Artikkelinnhold
- 1. LEGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
- 3. LEGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPPLYSNINGER
- 4.1 Indikasjoner
- 4.2 Dosering og administrasjonsmåte
- 4.3 Kontraindikasjoner
- 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
- 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjoner
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amming
- 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
- 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
- 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
- 10. OPPDATERINGSDATO
1.LEGEMIDLETS NAVN
Ranexa 375 mg depottabletter
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 375 mg ranolazin.
For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.
3.LEGEMIDDELFORM
Depottablett
Lyseblå oval tablett med 375 gravert på den ene siden.
4.KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1Indikasjoner
Ranexa er indisert hos voksne som tilleggsterapi ved symptomatisk behandling av pasienter med stabil angina pectoris, som ikke er tilstrekkelig kontrollert eller som ikke tåler
4.2Dosering og administrasjonsmåte
Pasientene bør få pakningsvedlegget og pasientinformasjonskortet for Ranexa og instrueres om å vise frem pasientinformasjonskortet og legemiddeloversikten sin ved alle avtaler med helsepersonale.
Dosering
Ranexa leveres som depottabletter i 375 mg, 500 mg og 750 mg.
Voksne: Anbefalt startdose med Ranexa er 375 mg to ganger daglig. Etter
Hvis pasienten får behandlingsrelaterte bivirkninger (f.eks. svimmelhet, kvalme eller oppkast), vil det kunne bli nødvendig å titrere Ranexadosen ned til 500 mg eller 375 mg to ganger om dagen. Hvis symptomene ikke forsvinner etter at dosen er redusert, bør behandlingen seponeres.
Samtidig behandling med CYP3A4- og
Samtidig administrasjon av potente
Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktig dosetitrering anbefales hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Nedsatt leverfunksjon: Forsiktig dosetitrering anbefales hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2). Ranexa er kontraindisert hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 5.2).
Eldre pasienter: Dosetitrering hos eldre bør gjennomføres med varsomhet (se pkt. 4.4). Eldre kan ha
forhøyet eksponering for ranolazin på grunn av aldersrelatert nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Forekomsten av bivirkninger var høyere blant eldre (se pkt. 4.8).
Lav vekt: Forekomsten av bivirkninger var høyere blant pasienter med lav vekt (≤ 60 kg). Det bør utvises varsomhet ved dosetitrering hos pasienter med lav vekt (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).
Kongestiv hjertesvikt (Congestive heart failure - CHF): Det bør utvises varsomhet ved dosetitrering hos pasienter med moderat til alvorlig kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Ranexa hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Ranexa tabletter bør svelges hele og skal ikke knuses, deles eller tygges. De kan tas med eller uten mat.
4.3Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min) (se pkt. 4.2 og 5.2).
Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).
Samtidig administrasjon av potente
4.4Advarsler og forsiktighetsregler
Det bør utvises varsomhet ved forskrivning eller opptitrering av ranolazin til pasienter hvor det kan forventes økt eksponering:
•Samtidig administrasjon av moderate
•Samtidig administrasjon av
•Lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).
•Lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
•Eldre (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).
•Pasienter med lav kroppsvekt (≤ 60 kg) (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).
•Pasienter med moderat til alvorlig CHF (NYHA klasse
Hos pasienter med en kombinasjon av disse faktorene kan det forventes ytterligere økt eksponering. Det er sannsynlig at doseavhengige bivirkninger kan forekomme. Hvis Ranexa gis til pasienter med en kombinasjon av flere av disse faktorene, bør bivirkninger overvåkes jevnlig, og om nødvendig må dosen reduseres og behandlingen avbrytes.
Risiko for økt eksponering som fører til bivirkninger i slike forskjellige undergrupper av pasienter vil være høyere blant pasienter som mangler
at stigning i forholdet plasmakonsentrasjon/QTc ble estimert å være 2,4 msek pr. 1000 ng/ml, som omtrent vil tilsvare en 2- til
Interaksjoner mellom legemidler: Samtidig administrasjon av
Nedsatt nyrefunksjon: Nyrefunksjonen nedsettes med alderen og det er derfor viktig å kontrollere nyrefunksjonen jevnlig under behandling med ranolazin (se pkt. 4.2, 4.3, 4.8 og 5.2).
4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjoner
Virkningen av andre legemidler på ranolazin
CYP3A4- eller
Diltiazem (180 til 360 mg en gang om dagen), en moderate potent
Ranolazin er substrat for
Virkningen av ranolazin på andre legemidler
Ranolazin er en moderat til potent hemmer av
Dosejustering av sensitive CYP3A4 substrater (f.eks. simvastatin, lovastatin) og CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk vindu (f.eks. ciclosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) kan være
nødvendig, da RANEXA kan øke plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene.
Tilgjengelige data tyder på at ranolazin er en lett hemmer av CYP2D6. Ranexa 750 mg to ganger daglig økte plasmakonsentrasjonen av metoprolol med en faktor på 1,8. Derfor vil eksponeringen for metoprolol eller andre
Potensialet for hemming av CYP2B6 har ikke vært evaluert. Det bør utvises varsomhet ved samtidig administrasjon med
Digoksin: Økning i plasmakonsentrasjonen av digoksin med i gjennomsnitt 1,5 ganger er rapportert ved samtidig administrasjon av Ranexa og digoksin. Derfor bør digoksinnivået overvåkes etter at Ranexabehandling innsettes eller avsluttes.
Simvastatin: Simvastatinmetabolisme og
Atorvastatin: Ranexa 1000 mg to ganger daglig økte Cmax og AUC for atorvastatin 80 mg én gang daglig henholdsvis ca. 1,4 og 1,3 ganger og endret Cmax og AUC for atorvastatins metabolitter mindre enn 35 %. Dosebegrensning av atorvastatin og relevant klinisk overvåkning kan vurderes ved bruk av Ranexa.
Dosebegrensning av andre statiner som metaboliseres av CYP3A4 (f.eks. lovastatin), kan vurderes ved bruk av Ranexa.
Takrolimus, cicklosporin, sirolimus, og everolimus: Økt plasmakonsentrasjon av takrolimus, et CYP3A4 substrat, har blitt observert hos pasienter etter administrering av ranolazin. Det er anbefalt at blodverdiene av takrolimus følges opp når Ranexa og takrolimus blir gitt samtidig og at doseringen av takrolimus justeres deretter. Dette er også anbefalt for andre CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk vindu (f.eks. cyklosporin, sirolimus, everolimus).
Legemidler som transporteres av organisk
Eksponeringen for andre
Det foreligger en teoretisk risiko for at samtidig behandling med ranolazin og andre legemidler som er kjent for å forlenge
4.6Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet: Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av ranolazin hos gravide kvinner. Dyrestudier er ikke tilstrekkelige til å utrede effekter på svangerskapsforløp og embryo/fosterutvikling (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Ranexa skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.
Amming: Det er ikke kjent om ranolazin skilles ut i morsmelk. Utskillelse av ranolazin har ikke vært undersøkt hos dyr. Ranexa bør ikke brukes under ammingen.
Fertilitet: I reproduksjonsstudier på dyr har det ikke vært tegn til bivirkninger i forhold til fertilitet (se pkt. 5.3). Effekten av ranolazin på human fertilitet er ukjent.
4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser av Ranexa vedrørende påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ranexa kan forårsake svimmelhet, uklart syn, diplopi, forvirringstilstand, koordinasjonsforstyrrelser og hallusinasjoner (se pkt. 4.8), noe som kan påvirke evnen til å kjøre bil og til å bruke maskiner.
4.8Bivirkninger
Bivirkninger hos pasienter som får Ranexa har som regel mild til moderat alvorlighetsgrad og vil ofte utvikles i løpet av de første 2 ukene med behandling. Disse ble rapportert under Fase
Bivirkningene, som var vurdert til minst å ha en mulig forbindelse med behandlingen, er oppført nedenfor etter kroppsområde, organklasse og absolutt hyppighet. Hyppigheten defineres som svært
vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1 000 til <1 /100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000) og svært sjeldne (< 1/10 000).
Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer
Mindre vanlige: anoreksi, nedsatt matlyst, dehydrering.
Sjeldne: hyponatremi.
Psykiatriske lidelser
Mindre vanlige: angst, søvnløshet, forvirringstilstand, hallusinasjon.
Sjeldne: desorientering.
Nevrologiske sykdommer Vanlige: svimmelhet, hodepine.
Mindre vanlige: sløvhet, synkope, hypoestesi, søvnighet, tremor, postural svimmelhet, parestesi. Sjeldne: amnesi, nedsatt bevissthet, bevisstløshet, koordinasjonsforstyrrelser, endret ganglag, parosmi.
Øyesykdommer
Mindre vanlige: uklart syn, synsforstyrrelser, diplopi.
Sykdommer i øre og labyrint
Mindre vanlige: vertigo, tinnitus.
Sjeldne: nedsatt hørsel.
Karsykdommer
Mindre vanlige: hetetokter, hypotensjon.
Sjeldne: perifer kuldefølelse, ortostatisk hypotensjon
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum
Mindre vanlige: dyspné, hoste, epistakse
Sjeldne: trangpustethet.
Gastrointestinale sykdommer
Vanlige: forstoppelse, kvalme, oppkast.
Mindre vanlige: magesmerter, tørr munn, dyspepsi, flatulens, mageubehag.
Sjeldne: pankreatitt, eroderende duodenitt, oral hypoestesi.
Hud- og underhudssykdommer
Mindre vanlige: pruritus, hyperhidrose.
Sjeldne:angioødem, allergisk dermatitt, urtikaria, kaldsvette, utslett.
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett
Mindre vanlige: smerte i ekstremiteter, muskelkrampe, hovne ledd, muskelsvakhet.
Sykdommer i nyre og urinveier
Mindre vanlige: dysuri, hematuri, kromaturi.
Sjeldne: akutt nyresvikt, urinretensjon.
Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer
Sjeldne: erektil dysfunksjon.
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet
Vanlige: asteni.
Mindre vanlige: tretthet, perifert ødem.
Undersøkelser
Mindre vanlige: økte kreatininverdier i blodet, økte ureaverdier i blodet, forlengelse av QTc- intervallet, økt antall trombocytter eller hvite blodlegemer, vekttap.
Sjeldne: forhøyede leverenzymer.
Bivirkningsprofilen var i hovedsak lik som i
Det ble observert økt forekomst av bivirkninger blant pasienter som fikk behandling med ranozalin i
Eldre pasienter, nedsatt nyrefunksjon og lav kroppsvekt: Generelt var forekomsten av bivirkninger høyere blant eldre pasienter og blant pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Imidlertid var det de samme typer av bivirkninger som ble observert i disse undergruppene som i den totale populasjonen. Blant de oftest rapporterte bivirkningene, forekom følgende bivirkninger oftere med Ranexa (placebokorrigert
frekvens) blant eldre pasienter (≥ 75 år) enn blant yngre (< 75 år): forstoppelse (8 % vs. 5 %), kvalme (6 % vs. 3 %), hypotensjon (5 % vs. 1 %), samt oppkast (4 % vs. 1 %).
Blant pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ≥
Generelt var type og hyppighet av de rapporterte bivirkningene hos pasienter med lav kroppsvekt (≤ 60 kg) tilsvarende det som ble sett hos pasienter med høyere kroppsvekt (> 60 kg); likevel var de placebokorrigerte hyppigheter av følgende bivirkninger høyere i gruppen av pasienter med lav kroppsvekt enn i gruppen med høyere kroppsvekt: kvalme (14 % vs. 2 %), oppkast (6 % vs. 1 %), samt hypotensjon (4 % vs. 2 %).
Laboratoriefunn: Det er observert lave, ikke kliniske signifikante og reversible økninger i
/img_1/no_NO/xno_NO8x1.jpg.pagespeed.ic.vtxzeSMA7Q.jpg)
serumkreatininnivået hos friske forsøkspersoner og pasienter som ble behandlet med Ranexa. Ingen nyretoksisitet ble forbundet med disse funnene. En studie av nyrefunksjon hos friske frivillige viste reduksjon i kreatininclearance uten endringer i glomerulær filtrasjonshastighet som var forenlig med hemmet tubulær sekresjon av kreatinin.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9Overdosering
I en høydose, peroral tolerabilitetsstudie hos anginapasienter økte forekomsten av svimmelhet, kvalme og oppkast på en doseavhengig måte. I tillegg til disse bivirkningene ble det i en intravenøs overdoseringsstudie på friske frivillige forsøkspersoner observert diplopi, sløvhet og synkope. Ved overdosering skal pasienten overvåkes nøye og det skal gis symptomatisk og støttende behandling.
Omkring 62 % av ranolazin er bundet til plasmaproteiner, derfor vil det sannsynligvis ikke oppnås fullstendig clearance ved hemodialyse.
5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Andre hjertepreparater.
Virkningsmekanisme: Virkningsmekanismen for ranolazin er stort sett ukjent. Ranolazin kan ha en viss
Disse effektene er ikke avhengige av endringer i hjertefrekvens, blodtrykk eller vasodilatasjon.
Farmakodynamiske effekter
Hemodynamiske effekter: Det ble observert minimale fall i gjennomsnittlig hjertefrekvens (< 2 slag i minuttet) og gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (< 3 mm Hg) hos pasienter som ble behandlet med ranolazin enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler mot angina i kontrollerte kliniske studier.
Elektrokardiografiske effekter: Det er observert dose og plasmakonsentrasjonsavhengige økninger i
Stigningen er brattere for pasienter med klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon.
I en stor studie av utfall
Det ble ikke observert proarytmiske effekter blant 3 162 pasienter som ble behandlet med Ranexa ut fra 7 dagers
deriblant ventrikkeltakykardi ≥ 8 slag (5 % vs. 8 %).
Klinisk effekt og sikkerhet: Kliniske studier har vist effekt og sikkerhet for Ranexa i behandling av pasienter med kronisk angina, enten som monoterapi eller hvis nytten av annen behandling mot angina har vært suboptimal.
I den pivotale
Ranexa førte til signifikant reduksjon i antall anginaanfall pr uke og forbruket av korttidsvirkende nitroglyserin sammenlignet med placebo. Det ble ikke sett toleranseutvikling for ranolazin i løpet av behandlingen og heller ikke noen
I en annen studie, ERICA, ble Ranexa lagt til behandling med amlodipin 10 mg en gang daglig (høyeste dose i henhold til preparatomtalen). Fem hundre og sekstifem pasienter ble randomisert til en startdose Ranexa på 500 mg to ganger daglig eller placebo i en uke, etterfulgt av 6 uker med Ranexabehandling 1000 mg to ganger daglig eller placebo, i tillegg til samtidig behandling med amlodipin 10 mg en gang daglig. Dessuten fikk også 45 % av studiepopulasjonen langtidsvirkende nitrater. Ranexa førte til signifikant reduksjon i antallet anginaanfall i uke (p = 0,028) og forbruket av korttidsvirkende nitroglyserin (p = 0,014) sammenlignet med placebo. Både gjennomsnittlig antall anginaanfall og forbruket av nitroglyserintabletter falt med omkring 1 i uke.
I den største dosebestemmende studien, MARISA, ble ranolazin brukt som monoterapi. Ett hundre og nittien pasienter ble randomisert til behandling med Ranexa 500 mg to ganger daglig, 1000 mg to ganger daglig, 1500 mg to ganger daglig, og tilsvarende placebo, alt i én uke i et
1500
I en stor utfallsstudie
midler, lipidsenkende legemidler og
Bare en liten andel av de inkluderte pasientene i de kontrollerte kliniske studiene var
Det ble gjennomført en fase 3, dobbelblind, placebokontrollert og endepunktdrevet studie (RIVER- PCI) med 2604 pasienter ≥18 år som hadde en historie med kronisk angina og ufullstendig revaskularisering etter perkutan konorarintervensjon (PCI). Pasientene ble opptitrert til 1000 mg to ganger daglig (en dosering som ikke er godkjent i den nåværende preparatomtalen). Ingen vesentlige forskjeller oppsto i det primære sammensatte endepunktet (tid til første hendelse med iskemidrevet revaskularisering eller iskemidrevet sykehusinnleggelse uten revaskularisering) i gruppen som fikk ranolazin (26,2 %) sammenliknet med placebogruppen (28,3 %), hasardratio 0,95, 95 % KI
5.2Farmakokinetiske egenskaper
Etter peroral administrasjon av Ranexa, kan maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) typisk observeres etter 2 til 6 timer. Steady state nås som regel i løpet av 3 dager med dosering to ganger daglig.
Absorpsjon: Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet for ranolazin etter peroral administrasjon av ranolazintabletter med umiddelbar frisetting varierte fra
(SD 1040) ng/ml, mens
Distribusjon: Omkring 62 % av ranolazin er bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig
Eliminasjon: Ranolazin elimineres hovedsakelig ved metabolisme. Mindre enn 5 % av dosen skilles ut uendret i urin og feces. Etter peroral administrasjon av en enkelt dose på 500 mg med
Clearance av ranolazin er doseavhengig, og synker med økende dose. Eliminasjonshalveringstiden er omkring 2−3 timer etter intravenøs administrasjon. Terminal halveringstid ved
Biotransformasjon: Ranolazin gjennomgår hurtig og omfattende metabolisme. Hos friske unge voksne står ranolazin for omkring 13 % av radioaktiviteten i plasma etter en enkelt peroral dose på 500 mg av
PM) 62 % høyere AUC enn personer med
Særskilte populasjoner
Påvirkningen fra forskjellige faktorer på farmakokinetikken til ranolazin ble vurdert i en populasjonsfarmakokinetisk evaluering av 928 angina pasienter og friske frivillige.
Kjønnsbetingede effekter: Kjønn hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetiske parametre.
Eldre pasienter: Alder alene hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetiske parametre. Likevel kan eldre pasienter ha forsterket eksponering for ranolazin på grunn av aldersrelatert nedsatt nyrefunksjon.
Kroppsvekt: Sammenlignet med pasienter med en kroppsvekt på 70 kg ble eksponeringen estimert til å være omkring 1,4 ganger høyere i pasienter med en kroppsvekt på 40 kg.
CHF: CHF NYHA klasse III og IV ble antatt å ha omkring 1,3 ganger høyere plasmakonsentrasjoner.
Nedsatt nyrefunksjon: I en studie for å vurdere påvirkningen av nyrefunksjon på farmakokinetikken til ranolazin, var AUC for ranolazin i gjennomsnitt 1,7 til 2 ganger høyere hos pasienter med lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Det var stor interindividuell variabilitet i AUC blant pasienter med nedsatt nyrefunksjon. AUC for metabolitter økte med fallende nyrefunksjon. AUC for en farmakologisk aktiv ranolazinmetabolitt var 5 ganger forhøyet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
I den populasjonsfarmakokokinetiske analysen ble det estimert en økning på 1,2 ganger i ranolazineksponering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 40 ml/min). Blant pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Påvirkning fra dialyse på farmakokinetikken til ranolazin er ikke evaluert.
Nedsatt leverfunksjon: Farmakokinetikken til ranolazin er vurdert i pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ingen data fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ranolazin AUC var upåvirket hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon, men økte 1,8 ganger hos pasienter med moderat nedsettelse.
Pediatrisk populasjon: Farmakokinetiske parametre for ranolazin er ikke undersøkt i den pediatriske befolkningen (< 18 år).
5.3Prekliniske sikkerhetsdata
Bivirkninger som ikke ble observert i kliniske studier, men som er sett hos dyr i nivåer som kan sammenlignes med klinisk eksponering, var som følger: Ranolazin var forbundet med kramper og økt mortalitet blant rotter og hunder ved plasmakonsentrasjoner som var omkring 3 ganger høyere enn ved den foreslåtte maksimale kliniske dosen.
Kroniske toksisitetsstudier på rotter tydet på at behandlingen kunne forbindes med endringer i binyrene ved en eksponering noe høyere enn det som kan ses hos kliniske pasienter. Denne effekten forbindes med økte konsentrasjoner av kolesterol i plasma. Ingen tilsvarende endringer er påvist hos mennesker. Det er ikke notert påvirkning på den adrenokortikale akse hos mennesker.
Ved langtids karsinogenisitetsstudier ved ranolazindoser opp til 50 mg/kg/dag (150 mg/m2/dag) i mus og 150 mg/kg/dag (900 mg/m2/dag) i rotter ble det ikke sett relevante økninger i forekomsten av noen tumortyper. Disse dosene tilsvarer henholdsvis 0,1 og 0,8 ganger den maksimale anbefalte dosen til mennesker på 2 gram beregnet ut fra en mg/m2 basis, og representerer den maksimale tolererte dosen i disse arter.
Tegn på embryonal og maternell toksisitet, men ikke på teratogenisitet, ble sett ved ranolazindoser opp til 400 mg/kg/dag (2400 mg/m2/dag) i rotter og 150 mg/kg/dag (1800 mg/m2/dag) i kaniner. Disse dosene tilsvarer henholdsvis 2,7 og 2 ganger den maksimale anbefalte dosen til mennesker.
Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter av ranolazin med hensyn på mannlig eller kvinnelig fertilitet.
6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1Fortegnelse over hjelpestoffer
Hjelpestoffer for alle depottabletter med ranolazin:
Karnaubavoks
Hypromellose
Magnesiumstearat
Metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1)
Mikrokrystallinsk cellulose
Natriumhydroksid
Titandioksid
Andre hjelpestoffer for tablett 375 mg:
Makrogol
Polysorbat 80
Blått #2/Indigokarminaluminiumslakk (E132)
6.2Uforlikeligheter
Ikke relevant
6.3Holdbarhet
Blisterpakning 5 år
Flaske 4 år
6.4Oppbevaringsbetingelser
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
6.5Emballasje (type og innhold)
PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger med 15 eller 20 tabletter pr. blisterkort. Hver kartong inneholder 2, 3, eller 5 blisterkort (30, 60, eller 100 tabletter) eller en
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ingen spesielle forholdsregler.
7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/08/462/001 60 tabletter i blisterpakning
EU/1/08/462/002 60 tabletter i flaske
EU/1/08/462/007 30 tabletter i blisterpakning
EU/1/08/462/008 100 tabletter i blisterpakning
9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 09. juli 2008
Dato for siste fornyelse: 06. mars 2013
10.OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.
1. LEGEMIDLETS NAVN
Ranexa 500 mg depottabletter
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 500 mg ranolazin.
For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Depottablett
Lys oransje oval tablett med 500 gravert på den ene siden.
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1 Indikasjoner
Ranexa er indisert hos voksne som tilleggsterapi ved symptomatisk behandling av pasienter med stabil angina pectoris, som ikke er tilstrekkelig kontrollert eller som ikke tåler
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
Pasientene bør få pakningsvedlegget og pasientinformasjonskortet for Ranexa og instrueres om å vise frem pasientinformasjonskortet og legemiddeloversikten sin ved alle avtaler med helsepersonale.
Dosering
Ranexa leveres som depottabletter i 375 mg, 500 mg og 750 mg.
Voksne: Anbefalt startdose med Ranexa er 375 mg to ganger daglig. Etter
Hvis pasienten får behandlingsrelaterte bivirkninger (f.eks. svimmelhet, kvalme eller oppkast), vil det kunne bli nødvendig å titrere Ranexadosen ned til 500 mg eller 375 mg to ganger om dagen. Hvis symptomene ikke forsvinner etter at dosen er redusert, bør behandlingen seponeres.
Samtidig behandling med CYP3A4- og
Samtidig administrasjon av potente
Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktig dosetitrering anbefales hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Nedsatt leverfunksjon: Forsiktig dosetitrering anbefales hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2). Ranexa er kontraindisert hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 5.2).
Eldre pasienter: Dosetitrering hos eldre bør gjennomføres med varsomhet (se pkt. 4.4). Eldre kan ha forhøyet eksponering for ranolazin på grunn av aldersrelatert nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).
Forekomsten av bivirkninger var høyere blant eldre (se pkt. 4.8).
Lav vekt: Forekomsten av bivirkninger var høyere blant pasienter med lav vekt (≤ 60 kg). Det bør utvises varsomhet ved dosetitrering hos pasienter med lav vekt (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).
Kongestiv hjertesvikt (Congestive heart failure - CHF): Det bør utvises varsomhet ved dosetitrering hos pasienter med moderat til alvorlig kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Ranexa hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Ranexa tabletter bør svelges hele og skal ikke knuses, deles eller tygges. De kan tas med eller uten mat.
4.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min) (se pkt. 4.2 og 5.2).
Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).
Samtidig administrasjon av potente
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
Det bør utvises varsomhet ved forskrivning eller opptitrering av ranolazin til pasienter hvor det kan forventes økt eksponering:
•Samtidig administrasjon av moderate
•Samtidig administrasjon av
•Lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).
•Lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
•Eldre (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).
•Pasienter med lav kroppsvekt (≤ 60 kg) (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).
•Pasienter med moderat til alvorlig CHF (NYHA klasse
Hos pasienter med en kombinasjon av disse faktorene kan det forventes ytterligere økt eksponering. Det er sannsynlig at doseavhengige bivirkninger kan forekomme. Hvis Ranexa gis til pasienter med en kombinasjon av flere av disse faktorene, bør bivirkninger overvåkes jevnlig, og om nødvendig må dosen reduseres og behandlingen avbrytes.
Risiko for økt eksponering som fører til bivirkninger i slike forskjellige undergrupper av pasienter vil være høyere blant pasienter som mangler
omtrent vil tilsvare en 2- til
Interaksjoner mellom legemidler: Samtidig administrasjon av
Nedsatt nyrefunksjon: Nyrefunksjonen nedsettes med alderen og det er derfor viktig å kontrollere nyrefunksjonen jevnlig under behandling med ranolazin (se pkt. 4.2, 4.3, 4.8 og 5.2).
4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjoner
Virkningen av andre legemidler på ranolazin
CYP3A4- eller
Diltiazem (180 til 360 mg en gang om dagen), en moderate potent
Ranolazin er substrat for
Virkningen av ranolazin på andre legemidler
Ranolazin er en moderat til potent hemmer av
Dosejustering av sensitive CYP3A4 substrater (f.eks. simvastatin, lovastatin) og CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk vindu (f.eks. ciclosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) kan være
nødvendig, da RANEXA kan øke plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene.
Tilgjengelige data tyder på at ranolazin er en lett hemmer av CYP2D6. Ranexa 750 mg to ganger daglig økte plasmakonsentrasjonen av metoprolol med en faktor på 1,8. Derfor vil eksponeringen for metoprolol eller andre
Potensialet for hemming av CYP2B6 har ikke vært evaluert. Det bør utvises varsomhet ved samtidig administrasjon med
Digoksin: Økning i plasmakonsentrasjonen av digoksin med i gjennomsnitt 1,5 ganger er rapportert ved samtidig administrasjon av Ranexa og digoksin. Derfor bør digoksinnivået overvåkes etter at Ranexabehandling innsettes eller avsluttes.
Simvastatin: Simvastatinmetabolisme og
Atorvastatin: Ranexa 1000 mg to ganger daglig økte Cmax og AUC for atorvastatin 80 mg én gang daglig henholdsvis ca. 1,4 og 1,3 ganger og endret Cmax og AUC for atorvastatins metabolitter mindre enn 35 %. Dosebegrensning av atorvastatin og relevant klinisk overvåkning kan vurderes ved bruk av Ranexa.
Dosebegrensning av andre statiner som metaboliseres av CYP3A4 (f.eks.lovastatin), kan vurderes ved bruk av Ranexa.
Takrolimus, cicklosporin, sirolimus, og everolimus: Økt plasmakonsentrasjon av takrolimus, et CYP3A4 substrat, har blitt observert hos pasienter etter administrering av ranolazin. Det er anbefalt at blodverdiene av takrolimus følges opp når Ranexa og takrolimus blir gitt samtidig og at doseringen av takrolimus justeres deretter. Dette er også anbefalt for andre CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk vindu (f.eks. cyklosporin, sirolimus, everolimus).
Legemidler som transporteres av organisk
Eksponeringen for andre
Det foreligger en teoretisk risiko for at samtidig behandling med ranolazin og andre legemidler som er kjent for å forlenge
4.6 Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet: Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av ranolazin hos gravide kvinner. Dyrestudier er ikke tilstrekkelige til å utrede effekter på svangerskapsforløp og embryo/fosterutvikling (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Ranexa skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.
Amming: Det er ikke kjent om ranolazin skilles ut i morsmelk. Utskillelse av ranolazin har ikke vært undersøkt hos dyr. Ranexa bør ikke brukes under ammingen.
Fertilitet: I reproduksjonsstudier på dyr har det ikke vært tegn til bivirkninger i forhold til fertilitet (se pkt. 5.3). Effekten av ranolazin på human fertilitet er ukjent.
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser av Ranexa vedrørende påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ranexa kan forårsake svimmelhet,uklart syn, diplopi, forvirringstilstand, koordinasjonsforstyrrelser og hallusinasjoner (se pkt. 4.8), noe som kan påvirke evnen til å kjøre bil og til å bruke maskiner.
4.8 Bivirkninger
Bivirkninger hos pasienter som får Ranexa har som regel mild til moderat alvorlighetsgrad og vil ofte utvikles i løpet av de første 2 ukene med behandling. Disse ble rapportert under Fase
Bivirkningene, som var vurdert til minst å ha en mulig forbindelse med behandlingen, er oppført nedenfor etter kroppsområde, organklasse og absolutt hyppighet. Hyppigheten defineres som svært
vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1 000 til <1 /100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000) og svært sjeldne (< 1/10 000).
Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer
Mindre vanlige: anoreksi, nedsatt matlyst, dehydrering.
Sjeldne: hyponatremi.
Psykiatriske lidelser
Mindre vanlige: angst, søvnløshet, forvirringstilstand, hallusinasjon.
Sjeldne: desorientering.
Nevrologiske sykdommer Vanlige: svimmelhet, hodepine.
Mindre vanlige: sløvhet, synkope, hypoestesi, søvnighet, tremor, postural svimmelhet, parestesi. Sjeldne: amnesi, nedsatt bevissthet, bevisstløshet, koordinasjonsforstyrrelser, endret ganglag, parosmi.
Øyesykdommer
Mindre vanlige: uklart syn, synsforstyrrelser, diplopi.
Sykdommer i øre og labyrint
Mindre vanlige: vertigo, tinnitus.
Sjeldne: nedsatt hørsel.
Karsykdommer
Mindre vanlige: hetetokter, hypotensjon.
Sjeldne: perifer kuldefølelse, ortostatisk hypotensjon
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum
Mindre vanlige: dyspné, hoste, epistakse
Sjeldne: trangpustethet.
Gastrointestinale sykdommer
Vanlige: forstoppelse, kvalme, oppkast.
Mindre vanlige: magesmerter, tørr munn, dyspepsi, flatulens, mageubehag.
Sjeldne: pankreatitt, eroderende duodenitt, oral hypoestesi.
Hud- og underhudssykdommer
Mindre vanlige: pruritus, hyperhidrose.
Sjeldne: angioødem, allergisk dermatitt, urtikaria, kaldsvette, utslett.
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett
Mindre vanlige: smerte i ekstremiteter, muskelkrampe, hovne ledd, muskelsvakhet.
Sykdommer i nyre og urinveier
Mindre vanlige: dysuri, hematuri, kromaturi.
- Adenuric - Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)
Liste over reseptbelagte medikamenter. Produsent: "Menarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)"
Sjeldne: akutt nyresvikt, urinretensjon.
Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer
Sjeldne: erektil dysfunksjon.
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet
Vanlige: asteni.
Mindre vanlige: tretthet, perifert ødem.
Undersøkelser
Mindre vanlige: økte kreatininverdier i blodet, økte ureaverdier i blodet, forlengelse av QTc- intervallet, økt antall trombocytter eller hvite blodlegemer, vekttap.
Sjeldne: forhøyede leverenzymer.
Bivirkningsprofilen var i hovedsak lik som i
Det ble observert økt forekomst av bivirkninger blant pasienter som fikk behandling med ranozalin i
Eldre pasienter, nedsatt nyrefunksjon og lav kroppsvekt: Generelt var forekomsten av bivirkninger høyere blant eldre pasienter og blant pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Imidlertid var det de samme typer av bivirkninger som ble observert i disse undergruppene som i den totale populasjonen. Blant de oftest rapporterte bivirkningene, forekom følgende bivirkninger oftere med Ranexa (placebokorrigert
frekvens) blant eldre pasienter (≥ 75 år) enn blant yngre (< 75 år): forstoppelse (8 % vs. 5 %), kvalme (6 % vs. 3 %), hypotensjon (5 % vs. 1 %), samt oppkast (4 % vs. 1 %).
Blant pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ≥
Generelt var type og hyppighet av de rapporterte bivirkningene hos pasienter med lav kroppsvekt (≤ 60 kg) tilsvarende det som ble sett hos pasienter med høyere kroppsvekt (> 60 kg); likevel var de placebokorrigerte hyppigheter av følgende bivirkninger høyere i gruppen av pasienter med lav kroppsvekt enn i gruppen med høyere kroppsvekt: kvalme (14 % vs. 2 %), oppkast (6 % vs. 1 %), samt hypotensjon (4 % vs. 2 %).
Laboratoriefunn: Det er observert lave, ikke kliniske signifikante og reversible økninger i
/img_1/no_NO/xno_NO20x1.jpg.pagespeed.ic.nsRV2nQrmq.jpg)
serumkreatininnivået hos friske forsøkspersoner og pasienter som ble behandlet med Ranexa. Ingen nyretoksisitet ble forbundet med disse funnene. En studie av nyrefunksjon hos friske frivillige viste reduksjon i kreatininclearance uten endringer i glomerulær filtrasjonshastighet som var forenlig med hemmet tubulær sekresjon av kreatinin.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9 Overdosering
I en høydose, peroral tolerabilitetsstudie hos anginapasienter økte forekomsten av svimmelhet, kvalme og oppkast på en doseavhengig måte. I tillegg til disse bivirkningene ble det i en intravenøs overdoseringsstudie på friske frivillige forsøkspersoner observert diplopi, sløvhet og synkope. Ved overdosering skal pasienten overvåkes nøye og det skal gis symptomatisk og støttende behandling.
Omkring 62 % av ranolazin er bundet til plasmaproteiner, derfor vil det sannsynligvis ikke oppnås fullstendig clearance ved hemodialyse.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Andre hjertepreparater.
Virkningsmekanisme: Virkningsmekanismen for ranolazin er stort sett ukjent. Ranolazin kan ha en viss
Disse effektene er ikke avhengige av endringer i hjertefrekvens, blodtrykk eller vasodilatasjon.
Farmakodynamiske effekter
Hemodynamiske effekter: Det ble observert minimale fall i gjennomsnittlig hjertefrekvens (< 2 slag i minuttet) og gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (< 3 mm Hg) hos pasienter som ble behandlet med ranolazin enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler mot angina i kontrollerte kliniske studier.
Elektrokardiografiske effekter: Det er observert dose og plasmakonsentrasjonsavhengige økninger i
Stigningen er brattere for pasienter med klinisk signifikant nedsatt leverfunksjon.
I en stor studie av utfall
Det ble ikke observert proarytmiske effekter blant 3 162 pasienter som ble behandlet med Ranexa ut fra 7 dagers
deriblant ventrikkeltakykardi ≥ 8 slag (5 % vs. 8 %).
Klinisk effekt og sikkerhet: Kliniske studier har vist effekt og sikkerhet for Ranexa i behandling av pasienter med kronisk angina, enten som monoterapi eller hvis nytten av annen behandling mot angina har vært suboptimal.
I den pivotale
Ranexa førte til signifikant reduksjon i antall anginaanfall pr uke og forbruket av korttidsvirkende nitroglyserin sammenlignet med placebo. Det ble ikke sett toleranseutvikling for ranolazin i løpet av behandlingen og heller ikke noen
I en annen studie, ERICA, ble Ranexa lagt til behandling med amlodipin 10 mg en gang daglig (høyeste dose i henhold til preparatomtalen). Fem hundre og sekstifem pasienter ble randomisert til en startdose Ranexa på 500 mg to ganger daglig eller placebo i en uke, etterfulgt av 6 uker med Ranexabehandling 1000 mg to ganger daglig eller placebo, i tillegg til samtidig behandling med amlodipin 10 mg en gang daglig. Dessuten fikk også 45 % av studiepopulasjonen langtidsvirkende nitrater. Ranexa førte til signifikant reduksjon i antallet anginaanfall i uke (p = 0,028) og forbruket av korttidsvirkende nitroglyserin (p = 0,014) sammenlignet med placebo. Både gjennomsnittlig antall anginaanfall og forbruket av nitroglyserintabletter falt med omkring 1 i uke.
I den største dosebestemmende studien, MARISA, ble ranolazin brukt som monoterapi. Ett hundre og nittien pasienter ble randomisert til behandling med Ranexa 500 mg to ganger daglig, 1000 mg to ganger daglig, 1500 mg to ganger daglig, og tilsvarende placebo, alt i én uke i et
1500
I en stor utfallsstudie
midler, lipidsenkende legemidler og
Bare en liten andel av de inkluderte pasientene i de kontrollerte kliniske studiene var
Det ble gjennomført en fase 3, dobbelblind, placebokontrollert og endepunktdrevet studie (RIVER- PCI) med 2604 pasienter ≥18 år som hadde en historie med kronisk angina og ufullstendig revaskularisering etter perkutan konorarintervensjon (PCI). Pasientene ble opptitrert til 1000 mg to ganger daglig (en dosering som ikke er godkjent i den nåværende preparatomtalen). Ingen vesentlige forskjeller oppsto i det primære sammensatte endepunktet (tid til første hendelse med iskemidrevet revaskularisering eller iskemidrevet sykehusinnleggelse uten revaskularisering) i gruppen som fikk ranolazin (26,2 %) sammenliknet med placebogruppen (28,3 %), hasardratio 0,95, 95 % KI
5.2 Farmakokinetiske egenskaper
Etter peroral administrasjon av Ranexa, kan maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) typisk observeres etter 2 til 6 timer. Steady state nås som regel i løpet av 3 dager med dosering to ganger daglig.
Absorpsjon: Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet for ranolazin etter peroral administrasjon av ranolazintabletter med umiddelbar frisetting varierte fra
(SD 1040) ng/ml, mens
Distribusjon: Omkring 62 % av ranolazin er bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig
Eliminasjon: Ranolazin elimineres hovedsakelig ved metabolisme. Mindre enn 5 % av dosen skilles ut uendret i urin og feces. Etter peroral administrasjon av en enkelt dose på 500 mg med
Clearance av ranolazin er doseavhengig, og synker med økende dose. Eliminasjonshalveringstiden er omkring 2−3 timer etter intravenøs administrasjon. Terminal halveringstid ved
Biotransformasjon: Ranolazin gjennomgår hurtig og omfattende metabolisme. Hos friske unge voksne står ranolazin for omkring 13 % av radioaktiviteten i plasma etter en enkelt peroral dose på 500 mg av
PM) 62 % høyere AUC enn personer med
Særskilte populasjoner
Påvirkningen fra forskjellige faktorer på farmakokinetikken til ranolazin ble vurdert i en populasjonsfarmakokinetisk evaluering av 928 angina pasienter og friske frivillige.
Kjønnsbetingede effekter: Kjønn hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetiske parametre.
Eldre pasienter: Alder alene hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetiske parametre. Likevel kan eldre pasienter ha forsterket eksponering for ranolazin på grunn av aldersrelatert nedsatt nyrefunksjon.
Kroppsvekt: Sammenlignet med pasienter med en kroppsvekt på 70 kg ble eksponeringen estimert til å være omkring 1,4 ganger høyere i pasienter med en kroppsvekt på 40 kg.
CHF: CHF NYHA klasse III og IV ble antatt å ha omkring 1,3 ganger høyere plasmakonsentrasjoner.
Nedsatt nyrefunksjon: I en studie for å vurdere påvirkningen av nyrefunksjon på farmakokinetikken til ranolazin, var AUC for ranolazin i gjennomsnitt 1,7 til 2 ganger høyere hos pasienter med lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Det var stor interindividuell variabilitet i AUC blant pasienter med nedsatt nyrefunksjon. AUC for metabolitter økte med fallende nyrefunksjon. AUC for en farmakologisk aktiv ranolazinmetabolitt var 5 ganger forhøyet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
I den populasjonsfarmakokokinetiske analysen ble det estimert en økning på 1,2 ganger i ranolazineksponering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 40 ml/min). Blant pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Påvirkning fra dialyse på farmakokinetikken til ranolazin er ikke evaluert.
Nedsatt leverfunksjon: Farmakokinetikken til ranolazin er vurdert i pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ingen data fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ranolazin AUC var upåvirket hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon, men økte 1,8 ganger hos pasienter med moderat nedsettelse.
Pediatrisk populasjon: Farmakokinetiske parametre for ranolazin er ikke undersøkt i den pediatriske befolkningen (< 18 år).
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Bivirkninger som ikke ble observert i kliniske studier, men som er sett hos dyr i nivåer som kan sammenlignes med klinisk eksponering, var som følger: Ranolazin var forbundet med kramper og økt mortalitet blant rotter og hunder ved plasmakonsentrasjoner som var omkring 3 ganger høyere enn ved den foreslåtte maksimale kliniske dosen.
Kroniske toksisitetsstudier på rotter tydet på at behandlingen kunne forbindes med endringer i binyrene ved en eksponering noe høyere enn det som kan ses hos kliniske pasienter. Denne effekten forbindes med økte konsentrasjoner av kolesterol i plasma. Ingen tilsvarende endringer er påvist hos mennesker. Det er ikke notert påvirkning på den adrenokortikale akse hos mennesker.
Ved langtids karsinogenisitetsstudier ved ranolazindoser opp til 50 mg/kg/dag (150 mg/m2/dag) i mus og 150 mg/kg/dag (900 mg/m2/dag) i rotter ble det ikke sett relevante økninger i forekomsten av noen tumortyper. Disse dosene tilsvarer henholdsvis 0,1 og 0,8 ganger den maksimale anbefalte dosen til mennesker på 2 gram beregnet ut fra en mg/m2 basis, og representerer den maksimale tolererte dosen i disse arter.
Tegn på embryonal og maternell toksisitet, men ikke på teratogenisitet, ble sett ved ranolazindoser opp til 400 mg/kg/dag (2400 mg/m2/dag) i rotter og 150 mg/kg/dag (1800 mg/m2/dag) i kaniner. Disse dosene tilsvarer henholdsvis 2,7 og 2 ganger den maksimale anbefalte dosen til mennesker.
Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter av ranolazin med hensyn på mannlig eller kvinnelig fertilitet.
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer
Hjelpestoffer for alle depottabletter med ranolazin:
Karnaubavoks
Hypromellose
Magnesiumstearat
Metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1)
Mikrokrystallinsk cellulose
Natriumhydroksid
Titandioksid
Andre hjelpestoffer for tablett 500 mg:
Jernoksid gult (E172)
Jernoksid rødt (E172)
Talkum
6.2 Uforlikeligheter
Ikke relevant
6.3 Holdbarhet
Blisterpakning 5 år
Flaske 4 år
6.4 Oppbevaringsbetingelser
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
6.5 Emballasje (type og innhold)
PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger med 15 eller 20 tabletter pr. blisterkort. Hver kartong inneholder 2, 3, eller 5 blisterkort (30, 60, eller 100 tabletter) eller en
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ingen spesielle forholdsregler.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
Luxemburg
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/08/462/003 60 tabletter i blisterpakning
EU/1/08/462/004 60 tabletter i flaske
EU/1/08/462/009 30 tabletter i blisterpakning
EU/1/08/462/010 100 tabletter i blisterpakning
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 09. juli 2008
Dato for siste fornyelse: 06. mars 2013
10. OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.
1. LEGEMIDLETS NAVN
Ranexa 750 mg depottabletter
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 750 mg ranolazin.
Hjelpestoffer: Hver tablett inneholder 0,04 mg azofargestoff E102 og 12,0 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Depottablett
Lysegrønn oval tablett med 750 gravert på den ene siden.
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1 Indikasjoner
Ranexa er indisert hos voksne som tilleggsterapi ved symptomatisk behandling av pasienter med stabil angina pectoris, som ikke er tilstrekkelig kontrollert eller som ikke tåler
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
Pasientene bør få pakningsvedlegget og pasientinformasjonskortet for Ranexa og instrueres om å vise frem pasientinformasjonskortet og legemiddeloversikten sin ved alle avtaler med helsepersonale.
Dosering
Ranexa leveres som depottabletter i 375 mg, 500 mg og 750 mg.
Voksne: Anbefalt startdose med Ranexa er 375 mg to ganger daglig. Etter
Hvis pasienten får behandlingsrelaterte bivirkninger (f.eks. svimmelhet, kvalme eller oppkast), vil det kunne bli nødvendig å titrere Ranexadosen ned til 500 mg eller 375 mg to ganger om dagen. Hvis symptomene ikke forsvinner etter at dosen er redusert, bør behandlingen seponeres.
Samtidig behandling med CYP3A4- og
Samtidig administrasjon av potente
Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktig dosetitrering anbefales hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Nedsatt leverfunksjon: Forsiktig dosetitrering anbefales hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2). Ranexa er kontraindisert hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 5.2).
Eldre pasienter: Dosetitrering hos eldre bør gjennomføres med varsomhet (se pkt. 4.4). Eldre kan ha
forhøyet eksponering for ranolazin på grunn av aldersrelatert nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Forekomsten av bivirkninger var høyere blant eldre (se pkt. 4.8).
Lav vekt: Forekomsten av bivirkninger var høyere blant pasienter med lav vekt (≤ 60 kg). Det bør utvises varsomhet ved dosetitrering hos pasienter med lav vekt (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2).
Kongestiv hjertesvikt (Congestive heart failure - CHF): Det bør utvises varsomhet ved dosetitrering hos pasienter med moderat til alvorlig kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Ranexa hos barn under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Ranexa tabletter bør svelges hele og skal ikke knuses, deles eller tygges. De kan tas med eller uten mat.
4.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min) (se pkt. 4.2 og 5.2).
Moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).
Samtidig administrasjon av potente
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
Det bør utvises varsomhet ved forskrivning eller opptitrering av ranolazin til pasienter hvor det kan forventes økt eksponering:
•Samtidig administrasjon av moderate
•Samtidig administrasjon av
•Lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).
•Lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
•Eldre (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).
•Pasienter med lav kroppsvekt (≤ 60 kg) (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).
•Pasienter med moderat til alvorlig CHF (NYHA klasse
Hos pasienter med en kombinasjon av disse faktorene kan det forventes ytterligere økt eksponering. Det er sannsynlig at doseavhengige bivirkninger kan forekomme. Hvis Ranexa gis til pasienter med en kombinasjon av flere av disse faktorene, bør bivirkninger overvåkes jevnlig, og om nødvendig må dosen reduseres og behandlingen avbrytes.
Risiko for økt eksponering som fører til bivirkninger i slike forskjellige undergrupper av pasienter vil være høyere blant pasienter som mangler
at stigning i forholdet plasmakonsentrasjon/QTc ble estimert å være 2,4 msek pr. 1000 ng/ml, som omtrent vil tilsvare en 2- til
Interaksjoner mellom legemidler: Samtidig administrasjon av
Nedsatt nyrefunksjon: Nyrefunksjonen nedsettes med alderen og det er derfor viktig å kontrollere nyrefunksjonen jevnlig under behandling med ranolazin (se pkt. 4.2, 4.3, 4.8 og 5.2).
Laktose: Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller
4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjoner
Virkningen av andre legemidler på ranolazin
CYP3A4- eller
Diltiazem (180 til 360 mg en gang om dagen), en moderate potent
Ranolazin er substrat for
Virkningen av ranolazin på andre legemidler
Ranolazin er en moderat til potent hemmer av
Dosejustering av sensitive CYP3A4 substrater (f.eks. simvastatin, lovastatin) og CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk vindu (f.eks. ciclosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus) kan være nødvendig, da RANEXA kan øke plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene.
Tilgjengelige data tyder på at ranolazin er en lett hemmer av CYP2D6. Ranexa 750 mg to ganger daglig økte plasmakonsentrasjonen av metoprolol med en faktor på 1,8. Derfor vil eksponeringen for metoprolol eller andre
Potensialet for hemming av CYP2B6 har ikke vært evaluert. Det bør utvises varsomhet ved samtidig administrasjon med
Digoksin: Økning i plasmakonsentrasjonen av digoksin med i gjennomsnitt 1,5 ganger er rapportert ved samtidig administrasjon av Ranexa og digoksin. Derfor bør digoksinnivået overvåkes etter at Ranexabehandling innsettes eller avsluttes.
Simvastatin: Simvastatinmetabolisme og
Atorvastatin: Ranexa 1000 mg to ganger daglig økte Cmax og AUC for atorvastatin 80 mg én gang daglig henholdsvis ca. 1,4 og 1,3 ganger og endret Cmax og AUC for atorvastatins metabolitter mindre enn 35 %. Dosebegrensning av atorvastatin og relevant klinisk overvåkning kan vurderes ved bruk av Ranexa.
Dosebegrensning av andre statiner som metaboliseresav CYP3A4 (f.eks. lovastatin), kan vurderes ved bruk av Ranexa.
Takrolimus, cicklosporin, sirolimus, og everolimus: Økt plasmakonsentrasjon av takrolimus, et CYP3A4 substrat, har blitt observert hos pasienter etter administrering av ranolazin. Det er anbefalt at blodverdiene av takrolimus følges opp når Ranexa og takrolimus blir gitt samtidig og at doseringen av takrolimus justeres deretter. Dette er også anbefalt for andre CYP3A4 substrater med et smalt terapeutisk vindu (f.eks. cyklosporin, sirolimus, everolimus).
Legemidler som transporteres av organisk
Eksponeringen for andre
Det foreligger en teoretisk risiko for at samtidig behandling med ranolazin og andre legemidler som er kjent for å forlenge
4.6 Fertilitet, graviditet og amming
Graviditet: Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av ranolazin hos gravide kvinner. Dyrestudier er ikke tilstrekkelige til å utrede effekter på svangerskapsforløp og embryo/fosterutvikling (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ukjent. Ranexa skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.
Amming: Det er ikke kjent om ranolazin skilles ut i morsmelk. Utskillelse av ranolazin har ikke vært undersøkt hos dyr. Ranexa bør ikke brukes under ammingen.
Fertilitet: I reproduksjonsstudier på dyr har det ikke vært tegn til bivirkninger i forhold til fertilitet (se pkt. 5.3). Effekten av ranolazin på human fertilitet er ukjent.
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke gjort undersøkelser av Ranexa vedrørende påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ranexa kan forårsake svimmelhet, uklart syn, diplopi, forvirringstilstand, koordinasjonsforstyrrelser og hallusinasjoner (se pkt. 4.8), noe som kan påvirke evnen til å kjøre bil og til å bruke maskiner.
4.8 Bivirkninger
Bivirkninger hos pasienter som får Ranexa har som regel mild til moderat alvorlighetsgrad og vil ofte utvikles i løpet av de første 2 ukene med behandling. Disse ble rapportert under Fase
Bivirkningene, som var vurdert til minst å ha en mulig forbindelse med behandlingen, er oppført nedenfor etter kroppsområde, organklasse og absolutt hyppighet. Hyppigheten defineres som svært
vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1 000 til <1 /100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000) og svært sjeldne (< 1/10 000).
Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer
Mindre vanlige: anoreksi, nedsatt matlyst, dehydrering.
Sjeldne: hyponatremi.
Psykiatriske lidelser
Mindre vanlige: angst, søvnløshet, forvirringstilstand, hallusinasjon.
Sjeldne: desorientering.
Nevrologiske sykdommer Vanlige: svimmelhet, hodepine.
Mindre vanlige: sløvhet, synkope, hypoestesi, søvnighet, tremor, postural svimmelhet, parestesi. Sjeldne: amnesi, nedsatt bevissthet, bevisstløshet, koordinasjonsforstyrrelser, endret ganglag, parosmi.
Øyesykdommer
Mindre vanlige: uklart syn, synsforstyrrelser, diplopi.
Sykdommer i øre og labyrint
Mindre vanlige: vertigo, tinnitus.
Sjeldne: nedsatt hørsel.
Karsykdommer
Mindre vanlige: hetetokter, hypotensjon.
Sjeldne: perifer kuldefølelse, ortostatisk hypotensjon
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum
Mindre vanlige: dyspné, hoste, epistakse
Sjeldne: trangpustethet.
Gastrointestinale sykdommer
Vanlige: forstoppelse, kvalme, oppkast.
Mindre vanlige: magesmerter, tørr munn, dyspepsi, flatulens, mageubehag.
Sjeldne: pankreatitt, eroderende duodenitt, oral hypoestesi.
Hud- og underhudssykdommer
Mindre vanlige: pruritus, hyperhidrose.
Sjeldne: angioødem, allergisk dermatitt, urtikaria, kaldsvette, utslett.
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett
Mindre vanlige: smerte i ekstremiteter, muskelkrampe, hovne ledd, muskelsvakhet.
Sykdommer i nyre og urinveier
Mindre vanlige: dysuri, hematuri, kromaturi.
Sjeldne: akutt nyresvikt, urinretensjon.
Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer
Sjeldne: erektil dysfunksjon.
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet
Vanlige: asteni.
Mindre vanlige: tretthet, perifert ødem.
Undersøkelser
Mindre vanlige: økte kreatininverdier i blodet, økte ureaverdier i blodet, forlengelse av QTc- intervallet, økt antall trombocytter eller hvite blodlegemer, vekttap.
Sjeldne: forhøyede leverenzymer.
Bivirkningsprofilen var i hovedsak lik som i
Det ble observert økt forekomst av bivirkninger blant pasienter som fikk behandling med ranozalin i
Eldre pasienter, nedsatt nyrefunksjon og lav kroppsvekt: Generelt var forekomsten av bivirkninger høyere blant eldre pasienter og blant pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Imidlertid var det de samme typer av bivirkninger som ble observert i disse undergruppene som i den totale populasjonen. Blant de oftest rapporterte bivirkningene, forekom følgende bivirkninger oftere med Ranexa (placebokorrigert
frekvens) blant eldre pasienter (≥ 75 år) enn blant yngre (< 75 år): forstoppelse (8 % vs. 5 %), kvalme (6 % vs. 3 %), hypotensjon (5 % vs. 1 %), samt oppkast (4 % vs. 1 %).
Blant pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ≥
/img_1/no_NO/xno_NO32x1.jpg.pagespeed.ic.nsRV2nQrmq.jpg)
4 %), svimmelhet (7 % vs. 5 %), samt kvalme (4 % vs. 2 %).
Generelt var type og hyppighet av de rapporterte bivirkningene hos pasienter med lav kroppsvekt (≤ 60 kg) tilsvarende det som ble sett hos pasienter med høyere kroppsvekt (> 60 kg); likevel var de placebokorrigerte hyppigheter av følgende bivirkninger høyere i gruppen av pasienter med lav kroppsvekt enn i gruppen med høyere kroppsvekt: kvalme (14 % vs. 2 %), oppkast (6 % vs. 1 %), samt hypotensjon (4 % vs. 2 %).
Laboratoriefunn: Det er observert lave, ikke kliniske signifikante og reversible økninger i serumkreatininnivået hos friske forsøkspersoner og pasienter som ble behandlet med Ranexa. Ingen nyretoksisitet ble forbundet med disse funnene. En studie av nyrefunksjon hos friske frivillige viste reduksjon i kreatininclearance uten endringer i glomerulær filtrasjonshastighet som var forenlig med hemmet tubulær sekresjon av kreatinin.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.
4.9 Overdosering
I en høydose, peroral tolerabilitetsstudie hos anginapasienter økte forekomsten av svimmelhet, kvalme og oppkast på en doseavhengig måte. I tillegg til disse bivirkningene ble det i en intravenøs overdoseringsstudie på friske frivillige forsøkspersoner observert diplopi, sløvhet og synkope. Ved overdosering skal pasienten overvåkes nøye og det skal gis symptomatisk og støttende behandling.
Omkring 62 % av ranolazin er bundet til plasmaproteiner, derfor vil det sannsynligvis ikke oppnås fullstendig clearance ved hemodialyse.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Andre hjertepreparater.
Virkningsmekanisme: Virkningsmekanismen for ranolazin er stort sett ukjent. Ranolazin kan ha en viss
Disse effektene er ikke avhengige av endringer i hjertefrekvens, blodtrykk eller vasodilatasjon.
Farmakodynamiske effekter
Hemodynamiske effekter: Det ble observert minimale fall i gjennomsnittlig hjertefrekvens (< 2 slag i minuttet) og gjennomsnittlig systolisk blodtrykk (< 3 mm Hg) hos pasienter som ble behandlet med ranolazin enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre legemidler mot angina i kontrollerte kliniske studier.
Elektrokardiografiske effekter: Det er observert dose og plasmakonsentrasjonsavhengige økninger i
I en stor studie av utfall
Det ble ikke observert proarytmiske effekter blant 3 162 pasienter som ble behandlet med Ranexa ut fra 7 dagers
deriblant ventrikkeltakykardi ≥ 8 slag (5 % vs. 8 %).
Klinisk effekt og sikkerhet: Kliniske studier har vist effekt og sikkerhet for Ranexa i behandling av pasienter med kronisk angina, enten som monoterapi eller hvis nytten av annen behandling mot angina har vært suboptimal.
I den pivotale
Ranexa førte til signifikant reduksjon i antall anginaanfall pr uke og forbruket av korttidsvirkende nitroglyserin sammenlignet med placebo. Det ble ikke sett toleranseutvikling for ranolazin i løpet av behandlingen og heller ikke noen
I en annen studie, ERICA, ble Ranexa lagt til behandling med amlodipin 10 mg en gang daglig (høyeste dose i henhold til preparatomtalen). Fem hundre og sekstifem pasienter ble randomisert til en startdose Ranexa på 500 mg to ganger daglig eller placebo i en uke, etterfulgt av 6 uker med Ranexabehandling 1000 mg to ganger daglig eller placebo, i tillegg til samtidig behandling med amlodipin 10 mg en gang daglig. Dessuten fikk også 45 % av studiepopulasjonen langtidsvirkende nitrater. Ranexa førte til signifikant reduksjon i antallet anginaanfall i uke (p = 0,028) og forbruket av korttidsvirkende nitroglyserin (p = 0,014) sammenlignet med placebo. Både gjennomsnittlig antall anginaanfall og forbruket av nitroglyserintabletter falt med omkring 1 i uke.
I den største dosebestemmende studien, MARISA, ble ranolazin brukt som monoterapi. Ett hundre og nittien pasienter ble randomisert til behandling med Ranexa 500 mg to ganger daglig, 1000 mg to ganger daglig, 1500 mg to ganger daglig, og tilsvarende placebo, alt i én uke i et
mg to ganger daglig, og viser en doserelatert respons. I denne studien var treningstiden lengst i 1500
I en stor utfallsstudie
Bare en liten andel av de inkluderte pasientene i de kontrollerte kliniske studiene var
Det ble gjennomført en fase 3, dobbelblind, placebokontrollert og endepunktdrevet studie (RIVER- PCI) med 2604 pasienter ≥18 år som hadde en historie med kronisk angina og ufullstendig revaskularisering etter perkutan konorarintervensjon (PCI). Pasientene ble opptitrert til 1000 mg to ganger daglig (en dosering som ikke er godkjent i den nåværende preparatomtalen). Ingen vesentlige forskjeller oppsto i det primære sammensatte endepunktet (tid til første hendelse med iskemidrevet revaskularisering eller iskemidrevet sykehusinnleggelse uten revaskularisering) i gruppen som fikk ranolazin (26,2 %) sammenliknet med placebogruppen (28,3 %), hasardratio 0,95, 95 % KI
5.2 Farmakokinetiske egenskaper
Etter peroral administrasjon av Ranexa, kan maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) typisk observeres etter 2 til 6 timer. Steady state nås som regel i løpet av 3 dager med dosering to ganger daglig.
Absorpsjon: Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet for ranolazin etter peroral administrasjon av ranolazintabletter med umiddelbar frisetting varierte fra
(SD 1040) ng/ml, mens
Distribusjon: Omkring 62 % av ranolazin er bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig
Eliminasjon: Ranolazin elimineres hovedsakelig ved metabolisme. Mindre enn 5 % av dosen skilles ut uendret i urin og feces. Etter peroral administrasjon av en enkelt dose på 500 mg med
Clearance av ranolazin er doseavhengig, og synker med økende dose. Eliminasjonshalveringstiden er omkring 2−3 timer etter intravenøs administrasjon. Terminal halveringstid ved
absorpsjonshastigheten.
Biotransformasjon: Ranolazin gjennomgår hurtig og omfattende metabolisme. Hos friske unge voksne står ranolazin for omkring 13 % av radioaktiviteten i plasma etter en enkelt peroral dose på 500 mg av
Særskilte populasjoner
Påvirkningen fra forskjellige faktorer på farmakokinetikken til ranolazin ble vurdert i en populasjonsfarmakokinetisk evaluering av 928 angina pasienter og friske frivillige.
Kjønnsbetingede effekter: Kjønn hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetiske parametre.
Eldre pasienter: Alder alene hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetiske parametre. Likevel kan eldre pasienter ha forsterket eksponering for ranolazin på grunn av aldersrelatert nedsatt nyrefunksjon.
Kroppsvekt: Sammenlignet med pasienter med en kroppsvekt på 70 kg ble eksponeringen estimert til å være omkring 1,4 ganger høyere i pasienter med en kroppsvekt på 40 kg.
CHF: CHF NYHA klasse III og IV ble antatt å ha omkring 1,3 ganger høyere plasmakonsentrasjoner.
Nedsatt nyrefunksjon: I en studie for å vurdere påvirkningen av nyrefunksjon på farmakokinetikken til ranolazin, var AUC for ranolazin i gjennomsnitt 1,7 til 2 ganger høyere hos pasienter med lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Det var stor interindividuell variabilitet i AUC blant pasienter med nedsatt nyrefunksjon. AUC for metabolitter økte med fallende nyrefunksjon. AUC for en farmakologisk aktiv ranolazinmetabolitt var 5 ganger forhøyet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
I den populasjonsfarmakokokinetiske analysen ble det estimert en økning på 1,2 ganger i ranolazineksponering hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 40 ml/min). Blant pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Påvirkning fra dialyse på farmakokinetikken til ranolazin er ikke evaluert.
Nedsatt leverfunksjon: Farmakokinetikken til ranolazin er vurdert i pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ingen data fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ranolazin AUC var upåvirket hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon, men økte 1,8 ganger hos pasienter med moderat nedsettelse.
Pediatrisk populasjon: Farmakokinetiske parametre for ranolazin er ikke undersøkt i den pediatriske befolkningen (< 18 år).
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Bivirkninger som ikke ble observert i kliniske studier, men som er sett hos dyr i nivåer som kan sammenlignes med klinisk eksponering, var som følger: Ranolazin var forbundet med kramper og økt mortalitet blant rotter og hunder ved plasmakonsentrasjoner som var omkring 3 ganger høyere enn ved den foreslåtte maksimale kliniske dosen.
Kroniske toksisitetsstudier på rotter tydet på at behandlingen kunne forbindes med endringer i
binyrene ved en eksponering noe høyere enn det som kan ses hos kliniske pasienter. Denne effekten forbindes med økte konsentrasjoner av kolesterol i plasma. Ingen tilsvarende endringer er påvist hos mennesker. Det er ikke notert påvirkning på den adrenokortikale akse hos mennesker.
Ved langtids karsinogenisitetsstudier ved ranolazindoser opp til 50 mg/kg/dag (150 mg/m2/dag) i mus og 150 mg/kg/dag (900 mg/m2/dag) i rotter ble det ikke sett relevante økninger i forekomsten av noen tumortyper. Disse dosene tilsvarer henholdsvis 0,1 og 0,8 ganger den maksimale anbefalte dosen til mennesker på 2 gram beregnet ut fra en mg/m2 basis, og representerer den maksimale tolererte dosen i disse arter.
Tegn på embryonal og maternell toksisitet, men ikke på teratogenisitet, ble sett ved ranolazindoser opp til 400 mg/kg/dag (2400 mg/m2/dag) i rotter og 150 mg/kg/dag (1800 mg/m2/dag) i kaniner. Disse dosene tilsvarer henholdsvis 2,7 og 2 ganger den maksimale anbefalte dosen til mennesker.
Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter av ranolazin med hensyn på mannlig og kvinnelig fertilitet.
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer
Hjelpestoffer for alle depottabletter med ranolazin:
Karnaubavoks
Hypromellose
Magnesiumstearat
Metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1)
Mikrokrystallinsk cellulose
Natriumhydroksid
Titandioksid
Andre hjelpestoffer for tablett 750 mg: Glyseroltriacetat
Laktosemonohydrat
Blått #1/Briljantblå FCF aluminiumslakk (E133) og Gult #5/Tartrazin aluminiumslakk (E102)
6.2 Uforlikeligheter
Ikke relevant
6.3 Holdbarhet
Blisterpakning 5 år
Flaske 4 år
6.4 Oppbevaringsbetingelser
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
6.5 Emballasje (type og innhold)
PVC/PVDC/Aluminium blisterpakninger med 15 eller 20 tabletter pr. blisterkort. Hver kartong inneholder 2, 3, eller 5 blisterkort (30, 60, eller 100 tabletter) eller en
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ingen spesielle forholdsregler.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare,
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/08/462/005 60 tabletter i blisterpakning
EU/1/08/462/006 60 tabletter i flaske
EU/1/08/462/011 30 tabletter i blisterpakning
EU/1/08/462/012 100 tabletter i blisterpakning
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 09. juli 2008
Dato for siste fornyelse: 06. mars 2013
- Lusduna
- Viracept
- Rivastigmine teva
- Oslif breezhaler
- Trisenox
- Zinforo
Liste over reseptbelagte medikamenter:
10. OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer