Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Preparatomtale - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnQtern
ATC-kodeA10BD21
Stoffsaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
ProdusentAstra Zeneca AB

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Qtern 5 mg/10 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder saksagliptinhydroklorid tilsvarende 5 mg saksagliptin og dapagliflozin- propandiol-monohydrat tilsvarende 10 mg dapagliflozin.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver tablett inneholder 40 mg laktose (vannfri).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert (tablett).

Lysebrun til brun, bikonveks, rund filmdrasjert tablett på 0,8 cm med "5/10" trykt på den ene siden og "1122" trykt på den andre siden med blå trykkfarge.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Qtern (fast kombinasjon av saksagliptin og dapagliflozin) er indisert til voksne i alderen 18 år og eldre med diabetes mellitus type 2:

-for å bedre glykemisk kontroll når metformin og/eller sulfonylurea (SU) og en av monokomponentene i Qtern ikke gir adekvat glykemisk kontroll,

-når pasienten allerede er behandlet med fri kombinasjon av dapagliflozin og saksagliptin.

(Se pkt. 4.2, 4.4, 4.5 og 5.1 for tilgjengelige data om kombinasjoner som er undersøkt).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Den anbefalte dosen er én tablett med 5 mg saksagliptin/10 mg dapagliflozin én gang daglig (se pkt. 4.5 og 4.8).

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Qtern kan brukes hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon.

Dette legemidlet bør ikke brukes hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (pasienter med kreatininclearance [CrCl] < 60 ml/min eller estimert glomerulær filtrasjonsrate [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2, se pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2). Det bør heller ikke brukes hos pasienter med terminal nyresykdom (ESRD) (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Dette legemidlet kan brukes hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon bør evalueres før oppstart av og under behandling. Det er ikke anbefalt for bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4).

Eldre

Det er ingen restriksjoner basert på alder alene. Nyrefunksjon og risiko for volumdeplesjon bør imidlertid tas i betraktning hos eldre pasienter (≥ 65 år). Basert på svært begrenset erfaring hos pasienter som er 75 år og eldre er oppstart av behandling med Qtern ikke anbefalt i denne populasjonen (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av dette legemidlet hos barn og ungdom i alderen 0 til < 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Qtern tas oralt én gang daglig. Det kan tas når som helst på dagen, med eller uten mat. Tablettene skal svelges hele.

Dersom en dose er glemt, og det er ≥ 12 timer til neste dose, skal dosen tas. Dersom en dose er glemt, og det er < 12 timer til neste dose, skal den glemte dosen hoppes over og den neste dosen tas til vanlig tid.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, eller tidligere alvorlig overfølsomhetsreaksjon, inkludert anafylaktisk reaksjon, anafylaktisk sjokk og angioødem overfor enhver dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -hemmer eller enhver hemmer av natrium- glukose kotransportør 2 (SGLT2-hemmer) (se pkt. 4.4, 4.8 og 6.1).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Qtern skal ikke brukes hos pasienter med diabetes mellitus type 1 eller til behandling av diabetisk ketoacidose.

Akutt pankreatitt

Bruk av DPP-4-hemmere har blitt assosiert med risiko for å utvikle akutt pankreatitt. Pasienter bør informeres om de karakteristiske symptomene på akutt pankreatitt: vedvarende, kraftige magesmerter. Hvis det er mistanke om pankreatitt skal dette legemidlet seponeres. Ved bekreftet akutt pankreatitt skal behandlingen ikke gjenopptas. Det må utvises forsiktighet hos pasienter med tidligere pankreatitt.

Erfaring etter markedsføring av saksagliptin: akutt pankreatitt har vært spontanrapportert som bivirkning.

Overvåking av nyrefunksjon

Effekten av dapagliflozin avhenger av nyrefunksjonen, og effekten er redusert hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon og sannsynligvis fraværende hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2). Hos personer med moderat nedsatt nyrefunksjon (pasienter med

CrCl <60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) opplevde en høyere andel av personene behandlet med dapagliflozin bivirkninger som økt kreatinin, fosfor, paratyreoideahormon (PTH) og hypotensjon sammenlignet med placebo. Qtern bør ikke brukes hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (pasienter med CrCl <60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Dette legemidlet er ikke undersøkt ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CrCl < 30 ml/min eller eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) eller hos pasienter med terminal nyresykdom (ESRD).

Overvåking av nyrefunksjon er anbefalt som følger:

Før oppstart med dette legemidlet og deretter minst én gang årlig (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Før oppstart med samtidig administrerte legemidler som kan redusere nyrefunksjonen, og deretter periodisk.

Ved nyrefunksjon som nærmer seg moderat nedsatt nyrefunksjon minst 2 til 4 ganger årlig. Dersom nyrefunksjonen faller under CrCl < 60 ml/min eller eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 skal behandling med Qtern seponeres.

Bruk hos pasienter med risiko for volumdeplesjon, hypotensjon og/eller elektrolyttubalanse På grunn av virkningsmekanismen til dapagliflozin øker Qtern diuresen. Den økte diuresen er forbundet med en liten reduksjon av blodtrykket (se pkt. 5.1), noe som kan være mer uttalt hos pasienter med svært høye blodglukosekonsentrasjoner.

Dette legemidlet er ikke anbefalt for bruk hos pasienter med risiko for volumdeplesjon (f.eks. som får slyngediuretika) (se pkt. 4.5) eller har volumdeplesjon f. eks. på grunn av akutt sykdom (slik som akutt gastrointestinal sykdom med kvalme, oppkast eller diaré).

Det bør utvises forsiktighet hos pasienter der dapagliflozin-indusert fall i blodtrykket kan utgjøre en risiko, slik som pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, pasienter som får behandling med antihypertensiva og som tidligere har hatt hypotensjon, eller eldre pasienter.

I tilfelle tilstøtende tilstander som kan medføre volumdeplesjon hos pasienter som får Qtern er det anbefalt å overvåke volumstatus (f. eks. fysisk undersøkelse, målinger av blodtrykk, laboratorietester inkludert hematokrit) og elektrolytter nøye. Hos pasienter som utvikler volumdeplesjon anbefales midlertidig seponering av behandling med dette legemidlet inntil deplesjonen er korrigert (se pkt. 4.8).

Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon

Det er begrenset erfaring fra kliniske studier med pasienter med nedsatt leverfunksjon. Eksponering av dapagliflozin og saksagliptin er økt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2). Qtern kan brukes hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon bør evalueres før oppstart av og under behandling. Dette legemidlet er ikke anbefalt for bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Diabetisk ketoacidose

Sjeldne tilfeller av diabetisk ketoacidose (DKA), inkludert livstruende tilfeller, er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring hos pasienter behandlet med SGLT2-hemmere, inkludert dapagliflozin. I flere tilfeller var tilstanden atypisk, med kun moderat økte blodglukoseverdier, under 14 mmol/l (250 mg/dl). Det er ikke kjent om høyere doser av dapagliflozin gir økt sannsynlighet for DKA.

Risikoen for diabetisk ketoacidose må vurderes ved uspesifikke symptomer, som kvalme, oppkast, anoreksi, magesmerter, uttalt tørste, pustevansker, forvirring, uvanlig fatigue eller søvnighet. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose dersom disse symptomene oppstår, uavhengig av blodglukosenivået.

Behandling med Qtern skal avbrytes umiddelbart hos pasienter med mistenkt eller diagnostisert DKA.

Behandling skal avbrytes hos pasienter som er innlagt på sykehus for større kirurgiske inngrep eller akutte, alvorlige medisinske sykdommer. I begge tilfeller kan behandlingen med dapagliflozin gjenopptas straks pasientens tilstand er stabilisert.

Før oppstart med Qtern skal pasientens anamnese evalueres for faktorer som kan disponere for ketoacidose.

Pasienter som kan ha økt risiko for DKA inkluderer pasienter med en lav betacellefunksjonsreserve (f.eks. pasienter med diabetes type 2 med lavt C-peptid eller latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA) eller pasienter med pankreatitt i anamnesen), pasienter med tilstander som fører til begrenset

matinntak eller alvorlig dehydrering, pasienter med redusert insulindose og pasienter med økt insulinbehov på grunn av akutt sykdom, kirurgi eller alkoholmisbruk. SGLT2-hemmere skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene.

Reoppstart av behandling med SGLT2-hemmer hos pasienter med tidligere DKA under behandling med SGLT2-hemmer er ikke anbefalt, med mindre en annen tydelig utløsende faktor er påvist og løst.

Sikkerhet og effekt av dapagliflozin hos pasienter med diabetes type 1 er ikke fastslått, og Qtern skal ikke brukes til behandling av pasienter med diabetes type 1. Begrensede data fra kliniske studier med dapagliflozin antyder at DKA forekommer med frekvensen vanlig hos pasienter med diabetes type 1 som behandles med SGLT2-hemmere.

Overfølsomhetsreaksjoner

Qtern skal ikke brukes hos pasienter som har hatt alvorlige overfølsomhetsreaksjoner overfor en DPP-4-hemmer eller en SGLT2-hemmer (se pkt. 4.3).

Erfaring etter markedsføring av saksagliptin, inkludert spontanrapporter og kliniske studier, har vist følgende bivirkninger ved bruk av saksagliptin: alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylaktisk reaksjon, anafylaktisk sjokk og angioødem. Hvis det er mistanke om en alvorlig overfølsomhetsreaksjon skal behandling med Qtern seponeres. Hendelsen skal vurderes og alternativ diabetesbehandling bør settes i gang (se pkt. 4.8).

Urinveisinfeksjon

I de sammenslåtte sikkerhetsdataene ble urinveisinfeksjon rapportert hyppig på tvers av de

3 behandlingsgruppene ved uke 52: 5,7 % i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin, 7,4 % i gruppen med saksagliptin pluss metformin og 5,6 % i gruppen med dapagliflozin pluss metformin (se pkt. 4.8). I tillegg ble urinveisinfeksjon rapportert hyppig i kliniske studier med saksagliptin og dapagliflozin.

Urosepsis og pyelonefritt

Etter markedsføring har det vært rapporter om alvorlige urinveisinfeksjoner, inkludert urosepsis og pyelonefritt som krever sykehusinnleggelse, hos pasienter som får dapagliflozin og andre SGLT2- hemmere. Behandling med SGLT2-hemmere øker risikoen for urinveisinfeksjon. Pasienter med tegn og symptomer på urinveisinfeksjon bør evalueres, og raskt få behandling hvis indisert (se pkt. 4.8).

Eldre

Det er mer sannsynlig at eldre pasienter har nedsatt nyrefunksjon, og de kan ha større risiko for volumdeplesjon. I tillegg er det mer sannsynlig at eldre pasienter behandles med antihypertensiver som kan forårsake volumdeplesjon og/eller forandringer i nyrefunksjon [f.eks. angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACE-hemmere) og angiotensin II type 1 reseptorantagonister]. Det bør derfor tas hensyn til nyrefunksjon og risikoen for volumdeplesjon før oppstart av behandling med Qtern. De samme anbefalingene om monitorering av nyrefunksjon gjelder eldre pasienter, som for alle pasienter (se pkt. 4.2, 4.4, 4.8 og 5.1).

Hos personer ≥ 65 år hadde en større andel av personene som ble behandlet med dapagliflozin bivirkninger relatert til volumdeplesjon og nedsatt nyrefunksjon eller nyresvikt, sammenlignet med placebo (se pkt. 4.8). Den vanligste rapporterte bivirkningen relatert til nyrefunksjon var forhøyet serumkreatinin, som i de fleste tilfeller var forbigående og reversibel (se pkt. 4.8).

Klinisk erfaring med Qtern hos pasienter som er 65 år og eldre er begrenset, og svært begrenset hos pasienter som er 75 år og eldre. Oppstart av behandling med dette legemidlet i denne populasjonen (> 75 år) er ikke anbefalt (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).

Hudlidelser

Sår og nekrotiske hudlesjoner er rapportert på ekstremitetene hos aper i ikke-kliniske toksikologistudier med saksagliptin (se pkt. 5.3). Det ble ikke observert en økt forekomst av hudlesjoner i kliniske studier med saksagliptin. I rapporter etter markedsføring er utslett i gruppen av

DPP-4-hemmere beskrevet. Utslett er også sett som en bivirkning av dette legemidlet (se pkt. 4.8). I tråd med rutinemessig oppfølging av diabetespasienter er det derfor anbefalt med monitorering av hudlidelser som blemmer, sår eller utslett.

Hjertesvikt

Erfaring med NYHA-klasse I-II er begrenset for dapagliflozin. Det finnes ingen erfaring fra kliniske studier med dapagliflozin i NYHA-klasse III-IV. Erfaring med NYHA-klasse III-IV er begrenset for saksagliptin.

I SAVOR-studien ble det sett en liten økning i antall sykehusinnleggelser på grunn av hjertesvikt hos pasienter som ble behandlet med saksagliptin sammenlignet med placebo, selv om en årsakssammenheng ikke er fastslått (se pkt. 5.1). Tilleggsanalyser tydet ikke på forskjellig effekt mellom NYHA-klasser.

Forsiktighet er påkrevd dersom Qtern brukes hos pasienter med kjente risikofaktorer for sykehusinnleggelse på grunn av hjertesvikt, som tidligere hjertesvikt eller moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Pasientene bør informeres om de karakteristiske symptomene på hjertesvikt, og om å rapportere slike symptomer umiddelbart.

Artralgi

Leddsmerter, som kan være alvorlige, er rapportert etter markedsføring av DPP-4-hemmere (se

pkt. 4.8). Pasienter opplevde at symptomene avtok etter seponering av legemidlet, og noen opplevde at symptomene kom tilbake ved gjenopptak av den samme eller en annen DPP-4-hemmer. Symptomer kan oppstå raskt etter oppstart av behandling, eller etter langtidsbehandling. Dersom en pasient har alvorlige leddsmerter bør videre behandling vurderes individuelt.

Bruk hos pasienter som behandles med pioglitazon

Selv om det ikke er en sannsynlig årsakssammenheng mellom dapagliflozin og blærekreft (se

pkt. 4.8 og 5.3), så er Qtern, som en forholdsregel, ikke anbefalt for bruk hos pasienter som samtidig behandles med pioglitazon. Epidemiologiske data for pioglitazon tyder på en liten økt risiko for blærekreft hos diabetespasienter som behandles med pioglitazon.

Immunsupprimerte pasienter

Immunsupprimerte pasienter, for eksempel pasienter som har gjennomgått organtransplantasjon eller pasienter med diagnosen humant immunsviktsyndrom, har ikke blitt studert i det kliniske programmet for saksagliptin. Effekt- og sikkerhetsprofilen for Qtern hos disse pasientene er ikke fastslått.

Økt hematokrit

Hematokritøkning ble observert ved behandling med dapagliflozin (se pkt. 4.8). Forsiktighet hos pasienter som allerede har økt hematokrit er derfor påkrevd.

Bruk sammen med legemidler som er kjent for å forårsake hypoglykemi

Hver for seg kan både saksagliptin og dapagliflozin øke risikoen for hypoglykemi når de kombineres med et middel som stimulerer insulinutskillelsen. Dersom Qtern brukes i kombinasjon med midler som stimulerer insulinutskillelsen (sulfonylurea) kan det være nødvendig å redusere dosen av sulfonylurea for å redusere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.8).

Laboratorievurdering av urin

På grunn av virkningsmekanismen vil pasienter som bruker Qtern teste positivt på glukose i urinen.

Bruk sammen med potente CYP3A4-indusere

Bruk av CYP3A4-indusere som karbamazepin, deksametason, fenobarbital, fenytoin og rifampicin kan redusere den glukosesenkende effekten av Qtern. Glykemisk kontroll bør vurderes når det brukes i kombinasjon med en potent CYP3A4/5-induser (se pkt. 4.5).

Laktose

Tablettene inneholder vannfri laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med

galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Farmakodynamiske interaksjoner

Diuretika

Dapagliflozin kan forsterke den diuretiske effekten av tiazid og slyngediuretika og kan øke risikoen for dehydrering og hypotensjon (se pkt. 4.4).

Bruk sammen med legemidler som er kjent for å forårsake hypoglykemi

Dersom Qtern brukes i kombinasjon med midler som stimulerer insulinutskillelsen (sulfonylurea) kan det være nødvendig å redusere dosen av sulfonylurea for å redusere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaksjoner

Saksagliptin: Metabolismen av saksagliptin skjer primært via cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozin: Metabolismen av dapagliflozin skjer primært via glukuronidkonjugering via UDP- glukuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).

Interaksjoner med andre orale antidiabetika eller kardiovaskulære legemidler

Saksagliptin: Saksagliptin endret ikke farmakokinetikken til dapagliflozin, metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, diltiazem eller simvastatin i betydelig grad. Disse legemidlene endret ikke farmakokinetikken til saksagliptin eller hovedmetabolitten.

Dapagliflozin: Dapagliflozin endret ikke farmakokinetikken til saksagliptin, metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, voglibose, hydroklortiazid, bumetanid, valsartan eller simvastatin i betydelig grad. Disse legemidlene endret ikke farmakokinetikken til dapagliflozin.

Effekt av andre legemidler på saksagliptin eller dapagliflozin

Saksagliptin: Bruk av saksagliptin sammen med den moderate CYP3A4/5-hemmeren diltiazem økte

Cmaks og AUC for saksagliptin med henholdsvis 63 % og 2,1 ganger, og de tilsvarende verdier for den aktive metabolitten ble redusert med henholdsvis 44 % og 34 %. Disse farmakokinetiske effektene er

ikke klinisk meningsfylte og krever ikke dosejustering.

Samtidig bruk av saksagliptin med den potente CYP3A4/5-hemmeren ketokonazol økte Cmaks og AUC for saksagliptin med henholdsvis 62 % og 2,5 ganger, og de tilsvarende verdier for den aktive metabolitten ble redusert med henholdsvis 95 % og 88 %. Disse farmakokinetiske effektene er ikke klinisk meningsfylte og krever ikke dosejustering.

Samtidig bruk av saksagliptin med den potente CYP3A4/5-induseren rifampicin reduserte Cmaks og AUC for saksagliptin med henholdsvis 53 % og 76 %. Eksponering av den aktive metabolitten og hemming av plasma DPP-4-aktivitet over et doseintervall ble ikke påvirket av rifampicin (se pkt. 4.4).

Samtidig bruk av saksagliptin og andre CYP3A4/5-indusere enn rifampicin (som karbamazepin, deksametason, fenobarbital og fenytoin) er ikke undersøkt, og kan føre til nedsatt plasmakonsentrasjon av saksagliptin og økt konsentrasjon av dets hovedmetabolitt. Glykemisk kontroll bør vurderes nøye når saksagliptin brukes samtidig med en potent CYP3A4/5-induser.

I studier hos friske personer ble ikke farmakokinetikken til verken saksagliptin eller hovedmetabolitten i betydelig grad endret av metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antacida eller famotidin.

Dapagliflozin: Etter samtidig bruk av dapagliflozin med rifampicin (en induser av forskjellige aktive transportører og legemiddelmetaboliserende enzymer) ble det observert en 22 % reduksjon i systemisk dapagliflozineksponering (AUC), men det var ingen klinisk meningsfulle effekter på 24-timers

glukoseutskilling i urinen. Det er ikke anbefalt noen dosejustering. En klinisk relevant effekt med andre indusere (for eksempel karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) er ikke forventet.

Etter samtidig bruk av dapagliflozin med mefenamsyre (en UGT1A9-hemmer) ble det sett en 55 % økning i systemisk eksponering av dapagliflozin, men det var ingen klinisk meningsfull effekt på 24-timers glukoseutskilling i urinen.

Effekt av saksagliptin eller dapagliflozin på andre legemidler

Saksagliptin: Saksagliptin endret ikke farmakokinetikken til metformin, glibenklamid (et CYP2C9- substrat), pioglitazon [et CYP2C8-substrat (hovedsubstrat) og CYP3A4-substrat (minor)], digoksin (et P-gp-substrat), simvastatin (et CYP3A4-substrat), virkestoffene i kombinasjons-p-piller (etinyløstradiol og norgestimat), diltiazem eller ketokonazol i betydelig grad.

Dapagliflozin: I interaksjonsstudier utført med friske personer, hovedsakelig ved bruk av enkeltdoser, endret ikke dapagliflozin farmakokinetikken til metformin, pioglitazon [et CYP2C8-substrat (hovedsubstrat) og CYP3A4-substrat (minor)], sitagliptin, glimepirid (et CYP2C9-substrat), hydroklortiazid, bumetanid, valsartan, digoksin (et P-gp-substrat) eller warfarin (S-warfarin, et CYP2C9-substrat) eller de antikoagulerende effektene av warfarin målt med INR. Kombinasjon av en enkeltdose dapagliflozin på 20 mg og simvastatin (et CYP3A4-substrat) førte til en 19 % økning i AUC for simvastatin og en 31 % økning i AUC for simvastatinsyre. Økningen i eksponering av simvastatin og simvastatinsyre anses ikke å være klinisk relevant.

Andre interaksjoner

Effekter av røyking, kosthold, naturmidler og alkoholkonsum på farmakokinetikken til saksagliptin, dapagliflozin eller kombinasjonstabletter med fast dose er ikke undersøkt.

Interferens med analyse av 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Overvåkning av glykemisk kontroll ved å analysere for 1,5-AG er ikke anbefalt, ettersom analyser av 1,5-AG er upålitelige til å vurdere glykemisk kontroll hos pasienter som tar SGLT2-hemmere. Bruk alternative metoder for å overvåke glykemisk kontroll.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen data fra bruk av saksagliptin og dapagliflozin hos gravide kvinner. Dyrestudier med saksagliptin har vist reproduksjonstoksisitet ved høye doser (se pkt. 5.3). Studier av dapagliflozin hos rotter har vist toksisitet for nyrer under utvikling i tidsperioden som tilsvarer andre og tredje trimesteret av graviditet hos mennesker (se pkt. 5.3). Qtern skal derfor ikke brukes under graviditet. Behandling med Qtern skal seponeres dersom graviditet oppdages.

Amming

Det er ikke kjent om saksagliptin og dapagliflozin og/eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk hos mennesker. Dyrestudier har vist at saksagliptin og/eller metabolitten skilles ut i melk. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist utskillelse av dapagliflozin/metabolitter i melk, samt farmakologisk medierte effekter hos diende avkom (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Qtern skal ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Effekten av saksagliptin og dapagliflozin på human fertilitet er ikke studert. Hos hannrotter og hunnrotter viste dapagliflozin ingen effekt på fertilitet ved de dosene som ble testet. Effekter på fertilitet ble observert ved bruk av saksagliptin hos hannrotter og hunnrotter ved høye doser som ga synlige tegn på toksisitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Qtern har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ved bilkjøring eller bruk av maskiner bør det tas hensyn til at det er rapportert om svimmelhet i studier med

kombinert bruk av saksagliptin og dapagliflozin. I tillegg bør pasienter gjøres oppmerksom på risikoen for hypoglykemi dersom det brukes i kombinasjon med andre antidiabetika som er kjent for å forårsake hypoglykemi (f.eks. sulfonylureapreparater).

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen for saksagliptin pluss dapagliflozin

Kombinasjonen av saksagliptin 5 mg og dapagliflozin 10 mg hos 1169 voksne med diabetes mellitus type 2 (T2DM) og utilstrekkelig glykemisk kontroll med metformin er evaluert i tre randomiserte, dobbeltblindede, aktiv-/placebokontrollerte, parallellgruppe, multisenter kliniske fase 3-studier i opptil 52 uker (se pkt. 5.1). Den samlede sikkerhetsanalysen omfattet 3 behandlingsgrupper: saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin (492 personer), saksagliptin pluss metformin (336 personer) og dapagliflozin pluss metformin (341 personer). Sikkerhetsprofilen til den kombinerte bruken av saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin var sammenlignbar med bivirkningene som ble identifisert for de respektive enkeltkomponentene.

Forekomsten av hypoglykemi var lav (1,4 %) hos personer i gruppen behandlet med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin. Ingen tilfeller av alvorlig hypoglykemi ble rapportert, og ingen personer avbrøt studiebehandlingen på grunn av hypoglykemi.

Bivirkningstabell

Bivirkningene av Qtern som er vist i tabell 1 er basert på sammenfattede data fra samlede sikkerhetsdata fra kliniske kombinasjonsstudier med saksagliptin/dapagliflozin. Bivirkningene er listet opp etter organklassesystem (SOC) og frekvens. Frekvenskategoriene ble definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100) og sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000).

Tabell 1. Samling av bivirkninger rapportert for Qtern

Organklassesystem

Svært vanlige

VanligeA

Mindre vanligeB

Sjeldne

Infeksiøse og

Øvre

Urinveisinfeksjon2,

Soppinfeksjon

 

parasittære

luftveisinfeksjon1

vulvovaginitt, balanitt

 

 

sykdommer

 

og relaterte genitale

 

 

 

 

infeksjoner3,

 

 

 

 

gastroenterittD

 

 

Forstyrrelser i

 

 

OverfølsomhetsreaksjonerC

Anafylaktiske

immunsystemet

 

 

 

reaksjoner,

 

 

 

 

inkludert

 

 

 

 

anafylaktisk

 

 

 

 

sjokkC

Stoffskifte- og

HypoglykemiD

Dyslipidemi4

VolumdeplesjonF, tørste

Diabetisk

ernæringsbetingede

(når brukt med

 

 

ketoacidoseC

sykdommer

SU)

 

 

 

Nevrologiske

 

Hodepine, svimmelhet

 

 

sykdommer

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

MagesmerteC, diaré,

Forstoppelse, munntørrhet,

 

sykdommer

 

dyspepsiD, gastrittD,

pankreatittC

 

 

 

kvalmeC, oppkastD

 

 

Sykdommer i nyre og

 

Dysuri, polyuriD,5

Nokturi, nedsatt

 

urinveier

 

 

nyrefunksjonF

 

Hud- og

 

Utslett6

DermatittC, pruritusC,

AngioødemC

underhudssykdommer

 

 

urtikariaC

 

Sykdommer i

 

Artralgi, ryggsmerter,

 

 

muskler, bindevev og

 

myalgiD

 

 

skjelett

 

 

 

 

Lidelser i

 

 

Erektil dysfunksjon,

 

Organklassesystem

Svært vanlige

VanligeA

Mindre vanligeB

Sjeldne

kjønnsorganer og

 

 

genital pruritus,

 

brystsykdommer

 

 

vulvovaginal pruritus

 

Generelle lidelser og

 

FatigueD, perifert

 

 

reaksjoner på

 

ødemD

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

Undersøkelser

 

Nedsatt renal

Forhøyet kreatinin i blodF,

 

 

 

kreatininclearanceF,

økt blodurea, redusert vekt

 

 

 

økt hematokritF

 

 

ABivirkninger rapportert hos ≥ 2 % av personene behandlet med kombinasjonen av saksagliptin + dapagliflozin i den samlede sikkerhetsanalysen, eller hvis rapportert hos < 2 % i den samlede sikkerhetsanalysen var de basert på de individuelle enkeltkomponentdataene.

BFrekvenser for alle mindre vanlige bivirkninger var basert på de individuelle enkeltkomponentdataene.

CBivirkninger som stammer fra overvåkningsdata av saksagliptin eller dapagliflozin etter markedsføring.

DBivirkninger rapportert hos ≥ 2 % av personene med én av enkeltkomponentene, ≥ 1 % enn placebo, men ikke i den samlede analysen.

EHematokritverdier > 55 % ble rapportert hos 1,3 % av personene som ble behandlet med dapagliflozin 10 mg sammenlignet med 0,4 % for personer som fikk placebo.

FSe korresponderende underseksjoner nedenfor for hendelser i dapagliflozinprogrammet.

1Øvre luftveisinfeksjoner omfatter følgende foretrukne termer: nasofaryngitt, influensa, øvre luftveisinfeksjoner, faryngitt, rhinitt, sinusitt, bakteriell faryngitt, tonsillitt, akutt tonsillitt, laryngitt, viral

faryngitt og viral øvre luftveisinfeksjon.

2Urinveisinfeksjon omfatter følgende foretrukne termer: urinveisinfeksjon, Escherichia urinveisinfeksjon, pyelonefritt og prostatitt.

3Vulvovaginitt, balanitt og relaterte genitale infeksjoner omfatter følgende foretrukne termer: vulvovaginal

mykotisk infeksjon, balanopostitt, genital soppinfeksjon, vaginalinfeksjon og vulvovaginitt.

4Dyslipidemi omfatter følgende foretrukne termer: dyslipidemi, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi.

5Polyuri omfatter følgende foretrukne termer: polyuri og pollakisuri.

6Utslett ble rapportert under bruk etter markedsføring av saksagliptin og dapagliflozin. Foretrukken terminologi rapportert i kliniske studier med dapagliflozin, nevnt etter frekvens, inkluderte: utslett,

generalisert utslett, kløende utslett, makulært utslett, makulopapulært utslett, pustulært utslett, vesikulært utslett og erytematøst utslett.

SU = sulfonylurea

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hypoglykemi

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Forekomsten av hypoglykemi var lav (1,4 %) i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin, 0,3 % i gruppen med saksagliptin pluss metformin og 1,8 % i gruppen med dapagliflozin pluss metformin. Ingen tilfeller av alvorlig hypoglykemi ble rapportert, og ingen personer avbrøt studiebehandlingen på grunn av hypoglykemi (se pkt. 4.4 og 4.5).

Volumdeplesjon

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Hendelser knyttet til volumdeplesjon (hypotensjon, dehydrering og hypovolemi) reflekterte bivirkningene til dapagliflozin, og ble rapportert hos to personer (0,4 %) i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin (en alvorlig bivirkning [SAE] med synkope og en bivirkning med redusert urinproduksjon) og hos 3 personer (0,9 %) i gruppen med dapagliflozin pluss metformin (2 bivirkninger med synkope og 1 med hypotensjon).

Hendelser relatert til redusert nyrefunksjon

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: I den samlede sikkerhetsanalysen var forekomsten av bivirkninger relatert til redusert nyrefunksjon 2,0 % av personene i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin, 1,8 % av personene i gruppen med saksagliptin pluss metformin og 0,6 % av personene i gruppen med dapagliflozin pluss metformin. Personer med bivirkninger i form av redusert nyrefunksjon hadde lavere gjennomsnittlige eGFR-verdier ved baseline,

61,8 ml/min/1,73 m2, sammenlignet med 93,6 ml/min/1,73 m2 i den generelle studiepopulasjon. De fleste hendelsene ble ansett som ikke alvorlige, milde eller moderate i intensitet, og gikk over.

Endringen i gjennomsnittlig eGFR fra baseline ved uke 24 var -1,17 ml/min/1,73 m2 i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin, -0,46 ml/min/1,73 m2 med saksagliptin pluss metformin og 0,81 ml/min/1,73 m2 med dapagliflozin pluss metformin.

Dapagliflozin: I sammenslutningen av 13 korttids placebokontrollerte studier ble rapporterte termer som refererte til hendelser relatert til nedsatt nyrefunksjon gruppert (f.eks. nedsatt renal kreatininclearance, nedsatt nyrefunksjon, økt blodkreatinin og nedsatt glomerulær filtrasjonsrate). Denne gruppen av hendelser ble rapportert hos 3,2 % og 1,8 % av pasientene som fikk henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. Hos pasienter med normal nyrefunksjon eller lett nedsatt nyrefunksjon (baseline eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2) ble hendelser relatert til nedsatt nyrefunksjon rapportert hos 1,3 % og 0,8 % av pasientene som fikk henholdsvis dapagliflozin 10 mg og placebo. Hos pasienter med baseline eGFR ≥ 30 og < 60 ml/min/1,73 m2 (disse hendelsene ble rapportert hos 18,5 % og 9,3 % for pasienter på dapagliflozin 10 mg eller placebo). Serumkreatinin ble ytterligere evaluert hos de pasientene som hadde hendelser relatert til nedsatt nyrefunksjon, og de fleste observerte kreatininøkningene var ≤ 0,5 mg/dl fra baseline. Økningene i kreatinin var generelt forbigående ved kontinuerlig behandling eller reversible etter seponering av behandling.

Vulvovaginitt, balanitt og relaterte genitale infeksjoner

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Bivirkningene som er rapportert i form av vulvovaginitt, balanitt og relaterte genitale infeksjoner fra samlede sikkerhetsanalyser reflekterer sikkerhetsprofilen til dapagliflozin. Bivirkninger i form av genitale infeksjoner ble rapportert hos 3,0 % i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin, hos 0,9 % i gruppen med saksagliptin pluss metformin og hos 5,9 % av personene i gruppen med dapagliflozin pluss metformin. De fleste bivirkningene i form av genital infeksjon ble rapportert hos kvinner (84 % av personene med en genital infeksjon). De fleste hendelsene var milde eller moderate i intensitet, forekom én gang, og de fleste pasientene fortsatte med behandlingen.

Urinveisinfeksjoner

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: I de samlede sikkerhetsanalysene var urinveisinfeksjon (UVI) jevnt fordelt mellom de 3 behandlingsgruppene: 5,7 % i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin, 7,4 % i gruppen med saksagliptin pluss metformin og 5,6 % i gruppen med dapagliflozin pluss metformin. Én pasient i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin fikk en alvorlig bivirkning i form av pyelonefritt og seponerte behandlingen. De fleste bivirkningene med urinveisinfeksjon ble rapportert hos kvinner (81 % av personene med UVI), alle var milde eller moderate i intensitet, forekom én gang og de fleste pasientene fortsatte med behandlingen.

Kardiovaskulær sikkerhet

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Kardiovaskulære hendelser som var avgjort og bekreftet som kardiovaskulære hendelser ble rapportert hos totalt 1,0 % av personene i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin, 0,6 % i gruppen med saksagliptin pluss metformin og 0,9 % i gruppen med dapagliflozin pluss metformin.

Maligniteter

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Maligne og uspesifiserte tumorer rapportert hos

3 individer inkludert i de samlede sikkerhetsdataene. Dette inkluderte bivirkninger i form av gastrisk tumor, kreft i bukspyttkjertelen med levermetastaser og invasivt duktalt brystkarsinom i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin. Tatt i betraktning den korte latenstiden mellom første legemiddeleksponering og tumordiagnosen er en årsakssammenheng med en spesifikk tumortype ansett som lite sannsynlig.

Dapagliflozin: I sammenslutningen av 21 aktiv- og placebokontrollerte studier var den totale andelen personer med maligne eller uspesifiserte tumorer tilsvarende hos de som ble behandlet med dapagliflozin (1,50 %) og placebo/komparator (1,50 %), og det var ingen tegn på karsinogenisitet eller mutagenisitet i data fra dyr (se pkt. 5.3). Ved vurdering av tumortilfellene som oppsto i ulike organsystemer var den relative risikoen assosiert med dapagliflozin over 1 for enkelte tumorer (blære, prostata, bryst) og under 1 for andre (f.eks. blod og lymfe, ovarie, urinveier) og resulterte ikke i en

overordnet økt tumorrisiko forbundet med dapagliflozin. Den økte/reduserte risikoen var ikke statistisk signifikante for noe organsystem. Tatt i betraktning manglende tumorfunn i prekliniske studier så vel som den korte latenstiden mellom første legemiddeleksponering og tumordiagnosen er en årsakssammenheng ansett som lite sannsynlig. Den numeriske ubalansen i bryst-, blære- og prostatatumorer må vurderes med forsiktighet, og vil bli undersøkt videre i studier etter markedsføring.

Laboratoriefunn

Reduksjon i antall lymfocytter

Saksagliptin: I en sammenslutning av 5 placebokontrollerte studier ble det observert en liten reduksjon i absolutt antall lymfocytter, ca. 100 celler/mikroliter sammenlignet med placebo. Gjennomsnittlig absolutt antall lymfocytter forble stabilt ved daglig dosering med en varighet på opptil 102 uker. Denne reduksjonen i gjennomsnittlig absolutt antall lymfocytter var ikke forbundet med klinisk relevante bivirkninger.

Lipider

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Data fra behandlingsarmene med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin i 3 fase 3-studier viste tendenser til gjennomsnittlig prosentvis økning fra baseline (avrundet til nærmeste tidel) i totalkolesterol (total-C) (varierer fra 0,4 % til 3,8 %), LDL-C (varierer fra 2,1 % til 6,9 %) og HDL-C (varierer fra 2,3 % til 5,2 %) sammen med gjennomsnittlig prosentvis reduksjon fra baseline i triglyserider (varierer fra -3,0 % til -10,8 %).

Spesielle populasjoner

Eldre

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Av de 1169 personene som er behandlet i de samlede sikkerhetsdataene fra de 3 kliniske studiene var 1007 personer (86,1 %) i alderen < 65 år, 162 personer (13,9 %) var i alderen ≥ 65 år og 9 personer (0,8 %) var i alderen ≥ 75 år. Generelt var de vanligst rapporterte bivirkningene hos de som var ≥ 65 år tilsvarende bivirkningene hos de som var < 65 år. Terapeutisk erfaring hos pasienter som er 65 år og eldre er begrenset og svært begrenset hos pasienter som er 75 år og eldre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Det er ingen tilgjengelig informasjon om overdosering med Qtern. Ved overdosering skal hensiktsmessig støttebehandling initieres basert på pasientens kliniske tilstand. Saksagliptin og dets hovedmetabolitt fjernes ved hemodialyse (23 % av dosen i løpet av fire timer). Fjerning av dapagliflozin ved hemodialyse er ikke undersøkt.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til diabetesbehandling, kombinasjoner av orale blodglukosesenkende midler, ATC-kode: A10BD21

Virkningsmekanismen til Qtern

Qtern kombinerer saksagliptin og dapagliflozin med komplementære virkningsmekanismer for å forbedre glykemisk kontroll. Saksagliptin forsterker glukosemediert insulinsekresjon (inkretineffekt) gjennom selektiv hemming av dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dapagliflozin, en selektiv hemmer av

natriumglukose kotransportør 2 (SGLT2), hemmer renal reabsorpsjon av glukose, uavhengig av insulin. Virkningen av begge legemidlene reguleres av glukosenivået i plasma.

Virkningsmekanismen til saksagliptin

Saksagliptin er en svært potent (Ki: 1,3 nM), selektiv, reversibel, kompetitiv hemmer av DPP-4, et enzym som er ansvarlig for å bryte ned inkretinhormoner. Dette resulterer i en glukoseavhengig økt insulinsekresjon, noe som reduserer fastende og postprandiale glukosekonsentrasjoner i blodet.

Virkningsmekanismen til dapagliflozin

Dapagliflozin er en svært potent (Ki: 0,55 nM), selektiv og reversibel hemmer av natriumglukose kotransportør 2 (SGLT2). Dapagliflozin blokkerer reabsorpsjon av filtrert glukose fra S1-segmentet i nyretubuli, og reduserer effektivt blodglukosen på en glukoseavhengig og insulinuavhengig måte. Dapagliflozin forbedrer både fastende og postprandiale nivåer av plasmaglukose ved å redusere renal reabsorpsjon av glukose som fører til utskillelse av glukose gjennom urinen. Den økte utskillelsen av glukose gjennom urinen ved hemming av SGLT2 produserer en osmotisk diurese, og kan resultere i en reduksjon av systolisk blodtrykk.

Farmakodynamiske effekter

Hos pasienter med type 2 diabetes førte administrasjon av saksagliptin til hemming av DPP-4 enzymaktiviteten i en 24-timers periode. Hemming av DPP-4-aktivitet i plasma ved

saksagliptin i minst 24 timer etter oral administrering av saksagliptin, skyldes høy potens, høy affinitet og forlenget binding til det aktive bindingsstedet. Etter oral glukosebelastning resulterte dette i en

2-3 ganger økning i sirkulerende nivåer av glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropt polypeptid (GIP), reduserte glukagonkonsentrasjoner og økt respons fra betaceller, med høyere konsentrasjoner av insulin og C-peptid som resultat. Økningen i insulin fra betaceller i pankreas og reduksjonen av glukagon fra alfaceller i pankreas var forbundet med lavere fastende glukosekonsentrasjoner og redusert glukoseutslag etter en oral glukosebelastning eller et måltid.

Glukuretisk effekt av dapagliflozin er observert etter den første dosen, er vedvarende i hele doseringsintervallet på 24 timer, og er opprettholdt gjennom hele behandlingsperioden. Det ble observert økninger i mengden glukose utskilt i urinen hos friske personer og hos personer med diabetes mellitus type 2 etter administrasjon av dapagliflozin. Det ble skilt ut ca. 70 g glukose i urinen per dag (tilsvarende 280 kcal/dag) i 12 uker ved en dapagliflozindose på 10 mg/dag hos personer med diabetes mellitus type 2. Det ble funnet tegn på vedvarende glukoseekskresjon hos personer med diabetes mellitus type 2 som fikk dapagliflozin 10 mg/dag i opptil 2 år. Urinsyreekskresjon i urin økte også midlertidig (i 3-7 dager) og ble ledsaget av en vedvarende reduksjon i serumkonsentrasjonen av urinsyre. Ved 24 uker varierte reduksjonen i serumkonsentrasjonen av urinsyre fra

-48,3 til -18,3 mikromol/l (-0,87 til -0,33 mg/dl).

Klinisk effekt og sikkerhet

Sikkerhet og effekt av den faste dosekombinasjonen saksagliptin 5 mg/dapagliflozin 10 mg ble evaluert i tre randomiserte, dobbeltblindede, aktiv-/placebokontrollerte kliniske fase 3-studier med 1169 voksne personer med diabetes mellitus type 2. En studie der saksagliptin og dapagliflozin samtidig ble lagt til metformin hadde en varighet på 24 uker. To studier med tilleggsbehandling, hvor enten dapagliflozin ble lagt til saksagliptin pluss metformin eller saksagliptin ble lagt til dapagliflozin pluss metformin, hadde også en varighet på 24 uker, etterfulgt av en utvidet behandlingsperiode på 28 uker. Sikkerhetsprofilen til den kombinerte bruken av saksagliptin pluss dapagliflozin i disse studiene på inntil 52 uker var sammenlignbar med sikkerhetsprofilen til enkeltkomponentene.

Glykemisk kontroll

Samtidig behandling med saksagliptin og dapagliflozin hos pasienter med utilstrekkelig kontroll med metformin

Totalt 534 voksne pasienter med diabetes mellitus type 2, og med utilstrekkelig glykemisk kontroll med kun metformin (HbA1c ≥ 8 % og ≤ 12 %) deltok i denne randomiserte, dobbeltblindede, aktiv- komparatorkontrollerte superioritystudien på 24 uker for å sammenligne kombinasjonen av saksagliptin og dapagliflozin lagt til samtidig til metformin, versus saksagliptin (DPP-4-hemmer) eller dapagliflozin (SGLT2-hemmer) som tillegg til metformin. Pasientene ble randomisert til én av tre

dobbeltblindede behandlingsgrupper hvor de enten fikk saksagliptin 5 mg og dapagliflozin 10 mg i tillegg til metformin, saksagliptin 5 mg og placebo i tillegg til metformin eller dapagliflozin 10 mg og placebo som tillegg til metformin.

Gruppen med saksagliptin og dapagliflozin oppnådde signifikant større reduksjon i HbA1c versus gruppen med saksagliptin eller gruppen med dapagliflozin ved 24 uker (se tabell 2).

Tabell 2. HbA1c ved uke 24 i aktivt kontrollert studie som sammenligner kombinasjonen av saksagliptin og dapagliflozin samtidig lagt til metformin med enten saksagliptin eller dapagliflozin lagt til metformin

 

Saksagliptin

 

 

 

5 mg

 

 

Effektparameter

+ dapagliflozin

Saksagliptin

Dapagliflozin

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformin

+ metformin

+ metformin

 

n=1792

n=1762

n=1792

HbA1c (%) ved uke 241

 

 

 

 

 

 

 

Baseline (gjennomsnitt)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Endring fra baseline (justert

 

 

 

gjennomsnitt3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95 % konfidensintervall [KI])

(−1,62, −1,31)

(−1,03, −0,72)

(−1,35, −1,04)

 

 

 

 

Forskjell fra saksagliptin +

 

 

 

metformin (justert

 

 

 

gjennomsnitt3)

−0,594

 

 

(95 % KI)

(−0,81, −0,37)

-

-

 

 

 

 

Forskjell fra dapagliflozin +

 

 

 

metformin (justert

 

 

 

gjennomsnitt3)

−0,275

 

 

(95 % KI)

(−0,48, −0,05)

-

-

1.LRM = Gjentatte langsgående målinger (Longitudinal repeated measures) (ved bruk av verdier før tilleggsbehandling (rescue)).

2.Randomiserte og behandlede pasienter med effektmål ved baseline og minst 1 etter baseline.

3.Minste kvadraters gjennomsnitt justert for baselineverdi.

4.p-verdi < 0,0001.

5.p-verdi = 0,0166.

Majoriteten av pasientene i denne studien hadde en baseline HbA1c på > 8 % (se tabell 3). Kombinasjonen av saksagliptin og dapagliflozin i tillegg til metformin viste konsekvent større reduksjon i HbA1c uavhengig av baseline HbA1c sammenlignet med kun saksagliptin eller dapagliflozin lagt til metformin. I en separat prespesifisert subgruppeanalyse var gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c fra baseline generelt større hos pasienter med høyere HbA1c-verdier ved baseline.

Tabell 3. HbA1c subgruppeanalyse av baseline HbA1c ved uke 24 hos randomiserte personer

 

Justert gjennomsnittlig endring fra baseline av

 

 

baseline HbA1c

 

Behandling

 

 

 

< 8,0 %

≥ 8 % til < 9,0 %

≥ 9,0 %

 

 

 

 

 

Saksagliptin + Dapagliflozin +

 

 

 

Metformin

 

 

 

Justert gjennomsnittlig endring

–0,80

–1,17

–2,03

fra baseline

(n=37)

(n=56)

(n=65)

 

(95 % KI)

(–1,12, –0,47)

(–1,44, –0,90)

(–2,27, –1,80)

 

 

 

 

Saksagliptin + Metformin

 

 

 

Justert gjennomsnittlig endring

–0,69

–0,51

–1,32

fra baseline

(n=29)

(n=51)

(n=63)

 

(95 % KI)

(–1,06, –0,33)

(–0,78, –0,25)

(–1,56, –1,09)

Dapagliflozin + Metformin

 

 

 

Justert gjennomsnittlig endring

–0,45

–0,84

–1,87

fra baseline

(n=37)

(n=52)

(n=62)

 

(95 % KI)

(–0,77, –0,13)

(–1,11, –0,57)

(–2,11, –1,63)

 

 

 

n = antall personer uten manglende (non-missing) verdier ved baseline og ved uke 24.

Andel av pasientene som oppnådde HbA1c < 7 %

I kombinasjonsgruppen med saksagliptin og dapagliflozin oppnådde 41,4 % (95 % KI [34,5, 48,2]) av pasientene HbA1c-nivåer på under 7 %, sammenlignet med 18,3 % (95 % KI [13,0, 23,5]) av pasientene i saksagliptingruppen og 22,2 % (95 % KI [16,1, 28,3]) av pasientene i dapagliflozingruppen.

Tilleggsbehandling med dapagliflozin hos pasienter utilstrekkelig kontrollert med saksagliptin pluss metformin

En 24 ukers randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie sammenlignet sekvensiell tillegg av 10 mg dapagliflozin til 5 mg saksagliptin og metformin med tillegg av placebo til 5 mg saksagliptin (DPP-4-hemmer) og metformin hos pasienter med diabetes mellitus type 2 og utilstrekkelig glykemisk kontroll (HbA1c ≥ 7 % og ≤ 10,5 %). Trehundreogtyve (320) personer ble randomisert jevnt til enten behandlingsgruppen med dapagliflozin i tillegg til saksagliptin pluss metformin eller til behandlingsgruppen med placebo pluss saksagliptin pluss metformin. Pasienter som fullførte den innledende studieperioden på 24 uker var kvalifisert til å gå inn i en kontrollert forlengelse av studien på 28 uker (52 uker).

Gruppen med dapagliflozin sekvensielt lagt til saksagliptin og metformin oppnådde statistisk signifikant (p-verdi < 0,0001) større reduksjon i HbA1c versus gruppen med placebo sekvensielt lagt til saksagliptin pluss metformin ved uke 24 (se tabell 4). Effekten på HbA1c observert ved uke 24 var vedvarende ved uke 52.

Tilleggsbehandling med saksagliptin hos pasienter utilstrekkelig kontrollert med dapagliflozin pluss metformin

En 24 ukers randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert studie, utført hos pasienter med diabetes mellitus type 2 og utilstrekkelig glykemisk kontroll (HbA1c ≥ 7 % og ≤ 10,5 %) på kun metformin og dapagliflozin, sammenlignet sekvensiell tilførsel av 5 mg saksagliptin til 10 mg dapagliflozin og metformin med tilførsel av placebo til 10 mg dapagliflozin og metformin. 153 pasienter ble randomisert til behandlingsgruppen med saksagliptin i tillegg til dapagliflozin pluss metformin og 162 pasienter ble randomisert til behandlingsgruppen med placebo i tillegg til dapagliflozin pluss

metformin. Pasienter som fullførte den innledende studieperioden på 24 uker var kvalifisert til å gå inn i en kontrollert forlengelse av studien på 28 uker (52 uker). Sikkerhetsprofilen til saksagliptin lagt til dapagliflozin pluss metformin i den langvarige behandlingsperioden var i overensstemmelse med det

som tidligere er observert i kliniske studier med samtidig behandling, og det som ble observert i behandlingsperioden på 24 uker i denne studien.

Gruppen med saksagliptin sekvensielt lagt til dapagliflozin og metformin oppnådde statistisk signifikant (p-verdi < 0,0001) større reduksjon i HbA1c versus gruppen med placebo sekvensielt lagt til dapagliflozin pluss metformin ved uke 24 (se tabell 4). Effekten på HbA1c observert ved uke 24 var vedvarende ved uke 52.

Tabell 4. Endring i HbA1c fra baseline ved uke 24, ekskludert data etter tilleggsbehandling (rescue) for randomiserte personer – studiene MB102129 og CV181168

 

Kliniske studier med sekvensiell tilførsel

 

 

 

 

 

 

 

Studie MB102129

 

Studie CV181168

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

 

 

 

 

 

Effektparamete

10 mg i tillegg

 

 

Saksagliptin

 

 

r

til

Placebo +

 

5 mg i tillegg til

 

Placebo +

 

saksagliptin

saksagliptin

 

dapagliflozin

 

dapagliflozin

 

5 mg +

5 mg +

 

10 mg +

 

10 mg +

 

metformin

metformin

 

metformin

 

metformin

 

(n=160)

(n=160)

 

(n=153)

 

(n=162)

HbA1c (%) ved uke 24*

 

 

 

 

 

Baseline

 

 

 

 

 

 

(gjennomsnitt)

8,24

8,16

7,95

 

7,85

 

 

 

 

 

 

 

Endring fra

 

 

 

 

 

 

baseline (justert

−0,82

−0,10

 

−0,51

 

−0,16

gjennomsnitt)

 

 

(95 % KI)

(−0,96, 0,69)

(−0,24, 0,04)

 

(−0,63, −0,39)

 

(−0,28, −0,04)

 

 

 

 

 

 

 

Forskjell i

 

 

 

 

 

 

HbA1c-effekt

 

 

 

 

 

 

Justert

 

 

 

 

 

 

gjennomsnitt

−0,72

 

−0,35

 

(95 % KI)

(−0,91, −0,53)

 

(−0,52, −0,18)

p-verdi

< 0,0001

< 0,0001

LRM = Gjentatte langsgående målinger (Longitudinal repeated measures) (bruk av verdier før tilleggsbehandling

(rescue)).

N er antall randomiserte og behandlede pasienter med effektmål ved baseline og minst 1 etter baseline.

Minste kvadraters gjennomsnitt justert for baselineverdi.

 

Saxa=saksagliptin; dapa=dapagliflozin; met=metformin

Andel pasienter som oppnådde HbA1c < 7 %

Andelen pasienter som oppnådde HbA1c < 7,0 % ved uke 24 i studien med tilleggsbehandling med dapagliflozin lagt til saksagliptin pluss metformin var høyere, 38,0 % (95 % KI [30,9, 45,1]), i gruppen med dapagliflozin pluss saksagliptin pluss metformin, sammenlignet med 12,4 % (95 % KI [7,0, 17,9]) i gruppen med placebo pluss saksagliptin pluss metformin. Effekten på HbA1c observert ved uke 24 var vedvarende ved uke 52. Andelen pasienter som oppnådde HbA1c < 7 % ved uke 24 i studien med tilleggsbehandling med saksagliptin lagt til dapagliflozin pluss metformin var høyere i gruppen med saksagliptin pluss dapagliflozin pluss metformin 35,3 % (95 % KI [28,2, 42,2]) sammenlignet med gruppen med placebo pluss dapagliflozin pluss metformin 23,1 % (95 % KI [16,9, 29,3]). Effekten på HbA1c observert ved uke 24 var vedvarende ved uke 52.

Kroppsvekt

I den samtidige studien var justert gjennomsnittlig endring fra baseline for kroppsvekt ved uke 24 (ekskludert data etter tilleggsbehandling (rescue)) −2,05 kg (95 % KI [−2,52, −1,58]) i gruppen med

saksagliptin 5 mg pluss dapagliflozin 10 mg pluss metformin, −2,39 kg (95 % KI [−2,87, −1,91]) i gruppen med dapagliflozin 10 mg pluss metformin, mens det var ingen endring (0,00 kg) (95 % KI [−0,48, 0,49]) i gruppen med saksagliptin 5 mg pluss metformin.

Blodtrykk

Behandling med Qtern resulterte i en endring fra baseline for systolisk blodtrykk fra –1,3 til –2,2 mmHg og for diastolisk blodtrykk fra –0,5 til –1,2 mmHg på grunn av mild diuretisk effekt av Qtern. Den beskjedne effekten på reduksjon av blodtrykket var vedvarende over tid, og et tilsvarende antall pasienter hadde systolisk blodtrykk < 130 mmHg eller diastolisk blodtrykk < 80 mmHg ved uke 24, på tvers av behandlingsgruppene.

Kardiovaskulær sikkerhet

Dapagliflozin: Det ble utført en metaanalyse av kardiovaskulære hendelser i det kliniske programmet. I det kliniske programmet hadde 34,4 % av personene tidligere hatt kardiovaskulær sykdom (unntatt hypertensjon) ved baseline og 67,9 % hadde hypertensjon. Hazard-ratio ved sammenligning av dapagliflozin med komparator var 0,79 (95 % KI [0,58, 1,07]), noe som indikerer at i denne analysen er dapagliflozin ikke assosiert med en økning i kardiovaskulær risiko hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og slag ble observert med en hazard-ratio på 0,77 (95 % KI [0,54, 1,10]).

Saksagliptin vurdering av vaskulære resultater registrert hos pasienter med diabetes mellitus – trombolyse ved hjerteinfarkt (SAVOR) studien

SAVOR var en studie på kardiovaskulære hendelser med 16 492 pasienter med HbA1c ≥ 6,5 % og

< 12 % (12 959 med etablert kardiovaskulær sykdom, 3533 med kun multiple risikofaktorer) som ble randomisert til å få saksagliptin (n=8280) eller placebo (n=8212) i tillegg til regionale standardbehandlinger av HbA1c og kardiovaskulære risikofaktorer. Studiepopulasjonen bestod av de ≥ 65 år (n=8561) og ≥ 75 år (n=2330), med normal eller lett nedsatt nyrefunksjon (n=13 916) i tillegg til moderat (n=2240) eller alvorlig (n=336) nedsatt nyrefunksjon.

Det primære sikkerhets- (non-inferiority) og effektendepunktet (superiority) var et sammensatt endepunkt som bestod av tid-til-første forekomst av en av de følgende alvorlige kardiovaskulære hendelsene (MACE): kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt iskemisk slag.

Etter en oppfølgning som varte i gjennomsnitt i 2 år nådde studien det primære sikkerhetsendepunktet som viste at saksagliptin ikke øker den kardiovaskulære risikoen hos pasienter med diabetes mellitus type 2 sammenlignet med placebo når det legges til allerede eksisterende behandling.

Ingen nytte ble sett for MACE eller for mortalitet uansett årsak.

En del av det sekundære sammensatte endepunktet, sykehusinnleggelse pga. hjertesvikt, hadde en høyere forekomst i saksagliptingruppen (3,5 %) sammenlignet med placebogruppen (2,8 %), med nominell statistisk signifikans til fordel for placebo [HR = 1,27; (95 % KI 1,07, 1,51), p=0,007].

Klinisk relevante faktorer som kunne forutsi økt relativ risiko ved saksagliptinbehandling kunne ikke identifiseres med sikkerhet. Personer med en høyere risiko for sykehusinnleggelse pga. hjertesvikt, uavhengig av hvilken behandling de sto på, kunne identifiseres basert på kjente risikofaktorer for hjertesvikt, som hjertesvikt i anamnesen ved baseline eller nedsatt nyrefunksjon. Pasienter som fikk saksagliptin og som hadde hjertesvikt eller nedsatt nyrefunksjon i anamnesen ved baseline, hadde imidlertid ingen økt risiko for de primære eller sekundære sammensatte endepunktene eller mortalitet uansett årsak i forhold til placebo.

Et annet sekundært endepunkt, mortalitet uansett årsak, forekom med en rate på 5,1 % i saksagliptin- gruppen og på 4,6 % i placebo-gruppen. Kardiovaskulær død var jevnt fordelt på tvers av gruppene. Det var en numerisk ubalanse i ikke-kardiovaskulær død, med flere tilfeller med saksagliptin (1,8 %) enn med placebo (1,4 %) [HR=1,27; (95 % KI 1,00, 1,62); p=0,051].

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Qtern i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av diabetes type 2 (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Farmakokinetikken til saksagliptin og dapagliflozin ble generelt ikke påvirket på en klinisk relevant måte når de ble administrert som Qtern, sammenlignet med uavhengige doser av saksagliptin og dapagliflozin.

Det følgende reflekterer de farmakokinetiske egenskapene til Qtern, med mindre det er oppgitt at de presenterte dataene kommer fra administrasjon av saksagliptin eller dapagliflozin.

Det er bekreftet bioekvivalens mellom Qtern 5 mg/10 mg tablett og individuelle tabletter med saksagliptin 5 mg og dapagliflozin 10 mg etter enkeltdoseadministrasjon til fastende, friske personer. Farmakokinetikken til dapagliflozin og saksagliptin og dets hovedmetabolitt var lik hos friske personer og pasienter med diabetes type 2.

Administrasjon av Qtern sammen med et fettrikt måltid reduserer dapagliflozin Cmaks med opp til 35 % og forlenger Tmaks med ca. 1,5 time, men endrer ikke AUC sammenlignet med fastende tilstand. Disse endringene anses ikke å være klinisk relevante. For saksagliptin ble det ikke sett noen effekt av mat.

Qtern kan administreres med eller uten mat.

Legemiddelinteraksjoner:

Kombinasjon av saksagliptin/dapagliflozin: Det er ikke utført legemiddelinteraksjonsstudier med Qtern og andre legemidler. Slike studier er utført med de enkelte virkestoffene.

Saksagliptin: Hverken saksagliptin eller dets hovedmetabolitt hemmet CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A4 eller induserte CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4 i in vitro-studier.

Dapagliflozin: Dapagliflozin hverken hemmet cytokrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 eller induserte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i in vitro-studier. Dapagliflozin forventes derfor ikke å endre metabolsk clearance av samtidig administrerte legemidler som metaboliseres via disse enzymene.

Absorpsjon

Saksagliptin: Saksagliptin ble hurtig absorbert etter oral administrasjon i fastende tilstand. Maksimal plasmakonsentrasjoner (Cmaks) av saksagliptin og dets hovedmetabolitt ble nådd innen henholdsvis 2

og 4 timer (Tmaks). Verdiene for Cmaks og AUC for saksagliptin og dets hovedmetabolitt økte proporsjonalt med økningen i saksagliptindosen, og denne doseproporsjonaliteten ble sett ved doser

opp til 400 mg. Etter en oral enkeltdose på 5 mg saksagliptin til friske personer var gjennomsnittlige verdier for plasma AUC for saksagliptin og dets hovedmetabolitt henholdsvis 78 ng t/ml og

214 ng t/ml. Tilsvarende verdier for plasma Cmaks var henholdsvis 24 ng/ml og 47 ng/ml. Den intraindividuelle variasjonskoeffisienten for saksagliptin Cmaks og AUC var mindre enn 12 %.

Dapagliflozin: Dapagliflozin ble absorbert raskt og godt etter oral administrasjon. Maksimal plasmakonsentrasjon av dapagliflozin (Cmaks) ble vanligvis nådd innen 2 timer etter administrasjon i fastende tilstand. Etter dapagliflozindoser på 10 mg én gang daglig var geometriske middelverdier for dapagliflozin Cmaks og AUCτ ved steady state henholdsvis 158 ng/ml og 628 ng t/ml. Den absolutte orale biotilgjengeligheten av dapagliflozin etter administrasjon av en dose på 10 mg er 78 %.

Distribusjon

Saksagliptin: Proteinbindingen av saksagliptin og dets hovedmetabolitt i humant serum in vitro er neglisjerbar. Endringer i blodproteinnivåer ved forskjellige sykdomstilstander (f.eks. nedsatt nyre- eller leverfunksjon) forventes derfor ikke å endre fordelingen av saksagliptin. Distribusjonsvolumet for saksagliptin var 205 l.

Dapagliflozin: Dapagliflozin er ca. 91 % proteinbundet. Proteinbindingen var ikke endret ved ulike sykdomstilstander (f.eks. nedsatt nyre- eller leverfunksjon). Ved steady state var gjennomsnittlig distribusjonsvolum for dapagliflozin 118 l.

Biotransformasjon

Saksagliptin: Biotransformasjonen av saksagliptin medieres primært via cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Den aktive hovedmetabolitten av saksagliptin, 5-OH-saksagliptin, er også en selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4-hemmer, som er halvparten så potent som saksagliptin.

Dapagliflozin: Dapagliflozin metaboliseres i stor grad, primært til dapagliflozin-3-O-glukuronid, som er en inaktiv metabolitt. Dapagliflozin-3-O-glukuronid eller andre metabolitter bidrar ikke til de glukosesenkende effektene. Dannelsen av dapagliflozin-3-O-glukuronid medieres via UGT1A9, et enzym som finnes i leveren og nyrene, og CYP-mediert metabolisme var mindre viktig for clearance hos mennesker.

Eliminasjon

Saksagliptin: Den gjennomsnittlige terminale halveringstiden (t1/2) for saksagliptin og dets hovedmetabolitt i plasma er henholdsvis 2,5 og 3,1 timer, og gjennomsnittlig verdi for t1/2 for DPP-4- hemming i plasma var 26,9 timer. Saksagliptin elimineres både via nyrer og lever. Etter en enkeltdose med 50 mg 14C-saksagliptin ble 24 %, 36 % og 75 % av dosen skilt ut i urinen som henholdsvis saksagliptin, dets aktive metabolitt og total radioaktivitet. Gjennomsnittlig renal clearance av saksagliptin (~ 230 ml/min) var større enn den gjennomsnittlige estimerte glomerulære filtrasjonshastigheten (~ 120 ml/min), som tyder på noe aktiv renal ekskresjon.

Dapagliflozin: Den gjennomsnittlige terminale halveringstiden (t1/2) for dapagliflozin i plasma var 12,9 timer etter en enkelt oral dose av dapagliflozin 10 mg hos friske personer. Gjennomsnittlig total systemisk clearance av dapagliflozin administrert intravenøst var 207 ml/min. Dapagliflozin og relaterte metabolitter elimineres primært via urinutskillelse, med mindre enn 2 % som uendret dapagliflozin.

Linearitet

Saksagliptin: Cmaks og AUC for saksagliptin og dets hovedmetabolitt økte proporsjonalt med saksagliptindosen. Ingen vesentlig akkumulering, hverken av saksagliptin eller dets hovedmetabolitt, ble observert på noe dosenivå ved gjentatt dosering én gang daglig. Det ble ikke observert dose- eller tidsavhengig clearance av saksagliptin eller dets hovedmetabolitt i løpet av 14 dager med saksagliptindoser fra 2,5 mg til 400 mg én gang daglig.

Dapagliflozin: Dapagliflozineksponeringen økte proporsjonalt med den trinnvise økningen i dapagliflozindosen i området 0,1 til 500 mg, og dets farmakokinetikk endret seg ikke med tiden ved gjentatt daglig dosering i opptil 24 uker.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon

Saksagliptin: Etter en enkeldose med saksagliptin hos personer med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eller ESRD), klassifisert på basis av kreatininclearance, var gjennomsnittsverdiene for AUC for saksagliptin henholdsvis 1,2 og opptil 2,1 og 4,5 ganger høyere enn AUC-verdiene hos personer med normal nyrefunksjon. AUC-verdiene for 5-OH-saksagliptin ble også økt. Graden av redusert nyrefunksjon påvirket ikke Cmaks av saksagliptin eller dets hovedmetabolitt.

Dapagliflozin: Ved steady state (20 mg dapagliflozin én gang daglig i 7 dager) hadde personer med diabetes mellitus type 2 og lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (som fastslått gjennom plasmaclearance av joheksol) henholdsvis 32 %, 60 % og 87 % høyere gjennomsnittlig systemisk eksponering for dapagliflozin, enn personer med diabetes mellitus type 2 og normal nyrefunksjon. 24-timers urinutskillelse av glukose ved steady state var svært avhengig av nyrefunksjon, og hos personer med diabetes mellitus type 2 ble det skilt ut 85, 52, 18 og 11 g glukose/dag ved henholdsvis

normal nyrefunksjon og lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Virkningen av hemodialyse på dapagliflozineksponering er ikke kjent.

Nedsatt leverfunksjon

Saksagliptin: Hos personer med lett (Child-Pugh klasse A), moderat (Child-Pugh klasse B) eller alvorlig (Child-Pugh klasse C) nedsatt leverfunksjon var eksponeringen for saksagliptin henholdsvis 1,1, 1,4 og 1,8 ganger høyere, og eksponeringen for BMS-510849 (saksagliptinmetabolitt) henholdsvis 22 %, 7 % og 33 % lavere, enn det som ble observert hos friske personer.

Dapagliflozin: Hos personer med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse A og B) var gjennomsnittlig Cmaks og AUC for dapagliflozin henholdsvis opptil 12 % og 36 % høyere enn hos friske, matchede kontrollpersoner. Disse forskjellene ble ikke ansett som klinisk relevante. Hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-klasse C) var gjennomsnittlig Cmaks og AUC for dapagliflozin henholdsvis 40 % og 67 % høyere enn hos matchede friske kontroller.

Eldre

Saksagliptin: Eldre pasienter (65-80 år) hadde omtrent 60 % høyere AUC for saksagliptin enn unge pasienter (18-40 år). Dette anses ikke som klinisk relevant. Dosejustering av saksagliptin basert kun på alder anbefales derfor ikke.

Dapagliflozin: Det er ingen klinisk relevant økning i eksponering basert på kun alder hos personer opptil 70 år. Det kan imidlertid forventes en økt eksponering som følge av aldersrelatert reduksjon av nyrefunksjon. Det foreligger ikke tilstrekkelige data til å trekke konklusjoner vedrørende eksponering hos pasienter > 70 år.

Kjønn

Saksagliptin: Kvinner hadde ca. 25 % høyere verdier for systemisk eksponering av saksagliptin. Ingen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikken til saksagliptin mellom menn og kvinner ble observert.

Dapagliflozin: Gjennomsnittlig AUCss for dapagliflozin hos kvinner ble anslått til å være ca. 22 % høyere enn hos menn.

Rase

Saksagliptin: Rase ble ikke identifisert som en statistisk signifikant kovariat på tilsynelatende clearance av saksagliptin og dets metabolitt.

Dapagliflozin: Det var ingen klinisk relevante forskjeller i systemisk eksponering mellom hvite, svarte og asiater.

Kroppsvekt

Dapagliflozin: Dapagliflozineksponering ble funnet å avta med økt vekt. Derfor kan pasienter med lav vekt ha noe økt eksponering og pasienter med høy vekt ha noe redusert eksponering. Forskjellene i eksponering ble imidlertid ikke ansett som klinisk relevante.

Saksagliptin: Kroppsvekt hadde en liten og ikke-klinisk relevant innvirkning på eksponeringen av saksagliptin. Kvinner hadde ca. 25% høyere verdier for systemisk eksponering av saksagliptin. Denne forskjellen anses ikke å være klinisk relevant.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data fra enten saksagliptin eller dapagliflozin indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, gentoksisitet eller karsinogenitet.

Saksagliptin forårsaket reversible hudlesjoner (skabb, sårdannelser og nekrose) i ekstremiteter (hale, fingre, tær, scrotum og/eller nese) hos cynomolgusaper. Nulleffektnivået (NOEL) for lesjonene er 1 og 2 ganger human eksponering for henholdsvis saksagliptin og dets hovedmetabolitt ved den anbefalte

humane dosen på 5 mg/dag. Den kliniske relevansen av hudlesjonene er ikke kjent, og hudlesjoner er ikke observert hos mennesker.

Immunrelaterte funn av minimal, ikke-progressiv lymfoid hyperplasi i milt, lymfeknuter og beinmarg uten uønsket sekvele er rapportert i alle arter testet ved eksponeringer fra 7 ganger anbefalt human dose.

Saksagliptin forårsaket gastrointestinal toksisitet i hunder, inkludert blodig/slimete avføring og enteropati, ved høyere doser. NOEL var 4 og 2 ganger den humane eksponeringen av henholdsvis saksagliptin og dets hovedmetabolitt ved anbefalt human dose. Effekten på avkommets kroppsvekt ble sett frem til postnatal dag 92 og 120 hos henholdsvis hunner og hanner.

Reproduksjons- og utviklingstoksisitet

Saksagliptin har effekt på fertilitet hos hannrotter og hunnrotter ved høye doser som ga åpenbare tegn på toksisitet. Saksagliptin var ikke teratogent ved noen av dosene som ble evaluert hos rotter eller kaniner. Hos rotter forårsaket høye doser saksagliptin redusert ossifisering (en forsinkelse i utviklingen) av bekkenet hos foster og lavere føtal kroppsvekt (ved maternal toksisitet), med NOEL på 303 og 30 ganger human eksponering for henholdsvis saksagliptin og dets hovedmetabolitt ved anbefalt human dose. Hos kaniner var effektene av saksagliptin begrenset til mindre skjelettvariasjoner, kun sett ved maternalt toksiske doser (NOEL på 158 og 224 ganger human eksponering for henholdsvis saksagliptin og hovedmetabolitten ved anbefalt human dose). I en pre- og postnatal utviklingsstudie hos rotter forårsaket saksagliptin lavere vekt av avkommet ved maternalt toksiske doser, med NOEL på 488 og 45 ganger human eksponering for henholdsvis saksagliptin og hovedmetabolitten ved anbefalt human dose. Effekten på avkommets kroppsvekt ble sett frem til postnatal dag 92 og 120 hos henholdsvis hunner og hanner.

Direkte administrasjon av dapagliflozin til avvente unge rotter og indirekte eksponering i sen fase av drektigheten (tilsvarer andre og tredje trimester av svangerskapet når det gjelder modning av humane nyrer) og under diegivning assosieres hver enkelt med økt forekomst og/eller alvorlighetsgrad av dilatasjon av nyrebekken og nyretubuli hos avkom.

I en juvenil studie der dapagliflozin ble dosert direkte til unge rotter fra postnatal dag 21 til postnatal dag 90, ble dilatasjon av nyrebekken og nyretubuli (med doserelaterte økninger i nyrevekt og makroskopiske nyreforstørrelser) rapportert ved alle dosenivåer. Eksponeringen hos unge rotter ved den laveste dosen som ble testet var ≥ 15 ganger den maksimale anbefalte humane dosen. Dilatasjonene av nyrebekken og nyretubuli som ble observert hos unge dyr ble ikke reversert fullstendig innen restitusjonsperioden på ca. 1 måned.

Dapagliflozin ble dosert til rottemødre fra gestasjonsdag 6 til og med postnatal dag 21, og ungene ble indirekte eksponert in utero og gjennom diegivning. Økt forekomst eller alvorlighetsgrad av nyrebekkendilatasjon ble observert hos voksne avkom av behandlede mødre, skjønt bare ved den høyeste dosen som ble testet (ved dapagliflozineksponeringer hos mødre og unger som var henholdsvis 1415 og 137 ganger de humane verdiene ved maksimalt anbefalt human dose). Ytterligere utviklingstoksisitet var begrenset til doserelaterte reduksjoner i ungenes kroppsvekt, og ble kun observert ved doser ≥ 15 mg/kg/dag (eksponeringer hos unger som er ≥ 29 ganger de humane verdiene ved maksimalt anbefalt human dose). Maternal toksisitet viste seg bare ved den høyeste dosen som ble testet, og var begrenset til forbigående reduksjon i kroppsvekt og matinntak ved dosering. Nivået for ingen observerte bivirkninger (NOAEL) for utviklingstoksisitet er forbundet med en maternell systemisk eksponering som er 19 ganger den humane verdien ved maksimalt anbefalt human dose.

I studier av embryoføtal utvikling hos kaniner forårsaket dapagliflozin hverken maternal toksisitet eller utviklingstoksisitet ved noen av dosene som ble testet. Den høyeste dosen som ble testet tilsvarte en systemisk eksponering på 1191 ganger maksimalt anbefalt human dose. Hos rotter var dapagliflozin hverken embryoletalt eller teratogent ved eksponeringer opptil 1441 ganger de humane verdiene ved maksimalt anbefalt human dose.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460i)

Krysskarmellosenatrium (E468)

Laktose, vannfri

Magnesiumstearat (E470b)

Silika til dental bruk (E551)

Filmdrasjering

Polyvinylalkohol (E1203)

Makrogol 3350

Titandioksid (E171)

Talkum (E553b)

Gult jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Trykkfarge

Skjellakk

Indigokarmin aluminiumpigment (E132)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

PA/Alu/PVC-Alu blisterpakning

Pakningsstørrelser på 14, 28 og 98 filmdrasjerte tabletter i kalenderblisterpakninger. Pakningsstørrelse på 30 filmdrasjerte tabletter i blisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1108/001 14 filmdrasjerte tabletter

EU/1/16/1108/002 28 filmdrasjerte tabletter

EU/1/16/1108/003 98 filmdrasjerte tabletter

EU/1/16/1108/004 30 filmdrasjerte tabletter

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 15/07/2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter