Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pixuvri (pixantrone dimaleate) – Preparatomtale - L01DB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Pixuvri 29 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Ett hetteglass inneholder piksantrondimaleat, tilsvarende 29 mg piksantron.

Etter rekonstituering inneholder hver ml konsentrat piksantrondimaleat, tilsvarende 5,8 mg piksantron.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Ett hetteglass inneholder 39 mg natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Mørkeblått, lyofilisert pulver.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Pixuvri er indisert som monoterapi for behandling av voksne pasienter med multiple residiverende eller refraktære aggressive non-Hodgkin B-celle-lymfomer (”NHL”). Fordelen med piksantron- behandling har ikke blitt påvist hos pasienter når det brukes som kjemoterapi i 5. linje eller senere linje for pasienter som er refraktære mot siste terapi.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Pixuvri skal administreres av leger som har erfaring med bruk av antineoplastiske midler, og som har muligheter for regelmessig kontroll av kliniske, hematologiske og biokjemiske parametre under og etter behandlingen (se pkt. 6.6).

Dosering

Anbefalt dose er 50 mg piksantron /m2 på dag 1, 8 og 15 i hver 28-dagers syklus, i opptil 6 sykluser. Merk:

I EU-godkjennelsen gjelder den anbefalte dosen den basale formen av virkestoffet (piksantron). Beregning av den individuelle dosen som skal administreres til en pasient må baseres på styrken av den rekonstituerte oppløsningen som inneholder 5,8 mg/ml piksantron og doseanbefalingen på

50 mg/m2. I noen studier og publikasjoner er den anbefalte dosen basert på saltformen (piksantrondimaleat).

Dosen skal tilpasses før start av hver syklus basert på nadir hematologiske tall eller maksimal toksisitet fra foregående behandlingssyklus. Mengden Pixuvri i milligram som skal administreres til en pasient bestemmes ut fra pasientens kroppsoverflate (BSA). BSA skal utregnes i henhold til den institusjonelle standard for BSA-utregning, basert på vekten som måles på første dag i hver syklus.

Det skal utvises en viss forsiktighet med overvektige pasienter da det finnes lite data om BSA-basert dosering for denne gruppen.

Retningslinjer for dosejustering

Dosejusteringer og tidsplan for etterfølgende doser skal bestemmes ut fra en klinisk bedømmelse, avhengig av grad og varighet av myelosuppresjon. For påfølgende behandlinger kan den tidligere dosen vanligvis gjentas dersom antallet hvite blodceller og blodplater har kommet tilbake til akseptable nivåer.

Dersom det absolutte nøytrofiltallet (Absolute Neutrophil Count [ANC]) er < 1.0 x 109/l eller blodplatetallet er < 75 x 109/l på dag 1 i en hvilken som helst syklus, anbefales det å utsette behandlingen til ANC blir ≥ 1.0 x 109/l og blodplatetallet blir ≥ 75 x 109/l.

Tabell 1 og Tabell 2 anbefales som veiledning for dosejustering for dagene 8 og 15 i 28-dagers syklusene.

Tabell 1

Doseendringer ved hematologisk toksisitet på dag 8 og 15 i en hvilken som helst syklus

Grad

Blodplatetall

 

 

ANC-tall

 

 

Doseendring

 

 

 

 

LLN* – 50 x 109/l

LLN – 1.0 x 109/l

Ingen endring i dose eller tidsprogram

< 50 – 25 x 10

/l

< 1,0 -0,5 x 10

/l

Utsett behandlingen til blodplatetallet blir

 

 

≥ 50 x 109/l og ANC** ≥ 1.0 x 109/l.

 

 

 

 

 

 

 

Utsett behandlingen til blodplatetallet blir

< 25 x 109/l

 

 

< 0,5 x 109/l

 

 

≥ 50 x 109/l og ANC** ≥ 1.0 x 109/l.

 

 

 

 

 

 

 

Reduser dosen med 20 %.

* LLN: Lower Limit of the Normal range (nedre grense for normalområde)

**ANC: Absolute Neutrophil Count (absolutt nøytrofiltall)

Tabell 2

Endring i behandling ved ikke-hematologisk toksisitet

Toksisitet

Endring

 

 

Enhver 3. eller 4. grads legemiddelrelatert

Utsett behandlingen til toksisiteten er tilbake til

toksisitet som ikke berører hjertet, og som ikke

1. grad.

er kvalme eller oppkast.

Reduser dosen med 20 %.

Enhver 3. eller 4. grads NYHA*

Utsett behandlingen og hold pasienten under

overvåking til bedring. Vurder å seponere

kardiovaskulær toksisitet eller vedvarende

behandlingen ved vedvarende forverring i

LVEF**-forverring

LVEF** på ≥ 15 % av baselineverdi.

 

* NYHA: New York Heart Association

** LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon)

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Pixuvri hos barn under 18 år har foreløpig ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

Det kreves ingen spesielle dosejusteringer for eldre pasienter (≥ 65 år)

Nedsatt nyrefunksjon

Sikkerhet og effekt av Pixuvri hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon har ikke blitt fastslått. Pasienter med serumkreatinin > 1.5 x øvre grense for normalområde (ULN) ble ekskludert fra denne randomiserte studien. Pixuvri skal derfor brukes med varsomhet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Sikkerhet og effekt av Pixuvri hos pasienter med nedsatt leverfunksjon har ikke blitt fastslått. Pixuvri bør brukes med forsiktighet hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Pixuvri anbefales ikke for pasienter med alvorlig nedsatt ekskretorisk leverfunksjon (se pkt. 4.3).

Pasienter med dårlig funksjonsstatus

Det finnes for tiden ingen informasjon om sikkerhet og effekt hos pasienter med dårlig funksjonsstatus (ECOG > 2). Varsomhet skal utvises ved behandling av slike pasienter.

Administrasjonsmåte

Pixuvri er kun for intravenøs bruk. Sikkerhet ved intratekal bruk har ikke blitt fastslått.

Pixuvri er beregnet for administrering i form av sakte intravenøs infusjon med et in-line-filter (i minst 60 minutter) kun etter rekonstituering med 5 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning og etter ytterligere fortynning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning for et endelig volum på 250 ml.

For instruksjoner vedrørende rekonstituering og fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikasjoner

- Overfølsomhet overfor piksantrondimaleat eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. - Immunisering med levende virusvaksiner

- Alvorlig benmargssuppresjon - Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Før oppstart av behandling med Pixuvri skal det alltid foretas en nøye vurdering av baseline blodverdier, serumnivå av total bilirubin, serumnivå av total kreatinin og hjertefunksjon målt som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF).

Myelosuppresjon

Alvorlig myelosuppresjon kan oppstå. Pasienter som behandles med Pixuvri kan oppleve myelosuppresjon (nøytropeni, leukopeni, anemi, trombocytemi og lymfopeni), med hyppigst forekomst av nøytropeni. Med anbefalt dosering og tidsplan er nøytropeni vanligvis forbigående, med nadir på dagene 15-22 etter administrering på dagene 1,8 og 15, og med bedring vanligvis innen

dag 28.

Det kreves nøye overvåking av blodverdier, inkludert leukocytter, røde blodceller, blodplater og absolutte nøytrofilverdier. Rekombinante hematopoetiske vekstfaktorer kan brukes i overensstemmelse med institusjonelle retningslinjer eller retningslinjer fra European Society for Medical Oncology (ESMO). Doseendring skal vurderes (se pkt. 4.2).

Kardiotoksisitet

Endringer i hjertefunksjonen, inkludert redusert LVEF eller fatal kongestiv hjertesvikt (CHF) kan oppstå under eller etter behandling med Pixuvri.

Aktiv eller latent kardiovaskulær sykdom, tidligere behandling med antracyklin eller antracendioner, foregående eller samtidig strålebehandling på det mediastinale område eller samtidig bruk av andre kardiotoksiske legemidler kan øke risikoen for hjertetoksisitet. Hjertetoksisitet med Pixuvri kan oppstå uansett om det foreligger risikofaktorer for hjertesykdom eller ikke.

Hos pasienter med hjertesykdom eller risikofaktorer som en baseline LVEF-verdi på < 45 % målt med MUGA-skanning (multigated radionuclide angiography), klinisk signifikante kardiovaskulære

abnormaliteter (tilsvarende 3. eller 4. grad i følge New York Heart Association [NYHA]), myokardinfarkt i løpet av de siste 6 måneder, alvorlig arytmi, ukontrollert høyt blodtrykk, ukontrollert angina, eller tidligere kumulative doser av doksorubicin eller tilsvarende på over 450 mg/m2, skal risiko/fordel vurderes nøye før eventuell behandling med Pixuvri.

Hjertefunksjonen skal kontrolleres før behandlingsstart med Pixuvri, og deretter periodisk. Dersom det påvises hjertetoksisitet under behandlingen, skal man vurdere risiko/fordel ved fortsettelse av terapi med Pixuvri.

Sekundær malignitet

Utvikling av hematologiske maligne sykdommer som sekundær akutt myeloid leukemi (AML) eller myelodysplatisk syndrom (MDS) er en kjent risiko forbundet med behandling med antracyklin og andre topoisomerase II-inhibitorer. Forekomst av sekundære kreftsykdommer, inkludert AML og MDS, kan oppstå under eller etter behandling med Pixuvri.

Infeksjon

Infeksjoner, inkludert pneumoni, cellulitt, bronkitt og sepsis har blitt rapportert under kliniske forsøk (se pkt. 4.8.). Infeksjonene har vært forbundet med sykehusinnleggelse, septisk sjokk og dødsfall. Pasienter med nøytropeni er mer utsatt for infeksjoner, selv om det i kliniske studier ikke har blitt konstatert økt hyppighet av atypiske infeksjoner som er vanskelige å behandle, som systemiske soppinfeksjoner eller infeksjoner med opportunistiske organismer som Pneumocystis jiroveci.

Pixuvri bør ikke administreres til pasienter med en aktiv, alvorlig infeksjon eller til pasienter med en historikk med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner, eller med underliggende betingelser som kan gjøre dem disponerte for alvorlige infeksjoner.

Tumor lysis-syndrom

Piksantron kan forårsake hyperurikemi som en konsekvens av den omfattende purinkatabolisme som følger med legemiddelindusert hurtig lysis av neoplastiske celler (tumor lysis-syndrom), og kan føre til elektrolyttforstyrrelser, som igjen kan føre til nyreskade. Urinsyrenivå i blodet, kalium, kalsiumfosfat og kreatinin skal vurderes etter behandling hos pasienter med høy risiko for tumor lysis (høy LDH, høyt tumorvolum, høyt urinsyre- eller serumfosfatnivå ved baseline). Hydrering, urinalkalisering og profylakse med allopurinol eller andre midler som kan forebygge hyperurikemi kan minimere potensielle komplikasjoner av tumor lysis-syndrom.

Immunisering

Immunisering kan være ineffektiv når den gjøres under behandling med Pixuvri. Immunisering med levende virusvaksiner er kontraindisert på grunn av immunsuppresjonen som er forbundet med Pixuvri-behandling (se pkt. 4.3).

Ekstravasasjon

Dersom ekstravasasjon forekommer, skal administreringen opphøre øyeblikkelig, og startes opp på nytt i en annen vene. Pixuvri er ikke blæretrekkende, og dette minimerer risikoen for lokal reaksjon som følge av ekstravasasjon.

Forebygging av lysfølsomhetsreaksjoner

Lyssensitivitet er en potensiell risiko basert på in vitro og in vivo ikke-kliniske data, og ingen bekreftede tilfeller har blitt rapportert under det kliniske forsøket. Av forsiktighetshensyn skal pasientene rådes til å beskytte seg mot solen, for eksempel ved bruk av beskyttende plagg og solfiltre. Siden de fleste legemiddelinduserte lysfølsomhetsreaksjoner forårsakes av bølgelengder innen UV-A området, anbefales det på det sterkeste å bruke solkrem med UV-A filter.

Pasienter som er på en natriumfattig diett

Legemidlet inneholder ca. 1000 mg (43 mmol) natrium per dose etter fortynning. Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Det har ikke blitt rapportert om legemiddelinteraksjoner hos mennesker, og ingen interaksjonsstudier hos mennesker har blitt utført.

Studier av inhibering in vitro

In vitro-studier med de vanligste cytokrom P450-isoformene hos mennesker (inkludert CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, og 3A4) har påvist en mulig blandet inhibering av CYP1A2 og CYP2C8 som kan ha klinisk relevans. Det har ikke blitt observert andre betydelige klinisk relevante interaksjoner med CYPP450.

Teofyllin: Ved samtidig administrering av legemidlet teofyllin, som har et smalt terapeutisk vindu og som primært metaboliseres av CYP1A2, er det en teoretisk risiko for at konsentrasjonen av dette substratet kan øke, noe kan føre til teofyllintoksisitet. Teofyllinnivået skal kontrolleres nøye i ukene etter oppstart av samtidig Pixuvri-behandling.

Warfarin metaboliseres delvis av CYP1A2. Ved samtidig administrering av dette legemidlet finnes det derfor en teoretisk mulighet for at inhibering av metabolismen kan ha innvirkning på legemidlets tilsiktede virkning. Koaguleringsparametre, spesielt internasjonal normalisert ratio (INR), bør måles i dagene rett etter oppstart av samtidig Pixuvri-behandling.

Amitriptylin, haloperidol, klozapin, ondansetron og propranolol metaboliseres av CYP1A2. Det foreligger derfor en teoretisk risiko for at samtidig administrering med Pixuvri kan øke blodverdiene av dette legemidlet.

Selv om det ikke kan konstateres risiko for inhibering av piksantron med hensyn til CYP2C8, skal det utvises forsiktighet ved samtidig administrering av substanser som primært metaboliseres via CYP2C8, som repaglinid, rosiglitazon, eller paklitaksel, f.eks. ved nøye overvåking av bivirkninger.

Basert på in vitro-studier viste piksantron seg å være et substrat for de membran-transportproteinene P-gp/BRCP og OCT1, og midler som inhiberer disse transportproteinene kan potensielt redusere leverens opptak og effekt på utskillelse av piksantron. Blodverdier skal overvåkes nøye ved samtidig administrering av midler som inhiberer slike transportører, for eksempel cyklosporin A eller takrolimus som hyppig anvendes for å kontrollere kronisk transplantat-mot-vert-sykdom samt HIV- midlene ritonavir, sakinavir eller nelfinavir.

Man skal i tillegg utvise forsiktighet når piksantron kontinuerlig administreres samtidig med effluks- transportinduktorer som rifampicin, karbamazepin og glukokortikoider, da piksantron-ekskresjon kan øke med påfølgende reduksjon av systemisk eksponering.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Fertile kvinner og deres partnere bør bli rådet til å unngå graviditet.

Kvinner og menn må bruke sikker prevensjon under og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ingen data på bruk av piksantron hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Pixuvri er ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Amming

Det er ukjent om Pixuvri/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker.

En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes.

Amming skal opphøre ved behandling med Pixuvri.

Fertilitet

Etter gjentatte administreringer av Pixuvri med doser så lave som 0,1 mg/kg/dag, har det blitt påvist doseavhengig testikkelatrofi hos hunder. Denne effekten har ikke blitt evaluert hos mennesker. Som andre legemidler i den generelle klassen DNA-skadende midler, kan Pixuvri være assosiert med svekket fertilitet. Selv om effekt på fertilitet ikke har blitt påvist med sikkerhet, bør man ta den forholdsregel å råde mannlige pasienter til å bruke prevensjon (helst kondom) under behandlingen og i 6 måneder etter behandlingen, slik at ny sæd kan utvikle seg. For å unngå risiko for infertilitet på lang sikt, skal man vurdere bruk av sædbank.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke kjent om Pixuvri har påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Sikkerhet av Pixuvri ble vurdert hos 407 pasienter.

Den mest kjente toksisiteten er benmargssuppresjon, spesielt av nøytrofiler. Selv om forekomsten av alvorlig benmargssuppresjon med kliniske konsekvenser er relativt lav, har pasienter som har blitt behandlet med Pixuvri blitt nøye overvåket med hyppige blodverdikontroller, spesielt med henblikk på nøytropeni. Forekomsten av alvorlige infeksjoner var lav, og opportunistiske infeksjoner assosiert med immunkompromitering har ikke blitt observert. Selv om forekomsten av hjertetoksisitet i form av CHF ser ut til å være lavere enn det man kan forvente relatert til legemidler som antracykliner, anbefales det å kontrollere LVEF enten ved MUGA-skanning eller ECHO for å kunne vurdere subklinisk kardiotoksisitet. Erfaring med piksantron er begrenset til pasienter med LVEF ≥ 45 %. De fleste pasientene hadde verdier ≥ 50 %. Erfaring med administrering av Pixuvri til pasienter med alvorligere hjerteproblemer er begrenset, og skal kun gjøres i forbindelse med en klinisk studie. Andre toksisiteter som kvalme, oppkast og diaré var generelt sjeldne, milde, reversible, kontrollerbare og som forventet hos pasienter som blir behandlet med cytotoksiske midler. Virkning på lever- eller nyrefunksjon var minimal eller ikke-eksisterende.

Tabulert liste over bivirkninger

Bivirkninger rapportert for Pixuvri er hentet fra de siste dataene for alle ferdigstilte studier. Bivirkninger er listet opp i Tabell 3 i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvens: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100),

sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innen hver frekvensgruppe presenteres bivirkningene etter avtagende alvorlighetsgrad.

Tabell 3

Rapporterte bivirkninger relatert til

Pixuvri i avsluttede Pixuvri-studier etter frekvens

Organklassesystem

Frekvens

 

Bivirkning

 

 

 

 

 

Vanlige

 

Nøytropen infeksjon, luftveisinfeksjon, infeksjon

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

 

 

Bronkitt, candidiasis, cellulitt, herpes zoster,

sykdommer

Mindre vanlige

 

meningitt, negleinfeksjon, oral soppinfeksjon, oral

 

 

 

herpes, pneumoni, salmonella gastroenteritt,

 

 

 

septisk sjokk

Godartede, ondartede og

 

 

Neoplasmaprogresjon

uspesifiserte svulster (inkludert

Mindre vanlige

 

Sekundær kreft (inkludert rapporter om AML og

cyster og polypper)

 

 

MDS)

 

 

 

Tabell 3

Rapporterte bivirkninger relatert til

Pixuvri i avsluttede Pixuvri-studier etter frekvens

Organklassesystem

Frekvens

 

Bivirkning

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

Nøytropeni, leukopeni, lymfopeni, anemi,

Sykdommer i blod og

 

trombocytopeni

 

 

 

 

Febril nøytropeni, blodforstyrrelser

lymfatiske organer*

Vanlige

 

 

Mindre vanlige

 

Benmargssvikt, eosinofili

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Mindre vanlige

 

Overfølsomhet overfor legemidlet

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Vanlige

 

Anoreksi, hypofosfatemi

ernæringsbetingede sykdommer

Mindre vanlige

 

Hyperurikemi, hypokalsemi, hyponatremi

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

Mindre vanlige

 

Angst, søvnløshet, søvnforstyrrelser

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

 

Smaksforstyrrelser, parestesi, hodepine, søvnighet

 

 

 

Mindre vanlige

 

Svimmelhet, sløvhet

 

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

Vanlige

 

Konjunktivitt

 

 

 

Mindre vanlige

 

Tørre øyne, keratitt

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige

 

Vertigo

 

 

 

 

 

Vanlige

 

Venstre ventrikkel-dysfunksjon, hjerteforstyrrelser,

Hjertesykdommer*

 

kongestiv hjertesvikt, grenblokk, takykardi

 

 

 

Mindre vanlige

 

Arytmi

 

 

 

 

Karsykdommer

Vanlige

 

Blekhet, venemisfarging, lavt blodtrykk

 

 

 

Mindre vanlige

 

Venelidelse

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

Vanlige

 

Dyspné, hoste

respirasjonsorganer, thorax og

 

 

 

 

 

Pleuraeffusjon, pneumonitt, rhinoré

mediastinum

Mindre vanlige

 

 

Svært vanlige

 

Kvalme, oppkast

 

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

 

Stomatitt, diaré, forstoppelse, abdominalsmerte,

 

tørr munn, dyspepsi.

 

 

 

 

Mindre vanlige

 

Øsofagitt, oral parestesi, rektal hemoragi

 

 

 

 

Sykdommer i lever og

Mindre vanlige

 

Hyperbilirubinemi

galleveier

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

Misfarging av hud, alopesi

 

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer*

Vanlige

 

Erytem, neglesykdommer, pruritus

 

 

 

 

 

Mindre vanlige

 

Nattesvette, petekkier, makuløst utslett, hudsår

 

 

 

 

 

Vanlige

 

Skjelettsmerter

 

 

 

 

Sykdommer i muskler,

 

 

Artralgi, artritt, ryggsmerter, muskelsvakhet,

bindevev og skjelett

Mindre vanlige

 

muskel- og skjelettsmerter i brystet, stivhet i

 

 

 

muskler og skjelett, nakkesmerter, smerter i

 

 

 

ekstremiteter.

 

Svært vanlige

 

Kromaturi

 

 

 

 

Sykdommer i nyre og urinveier

Vanlige

 

Proteinuri, hematuri

 

 

 

 

 

Mindre vanlige

 

Oliguri

 

 

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og

Mindre vanlige

 

Spontan penisereksjon

brystsykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 3

Rapporterte bivirkninger relatert til

Pixuvri i avsluttede Pixuvri-studier etter frekvens

Organklassesystem

 

Frekvens

Bivirkning

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Asteni

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner

 

Vanlige

Utmattelse (fatigue), slimhinneinflammasjon,

 

pyreksi, brystsmerter, ødem

på administrasjonsstedet

 

 

 

Mindre vanlige

Kuldegysninger, følelse av kulde på

 

 

 

 

injeksjonsstedet, lokal reaksjon

 

 

 

 

 

 

Økt alanin-aminotransferase, økt aspartat-

 

 

Vanlige

aminotransferase, økt alkalisk fosfatase i blodet,

Undersøkelser

 

 

økt kreatinin i blodet

 

 

Bilirubin i urinen, økt fosfor i blodet, økt urea i

 

 

 

 

 

Mindre vanlige

blodet, økt gamma-glutamyltransferase, økt

 

 

 

nøytrofiltall, vekttap

* Bivirkninger er drøftet nedenfor

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hematologisk toksisitet og nøytropene komplikasjoner

Hematologisk toksisitet har vært den hyppigst observerte toksisitet, men den har vanligvis vært lett å behandle med immunstimulerende behandling og transfusjon etter behov. Nøytropeni av grad 3-4 oppstod hyppigere blant pasienter som fikk Pixuvri i den randomiserte studien, men var i de fleste tilfeller ukomplisert, ikke-kumulativ og sjelden assosiert med febril nøytropeni eller infeksjoner. Administrering av vekstfaktor var vanligvis ikke påkrevet, og transfusjon av røde blodceller og blodplater var mindre vanlig. (Se pkt. 4.4)

Hjertetoksisitet

I studien PIX 301 forekom det redusert ejeksjonsfraksjon hos 13 pasienter (19,1 %) i Pixuvri-gruppen. Hos 11 av de Pixuvri-behandlede pasientene var denne bivirkningen av grad 1-2, og hos 2 pasienter var de av grad 3. Disse tilfellene var forbigående, og ikke relatert til Pixuvri-dose. Hjertesvikt (MedDRA-termer hjertesvikt og kongestiv hjertesvikt) forekom hos 6 pasienter (8,8 %) som ble behandlet med Pixuvri (2 pasienter med grad 1-2, 1 pasient med grad 3, og 3 pasienter med grad 5). Tre Pixuvri-pasienter (4,4 %) hadde takykardi, arytmi, sinustakykardi eller bradykardi.

En baseline hjerteevaluering med MUGA-skanning eller ECHO anbefales, spesielt hos pasienter med risikofaktorer for økt hjertetoksisitet. Det skal vurderes gjentatte MUGA-skanninger eller ECHO- undersøkelser av LVEF hos pasienter med risikofaktorer som høy kumulativ eksponering ved tidligere behandling med antracyklin eller ved vesentlig eksisterende hjertesykdom. (Se pkt. 4.4)

Annen vanlig toksisitet

Misfarging av huden og kromaturi er kjente effekter relatert til Pixuvri-administrering, noe som skyldes fargen på forbindelsen (blå). Misfargingen av huden vil vanligvis forsvinne etter et par dager eller uker, etter hvert som legemidlet elimineres.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det har ikke blitt rapportert om overdosering med Pixuvri.

Enkeltdoser av piksantron på opptil 158 mg/m2 har blitt gitt i dose-eskalerende kliniske studier, uten evidens for doserelatert toksisitet.

Dersom overdose skulle forekomme, anbefales det støttende behandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, antracykliner og lignende substanser. ATC-kode: L01D B11

Virkningsmekanisme

Virkestoffet i Pixuvri er piksantron, et cytotoksisk aza-antracendion.

I motsetning til godkjente antracykliner (doksorubicin og andre) og antracendioner (mitoksantron), er piksantron kun en svak inhibitor av topoisomerase II. I motsetning til antracykliner og antracendioner alkylerer dessuten piksantron DNA direkte ved å danne stabile DNA-addukter og dobbelttrådige DNA-brudd. Fordi det har et nitrogen-heteroatom i ringstrukturen og ikke har ketongrupper, har dessuten piksantron mindre potensial for å generere reaktive oksygenforbindelser, binde jern og danne alkoholmetabolitter som anses å være årsaken til antracyklinenes hjertetoksisitet. Takket være denne unike strukturen induserte piksantron minimalt med kardiotoksisitet i dyremodeller, sammenlignet med doksorubicin eller mitoksantron.

En omfattende retrospektiv farmakokinetisk/farmakodynamisk populasjonsanalyse av Fase 1-forsøk og kombinasjonsregimer (Fase 1/2) viste at progresjonsfri overlevelse og Grad 2-3 nøytropeni var relatert til Pixuvri-eksponering.

Klinisk effekt og sikkerhet

Sikkerhet og effekt av Pixuvri som monoterapi ble vurdert i en randomisert, aktivt kontrollert multisenter-studie med pasienter med residiverende eller refraktær aggressiv NHL som allerede hadde gjennomgått to tidligere terapier (PIX301). I denne studien ble 140 pasienter (1:1) randomisert til behandling med enten Pixuvri eller utprøvervalgt kjemoterapi (monoterapi) i komparator-armen. Pasientdemografi og baseline sykdomskarakteristikk var godt balansert mellom behandlingsgruppene, og ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert. Totalt for studien var pasientenes gjennomsnittsalder 59 år. 61 % var menn, 64 % av kaukasisk avstamming, 76 % hadde Ann Arbor Stadium III/IV sykdom som baseline, 74 % hadde en baseline IPI-score (International Prognostic Index) på ≥ 2, og 60 % hadde hatt ≥ 3 tidligere kjemoterapier. Pasienter med mantelcellelymfom ble ikke inkludert i den sentrale studien. Det var et kriterium at pasientene i PIX 301 skulle ha vært sensitive overfor tidligere antracyklinterapi (bekreftet eller ubekreftet CR eller PR).

Det er begrensede data om pasienter som tidligere har vært behandlet med rituksimab (38 pasienter i Pixuvri-armen, og 39 pasienter i komparator-armen).

Tumorrespons ble vurdert av et blindet, uavhengig sentralt panel i overensstemmelse med det internasjonale seminar for standardisering av responskriteria for NHL. Pasienter behandlet med Pixuvri hadde en betydelig høyere grad av komplett respons og ubekreftet komplett respons (CR/CRu), og en høyere objektiv responsrate (ORR) sammenlignet med komparatorgruppen (se Tabell 4).

Tabell 4

Sammendrag over respons per uavhengig vurderingspanel (ITT-populasjon)

 

Endt behandling

 

 

Endt studie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pixuvri

Komparator

P-verdi

Pixuvri

Komparator

P-verdi

 

(n=70)

(n=70)

 

(n=70)

(n=70)

 

CR/CRu

14 (20,0 %)

(5,7 %)

0,021

(24,3 %)

5 (7,1 %)

0,009

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR

(11,4 %)

(0 %)

 

(15,7 %)

0 (0,0 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRu

(8,6 %)

(5,7 %)

 

6 (8,6 %)

5 (7,1 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR (CR, Cru,

26 (37,1 %)

10 (14,3 %)

0,003

(40,0%)

10 (14,3 %)

0,001

og PR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fisher nøyaktighetstest ble brukt for å sammenligne tallene i Pixuvri-gruppen og komparator-gruppen

(kjemoterapi).

Pasienter behandlet med Pixuvri hadde 40 % bedring i progresjonsfri overlevelse sammenlignet med pasienter behandlet med komparator med 2,7 måneder lenger median PFS (hazard ratio (HR)=0,60, logrank p=0,005) (se Figur 1 under).

Median totaloverlevelse for pasienter behandlet med Pixuvri var 2,6 måneder lenger sammenlignet med pasienter behandlet med komparator (HR=0,79, logrank p=0,25) (se Figur 2 under).

Figur 1

PIX301 Progresjonsfri overlevelse (PFS)– endt studie

overlevelsesprobatilitet

 

 

Piksantron

Komparator

 

 

 

 

 

 

N=70

N=70

 

 

 

Hendelse (PD eller dødsfall)

58 (83 %)

64 (91 %)

 

 

 

Median PFS (måneder)

5,3 (2,3, 6,2)

2,6 (1,9, 3,5)

 

 

 

 

log rank p-verdi = 0,005

 

 

 

HR = 0,60 (95 % KI 0,42, 0,86)

Progresjonsfri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Piksantron

Komparator

Tid fra randomisering (måneder)

Figur 2

PIX 301 Total overlevelse–endt studie

 

 

Piksantron

Komparator

overlevelsesprobabilitet

 

N=70

N=70

Hendelse (dødsfall)

47 (67 %)

52 (74 %)

 

Median OS (95% CI)

10,2 (6,4, 15,7)

7,6 (5,4, 9,3)

 

 

log rank p-verdi = 0,251

 

 

HR = 0.79 (95% CI 0.53, 1.18)

Generell

 

Piksantron

 

Komparator

 

 

 

 

 

Tid fra randomisering (måneder)

Resultater for pasienter som allerede hadde vært behandlet med rituksimab viste bedre behandlingsfordel med Pixuvri sammenlignet med komparator når det gjelder total responsrate (31,6 % med Pixuvri, og 17,9 % med komparatoren) og når det gjelder median progresjonsfri overlevelse (3,3 måneder med Pixuvri mot 2,5 måneder med komparator). Dog har fordelen med Pixuvri ikke blitt fastslått når legemidlet brukes som 5. linjeterapi eller senere linje hos pasienter som var refraktære mot siste terapi, og det er begrensede data for denne gruppen pasienter.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Pixuvri hos spedbarn fra fødsel og opptil 6 måneder av den grunn at NHL ikke forekommer i denne spesifikke pediatriske populasjonen.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Pixuvri hos pasienter fra 6 måneder til 18 år med NHL (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Dette legemidlet er blitt godkjent ved såkalt betinget godkjenning, i påvente av ytterligere dokumentasjon for legemidlet.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil, minst en gang i året, evaluere ny informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter intravenøs administrering ble maksimal plasmakonsentrasjon av piksantron oppnådd ved endt infusjon, og minsket deretter poly-eksponensielt. Farmakokinetikken til Pixuvri var doseuavhengig i doseområdet 3 mg/m2 til 105 mg/m2, og det ble ikke observert noen vesentlig forskjell avhengig av om legemidlet ble gitt alene eller i kombinasjonsstudier. Gjennomsnittlige eksponeringer som monoterapi:

Pixuvri-dose (mg/m2)

Antall pasienter

AUC (0-24 t) (ng.t/ml)

982 115

1727 474

Fra en analyse av farmakokinetiske populasjonsdata for en registrert måldose på 50 mg/m2 piksantron, var median eksponering for piksantron i en 28-dagers syklus på 6320 ng.t/ml (90 % KI,

5990-6800 ng.t/ml), for 3 doser / 4 ukers syklus.

Distribusjon

Pixuvri har et stort distribusjonsvolum på 25,8 l, og er ca. 50 % bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

Acetylmetabolitter er de viktigste biotransformasjonsproduktene av piksantron. Men in vitro var omdanning av piksantron til acetylmetabolitter via NAT1 eller NAT2 sterkt begrenset. Hos mennesker ble forbindelsen hovedsakelig skilt ut uendret i urin, og svært små mengder av fase I- og fase II- acetylerte metabolitter ble funnet. Metabolisering ser derfor ut til ikke å være en viktig elimineringsvei for piksantron. Acetylmetabolittene var farmakologisk inaktive og metabolsk stabile.

Eliminasjon

Piksantron har en moderat til høy total plasmaclearance på 72,7 l/t, og en lav nyreutskilling på mindre enn 10 % av den administrerte dosen i løpet av 0-24 timer. Terminal halveringstid varierte fra 14,5 til

44,8 timer med et gjennomsnitt på 23,3 8,0 (n=14, CV=34 %) og en median på 21,2 timer. På grunn av begrenset nyreclearance, er plasmaclearance hovedsakelig ikke-renal. Pixuvri metaboliseres muligens i leveren og/eller skilles ut i gallen. Da metaboliseringen ser ut til å være begrenset, kan galle-ekskresjon av uendret piksantron være den viktigste elimineringsveien. Lever-clearance er nesten lik plasmagjennomstrømningen i leveren, noe som antyder høy utskillelse via leveren og derfor effektiv eliminering av modersubstansen. Leverens opptak av piksantron er antagelig mediert av OCT1 aktive transportører og galle-utskillelse ved P-gp og BCRP.

Piksantron hadde kun en svak eller ingen evne til å inhibere P-gp, BCRP og BSEP- transportmekanismen in vitro.

Piksantron inhiberte OCT1-mediert metformintransport in vitro, men er ikke forventet å inhibere OTC1 in vivo ved klinisk relevante konsentrasjoner.

Piksantron var en dårlig inhibitor av OATP1B1- og OATP1B3-opptakstransportører in vitro.

Linearitet/ikke-linearitet

Farmakokinetikken til piksantron er vist å være lineær i et bredt doseområde, fra 3 mg/m2 til 105 mg/m2.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Det har vært observert en sammenheng mellom plasmaeksponering for piksantron og nøytrofiltallet.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Etter en enkelt intravenøs administrering av Pixuvri i en dose på 29 mg/kg og 38 mg/kg, har det vært observert umiddelbare dødsfall hos mus (114 mg/m2, LD10). Det er sett reduksjon i hvite og røde blodceller, og endringer i benmarg, milt, nyre og testikler. Lignende funn har vært rapportert hos rotter og hos hunder ved 116 mg/m2. Hos hunder forekom det takykardi og endringer på elektrokardiogram (EKG) umiddelbart etter behandlingen.

I studier med gjentatt dosering hos mus, rotter og hunder var de viktigste funnene myelotoksisitet, nefrotoksisitet (med unntak av hunder) og skader på testikler.

Hos hunder førte ikke Pixuvri gitt i en dose på 0,5 til 0,9 mg/kg i seks sykluser, til dødsfall eller alvorlige kliniske tegn, inkludert endringer i EKG eller kroppsvekt. Hanner var mer sensible for behandlingen med hensyn til reduksjon i hvite blodceller og blodplatetall (reversibelt) og lymfoid deplesjon (milt og thymus), samt med hensyn til den markerte toksisitet i reproduksjonsorganer, som var som forventet for en cytotoksisk substans. Med unntak av en forbigående økning i eksponering hos hunner etter tredje syklus, var det ingen markerte forskjeller i farmakokinetiske parametere. Hannene viste derimot litt høyere eksponering enn hunner.

Hos hunder ble ikke hjertet påvirket av behandlingen, ingen EKG-endringer ble konstatert på forskjellige tidspunkt under behandlingen og det ble heller ikke påvist hjerteendringer ved vurdering av synlig patologi og histopatologi. Nyrefunksjon og histologi ble ikke påvirket, verken i 4- eller 26-ukers studier.

Det kardiotoksiske potensialet til Pixuvri sammenlignet med ekvivalente doser av doksorubicin og mitoksantron hos behandlingsnaive mus og hos mus som tidligere var behandlet med doksorubicin, ble vurdert. Piksantrondimaleat i doser på opptil 27 mg/kg gitt to ganger i uken i 4 uker førte ikke til kardiotoksiske effekter, mens mitoksantron som forventet var kardiotoksisk ved alle testede doser (0,6, 1,6, og 1,5 mg/kg) Lett nefropati ble indusert av Pixuvri. Minimal kardiotoksisitet av Pixuvri ble også påvist med gjentatte behandlingssykluser med samme doser.

Gentoksisitetsstudier bekreftet muligheten for klastogene effekter i pattedyrceller in vitro og in vivo. Pixuvri var mutagent i Ames-test, økte antallet kromosomavvik i lymfocytter hos mennesker og økte frekvensen av mikrokjerner in vivo.

Pixuvri forårsaket maternell toksisitet og fostertoksisitet hos rotter og kaniner, selv ved en dose så lav som 1,8 mg/kg gitt på dag 9-11 i graviditeten. Høyere doser ført til abort og total embryoresorpsjon. Embryotoksisitet var karakterisert av redusert gjennomsnittlig fostervekt, fostermisdannelser og ufullstendig eller forsinket foster-ossifikasjon. Det har ikke blitt foretatt langtidsstudier på dyr for å undersøke Pixuvris karsinogene potensial. Det har ikke blitt gjennomført lokale toleransestudier.

Det er påvist fototoksisk effekt av Pixuvri på 3T3 celler in vitro.

I en studie med kolonidannende enheter hos mus var myelotoksisiteten av Pixuvri og mitoksantron administrert ved LD10 (piksantrondimaleat 38 mg/kg og mitoksantron 6,1 mg/kg) omtrent den samme.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Laktosemonohydrat

Natriumhydroksid (til pH-justering)

Saltsyre (til pH-justering)

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

Uåpnet hetteglass 5 år

Rekonstituert og fortynnet oppløsning

Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er vist i 24 timer ved romtemperatur (15 °C til 25 °C) ved bruk av standard infusjonsposer av polyetylen (PE) eksponert for sollys.

Av mikrobiologiske årsaker bør legemidlet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart er oppbevaringstid og – forhold før bruk brukerens eget ansvar. Det skal normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 °C til 8 °C, med mindre rekonstituering og fortynning har skjedd under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering og fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Hetteglass av glass type 1 med grå butylgummipropp med aluminiumforsegling og rød plastkapsel, som inneholder 50 mg piksantrondimaleat, tilsvarende 29 mg piksantron.

Pakningsstørrelse: 1 hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Rekonstituering og fortynning

Hvert 29 mg hetteglass skal rekonstitueres aseptisk med 5 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning. Det lyofiliserte pulveret skal oppløses fullstendig på 60 sekunder ved omrysting. Dette gir en mørkeblå oppløsning med en konsentrasjon av piksantron på 5,8 mg/ml.

Trekk ut aseptisk det volum som trengs for den angitte dose (basert på en konsentrasjon på 5,8 mg/ml), og overfør til en 250 ml infusjonspose med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)

injeksjonsvæske, oppløsning. Den endelige konsentrasjonen av piksantron i infusjonsposen skal være under 580 mikrogram/ml basert på overføring av det rekonstituerte legemidlet. Forlikelighet med andre fortynningsmidler har ikke blitt fastslått. Etter overføring skal innholdet i infusjonsposen blandes godt. Blandingen skal være en klar, mørkeblå oppløsning.

Ved administrering av den fortynnede Pixuvri-oppløsningen skal det brukes in-line-filtre som har en porestørrelse på 0,2 mikrom og er fremstilt av polyetersulfon.

Pixuvri er en cytotoksisk substans. Unngå kontakt med øyne og hud. Bruk hansker, maske og vernebriller under håndtering av Pixuvri og under dekontamineringsprosedyrene.

Spesielle forhåndsregler for destruksjon

Pixuvri er til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel samt avfall, inkludert materiale som brukes til rekonstituering, fortynning og administrering, bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav for cytotoksiske midler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road

Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/764/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 10 mai 2012

Dato for siste fornyelse: 22 mars 2017

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter