Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Raloxifene Teva (raloxifene hydrochloride) – Preparatomtale - G03XC01

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnRaloxifene Teva
ATC-kodeG03XC01
Stoffraloxifene hydrochloride
ProdusentTeva B.V.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Raloxifene Teva 60 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 60 mg raloksifenhydroklorid, tilsvarende 56 mg raloksifen fri base.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

Hvite til offwhite, filmdrasjerte, ovalformede tabletter preget med tallet ”60” på en side av tabletten og ”N” på den andre siden av tabletten.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Raloksifen er indisert til behandling og forebyggelse av osteoporose hos postmenopausale kvinner. Det er vist en signifikant reduksjon i insidens av vertebrale frakturer, men ikke av hoftefrakturer.

I valget mellom raloksifen og annen behandling, inkludert østrogen, for den enkelte postmenopausale kvinne, skal det tas hensyn til de menopausale symptomer, effekter på uterinvev, brystvev, og til kardiovaskulære risikofaktorer og fordeler (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dosering er 1 tablett daglig. På grunn av sykdommens natur er raloksifen beregnet til langvarig bruk.

Generelt anbefales tilleggsbehandling med kalsium og vitamin D til kvinner med lavt inntak via kosten.

Eldre:

Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon:

Raloksifen skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.3). Hos pasienter med moderat til mild nedsatt nyrefunksjon bør raloksifen brukes med forsiktighet.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon:

Raloksifen skal ikke brukes hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pediatrisk populasjon:

Raloksifen skal ikke brukes av barn i noen alder. Det finnes ingen relevant bruk av Raloksifen hos barn.

Administrasjonsmåte

Oral administrasjon.

Tabletten kan tas når som helst på dagen, til eller utenom måltid.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Skal ikke brukes av fertile kvinner.

Aktiv eller tidligere gjennomgått venøs tromboemboli (VTE), inklusiv dyp venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose.

Leverinsuffisiens inklusiv kolestase.

Alvorlig nyreinsuffisiens.

Uterinblødning av ukjent etiologi.

Raloksifen bør ikke brukes av pasienter med tegn eller symptomer på endometriekreft fordi sikkerheten i denne pasientgruppen ikke er tilstrekkelig undersøkt.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Raloksifen er forbundet med økt risiko for venøse tromboemboliske hendelser, som er tilsvarende risikoen ved bruk av nåværende hormonsubstitusjonsbehandling. Fordeler og ulemper skal avveies hos pasienter med risiko for venøs tromboemboli av enhver etiologi. Raloksifen bør seponeres ved sykdommer eller situasjoner som medfører langvarig immobilisering. Seponeringen skal skje snarest mulig i tilfelle av et slikt sykdomsbilde, eller om mulig fra 3 dager før immobilisering vil finne sted. Behandlingen skal ikke påbegynnes igjen før de faktorer som førte til immobilisering er over, og pasienten er fullt mobilisert.

I en studie hos postmenopausale kvinner med dokumentert koronar hjertelidelse eller økt risiko for koronare hendelser, påvirket raloksifen ikke insidens av myokardinfarkt, akutt koronart syndrom med hospitalisering, total dødelighet, inkludert total kardiovaskulær dødelighet eller slag, sammenlignet med placebo. Det var imidlertid økning i dødelighet pga. slag hos kvinner behandlet med raloksifen. Insidens av dødelighet ved slag var 1,5 per 1000 kvinner per år for placebo versus 2,2 per

1000 kvinner per år for raloksifen. Dette funn bør vurderes ved forskrivning av raloksifen til postmenopausale kvinner med historie med slag eller andre signifikante risikofaktorer for slag, som transitorisk iskemisk anfall eller atrieflimmer.

Raloksifen medfører ikke endometrieproliferasjon. Enhver uterinblødning som forekommer under behandlingen med raloksifen er derfor å anse som uventet, og bør undersøkes grundig av spesialist. De to mest vanlige diagnosene forbundet med uterinblødning under raloksifenbehandling var endometrieatrofi og benigne endometriepolypper. Benigne endometriepolypper ble rapportert hos

0,9 % av postmenopausale kvinner som fikk raloksifen i 4 år, sammenlignet med 0,3 % hos kvinnene som fikk placebo.

Raloksifen metaboliseres hovedsakelig i lever. Enkeltdoser av raloksifen gitt til pasienter med cirrhose og mild leverinsuffisiens (Child-Pugh klasse A), medførte plasmakonsentrasjoner av raloksifen som var cirka 2,5 ganger høyere enn i kontrollgruppen. Denne økningen korrelerte med konsentrasjonen av totalt bilirubin. Inntil sikkerhet og effekt er nærmere undersøkt hos pasienter med leverinsuffisiens, anbefales ikke raloksifen til denne pasientgruppen. Dersom det observeres forhøyede verdier av total serumbilirubin, gamma-glutamyltransferase, alkalisk fosfatase, ALAT og ASAT, må disse parametrene overvåkes nøye under behandlingen.

Begrensede kliniske data antyder at raloksifen kan være assosiert med en markert økning i serum triglyserider hos pasienter med historie med peroral østrogenindusert hypertriglyseridemi

(> 5,6 mmol/l). Hos pasienter med denne medisinske bakgrunn som bruker raloksifen bør serum triglyserider overvåkes.

Sikkerheten av raloksifen hos pasienter med brystkreft er ikke blitt tilstrekkelig undersøkt. Ingen data er tilgjengelige for samtidig bruk av raloksifen og midler brukt i behandling av tidlig eller fremskreden brystkreft. Raloksifen skal derfor ikke brukes til behandling eller forebyggelse av osteoporose før behandling av brystkreften, inkludert støtteterapi, er avsluttet.

Ettersom sikkerhetsinformasjon om samtidig bruk av raloksifen og systemisk østrogen er begrenset, anbefales ikke slik bruk.

Raloksifen reduserer ikke vasodilatasjon (“hetetokter”) eller andre menopausale symptomer forbundet med østrogenmangel.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig bruk av kalsiumkarbonat eller andre antacida som inneholder aluminium- eller magnesiumhydroksid påvirker ikke absorpsjonen av raloksifen.

Samtidig administrering av raloksifen og warfarin endrer ikke farmakokinetikken til noen av disse legemidlene. Beskjedne fall i protrombintiden er imidlertid observert. Dersom raloksifen gis samtidig med warfarin eller andre kumarinderivater, bør protrombintiden overvåkes. Dersom raloksifen gis til pasienter som allerede får antikoagulasjonsbehandling med kumarinderivater, kan virkningen på protrombintiden utvikle seg over flere uker.

Raloksifen har ingen effekt på farmakokinetikken til metylprednisolon gitt som en enkel dose.

Raloksifen påvirker ikke steady state AUC av digoksin. Cmax av digoksin økte med mindre enn 5 %.

Innvirkningen av andre legemidler på plasmakonsentrasjonen av raloksifen ble evaluert i forebyggelses- og behandlingsstudier. De legemidler som hyppigst ble brukt samtidig med raloksifen var: paracetamol, ikke-steroide antiinflammatoriske midler (som acetylsalisylsyre, ibuprofen og naproksen), orale antibiotika, H1- og H2-reseptorantagonister og benzodiazepiner. Det ble ikke observert klinisk relevant påvirkning av plasmakonsentrasjonen ved samtidig administrering av noen av disse legemidlene.

Samtidig bruk av vaginale østrogenpreparater var tillatt i det kliniske utprøvningsprogrammet, hvis dette var nødvendig for å behandle symptomer på atrofisk vagina. Det var ingen økt bruk av dette hos pasienter behandlet med raloksifen sammenlignet med dem som fikk placebo.

Raloksifen interagerer ikke in vitro med proteinbindingen av warfarin, fenytoin eller tamoksifen.

Raloksifen skal ikke administreres samtidig med kolestyramin (eller andre basiske ionebyttere), fordi absorpsjonen og det enterohepatiske kretsløp av raloksifen reduseres signifikant.

Maksimal plasmakonsentrasjon av raloksifen reduseres ved samtidig administrering av ampicillin. Ettersom den totale absorpsjon og eliminasjonshastigheten av raloksifen ikke endres, kan raloksifen administreres samtidig med ampicillin.

Raloksifen gir en beskjeden økning i konsentrasjonen av hormonbindende globulin, inkludert kjønnshormonbindende globuliner (SHBG), tyroksinbindende globulin (TBG) og kortikosteroidbindende globulin (CBG), med tilsvarende stigninger i totale hormonkonsentrasjoner. Disse endringene påvirker ikke konsentrasjonene av fritt hormon.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Raloksifen skal kun brukes av postmenopausale kvinner.

Raloksifen skal ikke brukes av fertile kvinner. Raloksifen kan forårsake fosterskader hvis det gis til gravide. Dersom preparatet feilaktig anvendes under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid under behandling med legemidlet, bør pasienten informeres om mulige risiko for fosteret (se pkt. 5.3).

Amming

Det er uvisst om raloksifen utskilles i morsmelk og anbefales derfor ikke til ammende. Raloksifen kan påvirke barnets utvikling.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Raloksifen har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

a. Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Den klinisk viktigste bivirkningen hos postmenopausale kvinner behandlet med Raloksifen er venøse tromboemboliske hendelser (se pkt. 4.4) som oppsto hos færre enn 1% av de behandlede pasientene.

b. Bivirkningstabell

Tabellen under viser bivirkninger og frekvens observert ved behandling og i forebyggende studier med til sammen mer enn 13 000 postmenopausale kvinner, sammen med alle bivirkninger rapportert etter markedsføring. Varigheten av disse studiene var fra 6 til 60 måneder. De fleste av bivirkningene krevde vanligvis ikke seponering av behandling.

Frekvensen av rapporter etter markedsføring ble kalkulert fra placebo-kontrollerte kliniske studier (med totalt 15 234 pasienter, 7601 fikk raloksifen og 7633 fikk placebo) hos postmenopausale kvinner med osteoporose, eller etablert eller økt risiko for koronar hjertesykdom, uten sammenligning av frekvens av bivirkninger i placebogruppen.

I forebyggelsespopulasjonen førte bivirkninger til seponering av behandling hos 10,7 % av 581 pasienter behandlet med raloksifen og hos 11,1 % av 584 pasienter som fikk placebo. I

behandlingspopulasjonen førte uønskede medisinske hendelser til seponering av behandling hos

12,8 % av 2557 pasienter behandlet med raloksifen og hos 11,1 % av 2567 pasienter som fikk placebo.

Følgende oppsett er brukt for klassifisering av bivirkninger: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100

til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (≤ 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Mindre vanlige: Trombocytopenia

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: Hodepine, inkludert migrenea

Mindre vanlige: Fatale slag

Karsykdommer

Svært vanlige: Vasodilatasjon (hetetokter)

Mindre vanlige: Venøse tromboemboliske hendelser, inkludert dyp venetrombose, lungeemboli, retinal venetrombose, tromboflebitt i overfladiske vener, arteriell tromboembolireaksjona

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige: Gastrointestinale symptomera som kvalme, brekninger, abdominale smerter, dyspepsi

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige: Utsletta

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige: Kramper i bena

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige: Milde brystsymptomera som smerte, hevelse og ømhet

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige: Influensasymptomer

Vanlige: Perifert ødem

Undersøkelser

Svært vanlige: Forhøyet blodtrykka aBasert på erfaring etter markedsføring

c. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Forekomsten av vasodilatasjon (hetetokter) var beskjedent høyere hos pasienter behandlet med raloksifen sammenlignet med pasienter som fikk placebo (kliniske studier på forebyggelse av osteoporose, 2 til 8 år etter menopausen, 24,3 % raloksifen og 18,2 % placebo; kliniske studier på behandling av osteoporose, gjennomsnittsalder 66 år, 10,6 % for raloksifen og 7,1 % for placebo). Denne bivirkningen var mest vanlig i de 6 første månedene av behandlingen og oppsto sjelden for første gang etter denne perioden.

I en studie hos 10 101 postmenopausale kvinner med dokumentert koronar hjertelidelse eller økt risiko for koronare hendelser (RUTH), var forekomst av vasodilatasjon (hetebølger) 7,8 % hos raloksifenbehandlede pasienter og 4,7 % hos placebobehandlede pasienter.

Venøse tromboemboliske hendelser, inkludert dyp venetrombose, lungeemboli og retinal venetrombose, forekom med en frekvens på cirka 0,8 %, eller 3,22 tilfeller per 1000 pasientår, i alle placebokontrollerte kliniske studier av raloksifen ved osteoporose. En relativ risiko på 1,60 (konfidensintervall 0,95, 2,71) ble observert hos raloksifenbehandlede pasienter sammenlignet med placebo. Risikoen for en tromboembolisk hendelse var størst i de fire første månedene av behandlingen. Tromboflebitt i overfladiske vener forekom med en frekvens på mindre enn 1 %.

I RUTH-studien forekom venøse tromboemboliske hendelser med en frekvens på ca. 2,0 % eller 3,88 tilfeller per 1000 pasientår i raloksifengruppen og 1,4 % eller 2,7 tilfeller per 1000 pasientår i placebogruppen. Odds ratio for total VTE i RUTH-studien, var OR = 1,44, (1,06-1,95). Overflatisk venøs tromboflebitt hadde en frekvens på 1 % i raloksifengruppen og 0,6 % i placebogruppen.

I RUTH-studien påvirket ikke raloksifen insidensen av slag, sammenlignet med placebo. Det var imidlertid økning i dødelighet pga. slag hos kvinner behandlet med raloksifen. Insidens av dødelighet ved slag var 2,2 per 1000 kvinner per år for raloksifen versus 1,5 per 1000 kvinner per år for placebo (se pkt. 4.4). I løpet av en oppfølgingsstudie på 5,6 år døde 59 (1,2%) raloksifen-behandlede pasienter på grunn av slag, i forhold til 39 (0,8%) av pasientene som fikk placebo.

En annen bivirkning som ble observert, var kramper i bena (5,5 % for raloksifen, 1,9 % for placebo i forebyggelsespopulasjonen og 9,2 % for raloksifen, 6,0 % for placebo i behandlingspopulasjonen).

I RUTH-studien ble kramper i bena observert hos 12,1 % av raloksifenbehandlede pasienter og 8,3 % av placebobehandlede.

Influensassymptomer ble rapportert av 16,2 % av raloksifenbehandlede pasienter og 14,0 % av pasientene som fikk placebo.

En ytterligere endring ble observert som ikke var statistisk signifikant (p > 0,05), men som viste en signifikant dosetrend. Dette var perifert ødem som forekom i forebyggelsespopulasjonen med en insidens på 3,1 % for raloksifen og 1,9 % for placebo, og i behandlingspopulasjonen med en insidens på 7,1 % for raloksifen og 6,1 % for placebo.

I RUTH-studien var forekomst av perifert ødem 14,1 % for raloksifenbehandlede pasienter og 11,7 % for placebobehandlede pasienter; dette var statistisk signifikant. Lett nedsatt (6-10 %) trombocyttall er rapportert under behandling med raloksifen i placebokontrollerte studier av raloksifen ved osteoporose.

Sjeldne tilfeller av moderate forhøyede verdier av ASAT og/eller ALAT, hvor kausal sammenheng med raloksifen ikke kan utelukkes, er observert. En tilsvarende frekvens av forhøyede verdier ble også observert i placebogruppen. I en studie (RUTH) hos postmenopausale kvinner med dokumentert koronar hjertelidelse eller økt risiko for koronare hendelser, var forekomst av kolelitiasis som en ytterligere bivirkning 3,3 % for pasienter behandlet med raloksifen og 2,6 % for pasienter behandlet med placebo. Kolecystektomifrekvens for raloksifen (2,3 %) var ikke statistisk signifikant forskjellig fra placebo (2 %).

I noen kliniske studier ble raloksifen (n = 317) sammenlignet med kontinuerlig, kombinerte hormonsubstitusjonsbehandling (HRT) (n = 110) eller sykliske HRT (n = 205). Insidensen av brystsymptomer og uterinblødning hos kvinner behandlet med raloksifen var signifikant lavere enn hos kvinner behandlet med noen av substitusjonspreparatene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

I enkelte kliniske studier ble det gitt daglige doser på opptil 600 mg i 8 uker og 120 mg i 3 år. Ingen tilfeller av raloksifen-overdose er blitt rapportert under kliniske studier.

Hos voksne pasienter som tok mer enn 120 mg i en enkelt dose har symptomer på kramper i bena og svimmelhet blitt rapportert.

Høyeste rapporterte dose hos barn under 2 år som har tatt overdose ved uhell, er 180 mg. Ved overdose ved uhell hos barn, var symptomer ataksi, svimmelhet, oppkast, utslett, diaré, skjelving og hetebølger og forhøyet alkalisk fosfatase.

Høyeste overdose har vært ca. 1,5 g. Det er ikke rapportert fatale tilfeller i forbindelse med overdose.

Det finnes ingen spesifikk antidot til raloksifenhydroklorid.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Selektiv østrogen reseptor modulator (SERM), ATC-kode: G03XC01

Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter

Raloksifen er en selektiv østrogen reseptor modulator (SERM) med selektive agonist- eller antagonisteffekter på vev som påvirkes av østrogen. Raloksifen virker som agonist på ben og delvis på kolesterolmetabolismen (minskning i total- og LDL-kolesterol), men ikke på hypotalamus eller på uterus- eller brystvev.

De biologiske virkninger av raloksifen er som for østrogen mediert gjennom binding med høy affinitet til østrogenreseptorer, samt regulering av genekspresjon. Denne bindingen resulterer i differensiert ekspresjon av flere østrogenregulerende gener i forskjellig vev. Nye data tyder på at østrogenreseptoren kan regulere ekspresjon av gener via minst to forskjellige mekanismer, som er ligand-, vevs- og/eller genspesifikke.

a)Effekter på skjelettet

Reduksjonen av østrogentilgjengeligheten som oppstår ved menopause, fører til markerte økninger i benresorpsjon, bentap og risiko for frakturer. Bentap er spesielt hurtig de første 10 årene etter menopause når den kompensatoriske økningen i bendannelse er inadekvat i forhold til resorpsjonstap. Andre risikofaktorer som kan føre til utvikling av osteoporose inkluderer tidlig menopause, osteopeni (reduksjon på minst 1 SD av maksimal benmasse), spinkel kroppsbygning, kaukasisk eller asiatisk opprinnelse og osteoporose i familien. Substitusjonsbehandling reverserer generelt den overdrevne benresorpsjonen. Hos postmenopausale kvinner med osteoporose, reduserer raloksifen insidensen av vertebrale frakturer, bevarer benmassen og øker benmineraltettheten (BMD).

Basert på disse risikofaktorene, og disse kvinnenes høye livstidsrisiko for osteoporotiske frakturer, er forebyggelse av osteoporose med raloksifen indisert til kvinner innenfor ti år etter menopause og med en BMD i ryggsøylen mellom 1,0 og 2,5 SD under gjennomsnittsverdi for en normal ung populasjon. Likeledes er raloksifen indisert for behandling av osteoporose eller etablert osteoporose hos kvinner med BMD i ryggraden 2,5 SD under gjennomsnittverdien til en normal ung populasjon og/eller med vertebrale frakturer, uavhengig av BMD.

i) Insidens av frakturer. I en studie med 7705 postmenopausale kvinner med en gjennomsnittsalder på 66 år og med osteoporose eller osteoporose med en eksisterende fraktur, reduserte 3 års behandling med raloksifen forekomsten av vertebrale frakturer med henholdsvis 47 % (RR 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001) og 31 % (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001). 45 kvinner med osteoporose eller 15 kvinner med osteoporose med en eksisterende fraktur, må behandles med raloksifen i 3 år for å forhindre en eller flere vertebrale frakturer. 4 års behandling reduserte forekomsten av vertebrale frakturer med henholdsvis 46 % (RR 0,54, CI 0,38, 0,75) og 32 % (RR 0,68, CI 0,56, 0,83) hos pasienter med osteoporose og osteoporose med en eksisterende fraktur. I løpet av det fjerde året alene reduserte raloksifen risikoen for nye vertebrale brudd med 39 % (RR 0,61, CI 0,43, 0,88). Effekt på ikke-vertebrale frakturer er ikke vist. Fra fjerde til åttende år kunne pasientene anvende samtidig behandling med bisfosfonater, calcitonin og fluorider og alle pasientene i denne studien fikk tilskudd av kalsium og vitamin D.

I RUTH-studien ble totale kliniske brudd registrert som sekundært endepunkt. Raloksifen reduserte insidens av kliniske vertebrale brudd med 35 % sammenlignet med placebo (OR 0,65,CI 0,47, 0,89). Disse resultatene kan ha blitt påvirket av forskjeller ved baseline BMD og – vertebrale frakturer. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene i insidens av nye ikke-vertebrale brudd. Samtidig bruk av andre legemidler med effekt på benbygning var tillatt under hele studiens varighet.

ii)Bentetthet (BMD). Effekten av raloksifen administrert en gang daglig hos postmenopausale kvinner opp til 60 års alder og med eller uten uterus, ble undersøkt over en to års behandlingsperiode. Kvinnene hadde vært postmenopausale fra 2 til 8 år. Tre studier inkluderte 1764 postmenopausale kvinner som ble behandlet med raloksifen og kalsium eller med placebo og kalsium. I en av disse studiene hadde kvinnene tidligere gjennomgått hysterektomi. Raloksifen viste signifikante økninger av bentetthet i hofte og ryggrad så vel som i total bentetthet sammenlignet med placebo. Denne økningen var generelt en 2 % økning i BMD sammenlignet med placebo. En lignende økning i BMD ble sett hos behandlingspopulasjonen som fikk raloksifen i inntil syv år. I forebyggelsesstudier var prosentdelen av personer som erfarte en økning respektive reduksjon i BMD under raloksifenbehandling, 63 % respektive 37 % for ryggraden, og 71 % respektive 29 % for hele hoften.

iii)Kalsium-kinetikk. Raloksifen og østrogen påvirker benremodelleringen og kalsiummetabolismen på samme måte. Raloksifen var forbundet med redusert benresorpsjon og en gjennomsnittlig positiv forskyvning av kalsiumbalansen med 60 mg pr. dag, hovedsakelig som følge av nedsatt kalsiumtap i urin.

iv)Histomorfometri (benkvalitet). I en sammenlignende studie med raloksifen og østrogen var pasientenes benvev under begge behandlinger histologisk normalt uten tegn på mineraliseringsdefekter, ikke-lamellært ben eller benmargsfibrose.

Raloksifen reduserer benresorpsjon, denne effekten på ben er manifestert som reduksjoner i serum- og urinnivåer av benomsetningmarkører, reduksjon av benresorpsjon basert på kinetikkstudier på radiomerket kalsium, økning av BMD og reduksjon i forekomsten av frakturer.

b)Effekt på lipidmetabolisme og kardiovaskulær risiko

Kliniske studier viste at raloksifen 60 mg pr. dag signifikant reduserte totalkolesterol (3-6 %) og LDL kolesterol (4-10 %). Kvinner med de høyeste utgangsnivåene av kolesterol, fikk de største reduksjonene. Det ble ikke påvist signifikant endring av HDL kolesterol og triglyserider. Raloksifen reduserte fibrinogen (6,71 %) etter 3 års behandling. I osteoporosebehandlingsstudien var det signifikant færre av raloksifen-behandlede pasienter som hadde behov for initiering av lipidsenkende behandling sammenlignet med de pasienter som fikk placebo.

Behandling med raloksifen i 8 år endret ikke risikoen for kardiovaskulære hendelser signifikant hos pasientene som deltok i osteoporosebehandlingsstudien. I RUTH-studien påvirket heller ikke raloksifen insidens av myokardinfarkt, hospitalisering ved akutt koronarsyndrom, slag- eller totaldødelighet inkludert total kardiovaskulær dødelighet, sammenlignet med placebo (for økning i risiko for fatalt slag, se pkt. 4.4).

Relativ risiko for venøse tromboemboliske hendelser observert under raloksifenbehandling var

1,60 (CI 0,95, 2,71) sammenlignet med placebo, og 1,0 (CI 0,3, 6,2) sammenlignet med østrogen eller hormonsubstitusjonsbehandling. Risikoen for tromboemboliske hendelser var høyest i de fire første månedene av behandlingen.

c)Effekt på endometriet og bekkenbunn

Raloksifen stimulerte ikke det postmenopausale endometrium i kliniske studier. Sammenlignet med placebo ble raloksifen ikke forbundet med spotblødning, blødning eller endometriehyperplasi. Nesten 3000 transvaginale ultralydundersøkelser (TVUs) ble evaluert fra 831 kvinner i alle doseringsgruppene. Raloksifen-behandlede kvinner hadde konsekvent en endometrietykkelse som ikke kunne adskilles fra placebogruppen. Etter 3 års behandlingstid ble det målt endometrietykkelse med transvaginal ultralyd, og en økning på minst 5 mm ble observert hos 1,9 % av de 211 kvinnene behandlet med raloksifen 60 mg/dag sammenlignet med 1,8 % av de 219 kvinnene som fikk placebo. Det var ingen forskjell mellom raloksifen- og placebogruppen med hensyn til forekomst av rapportert uterinblødning.

Endometriebiopsier tatt etter 6 måneders behandling med raloksifen 60 mg daglig, viste ikke-proliferativ endometrium hos alle pasientene. I tillegg, i en studie med 2,5 ganger den anbefalte dosen av raloksifen, var det ingen tegn på endometrieproliferasjon og ingen økning i uterinvolum.

I osteporosebehandlingsstudien ble endometrietykkelsen målt årlig hos en del av studiepopulasjonen (1644 pasienter) i 4 år. Endometrietykkelsemålinger hos raloksifen-behandlede kvinner var ikke forskjellig fra baseline etter 4 års behandling. Det var ingen forskjell mellom raloksifen-behandlede kvinner og kvinnene som fikk placebo i forekomsten av vaginalblødninger (spotting) eller vaginal utflod. Færre raloksifen-behandlede kvinner enn kvinner som fikk placebo måtte ha kirurgisk inngrep for uterinprolaps. Sikkerhetsinformasjonen etter 3 år med raloksifenbehandling tyder ikke på at raloksifenbehandling øker risikoen for slapp bekkenbunn eller bekkenbunnskirurgi.

Etter 4 år viste raloksifen ikke økt risiko for endometriekreft eller kreft i eggstokkene. Hos postmenopausale kvinner som fikk raloksifenbehandling i 4 år, ble benigne endometriepolypper rapportert hos 0,9 % sammenlignet med 0,3 % av kvinnene som fikk placebo.

d)Effekt på brystvev

Raloksifen stimulerer ikke brystvev. Ingen placebokontrollerte studier viste forskjell mellom raloksifen og placebo med hensyn til frekvens og alvorlighetsgrad av brystsymptomer (ingen hevelse, ømhet og brystspenning).

I løpet av 4 år i osteoporosebehandlingsstudien (7705 pasienter) reduserte raloksifen-behandling risikoen for all brystkreft med 62 % sammenlignet med placebo (RR 0,38; CI 0,21, 0,69), risikoen for invasiv brystkreft med 71 % (RR 0,29, CI 0,13, 0,58) og risikoen for invasiv østrogenreseptor-positiv brystkreft med 79 % (RR 0,21, CI 0,07, 0,50). Raloksifen har ingen effekt på risikoen for østrogenreseptor-negativ brystkreft. Disse observasjoner støtter konklusjonen om at raloksifen ikke utviser noen egen østrogenagonist-aktivitet i brystvev.

e)Effekter på kognitiv funksjon

Det er ikke sett noen uheldige virkninger på kognitiv funksjon.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Raloksifen absorberes hurtig etter oral administrasjon. Ca. 60 % av oral dose absorberes. Presystemisk glukuronidering er omfattende. Absolutt biotilgjengelighet av raloksifen er 2 %. Tiden til gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon og biotilgjengelighet varierer med systemisk interkonvertering og enterohepatisk kretsløp av raloksifen og dets glukuronidmetabolitter.

Fordeling

Raloksifen distribueres i stor grad i organismen. Distribusjonsvolumet er ikke doseavhengig. Raloksifen bindes i høy grad til plasmaproteiner (98-99 %).

Biotransformasjon

Raloksifen gjennomgår en omfattende first-pass metabolisme til glukuronidkonjugater: raloksifen- 4’-glukuronid, raloksifen-6-glukuronid og raloksifen-6’, 4’-glukuronid. Andre metabolitter er ikke identifisert. Raloksifen utgjør mindre enn 1 % av den samlede konsentrasjon av raloksifen og glukuronidmetabolitter. Konsentrasjonen av raloksifen opprettholdes ved hjelp av det enterohepatiske kretsløp, noe som resulterer i en plasmahalveringstid på 27,7 timer.

Forsøk med perorale enkeltdoser av raloksifen tyder på flerdosekinetikk. Stigende doser av raloksifen medfører en noe mindre enn proporsjonal økning av arealet under plasma-tid-konsentrasjonskurven (AUC).

Eliminasjon

Mesteparten av en raloksifendose og dets glukuronidmetabolitter elimineres innen fem dager og gjenfinnes primært i feces. Mindre enn 6 % utskilles i urin.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt nyrefunksjon: Mindre enn 6 % av total dose utskilles i urinen. I en populasjonsfarmakokinetikk studie medførte en 47 % reduksjon av justert kreatininclearance til en reduksjon av clearance for raloksifen på 17 % og for konjugatene på 15 %.

Nedsatt leverfunksjon: Farmakokinetikken ved endose raloksifen hos pasienter med cirrose og mild leversvikt (Child-Pugh klasse A) har blitt sammenlignet med friske personer. Plasmakonsentrasjonen av raloksifen var ca. 2,5 ganger høyere enn hos kontrollgruppen og korrelerte med bilirubinkonsentrasjonene.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I en to-årig karsinogenitetsstudie på rotter, ble det observert en økt forekomst av ovarietumorer av granulosa-/thecacelle opprinnelse hos hunner på høydose raloksifen (279 mg/kg/dag). Systemisk eksponering (AUC) for raloksifen var i denne gruppen ca. 400 ganger større enn hos postmenopausale kvinner som fikk en dose på 60 mg. I en 21 måneders karsinogenitetsstudie på mus ble det observert økt forekomst av testikulære interstitialcelletumorer samt adenomer og adenokarsinomer i prostata hos

hanner som fikk 41 eller 210 mg/kg, og prostataleiomyoblastomer hos hanner som fikk 210 mg/kg. Hos hunnmus, som fikk 9 til 242 mg/kg (0,3 til 32 ganger AUC hos mennesker), ble det observert en økt forekomst av ovarietumorer, inkludert benigne og maligne tumorer av granulosa-/thecacelle opprinnelse og benigne tumorer av epitelcelleopprinnelse. Hunngnagere ble i disse studiene behandlet i løpet av deres reproduktive fase, når deres ovarier var funksjonelle og følsomme for hormonell stimulering. I motsetning til de svært følsomme ovariene i disse gnagermodellene, er det humane ovarium etter menopausen forholdsvis upåvirkelig av hormonell stimulering.

Raloksifen var ikke genotoksisk i noen av de omfattende testsystemer som ble benyttet. Effekten på forplantning og utvikling hos dyr er i overensstemmelse med det som er kjent om den farmakologiske profilen til raloksifen. Ved doser fra 0,1 til 10 mg/kg/dag gitt til hunnrotter, ga raloksifen forstyrrelser i østrogensyklus under behandlingen, men forsinket ikke tiden til befruktning etter behandlingens opphør, reduserte kun marginalt kullstørrelsen, økte drektighetsperioden og endret tidspunktet for de neonatale utviklingstrinn. Når raloksifen ble gitt i preimplantasjonsperioden forsinket og avbrøt raloksifen embryoimplantasjonen, hvilket resulterte i forlenget drektighet og redusert kullstørrelse, men det påvirket ikke utviklingen av avkommet i perioden frem til avvenning. Teratogenstudier ble utført på kaniner og rotter. Hos kaniner ble det observert svangerskapsavbrytelse og en lav forekomst

av ventrikkelseptumdefekter (≥ 0,1 mg/kg) og hydrocephalus (≥ 10 mg/kg). Hos rotter forekom forsinket fosterutvikling, bølgeformete ribben og hulheter i nyrene (≥ 1 mg/kg).

Raloksifen er et potent antiøstrogen i rotteuterus og hindret veksten av østrogenavhengige brystkjerteltumorer hos rotter og mus.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Pregelatinisert stivelse (mais)

Magnesiumstearat

Povidon (K30)

Vannfri kolloidal silika

Mikrokrystallinsk cellulose, silifisert

Tablettdrasjering:

Polydekstrose (E1200)

Titandioksid (E171)

Hypromellose (E464)

Makrogol 4000

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25°C . Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

Gjennomsiktig PVC/PVdC - Aluminium blistere. Pakningsstørrelser på 14, 28 og 84 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nederland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/10/627/001-003

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29 April 2010

Dato for siste fornyelse: 06 februar 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret European Medicines Agency http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter