertensiv retinopati) anbefales å foreta regelmessige oftamologiske undersøkelser mens Pegasysbehandlingen pågår. Pegasysbehandling bør avbrytes hos pasienter som utvikler nye eller forverrede oftalmologiske lidelser.

Lungeforandringer

Lungesymptomer som dyspne, lungeinfiltrater, pneumoni og pneumonitt er rapportert under behandling med Pegasys. Ved vedvarende eller uforklarlige lungeinfiltrater eller nedsatt lungefunksjon, bør behandlingen seponeres.

Hudsykdommer

Bruk av alfa-interferoner er forbundet med forverring eller fremprovosering av psoriasis og sarkoidose. Pegasys må brukes med forsiktighet hos pasienter med psoriasis og ved utbrudd eller forverring av psoriasis-lesjoner, bør en vurdere om behandlingen skal seponeres.

Transplantasjon

Sikkerhet og effekt av Pegasys- og ribavirin-behandling hos pasienter med levertransplantasjon eller andre transplantasjoner er ikke utredet. Avstøtning av lever og nyre har blitt rapportert med Pegasys, alene eller i kombinasjon med ribavirin.

HIV-HCV koinfiserte pasienter

Se de respektive preparatomtalene for antiretrovirale legemidler som skal benyttes sammen med HCV- terapi, og vær oppmerksom på toksistet og behandling av denne for hvert enkelt preparat, samt potensiell overlapping av toksisitet for Pegasys med eller uten ribavirin. I studie NV15961 var insidensen av pankreatitt og/eller melkesyreacidose 3 % (12/398) hos pasienter som ble samtidig behandlet med stavudin og interferonterapi med eller uten ribavirin.

Pasienter koinfisert med HIV, og som behandles med ”Highly Active Anti-Retroviral Therapy” (HAART), kan ha en økt risiko for utvikling av melkesyreacidose. Forsiktighet skal derfor utvises dersom Pegasys og ribavirin gis som tillegg til HAART behandling (se preparatomtalen (SPC) for ribavirin).

Koinfiserte pasienter med alvorlig cirrhose og som mottar HAART, kan også ha økt risiko for å utvikle leverdekompensasjon og mulig død, hvis de behandles med ribavirin i kombinasjon med interferoner, inkludert Pegasys. Følgende variabler ved oppstart av behandlingen kan hos koinfiserte pasienter med cirrhose settes i sammenheng med leverdekompensasjon: økt serum bilirubin, redusert hemoglobin, økt alkalisk fosfatase eller redusert antall blodplater, og behandling med didanosine (ddI).

Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se pkt. 4.5).

Under behandling skal koinfiserte pasienter monitoreres nøye med hensyn til tegn og symptomer på leverdekompensasjon (inkl. ascites, encefalopati, blødende varicer, nedsatt syntetisk leverfunksjon, f.eks. Child Pugh verdi på 7 eller høyere). Child Pugh verdien kan påvirkes av faktorer som er relatert til behandlingen (dvs. indirekte hyperbilirubinemi, nedsatt albumin) og kan ikke nødvendigvis tilskrives leverdekompensasjon. Behandling med Pegasys skal avbrytes umiddelbart hos pasienter med leverdekompensasjon.

Hos HIV-HCV koinfiserte pasienter foreligger kun begrenset dokumentasjon for pasienter med CD4- tall lavere enn 200 celler/mikrol. Det anbefales derfor å utvise forsiktighet ved behandling av pasienter med lave CD4-tall.

Dentale og periodontale sykdommer

Dentale og periodontale sykdommer som kan føre til at man mister tenner har vært rapportert hos pasienter som fikk Pegasys og ribavirin i kombinasjon. I tillegg kan munntørrhet ha en skadelig effekt på tenner og slimhinner i munnen under langtidsbehandling med Pegasys og ribavirin i kombinasjon. Pasienter bør pusse tenner nøye to ganger daglig og ha jevnlige undersøkelser hos tannlege. I tillegg kan noen pasienter kaste opp. Hvis denne reaksjonen oppstår, bør de rådes til å skylle munnen nøye etterpå.

Bruk av peginterferon monoterapi som vedlikeholdsbehandling over lang tid (ikke godkjent bruk) I en randomisert, kontrollert amerikansk studie (HALT-C) med HCV non-responder pasienter med variert grad av fibrose, der behandling med Pegasys monoterapi 90 mikrogram/uke i 3,5 år ble

undersøkt, ble det ikke observert signifikant reduksjon i hyppighet av fibroseprogresjon eller relaterte kliniske hendelser.

Hjelpestoff

Pegasys inneholder benzylakohol. Må ikke gis til premature spedbarn eller nyfødte. Kan forårsake toksiske reaksjoner og anafylaktiske reaksjoner hos spedbarn og barn opp til 3 år.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne.

Administrasjon av Pegasys 180 mikrogram én gang i uken i 4 uker hos friske menn, viste ingen endring i farmakokinetisk profil for mefenytoin, dapson, debrisoquin eller tolbutamid. Dette indikerer at Pegasys ikke har effekt in vivo på den metabolske aktiviteten av isoenzymene cytokrom P450 3A4, 2C9, 2C19 og 2D6.

I samme studie ble det sett en 25 % økning i AUC for teofyllin (markør for aktiviteten til cytokrom P450 1A2). Dette viste at Pegasys er en hemmer av aktiviteten til cytokrom P450 1A2. Serumkonsentrasjoner av teofyllin bør overvåkes og relevante dosejusteringer av teofyllin bør gjøres for pasienter som behandles samtidig med teofyllin og Pegasys. Interaksjonen mellom Pegasys og teofyllin antas å nå maksimum etter mer enn 4 ukers behandling med Pegasys.

HCV monoinfiserte pasienter og HBV monoinfiserte pasienter

I en farmakokinetikkstudie hvor 24 HCV pasienter samtidig ble behandlet med metadon vedlikeholdsterapi (median dose 95 mg; variasjon fra 30 mg til 150 mg), ble behandling med Pegasys 180 mikrogram subkutant en gang pr uke i 4 uker assosiert med gjennomsnittlige metadonkonsentrasjoner som var 10 % til 15 % høyere enn utgangspunktet. Det er ukjent om dette er klinisk betydningsfylt; pasientene bør likevel monitoreres med hensyn på tegn og symptomer på metadon toksisitet. Spesielt hos pasienter som står på en høy metadondose bør risiko for QTc forlengelse vurderes.

Ribavirin, ved dets hemmende effekt på inosinmonofosfatdehydrogenase, kan interferere med azatioprin metabolismen, og muligens gi akkumulasjon av 6-metyltioinosinmonofosfat (6-MTIMP), som har vært assosiert med myelotoksisitet hos pasienter behandlet med azatioprin. Bruk av peginterferon alfa-2a og ribavirin samtidig med azatioprin bør unngås. I enkelte tilfeller, der nytten ved samtidig behandling med ribavirin og azatioprin oppveier en mulig risiko, anbefales nøye hematologisk monitorering ved samtidig bruk av azatioprin for å identifisere tegn på myelotoksisitet, og behandlingen med disse legemidlene skal da avsluttes (se pkt. 4.4).

Resultater fra farmakokinetiske substudier av pivotale fase III studier indikerte ingen farmakokinetisk interaksjon mellom lamivudin og Pegasys hos HBV-pasienter eller mellom Pegasys og ribavirin hos HCV-pasienter.

En klinisk studie som undersøkte kombinasjonen av telbivudin 600 mg daglig og pegylert interferon alfa-2a, 180 mikrogram en gang ukentlig gitt subkutant for behandling av HBV, indikerer at kombinasjonen gir økt risiko for utvikling av perifer nevropati. Mekanismen bak dette er ikke kjent, derfor kan samtidig behandling med telbivudin og andre interferoner (pegylerte eller standard) også medføre en tilleggsrisiko. Nytteverdien av kombinasjonen telbivudin og interferon alfa (pegylert eller standard) er dessuten ikke vist.

Kombinasjonen av Pegasys med telbivudin er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3).

HIV-HCV koinfiserte pasienter

Det ble ikke observert entydige legemiddelinteraksjoner hos 47 HIV-HCV koinfiserte pasienter som fullførte en 12 ukers farmakokinetisk sub-studie for å undersøke ribavirins effekt på intracellulær fosforylering av noen nukleosid reverstranskriptasehemmere (lamivudin og zidovudin eller stavudin). Imidlertid var konfidensintervallet ganske vidt på grunn av stor variasjon. Plasma eksponeringen av ribavirin syntes ikke å være påvirket av samtidig administrering av nukleosid reverstranskriptase- hemmere (NRTIs).

Samtidig administrering av ribavirin og didanosin anbefales ikke. Eksponeringen av didanosin eller dets aktive metabolitt (dideoxyadenosin 5’trifosfat) er økt in vitro når didanosin administreres sammen

med ribavirin. Tilfeller av fatal leversvikt, samt perifer neuropati, pankreatitt og symptomatisk hyperlaktatemi/melkesyreacidose har vært rapportert ved bruk av ribavirin.

Forverring av anemi på grunn av ribavirin er rapportert når zidovudin er en del av regimet brukt for å behandle HIV, selv om det gjenstår å klarlegge den nøyaktige mekanismen. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin anbefales ikke på grunn av økt risiko for anemi (se pkt. 4.4). Det bør overveies å erstatte zidovudin i et antiretroviralt kombinasjonsregime dersom dette allerede er etablert. Dette er særlig viktig hos pasienter med kjent zidovudin-indusert anemi i anamnesen.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen eller begrensede data om bruk av peginterferon alfa-2a hos gravide kvinner. Dyrestudier med interferon alfa-2a har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3) og den potensielle risikoen hos mennesker er ukjent. Pegasys skal kun brukes under graviditet dersom den potensielle nytten rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Det er ukjent om peginterferon alfa-2a/metabolitter utskilles i human brystmelk. På grunn av risiko for bivirkninger hos diende spedbarn, bør amming avsluttes før behandling igangsettes.

Fertilitet

Det foreligger ingen data om effekt av peginterferon alfa-2a på fertiliteten hos kvinner. En forlengelse av menstruasjonssyklus er sett med peginterferon alfa-2a hos hunnaper (se pkt. 5.3).

Bruk sammen med ribavirin

Signifikante teratogene og/eller embryotoksiske effekter er påvist i alle dyremodeller som er undersøkt med ribavirin. Ribavirin-terapi er kontraindisert hos gravide kvinner. Det må utvises ekstrem forsiktighet for å unngå graviditet, både hos kvinner som selv er pasienter og hos partnere til menn som bruker Pegasys i kombinasjon med ribavirin. Kvinnelige pasienter i befruktningsdyktig alder må bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 4 måneder etter avsluttet behandling. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere må bruke et sikkert prevensjonsmiddel under behandlingen og i 7 måneder etter avsluttet behandling. Se forøvrig preparatomtalen (SPC) for ribavirin.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Pegasys har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som utvikler svimmelhet, forvirring, søvnighet eller tretthet bør advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Kronisk hepatitt C

Frekvens og alvorlighetsgrad av de hyppigst rapporterte bivirkningene for Pegasys er som ved behandling med interferon alfa-2a (se tabell 9). De hyppigst rapporterte bivirkningene med Pegasys 180 mikrogram var oftest lett til moderat alvorlige og kunne avhjelpes uten doseendring eller seponering.

Kronisk hepatitt B

I kliniske studier med 48 ukers behandling og 24 ukers oppfølging, var sikkerhetsprofilen til Pegasys ved kronisk hepatitt B tilsvarende den som er sett ved kronisk hepatitt C. Med unntak av pyreksi var frekvensen for hovedandelen av de rapporterte bivirkningene betydelig lavere hos pasienter med kronisk hepatitt B (CHB) behandlet med Pegasys monoterapi sammenlignet med HCV pasienter behandlet med Pegasys monoterapi (se tabell 9). Av de Pegasys-behandlede pasientene opplevde 88 % bivirkninger sammenlignet med 53 % av pasientene i lamivudin sammenligningsgruppen, mens 6 % av de Pegasys-behandlede og 4 % av de lamivudin-behandlede pasientene opplevde alvorlige bivirkninger i løpet av studiene. Bivirkninger eller unormale laboratorieverdier førte til at 5 % av pasientene trakk seg fra Pegasysbehandlingen, mens mindre enn 1 % av pasientene trakk seg fra lamivudinbehandlingen på grunn av dette. Prosentandelen av pasienter med cirrhose som trakk seg fra behandling var tilsvarende den totale populasjonen i hver behandlingsgruppe.

Kronisk hepatitt C hos tidligere non-responder-pasienter

Totalt sett var sikkerhetsprofilen for Pegasys i kombinasjon med ribavirin hos tidligere non-responder- pasienter tilsvarende som hos tidligere ubehandlede pasienter. I en klinisk studie med pasienter som ikke hadde respondert på tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin, og som eksponerte pasientene for behandling i enten 48 eller 72 uker, var frekvensen av seponering på grunn av bivirkninger eller unormale laboratorieverdier fra Pegasys-behandling og ribavirin-behandling henholdsvis 6 % og 7 % i 48-ukers armene og henholdsvis 12 % og 13 % i 72-ukers armene. Tilsvarende var det for pasienter med cirrhose eller med forstadier til cirrhose, frekvensen av seponering fra Pegasys-behandlingen og ribavirin-behandlingen var høyere i armene med 72-ukers behandling (13 % og 15 %) enn i 48-ukers armene (6 % og 6 %). Pasientene som seponerte tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b/ribavirin på grunn av hematologisk toksisitet var ekskludert fra å delta i denne studien.

I en annen klinisk studie, ble non-responder-pasienter med fremskreden fibrose eller cirrhose (Ishak score 3 til 6) og blodplatetall ved studiestart så lavt som 50.000/mm3, behandlet i 48 uker. Unormale hematologiske laboratorieverdier observert i løpet av de første 20 ukene av studien inkluderte anemi (26 % av pasientene fikk hemoglobinverdi < 10 g/dl), nøytropeni (30 % fikk ANC < 750/mm3) og trombocytopeni (13 % fikk blodplantetall < 50.000/mm3) (se pkt. 4.4).

Kronisk hepatitt C og HIV-koinfeksjon

Hos HIV-HCV koinfiserte pasienter var den kliniske bivirkningsprofilen for Pegasys, alene eller i kombinasjon med ribavirin, lik som den observert hos pasienter med kun HCV infeksjon. For HIV- HCV pasientene som fikk Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling, ble andre bivirkninger rapportert i ≥ 1% til ≤ 2% av pasientene: hyperlaktacidemi/laktisk acidose, inlfluensa, pneumoni, affektlabilitet, apati, tinnitus, smerte i svelg og strupe, keilitt, ervervet lipodystrofi og kromaturi. Pegasys-behandlingen ble assosiert med en reduksjon av absolutt CD4+ celletall i løpet av de fire første behandlingsukene uten reduksjon i prosent CD4+ celler. Reduksjonen i CD4+ celletall var reversibel ved dosereduksjon eller seponering av behandlingen. Bruk av Pegasys hadde ingen observert negativ effekt på kontroll av HIV viremi under behandlingen eller i oppfølgingsfasen. Kun begrensede sikkerhetsdata er tilgjengelig hos koinfiserte pasienter med CD4+ celletall < 200/mikrol.

Bivirkningstabell

Tabell 9 oppsummerer de bivirkningene som ble rapportert ved Pegasys monoterapi i CHB eller CHC pasienter og med Pegasys i kombinasjon med ribavirin i CHC pasienter. Bivirkninger rapportert i kliniske studier er gruppert i henhold til frekvens som følger: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (<

1/10 000). For spontanrapporter av bivirkninger fra erfaring etter markedsføring, er frekvensen ikke kjent (kan ikke beregnes ut i fra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppering, er bivirkningene presenterte etter synkende grad av alvorlighet.

Tabell 9:

Bivirkninger rapportert ved Pegasys monoterapi for HBV- eller HCV- pasienter

 

eller i kombinasjon med Ribavirin hos HCV-pasienter i kliniske studier og etter

 

markedsføring.

 

 

 

 

 

Organklasse-

 

Svært vanlige

 

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Frekvens

system

 

 

 

 

vanlige

 

sjeldne

ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infeksiøse og

 

 

 

Bronkitt, øvre

Pneumoni,

Endokarditt,

 

Sepsis

parasittære

 

 

 

luftveisinfeksjon,

hudinfeksjon

betennelse i

 

 

sykdommer

 

 

 

oral candidasis,

 

ytre øregang

 

 

 

 

 

 

herpes simplex,

 

 

 

 

 

 

 

 

fungale, virale og

 

 

 

 

 

 

 

 

bakterielle

 

 

 

 

 

 

 

 

infeksjoner

 

 

 

 

Godartede og

 

 

 

 

Leverneo-

 

 

 

ondartede

 

 

 

 

plasme

 

 

 

svulster

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

Trombocytopeni,

 

Pancytopeni

Aplastisk

Erytroaplasi

blod og

 

 

 

anemi,

 

 

anemi

 

lymfatiske

 

 

 

lymfadenopati,

 

 

 

 

organer

 

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

 

Sarkoidose,

Anafylaksi,

Idiopatisk

Avstøtning av

immunsystemet

 

 

 

thyroiditt

systemisk

eller

lever og nyre,

 

 

 

 

 

 

lupus

trombotisk

Vogt-

 

 

 

 

 

 

erythema-

trombocyto-

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

tosus,

pen purpura

Haradas

 

 

 

 

 

 

reumatoid

 

sykdom

 

 

 

 

 

 

artritt

 

 

Endokrine

 

 

 

Hypotyreoidisme,

Diabetes

Diabetisk

 

 

sykdommer

 

 

 

hypertyreoidisme

 

ketoacidose

 

 

Stoffskifte- og

 

Anoreksi

 

 

Dehydrering

 

 

 

ernærings-

 

 

 

 

 

 

 

 

betingede

 

 

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

Psykiatriske

 

Depresjon*,

 

Aggresjon, endret

Selvmords-

Suicid,

 

Mani,

lidelser

 

angst,

 

stemningsleie,

tanker,

psykotiske

 

bipolare

 

 

insomnia*

 

emosjonelle

hallusina-

lidelser

 

lidelser,

 

 

 

 

forstyrrelser,

sjoner

 

 

drapstanker

 

 

 

 

nervøsitet, nedsatt

 

 

 

 

 

 

 

 

libido

 

 

 

 

Nevrologiske

 

Hodepine,

 

Besvimelse,

Perifer

Koma,

 

Cerebral

sykdommer

 

svimmelhet*,

 

migrene,

neuropati

kramper,

 

iskemi

 

 

svekket

 

hukommelses-

 

ansikts-

 

 

 

 

konsentrasjon

 

problemer,

 

lammelser

 

 

 

 

 

 

svakhet,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypoestesi,

 

 

 

 

 

 

 

 

hyperestesi,

 

 

 

 

 

 

 

 

parestesi,

 

 

 

 

 

 

 

 

skjelvinger,

 

 

 

 

 

 

 

 

smaksforstyrrelse,

 

 

 

 

 

 

 

 

mareritt,

 

 

 

 

 

 

 

 

søvnvansker

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

 

Tåkesyn, smerte i

Blødninger i

Optisk

Synstap,

Alvolig

 

 

 

 

øyet,

retina

neuropati,

papillødem

netthinne-

 

 

 

 

øyeinflammasjon,

 

papillødem,

 

løsning

 

 

 

 

xeroftalmi

 

karsykdom

 

 

 

 

 

 

 

 

mer i retina,

 

 

 

 

 

 

 

 

retinopati,

 

 

 

 

 

 

 

 

sår på

 

 

 

 

 

 

 

 

cornea

 

 

Sykdommer i

 

 

 

Vertigo, øreverk

Tap av hørsel

 

 

 

øre og labyrint

 

 

 

 

 

 

 

 

Organklasse-

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Frekvens

system

 

 

vanlige

 

sjeldne

ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

Hjerte-

 

Takykardi,

 

Myokard-

 

 

sykdommer

 

perifere ødemer,

 

infarkt,

 

 

 

 

palpitasjoner

 

kongestiv

 

 

 

 

 

 

hjertesvikt,

 

 

 

 

 

 

kardiomyo-

 

 

 

 

 

 

pati,

 

 

 

 

 

 

angina,

 

 

 

 

 

 

arrytmier,

 

 

 

 

 

 

atrieflimmer

 

 

 

 

 

 

, perikarditt,

 

 

 

 

 

 

supra-

 

 

 

 

 

 

ventrikulær

 

 

 

 

 

 

takykardi

 

 

Karsykdommer

 

Flushing

Hypertensjon

Hjerne-

 

Perifer iskemi

 

 

 

 

blødning,

 

 

 

 

 

 

vaskulitt

 

 

Sykdommer i

Dyspné, hoste

Anstrengelses-

Gisping

Interstitiell

 

Pulmonal

respirasjons-

 

dyspné,

 

pneumoni

 

arteriell

organer, thorax

 

epistaksis,

 

inkludert

 

hypertensjon§

og mediastinum

 

nasofaryngitt,

 

fatalt utfall,

 

 

 

 

sinusobstruksjon,

 

lunge-

 

 

 

 

neseobstruksjon,

 

emboli

 

 

 

 

rinitt, sår hals

 

 

 

 

Gastro-

Diaré*,

Oppkast,

Gastro-

Magesår,

 

Iskemisk

intestinale

kvalme*,

dyspepsi, dysfagi,

intestinal

pankreatitt

 

kolitt, tunge-

sykdommer

abdominal

sår i munnen,

blødning

 

 

pigmentering

 

smerte*

tannkjøtts-

 

 

 

 

 

 

blødninger,

 

 

 

 

 

 

glossitt, stomatitt,

 

 

 

 

 

 

flatulens,

 

 

 

 

 

 

munntørrhet

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

Lever-

Leversvikt,

 

 

lever- og

 

 

dysfunksjon

cholangitt,

 

 

galleveier

 

 

 

Fettlever

 

 

Hud- og

Alopesi,

Psoriasis,

 

 

Stevens-

 

underhuds-

dermatitt,

urtikaria, eksem,

 

 

Johnson

 

sykdommer

kløe, tørr hud

utslett, økt svette,

 

 

syndrom,

 

 

 

hudsykdom,

 

 

toksisk

 

 

 

fotosensitivitets-

 

 

epidermal

 

 

 

reaksjoner,

 

 

nekrolyse,

 

 

 

nattesvette

 

 

angioødem,

 

 

 

 

 

 

erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme

 

Sykdommer i

Myalgi,

Ryggsmerter,

 

Myositt

 

Rhabdo-

muskler,

arthralgi

artritt,

 

 

 

myolyse

bindevev og

 

muskelsvakhet,

 

 

 

 

skjelett

 

smerter i bein,

 

 

 

 

 

 

nakkesmerter,

 

 

 

 

 

 

muskel- og

 

 

 

 

 

 

skjelettsmerter,

 

 

 

 

 

 

muskelkramper

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

 

Nyresvikt

 

 

nyre og

 

 

 

 

 

 

urinveier

 

 

 

 

 

 

Lidelser i

 

Impotens

 

 

 

 

kjønnsorganer

 

 

 

 

 

 

og bryst-

 

 

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Organklasse-

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Frekvens

system

 

 

vanlige

 

sjeldne

ikke kjent

 

 

 

 

 

 

 

Generelle

Pyreksi,

Brystsmerter,

 

 

 

 

lidelser og

rigor*,

influensalignende

 

 

 

 

reaksjoner på

smerte*,

symptomer,

 

 

 

 

administrasjons

asteni,

uvelhet, letargi,

 

 

 

 

-stedet

utmattelse,

hetetokter, tørste

 

 

 

 

 

reksjoner på

 

 

 

 

 

 

injeksjons-

 

 

 

 

 

 

stedet*,

 

 

 

 

 

 

irritabilitet*

 

 

 

 

 

Undersøkelser

 

Redusert vekt

 

 

 

 

Skader,

 

 

 

Over-

 

 

forgiftninger og

 

 

 

dosering

 

 

komplikasjoner

 

 

 

 

 

 

ved medisinske

 

 

 

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

 

 

* Disse bivirkningene var vanlige (≥1/100 til < 1/10) hos CHB pasienter behandlet med Pegasys monoterapi. § Klasseeffekt for interferonpreparater, se Pulmonal arteriell hypertensjon nedenfor.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Pulmonal arteriell hypertensjon

Tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) har blitt rapportert med interferon alfa-preparater, særlig hos pasienter med risikofaktorer for PAH (som portal hypertensjon, HIV-infeksjon, cirrhose). Hendelsene ble rapportert ved ulike tidspunkt, typisk flere måneder etter oppstart med interferon alfa.

Laboratorieverdier

Pegasysbehandling var assosiert med unormale laboratorieverdier: Økt ALAT, økt bilirubin, elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypokalsemi, hypofosfatemi), hyperglykemi, hypoglykemi og økning i triglyserider (se pkt. 4.4). Ved behandling med både Pegasys monoterapi og kombinasjonsbehandling med ribavirin hadde opptil 2 % av pasientene økt ALAT nivå som førte til justering eller seponering av dosen.

Behandling med Pegasys var assosiert med nedsatte blodverdier (leukopeni, nøytropeni, lymfopeni, trombocytopeni og hemoglobin). Disse bedret seg som regel etter doseendring og var normalisert 4-8 uker etter avsluttet behandling (se pkt. 4.2 og 4.4).

Moderat (ANC: 0,749 – 0,5 x 109/l) og alvorlig (ANC: < 0,5 x 109/l) nøytropeni ble observert henholdsvis i 24 % (216/887) og 5 % (41/887) av pasientene som fikk Pegasys 180 mikrogram og ribavirin 1000/1200 milligram i 48 uker.

Anti-interferon antistoffer

1-5 % av pasientene behandlet med Pegasys utviklet nøytraliserende anti-interferon antistoffer. Som for andre interferoner ble en høyere insidens av nøytraliserende antistoff sett ved kronisk hepatitt B. Likevel var dette ikke korrelerende med manglende terapirespons ved noen av sykdommene.

Skjoldbruskkjertelfunksjon

Pegasysbehandling var forbundet med klinisk signifikante, unormale laboratorieprøver for tyreoideafunksjon. Disse krevde klinisk intervensjon (se pkt. 4.4) og forekom med samme frekvens (4,9 %) hos pasienter som fikk Pegasys/ribavirin (NV15801) som ved behandling med andre interferoner.

Laboratorieverdier for HIV-HCV koinfiserte pasienter

Hematologisk toksisitet som nøytropeni, trombocytopeni og anemi forekom oftere hos HIV-HCV pasienter; men de fleste tilfellene kunne håndteres ved dose-modifikasjoner og bruk av vekstfaktorer, og førte kun sjelden til tidlig avbrytelse av behandlingen. Reduksjon i ANC nivå til under

500 celler/mm3 ble observert hos 13 % og 11 % av pasientene som fikk henholdsvis Pegasys monoterapi eller kombinasjonsterapi. Reduksjon i platetall til under 50 000/mm3 ble observert hos 10% og 8 % av pasientene som fikk henholdsvis Pegasys monoterapi eller kombinasjonsterapi. Anemi

(hemoglobin < 10 g/dl) ble rapportert hos 7 % og 14 % av pasientene behandlet med henholdsvis Pegasys monoterapi eller kombinasjonsterapi.

Pediatrisk populasjon

Kronisk hepatitt C

I en klinisk studie med 114 pediatriske pasienter (i alderen 5 til 17 år) behandlet med Pegasys alene eller i kombinasjon med ribavirin (se pkt. 5.1), var doseendringer nødvendig for omlag en tredjedel av pasientene, mest vanlig på grunn av nøytropeni og anemi. Generelt var den observerte sikkerhetsprofilen hos barna lik den som er sett hos voksne. I studien der barn fikk kombinasjonsbehandling i opptil 48 uker med Pegasys og Copegus, var de hyppigste bivirkningene influensalignende sykdom (91 %), hodepine (64 %), gastrointestinale lidelser (56 %) og reaksjon på injeksjonsstedet (45 %). En oversikt over rapporterte bivirkninger i denne behandlingsgruppen (n=55) finnes i tabell 10. Syv pasienter som fikk Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling i 48 uker, avsluttet behandlingen på grunn av sikkerhetsårsaker (depresjon, unormal psykiatrisk evaluering, forbigående blindhet, retinal betennelsesvæske, hyperglykemi, type 1 diabetes mellitus og anemi). De fleste bivirkningsrapportene for denne studien var av lett eller moderat alvorlighetsgrad. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 2 pasienter i gruppen som fikk kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin (hyperglykemi og kolecystektomi).

Tabell 10: Bivirkninger rapportert blandt pediatriske pasienter infisert med HCV og utvalgt til Pegasys pluss ribavirin i studie NV17424

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

 

Infeksiøs mononukleose,

sykdommer

 

strepotkokkfaryngitt, influensa,

 

 

viral gastroenteritt, candidiasis,

 

 

gastroenteritt, tannabcess, stig,

 

 

urinveisinfeksjon, nasofaryngitt

Sykdommer i blod og lymfatiske

 

Anemi

organer

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Redusert appetitt

Hyperglykemi, diabetes mellitus

sykdommer

 

type 1

Psykiatriske lidelser

Insomnia

Depresjon, angst, hallusinasjon,

 

 

unormal adferd, aggresjon, sinne,

 

 

dårlig oppmerksomhet /

 

 

hyperaktivitetsforstyrrelse

Nevrologiske sykdommer

Hodepine

Svimmelhet,

 

 

oppmerksomhetsforstyrrelse,

 

 

migrene

Øyesykdommer

 

Forbigående blindhet, retinal

 

 

betennelsesvæske, svekket syn,

 

 

øyeirritasjon, smerte i øye, kløe i

 

 

øye

Sykdommer i øre og labyrint

 

Øresmerte

Sykdommer i respirasjonsorganer,

 

Dyspné, epistaksis

thorax og mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Gastrointestinal sykdom

Øvre abdominal smerte, stomatitt,

 

 

kvalme, aftøs stomatitt, oral

 

 

sykdom

Hud- og underhudssykdommer

Utslett, kløe, alopesi

Hovent ansikt, medisinutslett

Sykdommer i muskler, bindevev og

Muskel- og skjelettsmerter

Ryggsmerte, smerte i armer og ben

skjelett

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

Dysuri, inkontinens,

 

 

urinveisproblemer

Lidelser i kjønnsorganer og

 

Vaginal utflod

brystsykdommer

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Influensalignende sykdom, reaksjon

Pyreksi, hematom på stikksted,

administrasjonsstedet

på injeksjonsstedet, irritabilitet,

smerte

 

utmattelse

 

Undersøkelser

 

Abnormal mental evaluering

 

 

 

Kirurgiske og medisinske

 

Tannuttrekking, kolecystektomi

prosedyrer

 

 

Sosiale forhold

 

Utdanningsproblemer

 

 

 

Veksthemming ble observert hos pediatriske pasienter (se pkt. 4.4). Pediatriske pasienter behandlet med Pegasys og ribavirin kombinasjonsbehandling viste en forsinket vekt- og høydeøkning etter 48 ukers behandling sammenlignet med utgangsverdien (“baseline”). Pasientens ‘vekt for alder’ og ‘høyde for alder’ persentiler av normativ populasjon ble redusert under behandlingen. Ved slutten av 2 års oppfølging etter avsluttet behandling, hadde de fleste pasientene vendt tilbake til utgangsverdien for normative vekstkurvepersentiler for vekt og høyde (gjennomsnittsvekt for alderspersentiler var 64 % ved utgangsverdi og 60 % 2 år etter avsluttet behandling; gjennomsnitt persentiler var 54 % ved utgangsverdi og 56 % 2 år etter avsluttet behandling). Ved avsluttet behandling, opplevde 43 % av pasientene en persentil vektreduksjon på 15 persentiler eller mer, og 25 % (13 av 53) opplevde en persentil høydereduksjon på 15 persentiler eller mer på de normative vekstkurvene. 2 år etter avsluttet behandling, var 16 % (6 av 38) av pasientene fremdeles 15 persentiler eller mer under deres utgangspunkt for vektkurve og 11 % (4 av 38) hadde fremdeles 15 persentiler eller mer under deres utgangspunkt for høydekurve.

55 % (21 av 38) av pasientene som avsluttet den opprinnelige studien deltok i oppfølgingsstudien som varte opp til 6 år etter avsluttet behandling. Studien viste at normaliseringen i høyde 2 år etter avsluttet behandling var opprettholdt også etter 6 år. Noen få pasienter som var mer enn 15 persentiler under utgangspunktet for høydekurven 2 år etter behandling kom enten tilbake til deres opprinnelige høydekurve 6 år etter avsluttet behandling eller andre årsaker ble identifisert uavhengig av behandlingen. Omfanget av tilgjengelige data er ikke tilstrekkelig til å konkludere med at veksthemming på grunn av Pegasys eksponering alltid er reversibel.

Laboratorieverdier

Reduksjon i hemoglobin, nøytrofile og trombocytter kan gjøre det nødvendig med dosereduksjon eller permanent seponering av behandlingen (se tabell 3 og tabell 7). De fleste laboratorieabnormiteter som ble sett under den kliniske studien gikk tilbake til verdier ved utgangspunktet etter seponering av behandlingen.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det er rapportert overdosering ved daglige injeksjoner i to påfølgende dager (istedenfor ukentlig intervall) og opptil daglige injeksjoner i 1 uke (dvs. 1260 mikrogram/uke). Ingen av disse pasientene fikk uventede, alvorlige eller behandlingsbegrensende reaksjoner. Ukentlige doser på opptil 540 og 630 mikrogram er gitt ved henholdsvis renalt cellekarsinom og kronisk myelogen leukemi i kliniske studier. Dosebegrensende toksisitet var tretthet, økning i leverenzymer, nøytropeni og trombocytopeni, som forventet ved interferonbehandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunstimulanter, interferoner, ATC-kode: L03A B11

Virkningsmekanisme

Konjugering av PEG-reagenset (bis-monometoksy-polyetylenglykol) til interferon alfa-2a danner et pegylert interferon alfa-2a (Pegasys). Pegasys innehar de in vitro antivirale og antiproliferative egenskaper som er karakteristisk for interferon alfa-2a.

Interferon alfa-2a er konjugert med bis [monometoksypolyetylenglykol] der substitusjonsgraden er et mol polymer/mol protein. Gjennomsnittlig molekylmasse er tilnærmet 60 000 hvorav proteindelen utgjør tilnærmet 20 000.

Farmakodynamisk effekt

HCV RNA nivåer avtar bifasisk hos responderende pasienter med hepatitt C som har fått behandling med 180 mikrogram Pegasys. Den første senkningen skjer 24 til 36 timer etter den første dosen med Pegasys og etterfølges av den andre senkningen i løpet av de neste 4 til 16 ukene hos pasienter som har en vedvarende respons. Ribavirin hadde ingen signifikant effekt på initial viruskinetikk de første 4 til 6 ukene hos pasienter behandlet med kombinasjonen av ribavirin og pegylert interferon alfa-2a eller interferon alfa.

Kronisk hepatitt B

Forutsigbarhet av respons

En metaanalyse på pasientnivå av 9 kliniske Pegasys studier (n = 1423) hos CHB HBeAg positive og HBeAg negative pasienter viste at HBsAg og HBV DNA nivåene i uke 12 i behandlingen er prediktive for endelig behandlingsresultat ved uke 24 etter behandling, i visse genotyper. Egenskapene til disse biomarkørene er presentert i tabell 11. Ingen enkelt biomarkør med en cut-off kan identifiseres for å optimalisere alle egenskapene (negativ prediktiv verdi [NPV], sensitivitet, spesifisitet) og praktiske egenskaper (enkelhet, anvendelighet). Overveielse av tidlig seponering av behandlingen bør vurderes i sammenheng med en bestemt klinisk situasjon.

For HBeAg positive pasienter med HBV genotype B og C infeksjon, er HBsAg > 20 000 IE/ml eller HBV DNA > 8 log10 IE /ml i uke 12 etter påbegynt behandling, forbundet med høy sannsynlighet for manglende oppnåelse av HBeAg serokonversjon og HBV DNA <2000 IE /ml ved 24 uker etter behandling (NPV > 90 %). For HBV genotype A og D var subgruppestørrelsen ikke tilstrekkelig til å bli analysert.

For HBeAg negative pasienter med HBV genotype D infeksjon, er HBsAg > 20 000 IE/ml eller HBV DNA > 6,5 log10 IE/ml ved uke 12 etter påbegynt behandling forbundet med høy sannsynlighet for manglende oppnåelse av HBV DNA < 2000 IE/ml og ALAT normalisering i uke 24 etter behandling. HBV genotype A subgruppestørrelse var ikke tilstrekkelig til å bli analysert. Ingen biomarkør ble identifisert med akseptabel yteevne for HBeAg negative pasienter med HBV genotype B eller C infeksjon.

Andre publiserte biomarkører på behandling som er prediktive for det endelige resultatet av Pegasys behandling kan vurderes.

Tabell 11: Yteevne av individuelle biomarkører ved uke 12 av behandling i CHB HBeAg positive og HBeAg negative pasienter i henhold til genotype

Genotype

Cut-off (IE/ml)

NPV

Sensitivitet

Spesifisitet

 

HBeAg positive(a)

 

 

B

HBsAg > 20 000

0,93

0,96

0,23

HBV DNA > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNA > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg negative(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNA > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negativ prediktiv verdi. Sensitivitet = % av alle respondere som ikke oppfyller stoppregelen; Spesifisitet = % av alle ikke-respondere som oppfyller stoppregelen.

(a) Behandlingsrespons for HBeAg-positive pasienter var definert som HBeAg serokonvertering (definert som tap av HBeAg og tilstedværelser av anti-HBe) + HBV DNA <2000 IE/ml ved 6 måneder etter behandling og behandlingsrespons for HBeAg negative pasienter var definert som HBV DNA < 2000 IE/ml + ALAT normalisering ved 6 måneder etter behandling.

Til alle kliniske studier ble det rekruttert pasienter med kronisk hepatitt B som hadde aktiv viral replikasjon målt ved HBV DNA, førhøyede nivåer av ALAT og en leverbiopsi forenelig med kronisk hepatitt. Til studie WV16240 ble det rekruttert pasienter som var positive for HBeAg, mens til studie WV16241 ble det rekruttert pasienter som var negative for HBeAg og positive for anti-HBe. I begge studiene var behandlingsvarigheten 48 uker, med 24 ukers oppfølging uten behandling. Begge studiene sammenlignet Pegasys pluss placebo med Pegasys pluss lamivudin og lamivudin alene. Ingen HBV-HIV koinfiserte pasienter ble inkludert i disse kliniske studiene.

Responsrater ved slutten av oppfølgingsfasen for de to studiene er vist i tabell 12. I studie WV16240 var de primære effekt-endepunktene HbeAg serokonvertering og HBV DNA under 105 kopier/ml. I studie WV16241 var de primære effekt-endepunktene normalisering av ALAT og HBV DNA under 2 x 104 kopier/ml. HBV DNA ble målt med COBAS AMPLICOR HBV MONITOR test (deteksjonsgrense 200 kopier/ml).

Totalt 283/1351 (21 %) av pasientene hadde avansert fibrose eller cirrhose, 85/1351 (6 %) hadde cirrhose. Det var ingen forskjell i responsrate mellom disse pasientene og pasientene uten avansert fibrose eller cirrhose.

Tabell 12: Serologisk, virologisk og biokjemisk respons ved kronisk hepatitt B

 

 

HBeAg positive

 

HBeAg negative / anti-HBe positive

 

 

Studie WV16240

 

 

Studie WV16241

 

 

 

 

 

 

 

 

Respons-

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

Pegasys

Pegasys

Lamivudin

parameter

180 mikrog

180 mikrog

100 mg

180 mikrog

180 mikrog

100 mg

 

&

&

 

&

&

 

 

placebo

lamivudin

 

placebo

lamivudin

 

 

 

100 mg

 

 

100 mg

 

 

(N=271)

(N=271)

(N=272)

(N=177)

(N=179)

(N=181)

HBeAg sero-

32% #

27%

19%

N/A

N/A

N/A

konversjon

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBV DNA

32% #

34%

22%

43% #

44%

29%

respons *

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALAT

41% #

39%

28%

59% #

60%

44%

normalisering

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBsAg sero-

3% #

3%

0%

3%

2%

0%

konversjon

 

 

 

 

 

 

*For HBeAg-positive pasienter: HBV DNA < 105 kopier/ml

*For HBeAg-negative / anti-HBe-positive pasienter: HBV DNA < 2 x 104 kopier/ml

# p-verdi (vs. lamivudin) ≤ 0,01 (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test)

Histologisk respons var tilsvarende på tvers av de tre behandlingsgruppene i hver studie. Likevel var det signifikant mer sannsynlig at pasienter som viste vedvarende respons 24 uker etter avsluttet behandling også ville vise histologisk forbedring.

Alle pasientene som fullførte fase III studiene var inkluderbare for å gå inn i en langtids oppfølgningsstudie (WV16866). Hyppigheten av vedvarende HBeAg serokonvertering 12 måneder etter avsluttet behandling var 48 % (73/153) hos pasientene fra studie WV16240 som fikk Pegasys monoterapi og startet opp i langtids oppfølgningsstudien. Hos pasientene som fikk Pegasys monoterapi i studie WV16241 var hyppigheten av HBV DNA respons og normalisering av ALAT 12 måneder etter avsluttet behandling henholdsvis 42 % (41/97) og 59 % (58/99).

Kronisk hepatitt C

Forutsigbarhet av respons

Det henvises til avsnitt 4.2, Tabell 2.

Dose-respons ved monoterapi

I en direkte sammenligning med 90 mikrogram, var 180 mikrogram-dosen forbundet med høyere vedvarende virologisk respons hos pasienter med cirrhose, men i en studie hos pasienter uten cirrhose er svært like resultater oppnådd med doser på 135 mikrogram og 180 mikrogram.

Bekreftende kliniske studier med tidligere ubehandlede voksne pasienter

I alle kliniske studier ble det rekruttert interferon naive pasienter med kronisk hepatitt C bekreftet ved detekterbare nivåer av serium HCV RNA, forhøyede nivåer av ALAT (med unntak av studie NR16071) og leverbiopsi forenlig med hepatitt C. I studie NV15495 ble det spesifikt rekruttert pasienter med histologisk påvist cirrhose (ca 80 %) eller med forstadier til cirrhose (ca. 20 %). Kun HIV-HCV koinfiserte pasienter ble inkludert i studie NR15961 (se tabell 21). Disse pasientene hadde stabil HIV sykdom og gjennomsnittlig CD4 T-celletall var ca 500 celler/mikrol.

For HCV infiserte pasienter og HIV-HCV koinfiserte pasienter, se tabell 13, 14, 15 og 21 for informasjon om studie regimer, varighet av behandlingen og studieresultat. Virologisk respons ble definert som udekterbar HCV RNA målt med COBAS AMPLICOR HCV test, versjon 2.0 (deteksjonsgrense 100 kopier/ml ekvivalent med 50 internasjonale enheter/ml) og vedvarende respons som en negativ prøve tatt ca. 6 måneder etter avsluttet terapi.

Tabell 13: Virologisk respons hos HCV-pasienter

 

 

Pegasys monoterapi

 

Pegasys kombinasjonsterapi

 

Pasienter med og uten

Pasienter med

Pasienter med og uten cirrhose

 

cirrhose

cirrhose

 

 

 

 

Studie NV15496 +

Studie NV15495

Studie

Studie NV15801

 

NV15497 + NV15801

 

 

NV15942

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pegasys

Interferon

Pegasys

Interferon

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 g

alfa-2a

180 g

alfa-2a

180 g

180 g

alfa-2b

 

 

6 MIE/3

 

3 MIE

 

 

3 MIE

 

 

MIE

 

 

&

&

&

 

 

&

 

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

 

3 MIE

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200

 

 

 

 

 

 

 

mg

 

(N=701)

(N=478)

(N=87)

(N=88)

(N=436)

(N=453)

(N=444)

 

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

Respons

 

 

 

 

 

 

 

ved

55-69%

22-28%

44%

14%

68%

69%

52%

avslutning

 

 

 

 

 

 

 

av

 

 

 

 

 

 

 

behandling

 

 

 

 

 

 

 

Vedvar-

 

 

 

 

 

 

 

ende

28-39%

11-19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

virologisk

 

 

 

 

 

 

 

respons

 

 

 

 

 

 

 

*95% konfidensintervall: 11% til 33%, p-verdi (stratifisert Cochran-Mante-Haenszel test) =0,001

**95% konfidensintervall: 3% til 16%, p-verdi (stratifisert Cochran-Mante-Haenszel test) =0,003

Virologisk respons for HCV-monoinfiserte pasienter behandlet med Pegasys og ribavirin kombinasjonsterapi i henhold til genotype og virustall før behandling, og i henhold til genotype, virustall før behandling og rask virologisk respons ved uke 4, er oppsummert i henholdsvis tabell 13 og tabell 14. Resultatene fra studie NV15942 gir rasjonale for å anbefale behandlingsregime i henhold til genotype, virustall ved behandlingsstart og virologisk respons ved uke 4 (se tabellene 1, 14 og 15). Forskjellen mellom behandlingsregimene var generelt ikke influert av evt. cirrhose. Anbefalingene for behandling av genotype 1, 2 eller 3 er derfor uavhengige av dette ved behandlingsstart.

Tabell 14: Vedvarende virologisk respons i henhold til genotype og virustall før behandling etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HCV-pasienter

 

 

Studie NV15942

 

Studie NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Interferon

 

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

alfa-2b

 

 

 

 

 

 

3 MIE

 

&

&

&

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 uker

24 uker

48 uker

48 uker

48 uker

48 uker

Genotype 1

29%

42%(49/118)*

41%(102/250)*

52%(142/271)*

45%(134/298)

36%(103/285)

 

(29/101)

 

 

 

 

 

Lavt

 

 

 

 

 

 

virustall

41%(21/51)

52%(37/71)

55%(33/60)

65%(55/85)

53%(61/115)

44%(41/94)

Høyt

16%(8/50)

26%(12/47)

36%(69/190)

47%(87/186)

40%(73/182)

33%(62/189)

virustall

 

 

 

 

 

 

Genotype

 

 

 

 

 

 

84%(81/96)

81%(117/144)

79%(78/99)

80%(123/153)

71%(100/140)

61%(88/145)

Lavt

85%(29/34)

83%(39/47)

88%(29/33)

77%(37/48)

76%(28/37)

65%(34/52)

virustall

 

 

 

 

 

 

Høyt

84%(52/62)

80%(78/97)

74%(49/66)

82%(86/105)

70%(72/103)

58%(54/93)

virustall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotype 4

(0/5)

(8/12)

(5/8)

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml, høyt virustall = > 800.000 IE/ml

*Pegasys 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg, 48 uker versus Pegasys 180 mikrogram ribavirin 800 mg, 48 uker: Odds ratio (95% konfidensintervall)=1,52 (1,07 til 2,17), p-verdi (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020.

*Pegasys 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg, 48 uker versus Pegasys 180 mikrogram ribavirin 1000/1200 mg, 24 uker: Odds ratio (95% konfidensintervall)= 2,12 (1,30 til 3,46), p-verdi (Cochran-Mantel- Haenszel test) = 0,002.

Muligheten for å forkorte ned behandlingsvarigheten til 24 uker i pasienter med genotype 1 og 4, ble undersøkt basert på en vedvarende rask virologisk respons som ble observert i pasienter med rask virologisk respons etter 4 uker i studiene NV15942 og ML17131 (se tabell 15).

Tabell 15: Vedvarende virologisk respons basert på rask virologisk respons etter 4 uker for genotype 1 og 4 etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HCV- pasienter.

 

Studie NV15942

Studie ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 uker

48 uker

24 uker

Genotype 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Lavt virustall

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/62)

Høyt virustall

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

Genotype 1 non RVR

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Lavt virustall

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Høyt virustall

21% (9/43)

41% (64/158)

-

Genotype 4 RVR

(5/6)

(5/5)

92% 22/24)

 

 

 

 

Genotype 4 non RVR

(3/6)

(4/6)

 

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml, høyt virustall = > 800.000 IE/ml

RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udetekterbare HCV RNA) etter 4 uker og HCV RNA udetekterbare etter 24 uker

Begrensede data tyder på at forkortning av behandlingsvarigheten til 24 uker kan være assosiert med høyere risiko for tilbakefall (se tabell 16).

Tabell 16: Tilbakefall av virologisk respons på slutten av behandlingen for pasientpopulasjonen med rask virologisk respons

 

Studie NV15942

Studie NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrog

180 mikrog

180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 uker

48 uker

48 uker

Genotype 1 RVR

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Lavt virustall

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Høyt virustall

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

Genotype 4 RVR

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

Muligheten for forkortet behandlingsvarighet til 16 uker for pasienter med genotype 2 eller 3 ble undersøkt basert på vedvarende virologisk respons hos pasienter med rask virologisk respons ved uke 4 i studie NV17317 (se tabell 17).

I studie NV17317 med pasienter infisert med viral genotype 2 eller 3 fikk alle pasientene Pegasys 180 mikrogram subkutant en gang ukentlig og en ribavirindose á 800 mg, og de ble randomisert til enten 16 eller 24 ukers behandling. Generelt sett resulterte behandling i 16 uker i lavere vedvarende virologisk respons (65 %) enn behandling i 24 uker (76%) (p< 0,0001).

Vedvarende virologisk respons oppnådd med 16 ukers behandling og med 24 ukers behandling, ble også undersøkt i en retrospektiv subgruppe-analyse med pasienter som var HCV RNA negative i uke 4 og hadde LVL ved behandlingsstart (se tabell 17).

Tabell 17: Vedvarende virologisk respons totalt og basert på rask virologisk respons ved uke 4 for genotype 2 eller 3 etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HCV pasienter.

Studie NV17317

 

Pegasys

Pegasys

Behandlingsforskjell

p-verdi

 

180 mikrog

180 mikrog

[95% KI]

 

 

 

&

 

&

 

 

 

ribavirin

ribavirin

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

16 uker

24 uker

 

 

Genotype 2 eller 3

65% (443/679)

76% (478/630)

-10.6% [-15.5% ; -0.06%]

P<0.0001

Genotype 2 eller 3

82%

(378/461)

90%

(370/410)

-8.2% [-12.8% ; -3.7%]

P=0.0006

RVR

89%

(147/166)

94%

(141/150)

-5.4% [-12% ; 0.9%]

P=0.11

Lavt virustall

Høyt virustall

78%

(231/295)

88%

(229/260)

-9.7% [-15.9% ;-3.6%]

P=0.002

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml. Høyt virustall = > 800.000 IE/ml.

RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udekterbar HCV RNA negativ) ved uke 4.

Det er enda ikke avklart om en høyere ribavirin dose (f.eks. 1000/1200 mg/dag basert på kroppsvekt) resulterer i høyere vedvarende virologisk responsrate enn 800 mg/dag, når behandlingen er forkortet til 16 uker.

Dataene indikerte at forkortet behandlingslengde til 16 uker er forbundet med en høyere risiko for tilbakefall (se tabell 18).

Tabell 18: Tilbakefall av virologisk respons etter avsluttet behandling for pasienter med genotype 2 eller 3 og som har rask virologisk respons.

Studie NV17317

 

Pegasys 180

Pegasys 180

Behandlingsforskjell

p-verdi

 

mikrog

mikrog

[95 % KI ]

 

 

&

&

 

 

 

ribavirin 800 mg

ribavirin 800 mg

 

 

 

16 uker

24 uker

 

 

Genotype 2 eller 3

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

P<0,0001

RVR

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6% ; 10,3%]

P=0,04

Lavt virustall

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6% ; 17,4%]

P=0,0002

Høyt virustall

 

 

 

 

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml . Høyt virustall = > 800.000 IE/ml .

RVR = rask virologisk repsons (rapid viral response) (udetekterbar HCV RNA) ved uke 4.

En bedre effekt av Pegasys sammenlignet med interferon alfa-2a ble påvist også for histologisk respons, inkludert pasienter med cirrhose og/eller HIV-HCV koinfeksjon.

Voksne tidligere non-responder-pasienter ved behandling av kronisk hepatitt C

I studie MV17150, ble pasienter som var non-respondere ved tidligere behandling med pegylert interferon alfa-2b pluss ribavirin randomisert til fire ulike behandlinger:

Pegasys 360 mikrog/uke i 12 uker, etterfulgt av 180 mikrog/uke i ytterligere 60 uker

Pegasys 360 mikrog/uke i 12 uker, etterfulgt av 180 mikrog/uke i ytterligere 36 uker

Pegasys 180 mikrog/uke i 72 uker

Pegasys 180 mikrog/uke i 48 uker

Alle pasientene fikk ribavirin (1000 eller 1200 mg/dag) i kombinasjon med Pegasys. Alle behandlingsarmene hadde 24-ukers behandlingfri oppfølging.

Flere regresjons- og samlede gruppeanalyser som evaluerte påvirkningen av behandlingsvarighet og bruk av induksjonsdose, identifiserte klart behandlingsvarighet i 72 uker som viktigste faktor for å oppnå vedvarende virologisk respons. Ulikheter i vedvarende virologisk respons, basert på behandlingsvarighet, demografi og beste respons på tidligere behandling, er vist i tabell 19.

Tabell 19: Uke 12 virologisk respons (VR) og vedvarende virologisk respons (SVR- SustainedVirological Response) hos pasienter med virologisk respons ved uke 12 etterkombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos non-respondere ved behandling med peginterferon alfa-2b pluss ribavirin.

Studie MV17150

 

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

 

eller 180 mikrog

eller 180 mikrog

eller 180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin

ribavirin

ribavirin

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

72 eller 48 uker

72 uker

48 uker

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

Pasienter med

SVR hos pasienter

SVR hos pasienter

 

VR i uke 12 a

med VR i uke 12 b

med VR i uke 12 b

 

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

Generelt

18 % (157/876)

57 % (57/100)

35 % (20/57)

Lavt virustall

35 % (56/159)

63 % (22/35)

38 % (8/21)

Høyt virustall

14 % (97/686)

54 % (34/63)

32 % (11/34)

Genotype ¼

17 % (140/846)

55 % (52/94)

35 % (16/46)

Lavt virustall

35 % (54/154)

63 % (22/35)

37 % (7/19)

Høyt virustall

13 % (84/663)

52 % (30/58)

35 % (9/26)

58 % (15/26)

(4/5)

(3/10)

Lavt virustall

(2/5)

(1/2)

Høyt virustall

(11/19)

(3/4)

(1/7)

Cirrhose status

 

 

 

Cirrhose

8 % (19/239)

(6/13)

(3/6)

Ikke-cirrhose

22 % (137/633)

59 % (51/87)

34 % (17/50)

Beste respons ved tidligere

 

 

 

behandling

28 % (34/121)

68 % (15/22)

(6/12)

≥2 log10 nedgang i HCV RNA

<2 log10 nedgang i HCV RNA

12 % (39/323)

64 % (16/25)

(5/14)

Mangler beste tidligere respons

19 % (84/432)

49 % (26/53)

29 % (9/31)

Høyt virustall= > 800.000 IE/ml. Lavt virustall= ≤ 800.000 IE/ml.

a Pasienter som oppnådde virussuppresjon (udetekterbar HCV RNA, <50 II/ml) ved uke 12 ble vurdert å ha en virologisk respons ved uke 12. Pasienter som manglet HCV RNA resultater ved uke 12 har blitt ekskludert fra analysene.

b Pasienter som oppnådde virussuppresjon ved uke 12, men manglet HCV RNA resultater i slutten av oppfølingsperioden, ble vurdert å være non-respondere

I HALT-C studien ble pasienter med kronisk hepatitt C og fremskreden fibrose eller cirrhose, som var non-respondere ved tidligere behandling med interferon alfa eller pegylert interferon alfa i monoterapi eller i kombinasjonsbehandling med ribavirin, behandlet med Pegasys 180 mikrog/uke og ribavirin 1000/1200 mg daglig. Pasienter med udetekterbar HCV RNA etter 20 ukers behandling, fortsatte kombinasjonsbehandlingen med Pegasys og ribavirin i totalt 48 uker og ble deretter fulgt opp i 24 uker etter avsluttet behandling. Sannsynligheten for vedvarende virologisk respons varierte, avhengig av tidligere behandlingsregime; se tabell 20.

Tabell 20: Vedvarende virologisk respons i HALT-C studien ved tidligere behandlingsregimer hos non-responder-populasjon

 

Pegasys 180 mikrog

 

&

Tidligere behandling

ribavirin 1000/1200 mg

48 uker

Interferon

27 % (70/255)

Pegylert interferon

34 % (13/38)

Interferon pluss ribavirin

13 % (90/692)

Pegylert interferon pluss ribavirin

11 % (7/61)

 

 

HIV-HCV koinfiserte pasienter

Den virologiske responsen hos pasienter behandlet med Pegasys monoterapi og med Pegasys og ribavirin i kombinasjonsbehandling i henhold til genotype og virustall før behandling for HIV-HCV koinfiserte pasienter er oppsummert under i tabell 21.

Tabell 21. Vedvarende virologisk respons i henhold til genotype og virustall før behandling etter kombinasjonsbehandling med Pegasys og ribavirin hos HIV-HCV koinfiserte pasienter.

Studie NR15961

 

Interferon alfa-2a

Pegasys

Pegasys

 

3 MIE

180 mikrog

180 mikrog

 

&

&

&

 

ribavirin 800 mg

placebo

ribavirin 800 mg

 

48 uker

48 uker

48 uker

Alle pasienter

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

 

 

 

 

Genotype 1

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

Lavt virustall

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

Høyt virustall

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

 

 

 

 

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Lavt virustall

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

Høyt virustall

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

 

Lavt virustall = ≤ 800.000 IE/ml, høyt virustall = > 800.000 IE/ml

*Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg versus Interferon alfa-2a 3 mill IE ribavirin 800 mg: Odds ratio (95% konfidensintervall)=5,40 (3,42 til 8,54) , p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001.

*Pegasys 180 mikrogram & ribavirin 800 mg versus Pegasys 180 mikrogram: Odds ratio (95% konfidensintervall)= 2,89 (1,93 til 4,32) , p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001.

*Interferon alfa-2a 3 mill IE & ribavirin 800 mg versus Pegasys 180 mikrogram: Odds ratio (95% konfidensintervall)= 0,53 (0,33 til 0,85) , p-verdi (stratifisert Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084.

En senere studie (NV18209), med pasienter ko-infisert med HCV genotype 1 og HIV, sammenlignet

behandling av Pegasys 180 mcg/uke med enten ribavirin 800 mg eller 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (75 kg) daglig i 48 uker. Studien hadde ikke styrke til å vurdere effektparametre. Sikkerhetsprofilen for begge ribaviringruppene var i overenstemmelse med kjent sikkerhetsprofil for Pegasys pluss ribavirin kombinasjonsbehandling og antyder ingen relevante forskjeller, med unntak av en svak økning av anemi i ribavirin høydose-armen.

HCV pasienter med normal ALAT

I studie NR16071, ble HCV pasienter med normale ALAT-verdier randomisert til Pegasys

180 mikrogram/uke og ribavirin 800 milligram/dag i 24 uker eller 48 uker etterfulgt av en 24 ukers behandlingsfri periode, eller ingen behandling i 72 uker. Vedvarende virologisk respons (SVR) i behandlingsgruppene i denne studien tilsvarer resultatet fra de sammenlignbare behandlingsgruppene i studie NV15942.

Pediatrisk populasjon

I den utprøversponsede CHIPS studien (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), ble 65 barn og ungdom (6-18 år) med kronisk HCV-infeksjon behandlet med Pegasys 100 mikrog/m2 subkutant en gang ukentlig og ribavirin 15 mg/kg/dag i 24 uker (genotype 2 og 3) eller i 48 uker (alle andre genotyper). Preliminære og begrensede sikkerhetsdata viser ingen tydelige avvik fra den kjente sikkerhetsprofilen for denne kombinasjonen hos voksne med kronisk HCV-infeksjon, men viktigst, potensiell vekstpåvirkning er ikke rapportert. Effektresultater var tilsvarende som hos voksne.

I NV17424 (PEDS-C) studien, ble tidligere ubehandlede pediatriske pasienter i alderen 5 til 17 år (55 % < 12 år) med kompensert kronisk hepatitt C og detekterbar HCV RNA behandlet med Pegasys 180 mcg x kroppsoverflateareal (BSA)/ 1,73 m2 en gang ukentlig i 48 uker med eller uten ribavirin

15 mg/kg/dag. Alle pasientene ble fulgt opp i 24 uker etter avsluttet behandling. Totalt fikk 55 pasienter initiell kombinasjonsbehandling med Pegasys pluss ribavirin, og derav var 51 % hunkjønn, 82 % var kaukasiere og 82% var infisert med HCV genotype 1. Effektresultatene for studien med disse pasientene er oppsummert i tabell 22.

Tabell 22: Vedvarende virologisk respons i NV17424 studien

Pegasys

180 mikrog x BSA/1,73 m²+ ribavirin

15 mg/kg (N=55)*

Alle HCV genotyper**

29 (53%)

 

 

HCV genotype 1

21/45 (47%)

 

 

HCV genotype 2 og 3

8/10 (80%)

*Resultater indikerer udetekterbar HCV-RNA definert som HCV RNA mindre enn 50 IE/ml ved 24 uker etter avsluttet behandling, ved bruk av AMPLICOR HCV test v2.

**Planlagt behandlingsvarighet var 48 uker uansett genotype

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter en enkeltinjeksjon med 180 mikrogram Pegasys subkutant til friske personer, er serumkonsentrasjonen av peginterferon alfa-2a målbar innen 3-6 timer. Innen 24 timer er omtrent 80 % av maksimalkonsentrasjonen nådd. Absorpsjon av Pegasys er forsinket, og maksimal serumkonsentrasjon nåes 72-96 timer etter dosering. Absolutt biotilgjengelighet er 84 % og lik den man ser for interferon alfa-2a.

Distribusjon

Peginterferon alfa-2a påvises hovedsakelig i blod og i ekstracellulærvæske, noe som illustreres av distribusjonsvolumet, som ved steady-state (Vd) etter intravenøs injeksjon hos mennesker, er 6 til

14 liter. Studier hos rotter av massebalanse, vevsdistribusjon og autoradioluminografi av hele kroppen, viste distribusjon av peginterferon alfa-2a til lever, nyrer og benmarg i tillegg til høy konsentrasjon i blodet.

Biotransformasjon

Metabolismen av Pegasys er ikke fullstendig kartlagt, men studier hos rotter antyder at nyrene er hovedorgan for utskillelse av radiomerket materiale.

Eliminasjon

Hos mennesker er systemisk clearance av peginterferon alfa-2a omtrent 100 ganger lavere enn clearance av det naturlig forekommende interferon alfa-2a. Etter intravenøs injeksjon er terminal halveringstid for peginterferon alfa-2a hos friske personer ca 60-80 timer, mens halveringstid for standard interferon er 3-4 timer. Terminal halveringstid etter subkutan injeksjon i pasienter er lenger med et gjennomsnitt på 160 timer (84 til 353 timer). Terminal halveringstid vil ikke bare reflektere stoffets eliminasjonsfase, men også reflektere Pegasys’ forlengede absorpsjonsfase.

Linearitet/ikke-linearitet

Hos friske personer og pasienter med kronisk hepatitt B eller C, øker eksponeringen proporsjonalt med Pegasysdosen etter dosering 1 gang ukentlig.

Hos pasienter med kronisk hepatitt B eller C øker serumkonsentrasjonene av peginterferon alfa-2a 2-3 ganger etter 6-8 uker med dosering 1 gang ukentlig, i forhold til kosentrasjoner målt etter enkeltdoser. Det skjer ingen videre konsentrasjonsøkning etter 8 uker med dosering 1 gang ukentlig. Forholdet mellom maksimums- og minimumskonsentrasjon etter 48 ukers behandling er 1,5-2. Serumkonsentrasjonen av peginterferon alfa-2a holder seg i en hel uke (168 timer).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

En klinisk studie evaluerte 50 pasienter med kronisk hepatitt C og enten moderat (kreatininclearance på 30 til 50 ml/min) eller alvorlig (kreatininclearance på mindre enn 30 ml/min) nedsatt nyrefunksjon, eller med terminal nyresvikt (ESRD) som krevde kronisk hemodialyse. Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, som fikk 180 mikrogram Pegasys én gang ukentlig, viste liknende plasmaeksponeringer for peginterferon alfa-2a som pasienter med normal nyrefunksjon. Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, som fikk 180 mikrogram Pegasys én gang ukentlig, viste en 60 % høyere eksponering for peginterferon alfa-2a enn pasienter med normal nyrefunksjon. Derfor er en redusert dose på

135 mikrogram Pegasys én gang ukentlig anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos 13 pasienter med terminal nyresvikt som krevde kronisk hemodialyse, resulterte administrasjon av 135 mikrogram Pegasys én gang ukentlig, i en 34 % lavere eksponering for peginterferon alfa-2a enn hos pasienter med normal nyrefunksjon. Imidlertid har flere uavhengige studier vist at dosen på 135 mikrogram er sikker, effektiv og godt tolerert hos pasienter med terminal nyresvikt (se pkt. 4.2).

Kjønn

Etter enkeltinjeksjoner av Pegasys subkutant var farmakokinetikken sammenliknbar hos friske menn og kvinner.

Pediatrisk populasjon

I en farmakokinetisk populasjonsstudie (NR16141), fikk 14 barn i alderen 2 til 8 år med kronisk hepatitt C Pegasys i en dose med: 180 mikrogram x barnets kroppsoverflateareal (BSA) x /1,73m2. Den farmakokinetiske modellen utviklet fra denne studien viser en lineær påvirkning av kroppsoverflatearealet på tilsynelatende clearance av legemidlet i undersøkt aldersbredde. Jo lavere kroppsoverflateareal, desto lavere clearance av legemidlet og desto høyere følgende eksponering. Gjennomsnittlig eksponering (AUC) under dosingsintervallet er beregnet å være 25 % til 70 % høyere enn det som er observert hos voksne som får 180 mikrogram fast dosering.

Eldre

Hos personer over 62 år var absorpsjonen forsinket etter en enkeltinjeksjon av 180 mikrogram Pegasys subkutant, men fremdeles sammenliknbar med absorpsjonen hos unge, friske personer (tmax ved 115 timer vs 82 timer, eldre enn 62 år vs yngre). AUC var noe større (1663 vs 1295 ng*t/ml), men maksimalkonsentrasjonene (9,1 vs 10,3 ng/ml) var tilnærmet de samme hos personer over 62 år. Basert på legemiddeleksponering, farmakodynamisk respons og tolerabilitet, er det ikke nødvendig med lavere dose hos geriatriske pasienter (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Pegasys’ farmakokinetikk var lik hos friske personer og hos pasienter med hepatitt B eller C. Sammenliknbare profiler for eksponering og farmakokinetikk ble sett hos pasienter med cirrhose (Child Pugh Grad A)og pasienter uten cirrhose.

Administrasjonssted

Subkutan administrasjon av Pegasys bør begrenses til abdomen og lår, da absorpsjonsgraden basert på AUC var ca. 20 % til 30 % høyere ved injeksjon i abdomen og lår. Eksponering av Pegasys var nedsatt i studier hvor Pegasys ble gitt i armen sammenlignet med administrasjon i abdomen og lår.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske toksisitetsstudier med Pegasys ble begrenset på grunn av artsspesifisitet ovenfor interferoner. Akutte og kroniske toksisitetsstudier har blitt utført hos cynomolgusaper og funnene hos dyr som hadde fått peginterferon alfa-2a var tilsvarende som funn etter interferon alfa-2a.

Reproduksjonstoksisitetsstudier har ikke blitt utført med Pegasys. Som for andre alfa-interferoner ble forlengelse av menstruasjonssyklus sett etter administrasjon av peginterferon alfa-2a til hunnaper. Behandling med interferon alfa-2a resulterte i en statistisk signifikant økning i abortfrekvens hos rhesusaper. Selv om ingen teratogene effekter ble sett i avkom født ved termin, kan teratogene effekter hos mennesker ikke utelukkes.

Pegasys pluss ribavirin

Når Pegasys ble gitt sammen med ribavirin til aper, ga ikke denne kombinasjonen andre effekter enn de som tidligere var sett med hver substans alene. Den største behandlingsrelaterte endringen var reversibel lett til moderat anemi, hvis alvorlighet var større enn anemi fremkalt av en av de aktive substansene alene.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Polysorbat 80

Benzylalkohol

Natriumacetat

Eddiksyre

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger uforlikelighetsundersøkelser, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C-8 °C). Skal ikke fryses.

Oppbevar den ferdigfylte pennen i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

6.5 Emballasje (type og innhold)

0,5 ml injeksjonsvæske i ferdigfylt sprøyte (silikonisert Type I glass) med fast kanyle (rustfritt stål), stempel (butylgummi laminert med fluororesin) og en kanylehette (polyisopren) i en ferdigfylt penn. Finnes i pakninger på 1, 4 eller en samlepakning på12 (2 pakninger á 6) ferdigfylte penner. Ikke alle pakningstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Oppløsningen til injeksjon er kun til engangs bruk. Oppløsningen bør inspiseres visuelt for synlige partikler og misfarging før administrering/bruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Omfattende bruksanvisning for forberedelse og administrering av Pegasys i ferdigfylt penn gis i pakningsvedlegget.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMRE

Pegasys 135 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

EU/1/02/221/011

EU/1/02/221/012

EU/1/02/221/013

Pegasys 180 mikrogram injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

EU/1/02/221/014

EU/1/02/221/015

EU/1/02/221/016

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. juni 2002

Dato for siste fornyelse: 20. juni 2007

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter