Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ravicti (glycerol phenylbutyrate) – Preparatomtale - A16AX09

Updated on site: 09-Oct-2017

Medikamentets navnRavicti
ATC-kodeA16AX09
Stoffglycerol phenylbutyrate
ProdusentHorizon Pharma Ireland Limited

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

RAVICTI 1,1 g/ml mikstur

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml væske inneholder 1,1 g glyserolfenylbutyrat. Dette tilsvarer en tetthet på 1,1 g/ml.

Produktet inneholder ingen hjelpestoffer.

3.LEGEMIDDELFORM

Mikstur.

Klar, fargeløs til blek gul væske.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

RAVICTI er indisert til bruk som tilleggsbehandling for kronisk behandling av voksne og pediatrisk pasienter ≥ 2 måneders alder med ureasyklusdefekter (UCD-er), inkludert defisiens i karbamoylfosfatsyntase I (CPS), ornitin-karbamoyltransferase (OTC), argininosuccinatsyntetase (ASS), argininosuccinatlyase (ASL), arginase I (ARG) og ornitin-translokase Hyperammonemi-Hyperornitinemi- Homocitrullinemisyndrom (HHH) som ikke kan behandles gjennom diettproteinbegrensning og/eller bare aminosyresupplementering.

RAVICTI må brukes med diettproteinbegrensning og i noen tilfeller diettmessige tilskudd (f.eks. essensielle aminosyrer, arginin, citrullin, proteinfrie kaloritilskudd).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

RAVICTI skal forskrives av en lege med erfaring innen behandling av UCD-er.

Dosering

RAVICTI må brukes med diettproteinbegrensning og noen ganger med diettilskudd (f.eks. essensielle aminosyrer, arginin, citrullin, proteinfrie kaloritilskudd) avhengig av daglig diettproteininntak som er nødvendig for å fremme vekst og utvikling.

Den daglige dosen skal justeres individuelt i henhold til pasientens toleranse til protein og det daglige proteininntaket som trengs.

Voksne og barn i alderen ≥ 2 måneder til 18 år

De anbefalte doseringene for pasienter som er naïve for fenylbutansyre og for pasienter som bytter fra natriumfenylbutyrat til RAVICTI er ulike.

Det anbefalte totale daglige doseområdet er 4,5 ml/m2/dag til 11,2 ml/m2/dag [5,3 g/m2/dag til 12,4 g/m2/dag) og skal ta følgende i vurdering:

Total daglig dose skal deles inn i like mengder og gis med hvert måltid eller mating (f.eks. tre ganger til seks ganger daglig). Hver dose skal rundes opp til nærmeste 0,5 ml.

Anbefalt startdosering i fenylbutyrat-naïve pasienter:

8,5 ml/m2/dag (9,4 g/m2/dag) hos pasienter med et kroppsoverflateareal (BSA) < 1,3 m2

7 ml/m2/dag (8 g/m2/dag) hos pasienter med et BSA ≥ 1,3 m2

Initiell dosering hos pasienter som bytter fra natriumfenylbutyrat til RAVICTI:

Pasienter som bytter fra natriumfenylbutyrat til RAVICTI skal motta doseringen av RAVICTI som inneholder samme mengde fenylbutansyre. Konverteringen er som følger:

Total daglig dose av RAVICTI (ml) = total daglig dose av natriumfenylbutyrattabletter (g) x 0,86

Total daglig dose av RAVICTI (ml) = total daglig dose av natriumfenylbutyratpulver (g) x 0,81

Dosejustering og overvåkning hos voksne og barn ≥ 2 måneder til 18 år:

Den daglige dosen skal justeres individuelt i henhold til pasientens anslåtte ureasyntetiske kapasitet, hvis noen, proteintoleranse og daglig diettproteininntak som er nødvendig for å fremme vekst og utvikling. Diettprotein er omtrent 16 % nitrogen etter vekt. Gitt at omtrent 47 % av diettmessig nitrogen utskilles som avfall og omtrent 70 % av en administrert 4-fenylbutansyre (PBA)-dose konverteres til urinfenylacetylglutamin (U-PAGN), er en innledende beregnet glyserolfenylbutyrat-dose for en 24-timers periode 0,6 ml glyserolfenylbutyrat per gram diettprotein som inntas per 24 timer antatt at all avfallsnitrogen er dekket av glyserolfenylbutyrat og utskilles som fenylacetylglutamin (PAGN).

Justering basert på plasmaammoniakk

Dosen av glyserolfenylbutyrat skal justeres for å produsere et fastende plasmaammoniakknivå som er mindre enn halvparten av øvre grense av normalen (ULN) hos pasienter fra 6 år og opp. Hos spedbarn og unge barn (generelt under 6 år), der det er problematisk å oppnå fastende ammoniakk på grunn av frekvente matinger, skal den første ammoniakk om morgenen holdes under ULN.

Justering basert på urinfenylacetylglutamin

U-PAGN-målinger kan brukes til å hjelpe til med veiledningen av glyserolfenylbutyrat-dosejustering og vurdering av samsvar. Hvert gram U-PAGN som skilles ut over 24 timer dekker avfallsnitrogen som genereres fra 1,4 gram diettprotein. Hvis U-PAGN-utskilling er utilstrekkelig for å dekke det daglige diettproteininntaket og fastende ammoniakk er større enn halvparten av anbefalt ULN, skal glyserolfenylbutyrat-dosen justeres oppover. Mengden dosejustering skal virke i mengden diettprotein som ikke har blitt dekket til, slik som indikert av 24-t U-PAGN-nivået og beregnet glyserolfenylbutyrat-dose som er nødvendig per gram diettprotein som inntas.

Spottkonsentrasjoner av U-PAGN under følgende nivåer kan indikere feil legemiddeladministrering og/eller mangel på samsvar:

9000 mikrogram (mikrog/ml) for pasienter under 2 år

7000 mikrogram (mikrog/ml) for pasienter > 2 år med en BSA på ≤ 1,3

5000 mikrogram (mikrog/ml) for pasienter > 2 år med en BSA på > 1,3

Hvis spottkonsentrasjoner av U-PAGN faller under disse nivåene, vurder samsvar med legemiddel og/eller effektiviteten til legemiddeladministreringen (f.eks. via mateslange) og vurder å øke glyserolfenylbutyrat-dosen hos kompatible pasienter for å oppnå optimal ammoniakkontroll (innenfor normale grenser for pasienter under 2 år og mindre enn halvparten av ULN hos eldre pasienter når de har fastet).

Justering basert på plasmafenylacetat og fenylaceylglutamin

Symptomer på oppkast, kvalme, hodepine, somnolens, forvirring eller søvninghet i fravær av høy ammoniakk eller tilstøtende sykdom kan være tegn på fenyleddiksyre (PAA)-toksisitet (se pkt. 4.4, PAA-toksisitet). Derfor kan måling av PAA- og PAGN-nivåer i plasma være nyttig for å veilede dosering. Forholdet mellom PAA og PAGN i plasma (begge målt i µg/ml) har blitt observert å være generelt mindre enn 1 hos pasienter uten PAA-akkumulering. Hos pasienter med et PAA-til-PAGN-forhold som overskrider 2,5 kan det hende at en ytterligere økning av glyserolfenylbutyrat-dosen ikke øker PAGN-dannelsen, selv om plasma-PAA-konsentrasjoner er forhøyet, på grunn av metningen av konjugasjonsreaksjonen. I slike tilfeller kan økning av dosefrekvensen føre til et lavere plasma-PAA-nivå og PAA-til-PAGN-forhold. Ammoniakknivåer må overvåkes nøye ved endring av glyserolfenylbutyrat-dosen.

N-acetylglutamatsyntase (NAGS) og CITRIN (citrullinanemi type 2)-defisiens.

Sikkerheten og effektiviteten til RAVICTI for behandling av pasienter med N-acetylglutamatsyntase (NAGS) og CITRIN (citrullinanemi type 2)-defisiens har ikke blitt bestemt.

Pediatrisk populasjon

Pasienter > 2 måneder til 2 år

For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.2.

Pasienter fra fødsel til < 2 måneder

Anbefales ikke, siden sikkerhet og effekt av RAVICTI i denne aldersgruppen ikke har blitt fastslått.

Spesielle populasjoner

Eldre (65 år eller eldre)

Kliniske studier av RAVICTI inkluderte ikke tilstrekkelig antall forsøkspersoner ≥ 65 år til å bestemme om de reagerer annerledes enn yngre forsøkspersoner. Generelt sett skal dosevalg for en eldre pasient være forsiktig, vanligvis ved å begynne i nedre ende av doseringsområdet og reflektere den større frekvensen av nedsatt lever-, nyre- eller hjertefunksjon og av konkomitant sykdom eller annen legemiddelbehandling.

Nedsatt leverfunksjon

På grunn av at konverteringen av PAA til PAGN forekommer i leveren, kan pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon ha redusert konverteringsevne og høyere plasma-PAA og plasma-PAA-til-PAGN-forhold. Derfor skal doseringen for voksne og pediatriske pasienter med mild, moderat eller alvorlig grad av nedsatt leverfunksjon startes ved nedre ende av anbefalt doseringsområde (4,5 ml/m2/dag) og holdes ved laveste nødvendige dose for å kontrollere pasientens ammoniakknivåer. Et plasma-PAA-til-PAGN-forhold som overskrider 2,5 kan indikere metning av PAA-til-PAGN-konverteringskapasitet og behovet for å redusere doseringen og/eller øke frekvens på dosering. Plasma-PAA-til-PAGN-forholdet kan være nyttig i doseringsovervåkning. (Se pkt. 5.2.)

Nedsatt nyrefunksjon

Det ble ikke gjennomført noen studier i UCD-pasienter med nedsatt nyrefunksjon; sikkerheten til glyserolfenylbutyrat hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er ukjent. RAVICTI skal brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig grad av nedsatt nyrefunksjon. Slike pasienter skal helst startes og opprettholdes ved laveste dose som er nødvendig for å kontrollere blodets ammoniakknivåer.

Administrasjonsmåte

Oral eller gastroenteral bruk.

RAVICTI skal tas med måltider og administreres direkte inn i munnen via en oral sprøyte. Ikke tilsett og rør legemiddelet i et stort volum av annen væske, da glyserolfenylbutyrat er tyngre enn vann, og dette kan føre til ufullstendig administrering. Kompatibilitetsstudier har blitt gjennomført (se pkt 4.5). RAVICTI kan tilsettes en liten mengde eplejuice, ketchup eller squash og skal brukes innen 2 timer når oppbevart i romtemperatur (25 °C). Legemidlet kan blandes med medisinske formler (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1,

UCD-2, Polycose, Pro Phree og Citrulline) og brukes innen 2 timer når oppbevart ved 25 °C, eller opptil 24 timer ved oppbevaring i kjøleskap.

Før oppstart av behandling vil apoteket dele ut en startpakning som inneholder legemidlet, en lukkbart flaskelokkadapter og 7 CE-merkede perorale sprøyter i riktig størrelse for å kunne administrere rett dose (se pkt. 6.5). Etter oppstart av behandling vil apoteket dele ut en standardpakke som inneholder det medisinske produktet og lukkbart flaskelokkadapter. Ytterligere CE-merkede perorale sprøyter som passer sammen med lukkbart flaskelokkadapter kan fås på apoteket.

Åpne RAVICTI-flasken ved å trykke ned tuppen og vri til venstre. Vri det lukkbare flaskelokkadapteret på flasken. Plasser tuppen på den perorale sprøyten inne i det lukkbare flaskelokkadapteret. Snu flasken opp og ned med den perorale sprøyten fortsatt innsatt. Fyll den perorale sprøyten ved å dra stempelet ut til at sprøyten er fylt med mengden legemiddel. Knips på den perorale sprøyten for å fjerne luft bobler slik at du er sikker på at du har fylt opp med rett mengde væske. Svelg væsken i den perorale sprøyten eller koble den perorale sprøyten til en nasogastrisk eller gastronomislange. Samme orale sprøyte skal brukes til alle doser som tas hver dag. Det er viktig å sørge for at den orale sprøyten holdes ren mellom doseringsintervallene. Ikke skyll det lukkbare flaskelokkadapteret eller den orale sprøyten mellom de daglige dosene, da tilstedeværelse av vann gjør at glyserolfenylbutyrat brytes ned. Lukk festet ordentlig på det lukkbare flaskelokkadapteret etter bruk. Etter dagens siste dose skal den orale sprøyten kastes. Det lukkbare flaskelokkadaptereet skal kastes når flasken er tom eller 3 dager etter at flasken er åpnet selv om den ikke er tom. Det skal brukes et nytt lukkbart flaskelokkadapter for hver nye flaske som åpnes.

RAVICTI kan også administreres gjennom CE-merket nasogastrisk eller gastrostomislange i medisinsk silikon for pasienter som ikke er i stand til å ta legemidlet gjennom munnen.

For mer informasjon om administrasjonsmåte og kompatibilitets/bruksstabilitetsstudier se pkt. 6.6.

Klargjøring for administrering med nasogastrisk slange eller gastrostomislange:

In vitro-studier som evaluerer prosentandelen recovery av total dose som leveres med nasogastrisk, nasojejunal eller gastrostomislange i medisinsk silikon, demonstrerte at prosentandelen av dosen som ble gjenvunnet var > 99 % for doser > 1 ml og 70% for en 0,5 ml dose. For pasienter som kan svelge væsker skal RAVICTI tas oralt, selv for de med nasogastrisk og/eller gastrostomislange. Men for pasienter som ikke kan svelge væsker, kan en nasogastrisk slange eller en gastrostomislange brukes til å administrere RAVICTI som følger:

Bruk en oral sprøyte til å trekke tilbake foreskrevet dosering av RAVICTI fra flasken.

Plasser spissen på den orale sprøyten på spissen av gastrostomislangen/den nasogastriske slangen.

Bruk stempelet til den orale sprøyten, administrer RAVICTI inn i slangen.

Skyll én gang med 10 ml vann eller medisinsk morsmelkerstatning og la skyllingen tømmes etter administrering.

Det anbefales ikke å administrere en dose på 0,5 ml eller mindre med nasogastriske, gastronomi eller nasojejunale slanger, med hensyn til den lave gjenvinningen av legemiddelet ved doseringen.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet.

Behandling av akutt hyperammonemi.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Selv under behandling med glyserolfenylbutyrat kan akutt hyperammonemi, inkludert hyperammonemisk encefalopati forekomme i en andel av pasientene.

Redusert fenylbutyratabsorpsjon i bukspyttkjertelinsuffisiens eller intestinal feilabsorpsjon

Eksokrine bukspyttkjertel-enzymer hydrolyserer glyserolfenylbutyrat i tynntarmen og separerer aktiv del, fenylbutyrat, fra glyserol. Denne prosessen gjør det mulig å absorbere fenylbutyrat i sirkulasjonen. Bukspyttkjertel-enzymer i lavt nivå eller som mangler, eller tarmsykdom som fører til feilabsorpsjon av fett, kan føre til redusert eller fraværende forbrenning av glyserolfenylbutyrat og/eller absorpsjon av fenylbutyrat og redusert kontroll over plasmaammoniakk. Ammoniakknivåer skal overvåkes nøye hos pasienter med bukspyttkjertelinsuffisiens eller intestinal feilabsorpsjon.

Nevrotoksisitet

Reversible kliniske manifestasjoner som antyder nevrotoksisitet (f.eks. kvalme, oppkast, somnolens) har blitt rapporter i forbindelse med fenylacetatnivåer fra 499-1285 μg/ml hos kreftpasienter som mottok PAA intravenøst. Selv om disse ikke har blitt sett i kliniske studier med UCD-pasienter, skal høye PAA-nivåer mistenkes hos pasienter med uforklarlig somnolens, forvirring, kvalme og letargi som har normal eller lav ammoniakk.

Hvis symptomer på oppkast, kvalme, hodepine, somnolens, forvirrelse eller søvnighet finnes ved fravær av høy ammoniakk eller andre samtidige sykdommer, mål plasma-PAA og plasma-PAA-til-PAGN og vurder reduksjon av glyserolfenylbutyrat -dosering eller øk frekvensen av doseringen hvis PAA-nivået overskrider 500 μg/l og plasma-PAA-til-PAGN-forholdet overskrider 2,5.

Overvåkning og laboratorietester

Den daglige dosen skal justeres individuelt i henhold til pasientens anslåtte ureasyntetiske kapasitet, hvis noen, aminosyreprofil, proteintoleranse og daglig diettproteininntak som er nødvendig for å fremme vekst og utvikling. Supplementerende aminosyreformuleringer kan være nødvendig for å opprettholde essensielle aminosyrer og grenede kjedeaminosyrer innenfor normalt område. Ytterligere justering kan være basert på overvåkning av plasmaammoniakk, glutamin, U-PAGN og/eller plasma-PAA og PAGN, samt forholdet plasma-PAA-til-PAGN (se pkt. 4.2).

Andre legemidlers potensiale til å påvirke ammoniakk Kortikosteroider

Bruk av kortikosteroider kan forårsake nedbrytning av kroppsprotein og økning av plasmeammoniakknivåer. Overvåk ammoniakknivåene nøye når kortikosteroider og glyserolfenylbutyrat brukes samtidig.

Valproat og haloperidol

Hyperammonemi kan indusere av haloperidol og valproat. Overvåk ammoniakknivåene nøye når bruk av valproat eller haloperidol er nødvendig hos UCD-pasienter.

Probenecid

Probenecid kan hemme nyreutskilling av metabolitter av glyserolfenylbutyrat inkludert PAGN.

Forplantningsdyktige kvinner/prevensjon hos menn og kvinner

Kvinner som kan bli gravide, må bruke sikker prevensjon (se pkt. 4.6).

Graviditet

RAVICTI skal ikke brukes under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen gjør behandling med glyserolfenylbutyrat nødvendig, se pkt. 4.6.

Glyserol

Glyserolfenylbutyrat gitt ved maksimal anbefalt dose inneholder mindre enn 0,5 g glyserol per dose.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig bruk av legemidler som er kjent for å hemme lipase, bør gis med forsiktighet siden glyserolfenylbutyrat hydrolyseres gjennom forbrenningslipase til fenylbutyratsyre og glyserol. Dette kan

være tilknyttet økt risiko for legemiddelinteraksjoner med lipasehemmere og med lipase som finnes i erstatningsterapier for bukspyttkjertelenzymer.

En potensiell virkning på CYP2D6-isoenzymet kan ikke utelukkes, og forsiktighet anbefales for pasienter som mottar legemidler som er CYP2D6-substrater.

Glyserolfenylbutyrat og/eller dets metabolitter, PAA og PBA, har vist seg å være svake indusere av CYP3A4-enzymet in vivo. In vivo-eksponering overfor glyserolfenylbutyrat har ført til en redusert systemisk eksponering overfor midazolam på omtrent 32 % og en økt eksponering overfor 1-hydroksimetabolitten for midazolam, hvilket antyder at stabil dosering av glyserolfenylbutyrat fører til CYP3A4-induksjon. Potensialet for interaksjon av glyserolfenylbutyrat som en CYP3A4-induser og at disse produktene predominant metaboliseres av CYP3A4-banen er mulig. Derfor kan terapeutiske virkninger og/eller metabolittnivåer av legemidler, inkludert noen orale prevensjonsmidler, som er substrater for dette enzymet reduseres, og deres fulle virkninger kan ikke garanteres etter samadministrering med glyserolfenylbutyrat.

Andre legemidler kan ha potensial til å påvirke ammoniakknivåer så som kortikosteroider, valproinsyre, haloperidol og brobenecid, se pkt. 4.4.

Effektene av glyserolfenylbutyrat på isoenzymet cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) og potensielle interaksjoner med celekoksib har vært undersøkt i mennesker. Det ble ikke påvist interaksjoner.

Virkninger av glyserolfenylbutyrat på andre CYP-isoenzymer har ikke blitt studert hos mennesker og kan ikke ekskluderes.

Kompatibilitetsstudier har vist at glyserolfenylbutyrat har kjemisk og fysisk bruksstabilitet med følgende matvarer og kosttilskudd: eplesaus, ketchup, squash, samt fem legemiddelformuleringer (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree og Citrulline) som vanligvis forbrukes av UCD-pasienter (se pkt. 4.2)

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder/prevensjon hos menn og kvinner

Bruken av RAVICTI hos kvinner i fertil alder må ledsages av bruk med effektiv prevensjon (se pkt. 4.4)

Graviditet

Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Det er begrenset mengde data på bruk av glyserolfenylbutyrat hos gravide kvinner.

Glyserolfenylbutyrat er ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon.

Amming

Det er ukjent om glyserolfenylbutyrat eller dets metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med glyserolfenylbutyrat skal avsluttes/avstås fra.

Fertilitet

Glyserolfenylbutyrat hadde ingen virkning på fertiliteten eller reproduktiv funksjon hos hann- og hunnrotter (se pkt. 5.3). Det finnes ingen data for menneskelig fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

RAVICTI kan ha stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner siden behandlingen med glyserolfenylbutyrat kan forårsake svimmelhet eller hodepine (se pkt. 4.8). Pasienter bør ikke kjøre eller bruke maskiner mens de opplever disse bivirkningene.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Vurderingen av bivirkninger ble basert på eksponering hos 114 UCD-pasienter (65 voksne og 49 barn på mellom 2 måneder og 17 år) med defekter i CPS, OTC, ASS, ASL, ARG eller HHH over 4 kortsiktige og 3 langsiktige kliniske studier, der 90 pasienter fullførte 12 måneders varighet (median eksponering =

51 uker).

På begynnelsen av behandlingen kan det forekomme magesmerter, kvalme, diaré og/eller hodepine; disse reaksjonene forsvinner vanligvis innen noen dager, selv om behandlingen fortsettes. De hyppigst rapporterte bivirkningene (>5%) under glyserolfenylbutyratbehandling var diaré, flatulens og hodepine (8,8 % hver); nedsatt appetitt (7,0 %), oppkast (6,1 %) og tretthet, kvalme og unormal hudlukt

(5,3 % hver).

Tabellutformet liste over bivirkninger

Bivirkningene er opplistet nedenfor, etter organklasse og etter frekvens. Frekvens defineres som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Enhver bivirkning som ble rapporter i én pasient oppfylte kriteriene for mindre vanlig. På grunn av sjeldenheten til UCD-populasjonen, samt den lille størrelsen på legemiddelets sikkerhetspopulasjonsdatabase (N = 114), er den negative reaksjonsfrekvensen for sjelden og svært sjelden ikke kjent.

Organklassesystem

Frekvens

Bivirkning

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Mindre vanlige

Gastrointestinal virusinfeksjon

sykdommer

 

 

 

 

 

Endokrine sykdommer

Mindre vanlige

Hypotyreoidisme

 

 

 

Stoffskifte- og

Vanlige

Redusert appetitt, økt appetitt

ernæringsbetingede sykdommer

 

 

Mindre vanlige

Hypoaluminemi, hypokalemi

Psykiatriske lidelser

Vanlige

Mataversjon

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Svimmelhet, hodepine, skjelving

 

Mindre vanlige

Dysgeusi, letargi, parestesi, psykomotorisk

 

 

hyperaktivitet, somnolens, taleforstyrrelse

 

 

 

 

Mindre vanlige

Forvirrelsestilstand, deprimert stemning

 

 

 

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Ventrikkelarytmi

 

 

 

Karsykdommer

Mindre vanlige

Hetetokter

Sykdommer i

Mindre vanlige

Dysfoni, epistakse, nasal tilstoppethet,

respirasjonsorganer, thorax og

 

orofaryngeal smerte, halsirritasjon

mediastinum

 

 

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Flatulens, diaré, oppkast, kvalme ,

 

 

abdominal smerte, dyspepsi, abdominal

 

 

distensjon, forstoppelse, oralt ubehag,

 

 

brekning.

 

Mindre vanlige

Abdominalt ubehag, unormal avføring, tørr

 

 

munn, eruktasjon, avføringstrang, smerter

 

 

øverst i magen og/eller nederst i magen,

 

 

smertefull avføring, steatoré, stomatitt

 

 

 

Sykdommer i lever og

Mindre vanlige

Galleblæresmerte

galleveier

 

 

 

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

Vanlige

Unormal hudlukt, akne

 

 

 

 

Mindre vanlige

Alpesi, hyperhidrose, pruritisk utslett

 

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev

Mindre vanlige

Ryggsmerter, leddhevelse, muskelspasmer,

og skjelett

smerter i ekstremitet, plantar fasciitis

 

Sykdommer i nyre og urinveier

Mindre vanlige

Blæresmerte

 

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og

Vanlige

Metroragi

brystsykdommer

 

 

Mindre vanlige

Amenoré, uregelmessig menstruasjon

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner

Vanlige

Tretthet, periferalt ødem

på administrasjonsstedet

 

 

Mindre vanlige

Sult, pyreksi

 

 

 

Undersøkelser

Vanlige

Økt aspartataminotransferase (ASAT), økt

 

 

alaninaminotransferase (ALAT), økt

 

 

aniongap, redusert lymfocyttelling,

 

 

redusert vitamin D

 

 

 

 

Mindre vanlige

Økt blodkalium, økt blodtriglyserider,

 

 

unormalt elektrokardiogram, lav tetthets

 

 

lipoprotein, protrombin tidsforlenget, økt

 

 

hvit blodcelletelling, økt vekt, redusert

 

 

vekt

 

 

 

Pediatrisk populasjon

Bivirkninger rapportert i flere pediatriske enn voksne pasienter under langsiktig behandling med glyserolfenylbutyrat inkluderte smerte i øvre del av magen (3 av 49 pediatriske [6,1 %] kontra 1 av 51 voksne [2,0 %] og økt aniongap (2 av 49 pediatriske [4,1 %] kontra 0 av 51 voksne [0 %].

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

PAA, den aktive metabolitten til glyserolfenylbutyrat, er tilknyttet tegn og symptomer på nevrotoksisitet (se pkt. 4.4) og kan akkumuleres i pasienter som mottar en overdose. I tilfelle en overdosering, bør bruken av legemiddelet avsluttes og pasienten overvåkes for tegn eller symptomer på bivirkninger.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre spiserørs- og forbrenningsprodukter, ulike spiserørs- og forbrenningsprodukter ATC-kode: A16AX09

Virkningsmekanisme

Glyserolfenylbutyrat er et nitrogenbindende legemiddel. Det er et triglyserid som inneholder 3 molekyler av PBA koblet til en glyserol-ryggrad.

UCD-er er arvede defekter i enzymer eller transportører som er nødvendige for syntesen av urea fra ammoniakk (NH3, NH4+). Fravær av disse enzymene eller transportørene fører til akkumulering av giftige nivåer er ammoniakk i blodet og hjernen til berørte pasienter. Glyserolfenylbutyrat hydrolyseres av bukspyttkjertellipaser for å gi PBA, som konverteres gjennom betaoksidering til PAA, den aktive delen av glyserolfenylbutyrat. PAA konjugerer med glutamin (som inneholder 2 molekyler av nitrogen) via acetylering i leveren og nyrene for å danne PAGN, som utskilles av nyrene. På molarbasis inneholder PAGN, som urea, 2 mol nitrogen og gir et alternativt transportmiddel for avfallsnitrogenutskilling.

Farmakodynamiske effekter

Farmakologiske effekter

I den samlede analysen av studier der pasienter byttet fra natriumfenylbutyrat til glyserolfenylbutyrat, var ammoniakk AUC0-24t 774,11 og 991,19 [(mikromol/l)*time] under behandlingen med glyserolfenylbutyrat og natriumfenylbutyrat, henholdsvis (n = 80, forhold på geometrisk middel 0,84; 95 % konfidensintervaller 0,740, 0,949).

Kardiologisk elektrofysiologi

Virkningen av flere doser av glyserolfenylbutyrat 13,2 g/dag og 19,8 g/dag (omtrent 69 % og 104 % av maksimal daglig dosering) på QTc-intervall ble evaluert i en randomisert, placebo- og aktiv-kontrollert (moksifloksacin 400 mg), fire-behandlingsarm, overkrysningsstudie hos 57 friske forsøkspersoner. Den øvre delen av det ensidige 95 % konfidensintervallet for den største placebo-justerte, baselinje-korrigerte QTc, basert på individuell korreksjonsmetode (QTcl) for glyserolfenylbutyrat var under 10 ms, hvilket demonstrerte at glyserolfenylbutyrat ikke hadde noen forlengende QT/QTc-virkning. Analysesensitivitet ble bekreftet gjennom betydelig QTc-forlengelse av den positive kontrollen, moksifloksacin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Kliniske studier hos voksne pasienter med UCD-er

Aktiv-kontrollert, 4-ukers, ikke-underlegenhets-, blindet overkrysningsstudie (studie 1)

En randomisert, dobbeltblind, aktiv-kontrollert, overkrysnings-, ikke-underlegenhetsstudie (studie 1) sammenlignet tilsvarende doser av glyserolfenylbutyrat med natriumfenylbutyrat ved å evaluere 24-timers venøse ammoniakknivåer hos pasienter med UCD-er som hadde vært på natriumfenylbutyrat før opptak for kontroll av UCD. Pasienter måtte ha en diagnose med UCD som involverte defisienser for CPS, OTC eller ASS, bekreftet via enzymatisk, biokjemisk eller genetisk testing. Pasienter skulle ikke ha noen kliniske tegn på hyperammonemi ved opptak og skulle ikke ha lov til å få legemidler som er kjent for å øke ammoniakknivåene (f.eks. valproat), øke proteinkatabolisme (f.eks. kortikosteroider) eller betydelig påvirke nyreclearance (f.eks. probenecid).

Glyserolfenylbutyrat var ikke-underlegen for natriumfenylbutyrat med hensyn til 24-timers AUC for ammoniakk. Førtifire pasienter ble evaluert i denne analysen. Gjennomsnittlig 24-timers AUC-er for venøs ammoniakk under stabil dosering var henholdsvis 866 mikromol/l*time og 977 mikromol/l)*time med glyserolfenylbutyrat og natriumfenylbutyrat (n = 44, forhold på geometrisk middel 0,91; 95 % konfidensintervaller 0,799, 1,034).

I overensstemmelse med plasmaammoniakk, var blodglutaminnivåene lavere under glyserolfenylbutyratbehandlingen i sammenligning med natriumfenylbutyrat i hver arm av overkrysningsstudien (reduksjon på 44,3 ± 154,43 mikromol/l etter glyserolfenylbutyrat sammenlignet med NaPBA; p = 0,064, paret t-test; p = 0,048, Wilcoxon fortegn-rangtest).

Åpen ukontrollert forlengelsesstudie hos voksne

En langsiktig (12-måneders), ukontrollert, åpen studie (studie 2) ble gjennomført for å vurdere månedlig ammoniakkontroll og hyperammonemikrise over en 12-måneders periode. Totalt 51 voksne pasienter som involverte defisienser for CPS, OTC, ASS, ASL, ARG og HHH ble tatt opp i studien, og alle bortsett fra 6 hadde blitt konvertert fra natriumfenylbutyrat til tilsvarende doser av glyserolfenylbutyrat. Venøse ammoniakknivåer ble overvåket månedlig. Gjennomsnittlige fastende venøse ammoniakkverdier hos voksne i studie 2 var innenfor de normale grensene under langsiktig behandling med glyserolfenylbutyrat (område: 6-30 mikromol/l). Av 51 voksne pasienter som deltok i studie 2 rapporterte 7 pasienter (14 %) totalt 10 hyperammonemikriser under behandling med glyserolfenylbutyrat i sammenligning med

9 pasienter (18 %) som hadde rapportert totalt 15 kriser i de 12 månedene forut for studieopptaket mens de ble behandlet med natriumfenylbutyrat.

Pediatrisk populasjon

Kliniske studier hos pediatriske pasienter med UCD-er

Effekt av glyserolfenylbutyrat i pediatriske pasienter fra 2 måneder til 17 år som involverte defisienser for OTC, ASS, ASL og ARG ble evaluert i 2 fastsekvens, åpne, natriumfenylbutyrat til tilsvarende dosering av glyserolfenylbutyrat overkrysningsstudier (studie 3 og 4). Studie 3 hadde en varighet på 14 dager og studie 4 varte i 10 dager.

Glyserolfenylbutyrat var funnet å være ikke-underlegen for natriumfenylbutyrat med hensyn til ammoniakkontroll i begge disse pediatriske studiene. I den samlede analysen av de kortsiktige studiene hos barn (studie 3 og studie 4) var plasma-ammoniakk betydelig lavere etter å ha byttet til glyserolfenylbutyrat; ammoniakk AUC0-24t var henholdsvis 626,79 og 871,72 [(mikromol/l)*time under behandlingen med glyserolfenylbutyrat og natriumfenylbutyrat (n = 26, forhold på geometrisk middel 0,79; 95 % konfidensintervaller 0,647, 0,955).

Gjennomsnittlig blodglutaminnivåer var også ikke-signifikant lavere etter glyserolfenylbutyratbehandlingen sammenlignet med natriumfenylbutyratbehandlingen med -45,2 ± 142,94 mikromol/l (p = 0,135 paret t-test; p = 0,114, Wilcoxon-fortegn-rangtest).

Åpne, ukontrollerte forlengelsesstudier hos pediatriske pasienter

Langsiktige (12-måneders), ukontrollerte, åpne studier ble gjennomført for å vurdere månedlig ammoniakkontroll og hyperammonemikrise over en 12-måneders periode i tre studier (studie 2, som også tok opp voksne, samt forlengelser av studie 3 og 4). Totalt 49 barn i alderen 2 måneder til 17 år med defisienser for OTC, ASS, ASL og ARG ble tatt opp, og alle bortsett fra 1 hadde blitt konvertert fra natriumfenylbutyrat til glyserolfenylbutyrat. Gjennomsnittlige fastende venøse ammoniakkverdier var innenfor de normale grensene under langsiktig behandling med glyserolfenylbutyrat (område:

17-25 mikromol/l). Av de 49 pediatriske pasientene som deltok i disse forlengelsesstudiene rapporterte 12 pasienter (25 %) totalt 17 hyperammonemikriser under behandling med glyserolfenylbutyrat i sammenligning med 38 kriser hos 21 pasienter (43 %) i de forutgående 12 månedene før studieopptak, mens de ble behandlet med natriumfenylbutyrat.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med glyserolfenylbutyrat i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandlingen av ureasyklusdefekter (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Reversering av forhåndseksisterende nevrologisk forringelse er usannsynlig etter behandling og nevrologisk redusering kan fortsette hos noen pasienter.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

RAVICTI er et pro-legemiddel for PBA. Ved oralt inntak frigis PBA fra glyserolryggraden i gastrointestinaltrakten gjennom bukspyttkjertelipaser. PBA derivert fra glyserolfenylbutyrat konverteres ytterligere gjennom beta-oksidasjon til PAA.

Hos friske, fastende voksne forsøkspersoner som mottok en enkelt oral dose på 2,9 ml/m2 glyserolfenylbutyrat, oppsto topplasmanivåer av PBA, PAA og PAGN ved henholdsvis 2 t, 4 t og 4 t. Ved enkeldoseadministrering av glyserolfenylbutyrat var plasmakonsentrasjonene av PBA kvantifiserbare i 15 av 22 deltakere ved første prøvetid etter dosen (0,25 t). Gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon (Cmax) for PBA, PAA, og PAGN var henholdsvis 37,0 mikrogram/ml, 14,9 mikrogram/ml og 30,2 mikrogram/ml. Hos friske forsøkspersoner ble intakt glyserolfenylbutyrat ikke påvist i plasma.

Hos friske forsøkspersoner økte den systemiske eksponeringen overfor PAA, PBA og PAGN på en doseavhengig måte. Etter 4 ml glyserolfenylbutyrat i 3 dager (3 ganger daglig [TID]) var gjennomsnittlig

Cmax og AUC henholdsvis 66 mikrog/ml og 930 mikrog•t/ml for PBA og 28 mikrogram/ml og 942 mikrog•t/ml for PAA. I samme studie etter 6 ml glyserolfenylbutyrat i 3 dager (TID) var

gjennomsnittlig Cmax og AUC henholdsvis 100 mikrog/ml og 1400 mikrog•t/ml for PBA og 65 mikrog/ml og 2064 mikrog•t/ml for PAA.

Hos voksne UCD-pasienter som mottok flere doser av glyserolfenylbutyrat forekom maksimale plasmakonsentrasjoner ved stabil tilstand (Cmaxss) av PBA, PAA og PAGN ved henholdsvis 8 t, 12 t og 10 t, etter den første dosen på den første dagen. Intakt glyserolfenylbutyrat kunne ikke påvises i plasma hos UCD-pasienter.

Farmakokinetisk populasjonsmodellutforming og doseringssimulasjoner antyder at PBA går inn i sirkulasjonen omtrent 70-75 % langsommere når det gis oralt som glyserolfenylbutyrat sammenlignet med natriumfenylbutyrat og indikerer videre at kroppsoverflatearealet er den mest betydelige kovariasjonen som forklarer variasjonen av PAA-klaring.

Distribusjon

In vitro var omfanget av human plasmaproteinbinding for 14C-merkede metabolitter 80,6 % til 98,0 % for PBA (over 1-250 mikrog/ml), og 37,1 % til 65,6 % for PAA (over 5-500 mikrog/ml). Proteinbindingen for PAGN ble 7 % til 12 % og ingen konsentrasjonsvirkninger ble notert.

Biotransformasjon

Ved oral administrering hydrolyserer bukspyttkjertellipaser glyserolfenylbutyratog frigir PBA. PBA gjennomgår beta-oksidering for PAA, som er konjugert med glutamin i leveren og i nyren gjennom enzymet fenylacetyl-CoA: Lglutamine-N-acetyltransferase for å danne PAGN. PAGN elimineres deretter i urinen.

Metningen av konjugasjonen av PAA og glutamin for å danne PAGN ble antydet gjennom økninger i forholdet plasma-PAA-til-PAGN med økningsdose og med økende alvorlighetsgrad av nedsatt leverfunksjon.

Hos friske forsøkspersoner, etter administrering av 4 ml, 6 ml og 9 ml 3 ganger daglig i 3 dager, var forholdet for gjennomsnittlig AUC0-23h av PAA til PAGN henholdsvis 1, 1,25 og 1,6. I en separat studie hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B og C), var forholdene til gjennomsnittsverdier for PAA til PAGN blant pasientene som ble dosert med 6 ml og 9 ml to ganger daglig i området 0,96 til 1,28 og for pasienter dosert med 9 ml to ganger daglig var i området 1,18-3,19.

I in vitro-studier ble den spesifikke aktiviteten til lipaser for glyserolfenylbutyrat sett i følgende synkende rekkefølge: triglyseridlipase fra bukspyttkjertel, karboksylesterlipase og lipaserelatert protein 2 fra bukspyttkjertel. Videre ble glyserolfenylbutyrat hydrolysert in vitro av esteraser i humant plasma. I disse in vitro-studiene produserte en fullstendig forsvinning av glyserolfenylbutyrat ikke molarekvivalent PBA, som antyder dannelsen av mono- eller bis-estermetabolitter. Men dannelsen av mono- eller bis-estere ble ikke studert hos mennesker.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig (SD) prosentandel administrert PBA eliminert som PAGN var omtrent 68,9 % (17,2) hos voksne og 66,4 % (23,9) hos pediatriske UCD-pasienter i stabil tilstand. PAA og PBA representerte mindre urinmetabolitter, som hver var ansvarlig for < 1 % av administrert dose av PBA.

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

I en studie hos pasienter med klinisk dekompensert cirrhose og leverencefalopati (Child-Pugh B og C), gjennomsnittlig Cmax av PAA var 144 µg/ml (område: 14-358 µg/ml) etter daglig dosering av 6 ml glyserolfenylbutyrat to ganger daglig, mens gjennomsnittlig Cmax av PAA var 292 µg/ml (område: 57-655 µg/ml) etter daglig dosering av 9 ml glyserolfenylbutyrat to ganger daglig. Forholdet av gjennomsnittsverdier for PAA til PAGN blant alle pasienter dosert med 6 ml BID var i området 0,96 til 1,28 og for pasienter dosert med 9 ml to ganger daglig var i området 1,18-3,19. Etter flere doser ble PAA-konsentrasjonen > 200 µg/l forbundet med et forhold av plasma-PAA-til-PAGN-konsentrasjoner høyere enn 2,5.

Disse funnene indikerer kollektivt at konvertering av PAA til PAGN kan reduseres i pasienter med alvorlig grad av nedsatt leverfunksjon og at et plasma-PAA-til-PAGN-forhold > 2,5 identifiserer pasienter som er i faresonen for forhøyede PAA-nivåer.

Nedsatt nyrefunksjon

Farmakokinetikk for glyserolfenylbutyrat hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert de med sluttfase av nyresykdom (ESRD) eller de på hemodialyse, har ikke blitt studert.

Kjønn

Hos friske voksne frivillige ble en kjønnseffekt funnet for alle metabolitter, og kvinner hadde generelt sett høyere plasmakonsentrasjoner av alle metabolitter enn menn ved et gitt dosenivå. Hos friske frivillige kvinner var gjennomsnittlig Cmax for PAA 51 % og 120 % høyere enn hos mannlige frivillige etter administrering av henholdsvis 4 ml og 6 ml 3 ganger daglig i 3 dager. Det dosenormaliserte

gjennomsnittlige AUC0-23h for PAA var 108 % høyere enn hos kvinner enn hos menn. Men dosering hos UCD-pasienter må være individualisert basert på spesifikke metabolske behov og resterende

enzymkapasitet for pasienten, uansett kjønn.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetisk populasjonsmodellutforming og doseringssimulasjoner antyder at kroppsoverflatearealet er den mest betydelige kovariasjonen som forklarer variasjonen av PAA-klaring. PAA-klaring var henholdsvis 7,1 l/t, 10,9 l/t, 16,4 l/t og 24,4 l/t for UCD-pasienter i alderen ≤ 2, 3 til 5, 6 til 11 og 12 til 17 år Hos 7 pediatriske pasienter under 2 år som mottok RAVICTI i opptil 12 måneder, økte ikke konsentrasjonene av PAA, PBA og PAGN over behandlingsperioden, og de totalmedian PAA-, PBA- og PAGN-konsentrasjonene hos disse pasientene var lignende med de som ble observert hos eldre pediatriske aldersgrupper.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering og gentoksisitet.

Karsinogenese

I en studie av rotter forårsaket glyserolfenylbutyrat en statistisk betydelig økning i forekomsten av pankreatisk acinær celleadenom, karsinom og kombinert adenom eller karsinom hos hanndyr og hunndyr, ved en dose på 4,7 og 8,4 ganger dosen hos voksne pasienter 6,87 ml/m2/dag basert på kombinerte AUC-er for PBA og PAA). Forekomsten av følgende tumorer ble også økt hos kvinnelige rotter: tyroid

follikelcelleadenom, karsinom og kombinert adenom eller karsinom, adrenalt kortikalt kombinert adenom eller karsinom, cervikalt schwannom, uterint endometrial strumapolypp og kombinert polypp eller sarkom.

Glyserolfenylbutyrat var ikke tumorigenisk ved doser på opptil 1000 mg/kg/dag i en 26 ukers musestudie.

Glyserolfenylbutyrat har blitt testet i en rekke in vitro og in vivo genotoksisitetsstudier og har ikke vist noen genotoksisk aktivitet.

Redusert fertilitet

Glyserolfenylbutyrat hadde ingen virkning på fertiliteten eller forplantningsfunksjonen hos hannrotter og hunnrotter ved kliniske eksponeringsnivåer, men ved orale doser på opptil omtrent 7 ganger dosen hos voksne pasienter, ble det observert maternal og hannrottetoksisitet, og antallet ikke levedyktige embryoer økte.

Utviklingsstudier

Oral administrering av glyserolfenylbutyrat i perioden med organogenese hos rotter og kaniner hadde ingen virkning på den embryo-føtale utviklingen ved henholdsvis 2,7 og 1,9 ganger dosen hos voksne pasienter. Men maternal toksisitet og bivirkninger på embryo-føtal utvikling inkludert redusert føtal vekt og cervikale ribbein ble observert i en rottestudie med en dose på omtrent 6 ganger dosen hos voksne pasienter, basert på kombinerte AUC-er for PBA og PAA. Ingen utviklingsabnormaliteter ble observert hos ratter til og med dag 92 post partum etter oral administrering hos drektige rotter, under organogenese og diegiving.

Ungdyrstudie

I en studie med ungrotter med daglig oral dosering utført på postpartum dag 2 til og med paring og drektighet etter full utvikling, var kroppsvekten doseavhengig redusert hos hannrotter og hunnrotter, med opptil henholdsvis 16 % og 12 %. Fertilitet (antall drektige rotter) ble redusert med opptil 25 % ved en dose på 2,6 ganger dosen hos voksne pasienter. Embryotoksisitet (økte resorpsjoner) og redusert kullstørrelse ble også observert.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Ingen.

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år.

Etter første åpning av flasken må legemidlet brukes innen 3 dager og flasken og dens innhold må kastes selv om det ikke er tomt.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Klar flaske, glass type III, med en høy tetthets polyetylen (HDPE) barnesikker lukning.

Hver flaske inneholder 25 ml væske.

Startpakningsstørrelser:

1 startpakning inneholder 1 flaske, et lukkbart flaskelokkadapter og syv (7) CE-merkede orale sprøyter, 1 ml per kartong

1 startpakning inneholder 1 flaske, et lukkbart flaskelokkadapter og syv (7) CE-merkede orale sprøyter, 3 ml per kartong

1 startpakning inneholder 1 flaske, et lukkbart flaskelokkadapter og syv (7) CE-merkede orale sprøyter, 5 ml per kartong samt spesifikk foreskrivning.

Disse sprøytene egner seg for det mulige området av startdoser, og mengdene vil være tilstrekkelig for én ukes behandling. Ytterligere sprøyter skal beholdes for bruk sammen med en annen flaske. Hver flaske bør kastes etter 3 dager. Etter behandlingsoppstart får man ytterligere CE-merkede orale sprøyter som passer med det lukkbare flaskelokkadapteret fra apoteket.

Standard pakningsstørrelse: 1 flaske og 1 lukkbar flasketopp per eske.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Det skal brukes én oral sprøyte hver dag. Ikke skyll det lukkbare flaskelokkadapteret eller den orale sprøyten mellom de daglige dosene, da introduksjon av vann gjør at glyserolfenylbutyrat brytes ned. Etter hver dags siste dose skal den orale sprøyten kastes. Det samme lukkbare flaskelokkadapteret kan brukes inntil en flaske er tom. Det skal brukes et nytt lukkbart flaskelokkadapter for hver nye flaske som åpnes.

Kjemisk kompatibilitet mellom glyserolfenylbutyrat og nasogastriske, gastrostomi- og nasojejunale slanger i medisinsk silikon har blitt demonstrert. In vitro-studier som evaluerer prosentandelen gjenvinning av total dose som leveres med nasogastrisk eller gastrostomislanger, demonstrerte at prosentandelen av dosen som ble gjenvunnet var > 99 % for doser > 1 ml og 70 % for en 0,5 ml dose. Det anbefales derfor at nasogastriske, nasojejunale eller gastrostomislanger kun brukes til å administrere doser > 1 ml. Hvis det er behov for å administrere en dose på 0,5 ml eller mindre med slike nasogastriske, gastrostomi- eller nasojejunale slanger, skal den lave gjenvinningen av legemiddelet tas i betraktning ved doseringen.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Horizon Pharma Ireland Limited Connaught House, 1st Floor,

1 Burlington Road,

Dublin 4, D04C5Y6 Irland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/15/1062/001

EU/1/15/1062/002

EU/1/15/1062/003

EU/1/15/1062/004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27. november 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu..

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter