Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Rivastigmine Teva (rivastigmine) – Preparatomtale - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnRivastigmine Teva
ATC-kodeN06DA03
Stoffrivastigmine
ProdusentTeva Pharma B.V.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Rivastigmine Teva 1,5 mg harde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende rivastigmin 1,5 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Harde kapsler
Hvit topp merket med ”R” og hvit bunn merket med ”1,5”.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til mode t, lvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat, alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

longerauthorised

4.2Dosering og administrasjonsmåte

 

 

no

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av

svelges hele.

product

 

Alzheimers demens eller demens relatert til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan overvåke pasientens legemid elinntak, er tilgjengelig.

Rivastigmin bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Kapslene skal

Initialdose

1,5 mg to ganger dagl g.

Dosetilpassing

Medicinal

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Påfølgende økninger til 4,5 mg to ganger daglig, og videre til 6 mg to ganger daglig, skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og kan vurderes etter minimum to ukers behandling på hvert enkelt dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller appetittløshet), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom, observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Barn
Rivastigmin er ikke anbefalt for bruk hos barn.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge det foreligger en terapeutisk nytteeffekt for pasienten . Den kliniske nytteeffekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom demenssymptomene ikke er endret i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger foreligger en terapeutisk nytteeffekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. Høyere behandlingseffekt er imidlertid observert hos Parkinsons-pasienter med moderat demens. Høyere effekt er også observert hos Parkinsons- pasienter med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Behandlingseffekt er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn noen dager, bør behandlingen gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt undersøkt (se pkt 4.4).

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderatauthorisednedsatt nyre- ll r leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid nbefal nger vedrørende

4.3 Kontraindikasjoner

longer

no

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med

- overfølsomhet overfor virkestoffet, andre karbamatderivativer eller ett eller flere av hjelpestoffene, product

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis

behandlingen avbrytes lengre enn noen dager, bør behandlingen gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusereMedicinalmuligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Dosetitrering: Bivirkn nger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom) er observert kort tid etter en doseøkning. Disse kan lindres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har rivastigmin blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene oppstår oftere hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Dette ser ut til å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin må brukes med forsiktighet av pasienter med syk sinus-syndrom eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller demens relatert til Parkinsons sykdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv svekkelse) er ikke undersøkt. Derfor er bruk hos disse pasientgruppene ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange)authorisedog økt hyppighet eller

intensitet av skjelvingene, er observert hos pasienter med demens relatert til Park n ons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. seponering på grunn av skjelvinger hos 1,7 % som fikk rivastigmin mot 0 % som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåk i er nødvendig.

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjonlonger kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Rivastigmine Teva kan

avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger. no

 

 

product

 

nødvendig.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

 

 

 

muskelrelakserende

 

valg

av anestesi.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å

På bakgrunn avMedicinalrivastigm s farmakodynamiske egenskaper kan det interferere med antikolinerge preparaters aktivitet og bør ikke gis samtidig med andre kolinomimetika.

Ingen farmakokin tiske interaksjoner mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin er observert studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskede effekter på kardial ledningsevne er observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

På bakgrunn av rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske legemiddelinteraksjoner vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterase- medierte metabolismen av andre legemidler.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

For rivastigmin foreligger ingen kliniske data fra bruk under graviditet. Det er ikke observert effekt på fertilitet eller fosterutvikling hos rotter og kaniner, unntatt ved maternotoksiske doser. Det er observert en forlenget drektighetsperiode hos rotter i peri- og postnatale studier. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, såfremt det ikke er strengt nødvendig.

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i brystmelk hos mennesker. Kvinner som tar rivastigmin, bør derfor ikke amme.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller doseøkning. Som en konsekvens av dette har rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Når demente pasienter bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller bruke maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkningene er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38 %) og brekninger (23 %), særlig ved dosetitrering. Kliniske studier viser at kvinner er mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn..

( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

authorised

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers dem ns som er behandlet med rivastigmin.

Bivirkningene i Tabell 1 er listet opp i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvens kategori. Frekvens kategoriene er definert i henhold til følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne

Tabell 1

 

 

 

 

longer

 

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

no

 

Svært sjeldne

 

 

 

 

 

 

Uri veisinfeksjon

 

 

product

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlig

 

 

Anoreksi

 

Ikke kjent

Medicinal

 

Dehydrering

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Agitasjon

 

Vanlige

 

 

Forvirring

 

Vanlige

 

 

Angst

 

Mindre vanlige

 

Søvnløshet (insomni)

Mindre vanlige

 

Depresjon

 

Svært sjeldne

 

 

Hallusinasjoner

Ikke kjent

 

 

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Svimmelhet

Vanlige

 

 

Hodepine

 

Vanlige

 

 

Søvnighet

 

Vanlige

 

 

Tremor

 

Mindre vanlige

Synkope

 

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert forverring av

Hjertesykdommer

Parkinsons sykdom)

 

 

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulær blokk,

 

atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

 

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Svært vanlige

Kvalme

 

Svært vanlige

Brekninger

Svært vanlige

Diaré

 

 

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsårauthorised

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

 

 

longer

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med

 

øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

no

 

 

 

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

 

Hud og underhudssykdommer product

 

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

 

Ikke kjent

Pruritus

 

Generelle lidelserMedicinalog reaksjoner på

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

 

 

Undersøkelser

 

 

 

Vanlige

Vekttap

 

Tabell 2 viser bivirkninger som forekom under behandling med rivastigmin hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Anoreksi

 

 

Vanlige

 

 

Dehydrering

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Søvnløshet (insomni)

 

Vanlige

 

 

Angst

 

 

Vanlige

 

 

Rastløshet

 

 

Ikke kjent

 

 

Aggresjon

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Tremor

 

authorised

Vanlige

 

 

Svimmelhet

 

 

 

Vanlige

 

 

Søvnighet

 

 

Vanlige

 

 

Hodepine

 

 

Vanlige

 

 

Forverring av Parkinsons sykdom

Vanlige

 

 

 

 

longer

 

 

 

Bradykinesi

 

Vanlige

 

 

Dyskinesi

 

 

Mindre vanlige

 

Dystoni

 

 

Hjertesykdommer

product

no

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

Mindre vanlige

 

Atrieflimmer

 

Mindre vanlige

 

Atrioventrikulær blokk

 

Vanlige

Medicinal

 

Diaré

 

 

 

Ikke kjent

 

 

Sick sinus syndrom

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Kvalme

 

 

Svært vanlige

 

 

Brekninger

 

 

Vanlige

 

 

Abdominale smerter og dyspepsi

Vanlige

 

 

Økt spyttsekresjon

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Ikke kjent

 

 

Hepatitt

 

 

Hud og underhudssykdommer

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Hyperhidrose

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Muskelstivhet

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Vanlige

Tretthet og asteni

 

 

Vanlige

Unormal gange

 

 

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter fra den spesifikke 24-uker lange kliniske studien med rivastigmin hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom, som fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer.

Tabell 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan

Rivastigmin

Placebo

gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer

 

 

 

hos pasienter med demens relatert til

n (%)

n (%)

Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

 

362 (100)

179 (100)

 

 

 

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e)

99 (27,3)

28 (15,6)

bivirkning(er)

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

37 (10,2)

7 (3,9)

 

 

 

 

 

Fallulykker

 

 

21 (5,8)

11 (6,1)

 

 

 

authorised

Parkinsons sykdom (forverring)

 

12 (3,3)

2 (1,1)

 

 

 

 

 

Økt spyttsekresjon

 

(1,4)

 

 

 

 

 

 

Dyskinesi

 

 

(1,4)

1 (0,6)

 

 

 

 

longer

 

Parkinsonisme

 

 

(2,2)

1 (0,6)

Hypokinesi

 

 

no1 (0,3)

Bevegelsesforstyrrelse

 

1 (0,3)

 

 

 

 

 

Bradykinesi

 

 

9 (2,5)

3 (1,7)

 

 

 

 

 

Dystoni

 

product

3 (0,8)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

Unormal gange

 

5 (1,4)

 

 

 

 

 

Muskelstivhet

 

 

1 (0,3)

 

 

 

 

Balanseforstyrrelse

 

3 (0,8)

2 (1,1)

 

 

 

 

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

 

3 (0,8)

 

Medicinal

 

 

 

 

Rigor

 

 

1 (0,3)

 

 

 

 

Motorisk svekkelse

 

1 (0,3)

 

 

 

 

 

 

4.9Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av utilsiktet overdosering har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin. I de tilfeller symptomer har forekommet omfattet disse kvalme, brekninger og diaré, hypertensjon eller hallusinasjoner. På grunn av den kjente vagotoniske effekten av kolinesterasehemmere på hjerterytmen, kan bradykardi og/eller synkope inntreffe. I ett tilfelle var inntaket 46 mg, men ved tradisjonell behandling ble pasienten helt frisk innen 24 timer.

Behandling

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med alvorlig kvalme og brekninger bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antikolinesteraser, ATC-kode: N06D A03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen.authorisedDet antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å hemme nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens forbundet med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en perorallongerdose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40 % innen de første 1,5 timer etter inntak.

Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkteno dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken var lik med hemmingen av AChE aktiviteten hos 14 pasienter med Alzheimers productsykdom, som ble behandlet med rivastigmin.

Kliniske studier av Alzheimers sykdom

Effekten av rivastigmin er vist ved b uk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC-Plus (en omfattende totalvurdering av pasienten utført av den behandlendeMedicinallege med spill fra omsorgsperson) og PDS (omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, stelle seg selv, husarbeid som f.eks. å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene, samt engasjement i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlede resultater for pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26-uker lange multisenterstudier utført med pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller minst 10 % forbedring av PDS.

I tillegg er en post-hoc-definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose til responderende pasienter i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen, var 9,3 mg. Det påpekes at skalaene som benyttes til slike målinger, varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

 

Pasienter med klinisk signifikant respons (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

”Intent to Treat”

”Last Observation Carried

 

 

 

 

Forward”

Responsmål

 

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

 

612 mg

N = 472

612 mg

N = 444

 

 

N = 473

 

N = 379

 

ADAS-Cog: minst 4 poeng

 

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

 

29***

32***

 

 

 

 

 

 

PDS: minst 10 % forbedring

 

26***

30***

 

 

 

 

 

 

Minst 4 poeng forbedring av

 

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

 

 

 

 

multisenter-, dobbelt-blind, placebokontrollert hovedstudie og i denauthorised24- ker lange, åpne ekstensjonsfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State

Kliniske studier av demens relatert til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens relatert til Parkinsons sykdom er vist en 24-uker lang

Examination”) på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og totalskalaen ADCS-CGIC (”Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change”).

 

no

longer

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demens relatert til

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

Parkinsons sykdom

Rivastigmin

 

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO-populasjon

(n=329)

 

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

 

product

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

23,8 ± 10,2

 

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endr ng etter

2,1 ± 8,2

 

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

2,881

 

n/a

 

Medicinal

 

 

 

p-verdi mot placebo

<0,0011

0,0072

 

ITT – LOCF-populasjon

(n=287)

 

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

24,0 ± 10,3

 

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

2,5 ± 8,4

 

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

3,541

 

n/a

 

p-verdi mot placebo

<0,0011

<0,0012

 

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselinje ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”; LOCF: ”Last Observation Carried Forward”

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen, viser resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens relatert til Parkinsons sykdom, sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).
Tabell 6

Demens relatert til

 

 

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

 

 

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

 

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

ITT + RDO-populasjon

 

 

(n=107)

 

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

 

 

25,4 ± 9,9

 

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

 

 

1,0 ± 9,2

 

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

 

 

4,271

 

2,091

 

p-verdi mot placebo

 

 

 

0,0021

 

0,0151

 

 

 

 

Pasienter med moderat demens

Pasienter med mild demens

 

 

 

(MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT + RDO populasjon

 

 

(n=87)

 

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

 

 

 

 

 

 

 

authorised

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

 

 

32,6 ± 10,4

 

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

 

 

2,6 ± 9,4

 

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

longer

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

 

 

4,731

 

2,141

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

p-verdi mot placebo

 

 

 

0,0021

 

0,0101

 

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselinje ADAS-Cog som en kovariat.

En positiv endring indikerer forbed ing.

 

 

 

 

 

 

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiske ege

 

 

product

 

 

 

 

 

 

skaper

 

 

 

 

 

 

Medicinal

 

 

 

 

 

 

 

Absorpsjon

Rivastigmin absorb r s raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av pr paratets interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet ut ifra doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca. 36 % 13 %. Administrasjon av rivastigmin sammen med mat forsinker absorpsjonen (tmax) med

90 min., Cmax reduseres og AUC øker med ca. 30 %.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40 %. Legemidlet passerer lett blod/hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Metabolisme

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10 %). In vitro-forsøk og dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca. 130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til

70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Utskillelse

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90 %) innen 24 timer. Mindre enn 1 % av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Eldre pasienter

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre, friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimer-pasienter i alderen 50–92 år.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Cmax var ca. 60 % høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, enn hos friske personer.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Cmax og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer Cmax og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer.authorisedDet ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Gjentatte toksisitetsstudier med rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormalt høy

”chromosomal aberration”-test med humane perifere lymflongercytter ved en dose på 104 ganger den maksimale klinisk relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardutvalg av in vitro og in vivo tester, unntatt i en

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier mednomus eller rotter ved den maksimalt tolererte

dosen, selv om eksponering for rivastigminproductog dets metabolitter var lavere enn ved human

eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets

metabolitter tilnærmet ekvivalent med

en maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved

sammenligning med maksimal human

se ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

Rivastigmin gårMedicinalover placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier med drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjo er på at rivastigmin kan være teratogent.

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold:

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Kolloidalt silisiumdioksid

Magnesiumstearat

Kapselskall:

Titandioksid (E171)

Gelatin

Blekk til merking – Black S-1-17822/S-1-17823:

Skjellakk glans-45 %

Sort jernoksid

Ammoniumhydroksid

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

- HDPE tablettboks med polypropylenlokk og innerforsegling av induksjonstypen: 250 kapsler - 28, 56 eller 112 kapsler i gjennomsiktig PVC/Alu gjennomtrykksblister

- 50 x 1 kapsler i PVC/Alu perforert gjennomtrykksblister (enhetsdose).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

authorised

 

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva Pharma B.V.

 

no

longer

 

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

 

 

Nederland

 

 

 

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/513/001/NO

product

 

 

EU/1/09/513/002/NO

 

 

Medicinal

 

 

 

EU/1/09/513/003/NO

EU/1/09/513/004/NO

EU/1/09/513/005/NO

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret http://www.ema.europa.eu

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Harde kapsler
Kjøttfarget topp merket med ”R” og kjøttfarget bunn
1. LEGEMIDLETS NAVN
Rivastigmine Teva 3 mg harde kapsler
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende rivastigmin 3 mg.

merket med ”3”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til mode t, lvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat, alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

longerauthorised

4.2Dosering og administrasjonsmåte

 

 

no

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av

svelges hele.

product

 

Alzheimers demens eller demens relatert til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan overvåke pasientens legemid elinntak, er tilgjengelig.

Rivastigmin bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Kapslene skal

Initialdose

1,5 mg to ganger dagl g.

Dosetilpassing

Medicinal

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Påfølgende økninger til 4,5 mg to ganger daglig, og videre til 6 mg to ganger daglig, skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og kan vurderes etter minimum to ukers behandling på hvert enkelt dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller appetittløshet), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom, observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Barn
Rivastigmin er ikke anbefalt for bruk hos barn.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge det foreligger en terapeutisk nytteeffekt for pasienten . Den kliniske nytteeffekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom demenssymptomene ikke er endret i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger foreligger en terapeutisk nytteeffekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. Høyere behandlingseffekt er imidlertid observert hos Parkinsons-pasienter med moderat demens. Høyere effekt er også observert hos Parkinsons- pasienter med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Behandlingseffekt er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn noen dager, bør behandlingen gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2).Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt undersøkt (se pkt 4.4).

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderatauthorisednedsatt nyre- ll r leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene, bør imidlertid nbefal nger vedrørende

4.3 Kontraindikasjoner

longer

no

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med

- overfølsomhet overfor virkestoffet, andre karbamatderivativer eller ett eller flere av hjelpestoffene. product

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis

behandlingen avbrytes lengre enn noen dager, bør behandlingen gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusereMedicinalmuligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Dosetitrering: Bivirkn nger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom) er observert kort tid etter en doseøkning. Disse kan lindres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har rivastigmin blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene oppstår oftere hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Dette ser ut til å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin må brukes med forsiktighet av pasienter med syk sinus-syndrom eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller demens relatert til Parkinsons sykdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv svekkelse) er ikke undersøkt. Derfor er bruk hos disse pasientgruppene ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange) og økt hyppighet eller intensitet av skjelvingene, er observert hos pasienter med demens relatert til Park n ons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. seponering på grunn av skjelvinger hos 1,7 % som fikk rivastigmin mot 0 % som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

authorised

 

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2

og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Rivastigmine Teva kan

imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåk i

er nødvendig.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkningerlongerog kan ha høyere sannsynlighet for å

avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger. no

 

4.5 Interaksjon med andre legemi ler og andre former for interaksjon

product

muskelrelakserende

valg av anestesi.

DosejusteringerMedicinaleller midlertidig stans i behandlingen kan vurderes hvis nødvendig.

På bakgrunn av rivast gmins farmakodynamiske egenskaper kan det interferere med antikolinerge preparaters aktivit t og bør ikke gis samtidig med andre kolinomimetika.

Ingen farmakokinetiske interaksjoner mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin er observert studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskede effekter på kardial ledningsevne er observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

På bakgrunn av rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske legemiddelinteraksjoner vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterase- medierte metabolismen av andre legemidler.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

For rivastigmin foreligger ingen kliniske data fra bruk under graviditet. Det er ikke observert effekt på fertilitet eller fosterutvikling hos rotter og kaniner, unntatt ved maternotoksiske doser. Det er observert en forlenget drektighetsperiode hos rotter i peri- og postnatale studier. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, såfremt det ikke er strengt nødvendig.

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i brystmelk hos mennesker. Kvinner som tar rivastigmin, bør derfor ikke amme.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller doseøkning. Som en konsekvens av dette har rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Når demente pasienter bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller bruke maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkningene er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38 %) og brekninger (23 %), særlig ved dosetitrering. Kliniske studier viser at kvinner er mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn..

( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

authorised

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers dem ns som er behandlet med rivastigmin.

Bivirkningene i Tabell 1 er listet opp i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvens kategori. Frekvens kategoriene er definert i henhold til følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne

Tabell 1

 

 

 

 

longer

 

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

no

 

Svært sjeldne

 

 

 

 

 

 

Uri veisinfeksjon

 

 

product

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlig

 

 

Anoreksi

 

Ikke kjent

Medicinal

 

Dehydrering

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Agitasjon

 

Vanlige

 

 

Forvirring

 

Vanlige

 

 

Angst

 

Mindre vanlige

 

Søvnløshet (insomni)

Mindre vanlige

 

Depresjon

 

Svært sjeldne

 

 

Hallusinasjoner

Ikke kjent

 

 

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Svimmelhet

Vanlige

 

 

Hodepine

 

Vanlige

 

 

Søvnighet

 

Vanlige

 

 

Tremor

 

Mindre vanlige

Synkope

 

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert forverring av

Hjertesykdommer

Parkinsons sykdom)

 

 

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulær blokk,

 

atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

 

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Svært vanlige

Kvalme

 

Svært vanlige

Brekninger

Svært vanlige

Diaré

 

 

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsårauthorised

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

 

 

longer

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med

 

øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

no

 

 

 

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

 

Hud og underhudssykdommer product

 

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

 

Ikke kjent

Pruritus

 

Generelle lidelserMedicinalog reaksjoner på

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

 

 

Undersøkelser

 

 

 

Vanlige

Vekttap

 

Tabell 2 viser bivirkninger som forekom under behandling med rivastigmin hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Anoreksi

 

 

Vanlige

 

 

Dehydrering

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Søvnløshet (insomni)

 

Vanlige

 

 

Angst

 

 

Vanlige

 

 

Rastløshet

 

 

Ikke kjent

 

 

Aggresjon

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Tremor

 

authorised

Vanlige

 

 

Svimmelhet

 

 

 

Vanlige

 

 

Søvnighet

 

 

Vanlige

 

 

Hodepine

 

 

Vanlige

 

 

Forverring av Parkinsons sykdom

Vanlige

 

 

 

 

longer

 

 

 

Bradykinesi

 

Vanlige

 

 

Dyskinesi

 

 

Mindre vanlige

 

Dystoni

 

 

Hjertesykdommer

product

no

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

Mindre vanlige

 

Atrieflimmer

 

Mindre vanlige

 

Atrioventrikulær blokk

 

Vanlige

Medicinal

 

Diaré

 

 

 

Ikke kjent

 

 

Sick sinus syndrom

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Kvalme

 

 

Svært vanlige

 

 

Brekninger

 

 

Vanlige

 

 

Abdominale smerter og dyspepsi

Vanlige

 

 

Økt spyttsekresjon

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Ikke kjent

 

 

Hepatitt

 

 

Hud og underhudssykdommer

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Hyperhidrose

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Muskelstivhet

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Vanlige

Tretthet og asteni

 

 

Vanlige

Unormal gange

 

 

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter fra den spesifikke 24-uker lange kliniske studien med rivastigmin hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom, som fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer.

Tabell 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan

Rivastigmin

Placebo

gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer

 

 

 

hos pasienter med demens relatert til

n (%)

n (%)

Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

 

362 (100)

179 (100)

 

 

 

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e)

99 (27,3)

28 (15,6)

bivirkning(er)

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

37 (10,2)

7 (3,9)

 

 

 

 

 

Fallulykker

 

 

21 (5,8)

11 (6,1)

 

 

 

authorised

Parkinsons sykdom (forverring)

 

12 (3,3)

2 (1,1)

 

 

 

 

 

Økt spyttsekresjon

 

(1,4)

 

 

 

 

 

 

Dyskinesi

 

 

(1,4)

1 (0,6)

 

 

 

 

longer

 

Parkinsonisme

 

 

(2,2)

1 (0,6)

Hypokinesi

 

 

no1 (0,3)

Bevegelsesforstyrrelse

 

1 (0,3)

 

 

 

 

 

Bradykinesi

 

 

9 (2,5)

3 (1,7)

 

 

 

 

 

Dystoni

 

product

3 (0,8)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

Unormal gange

 

5 (1,4)

 

 

 

 

 

Muskelstivhet

 

 

1 (0,3)

 

 

 

 

Balanseforstyrrelse

 

3 (0,8)

2 (1,1)

 

 

 

 

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

 

3 (0,8)

 

Medicinal

 

 

 

 

Rigor

 

 

1 (0,3)

 

 

 

 

Motorisk svekkelse

 

1 (0,3)

 

 

 

 

 

 

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av utilsiktet overdosering har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin. I de tilfeller symptomer har forekommet omfattet disse kvalme, brekninger og diaré, hypertensjon eller hallusinasjoner. På grunn av den kjente vagotoniske effekten av kolinesterasehemmere på hjerterytmen, kan bradykardi og/eller synkope inntreffe. I ett tilfelle var inntaket 46 mg, men ved tradisjonell behandling ble pasienten helt frisk innen 24 timer.

Behandling

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med alvorlig kvalme og brekninger bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antikolinesteraser, ATC-kode: N06D A03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen.authorisedDet antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å hemme nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens forbundet med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en perorallongerdose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40 % innen de første 1,5 timer etter inntak.

Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkteno dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken var lik med hemmingen av AChE aktiviteten hos 14 pasienter med Alzheimers productsykdom, som ble behandlet med rivastigmin.

Kliniske studier av Alzheimers sykdom

Effekten av rivastigmin er vist ved b uk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC-Plus (en omfattende totalvurdering av pasienten utført av den behandlendeMedicinallege med spill fra omsorgsperson) og PDS (omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, stelle seg selv, husarbeid som f.eks. å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene, samt engasjement i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlede resultater for pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26-uker lange multisenterstudier utført med pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller minst 10 % forbedring av PDS.

I tillegg er en post-hoc-definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose til responderende pasienter i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen, var 9,3 mg. Det påpekes at skalaene som benyttes til slike målinger, varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

 

Pasienter med klinisk signifikant respons (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

”Intent to Treat”

”Last Observation Carried

 

 

 

 

Forward”

Responsmål

 

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

 

612 mg

N = 472

612 mg

N = 444

 

 

N = 473

 

N = 379

 

ADAS-Cog: minst 4 poeng

 

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

 

29***

32***

 

 

 

 

 

 

PDS: minst 10 % forbedring

 

26***

30***

 

 

 

 

 

 

Minst 4 poeng forbedring av

 

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

 

 

 

 

multisenter-, dobbelt-blind, placebokontrollert hovedstudie og i denauthorised24- ker lange, åpne ekstensjonsfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State

Kliniske studier av demens relatert til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens relatert til Parkinsons sykdom er vist en 24-uker lang

Examination”) på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og totalskalaen ADCS-CGIC (”Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change”).

 

no

longer

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demens relatert til

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

Parkinsons sykdom

Rivastigmin

 

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populasjon

(n=329)

 

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

 

product

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

23,8 ± 10,2

 

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endr ng etter

2,1 ± 8,2

 

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

2,881

 

n/a

 

Medicinal

 

 

 

p-verdi mot placebo

<0,0011

0,0072

 

ITT – LOCF populasjon

(n=287)

 

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

24,0 ± 10,3

 

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

2,5 ± 8,4

 

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

3,541

 

n/a

 

p-verdi mot placebo

<0,0011

<0,0012

 

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselinje ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”; LOCF: ”Last Observation Carried Forward”

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen, viser resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens relatert til Parkinsons sykdom, sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).
Tabell 6

Demens relatert til

 

 

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

 

 

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

 

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

ITT + RDO populasjon

 

 

(n=107)

 

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

 

 

25,4 ± 9,9

 

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

 

 

1,0 ± 9,2

 

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

 

 

4,271

 

2,091

 

p-verdi mot placebo

 

 

 

0,0021

 

0,0151

 

 

 

 

Pasienter med moderat demens

Pasienter med mild demens

 

 

 

(MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT + RDO populasjon

 

 

(n=87)

 

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

 

 

 

 

 

 

 

authorised

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

 

 

32,6 ± 10,4

 

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

 

 

2,6 ± 9,4

 

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

longer

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

 

 

4,731

 

2,141

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

p-verdi mot placebo

 

 

 

0,0021

 

0,0101

 

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselinje ADAS-Cog som en kovariat.

En positiv endring indikerer forbed ing.

 

 

 

 

 

 

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiske ege

 

 

product

 

 

 

 

 

 

skaper

 

 

 

 

 

 

Medicinal

 

 

 

 

 

 

 

Absorpsjon

Rivastigmin absorb r s raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av pr paratets interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet ut ifra doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca. 36 % 13 %. Administrasjon av rivastigmin sammen med mat forsinker absorpsjonen (tmax) med

90 min., Cmax reduseres og AUC øker med ca. 30 %.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40 %. Legemidlet passerer lett blod/hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Metabolisme

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10 %). In vitro-forsøk og dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca. 130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til

70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Utskillelse

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90 %) innen 24 timer. Mindre enn 1 % av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Eldre pasienter

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre, friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimer-pasienter i alderen 50–92 år.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Cmax var ca. 60 % høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, enn hos friske personer.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Cmax og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer Cmax og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer.authorisedDet ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Gjentatte toksisitetsstudier med rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormalt høy

”chromosomal aberration”-test med humane perifere lymflongercytter ved en dose på 104 ganger den maksimale klinisk relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardutvalg av in vitro og in vivo tester, unntatt i en

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier mednomus eller rotter ved den maksimalt tolererte

dosen, selv om eksponering for rivastigminproductog dets metabolitter var lavere enn ved human

eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets

metabolitter tilnærmet ekvivalent med

en maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved

sammenligning med maksimal human

se ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

Rivastigmin gårMedicinalover placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier med drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjo er på at rivastigmin kan være teratogent.

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold:

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Kolloidalt silisiumdioksid

Magnesiumstearat

Kapselskallet:

Rød jernoksid (E172)

Gul jernoksid (E172)

Titandioksid (E 171)

Gelatin

Blekk til merking – Black S-1-17822/S-1-17823

Skjellakk glans-45 %

Sort jernoksid

Ammoniumhydroksid

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

EU/1/09/513/006/NO

 

- HDPE tablettboks med polypropylenlokk og innerforsegling av induksjonstypen: 250 kapsler

 

- 28, 56 eller 112 kapsler i gjennomsiktig PVC/Alu gjennomtrykksblister

 

- 50 x 1 kapsler i PVC/Alu perforert gjennomtrykksblister (enhetsdose).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

 

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

 

 

 

authorised

 

 

 

 

7.

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva Pharma B.V.

 

no

longer

 

 

 

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

 

 

 

 

Nederland

 

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

 

Medicinal

product

 

 

 

EU/1/09/513/007/NO

EU/1/09/513/008/NO

EU/1/09/513/009/NO

EU/1/09/513/010/NO

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret http://www.ema.europa.eu

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Harde kapsler
Oransjefarget topp merket med ”R” og oransjefarget
1. LEGEMIDLETS NAVN
Rivastigmine Teva 4,5 mg harde kapsler
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende rivastigmin 4,5 mg.

bunn merket med ”4,5”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til mode t, lvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat, alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

longerauthorised

4.2Dosering og administrasjonsmåte

 

 

no

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av

svelges hele.

product

 

Alzheimers demens eller demens relatert til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan overvåke pasientens legemid elinntak, er tilgjengelig.

Rivastigmin bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Kapslene skal

Initialdose

1,5 mg to ganger dagl g.

Dosetilpassing

Medicinal

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Påfølgende økninger til 4,5 mg to ganger daglig, og videre til 6 mg to ganger daglig, skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og kan vurderes etter minimum to ukers behandling på hvert enkelt dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller appetittløshet), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom, observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Barn
Rivastigmin er ikke anbefalt for bruk hos barn.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge det foreligger en terapeutisk nytteeffekt for pasienten . Den kliniske nytteeffekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom demenssymptomene ikke er endret i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger foreligger en terapeutisk nytteeffekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. Høyere behandlingseffekt er imidlertid observert hos Parkinsons-pasienter med moderat demens. Høyere effekt er også observert hos Parkinsons- pasienter med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Behandlingseffekt er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn noen dager, bør behandlingen gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt undersøkt (se pkt 4.4).

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderatauthorisednedsatt nyre- ll r leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid nbefal nger vedrørende

4.3 Kontraindikasjoner

longer

no

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med

- overfølsomhet overfor virkestoffet, andre karbamatderivativer eller ett eller flere av hjelpestoffene. product

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis

behandlingen avbrytes lengre enn noen dager, bør behandlingen gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusereMedicinalmuligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Dosetitrering: Bivirkn nger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom) er observert kort tid etter en doseøkning. Disse kan lindres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har rivastigmin blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene oppstår oftere hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Dette ser ut til å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin må brukes med forsiktighet av pasienter med syk sinus-syndrom eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller demens relatert til Parkinsons sykdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv svekkelse) er ikke undersøkt. Derfor er bruk hos disse pasientgruppene ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange)authorisedog økt hyppighet eller

intensitet av skjelvingene, er observert hos pasienter med demens relatert til Park n ons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. seponering på grunn av skjelvinger hos 1,7 % som fikk rivastigmin mot 0 % som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåk i er nødvendig.

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjonlonger kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Rivastigmine Teva kan

avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger. no

 

 

product

 

nødvendig.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

 

 

 

muskelrelakserende

 

valg

av anestesi.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å

På bakgrunn avMedicinalrivastigm s farmakodynamiske egenskaper kan det interferere med antikolinerge preparaters aktivitet og bør ikke gis samtidig med andre kolinomimetika.

Ingen farmakokin tiske interaksjoner mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin er observert studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskede effekter på kardial ledningsevne er observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

På bakgrunn av rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske legemiddelinteraksjoner vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterase- medierte metabolismen av andre legemidler.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

For rivastigmin foreligger ingen kliniske data fra bruk under graviditet. Det er ikke observert effekt på fertilitet eller fosterutvikling hos rotter og kaniner, unntatt ved maternotoksiske doser. Det er observert en forlenget drektighetsperiode hos rotter i peri- og postnatale studier. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, såfremt det ikke er strengt nødvendig.

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i brystmelk hos mennesker. Kvinner som tar rivastigmin, bør derfor ikke amme.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller doseøkning. Som en konsekvens av dette har rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Når demente pasienter bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller bruke maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkningene er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38 %) og brekninger (23 %), særlig ved dosetitrering. Kliniske studier viser at kvinner er mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn..

( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

authorised

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers dem ns som er behandlet med rivastigmin.

Bivirkningene i Tabell 1 er listet opp i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvens kategori. Frekvens kategoriene er definert i henhold til følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne

Tabell 1

 

 

 

 

longer

 

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

no

 

Svært sjeldne

 

 

 

 

 

 

Uri veisinfeksjon

 

 

product

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlig

 

 

Anoreksi

 

Ikke kjent

Medicinal

 

Dehydrering

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Agitasjon

 

Vanlige

 

 

Forvirring

 

Vanlige

 

 

Angst

 

Mindre vanlige

 

Søvnløshet (insomni)

Mindre vanlige

 

Depresjon

 

Svært sjeldne

 

 

Hallusinasjoner

Ikke kjent

 

 

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Svimmelhet

Vanlige

 

 

Hodepine

 

Vanlige

 

 

Søvnighet

 

Vanlige

 

 

Tremor

 

Mindre vanlige

Synkope

 

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert forverring av

Hjertesykdommer

Parkinsons sykdom)

 

 

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulær blokk,

 

atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

 

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Svært vanlige

Kvalme

 

Svært vanlige

Brekninger

Svært vanlige

Diaré

 

 

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsårauthorised

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

 

 

longer

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med

 

øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

no

 

 

 

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

 

Hud og underhudssykdommer product

 

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

 

Ikke kjent

Pruritus

 

Generelle lidelserMedicinalog reaksjoner på

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

 

 

Undersøkelser

 

 

 

Vanlige

Vekttap

 

Tabell 2 viser bivirkninger som forekom under behandling med rivastigmin hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Anoreksi

 

 

Vanlige

 

 

Dehydrering

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Søvnløshet (insomni)

 

Vanlige

 

 

Angst

 

 

Vanlige

 

 

Rastløshet

 

 

Ikke kjent

 

 

Aggresjon

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Tremor

 

authorised

Vanlige

 

 

Svimmelhet

 

 

 

Vanlige

 

 

Søvnighet

 

 

Vanlige

 

 

Hodepine

 

 

Vanlige

 

 

Forverring av Parkinsons sykdom

Vanlige

 

 

 

 

longer

 

 

 

Bradykinesi

 

Vanlige

 

 

Dyskinesi

 

 

Mindre vanlige

 

Dystoni

 

 

Hjertesykdommer

product

no

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

Mindre vanlige

 

Atrieflimmer

 

Mindre vanlige

 

Atrioventrikulær blokk

 

Vanlige

Medicinal

 

Diaré

 

 

 

Ikke kjent

 

 

Sick sinus syndrom

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Kvalme

 

 

Svært vanlige

 

 

Brekninger

 

 

Vanlige

 

 

Abdominale smerter og dyspepsi

Vanlige

 

 

Økt spyttsekresjon

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Ikke kjent

 

 

Hepatitt

 

 

Hud og underhudssykdommer

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Hyperhidrose

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Muskelstivhet

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Vanlige

Tretthet og asteni

 

 

Vanlige

Unormal gange

 

 

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter fra den spesifikke 24-uker lange kliniske studien med rivastigmin hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom, som fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer.

Tabell 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan

Rivastigmin

Placebo

gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer

 

 

 

hos pasienter med demens relatert til

n (%)

n (%)

Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

 

362 (100)

179 (100)

 

 

 

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e)

99 (27,3)

28 (15,6)

bivirkning(er)

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

37 (10,2)

7 (3,9)

 

 

 

 

 

Fallulykker

 

 

21 (5,8)

11 (6,1)

 

 

 

authorised

Parkinsons sykdom (forverring)

 

12 (3,3)

2 (1,1)

 

 

 

 

 

Økt spyttsekresjon

 

(1,4)

 

 

 

 

 

 

Dyskinesi

 

 

(1,4)

1 (0,6)

 

 

 

 

longer

 

Parkinsonisme

 

 

(2,2)

1 (0,6)

Hypokinesi

 

 

no1 (0,3)

Bevegelsesforstyrrelse

 

1 (0,3)

 

 

 

 

 

Bradykinesi

 

 

9 (2,5)

3 (1,7)

 

 

 

 

 

Dystoni

 

product

3 (0,8)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

Unormal gange

 

5 (1,4)

 

 

 

 

 

Muskelstivhet

 

 

1 (0,3)

 

 

 

 

Balanseforstyrrelse

 

3 (0,8)

2 (1,1)

 

 

 

 

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

 

3 (0,8)

 

Medicinal

 

 

 

 

Rigor

 

 

1 (0,3)

 

 

 

 

Motorisk svekkelse

 

1 (0,3)

 

 

 

 

 

 

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av utilsiktet overdosering har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin. I de tilfeller symptomer har forekommet omfattet disse kvalme, brekninger og diaré, hypertensjon eller hallusinasjoner. På grunn av den kjente vagotoniske effekten av kolinesterasehemmere på hjerterytmen, kan bradykardi og/eller synkope inntreffe. I ett tilfelle var inntaket 46 mg, men ved tradisjonell behandling ble pasienten helt frisk innen 24 timer.

Behandling

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med alvorlig kvalme og brekninger bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antikolinesteraser, ATC-kode: N06D A03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen.authorisedDet antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å hemme nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens forbundet med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en perorallongerdose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40 % innen de første 1,5 timer etter inntak.

Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkteno dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken var lik med hemmingen av AChE aktiviteten hos 14 pasienter med Alzheimers productsykdom, som ble behandlet med rivastigmin.

Kliniske studier av Alzheimers sykdom

Effekten av rivastigmin er vist ved b uk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC-Plus (en omfattende totalvurdering av pasienten utført av den behandlendeMedicinallege med spill fra omsorgsperson) og PDS (omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, stelle seg selv, husarbeid som f.eks. å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene, samt engasjement i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlede resultater for pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26-uker lange multisenterstudier utført med pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller minst 10 % forbedring av PDS.

I tillegg er en post-hoc-definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose til responderende pasienter i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen, var 9,3 mg. Det påpekes at skalaene som benyttes til slike målinger, varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

 

Pasienter med klinisk signifikant respons (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

”Intent to Treat”

”Last Observation Carried

 

 

 

 

Forward”

Responsmål

 

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

 

612 mg

N = 472

612 mg

N = 444

 

 

N = 473

 

N = 379

 

ADAS-Cog: minst 4 poeng

 

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

 

29***

32***

 

 

 

 

 

 

PDS: minst 10 % forbedring

 

26***

30***

 

 

 

 

 

 

Minst 4 poeng forbedring av

 

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

 

 

 

 

multisenter-, dobbelt-blind, placebokontrollert hovedstudie og i denauthorised24- ker lange, åpne ekstensjonsfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State

Kliniske studier av demens relatert til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens relatert til Parkinsons sykdom er vist en 24-uker lang

Examination”) på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og totalskalaen ADCS-CGIC (”Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change”).

 

no

longer

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demens relatert til

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

Parkinsons sykdom

Rivastigmin

 

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populasjon

(n=329)

 

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

 

product

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

23,8 ± 10,2

 

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endr ng etter

2,1 ± 8,2

 

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

2,881

 

n/a

 

Medicinal

 

 

 

p-verdi mot placebo

<0,0011

0,0072

 

ITT – LOCF populasjon

(n=287)

 

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

24,0 ± 10,3

 

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

2,5 ± 8,4

 

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

3,541

 

n/a

 

p-verdi mot placebo

<0,0011

<0,0012

 

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselinje ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”; LOCF: ”Last Observation Carried Forward”

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen, viser resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens relatert til Parkinsons sykdom, sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).
Tabell 6

Demens relatert til

 

 

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

 

 

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

 

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

ITT + RDO populasjon

 

 

(n=107)

 

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

 

 

25,4 ± 9,9

 

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

 

 

1,0 ± 9,2

 

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

 

 

4,271

 

2,091

 

p-verdi mot placebo

 

 

 

0,0021

 

0,0151

 

 

 

 

Pasienter med moderat demens

Pasienter med mild demens

 

 

 

(MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT + RDO populasjon

 

 

(n=87)

 

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

 

 

 

 

 

 

 

authorised

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

 

 

32,6 ± 10,4

 

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

SD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

 

 

2,6 ± 9,4

 

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

longer

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

 

 

4,731

 

2,141

 

 

 

 

 

no

 

 

 

 

p-verdi mot placebo

 

 

 

0,0021

 

0,0101

 

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselinje ADAS-Cog som en kovariat.

En positiv endring indikerer forbed ing.

 

 

 

 

 

 

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiske ege

 

 

product

 

 

 

 

 

 

skaper

 

 

 

 

 

 

Medicinal

 

 

 

 

 

 

 

Absorpsjon

Rivastigmin absorb r s raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av pr paratets interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større enn forventet ut ifra doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca. 36 % 13 %. Administrasjon av rivastigmin sammen med mat forsinker absorpsjonen (tmax) med

90 min., Cmax reduseres og AUC øker med ca. 30 %.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40 %. Legemidlet passerer lett blod/hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Metabolisme

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10 %). In vitro-forsøk og dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca. 130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til

70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Utskillelse

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90 %) innen 24 timer. Mindre enn 1 % av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Eldre pasienter

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre, friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimer-pasienter i alderen 50–92 år.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Cmax var ca. 60 % høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, enn hos friske personer.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Cmax og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer Cmax og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer.authorisedDet ble ikke funnet noen human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

Gjentatte toksisitetsstudier med rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormalt høy

”chromosomal aberration”-test med humane perifere lymflongercytter ved en dose på 104 ganger den maksimale klinisk relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ.

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardutvalg av in vitro og in vivo tester, unntatt i en

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier mednomus eller rotter ved den maksimalt tolererte

dosen, selv om eksponering for rivastigminproductog dets metabolitter var lavere enn ved human

eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets

metabolitter tilnærmet ekvivalent med

en maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved

sammenligning med maksimal human

se ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

Rivastigmin gårMedicinalover placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier med drektige rotter og kaniner ga ingen indiksjo er på at rivastigmin kan være teratogent.

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold:

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Kolloidalt silisiumdioksid

Magnesiumstearat

Kapselskall:

Rødt jernoksid (E172)

Gult jernoksid (E172)

Titandioksid (E171)

Gelatin

Blekk til merking – Black S-1-17822/S-1-17823

Skjellakk glans-45 %

Sort jernoksid

Ammoniumhydroksid

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

EU/1/09/513/011/NO

 

- HDPE tablettboks med polypropylenlokk og innerforsegling av induksjonstypen: 250 kapsler

 

- 28, 56 eller 112 kapsler i gjennomsiktig PVC/Alu gjennomtrykksblister

 

- 50 x 1 kapsler i PVC/Alu perforert gjennomtrykksblister (enhetsdose).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

 

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

 

 

 

authorised

 

 

 

 

7.

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva Pharma B.V.

 

no

longer

 

 

 

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

 

 

 

 

 

Nederland

 

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

 

Medicinal

product

 

 

 

EU/1/09/513/012/NO

EU/1/09/513/013/NO

EU/1/09/513/014/NO

EU/1/09/513/015/NO

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN
Rivastigmine Teva 6 mg harde kapsler
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver kapsel inneholder rivastigminhydrogentartrat tilsvarende rivastigmin 6 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Harde kapsler
Oransje topp merket med ”R” og kjøttfarget bunn merket med ”6”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Symptomatisk behandling av Alzheimers demens av mild til mode t, lvorlig grad.

Symptomatisk behandling av demens av mild til moderat, alvorlig grad hos pasienter med idiopatisk Parkinsons sykdom.

longerauthorised

4.2Dosering og administrasjonsmåte

 

 

no

Behandling bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av

svelges hele.

product

 

Alzheimers demens eller demens relatert til Parkinsons sykdom. Diagnosen bør stilles i henhold til de gjeldende retningslinjer. Behandling med rivastigmin bør kun igangsettes dersom en omsorgsperson, som kan overvåke pasientens legemid elinntak, er tilgjengelig.

Rivastigmin bør tas to ganger daglig sammen med henholdsvis frokost og kveldsmat. Kapslene skal

Initialdose

1,5 mg to ganger dagl g.

Dosetilpassing

Medicinal

Startdose er 1,5 mg to ganger daglig. Etter minimum to ukers behandling kan dosen, dersom den tolereres godt, økes til 3 mg to ganger daglig. Påfølgende økninger til 4,5 mg to ganger daglig, og videre til 6 mg to ganger daglig, skal også være basert på at den aktuelle dosen tolereres godt, og kan vurderes etter minimum to ukers behandling på hvert enkelt dosenivå.

Dersom bivirkninger (f.eks. kvalme, oppkast, magesmerter eller appetittløshet), vekttap eller forverring av ekstrapyramidale symptomer (f.eks. skjelvinger) hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom, observeres under behandlingen, kan disse bedres ved at én eller flere doser utelates. Dersom bivirkningene vedvarer, bør den daglige dosen midlertidig reduseres til den tidligere godt tolererte dosen, eller behandlingen kan avbrytes.

Vedlikeholdsdose

Effektiv dose er 3–6 mg to ganger daglig; for å oppnå maksimal terapeutisk nytteeffekt bør den høyeste tolererte dosen benyttes. Anbefalt maksimal daglig dose er 6 mg to ganger daglig.

Barn
Rivastigmin er ikke anbefalt for bruk hos barn.

Vedlikeholdsbehandling kan fortsette så lenge det foreligger en terapeutisk nytteeffekt for pasienten . Den kliniske nytteeffekten av rivastigmin bør derfor revurderes jevnlig, spesielt hos pasienter som behandles med doser lavere enn 3 mg to ganger daglig. Dersom demenssymptomene ikke er endret i gunstig retning etter tre måneders vedlikeholdsbehandling, bør behandlingen avbrytes. Seponering bør også vurderes når det ikke lenger foreligger en terapeutisk nytteeffekt.

Individuell respons på rivastigmin kan ikke forutsies. Høyere behandlingseffekt er imidlertid observert hos Parkinsons-pasienter med moderat demens. Høyere effekt er også observert hos Parkinsons- pasienter med visuelle hallusinasjoner (se pkt. 5.1).

Behandlingseffekt er ikke undersøkt i placebo-kontrollerte studier utover 6 måneder.

Gjenopptak av behandling

Hvis behandling avbrytes lengre enn noen dager, bør behandlingen gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig. Dosetitrering bør deretter utføres som beskrevet ovenfor.

Nedsatt nyre- og leverfunksjon

titrering i henhold til individuell toleranse følges nøye da pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjon kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.4 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon har ikke blitt undersøkt (se pkt 4.4).

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderatauthorisednedsatt nyre- ll r leverfunksjon. På grunn av økt biotilgjengelighet hos disse pasientene bør imidlertid nbefal nger vedrørende

4.3 Kontraindikasjoner

longer

no

Bruk av dette legemidlet er kontraindisert hos pasienter med

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Forekomsten og alvorlighetsgraden av bivirkninger øker vanligvis med høyere doser. Hvis

- overfølsomhet overfor virkestoffet, andre karbamatderivativer eller ett eller flere av hjelpestoffene... product

behandlingen avbrytes lengre enn noen dager, bør behandlingen gjenopptas med 1,5 mg to ganger daglig for å redusereMedicinalmuligheten for bivirkninger (f.eks. brekninger).

Dosetitrering: Bivirkn nger (f.eks. hypertensjon og hallusinasjoner hos pasienter med Alzheimers demens og forverring av ekstrapyramidale symptomer, spesielt skjelvinger, hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom) er observert kort tid etter en doseøkning. Disse kan lindres ved dosereduksjon. I andre tilfeller har rivastigmin blitt seponert (se pkt. 4.8).

Gastrointestinale forstyrrelser som kvalme, brekninger og diaré er doserelaterte, og kan oppstå, særlig ved behandlingsstart og/eller ved doseøkning (se pkt. 4.8). Disse bivirkningene oppstår oftere hos kvinner. Pasienter med tegn eller symptomer på dehydrering etter lang tids oppkast eller diaré kan håndteres med intravenøse væsker og dosereduksjon eller seponering dersom det blir oppdaget og behandlet øyeblikkelig. Dehydrering kan føre til alvorlige utfall.

Pasienter med Alzheimers sykdom kan gå ned i vekt. Kolinesterasehemmere, inkludert rivastigmin, har vært assosiert med vekttap hos disse pasientene. Pasientens vekt bør følges under behandlingen.

Dersom det oppstår kraftige brekninger i forbindelse med rivastigmin-behandlingen, må nødvendig dosejustering foretas, som anbefalt i pkt. 4.2. Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er assosiert med øsofagusruptur (se pkt. 4.8). Dette ser ut til å oppstå spesielt etter doseøkninger eller ved høye doser av rivastigmin.

Rivastigmin må brukes med forsiktighet av pasienter med syk sinus-syndrom eller ledningsforstyrrelser (sinoatrielt blokk, atrioventrikulært blokk) (se pkt. 4.8).

Rivastigmin kan forårsake økt magesyresekresjon. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med aktivt magesår eller duodenalsår eller predisponerte pasienter.

Kolinesterasehemmere bør forskrives med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt astma eller andre obstruktive lungesykdommer.

Kolinomimetika kan forårsake eller forverre urinveisobstruksjon og krampeanfall. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som er predisponerte for slike sykdommer.

Bruk av rivastigmin hos pasienter med alvorlig demens ved Alzheimers sykdom eller demens relatert til Parkinsons sykdom, andre typer demens eller andre typer hukommelsessvikt (f.eks. aldersrelatert kognitiv svekkelse) er ikke undersøkt. Derfor er bruk hos disse pasientgruppene ikke anbefalt.

Rivastigmin kan, i likhet med andre kolinomimetika, forverre eller forårsake ekstrapyramidale symptomer. Forverring (inkludert bradykinesi, dyskinesi, unormal gange)authorisedog økt hyppighet eller

intensitet av skjelvingene, er observert hos pasienter med demens relatert til Park n ons sykdom (se pkt. 4.8). Disse hendelsene førte i enkelte tilfeller til avbrutt rivastigminbehandling (f.eks. seponering på grunn av skjelvinger hos 1,7 % som fikk rivastigmin mot 0 % som fikk placebo). Det anbefales klinisk monitorering av disse bivirkningene.

Spesielle populasjoner

imidlertid brukes i denne pasientgruppen og nøye overvåk i er nødvendig.

Pasienter med klinisk signifikant nedsatt nyre- eller leverfunksjonlonger kan få flere bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt. Rivastigmine Teva kan

avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger. no

 

 

product

 

nødvendig.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

 

 

 

muskelrelakserende

 

valg

av anestesi.

Pasienter med kroppsvekt under 50 kg kan få flere bivirkninger og kan ha høyere sannsynlighet for å

På bakgrunn avMedicinalrivastigm s farmakodynamiske egenskaper kan det interferere med antikolinerge preparaters aktivitet og bør ikke gis samtidig med andre kolinomimetika.

Ingen farmakokin tiske interaksjoner mellom rivastigmin og digoksin, warfarin, diazepam eller fluoksetin er observert studier med friske frivillige. Økningen i protrombintid som forårsakes av warfarin, påvirkes ikke av rivastigmin. Ingen uønskede effekter på kardial ledningsevne er observert ved samtidig bruk av digoksin og rivastigmin.

På bakgrunn av rivastigmins metabolisme, er det lite sannsynlig at metabolske legemiddelinteraksjoner vil forekomme, selv om rivastigmin kan hemme den butyrylkolinesterase- medierte metabolismen av andre legemidler.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

For rivastigmin foreligger ingen kliniske data fra bruk under graviditet. Det er ikke observert effekt på fertilitet eller fosterutvikling hos rotter og kaniner, unntatt ved maternotoksiske doser. Det er observert en forlenget drektighetsperiode hos rotter i peri- og postnatale studier. Rivastigmin skal ikke brukes under graviditet, såfremt det ikke er strengt nødvendig.

Rivastigmin utskilles i melk hos dyr. Det er ikke kjent om rivastigmin utskilles i brystmelk hos mennesker. Kvinner som tar rivastigmin, bør derfor ikke amme.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Alzheimers sykdom kan gradvis svekke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre kan rivastigmin medføre svimmelhet og søvnighet, særlig ved behandlingsstart eller doseøkning. Som en konsekvens av dette har rivastigmin liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Når demente pasienter bruker rivastigmin, bør derfor evnen til å kjøre eller bruke maskiner vurderes regelmessig av den behandlende lege.

4.8 Bivirkninger

De vanligst rapporterte bivirkningene er gastrointestinale reaksjoner, inkludert kvalme (38 %) og brekninger (23 %), særlig ved dosetitrering. Kliniske studier viser at kvinner er mer utsatt for gastrointestinale bivirkninger og vekttap enn menn..

( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

authorised

Følgende bivirkninger, tabell 1, er akkumulert hos pasienter med Alzheimers dem ns som er behandlet med rivastigmin.

Bivirkningene i Tabell 1 er listet opp i henhold til MedDRA organklassesystem og frekvens kategori. Frekvens kategoriene er definert i henhold til følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne

Tabell 1

 

 

 

 

longer

 

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

no

 

Svært sjeldne

 

 

 

 

 

 

Uri veisinfeksjon

 

 

product

 

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlig

 

 

Anoreksi

 

Ikke kjent

Medicinal

 

Dehydrering

 

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Agitasjon

 

Vanlige

 

 

Forvirring

 

Vanlige

 

 

Angst

 

Mindre vanlige

 

Søvnløshet (insomni)

Mindre vanlige

 

Depresjon

 

Svært sjeldne

 

 

Hallusinasjoner

Ikke kjent

 

 

Aggresjon, rastløshet

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Svimmelhet

Vanlige

 

 

Hodepine

 

Vanlige

 

 

Søvnighet

 

Vanlige

 

 

Tremor

 

Mindre vanlige

Synkope

 

Sjeldne

Krampeanfall

Svært sjeldne

Ekstrapyramidale symptomer (inkludert forverring av

Hjertesykdommer

Parkinsons sykdom)

 

 

 

Sjeldne

Angina pectoris

Svært sjeldne

Hjertearytmier (f.eks. bradykardi, atrio-ventrikulær blokk,

 

atrieflimmer og takykardi)

Ikke kjent

Sick sinus syndrom

Karsykdommer

 

 

 

Svært sjeldne

Hypertensjon

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Svært vanlige

Kvalme

 

Svært vanlige

Brekninger

Svært vanlige

Diaré

 

 

Vanlige

Abdominale smerter og dyspepsi

Sjeldne

Magesår og duodenalsårauthorised

Svært sjeldne

Gastrointestinal blødning

Svært sjeldne

Pankreatitt

Ikke kjent

 

 

longer

Enkelte tilfeller av kraftige brekninger er blitt assosiert med

 

øsofagusruptur (se pkt. 4.4)

Sykdommer i lever og galleveier

 

no

 

 

 

 

Mindre vanlige

Økte leverenzymer

Ikke kjent

Hepatitt

 

Hud og underhudssykdommer product

 

 

Vanlige

Hyperhidrose

Sjeldne

Utslett

 

Ikke kjent

Pruritus

 

Generelle lidelserMedicinalog reaksjoner på

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

Vanlige

Tretthet og asteni

Vanlige

Sykdomsfølelse

Mindre vanlige

Fall

 

 

Undersøkelser

 

 

 

Vanlige

Vekttap

 

Tabell 2 viser bivirkninger som forekom under behandling med rivastigmin hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom.

Tabell 2

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

 

 

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Anoreksi

 

 

Vanlige

 

 

Dehydrering

 

Psykiatriske lidelser

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Søvnløshet (insomni)

 

Vanlige

 

 

Angst

 

 

Vanlige

 

 

Rastløshet

 

 

Ikke kjent

 

 

Aggresjon

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Tremor

 

authorised

Vanlige

 

 

Svimmelhet

 

 

 

Vanlige

 

 

Søvnighet

 

 

Vanlige

 

 

Hodepine

 

 

Vanlige

 

 

Forverring av Parkinsons sykdom

Vanlige

 

 

 

 

longer

 

 

 

Bradykinesi

 

Vanlige

 

 

Dyskinesi

 

 

Mindre vanlige

 

Dystoni

 

 

Hjertesykdommer

product

no

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

 

 

Mindre vanlige

 

Atrieflimmer

 

Mindre vanlige

 

Atrioventrikulær blokk

 

Vanlige

Medicinal

 

Diaré

 

 

 

Ikke kjent

 

 

Sick sinus syndrom

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

 

Svært vanlige

 

 

Kvalme

 

 

Svært vanlige

 

 

Brekninger

 

 

Vanlige

 

 

Abdominale smerter og dyspepsi

Vanlige

 

 

Økt spyttsekresjon

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Ikke kjent

 

 

Hepatitt

 

 

Hud og underhudssykdommer

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Hyperhidrose

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

 

 

Vanlige

 

 

Muskelstivhet

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

administrasjonsstedet

 

Vanlige

Tretthet og asteni

 

 

Vanlige

Unormal gange

 

 

Tabell 3 viser antall og prosentvis andel pasienter fra den spesifikke 24-uker lange kliniske studien med rivastigmin hos pasienter med demens relatert til Parkinsons sykdom, som fikk forhåndsdefinerte bivirkninger som kan gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer.

Tabell 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Forhåndsdefinerte bivirkninger som kan

Rivastigmin

Placebo

gjenspeile forverring av parkinsonsymptomer

 

 

 

hos pasienter med demens relatert til

n (%)

n (%)

Parkinsons sykdom

 

 

 

 

Antall undersøkte pasienter

 

362 (100)

179 (100)

 

 

 

Antall pasienter med forhåndsdefinert(e)

99 (27,3)

28 (15,6)

bivirkning(er)

 

 

 

 

 

Tremor

 

 

37 (10,2)

7 (3,9)

 

 

 

 

 

Fallulykker

 

 

21 (5,8)

11 (6,1)

 

 

 

authorised

Parkinsons sykdom (forverring)

 

12 (3,3)

2 (1,1)

 

 

 

 

 

Økt spyttsekresjon

 

(1,4)

 

 

 

 

 

 

Dyskinesi

 

 

(1,4)

1 (0,6)

 

 

 

 

longer

 

Parkinsonisme

 

 

(2,2)

1 (0,6)

Hypokinesi

 

 

no1 (0,3)

Bevegelsesforstyrrelse

 

1 (0,3)

 

 

 

 

 

Bradykinesi

 

 

9 (2,5)

3 (1,7)

 

 

 

 

 

Dystoni

 

product

3 (0,8)

1 (0,6)

 

 

 

 

 

Unormal gange

 

5 (1,4)

 

 

 

 

 

Muskelstivhet

 

 

1 (0,3)

 

 

 

 

Balanseforstyrrelse

 

3 (0,8)

2 (1,1)

 

 

 

 

Stivhet i muskel-/skjelettsystemet

 

3 (0,8)

 

Medicinal

 

 

 

 

Rigor

 

 

1 (0,3)

 

 

 

 

Motorisk svekkelse

 

1 (0,3)

 

 

 

 

 

 

4.9 Overdosering

Symptomer

De fleste tilfeller av utilsiktet overdosering har ikke vært assosiert med kliniske tegn eller symptomer, og nesten alle disse pasientene fortsatte behandlingen med rivastigmin. I de tilfeller symptomer har forekommet omfattet disse kvalme, brekninger og diaré, hypertensjon eller hallusinasjoner. På grunn av den kjente vagotoniske effekten av kolinesterasehemmere på hjerterytmen, kan bradykardi og/eller synkope inntreffe. I ett tilfelle var inntaket 46 mg, men ved tradisjonell behandling ble pasienten helt frisk innen 24 timer.

Behandling

Siden rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 1 time og varigheten av acetylkolinesterasehemmingen er ca. 9 timer, anbefales det at det ved asymptomatiske overdoser ikke gis flere doser de nærmeste 24 timer. Ved overdosering med alvorlig kvalme og brekninger bør antiemetika vurderes. Symptomatisk behandling av eventuelle andre bivirkninger bør gis hvis nødvendig.

Ved massiv overdosering kan atropin brukes. En initial dose på 0,03 mg/kg intravenøs atropinsulfat anbefales. De påfølgende doser bør baseres på klinisk respons. Bruk av skopolamin som antidot anbefales ikke.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antikolinesteraser, ATC-kode: N06D A03

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylkolinesterasehemmer av karbamattypen.authorisedDet antas at rivastigmin letter kolinerg neurotransmisjon ved å hemme nedbrytningen av acetylkolin som frigjøres fra funksjonelt intakte kolinerge neuroner. På denne måten kan rivastigmin bedre kolinergmedierte kognitive defekter ved demens forbundet med Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom.

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved å danne et kovalent bundet kompleks som midlertidig inaktiverer enzymene. Hos unge, friske menn vil en perorallongerdose på 3 mg minske aktiviteten av acetylkolinesterase (AChE) i cerebrospinalvæsken med ca. 40 % innen de første 1,5 timer etter inntak.

Enzymaktiviteten når utgangsnivået ca. 9 timer etter at hemmingseffekten var maksimal. Hos pasienter med Alzheimers sykdom var hemmingen av AChE i cerebrospinalvæsken doseavhengig opp til 6 mg to ganger daglig. Dette er den høyeste undersøkteno dosen. Hemming av butyrylkolinesteraseaktiviteten i cerebrospinalvæsken var lik med hemmingen av AChE aktiviteten hos 14 pasienter med Alzheimers productsykdom, som ble behandlet med rivastigmin.

Kliniske studier av Alzheimers sykdom

Effekten av rivastigmin er vist ved b uk av tre uavhengige og domenespesifikke metoder, som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder. Metodene omfattet ADAS-Cog (et prestasjonsbasert mål for kognisjon), CIBIC-Plus (en omfattende totalvurdering av pasienten utført av den behandlendeMedicinallege med spill fra omsorgsperson) og PDS (omsorgspersonens vurdering av pasientens evne til å utføre daglige aktiviteter som personlig hygiene, spise, stelle seg selv, husarbeid som f.eks. å handle, evnen til å orientere seg i forhold til omgivelsene, samt engasjement i aktiviteter relatert til personlig økonomi osv.).

De undersøkte pasientene hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State Examination”) på 10–24.

Tabell 4 under viser de samlede resultater for pasienter med klinisk relevant respons fra to dosestudier. Av i alt tre pivotale 26-uker lange multisenterstudier utført med pasienter med mild til moderat grad av Alzheimers sykdom er disse to studiene utført med fleksible doser. Klinisk relevant forbedring ble i disse undersøkelsene på forhånd definert som minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, forbedring av CIBIC-Plus eller minst 10 % forbedring av PDS.

I tillegg er en post-hoc-definisjon av respons vist i samme tabell. Den sekundære definisjonen av respons krevde minst 4 poeng forbedring av ADAS-Cog, ingen forverring av CIBIC-Plus og ingen forverring av PDS. Gjennomsnittlig daglig dose til responderende pasienter i 6–12 mg gruppen i henhold til denne definisjonen, var 9,3 mg. Det påpekes at skalaene som benyttes til slike målinger, varierer og at direkte sammenligninger av resultater fra ulike legemidler ikke er valide.

Tabell 4

 

 

Pasienter med klinisk signifikant respons (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

”Intent to Treat”

”Last Observation Carried

 

 

 

 

Forward”

Responsmål

 

Rivastigmin

Placebo

Rivastigmin

Placebo

 

 

612 mg

N = 472

612 mg

N = 444

 

 

N = 473

 

N = 379

 

ADAS-Cog: minst 4 poeng

 

21***

25***

forbedring

 

 

 

 

 

CIBIC-Plus: forbedring

 

29***

32***

 

 

 

 

 

 

PDS: minst 10 % forbedring

 

26***

30***

 

 

 

 

 

 

Minst 4 poeng forbedring av

 

10*

12**

ADAS-Cog med ingen

 

 

 

 

 

forverring av CIBIC-Plus og

 

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

 

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

 

 

 

 

multisenter-, dobbelt-blind, placebokontrollert hovedstudie og i denauthorised24- ker lange, åpne ekstensjonsfasen. Pasientene som deltok i denne studien hadde en MMSE-score (”Mini-Mental State

Kliniske studier av demens relatert til Parkinsons sykdom

Effekten av rivastigmin ved demens relatert til Parkinsons sykdom er vist en 24-uker lang

Examination”) på 10–24. Effekt er vist ved bruk av to uavhengige skalaer som ble vurdert regelmessig i løpet av en behandlingsperiode på 6 måneder, som vist i tabell 5 under: ADAS-Cog, et mål for kognisjon, og totalskalaen ADCS-CGIC (”Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change”).

 

no

longer

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demens relatert til

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-CGIC

Parkinsons sykdom

Rivastigmin

 

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO populasjon

(n=329)

 

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

 

product

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

23,8 ± 10,2

 

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endr ng etter

2,1 ± 8,2

 

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

2,881

 

n/a

 

Medicinal

 

 

 

p-verdi mot placebo

<0,0011

0,0072

 

ITT – LOCF populasjon

(n=287)

 

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

24,0 ± 10,3

 

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

SD

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

2,5 ± 8,4

 

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

3,541

 

n/a

 

p-verdi mot placebo

<0,0011

<0,0012

 

1Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselinje ADAS-Cog som en kovariat. En positiv endring indikerer forbedring.

2Av praktiske hensyn er gjennomsnittsdata vist, kategorisk analyse er foretatt vha. van Elteren-test ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Retrieved Drop Outs”; LOCF: ”Last Observation Carried Forward”

Selv om en behandlingseffekt ble vist i den totale studiepopulasjonen, viser resultatene at det ble observert en større behandlingseffekt hos undergruppen av pasienter med moderat demens relatert til Parkinsons sykdom, sammenlignet med placebo. Tilsvarende ble det observert en større behandlingseffekt hos pasientene med visuelle hallusinasjoner (se tabell 6).
Tabell 6

Demens relatert til

 

ADAS-Cog

 

 

ADAS-Cog

ADCS-Cog

 

ADCS-Cog

Parkinsons sykdom

 

Rivastigmin

 

Placebo

Rivastigmin

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med visuelle

Pasienter uten visuelle

 

 

hallusinasjoner

hallusinasjoner

ITT + RDO populasjon

 

(n=107)

 

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

 

25,4 ± 9,9

 

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

 

1,0 ± 9,2

 

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 uker ± SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

 

4,271

 

2,091

 

p-verdi mot placebo

 

 

0,0021

 

0,0151

 

 

 

Pasienter med moderat demens

Pasienter med mild demens

 

 

(MMSE 10-17)

(MMSE 18-24)

ITT + RDO populasjon

 

(n=87)

 

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

 

 

 

 

 

 

authorised

 

 

Gjennomsnittlig baselinje ±

 

32,6 ± 10,4

 

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

SD

 

 

 

 

 

 

 

 

Gjennomsnittlig endring etter

 

2,6 ± 9,4

 

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 uker ± SD

 

 

 

 

longer

 

 

 

Justert behandlingsforskjell

 

 

4,731

 

2,141

 

p-verdi mot placebo

 

 

0,0021

 

0,0101

 

 

 

 

no

 

 

 

 

1 Basert på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselinje ADAS-Cog som en kovariat.

En positiv endring indikerer forbedring.

 

 

 

 

 

 

ITT: ”Intent-To-Treat”; RDO: ”Ret ieved Drop Outs”

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetiske egenskaperproduct

 

 

 

 

 

 

Medicinal

 

 

 

 

 

 

 

Absorpsjon

Rivastigmin absorberes raskt og fullstendig. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås etter ca. 1 time. Som et resultat av pr paratets interaksjon med målenzymet er økningen i biotilgjengelighet ca

1,5 ganger større nn forventet ut ifra doseøkning. Absolutt biotilgjengelighet etter en 3 mg dose er ca.

36 % 13 %. Administrasjon av rivastigmin sammen med mat forsinker absorpsjonen (tmax) med 90 min., Cmax reduseres og AUC øker med ca. 30 %.

Distribusjon

Proteinbinding av rivastigmin er ca. 40 %. Legemidlet passerer lett blod/hjernebarrieren og har et tilsynelatende distribusjonsvolum i området 1,8–2,7 l/kg.

Metabolisme

Rivastigmin har en rask og uttalt metabolisme (plasmahalveringstiden er ca. 1 time), hovedsakelig via kolinesterasemediert hydrolyse til den dekarbamylerte metabolitten. In vitro hemmer denne metabolitten acetylkolinesterase minimalt (<10 %). In vitro-forsøk og dyreforsøk viser at de viktigste cytokrom P450-isoenzymene er minimalt involvert i metabolismen av rivastigmin. Total plasmaclearance av rivastigmin var ca. 130 l/time etter en 0,2 mg intravenøs dose og den falt til

70 l/time etter en 2,7 mg intravenøs dose.

Utskillelse

Det finnes ikke uendret rivastigmin i urin; utskilles hovedsakelig som metabolitter via nyrene. Etter inntak av 14C-rivastigmin var renal eliminasjon rask og nesten fullstendig (>90 %) innen 24 timer. Mindre enn 1 % av dosen utskilles i feces. Det er ingen akkumulering av rivastigmin eller dekarbamylert metabolitt hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Eldre pasienter

Selv om biotilgjengeligheten av rivastigmin er høyere hos eldre enn hos yngre, friske frivillige, ble det ikke vist endringer i biotilgjengelighet hos Alzheimer-pasienter i alderen 50–92 år.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Cmax var ca. 60 % høyere og AUC mer enn dobbelt så høy for rivastigmin hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, enn hos friske personer.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Cmax og AUC for rivastigmin var mer enn dobbelt så høy hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med friske personer. Det var imidlertid ingen endringer i Cmax og AUC

hos pasienter med alvorlig svekket nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Gjentatte toksisitetsstudier med rotter, mus og hunder viste kun effekt forbundet med en unormalt høy

metabolitter tilnærmet ekvivalent med den maksimale anbefalte humane dosen på 12 mg daglig. Ved

sammenligning med maksimal human ose ble imidlertid en 6-dobling av dosen oppnådd hos dyr.

farmakologisk aktivitet. Det ble ikke observert toksisk effekt på målorganer. Det ble ikke funnet noen

human sikkerhetsmargin i dyreforsøkene pga følsomheten av de anvendte dyremodellene.

 

 

 

authorised

Rivastigmin var ikke mutagent i et standardutvalg av in vitro og in vivo tester, unntatt i en

”chromosomal aberration”-test med humane perifere lymfocytter ved en dose på 104 ganger den

maksimale klinisk relevante dosen. In vivo mikrokjernetest var negativ.

 

 

longer

 

Ingen tegn til karsinogenitet ble funnet i studier med mus eller rotter ved den maksimalt tolererte

dosen, selv om eksponering for rivastigmin og dets metabolitter var lavere enn ved human

 

no

 

 

eksponering. Etter normalisering til kroppens overflateareal, var eksponering av rivastigmin og dets

product

 

 

 

Rivastigmin går over i placenta og utskilles i melk hos dyr. Orale studier med drektige rotter og

kaniner ga ingen indiksjoner på at rivastigmin kan være teratogent.

Kapselinnhold:Medicinal

6.

FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1

Fortegnelse ov r hjelpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Hypromellose

Kolloidalt silisiumdioksid

Magnesiumstearat

Kapselskall:

Rød jernoksid (E172)

Gul jernoksid (E172)

Titandioksid

Gelatin

Blekk til merking – Black S-1-17822/S-1-17823

Skjellakk glans-45 %

Sort jernoksid

Ammoniumhydroksid

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

2 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

- HDPE tablettboks med polypropylenlokk og innerforsegling av induksjonstypen: 250 kapsler - 28, 56 eller 112 kapsler i gjennomsiktig PVC/Alu gjennomtrykksblister

- 50 x 1 kapsler i PVC/Alu perforert gjennomtrykksblister (enhetsdose).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Ingen spesielle forholdsregler.

 

 

longer

authorised

 

 

 

7.

 

 

 

 

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Teva Pharma B.V.

 

 

 

 

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

no

 

 

Nederland

 

 

 

 

 

 

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/513/016/NO

product

 

 

 

EU/1/09/513/017/NO

 

 

 

EU/1/09/513/018/NO

 

 

 

 

Medicinal

 

 

 

 

EU/1/09/513/019/NO

 

 

 

 

EU/1/09/513/020/NO

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter