Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

RoActemra (tocilizumab) – Preparatomtale - L04AC07

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnRoActemra
ATC-kodeL04AC07
Stofftocilizumab
ProdusentRoche Registration Limited

Artikkelinnhold

1.LEGEMIDLETS NAVN

RoActemra 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml konsentrat inneholder 20 mg tocilizumab*.

Hvert hetteglass inneholder 80 mg tocilizumab* i 4 ml (20 mg/ml).

Hvert hetteglass inneholder 200 mg tocilizumab* i 10 ml (20 mg/ml).

Hvert hetteglass inneholder 400 mg tocilizumab* i 20 ml (20 mg/ml).

*humanisert IgG1 monoklonalt antistoff mot human interleukin-6 (IL-6)-reseptor produsert i kinesiske hamsterovarie (CHO)-celler ved rekombinant DNA-teknologi.

Hjelpestoffer med kjent effekt:

Hvert hetteglass på 80 mg inneholder 0,10 mmol (2,21 mg) natrium.

Hvert hetteglass på 200 mg inneholder 0,20 mmol (4,43 mg) natrium.

Hvert hetteglass på 400 mg inneholder 0,39 mmol (8,85 mg) natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat)

Klar til opaliserende, fargeløs til lys gul oppløsning

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

RoActemra, i kombinasjon med metotreksat, er indisert til:

behandling av alvorlig, aktiv og progressiv revmatoid artritt (RA) hos voksne som ikke tidligere er behandlet med metotreksat.

behandling av moderat til alvorlig, aktiv RA hos voksne pasienter som enten ikke har respondert tilfredsstillende på eller som har vist intoleranse for tidligere terapi med ett eller flere sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) eller tumornekrosefaktor (TNF)- antagonister.

Hos disse pasientene kan RoActemra gis som monoterapi ved intoleranse overfor metotreksat eller hvor fortsatt behandling med metotreksat ikke anses som egnet.

Målt med røntgen, har RoActemra vist å redusere raten av leddskadeprogresjon og å forbedre fysisk funksjon når det er gitt i kombinasjon med metotreksat.

RoActemra er indisert til behandling av aktiv systemisk juvenil idiopatisk artritt (sJIA) hos pasienter i alderen 2 år og eldre, som ikke har respondert adekvat på tidligere behandling med NSAIDs og systemiske kortikosteroider. RoActemra kan brukes som monoterapi (ved intoleranse overfor metotreksat eller når behandling med metotreksat ikke er egnet) eller i kombinasjon med metotreksat.

RoActemra i kombinasjon med metotreksat er indisert til behandling av polyartikulær juvenil idiopatisk artritt (pJIA; revmatoid faktor positiv eller negativ og utvidet oligoartritt) hos pasienter i alderen 2 år og eldre, som ikke har respondert adekvat på tidligere behandling med metotreksat.

RoActemra kan gis som monoterapi i tilfeller ved intoleranse overfor metotreksat eller når videre bahandling med metotreksat ikke er egnet.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen skal initieres av lege med erfaring i diagnostikk og behandling av RA, sJIA eller pJIA. Alle pasienter som behandles med RoActemra skal få utdelt pasientkort.

RA-pasienter

Dosering

Anbefalt dosering er 8 mg/kg kroppsvekt gitt én gang hver fjerde uke.

For personer som veier mer enn 100 kg, anbefales ikke doser høyere enn 800 mg per infusjon (se pkt. 5.2).

Doser over 1,2 g har ikke blitt undersøkt i kliniske studier (se pkt. 5.1).

Dosejustering på grunn av unormale laboratorieprøver, se pkt. 4.4.

Unormale leverenzymverdier

Laboratorieverdi

Tiltak

> 1 til 3 x øvre normalverdi

Juster dosen av samtidig metotreksat hvis nødvendig

(ULN)

Ved vedvarende forhøyede verdier innenfor dette området, reduser

 

 

RoActemra-dosen til 4 mg/kg eller avbryt RoActemra til

 

alaninamino-transferase (ALAT) eller aspartataminotransferase

 

(ASAT) er normalisert

 

Start opp igjen behandlingen med 4 mg/kg eller 8 mg/kg i hht klinikk

 

 

> 3 til 5 x ULN

Avbryt behandlingen med RoActemra til < 3 x ULN og følg

(bekreftet ved gjentatte

anbefalninger over for > 1 til 3 x ULN

prøver, se pkt. 4.4)

Ved vedvarende forhøyede verdier > 3 x ULN, seponer RoActemra

 

 

 

> 5 x ULN

Seponer RoActemra

Lavt absolutt nøytrofiltall (ANC)

For pasienter som ikke tidligere er behandlet med RoActemra er initiering ikke anbefalt for pasienter med et absolutt nøytrofiltall (ANC) under 2 x 109/l.

Laboratorieverdi

Tiltak

(celler x 109 /l)

 

ANC > 1

Oppretthold doseringen

 

 

ANC 0,5 til 1

Avbryt behandlingen med RoActemra

 

Når ANC øker > 1 x 109 /l, gjenoppta RoActemra-behandling med

 

4 mg/kg og øk til 8 mg/kg i hht. klinikk

 

 

ANC < 0,5

Seponer RoActemra

 

Lavt platetall

 

 

 

 

 

Laboratorieverdi

Tiltak

 

(celler x 103 /μl)

 

50 til 100

Avbryt behandlingen med RoActemra

 

 

Når platetallet > 100 x 103 /mikroliter, gjenoppta RoActemra-

 

 

behandling med 4 mg/kg og øk til 8 mg/kg i hht. klinikk

 

 

 

< 50

 

Seponer RoActemra

Spesielle populasjoner

Barn og ungdom:

sJIA-pasienter

Anbefalt dose for pasienter fra 2 år og oppover er 8 mg/kg én gang annenhver uke til pasienter som veier 30 kg eller mer, eller 12 mg/kg én gang annenhver uke til pasienter som veier mindre enn 30 kg. Dosen bør beregnes ut i fra pasientens kroppsvekt ved hver administrasjon. Endring av dosen skal skje bare på bakgrunn av en vedvarende endring av pasientens kroppsvekt over tid.

Sikkerhet og effekt av RoActemra hos barn under 2 år har ikke blitt fastslått.

Det finnes ingen tilgjengelige data.

Seponering av tocilizumab hos sJIA-pasienter anbefales ved følgende unormale laboratoriesvar som i tabellen under. Dersom det er hensiktsmessig, bør dosen av samtidig administrert metotreksat og/eller andre medikamenter modifiseres eller seponeres, og administrasjonen av tocilizumab bør avbrytes inntil den kliniske situasjonen er vurdert. Da det er mange komorbide tilstander som kan påvirke laboratorieverdiene ved sJIA, bør beslutningen om å seponere tocilizumab på grunn av unormale laboratoriesvar, være basert på en klinisk vurdering av den aktuelle pasienten.

Unormale leverenzymverdier

Laboratorie-

Tiltak

verdier

 

 

 

> 1 til 3 x ULN

Juster dosen av samtidig metotreksat hvis nødvendig

 

Ved vedvarende forhøyede verdier innenfor dette området,

 

reduser RoActemra-dosen inntil alaninamino-transferase

 

(ALAT) eller aspartataminotransferase (ASAT) er normalisert

 

 

> 3 x ULN til 5x

Juster dosen av samtidig metotreksat hvis nødvendig

ULN

Avbryt behandlingen med RoActemra til < 3 x ULN og følg

 

 

anbefalninger over for > 1 til 3 x ULN

 

 

> 5x ULN

Seponer RoActemra

 

Avgjørelsen om å seponere RoActemra ved sJIA ved unormale

 

laboratorieverdier skal baseres på medisinsk vurdering av hver

 

enkelt pasient.

 

 

Lavt absolutt nøytrofiltall (ANC)

 

Laboratorie

 

 

Tiltak

 

verdier

 

 

 

 

 

(celler x

 

 

 

 

 

109/ l )

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANC > 1

 

Vedlikeholdsdosen

 

 

 

 

 

 

 

ANC 0,5 til

 

Seponer dosering med RoActemra

 

 

Gjenoppta behandling med RoActemra når ANC øker til > 1 x 109/ l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANC < 0,5

 

Seponer RoActemra

 

 

 

Avgjørelsen om å seponere RoActemra ved sJIA ved unormale

 

 

 

laboratorieverdier skal baseres på medisinsk vurdering av hver enkelt

 

 

 

pasient

 

 

 

 

 

 

Lavt platetall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laboratorie

 

Tiltak

 

 

verdier

 

 

 

 

(celler x 103/ l)

 

 

 

 

 

 

 

 

50 til 100

 

Juster dosen av samtidig metotreksat hvis nødvendig

 

 

 

 

 

Avbryt behandlingen med RoActemra

 

 

 

 

 

Gjenoppta behandlingen med RoActemra når platetallet er > 100

 

 

 

 

 

x 103/mikroliter

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50

 

 

Seponer RoActemra.

 

 

 

 

 

Avgjørelsen om å seponere RoActemra ved sJIA ved unormale

 

 

 

 

 

laboratorieverdier skal baseres på medisinsk vurdering av hver

 

 

 

 

 

enkelt pasient

 

 

 

 

 

 

 

Reduksjon av tocilizumabdosen på grunn av unormale laboratoriesvar, er ikke undersøkt hos sJIA- pasienter.

Tilgjengelige data tyder på at klinisk bedring kan sees innen 6 uker etter behandlingsstart med RoActemra. Fortsatt behandling bør revurderes nøye dersom pasienten ikke viser bedring i løpet av denne tiden.

pJIA-pasienter

Anbefalt dosering for pasienter fra 2 år og oppover er 8 mg/kg en gang hver 4. uke hos pasienter som veier ≥ 30 kg eller 10 mg/kg en gang hver 4. uke hos pasienter < 30 kg. Dosen bør beregnes ut i fra pasientens kroppsvekt ved hver administrasjon. Endring av dosen skal bare skje på bakgrunn av en vedvarende endring av pasientens kroppsvekt over tid.

Sikkerhet og effekt av RoActemra hos barn under 2 år har ikke blitt fastslått.

Det finnes ingen tilgjengelige data.

Opphold i administrering av tocilizumab hos pJIA-pasienter anbefales ved følgende unormale laboratoriesvar som i tabellen under. Dersom det er hensiktsmessig, bør dosen av samtidig administrert metotreksat og/eller andre medikamenter modifiseres eller seponeres, og administrasjonen av tocilizumab bør avbrytes inntil den kliniske situasjonen er vurdert. Da det er mange komorbide tilstander som kan påvirke laboratorieverdiene ved pJIA, bør beslutningen om å seponere tocilizumab på grunn av unormale laboratoriesvar, være basert på en klinisk vurdering av den enkelte pasienten.

Unormale leverenzymverdier

Laboratorie

Tiltak

verdier

 

 

 

> 1 til 3 x ULN

Juster dosen av samtidig metotreksat hvis nødvendig

 

Ved vedvarende forhøyede verdier innenfor dette området,

 

reduser RoActemra-dosen inntil ALAT eller ASAT er

 

normalisert

 

 

> 3 x ULN til 5x

Juster dosen av samtidig metotreksat hvis nødvendig

ULN

Avbryt behandlingen med RoActemra til < 3 x ULN og følg

 

 

anbefalninger over for > 1 til 3 x ULN

 

 

> 5x ULN

Seponer RoActemra

 

Avgjørelsen om å seponere RoActemra ved pJIA ved unormale

 

laboratorieverdier skal baseres på medisinsk vurdering av hver

 

enkelt pasient

 

 

Lavt absolutt nøytrofiltall (ANC)

Laboratorie

Tiltak

verdier

 

(celler x

 

109/ l )

 

 

 

ANC > 1

Vedlikeholdsdosen

 

 

ANC 0,5 til

Seponer dosering med RoActemra

Gjenoppta behandling med RoActemra når ANC øker til > 1 x 109/ l

 

 

 

ANC < 0,5

Seponer RoActemra

 

Avgjørelsen om å seponere RoActemra ved pJIA ved unormale

 

laboratorieverdier skal baseres på medisinsk vurdering av hver enkelt

 

pasient

 

 

Lavt platetall

Laboratorie

Tiltak

verdier

 

(celler x 103/ l)

 

 

 

50 til 100

Juster dosen av samtidig metotreksat hvis nødvendig

 

Avbryt behandlingen med RoActemra

 

Gjenoppta behandlingen med RoActemra når platetallet er > 100

 

x 103/mikroliter

 

 

< 50

Seponer RoActemra.

 

Avgjørelsen om å seponere RoActemra ved pJIA ved unormale

 

laboratorieverdier skal baseres på medisinsk vurdering av hver

 

enkelt pasient

 

 

Reduksjon av tocilizumab dosen på grunn av unormale laboratoriesvar, er ikke undersøkt hos pJIA- pasienter.

Tilgjengelige data tyder på at klinisk bedring kan sees innen 12 uker etter behandlinsstart med RoActemra. Fortsatt behandling bør revurderes nøye dersom pasienten ikke viser bedring i løpet av denne tiden.

Eldre

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter 65 år og eldre.

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon. RoActemra er ikke undersøkt hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Nyrefunksjonen bør monitoreres nøye hos disse pasientene.

Nedsatt leverfunksjon

RoActemra er ikke studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Doseanbefaling kan derfor ikke gis.

Administrasjonsmåte

RoActemra skal etter fortynning administreres til RA-, sJIA- og pJIA-pasienter som en intravenøs infusjon over 1 time.

RA-, sJIA og pJIA-pasienter ≥ 30 kg

RoActemra skal fortynnes aseptisk til et sluttvolum på 100 ml med steril, pyrogenfri natriumklorid injeksjonsvæske 9 mg/ml (0,9 %).

For instrukjsoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

sJIA- og pJIA-pasienter < 30 kg

RoActemra skal fortynnes aseptisk til et sluttvolum på 50 ml med steril, pyrogenfri natriumklorid injeksjonsvæske 9 mg/ml (0,9 %).

For instrukjsoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Infeksjoner

Alvorlige og iblant dødelige infeksjoner har blitt rapportert hos pasienter som får immunsuppressive legemidler, inkludert RoActemra (se pkt. 4.8, bivirkninger). RoActemra-behandling skal ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner (se pkt. 4.3). Dersom en pasient utvikler en alvorlig infeksjon bør behandling med RoActemra avbrytes inntil infeksjonen er under kontroll (se pkt. 4.8). Det bør utvises forsiktighet ved vurdering av bruk av RoActemra hos pasienter med residiverende eller kroniske infeksjoner i anamnesen eller underliggende tilstander (f. eks. divertikulitt, diabetes og interstitiell lungesykdom) som kan predisponere for infeksjoner.

Overvåkning for snarlig diagnostisering av alvorlige infeksjoner anbefales for pasienter som får biologisk behandling for moderat til alvorlig RA, sJIA eller pJIA, da symptomer og funn ved akutt inflammasjon kan reduseres i forbindelse med suppresjon av akuttfasereaksjonen. Effekten av tocilizumab på C-reaktivt protein (CRP), nøytrofiler og infeksjonssymptomer skal vurderes når en pasient evalueres for mulig infeksjon. Pasienter (også inkludert yngre barn med sJIA eller pJIA som ikke har evne til å kommunisere sine symptomer) og foreldre/foresatte av sJIA- eller pJIA-pasienter, skal informeres om at de bør kontakte lege umiddelbart dersom symptomer på infeksjon oppstår, for å sikre rask undersøkelse og adekvat behandling.

Tuberkulose

Som anbefalt for annen biologisk behandling, bør RA-, sJIA- og pJIA-pasienter screenes for latent tuberkulose (TB) før behandling med RoActemra startes. Pasienter med latent TB bør behandles med standard antimykobakteriell terapi før RoActemra initieres. Leger gjøres oppmerksom på risikoen for falske negative tuberkulintest og interferon-gamma TB blodprøveresultater, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller immunsupprimerte.

Pasienter skal instrueres til å søke lege dersom tegn og symptomer (for eksempel vedvarende hoste, tæring / vekttap, lavgradig feber) som kan tyde på en tuberkulose infeksjon oppstår under eller etter behandling med RoActemra.

Viral reaktivering

Viral reaktivering (f.eks. hepatitt B virus) er blitt rapportert ved biologisk terapi for RA. I kliniske studier med tocilizumab ble pasienter som testet positivt for hepatitt ekskludert.

Komplikasjoner til divertikulitt

Sjeldne tilfeller av divertikulær perforasjon som komplikasjon til divertikulitt har vært rapportert med RoActemra hos RA-pasienter (se pkt. 4.8). RoActemra bør brukes med forsiktighet av pasienter med intestinal ulcerasjon eller divertikulitt i anamnesen. Pasienter med symptomer på komplikasjoner til divertikulitt, f.eks. abdominale smerter, blødning og/eller uforklarlig endring i avføringsmønster med feber, skal undersøkes snarest med tanke på divertikulitt som kan være forbundet med gastrointestinal perforasjon.

Hypersensitivitetsreaksjoner

Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner har blitt rapportert i forbindelse med infusjon av RoActemra (se pkt. 4.8). Slike reaksjoner kan være mer alvorlig og potensielt dødelige for pasienter som har opplevd hypersensitivitetsreaksjoner under tidligere infusjoner, selv om de har fått premedisinering med kortikosteroider og antihistaminer. Egnet behandling bør være tilgjengelig for øyeblikkelig bruk dersom det oppstår en anafylaktisk reaksjon under administrering av RoActemra. Hvis en anafylaktisk reaksjon eller annen alvorlig hypersensitivitet/alvorlig infusjonsrelatert reaksjon inntreffer, skal behandling med RoActemra stoppes umiddelbart og RoActemra skal seponeres permanent.

Aktiv leversykdom og nedsatt leverfunksjon

Behandling med RoActemra, spesielt ved samtidig bruk med metotreksat, kan være forbundet med forhøyede hepatiske transaminaser. Det bør derfor utvises forsiktighet når behandling av pasienter med aktiv leversykdom eller nedsatt leverfunksjon vurderes (se pkt. 4.2 og 4.8).

Økt hepatisk transaminase

I kliniske studier har det ofte blitt rapportert forbigående eller intermitterende mild til moderat økning av hepatiske transaminaser uten progresjon til leverskade (se pkt. 4.8). Økt frekvens av forhøyede verdier ble observert når potensielt hepatotoksiske legemidler (f. eks. metotreksat) ble gitt i kombinasjon med RoActemra. Når det er klinisk indisert bør andre leverfunksjonstester inkludert bilirubin vurderes.

Det bør utvises forsiktighet ved initiering av RoActemra-behandling hos pasienter med forhøyet ALAT eller ASAT > 1,5 x øvre normalverdi. Hos pasienter med forhøyet ALAT eller ASAT > 5 x øvre normalverdi anbefales ikke behandling.

Hos RA-pasienter bør ALAT og ASAT måles hver 4. til 8. uke i de første 6 månedene av behandlingen, og deretter hver 12. uke. Anbefalinger om dosejustering basert på transaminaseverdier er gitt i pkt. 4.2. Ved ALAT eller ASAT forhøyelser > 3 – 5 x øvre normalverdi som bekreftes med gjentatte prøver bør behandling med RoActemra avbrytes.

Hos sJIA-og pJIA-pasienter bør ALAT- og ASAT-nivået måles på tidspunktet for andre infusjon, og deretter i henhold til god klinisk praksis, se pkt. 4.2.

Hematologiske forandringer

Reduserte verdier for nøytrofile granulocytter og trombocytter har oppstått ved behandling med tocilizumab 8 mg/kg i kombinasjon med metotreksat (se pkt. 4.8). Det kan være økt risiko for nøytropeni hos pasienter som tidligere er behandlet med en TNF-antagonist.

For pasienter som ikke tidligere er behandlet med RoActemra er initiering ikke anbefalt for pasienter med et absolutt nøytrofiltall (ANC) under 2 x 109/l. Det bør utvises forsiktighet ved initiering av RoActemra-behandling hos pasienter med lave verdier for trombocytter (trombocyttall < 100 x 103/mikroliter). Uavbrutt behandling frarådes hos pasienter som utvikler ANC < 0,5 x 109/l eller trombocyttall < 50 x 103/mikroliter.

Alvorlig nøytropeni kan være assosiert med økt risiko for alvorlige infeksjoner, selv om det hittil ikke har vært noen klar assosiasjon mellom nedgang i nøytrofiler og forekomst av alvorlige infeksjoner i kliniske studier med RoActemra.

Hos RA-pasienter bør nøytrofile granulocytter og trombocytter monitoreres 4 til 8 uker etter behandlingsstart og deretter i henhold til standard klinisk praksis. Anbefalinger om dosejustering basert på ANC og trombocyttall er gitt i pkt. 4.2.

Hos sJIA- og pJIA-pasienter bør nøytrofile granulocytter og trombocytter monitoreres på tidspunktet for andre infusjon, og deretter i henhold til god klinisk praksis, se pkt. 4.2.

Lipidverdier

Økning i lipidverdier inkludert totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og triglycerider har vært observert hos pasienter behandlet med tocilizumab (se pkt. 4.8). Hos flertallet av pasientene var det ikke tegn på økt forekomst av atherogenese, og pasienter med økt total kolesterol responderte på behandling med lipidsenkende legemidler.

Hos sJIA-, pJIA- og RA-pasienter bør måling av lipidverdier gjøres 4 til 8 uker etter at behandling med RoActemra er startet. Pasienter bør behandles for hyperlipidemi i henhold til lokale kliniske retningslinjer.

Nevrologiske sykdommer

Behandlende lege bør være oppmerksom på symptomer på nyoppstått demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet. Risiko for slik demyeliniserende sykdom ved bruk av RoActemra er ukjent på det nåværende tidspunkt.

Maligne lidelser

Pasienter med RA har økt risiko for maligne lidelser. Immunmodulerende legemidler kan øke risikoen for malignitet.

Vaksinasjon

Levende og svekkede levende vaksiner bør på det nåværende tidspunkt ikke gis samtidig med RoActemra, da klinisk sikkerhet ikke er fastslått. I en randomisert, åpen studie, oppnådde voksne RA-pasienter behandlet med RoActemra og metotreksat en effektiv responsrate mot vaksiner for både 23-verdig pneumokokkpolysakkarid og tetanustoksoid. Dette var sammenlignbart med responsen sett hos pasienter som kun fikk metotreksat. Det anbefales at alle pasienter, spesielt sJIA-og pJIA- pasienter, er ajour med hensyn til all immunisering i samsvar med gjeldende retningslinjer for immunisering, før oppstart av RoActemra-behandling. Intervallet mellom levende vaksiner og oppstart av RoActemra-behandling bør være i samsvar med gjeldende retningslinjer for vaksinering og immunsuppressive midler.

Kardiovaskulær risiko

Pasienter med RA har økt risiko for kardiovaskulære sykdommer og risikofaktorer (f.eks. hypertensjon, hyperlipidemi) bør behandles i henhold til klinisk praksis.

Kombinasjon med TNF-antagonister

Det er ingen erfaring med bruk av RoActemra kombinert med TNF-antagonister eller annen biologisk behandling av RA-, sJIA- eller pJIA-pasienter. Det anbefales ikke å bruke RoActemra sammen med andre biologiske legemidler.

Natrium

Dette legemidlet inneholder 1,17 mmol (eller 26,55 mg) natrium per maksimaldose på 1200 mg. Må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett (saltfattig diett). Doser under 1025 mg av dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg), dvs. så godt som ”natriumfritt”.

Sporbarhet

For å forbedre sporbarhet av biologiske legemidler, skal produktnavnet og batchnummer på administrert preparat tydelig registreres (eller angis) i pasientjournalen.

Pediatrisk populasjon

sJIA-pasienter

Makrofagaktivering-syndrom (MAS) er en alvorlig, livstruende sykdom som kan utvikles hos sJIA- pasienter. Det er ikke utført kliniske forsøk med tocilizumab hos pasienter med aktiv MAS.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Samtidig administrering av en enkeltdose tocilizumab 10 mg/kg og metotreksat 10-25 mg én gang ukentlig hadde ingen klinisk signifikant effekt på metotreksateksponeringen.

Populasjonsfarmakokinetiske analyser med samtidig bruk av metotreksat, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) eller kortikosteroider viste ingen påvirkning på clearance for tocilizumab.

Ekspresjon av hepatiske CYP450-enzymer hemmes av cytokiner, for eksempel IL-6, som stimulerer kronisk inflammasjon. Ekspresjon av CYP450 kan derfor reverseres når behandling med potent cytokinhemmende terapi, som tocilizumab, iverksettes.

In vitro-studier med humane hepatocytter i kultur har vist at IL-6 forårsaket reduksjon av enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4. Tocilizumab normaliserer ekspresjonen av disse enzymene.

I en studie med RA-pasienter ble nivåene for simvastatin (CYP3A4) senket med 57 % en uke etterfulgt av en enkeltdose tocilizumab til nivået likt, eller litt høyere enn det som var observert hos friske individer.

Ved oppstart eller seponering av behandling med tocilizumab bør pasienter som tar legemidler som justeres individuelt, og som metaboliseres via CYP450 3A4, 1A2 eller 2C9 (f.eks. atorvastatin, kalsiumkanalblokkere, teofyllin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, ciklosporin eller benzodiazepiner), monitoreres da doseøkning kan bli nødvendig for å beholde terapeutisk effekt. På grunn av den lange halveringstiden (t1/2) kan effekten av tocilizumab på CYP450-enzymaktiviteten vedvare i flere uker etter seponering.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder

Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og opptil 3 måneder etter behandlingen.

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av tocilizumab hos gravide kvinner. En dyrestudie har vist en økt risiko for spontanabort/fosterdød ved høy dose (se pkt. 5.3). Potensiell risiko for mennesker er ukjent.

RoActemra bør ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Det er ukjent hvorvidt tocilizumab skilles ut i morsmelk hos mennesker. Utskillelse av tocilizumab i melk er ikke undersøkt hos dyr. Ved spørsmål om hvorvidt amming skal avbrytes eller fortsette, eller om behandling med RoActemra skal avbrytes eller fortsette, bør nytten av amming for barnet vurderes mot nytten av behandling med RoActemra for kvinnen.

Fertilitet

Tilgjengelige ikke-kliniske data antyder ingen effekt av behandling med tocilizumab på fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

RoActemra har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner (se pkt. 4.8 svimmelhet).

4.8Bivirkninger

RA-pasienter

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De hyppigst rapporterte bivirkningene (forekom hos ≥ 5 % av pasientene behandlet med tocilizumab som monoterapi eller i kombinasjon med DMARDs) var øvre luftveisinfeksjoner, nasofaryngitt, hodepine, hypertensjon og økt ALAT.

De mest alvorlige bivirkningene var alvorlige infeksjoner, komplikasjoner til divertikulitt, og overfølsomhetreaksjoner.

RA-pasienter

Sikkerhetsdata for tocilizumab har blitt studert i 4 placebokontrollerte studier (studie II, III, IV og V), en metotreksat-kontrollert studie (studie I) og deres forlengelsesperioder (se pkt. 5.1).

Den dobbeltblinde kontrollperioden var 6 måneder i fire studier (studie I, III, IV og V) og var opp til to år i en studie (studie II). I de dobbeltblinde studiene fikk 774 pasienter tocilizumab 4 mg/kg i kombinasjon med metotreksat, 1 870 pasienter fikk tocilizumab 8 mg/kg i kombinasjon med metotreksat eller andre DMARDs og 288 pasienter fikk tocilizumab 8 mg/kg som monoterapi.

Populasjonen med langtidseksponering inkluderer alle pasienter som fikk minst én dose tocilizumab enten i den dobbeltblinde kontrollperioden eller i den åpne forlengelsesfasen av studien. Av de 4009 pasientene i denne populasjonen, fikk 3577 pasienter behandling i minst 6 måneder, 3296 i minst ett år, 2806 fikk behandling i minst to år og 1222 i tre år.

Bivirkningene som er angitt i tabell 1 er presentert etter organklassesystem og frekvenskategorier, definert etter følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/10 000 til < 1/1000) eller svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1. Sammendrag av bivirkninger som oppstod hos RA-pasienter som fikk tocilizumab som monoterapi eller i kombinasjon med metotreksat eller andre DMARDs i den dobbeltblinde kontrollperioden

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

 

 

 

 

Infeksiøse og

Øvre

Cellulitt, Pneumoni,

Divertikulitt

parasittære

luftveisinfeksjoner

Oral herpes simplex,

 

sykdommer

 

Herpes zoster

 

Gastrointestinale

 

Abdominale smerter,

Stomatitt, Magesår

sykdommer

 

Munnulcerasjon,

 

 

 

Gastritt

 

Hud- og underhuds-

 

Utslett, Pruritus,

 

sykdommer

 

Urtikaria

 

Nevrologiske

 

Hodepine, Svimmelhet

 

sykdommer

 

 

 

Undersøkelser

 

Forhøyede hepatiske

 

 

 

transaminaser,

 

 

 

vektøkning, forhøyet

 

 

 

total bilirubin *

 

Karsykdommer

 

Hypertensjon

 

Sykdommer i blod og

 

Leukopeni, Nøytropeni

 

lymfatiske organer

 

 

 

Stoffskifte- og

Hyperkolesterolemi*

 

Hypertriglyseridemi

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Perifert ødem,

 

reaksjoner på

 

Hypersensitivitets-

 

administrasjonsstedet

 

reaksjoner

 

Øyesykdommer

 

Konjunktivitt

 

Sykdommer i

 

Hoste, dyspné

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og

 

 

 

mediastinum

 

 

 

Sykdommer i nyre og

 

 

Nefrolitt

urinveier

 

 

 

Endokrine sykdommer

 

 

Hypotyreoidisme

* Inkluderer økte verdier ved rutinemessige laboratoriekontroller (se tekst under)

Infeksjoner

I de 6-måneders kontrollerte studiene var hyppigheten av rapporterte infeksjoner med tocilizumab 8 mg/mg pluss DMARD-behandling 127 hendelser per 100 pasientår mot 112 hendelser per 100 pasientår i gruppen som fikk placebo pluss DMARDs. I populasjonen med langtidseksponering var den totale hyppigheten av infeksjoner med RoActemra 108 hendelser per 100 pasientår.

I 6-måneders kontrollerte kliniske studier var hyppigheten av alvorlige infeksjoner med tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs 5,3 hendelser per 100 pasientår sammenlignet med 3,9 hendelser per 100 pasientår i gruppen som fikk placebo pluss DMARDs. I monoterapistudien var hyppigheten av alvorlige infeksjoner 3,6 hendelser per 100 pasientår i gruppen som fikk tocilizumab og 1,5 hendelser per 100 pasientår i gruppen som fikk metotreksat.

I populasjonen med langtidseksponering var den totale hyppigheten av alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale og sopp) 4,7 hendelser per 100 pasientår. Rapporterte alvorlige infeksjoner, noen dødelige, inkluderte aktiv tuberkulose, som kunne utarte seg som intrapulmonal eller ekstrapulmonal sykdom, invasive pulmonale infeksjoner inkludert kandidiasis, aspergillose, koksidioidomykose og pneumosystisinfeksjon (pneumocystis jirovecii), pneumoni, cellulitt, herpes zoster, gastroenteritt, divertikulitt, sepsis og bakteriell artritt. Tilfeller av opportunistiske infeksjoner er rapportert.

Interstitiell lungesykdom

Nedsatt lungefunksjon kan øke risikoen for å utvikle infeksjoner. Det har blitt rapportert tilfeller av interstitiell lungesykdom etter markedsføring (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose), hvor noen hadde dødelig utgang.

Gastrointestinale perforasjoner

I løpet av de kontrollerte 6-måneders kliniske studiene var raten av gastrointestinale perforasjoner 0,26 tilfeller per 100 pasientår med tocilizumabterapi. I populasjonen for langtidseksponering var den totale raten av gastrointestinale perforasjoner 0,28 tilfeller per 100 pasientår. Rapporter om gastrointestinale perforasjoner fra tocilizumab var primært rapportert som komplikasjoner av divertikulitt inkludert generalisert purulent peritonitt, nedre gastrointestinale perforasjoner, fistler og abscesser.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

I de 6-måneders kontrollerte studiene var bivirkninger forbundet med infusjon (utvalgte hendelser som oppstod i løpet av eller innen 24 timer etter infusjon) rapportert hos 6,9 % av pasientene i gruppen som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARD og hos 5,1 % i gruppen som ble fikk placebo pluss DMARD. Hendelser rapportert i løpet av infusjonen var primært hypertensjon. Hendelser som ble rapportert innen 24 timer etter avsluttet infusjon var hodepine og hudreaksjoner (utslett, urtikaria). Disse hendelsene begrenset ikke behandlingen.

Hyppigheten av anafylaktiske reaksjoner (oppstod hos totalt 8 av 4009 pasienter, 0,2 %) var flere ganger høyere med dosering 4 mg/kg enn med dosering 8 mg/kg. Klinisk signifikante hypersensitivitetsreaksjoner som var forbundet med tocilizumab, og som nødvendiggjorde behandlingsstans ble rapportert hos totalt 56 av 4009 pasienter (1,4 %) behandlet med tocilizumab i de kontrollerte og åpne, kliniske studiene. Disse reaksjonene ble hovedsaklig observert i løpet av andre til femte infusjon med tocilizumab (se pkt. 4.4). Etter markedsføring har fatal anafylaksi blitt rapportert under behandling med tocilizumab (se pkt. 4.4).

Immunogenisitet

Totalt 2 876 pasienter er testet for forekomst av anti-tocilizumab-antistoffer i de 6-måneders klinisk kontrollerte studiene. Av de 46 pasientene (1,6 %) som utviklet anti-tocilizumab-antistoffer, fikk seks en klinisk signifikant hypersensitivitetsreaksjon som hos 5 pasienter førte til permanent seponering av behandlingen. Tretti pasienter (1,1 %) utviklet nøytraliserende antistoffer.

Hematologiske forandringer:

Nøytrofiler

I de 6-måneders kontrollerte studiene oppstod reduksjon i antall nøytrofile granulocytter < 1 x 109/l hos 3,4 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs sammenlignet med < 0,1 % av pasientene som fikk placebo pluss DMARDs. Omtrent halvparten av pasientene som utviklet ANC < 1 x 109/l gjorde det innen 8 uker etter terapistart. Reduksjon til < 0,5 x 109/l ble rapportert hos 0,3 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs. Infeksjoner med nøytropeni har vært rapportert.

I løpet av den dobbeltblinde kontrollerte perioden og med langtidseksponering, var det tendens og tilfeller av reduksjon i antall nøytrofile som var konsekvent med det som var sett i den 6-måneders kontrollerte kliniske studien.

Blodplater

I de 6-måneders kontrollerte studiene oppstod det reduksjon i platetall til < 100 x 103/µl hos 1,7 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs sammenlignet med < 1 % av de som fikk placebo pluss DMARDs. Disse reduksjonene oppstod uten at blødninger ble rapportert.

I løpet av den dobbeltblinde kontrollerte perioden og med langtidseksponering, var det tendens og tilfeller av reduksjon i antall blodplater som var samsvarende med det som var sett i den 6-måneders klinisk kontrollerte studien.

Svært sjeldne tilfeller av pancytopeni er rapportert etter markedsføring.

Økning av hepatiske transaminaser

I løpet av de 6-måneders kontrollerte studiene oppstod det forbigående forhøyelser av ALAT/ASAT > 3 x øvre normalverdi hos 2,1 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg mot 4,9 % av pasientene som fikk metotreksat og hos 6,5 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs mot 1,5 % av pasientene som fikk placebo pluss DMARDs.

Samtidig bruk av potensielt hepatotoksiske legemidler (f. eks. metotreksat) og tocilizumab resulterte i økt hyppighet av forhøyede leverenzymer. Forhøyelser av ALAT/ASAT > 5 x øvre normalverdi ble observert hos 0,7 % av pasienter som fikk tocilizumab som monoterapi og hos 1,4 % av pasienter som fikk tocilizumab pluss DMARDs. For de fleste av disse ble behandlingen med tocilizumab permanent seponert. Disse forhøyelsene var ikke forbundet med klinisk relevant økning av direkte bilirubin, og de var heller ikke forbundet med kliniske symptomer på hepatitt eller nedsatt leverfunksjon. Insidens av indirekte bilirubinverdier over øvre normalgrense, påvist i rutineprøver, er 6,2 % hos pasienter behandlet med 8 mg/kg tocilizumab + DMARD i løpet av den dobbeltblinde kontrollperioden. En total på 5,8 % av pasientene fikk forhøyete verdier for indirekte bilirubin på > 1 til 2 x ULN og 0,4 % hadde en økning på > 2 x ULN.

I løpet av den dobbeltblinde kontrollerte perioden og med langtidseksponering, var det tendens og tilfeller av forhøyelser av ALAT/ASAT samsvarende med det som var sett i den 6-måneders klinisk kontrollerte studien.

Lipidparametere

I de kontrollerte 6-måneders studiene ble økning av lipidparametere som total kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol og/eller HDL-kolesterol ofte observert. Ved rutinemonitorering fikk ca 24 % av pasientene som fikk RoActemra i kliniske studier påvist vedvarende økning i total kolesterol ≥

6,2 mmol/l, og 15 % opplevde en vedvarende økning i LDL til ≥ 4,1 mmol/l. Forhøyede lipidparametre responderte på behandling med lipidsenkende legemidler.

I løpet av den dobbeltblinde kontrollerte perioden og med langtidseksponering, var det tendens og tilfeller av økning i lipidparametrene som var samsvarende med det som var sett i den 6-måneders kontrollerte studien.

Maligniteter

De kliniske data er utilstrekkelige for å fastslå insidens av malign sykdom etter eksponering for tocilizumab. Langvarige sikkerhetsstudier pågår.

Hudreaksjoner

Svært sjeldne tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom er rapportert etter markedsføring.

Pediatrisk populasjon

Sikkerheten av tocilizumab i den pediatriske populasjonen er gitt i punktene for pJIA og sJIA under. Generelt er bivirkninger ved bruk hos pJIA- og sJIA- pasienter like de som er sett hos RA-pasienter, se pkt. 4.8.

Bivirkningene for pJIA- og sJIA- pasienter behandlet med tocilizumab er beskrevet under og er presentert i tabell 2 etter organklassesystem og frekvenskategorier, definert etter følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10) eller mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100).

Tabell 2: Sammendrag av bivirkninger som oppstod hos sJIA- eller pJIA- pasienter som fikk tocilizumab som monoterapi eller i kombinasjon med metotreksat.

Organklasse

Type bivirkning

 

Frekvens

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlig

Vanlig

Mindre vanlig

 

Øvre

pJIA, sJIA

 

 

 

luftveisinfeksjoner

 

 

 

 

Nasofaryngitt

pJIA, sJIA

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

Kvalme

 

pJIA

 

 

Diarè

 

pJIA, sJIA

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

Infusjonsrelaterte

 

pJIA1, sJIA2

 

 

reaksjoner

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

Hodepine

pJIA

sJIA

 

Undersøkelser

 

 

 

 

 

Forhøyede

 

pJIA

 

 

hepatiske

 

 

 

 

transaminaser

 

 

 

 

Nedsatt antall

sJIA

pJIA

 

 

nøytrofile

 

 

 

 

Nedsatt antall

 

sJIA

pJIA

 

blodplater

 

 

 

 

Økt kolesterolnivå

 

sJIA

pJIA

1.Infusjonsrelaterte reaksjoner hos pJIA-pasienter ble inkludert, men ikke begrenset til hodepine, kvalme og hypotensjon.

2.Infusjonsrelaterte rekasjoner hos sJIA-pasienter ble inkludert, men ikke begrenset til utslett, urtikaria, smerter i mellomgulvet, leddsmerter og hodepine.

pJIA pasienter

Sikkerheten av tocilizumab ved pJIA er studert hos 188 pasienter i alderen 2 til 17 år. Den totale eksponeringen var 184,4 pasientår. Frekvensen av bivirkninger hos pJIA-pasienter er gitt i tabell 2. Bivirkningene hos pJIA-pasienter var av samme type som de som var sett hos RA- og sJIA-pasienter, se pkt. 4.8. Sammenlignet med den voksne RA-populasjonen, var tilfeller av nasofaryngitt, hodepine, kvalme og nedsatt antall nøytrofiler hyppigere rapportert hos pJIA-populasjonen. Tilfeller av økt kolesterol var rapportert med en lavere frekvens hos pJIA-populasjonen enn hos den voksne RA- populasjonen.

Infeksjoner

Frekvensen av infeksjoner i hele befolkningen som ble eksponert for tocilizumab var 163,7 per 100 pasientår. De vanligste bivirkningne som ble observert, var nasofaryngitt og øvre luftveisinfeksjoner. Frekvensen av alvorlige infeksjoner var numerisk høyere hos pasienter < 30 kg som ble behandlet med 10 mg / kg tocilizumab (12,2 per 100 pasientår) sammenlignet med pasienter ≥ 30 kg, behandlet med 8 mg / kg tocilizumab (4,0 per 100 pasientår). Forekomsten av infeksjoner som førte til doseseponring var også tallmessig høyere hos pasienter < 30 kg som ble behandlet med 10 mg / kg tocilizumab (21,4 %) sammenlignet med pasienter ≥ 30 kg, behandlet med 8 mg / kg tocilizumab (7,6 %).

Infusjonsreaksjoner

For pJIA-pasienter er infusjonsrelaterte reaksjoner definert som alle bivirkninger som oppstod under eller innen 24 timer etter infusjonen. I hele befolkningen som ble eksponert for tocilizumab, opplevde 11 pasienter (5,9 %) infusjonsreaksjoner under infusjonen og 38 pasienter (20,2 %) opplevde en bivirkning innen 24 timer etter en infusjon. De vanligste bivirkningene som oppstod under infusjon var hodepine, kvalme og hypotensjon. De vanligste bivirkningene innen 24 timer etter infusjon var svimmelhet og hypotensjon. Generelt, observerte bivirkninger under eller innen 24 timer etter en infusjon var av samme type som de som var sett i RA og sJIA pasienter, se pkt. 4.8.

Ingen klinsik signifikante hypersensitivitetsreaksjoner assossiert med tocilizumab og ingen hendelser som krevde seponering av RoActemra ble rapportert.

Immunogenisitet

En pasient i “10 mg / kg < 30kg”-gruppen utviklet positive anti-tocilizumab-antistoffer uten å utvikle en overfølsomhetsreaksjon. Denne pasienten trakk seg senere fra studien.

Nøytrofiler

Den rutinemessige laboratorieovervåkingen av alle pasientene som ble behandlet med tocilizumab, viser reduksjon i antall nøytrofile til under 1 x 109/l hos 3,7 % av pasientene.

Blodplater

Den rutinemessige laboratorieovervåkingen av alle pasientene som ble behandlet med tocilizumab, viser reduksjon i antall blodplater til ≤ 50 x 103/mikroliter uten relaterte blødninger hos 1 % av pasientene.

Forhøyede levertransaminaser

Den rutinemessige laboratorieovervåkingen av alle pasientene som ble behandlet med tocilizumab, viser økt ALAT- eller ASAT-nivå til ≥ 3 x ULN (øvre normalverdi) hos henholdsvis 3,7 % og < 1 % av pasientene.

Lipidparametre

Den rutinemessige laboratorieovervåkingen av alle pasientene som ble behandlet med tocilizumab, viser økt totalkolesterol til > 1,5-2 x ULN for en pasient (0,5 %) og økt LDL > 1,5 til 2 x ULN for en pasient (0,5 %).

sJIA-pasienter

Sikkerheten av tocilizumab ved sJIA er studert hos 112 pasienter i alderen 2 til 17 år. I den 12-ukers, dobbeltblinde kontrollerte delen av studien ble 75 pasienter behandlet med tocilizumab (8 mg/kg eller 12 mg/kg avhengig av kroppsvekt). Etter 12 uker eller ved tidspunktet for bytte til tocilizumab på grunn av forverring av sykdommen, ble pasientene behandlet i den pågående åpne forlengelsesfasen.

Generelt var bivirkningene hos sJIA-pasienter av samme type som hos RA-pasienter, se pkt. 4.8. Frekvensen av bivirkninger hos sJIA-pasienter er gitt i tabell 2. Sammenlignet med den voksne RA- populasjonen, var tilfeller av nasofaryngitt, nedsatt antall nøytrofile, forhøyet nivå levertransaminaser og diarè, hyppigere rapportert hos sJIA-populasjonen. Tilfeller av økt kolesterol var rapportert med en lavere frekvens hos sJIA-populasjonen enn hos RA-populasjonen.

Infeksjoner

I den 12-ukers kontrollerte delen av studien var den totale infeksjonsraten i tocilizumab-gruppen 344,7 per 100 pasientår, mot 287,0 per 100 pasientår i placebogruppen. I den pågående åpne forlengelsesfasen (Del II) var den totale infeksjonsraten omtrent den samme; 306,6 per 100 pasientår.

I den 12-ukers kontrollerte delen av studien var raten av alvorlige infeksjoner i tocilizumab-gruppen 11,5 per 100 pasientår. Etter ett år i den pågående åpne forlengelsesfasen var totalraten av alvorlige infeksjoner stabil; 11,3 per 100 pasientår. Rapporterte alvorlige infeksjoner var omtrent de samme som for RA-pasienter, med tillegg av varicella og otitis media.

Infusjonsreaksjoner

Infusjonsrelaterte reaksjoner er definert som alle bivirkninger som oppstod under eller innen 24 timer etter infusjonen. I 12-ukers-kontrollfasen opplevde 4 % av pasientene fra tocilizumab-gruppen bivirkninger under infusjon. Én bivirkning (angiødem) ble betraktet som alvorlig og livstruende, og pasienten ble ekskludert fra studiebehandlingen.

I den 12-ukers kontrollerte delen av studien opplevde 16 % av pasientene i tocilizumab-gruppen og 5,4 % av pasientene i placebogruppen en bivirkning innen 24 timer etter infusjon. I tocilizumab-

gruppen var bivirkningene blant annet utslett, urtikaria, diaré, epigastrisk ubehag, artralgi og hodepine. Én av disse bivirkningene, urtikaria, ble betraktet som alvorlig.

Klinisk signifikante overfølsomhetsreaksjoner relatert til tocilizumab som krevde seponering av behandlingen, ble rapportert hos 1 av 112 pasienter (< 1 %) behandlet med tocilizumab under den kontrollerte delen av studien og før og under den åpne forlengelsesfasen.

Immunogenisitet

Alle 112 pasienter ble testet med hensyn til anti-tocilizumab-antistoffer ved studiestart. To pasienter utviklet anti-tocilizumab-antistoffer, og én av disse pasientene fikk en overfølsomhetsreaksjon som førte til seponering. Tilfeller av anti-tocilizumab antistoffdannelse kan være underestimert på grunn av interferering av tocilizumab med analyseprøven og høyere legemiddelkonsentrasjon observert hos barn sammenlignet med voksne.

Nøytrofiler

Under den rutinemessige laboratorieovervåkingen i 12-ukers kontrollerte delen av studien forekom reduksjon i antall nøytrofiler til under 1 x 109/l hos 7 % av pasientene i tocilizumab-gruppen, mens ingen reduksjon forekom i placebogruppen.

I den pågående åpne forlengelsesfasen forekom en reduksjon av antall nøytrofiler til under 1 x 109/l, hos 15 % i tocilizumab-gruppen.

Blodplater

Under den rutinemessige laboratorieovervåkingen i den 12-ukers kontrollerte delen av studien forekom en reduksjon av antall blodplater til ≤ 100 x 103/mikroliter hos 3 % av pasientene i placebogruppen og hos 1 % i tocilizumab-gruppen.

I den pågående åpne forlengelsesfasen forekom en reduksjon av antall blodplater til under 100 x 103/mikroliter, hos 3 % av pasientene i tocilizumab-gruppen, uten relaterte blødninger.

Forhøyede levertransaminaser

Under den rutinemessige laboratorieovervåkingen i den 12-ukers kontrollerte delen av studien økte ALAT- eller ASAT-nivået til ≥ 3 x ULN (øvre normalverdi) hos henholdsvis 5 % og 3 % av pasientene i tocilizumab-gruppen og hos 0 % i placebogruppen.

I den pågående åpne forlengelsesfasen økte ALAT- eller ASAT-nivået til ≥ 3 x ULN hos henholdsvis 12 % og 4 % av pasientene i tocilizumab-gruppen.

Immunoglobulin G

IgG nivåer synker i løpet av behandlingen. 15 pasienter opplevde en senkning til den nedre grense av normalverdien i løpet av studien.

Lipidparametre

Under den rutinemessige laboratorieovervåkingen i den 12-ukers kontrollerte delen av studien økte totalkolesterol til mellom 1,5 x ULN og 2 x ULN hos 1,5 % i tocilizumab-gruppen, men ikke hos noen i placebogruppen. Forhøyet LDL til mellom 1.5 x ULN og 2 x ULN forekom hos 1,9 % av pasientene i tocilizumab-gruppen og hos 0 % i placebogruppen.

I den pågående åpne forlengelsesfasen var mønsteret og insidensen av forhøyede lipidparametre i samsvar med dataene fra 12-ukers-kontrollfasen.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er begrensede data tilgjengelig vedrørende overdosering av RoActemra. Et tilfelle av utilsiktet overdosering ble rapportert der en pasient med multippelt myelom fikk en enkeltdose på 40 mg/kg. Ingen bivirkninger ble observert.

Ingen alvorlige bivirkninger ble observert hos friske frivillige som fikk enkeltdoser på opptil 28 mg/kg, selv om doseavhengig nøytropeni ble observert.

Barn og ungdom:

Ingen tilfeller av overdose hos barn og ungdom har blitt observert.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiver, interleukinhemmere. ATC-kode: L04AC07.

Virkningsmekanisme

Tocilizumab bindes spesifikt til både løselige og membranbundne IL-6 reseptorer (sIL-6R og mIL- 6R). Det er vist at tocilizumab inhiberer sIL-6R- og mIL-6R-mediert signalering. IL-6 er et pleiotropisk proinflammatorisk cytokin som produseres av en rekke celletyper, inkludert T- og B- celler, monocytter og fibroblaster. IL-6 er involvert i forskjellige fysiologiske prosesser som T- celleaktivering, induksjon av immunglobulinsekresjon, induksjon av hepatisk akuttfaseprotein-syntese og stimulering av hematopoese. IL-6 synes å være medvirkende i patogenesen av sykdommer som inflammasjonssykdommer, osteoporose og neoplasi.

RA-pasienter

Farmakodynamisk effekter

Kliniske studier med tocilizumab viser rask reduksjon av CRP, senkningsreaksjon (SR) og serumamyloid A (SAA). Behandling med tocilizumab er forbundet med reduksjon i platetall innenfor normalverdiene, som er forenlig med effekten på akuttfase-reaktanter. Økning i hemoglobinnivå er sett. Dette skyldes at tocilizumab reduserer IL-6-drevet hepcidinproduksjon som øker tilgjengeligheten av jern. Hos pasienter behandlet med tocilizumab ble det sett reduksjon i CRP-nivå til normalverdier så tidlig som i uke 2. Reduksjonen ble opprettholdt mens behandlingen pågikk.

Hos friske individer som ble gitt tocilizumab i doser fra 2 til 28 mg/kg, avtok absolutt nøytrofiltall til sitt laveste nivå 3 til 5 dager etter administrering. Deretter økte antall nøytrofile i et doseavhengig forhold tilbaket til «baseline». Pasienter med revmatoid artritt viste en lik tendens av absolutt nøytrofiltall etter administrering av tocilizumab (se pkt. 4.8).

Klinisk effekt og sikkerhet

Effekten av tocilizumab ved lindring av symptomer og funn ved RA ble undersøkt i fem randomiserte, dobbeltblinde multisenterstudier. Studie I-V inkluderte pasienter 18 år med aktiv RA, diagnostisert i henhold til American College of Rheumatology (ACR)-kriterier og som hadde minst åtte ømme og seks hovne ledd ved behandlingsstart.

I studie I ble tocilizumab administrert intravenøst hver fjerde uke som monoterapi. I studie II, III og V ble tocilizumab administrert intravenøst hver fjerde uke i kombinasjon med metotreksat versus

placebo kombinert med metotreksat. I studie IV ble tocilizumab administrert intravenøst hver fjerde uke i kombinasjon med andre DMARDs versus placebo kombinert med andre DMARDs. Primært endepunkt for alle fem studiene var andel pasienter som oppnådde ACR 20-respons ved uke 24.

Studie I evaluerte 673 pasienter som ikke hadde blitt behandlet med metotreksat de siste seks måneder før randomisering, og som ikke hadde avsluttet tidligere metotreksatbehandling på grunn av klinisk viktige toksiske effekter eller mangel på effekt. De fleste (67 %) av pasientene var metotreksat-naive. Tocilizumab 8 mg/kg ble gitt som monoterapi hver fjerde uke. Kontrollgruppen fikk ukentlig metotreksat (dosetitrert fra 7,5 mg til maksimalt 20 mg ukentlig i løpet av en åtteukers periode).

Studie II gikk over to år og hadde planlagte analyser ved uke 24, uke 52 og uke 104. 1196 pasienter med utilstrekkelig klinisk respons på metotreksat ble evaluert. Tocilizumab 4 eller 8 mg/kg eller placebo ble gitt som blindet behandling hver fjerde uke i 52 uker, kombinert med stabil dose metotreksat (10-25 mg ukentlig). Etter uke 52 kunne alle pasientene motta åpen behandling med tocilizumab 8 mg/kg. Av de pasientene som fullførte studien som opprinnelig var randomisert til placebo + metotreksat, fikk 86% åpen tocilizumab 8 mg/kg i år 2. Det primære endepunktet ved uke 24 var andel pasienter som oppnådde ACR 20-respons. Ved uke 52 og uke 104 var de koprimære endepunktene forebygging av leddskade og forbedring av fysisk funksjon.

Studie III evaluerte 623 pasienter med utilstrekkelig klinisk respons på metotreksat. Tocilizumab 4 eller 8 mg/kg eller placebo ble gitt som blindet behandling hver fjerde uke i kombinasjon med stabil dose metotreksat (10 mg til 25 mg ukentlig).

Studie IV evaluerte 1 220 RA-pasienter med utilstrekkelig respons på eksisterende behandling, inkludert en eller flere DMARDs. Tocilizumab 8 mg/kg eller placebo ble gitt hver fjerde uke i kombinasjon med stabile doser DMARDs.

Studie V evaluerte 499 pasienter med utilstrekkelig klinisk respons eller som var intolerante overfor en eller flere TNF-hemmere. Behandling med TNF-hemmere ble avsluttet før randomisering. Tocilizumab 4 eller 8 mg/kg eller placebo ble gitt hver fjerde uke i kombinasjon med stabil dose metotreksat (10 mg til 25 mg ukentlig).

Klinisk respons

Pasienter behandlet med tocilizumab 8 mg/kg hadde signifikant høyere ACR 20-, 50-, 70-responsrater etter 6 måneder i alle studiene, sammenlignet med kontrollgruppene (tabell 3). Studie I viste at tocilizumab 8 mg/kg ga signifikant bedre effekt enn den aktive kontrollen metotreksat.

Behandlingseffekten var tilsvarende for pasientene uavhengig av status for revmatoid faktor, alder, kjønn, rase, antall tidligere behandlinger eller sykdomsstatus. Effekten kom raskt (så tidlig som etter 2 uker) og responsen fortsatte å øke med behandlingens varighet. Vedvarende respons ble sett i over 3 år i de pågående åpne forlengelsesstudiene I-V.

Hos pasienter som ble behandlet med tocilizumab 8 mg/kg ble det påvist signifikante forbedringer i alle individuelle komponenter av ACR-respons, inkludert ømme og hovne ledd, pasientens og legens helhetlige bedømmelse, ”disability index scores”, smertebedømmelse og CRP, sammenlignet med pasienter som fikk placebo pluss metotreksat eller andre DMARDs i alle studier.

Pasienter i studiene I-V hadde en gjennomsnittlig DAS28 (Disease Activity Score) på 6,5-6,8 ved utgangsnivået. En signifikant reduksjon i DAS28 (gjennomsnittlig forbedring) på 3,1-3,4 fra utgangsnivået ble observert hos pasienter behandlet med tocilizumab sammenlignet med kontrollpasienter (1,3-2,1). Andelen pasienter som oppnådde en klinisk DAS28-remisjon (DAS28 < 2,6) var signifikant høyere hos pasienter som fikk tocilizumab (28-34 %) sammenlignet med 1-12 % av kontrollpasientene etter 24 uker. I studie II oppnådde 65 % av pasientene DAS28 < 2,6 etter uke 104 sammenlignet med 48 % ved 52 uker og 33 % av pasientene ved uke 24.

I en samleanalyse av studie II, III og IV var andelen pasienter som fikk ACR20-, 50- og 70-respons signifikant høyere (henholdsvis 59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 vs. 11 %) i gruppen som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARD vs. gruppen som fikk tocilizumab 4 mg/kg pluss DMARD

(p< 0,03). Likedan var andelen pasienter som fikk DAS28 remisjon (DAS28< 2,6) signifikant høyere (henholdsvis 31 % vs. 16 %) hos pasienter som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARD enn hos pasienter som fikk tocilizumab 4 mg/kg pluss DMARD (p< 0,0001).

Tabell 3. ACR respons i placebo-/ metotreksat-/ DMARD-kontrollerte studier (% pasienter)

 

 

Studie I

 

Studie II

Studie III

Studie IV

Studie V

 

 

AMBITION

LITHE

OPTION

TOWARD

RADIATE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uke

 

TCZ

 

MTX

TCZ

PBO +

TCZ

 

PBO

TCZ

PBO +

TCZ

PBO +

 

 

8 mg/kg

 

 

8 mg/kg

MTX

8 mg/kg

 

+ MTX

8 mg/kg +

DMARD

8 mg/kg

MTX

 

 

 

 

 

+ MTX

 

+ MTX

 

 

DMARD

 

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=

 

N=

N=

N=

N=

 

N=

N=

N=

N=

N=

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

70%***

 

52%

56%***

27%

59%***

 

26%

61%***

24%

50%***

10%

 

 

 

 

56%***

25%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

44%**

 

33%

32%***

10%

44%***

 

11%

38%***

9%

29%***

4%

 

 

 

 

36%***

10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

28%**

 

15%

13%***

2%

22%***

 

2%

21%***

3%

12%**

1%

 

 

 

 

20%***

4%

 

 

 

 

 

 

 

TCZ

 

- Tocilizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

- Metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO

- Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD

- Sykdomsmodifiserende anti-revmatiske legemidler

 

 

 

 

 

**- p< 0.01, TCZ vs. PBO + MTX / DMARDs

***- p< 0.0001, TCZ vs. PBO + MTX / DMARDs

Viktig klinisk respons

Etter 2 år med behandling med tocilizumab pluss metotreksat oppnådde 14 % av pasientene en stor klinisk respons (vedlikehold av en ACR70 respons for 24 uker eller mer).

Radiografisk respons

I studie II hos pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat ble hemming av strukturelle leddskader vurdert radiografisk og uttrykt som endring i modifisert Sharpscore, erosjonsscore og leddavsmalningsscore. Hemming av strukturell leddskade ble vist ved signifikant mindre radiografisk progresjon hos pasienter som fikk tocilizumab enn hos kontrollgruppen (tabell 4).

I den åpne forlengelsen av fase II–studien var inhiberingen av progresjon av strukturell leddskade hos pasienter behandlet med tocilizumab pluss metotreksat vedlikeholdt i det andre året av behandlingen. Den største endringen fra utgangspunktet ved uke 104 i total ”Sharp-Genant score” var signifikant lavere for pasienter randomisert til tocilizumab 8 mg/kg pluss metotreksat (p<0,0001) sammenlignet med pasienter som var randomisert til placebo pluss metotreksat.

Tabell 4. Radiografiske gjennomsnittlige endringer i løpet av 52 uker i studie II

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

 

(+TCZ fra uke 24)

N = 398

 

 

N = 393

 

“Total Sharp-Genant”-

1.13

0.29*

score

 

 

 

Erosjonscore

0.71

0.17*

JSNscore

0.42

0.12**

PBO

- Placebo

 

 

MTX

- Metotreksat

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

JSN

- Leddavsmalning

 

 

*- p≤0.0001, TCZ vs. PBO + MTX

**- p< 0.005, TCZ vs. PBO + MTX

Etter ett års behandling med tocilizumab pluss metotreksat, hadde 85 % av pasientene (n=348) ingen progresjon i strukturell leddskade, definert ved en endring i “Total Sharp Score” på null eller mindre,

sammenlignet med 67 % av placebo pluss metotreksatbehandlede pasienter (n=290) (p 0,001). Dette forblir konstant etter 2 år med behandling (83 %; n=353). Nittitre prosent (93 %; n=271) av pasientene hadde ingen progresjon mellom uke 52 og uke 104.

Helserelaterte effekter og livskvalitet

Pasienter som fikk behandling med tocilizumab oppga forbedring i alle pasientrapporterte parametere (Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), Short Form-36 og Functional Assessment of Chronic Illness Therapy spørreskjemaer). Statistisk signifikant forbedring av HAQ-DI- skår ble observert hos pasienter behandlet med RoActemra i forhold til pasienter behandlet med DMARDs. I løpet av den åpne perioden av studie II, har forbedringen i fysisk funksjon blitt vedlikeholdt i opptil 2 år. Ved uke 52 var hovedendringen i HAQ-DI -0,58 i tocilizumab 8 mg/kg pluss metotreksatgruppen sammenlignet med -0,39 i placebo + metotreksatgruppen. –Gjennomsnittlig endring i HAQ-DI ble opprettholdt til uke 104 i tocilizumab 8 mg/kg pluss metotreksat gruppen (- 0,61).

Hemoglobinnivå

Statistisk signifikant forbedring av hemoglobinnivå ble observert ved behandling med tocilizumab sammenlignet med DMARDs (p < 0,0001) ved uke 24. Gjennomsnittlig hemoglobinnivå økte i løpet av de to første ukene og forble innenfor normalverdiene til uke 24.

Tocilizumab versus adalimumab som monoterapi

Studie VI (WA19924), en 24-ukers dobbeltblind studie som sammenlignet tocilizumab som monoterapi med adalimumab som monoterapi, vurderte 326 RA-pasienter som ikke tolererte MTX eller hvor fortsatt behandling med MTX ble vurdert som uegnet (inkludert utilstrekkelig respons på MTX). Pasienter i tocilizumabgruppen fikk intravenøs (i.v.) i tocilizumabinfusjon (8 mg/kg) hver 4. uke (q4u) og subkutan (s.c.) placeboinjeksjon hver 2. uke (q2u). Pasienter i adalimumabgruppen fikk en s.c. adalimumabinjeksjon (40 mg) q2u og en i.v. placeboinfusjon q4u. Det ble sett en statistisk signifikant forbedret behandlingseffekt til fordel for tocilizumab, sammenlignet med adalimumab, i sykdomskontroll fra baseline til uke 24 for det primære endepunktet endring i DAS28 og for alle sekundære endepunkter (tabell 5).

Tabell 5. Effektresultatet for studie VI (WA19924)

 

ADA + Placebo (IV) TCZ + Placebo (s.c.)

 

 

N = 162

N = 163

p-verdi(a)

Primært endepunkt – gjennomsnittlig forandring fra utgangsnivået til uke 24

 

 

 

 

 

DAS28 (justert gjennomsnitt)

-1,8

-3,3

 

Forskjell i justert gjennomsnitt (95 % KI)

-1,5 (-1,8, -1,1)

 

< 0,0001

Sekundære endepunkter – prosentandel respondere ved uke 24 (b)

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

< 0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

< 0,0001

ACR20 respons, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50 respons, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70 respons, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap-verdi er justert for lokalisering og varighet av RA for alle endepunkter og ytterligere utgangsnivået -verdi for alle kontinuerlige endepunkter.

b Innsetting av verdier (imputasjon) for manglende data om ikke-respondere. Korrigert for multiplisitet med Bonferroni-Holm-metoden

Den samlede kliniske bivirkningsprofilen var den samme for tocilizumab og adalimumab. Andelen av pasienter med alvorlige bivirkninger var den samme i begge behandlingsgruppene (tocilizumab

11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Type bivirkninger i tocilizumab-armen var i overensstemmelse med den kjente sikkerhetsprofilen til tocilizumab og bivirkningene ble rapportert med lignende frekvens sammenlignet med tabell 1. Høyere frekvens av infeksjoner og infestasjoner ble rapportert i tocilizumab-armen (48 % vs. 42 %), men det var ingen forskjell i insidens av alvorlige infeksjoner

(3,1%). Begge studiebehandlingene ga det samme forandringsmønsteret i laboratorieparametre for sikkerhet (reduksjoner i nøytrofile og antall blodplater, økninger i ALAT, ASAT og lipider), størrelsesordenen og hyppigheten av markerte unormale funn var imidlertid større med tocilizumab sammenlignet med adalimumab. Fire (2,5 %) pasienter i tocilizumabgruppen og to (1,2 %) pasienter i adalimumabgruppen opplevde CTC grad 3 eller 4-reduksjoner av antall nøytrofile. Elleve (6,8 %) pasienter i tocilizumabgruppen og fem (3,1 %) pasienter i adalimumabgruppen opplevde ALAT- forandringer av CTC grad 2 eller høyere. Gjennomsnittlig LDL-økning fra utgangsnivået var

0,64 mmol/l (25 mg/dl) hos pasienter i tocilizumabgruppen og 0,19 mmol/l (7 mg/dl) i adalimumabgruppen. Sikkerhetsprofilen som ble observert i tocilizumabgruppen var i overensstemmelse med en kjente sikkerhetsprofilen for tocilizumab, og det ble ikke observert noen nye eller uventede bivirkninger (se tabell 1).

Metotreksat-naive, tidlig RA

Studie VII, en toårig studie med planlagt primæranalyse ved uke 52, undersøkte 1162 metotreksat- naive voksne pasienter med moderat til alvorlig aktiv tidlig RA (gjennomsnittlig sykdomsvarighet ≤ 6 måneder). Omtrent 20 % av pasientene hadde tidligere fått behandling med andre DMARDs enn metotreksat. Denne studien undersøkte effekten av i.v. tocilizumab 4 eller 8 mg/kg hver

4. uke/metotreksat som kombinasjonsbehandling, i.v. tocilizumab 8 mg/kg som monoterapi og metotreksat som monoterapi med hensyn til å redusere tegn, symptomer og grad av progresjon av leddestruksjon over 104 uker. Det primære endepunktet var andelen pasienter som fikk DAS28 remisjon (DAS28 < 2,6) ved uke 24. En signifikant høyere andel av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg + metotreksat og tocilizumab som monoterapi møtte det primære endepunktet sammenlignet med metotreksat alene. Tocilizumab 8 mg/kg + metotreksat-gruppen viste også statistisk signifikante resultater på tvers av de viktigste sekundære endepunktene. Sammenlignet med metotreksat alene, ble det observert numerisk større respons i alle sekundære endepunkter, inkludert radiografiske endepunkter i tocilizumab 8 mg/kg monoterapi-gruppen. I denne studien ble ACR/EULAR remisjon (Boolean og Index) også studert som pre-spesifiserte eksplorative endepunkter, med høyere respons observert i tocilizumab-gruppene. Resultatene fra studie VII er vist i tabell 6.

Tabell 6:

Effektresultat for studie VII (WA19926) på metotreksat-naive, tidlig RA

 

 

 

pasienter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 8 mg/kg +

TCZ 4 mg/kg +

Placebo +

 

 

 

 

 

MTX

placebo

MTX

MTX

 

 

 

 

 

N=290

N=292

N=288

N=287

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primært Endepunkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28 Remisjon

 

 

 

 

 

 

 

Uke 24

n (%)

130 (44,8)***

113 (38,7)***

92 (31,9)

43 (15,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sentrale Sekundære Endepunkter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS 28 remisjon

 

 

 

 

 

 

 

Uke 52

n (%)

142 (49,0)***

115 (39,4)

98 (34,0)

56 (19,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uke 24

ACR20, n (%)

216 (74,5)*

205 (70,2)

212 (73,6)

187 (65,2)

 

 

 

 

 

 

ACR50, n (%)

165 (56,9)**

139 (47,6)

138 (47,9)

124 (43,2)

 

 

 

 

ACR70, n (%)

112 (38,6)**

88 (30,1)

100 (34,7)

73 (25,4)

 

 

Uke 52

ACR20, n (%)

195 (67,2)*

184 (63,0)

181 (62,8)

164 (57,1)

 

 

 

 

ACR50, n (%)

162 (55,9)**

144 (49,3)

151 (52,4)

117 (40,8)

 

 

 

 

ACR70, n (%)

125 (43,1)**

105 (36,0)

107 (37,2)

83 (28,9)

 

 

 

 

 

 

 

HAQ-DI (justert gjennomsnitt fra «baseline»)

 

 

 

 

 

 

Uke 52

 

-0,81*

-0,67

-0,75

-0,64

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Radiografiske Endpunkter (gjennomsnitt fra «baseline»)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uke 52

mTSS

0,08***

0,26

0,42

1,14

 

 

 

 

Erosjonscore

0,05**

0,15

0,25

0,63

 

 

 

 

JSN

0,03

0,11

0,17

0,51

 

Radiografisk ikke-progresjon n (%) (endring fra

226 (83)

226 (82)

211 (79)

194 (73)

 

 

 

 

baseline i mTSS av ≤0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eksplorative Endepunkter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uke 24: ACR/EULAR Boolean Remisjon, n (%)

47 (18,4)

38 (14,2)

43 (16,7)

25 (10,0)

 

 

ACR/EULAR Index Remisjon, n (%)

73 (28,5)

60 (22,6)

58 (22,6)

41 (16,4)

 

Uke 52: ACR/EULAR Boolean Remisjon, n (%)

59 (25,7)

43 (18,7)

48 (21,1)

34 (15,5)

 

 

ACR/EULAR Index Remisjon, n (%)

83 (36,1)

69 (30,0)

66 (29,3)

49 (22,4)

 

mTSS

- modifisert total Sharpscore

 

 

 

 

 

JSN

- leddavsmalning

 

 

 

 

 

Alle effektsammenlikninger vs Placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;

‡p-verdi < 0,05 vs. Placebo + MTX, men endepunktet var eksplorativt (ikke inkludert i hierarkiet av statistisk testing og har derfor ikke blitt kontrollert for multippel testing)

Pediatrisk populasjon sJIA-pasienter

Klinisk effekt

Effekten av tocilizumab ved behandling av aktiv sJIA ble vurdert i en 12-ukers, randomisert, dobbelblind, placebokontrollert studie med to parallelle grupper. Pasientene inkludert i studien hadde en total sykdomsvarighet på minst 6 måneder og en aktiv sykdom uten å oppleve akutt oppblussing som trengte kortikosteroid-doser høyere enn 0,5 mg/kg prednison ekvivalent. Effekten av behandlingen av makrofag-aktiveringssyndrom har ikke blitt underseøk.

Pasientene (behandlet med eller uten metotreksat) ble randomisert (tocilizumab:placebo = 2:1) til én av to behandlingsgrupper. 75 pasienter fikk tocilizumab-infusjon annenhver uke, enten 8 mg/kg til

pasienter ≥ 30 kg eller 12 mg/kg til pasienter < 30 kg, og 37 pasienter fikk placeboinfusjon annenhver uke. Nedtrapping av kortikosteroid var tillatt fra uke seks for pasienter som hadde en JIA ACR70- respons. Etter 12 uker eller på tidspunktet for ekskludering på grunn av sykdomsforverring, fikk pasientene i den åpne fasen doser i samsvar med vekten.

Klinisk respons

Det primære endepunktet var andelen av pasienter med minst 30 % forbedring av JIA ACR-skår (JIA ACR30-respons) ved uke 12, og fravær av feber (ingen temperatur ≥ 37,5 °C registrert de 7 foregående dagene). 85 % (64/75) av de tocilizumab-behandlede pasientene og 24,3 % (9/37) av de placebobehandlede pasientene nådde dette endepunktet. Disse andelene var signifikant forskjellige (p<0,0001).

Prosentandelen av pasienter med JIA ACR 30-, 50-, 70- og 90-responser, er vist i Tabell 7.

Tabell 7. Rater for JIA ACR-respons ved uke 12 (% av pasientene)

Responsrate

 

Tocilizumab

Placebo

 

 

N = 75

N = 37

JIA ACR 30

 

90,7 %1

24,3 %

JIA ACR 50

 

85,3 %1

10,8 %

JIA ACR 70

 

70,7 %1

8,1 %

JIA ACR 90

 

37,3 %1

5,4 %

1p<0,0001, tocilizumab vs.

placebo

 

 

Systemiske effekter

Blant de tocilizumab-behandlede pasientene var de 85 % som hadde feber på grunn av sJIA ved studiestart, feberfrie (ingen temperatur ≥ 37,5 °C registrert de 14 foregående dager) ved uke 12, mot bare 21 % av pasientene på placebo (p<0,0001).

Den justerte gjennomsnittlige smerteendring ifølge VAS etter 12 ukers behandling med tocilizumab, var en reduksjon på 41 punkter på en skala fra 0 - 100, sammenlignet med en reduksjon på 1 for pasienter på placebo (p<0,0001).

Nedtrapping av kortikosteroid

Pasienter som hadde en JIA ACR70-respons, fikk redusere dosen av kortikosteroid. Sytten (24 %) av de tocilizumab-behandlede pasienten, mot en (3 %) av pasientene på placebo, kunne redusere dosen av kortikosteroid med minst 20 % uten at de opplevde påfølgende JIA ACR30-forverring eller systemiske symptomer ved uke 12 (p = 0,028). Nedtrappingen av kortikosteroider fortsatte, og 44 pasienter hadde seponert orale kortikosteroider ved uke 44, med opprettholdte JIA ACR-responser.

Helserelaterte effekter og livskvalitet

Ved uke 12 var andelen av tocilizumab-behandlede pasienter som viste minimal forbedring av klinisk betydning ifølge The Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index (definert som en reduksjon av individuell totalskår på ≥ 0,13), signifikant høyere enn hos placebobehandlede pasienter, 77 % mot 19 % (p<0.0001).

Laboratorieparametre

Femti av syttifem (67 %) tocilizumab-behandlede pasienter hadde hemoglobin < LLN i utgangspunktet. Førti (80 %) av disse pasientene hadde en økning av hemoglobin til normalområdet ved uke 12, sammenlignet med kun 2 av 29 (7 %) av de placebobehandlede med hemoglobin < LLN i utgangspunktet (p<0,0001).

pJIA-pasienter

Klinisk effekt

Effekten av tocilizumab ble vurdert i en tredelt studie, WA19977, som inkluderte en åpen forlengelse hos barn med aktiv pJIA. Del I besto av en innledningsperiode på16 uker med aktiv tocilizumab- behandling (n = 188), etterfulgt av del II, en 24 ukers randomisert dobbeltblind placebokontrollert seponeringsperiode (n = 163), etterfulgt av del III, en 64 ukers åpen periode. Egnede pasienter ≥ 30 kg

i del I fikk tocilizumab 8 mg / kg i.v. hver fjerde uke, totalt 4 doser. Pasienter < 30 kg ble randomisert 1:1 til å få enten tocilizumab 8 mg / kg eller 10 mg / kg i.v. hver fjerde uke, totalt 4 doser. Pasienter som fullførte del I av studien og oppnådde minst JIA ACR30 respons ved uke 16 sammenlignet med utgangsnivået var egnet til å bli med i den blindede seponeringsperioden (del II) av studien. I del II ble pasientene randomisert til tocilizumab (samme dose mottatt i del I) eller placebo i forholdet 1:1 stratifisert for samtidig bruk av metotreksat og samtidig bruk av kortikosteroider. Pasientene fortsatte i del II av studien til uke 40 eller inntil pasienten oppnådde oppblusskriteriet JIA ACR30 (i forhold til uke 16) og kvalifiserte for bytte til tocilizumab-behandling (samme dose mottatt i del I).

Klinisk respons

Det primære endepunktet var andelen pasienter med en JIA ACR30 oppbluss i uke 40 i forhold til uke 16. Førtiåtte prosent (48,1 %, 39/81) av pasientene som ble behandlet med placebo fikk oppbluss sammenlignet med 25,6 % (21/82) av tocilizumab-behandlede pasienter. Disse andelene var statistisk signifikant forskjellig (p = 0,0024).

Ved avslutningen av del I, var JIA ACR 30/50/70/90 responser henholdsvis 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % og 26,1 %.

Under seponeringsfasen (del II), er prosentandelen av pasienter som oppnådde JIA ACR 30, 50, og 70 responser ved uke 40 i forhold til utgangsnivået vist i tabell 8. I denne statistiske analysen ble pasienter som fikk oppbluss (og byttet til RoActemra) under Part II eller som sluttet behandling, klassifisert som “ikke-respondere”. En tilleggsobservasjon av JIA ACR responser, i henhold til observert data ved uke 40, uavhengig av oppbluss-status, viste at 95,1 % av pasientene som fikk kontinuerlig RoActemra-behandling, oppnådde JIA ACR30 eller høyere.

Tabell 8. JIA ACR responsrate ved uke 40 i forhold til utgangsnivået (prosent av pasientene)

Response Rate

Tocilizumab

Placebo

 

N=82

N=81

 

 

 

ACR 30

74.4%*

54.3%*

 

 

 

ACR 50

73.2%*

51.9%*

 

 

 

ACR 70

64.6%*

42.0%*

 

 

 

* p<0.01, tocilizumab vs. placebo

Antallet aktive ledd ble betydelig redusert i forhold til basislinje hos pasienter som fikk tocilizumab sammenlignet med placebo (justert gjennomsnittlig endring av -14,3 vs -11,4, p = 0,0435). Legens totale vurdering av sykdomsaktivitet, målt på en 0-100 mm skala, viste en større reduksjon i sykdomsaktivitet for tocilizumab sammenlignet med placebo (justert gjennomsnittlig endring av -45,2 mm vs -35,2 mm, p = 0,0031).

Den justerte gjennomsnittlige endringen i smerte VAS etter 40 uker med tocilizumab-behandling var 32,4 mm på en 0-100 mm skala i forhold til en reduksjon på 22,3 mm for placebo-pasienter (svært statistisk signifikant, p = 0,0076). I disse analysene av kontinuerlige endepunkter ved uke 40, ble siste observasjon videreført for pasienter som ble overført til åpen tocilizumab eller for de som trakk seg fra studien.

ACR responsraten var nummerisk lavere for pasienter som tidligere hadde fått behandling med biologisk legemiddel, som vist i tabell 9 under.

Tabell 9. Antall og andel av pasienter med en JIA ACR30 oppbluss og forholdet av pasienter med JIA ACR30/50/70/90 responserveduke40, ved tidligere bruk av biologisk legemiddel (ITT populasjon – studie del II)

 

Placebo

 

TCZ

 

 

 

 

 

 

Bruk av biologisk legemiddel

Ja (N = 23)

Nei (N = 58)

Ja (N = 27)

 

Nei (N = 55)

 

 

 

 

 

 

JIA ACR30 oppblussing

18 (78,3)

21 (36,2)

12 (44,4)

 

9 (16,4)

 

 

 

 

 

 

JIA ACR30 respons

6 (26,1)

38 (65,5)

15 (55,6)

 

46 (83,6)

 

 

 

 

 

 

JIA ACR50 respons

5 (21,7)

37 (63,8)

14 (51,9)

 

46 (83,6)

 

 

 

 

 

 

JIA ACR70 respons

2 (8,7)

32 (55,2)

13 (48,1)

 

40 (72,7)

 

 

 

 

 

 

JIA ACR90 respons

2 (8,7)

17 (29,3)

5 (18,5)

 

32 (58,2)

 

 

 

 

 

 

Pasienter randomisert til tocilizumab hadde færre ACR30 oppbluss og høyere total ACR respons enn pasienter som fikk placebo uavhengig av om de tidligere hadde brukt biologisk.

Det europeiske legemiddelkontoret har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med RoActemra i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved revmatoid artritt og har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med RoActemra i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen med juvenil idiopatisk artritt. Se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

RA-pasienter

Intravenøs bruk

Den farmakokinetiske profilen for tocilizumab ble etablert ved hjelp av populasjonsfarmakokinetiske analyser av en database med 3552 RA-pasienter som fikk behandling med 4 eller 8 mg/kg tocilizumab infusjon i løpet av én time hver 4. uke i 24 uker, eller 162 mg tocilizumab gitt subkutant enten 1 gang ukentlig eller 1 gang annenhver uke i 24 uker.

De følgende parameterne (beregnet gjennomsnitt ± SD) ble estimert for en tocilizumab-dose på 8 mg/kg gitt hver 4. uke: Steady-state areal under kurven (AUC) = 38000 ± 13000 time•

mikrogram/ml, bunnkonsentrasjon (Cmin )=15,9 ± 13,1 mikrogram/ml og maksimumskonsentrasjon (Cmax )=182 ±50,4 mikrogram/ml, og akkumulasjonsratio for AUC og Cmax var lave, henholdsvis 1,32 og 1,09. Akkumulasjonsratio var høyere for Cmin (2,49). Dette var forventet, basert på en ikke-lineær clearance ved lavere konsentrasjoner. Steady-state ble oppnådd etter første administrasjon for Cmax og

etter henholdsvis 8 og 20 uker for AUC og Cmin. Tocilizumab AUC, Cmin og Cmax økte med økt kroppsvekt. Ved kroppsvekt ≥ 100 kg, var antatt gjennomsnittlig (± SD) steady-state AUC, Cmin og

Cmax for tocilizumab henholdsvis 50000 ± 16800 mikrogram•time/ml, 24,4 ± 17,5 mikrogram/ml, og 226 ± 50,3 mikrogram/ml, som er høyere enn gjennomsnittlig eksponeringsverdier for pasientpopulasjonen (dvs. uavhengig kroppsvekt) som beskrevet ovenfor. . Doseresponskurven for tocilizumab flater ut ved høyere eksponering, som resulterer i mindre nytte-gevinst for hver økning i tocilizumab-konsentrasjon. Dette fordi klinisk meningsfulle økninger i effekt ikke var demonstrert for pasienter behandlet med > 800 mg med tocilizumab. Tocilizumab-doser over 800 mg per infusjon er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.2).

Distribusjon

Hos RA-pasienter var sentralt distribusjonsvolum 3,72 l, perifert distribusjonsvolum var3,35 l, som gir distribusjonsvolum 7,07 l ved steady-state.

Eliminasjon

Etter intravenøs administrasjon gjennomgår tocilizumab bifasisk eliminasjon fra sirkulasjonen. Total clearance av tocilizumab var konsentrasjonsavhengig, og er summen av lineær og ikke-lineær clearance. Lineær clearance ble estimert som en parameter i den populasjonsfarmakokinetiske analysen og var 9,5 ml/time. Konsentrasjonsavhengig, ikke-lineær clearance spiller en viktig rolle ved lave konsentrasjoner av tocilizumab. Når den ikke-lineære eliminasjonsveien er mettet ved høyere konsentrasjoner av tocilizumab, avgjøres clearance hovedsaklig av lineær clearance.

Halveringstiden (t1/2) for tocilizumab var konsentrasjonsavhengig. Ved steady-state etter dosering

8 mg/kg hver 4. uke avtok effektiv t1/2 med avtagende konsentrasjon innenfor et doseringsintervall fra 18 til 6 dager.

Linearitet

De farmakokinetiske parametrene for tocilizumab endret seg ikke over tid. En mer enn doseproporsjonal økning i AUC og Cmin ble observert for doser på 4 og 8 mg/kg hver 4. uke. Cmax økte doseproporsjonalt. Ved steady-state var beregnet AUC og Cmin henholdsvis 3,2 og 30 ganger høyere ved 8 mg/kg sammenlignet med 4 mg/kg.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke utført formelle studier vedrørende effekten av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken for tocilizumab. De fleste pasientene i den populasjonsfarmakokinetiske analysen hadde normal eller lett nedsatt nyrefunksjon. Lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance basert på Cockcroft-Gault < 80 ml/min og 50 ml/min) hadde ingen innvirkning på farmakokinetikken til tocilizumab.

Nedsatt leverfunksjon: Det er ikke utført formelle studier vedrørende effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til tocilizumab.

Alder, kjønn og etnisitet: Populasjonsfarmakokinetiske analyser hos voksne RA pasienter viste at alder, kjønn og etnisk opprinnelse ikke påvirket farmakokinetikken til tocilizumab.

sJIA-pasienter:

Farmakokinetikken til tocilizumab ble bestemt ved hjelp av en farmakokinetisk populasjonsanalyse av en database med 75 sJIA-pasienter behandlet med 8 mg/kg (pasienter med kroppsvekt ≥ 30 kg) eller 12 mg/kg (pasienter med kroppsvekt < 30 kg), gitt annenhver uke. Forventet gjennomsnittlig ( SD) AUC2 uker, Cmax og Cmin for tocilizumab var henholdsvis 32200 ± 9960 mikrogram•time/ml, 245 57,2 mikrogram/ml og 57,5 23,3 mikrogram/ml. Akkumuleringsratio for Cmin (uke 12 / uke 2) var 3,2 ± 1,3. Cmin for tocilizumab var stabilisert etter uke 12. Parametre for gjennomsnittlig forventet tocilizumab-eksponering var omtrent de samme for de to kroppsvektgruppene.

Hos pasienter med sJIA, var sentralt distribusjonsvolum 35 ml/kg og perifert distribusjonsvolum var 60 ml/kg resulterende i et distribusjonsvolum ved steady state på 95 ml/kg. Den lineære clearance, estimert som et parameter i populasjonen i den farmakokinetiske analysen, var 0,142 ml/t/kg.

Hos sJIA-pasienter er halveringstiden til tocilizumab opptil 23 dager for de to kroppsvektkategoriene (8 mg/kg for kroppsvekt ≥ 30 kg eller 12 mg/kg for kroppsvekt < 30 kg) ved uke 12.

pJIA-pasienter:

Farmakokinetikken til tocilizumab ble bestemt ved hjelp av en farmakokinetisk populasjonsanalyse i en database bestående av 188 pasienter med pJIA.

Følgende parametere er gyldige for en dose på 8 mg/kg tocilizumab (pasienter med kroppsvekt ≥ 30

kg) gitt hver 4. uke. Det forventede gjennomsnittet ( SD) AUC4uker, Cmax og Cmin av tocilizumab var henholdsvis 29500 ± 8660 mikrogram time/ml, 182 37 mikrogram/ml og 7,49 8,20 mikrogram/ml.

Følgende paramerer er gydlig for en dose på 10 mg/kg tocilizumab (pasienter med kroppsvekt < 30

kg) gitt hver 4. uke. Det forventede gjennomsnittet ( SD) AUC4uker, Cmax og Cmin av tocilizumab var henholdsvis 23200 ± 6100 mikrogram time/ml, 175 32 mikrogram/ml og 2,35 3,59 mikrogram/ml.

Akkumulasjonsratioen var henholdsvis 1,05 og 1,16 for AUC4uker, og 1,43 og 2,22 for Cmin for 10 mg/kg (kroppsvekt < 30 kg) og 8 mg/kg (kroppsvekt ≥ 30 kg) doser. Ingen akkumulering for Cmax ble

observert.

For pJIA-pasienter, var sentralt distribusjonsvolum 50 ml/kg, det perifere distribusjonsvolum var 53 ml/kg, noe som resulterer i et distribusjonsvolum ved steady-state 103 ml/kg. Den lineære clearance estimert som en parameter i den populasjonsfarmakokinetiske analysen var 0,146 ml / time / kg.

Halveringstiden av tocilizumab i pJIA-pasienter er opptil 16 dager for de to vektklassene (8 mg / kg for kroppsvekt ≥ 30 kg eller 10 mg / kg for kroppsvekt < 30 kg) ved steady state.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering og gentoksisitet.

Karsinogenitets-studier er ikke utført på grunn av at IgG1-monoklonale antistoffer ikke er ansett å ha vesentlig karsinogent potensial.

Tilgjengelige prekliniske data påviste effekt av IL-6 på malign progresjon og apoptoseresistens ved ulike krefttyper. Disse dataene antyder ingen relevant risiko for initiering eller progresjon av kreft ved behandling med tocilizumab. Det ble heller ikke observert vekst av maligne tumorer i en 6-måneders kronisk toksisitetsstudie hos cynomolgusape eller hos mus med IL-6 mangel.

Tilgjengelige prekliniske data indikerer ikke noen påvirkning av fertilitet ved behandling med tocilizumab. Effekter på aktive endokrine organer og reproduksjonsorganer ble ikke observert i en kronisk toksisitetsstudie hos cynomolgusape, og reproduksjonsevnen ble ikke påvirket hos mus med IL-6-mangel. Tocilizumab administrert til cynomolgusaper tidlig i drektighetsforløpet viste ingen direkte eller indirekte skadelig effekt på drektigheten eller fosterutviklingen. Imidlertid ble en liten økning i abort/fosterdød observert ved høy systemisk eksponering (> 100 x høyere enn eksponering hos mennesker) hos gruppen som fikk 50 mg/kg/dag i forhold til gruppene som fikk placebo eller andre lave doser. Selv om IL-6 ikke ser ut til å være et kritisk cytokin for fostervekst eller immunologisk kontroll av mor/foster-kontakt, kan man ikke utelukke at nevnte funn har en sammenheng med tocilizumab.

Behandling med en murinanalog ga ikke toksisitet hos juvenile mus. Mer spesifikt forekom ikke svekket skjelettvekst, immunfunksjon eller kjønnsmodning.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Sukrose

Polysorbat 80

Dinatriumfosfatdodekahydrat

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

Uåpnet hetteglass: 30 måneder

Fortynnet infusjonsoppløsning: Ferdig tilberedt infusjonsoppløsning er fysikalsk og kjemisk stabil i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsoppløsning ved 30 ºC i 24 timer.

Fra et mikrobiologisk synspunkt bør ferdig tilberedt infusjonsløsning brukes umiddelbart. Om oppløsningen ikke benyttes umiddelbart, er oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser før bruk brukerens eget ansvar. Oppbevaringstiden bør normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 ºC – 8 ºC, hvis ikke fortynningen er foretatt under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 ºC – 8 ºC). Skal ikke fryses.

Oppbevar hetteglass(ene) i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

RoActemra leveres i hetteglass (type I) med propp (butylengummi), og inneholder 4 ml, 10 ml eller 20 ml konsentrat. Pakninger på 1 og 4 hetteglass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Instruksjon for tilberedning før bruk

Parenterale legemidler bør inspiseres visuelt for partikler og misfarging før bruk. Kun oppløsninger som er klare til opaliserende, fargeløse til lys gul og fri for synlige partikler skal fortynnes.

RA-pasienter

Trekk opp steril, pyrogenfri natriumklorid injeksjonsvæske 9 mg/ml (0,9 %) aseptisk fra en 100 ml infusjonspose, tilsvarende det volumet av RoActemra konsentrat som pasienten skal ha. Trekk opp den forskrevne mengde RoActemra-konsentrat (0,4 ml/kg) fra hetteglasset og overfør til infusjonsposen, som da får et sluttvolum på 100 ml. Bland oppløsningen ved sakte å vende posen for å unngå skumdannelse.

Bruk i den pediatriske populasjonen

sJIA- og pJIA-pasienter 30 kg

Trekk opp steril, pyrogenfri natriumklorid injeksjonsvæske 9 mg/ml (0,9 %) aseptisk fra en 100 ml infusjonspose, tilsvarende det volumet av RoActemra konsentrat som pasienten skal ha. Trekk opp den forskrevne mengde RoActemra konsentrat (0,4 ml/kg) fra hetteglasset og overfør til infusjonsposen på 100 ml. Dette gir et sluttvolum på 100 ml. Bland oppløsningen ved å vende forsiktig på infusjonsposen for å unngå skum.

sJIA-pasienter < 30 kg

Trekk opp steril, pyrogenfri natriumklorid injeksjonsvæske 9 mg/ml (0,9 %) aseptisk fra en 50 ml infusjonspose, tilsvarende det volumet av RoActemra konsentrat som pasienten skal ha. Trekk opp den forskrevne mengde RoActemra konsentrat (0,6 ml/kg) fra hetteglasset og overfør til infusjonsposen, som da får et sluttvolum på 50 ml. Bland oppløsningen ved sakte å vende posen for å unngå skumdannelse.

pJIA-pasienter < 30 kg

Trekk opp steril, pyrogenfri natriumklorid injeksjonsvæske 9 mg/ml (0,9 %) aseptisk fra en 50 ml infusjonspose, tilsvarende det volumet av RoActemra konsentrat som pasienten skal ha. Trekk opp den forskrevne mengde RoActemra konsentrat (0,5 ml/kg) fra hetteglasset og overfør til infusjonsposen, som da får et sluttvolum på 50 ml. Bland oppløsningen ved sakte å vende posen for å unngå skumdannelse.

RoActemra er kun til engangsbruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/492/001

EU/1/08/492/002

EU/1/08/492/003

EU/1/08/492/004

EU/1/08/492/005

EU/1/08/492/006

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 16. januar 2009

Dato for siste fornyelse: 25. juli 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

1.LEGEMIDLETS NAVN

RoActemra 162 mg injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ferdigfylte sprøyte inneholder 162 mg tocilizumab i 0,9 ml.

Tocilizumab er et rekombinant humanisert, anti-humant monoklonalt antistoff i immunoglobulin G1 (IgG1) sub-klassen mot løselige og membranbundne interleukin 6 reseptorer.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjon).

En fargeløs til svakt gulaktig oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

RoActemra, i kombinasjon med metotreksat, er indisert til

behandling av alvorlig, aktiv og progressiv revmatoid artritt (RA) hos voksne som ikke tidligere er behandlet med metotreksat.

behandling av moderat til alvorlig, aktiv revmatoid artritt (RA) hos voksne pasienter som enten ikke har respondert tilfredsstillende på eller som har vist intoleranse for tidligere terapi med ett eller flere sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) eller tumornekrosefaktor (TNF)-antagonister.

Hos disse pasientene kan RoActemra gis som monoterapi ved intoleranse overfor metotreksat eller hvor fortsatt behandling med metotreksat ikke anses som egnet.

Målt med røntgen, har RoActemra vist å redusere raten av leddskadeprogresjon og å forbedre fysisk funksjon når det er gitt i kombinasjon med metotreksat.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen skal initieres av lege med erfaring i diagnostikk og behandling av RA. Alle pasienter som behandles med RoActemra skal få utdelt pasientkortet. Pasientens egnethet for subkutan bruk hjemme bør sjekkes, og pasienter bør instrueres til å informere helsepersonell dersom de opplever symptomer på en allergisk reaksjon, før administrasjon av neste dose. Pasienter bør oppsøke lege umiddelbart hvis de utvikler symptomer på alvorlige allergiske reaksjoner (se pkt. 4.4).

Dosering

Anbefalt dosering er 162 mg subkutant én gang hver uke.

Begrenset informasjon er tilgjengelig angående bytte fra RoActemra intravenøs formulering til RoActemra subkutan fast dose-formulering. Doseringsintervallet «én gang hver uke» bør følges.

Pasienter som går over fra intravenøs til subkutan formulering skal administrere sin første subkutane dose, i stedet for neste planlagte intravenøs dose, under oppsyn av kvalifisert helsepersonell.

Dosejustering på grunn av unormale laboratorieprøver, se pkt. 4.4.

Unormale leverenzymverdier

Laboratorieverdi

Tiltak

> 1 til 3 x øvre normalverdi

Juster dosen av samtidig DMRDs hvis nødvendig.

(ULN)

Ved vedvarende forhøyede verdier innenfor dette området, reduser

 

 

frekvensen av RoActemra-behandling til injeksjoner annenhver uke

 

eller avbryt RoActemra til alaninaminotransferase (ALAT) eller

 

aspartataminotransferase (ASAT) er normalisert.

 

Start opp igjen med injisering ukentlig eller annenhver uke, dersom

 

klinisk hensiktsmessig.

> 3 til 5 x ULN

Avbryt behandlingen med RoActemra til < 3 x ULN og følg

 

anbefalinger over for > 1 til 3 x ULN.

 

Ved vedvarende forhøyede verdier > 3 x ULN (bekreftet ved gjentatt

 

testing, se pkt. 4.4), seponer RoActemra.

> 5 x ULN

Seponer RoActemra.

Lavt absolutt nøytrofiltall (ANC)

For pasienter som ikke tidligere er behandlet med RoActemra er initiering ikke anbefalt for pasienter med et absolutt nøytrofiltall (ANC) under 2 x 109/l.

 

Laboratorieverdi

Tiltak

 

(celler x 109 /l)

 

ANC > 1

Oppretthold doseringen

 

 

ANC 0,5 til 1

Avbryt behandlingen med RoActemra

 

 

Når ANC øker > 1 x 109/l, gjenoppta RoActemra-behandlingen

 

 

annenhver uke og øk til injisering hver uke, dersom klinisk

 

 

hensiktsmessig.

ANC < 0,5

Seponer RoActemra.

 

Lavt platetall

 

 

 

 

 

Laboratorieverdi

Tiltak

 

(celler x 103 /μl)

 

50 til 100

Avbryt behandlingen med RoActemra.

 

 

Når platetallet > 100 x 103/mikroliter, gjenoppta RoActemra-

 

 

behandlingen annenhver uke og øk til injisering hver uke, dersom

 

 

klinisk hensiktsmessig.

< 50

 

Seponer RoActemra.

Glemt dose

Hvis en pasient glemmer en subkutan, ukentlig injeksjon med RoActemra innen 7 dager etter planlagt dose, bør han/hun instrueres til å ta den glemte dosen på neste planlagte dato. Hvis en pasient glemmer en subkutan, annenhver uke-injeksjon av RoActemra, bør han/hun instrueres til å ta den glemte dosen øyeblikkelig, og den neste dosen på neste planlagte dato.

Spesielle populasjoner

Eldre pasienter

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter 65 år og eldre.

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon. RoActemra er ikke undersøkt hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Nyrefunksjonen bør monitoreres nøye hos disse pasientene.

Nedsatt leverfunksjon

RoActemra er ikke studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Doseanbefaling kan derfor ikke gis.

Pediatriske pasienter

Sikkerhet og effekt av RoActemra subkutan formulering hos barn fra fødsel til under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte RoActemra er til subkutan bruk.

Etter tilstrekkelig opplæring i injeksjonsteknikk kan pasientene selv injisere RoActemra dersom legen mener det er hensiktsmessig. Det totale innholdet (0,9 ml) av den ferdigfylte sprøyten skal administreres som en subkutan injeksjon. Anbefalte injeksjonssteder (mage, lår og overarm) skal roteres og injeksjoner bør aldri gis i føflekker, arr, eller områder hvor huden er øm, har blåmerker, er rød, hard, eller ikke er intakt.

Den ferdigfylte sprøyten skal ikke ristes.

Pakningsvedlegget inneholder omfattende instruksjoner for administrering av RoActemra i ferdigfylt sprøyte, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Aktive, alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Infeksjoner

Alvorlige og iblant dødelige infeksjoner har blitt rapportert hos pasienter som får immunsuppressive legemidler, inkludert RoActemra (se pkt. 4.8, bivirkninger). RoActemra-behandling skal ikke initieres hos pasienter med aktive infeksjoner (se pkt. 4.3). Dersom en pasient utvikler en alvorlig infeksjon bør behandling med RoActemra avbrytes inntil infeksjonen er under kontroll (se pkt. 4.8). Helsepersonell bør utvise forsiktighet ved vurdering av bruk av RoActemra hos pasienter med residiverende eller kroniske infeksjoner i anamnesen, eller underliggende tilstander (f.eks. divertikulitt, diabetes og interstitiell lungesykdom) som kan predisponere for infeksjoner.

Overvåkning for snarlig diagnostisering av alvorlige infeksjoner anbefales for pasienter som får biologisk behandling for moderat til alvorlig RA, da tegn og symptomer ved akutt inflammasjon kan reduseres i forbindelse med suppresjon av akuttfasereaksjonen. Effekten av tocilizumab på C-reaktivt protein (CRP), nøytrofiler og infeksjonssymptomer skal vurderes når en pasient evalueres for mulig infeksjon. Pasienter skal instrueres til å kontakte lege umiddelbart dersom symptomer på infeksjon oppstår, for å sikre rask undersøkelse og adekvat behandling.

Tuberkulose

Som anbefalt for annen biologisk behandling, bør RA-pasienter screenes for latent tuberkulose (TB)-infeksjon før behandling med RoActemra startes. Pasienter med latent TB bør behandles med standard antimykobakteriell terapi før RoActemra initieres. Leger gjøres oppmerksom på risikoen for falske negative tuberkulintest og interferon-gamma TB blodprøveresultater, spesielt hos pasienter som er alvorlig syke eller immunsupprimerte.

Pasienter skal instrueres til å søke lege dersom tegn og symptomer (f.eks. vedvarende hoste, tæring/vekttap, lavgradig feber) som kan tyde på at en tuberkuloseinfeksjon oppstår under eller etter behandling med RoActemra.

Viral reaktivering

Viral reaktivering (f.eks. hepatitt B virus) er blitt rapportert ved biologisk terapi for RA. I kliniske studier med tocilizumab ble pasienter som testet positivt for hepatitt ekskludert.

Komplikasjoner til divertikulitt

Sjeldne tilfeller av divertikulær perforasjon som komplikasjon til divertikulitt har vært rapportert med RoActemra hos RA-pasienter (se pkt. 4.8). RoActemra bør brukes med forsiktighet hos pasienter med intestinal ulcerasjon eller divertikulitt i anamnesen. Pasienter med symptomer på komplikasjoner til divertikulitt, f.eks. abdominale smerter, blødning og/eller uforklarlig endring i avføringsmønster med feber, skal undersøkes snarest med tanke på divertikulitt som kan være forbundet med gastrointestinal perforasjon.

Hypersensitivitetsreaksjoner

Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner har blitt rapportert i forbindelse med infusjon av RoActemra (se pkt. 4.8). Slike reaksjoner kan være mer alvorlig og potensielt dødelige for pasienter som har opplevd hypersensitivitetsreaksjoner under tidligere infusjoner, selv om de har fått premedisinering med kortikosteroider og antihistaminer. Hvis en anafylaktisk reaksjon eller annen alvorlig hypersensitivitet/alvorlig infusjonsrelatert reaksjon inntreffer, skal behandling med RoActemra stoppes umiddelbart og RoActemra skal seponeres permanent.

Aktiv leversykdom og nedsatt leverfunksjon

Behandling med RoActemra, spesielt ved samtidig bruk med metotreksat, kan være forbundet med forhøyede hepatiske transaminaser. Det bør derfor utvises forsiktighet når behandling av pasienter med aktiv leversykdom eller nedsatt leverfunksjon vurderes (se pkt. 4.2 og 4.8).

Økt hepatisk transaminase

I kliniske studier har det ofte blitt rapportert forbigående eller intermitterende mild til moderat økning av hepatiske transaminaser uten progresjon til leverskade (se pkt. 4.8). Økt frekvens av forhøyede verdier ble observert når potensielt hepatotoksiske legemidler (f.eks. metotreksat) ble gitt i kombinasjon med RoActemra. Når det er klinisk indisert bør andre leverfunksjonstester, inkludert bilirubin, vurderes.

Det bør utvises forsiktighet ved initiering av RoActemra-behandling hos pasienter med forhøyet ALAT eller ASAT > 1,5 x øvre normalverdi. Hos pasienter med forhøyet ALAT eller ASAT > 5 x øvre normalverdi anbefales ikke behandling.

Hos RA-pasienter bør ALAT og ASAT måles hver 4. til 8. uke i de første 6 månedene av behandlingen, og deretter hver 12. uke. Anbefalinger om dosejustering basert på transaminaseverdier er gitt i pkt. 4.2. Ved ALAT eller ASAT forhøyelser > 3 – 5 x øvre normalverdi, som bekreftes med gjentatte prøver, bør behandling med RoActemra avbrytes.

Hematologiske forandringer

Reduserte verdier for nøytrofile granulocytter og trombocytter har oppstått ved behandling med tocilizumab 8 mg/kg i kombinasjon med metotreksat (se pkt. 4.8). Det kan være økt risiko for nøytropeni hos pasienter som tidligere er behandlet med en TNF-antagonist.

For pasienter som ikke tidligere er behandlet med RoActemra er initiering ikke anbefalt for pasienter med et absolutt nøytrofiltall (ANC) under 2 x 109/l. Det bør utvises forsiktighet ved initiering av RoActemra-behandling hos pasienter med lave verdier for trombocytter (trombocyttall < 100 x 103/µl). Uavbrutt behandling frarådes hos pasienter som utvikler ANC < 0,5 x 109/l eller trombocyttall < 50 x 103/µl.

Alvorlig nøytropeni kan være assosiert med økt risiko for alvorlige infeksjoner, selv om det hittil ikke har vært noen klar assosiasjon mellom nedgang i nøytrofiler og forekomst av alvorlige infeksjoner i kliniske studier med RoActemra.

Hos RA-pasienter bør nøytrofile granulocytter og trombocytter monitoreres 4 til 8 uker etter behandlingsstart og deretter i henhold til standard klinisk praksis. Anbefalinger om dosejustering basert på ANC og trombocyttall er gitt i pkt. 4.2.

Lipidverdier

Økning i lipidverdier inkludert totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og triglycerider har vært observert hos pasienter behandlet med tocilizumab (se pkt. 4.8). Hos flertallet av pasientene var det ikke tegn på økt forekomst av atherogenese, og pasienter med økt total kolesterol responderte på behandling med lipidsenkende legemidler.

Hos RA-pasienter bør måling av lipidverdier gjøres 4 til 8 uker etter at behandling med RoActemra er startet. Pasienter bør behandles for hyperlipidemi i henhold til lokale kliniske retningslinjer.

Nevrologiske sykdommer

Behandlende lege bør være oppmerksom på symptomer på nyoppstått demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet. Risiko for slik demyeliniserende sykdom ved bruk av RoActemra er ukjent på det nåværende tidspunkt.

Maligne lidelser

Pasienter med RA har økt risiko for maligne lidelser. Immunmodulerende legemidler kan øke risikoen for malignitet.

Vaksinasjon

Levende og svekkede levende vaksiner bør på det nåværende tidspunkt ikke gis samtidig med RoActemra, da klinisk sikkerhet ikke er fastslått. I en randomisert, åpen studie, oppnådde voksne RA-pasienter behandlet med RoActemra og metotreksat en effektiv responsrate mot vaksiner for både 23-verdig pneumokokkpolysakkarid og tetanustoksoid. Dette var sammenlignbart med responsen sett hos pasienter som kun fikk metotreksat. Det anbefales at alle pasienter er ajour med hensyn til all immunisering i samsvar med gjeldende retningslinjer for immunisering, før oppstart av RoActemra- behandling. Intervallet mellom levende vaksiner og oppstart av RoActemra-behandling bør være i samsvar med gjeldende retningslinjer for vaksinering og immunsuppressive midler.

Kardiovaskulær risiko

Pasienter med RA har økt risiko for kardiovaskulære sykdommer og risikofaktorer (f.eks. hypertensjon, hyperlipidemi) bør behandles i henhold til klinisk praksis.

Kombinasjon med TNF-antagonister

Det er ingen erfaring med bruk av RoActemra kombinert med TNF-antagonister eller annen biologisk behandling av RA-pasienter. Det anbefales ikke å bruke RoActemra sammen med andre biologiske legemidler.

Sporbarhet

For å forbedre sporbarhet av biologiske legemidler bør handelsnavnet for det administrerte produktet være tydelig registrert (eller oppgitt) i pasientens journal.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Samtidig administrering av en enkeltdose tocilizumab 10 mg/kg og metotreksat 10-25 mg en gang ukentlig hadde ingen klinisk signifikant effekt på metotreksateksponeringen.

Populasjonsfarmakokinetiske analyser med samtidig bruk av metotreksat, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) eller kortikosteroider viste ingen påvirkning på clearance for tocilizumab.

Ekspresjon av hepatiske CYP450-enzymer hemmes av cytokiner, for eksempel IL-6, som stimulerer kronisk inflammasjon. Ekspresjon av CYP450 kan derfor reverseres når behandling med potent cytokinhemmende terapi, som tocilizumab, iverksettes.

In vitro-studier med humane hepatocytter i kultur har vist at IL-6 forårsaket reduksjon av enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4. Tocilizumab normaliserer ekspresjonen av disse enzymene.

I en studie med RA-pasienter ble nivåene for simvastatin (CYP3A4) senket med 57 % én uke etter en enkeltdose tocilizumab, til nivået var likt, eller litt høyere, enn det som var observert hos friske individer.

Ved oppstart eller seponering av behandling med tocilizumab bør pasienter som tar legemidler som justeres individuelt, og som metaboliseres via CYP450 3A4, 1A2 eller 2C9 (f.eks. atorvastatin, kalsiumkanalblokkere, teofyllin, warfarin, fenprokumon, fenytoin, ciklosporin eller benzodiazepiner), monitoreres da doseøkning kan bli nødvendig for å beholde terapeutisk effekt. På grunn av den lange halveringstiden (t1/2) kan effekten av tocilizumab på CYP450-enzymaktivitet vedvare i flere uker etter seponering.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder

Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og opptil 3 måneder etter behandling.

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av tocilizumab hos gravide kvinner. En dyrestudie har vist en økt risiko for spontanabort/fosterdød ved høy dose (se pkt. 5.3). Potensiell risiko for mennesker er ukjent.

RoActemra bør ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig.

Amming

Det er ukjent hvorvidt tocilizumab skilles ut i morsmelk hos mennesker. Utskillelse av tocilizumab i melk er ikke undersøkt hos dyr. Ved spørsmål om hvorvidt amming skal avbrytes eller fortsette, eller om behandling med RoActemra skal avbrytes eller fortsette, bør nytten av amming for barnet vurderes mot nytten av behandling med RoActemra for kvinnen.

Fertilitet

Tilgjengelige ikke-kliniske data antyder ingen effekt av behandling med tocilizumab på fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

RoActemra har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner (se pkt. 4.8, svimmelhet).

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De hyppigst rapporterte bivirkningene (forekom hos ≥ 5 % av pasientene behandlet med tocilizumab som monoterapi eller i kombinasjon med DMARDs) var øvre luftveisinfeksjoner, nasofaryngitt, hodepine, hypertensjon og økt ALAT.

De mest alvorlige bivirkningene var alvorlige infeksjoner, komplikasjoner til divertikulitt, og overfølsomhetsreaksjoner.

Intravenøs bruk

Sikkerhetsdata for tocilizumab har blitt studert i 4 placebokontrollerte studier (studie II, III, IV og V), 1 metotreksat-kontrollert studie (studie I) og deres forlengelsesperioder (se pkt. 5.1).

Den dobbeltblinde kontrollperioden var 6 måneder i fire studier (studie I, III, IV og V) og var opp til to år i en studie (studie II). I de dobbeltblinde studiene fikk 774 pasienter tocilizumab 4 mg/kg i kombinasjon med metotreksat, 1870 pasienter fikk tocilizumab 8 mg/kg i kombinasjon med metotreksat eller andre DMARDs og 288 pasienter fikk tocilizumab 8 mg/kg som monoterapi.

Populasjonen med langtidseksponering inkluderer alle pasienter som fikk minst én dose tocilizumab enten i den dobbeltblinde kontrollperioden eller i den åpne forlengelsesfasen av studien. Av de 4009 pasientene i denne populasjonen, fikk 3577 pasienter behandling i minst 6 måneder, 3296 i minst ett år, 2806 fikk behandling i minst 2 år og 1222 i 3 år.

Tabellsammendrag av bivirkninger

Bivirkningene som er angitt i tabell 1 er presentert etter organklassesystem og frekvenskategorier, definert etter følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne ( 1/10 000 til < 1/1000) eller svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1. Sammendrag av bivirkninger som oppstod hos RA-pasienter som fikk tocilizumab som monoterapi eller i kombinasjon med metotreksat eller andre DMARDs i den dobbeltblinde kontrollperioden

Organklassesystem

Svært vanlige

Vanlige

Mindre vanlige

[A1]

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

Leukopeni,

 

lymfatiske organer

 

Nøytropeni

 

Endokrine sykdommer

 

 

Hypotyreoidisme

Øyesykdommer

 

Konjunktivitt

 

Gastrointestinale

 

Abdominale smerter,

Stomatitt, Magesår

sykdommer

 

Munnulcerasjon,

 

 

 

Gastritt

 

Generelle lidelser og

 

Perifert ødem,

 

reaksjoner på

 

Hypersensitivitets-

 

administrasjonsstedet

 

reaksjoner, Reaksjoner

 

 

 

på injeksjonsstedet

 

Infeksiøse og

Øvre

Cellulitt, Pneumoni,

Divertikulitt

parasittære

luftveisinfeksjoner

Oral herpes simplex,

 

sykdommer

 

Herpes zoster

 

Undersøkelser

 

Forhøyede hepatiske

 

 

 

transaminaser,

 

 

 

Vektøkning, Forhøyet

 

 

 

total bilirubin*

 

Stoffskifte- og

Hyperkolesterolemi*

 

Hypertriglyseridemi

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske

 

Hodepine, Svimmelhet

 

sykdommer

 

 

 

Sykdommer i nyre og

 

 

Nefrolitt

urinveier

 

 

 

Sykdommer i

 

Hoste, dyspné

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og

 

 

 

mediastinum

 

 

 

Hud- og underhuds-

 

Utslett, Pruritus,

 

sykdommer

 

Urtikaria

 

Karsykdommer

 

Hypertensjon

 

* Inkluderer økte verdier ved rutinemessige laboratoriekontroller (se tekst under)

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Infeksjoner

I de 6-måneders kontrollerte studiene var hyppigheten av rapporterte infeksjoner med tocilizumab 8 mg/mg pluss DMARD-behandling 127 hendelser per 100 pasientår mot 112 hendelser per 100 pasientår i gruppen som fikk placebo pluss DMARDs. I populasjonen med langtidseksponering var den totale hyppigheten av infeksjoner med RoActemra 108 hendelser per 100 pasientår.

I 6-måneders kontrollerte kliniske studier var hyppigheten av alvorlige infeksjoner med tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs 5,3 hendelser per 100 pasientår sammenlignet med 3,9 hendelser per 100 pasientår i gruppen som fikk placebo pluss DMARDs. I monoterapistudien var hyppigheten av alvorlige infeksjoner 3,6 hendelser per 100 pasientår i gruppen som fikk tocilizumab og 1,5 hendelser per 100 pasientår i gruppen som fikk metotreksat.

I populasjonen med langtidseksponering var den totale hyppigheten av alvorlige infeksjoner (bakterielle, virale og sopp) 4,7 hendelser per 100 pasientår. Rapporterte alvorlige infeksjoner, noen dødelige, inkluderte aktiv tuberkulose, som kunne utarte seg som intrapulmonal eller ekstrapulmonal sykdom, invasive pulmonale infeksjoner inkludert kandidiasis, aspergillose, koksidioidomykose og

pneumosystisinfeksjon (pneumocystis jirovecii), pneumoni, cellulitt, herpes zoster, gastroenteritt, divertikulitt, sepsis og bakteriell artritt. Tilfeller av opportunistiske infeksjoner er rapportert.

Interstitiell lungesykdom

Nedsatt lungefunksjon kan øke risikoen for å utvikle infeksjoner. Det har blitt rapportert tilfeller av interstitiell lungesykdom etter markedsføring (inkludert pneumonitt og pulmonal fibrose), noen hadde dødelig utgang.

Gastrointestinale perforasjoner

I løpet av de kontrollerte 6-måneders kliniske studiene var raten av gastrointestinale perforasjoner 0,26 tilfeller per 100 pasientår med tocilizumabterapi. I populasjonen for langtidseksponering var den totale raten av gastrointestinale perforasjoner 0,28 tilfeller per 100 pasientår. Rapporter om gastrointestinale perforasjoner fra tocilizumab var primært rapportert som komplikasjoner av divertikulitt inkludert generalisert purulent peritonitt, nedre gastrointestinale perforasjoner, fistler og abscesser.

Infusjonsrelaterte reaksjoner

I de 6-måneders kontrollerte studiene var bivirkninger forbundet med infusjon (utvalgte hendelser som oppstod i løpet av eller innen 24 timer etter infusjon) rapportert hos 6,9 % av pasientene i gruppen som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARD og hos 5,1 % i gruppen som ble fikk placebo pluss DMARD. Hendelser rapportert i løpet av infusjonen var primært hypertensjon. Hendelser som ble rapportert innen 24 timer etter avsluttet infusjon var hodepine og hudreaksjoner (utslett, urtikaria). Disse hendelsene begrenset ikke behandlingen.

Hyppigheten av anafylaktiske reaksjoner (oppstod hos totalt 8 av 4409 pasienter, 0,2 %) var flere ganger høyere med dosering 4 mg/kg enn med dosering 8 mg/kg. Klinisk signifikante hypersensitivitetsreaksjoner som var forbundet med tocilizumab, og som nødvendiggjorde behandlingsstans, ble rapportert hos totalt 56 av 4009 pasienter (1,4 %) behandlet med tocilizumab i de kontrollerte og åpne, kliniske studiene. Disse reaksjonene ble hovedsakelig observert i løpet av andre til femte infusjon med tocilizumab (se pkt. 4.4). Etter markedsføring har fatal anafylaksi blitt rapportert under behandling med tocilizumab (se pkt. 4.4).

Immunogenitet

Totalt 2876 pasienter er testet for forekomst av anti-tocilizumab-antistoffer i de 6-måneders klinisk kontrollerte studiene. Av de 46 pasientene (1,6 %) som utviklet anti-tocilizumab-antistoffer, fikk seks en klinisk signifikant hypersensitivitetsreaksjon som hos 5 pasienter førte til permanent seponering av behandlingen. Tretti pasienter (1,1 %) utviklet nøytraliserende antistoffer.

Hematologiske forandringer: Nøytrofiler

I de 6-måneders kontrollerte studiene oppstod reduksjon i antall nøytrofile granulocytter < 1 x 109/l hos 3,4 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs sammenlignet med < 0,1 % av pasientene som fikk placebo pluss DMARDs. Omtrent halvparten av pasientene som utviklet ANC < 1 x 109/l gjorde det innen 8 uker etter terapistart. Reduksjon til < 0,5 x 109/l ble rapportert hos 0,3 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs. Infeksjoner med nøytropeni har vært rapportert.

I løpet av den dobbeltblinde kontrollerte perioden og med langtidseksponering, var det tendens og tilfeller av reduksjon i antall nøytrofile som var konsekvent med det som var sett i den 6-måneders kontrollerte kliniske studien.

Blodplater

I de 6-måneders kontrollerte studiene oppstod det reduksjon i platetall til < 100 x 103/µl hos 1,7 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs sammenlignet med < 1 % av de som fikk placebo pluss DMARDs. Disse reduksjonene oppstod uten at blødninger ble rapportert.

I løpet av den dobbeltblinde kontrollerte perioden og med langtids-eksponering, var det tendens og tilfeller av reduksjon i antall blodplater som var samsvarende med det som var sett i den 6-måneders klinisk kontrollerte studien.

Svært sjeldne tilfeller av pancytopeni er rapportert etter markedsføring.

Økning av hepatiske transaminaser

I løpet av de 6-måneders kontrollerte studiene oppstod det forbigående forhøyelser av ALAT/ASAT > 3 x øvre normalverdi hos 2,1 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg mot 4,9 % av pasientene som fikk metotreksat og hos 6,5 % av pasientene som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARDs mot 1,5 % av pasientene som fikk placebo pluss DMARDs.

Samtidig bruk av potensielt hepatotoksiske legemidler (f. eks. metotreksat) og tocilizumab resulterte i økt hyppighet av forhøyede leverenzymer. Forhøyelser av ALAT/ASAT > 5 x øvre normalverdi ble observert hos 0,7 % av pasienter som fikk tocilizumab som monoterapi og hos 1,4 % av pasienter som fikk tocilizumab pluss DMARDs. For de fleste av disse ble behandlingen med tocilizumab permanent seponert. Disse forhøyelsene var ikke forbundet med klinisk relevant økning av direkte bilirubin, og de var heller ikke forbundet med kliniske symptomer på hepatitt eller nedsatt leverfunksjon. Insidens av indirekte bilirubinverdier over øvre normalgrense, påvist i rutineprøver, er 6,2 % hos pasienter behandlet med 8 mg/kg tocilizumab + DMARD i løpet av den dobbeltblinde kontrollperioden. En total på 5,8 % av pasientene fikk forhøyete verdier for indirekte bilirubin på > 1 til 2 x ULN og 0,4 % hadde en økning på > 2 x ULN.

I løpet av den dobbeltblinde kontrollerte perioden og med langtidseksponering, var det tendens og tilfeller av forhøyelser av ALAT/ASAT samsvarende med det som var sett i den 6-måneders klinisk kontrollerte studien.

Lipidparametere

I de kontrollerte 6-måneders-studiene ble økning av lipidparametere som total kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol og/eller HDL-kolesterol ofte observert. Ved rutinemonitorering fikk ca. 24 % av pasientene som fikk RoActemra i kliniske studier påvist vedvarende økning i totalkolesterol ≥

6,2 mmol/l, og 15 % opplevde en vedvarende økning i LDL til ≥ 4,1 mmol/l. Forhøyede lipidparametere responderte på behandling med lipidsenkende legemidler.

I løpet av den dobbeltblinde kontrollerte perioden og med langtidseksponering, var det tendens og tilfeller av økning i lipidparameterne som var samsvarende med det som var sett i den 6-måneders kontrollerte studien.

Maligniteter

De kliniske data er utilstrekkelige for å fastslå insidens av malign sykdom etter eksponering for tocilizumab. Langvarige sikkerhetsstudier pågår.

Hudreaksjoner

Svært sjeldne tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom er rapportert etter markedsføring.

Subkutan bruk

Sikkerheten av subkutan tocilizumab ved RA inkluderer en dobbelt-blind, kontrollert multisenterstudie, SC-I. SC-I var en non-inferioritets-studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av tocilizumab 162 mg administrert hver uke versus 8 mg/kg intravenøst, i 1262 pasienter med RA. Alle pasientene fikk bakgrunnsbehandling med ikke-biologiske DMARDs. Sikkerhet og immunogenisitet observert for tocilizumab administrert subkutant var i overensstemmelse med kjent sikkerhetsprofil for intravenøs tocilizumab, og ingen nye eller uventede bivirkninger ble observert (se tabell 1). En høyere frekvens av reaksjoner på injeksjonsstedet ble observert i de subkutane armene sammenlignet med subkutane injeksjoner av placebo i de intravenøse armene.

Reaksjoner på administrasjonsstedet

I løpet av den 6-måneders-kontrollperioden i SC-I var frekvensen av reaksjoner på injeksjonsstedet på henholdsvis 10,1 % (64/631) og 2,4 (15/631) for ukentlige injeksjoner av subkutan tocilizumab og subkutan placebo (intravenøs gruppe). Disse reaksjonene på injeksjonsstedet (inkludert erytem, pruritus, smerter og hematom) var milde til moderate i alvorlighetsgrad. De fleste ble løst uten behandling og seponering var ikke nødvendig.

Immunogenisitet

I SC-I ble totalt 625 pasienter, som ble behandlet med tocilizumab 162 mg ukentlig, testet for anti-tocilizumab-antistoffer i den 6-måneders-kontrollperioden. Fem pasienter (0,8 %) utviklet positive anti-tocilizumab-antistoffer, av disse utviklet alle nøytraliserende anti-tocilizumab-antistoffer. Én pasient testet positivt for IgE isotype (0,2 %).

I SC-II ble totalt 434 pasienter, som ble behandlet med tocilizumab 162 mg annen hver uke, testet for anti-tocilizumab-antistoffer i den 6-måneders-kontrollperioden. Syv pasienter (1,6 %) utviklet positive anti-tocilizumab-antistoffer. Av disse utviklet seks (1,4 %) nøytraliserende anti-tocilizumab-antistoffer. Fire pasienter testet positivt for IgE isotype (0,9 %).

Det ble ikke observert korrelasjon mellom utvikling av antistoffer og klinisk respons eller bivirkninger.

Hematologiske forandringer:

Nøytrofiler

Under rutinemessig overvåking av laboratorieverdier i den 6-måneders, kontrollerte, kliniske tocilizumab-studien SC-I, oppstod det reduksjon i antall nøytrofile til under 1 × 109/l hos 2,9 % av pasientene ved subkutan ukentlig dose.

Det var ingen klar sammenheng mellom reduksjon i nøytrofiler til under 1 x 109/l og forekomsten av alvorlige infeksjoner.

Blodplater

Under rutinemessig overvåking av laboratorieverdier i den 6-måneders, kontrollerte, kliniske tocilizumab-studien SC-I, hadde ingen av pasientene på subkutan ukentlig dose en reduksjon i blodplater til ≤ 50 × 103/mikroliter.

Økning av hepatiske transaminaser

Under rutinemessig overvåking av laboratorieverdier i den 6-måneders, kontrollerte, kliniske tocilizumab-studien SC-I, forekom økning av ALAT og ASAT ≥ 3 x ULN hos henholdsvis 6,5 % og 1,4 % av pasientene på subkutan ukentlig dose.

Lipidparametere

Under rutinemessig overvåking av laboratorieverdier i den 6-måneders, kontrollerte, kliniske tocilizumab-studien SC-I, opplevde 19 % av pasientene en vedvarende økning i

totalkolesterol > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), med 9 % som opplevde en vedvarende økning i LDL til4,1 mmol/l (160 mg/dl) på subkutan ukentlig dose.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er begrensede data tilgjengelig vedrørende overdosering av RoActemra. Et tilfelle av utilsiktet overdosering ble rapportert der en pasient med multippelt myelom fikk en enkeltdose på 40 mg/kg administrert intravenøst. Ingen bivirkninger ble observert.

Ingen alvorlige bivirkninger ble observert hos friske frivillige som fikk enkeltdoser på opptil 28 mg/kg, selv om doseavhengig nøytropeni ble observert.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressiver, interleukinhemmere. ATC-kode: L04AC07

Virkningsmekanisme

Tocilizumab binder spesifikt til både løselige og membranbundne IL-6 reseptorer (sIL-6R og mIL- 6R). Det er vist at tocilizumab inhiberer sIL-6R- og mIL-6R-mediert signalisering. IL-6 er et pleiotropisk proinflammatorisk cytokin som produseres av en rekke celletyper, inkludert T- og B- celler, monocytter og fibroblaster. IL-6 er involvert i forskjellige fysiologiske prosesser som T- celleaktivering, induksjon av immunglobulinsekresjon, induksjon av hepatisk akuttfaseprotein-syntese og stimulering av hematopoese. IL-6 synes å være medvirkende i patogenesen av sykdommer som inflammasjonssykdommer, osteoporose og neoplasi.

Farmakodynamiske effekter

Kliniske studier med tocilizumab viser rask reduksjon av CRP, senkningsreaksjon (SR) og serumamyloid A (SAA). Behandling med tocilizumab er forbundet med reduksjon i platetall innenfor normalverdiene, som er forenlig med effekten på akuttfase-reaktanter. Økning i hemoglobinnivå er sett. Dette skyldes at tocilizumab reduserer IL-6-drevet hepcidinproduksjon som øker tilgjengeligheten av jern. Hos pasienter behandlet med tocilizumab ble det sett reduksjon i CRP-nivå til normalverdier så tidlig som i uke 2. Reduksjonen ble opprettholdt mens behandlingen pågikk.

Hos friske individer som ble gitt tocilizumab i doser fra 2 til 28 mg/kg intravenøst og 81 til 162 mg subkutant, avtok absolutt nøytrofiltall til sitt laveste antall 2 til 5 dager etter administrering. Deretter ble antall nøytrofile doseavhengig forbedret til utgangspunktet. Pasienter med revmatoid artritt viste en tilsvarende (sammenlignet med friske frivillige) reduksjon av absolutt nøytrofiltall etter administrering av tocilizumab (se pkt. 4.8).

Intravenøs bruk Klinisk effekt

Effekten av tocilizumab ved lindring av symptomer og symptomer ved RA ble undersøkt i fem randomiserte, dobbeltblinde multisenterstudier. Studie I-V inkluderte pasienter 18 år med aktiv RA, diagnostisert i henhold til American College of Rheumatology (ACR)-kriterier og som hadde minst åtte ømme og seks hovne ledd ved behandlingsstart.

I studie I ble tocilizumab administrert intravenøst hver fjerde uke som monoterapi. I studie II, III og V ble tocilizumab administrert intravenøst hver fjerde uke i kombinasjon med metotreksat versus placebo kombinert med metotreksat. I studie IV ble tocilizumab administrert intravenøst hver fjerde uke i kombinasjon med andre DMARDs versus placebo kombinert med andre DMARDs. Primært endepunkt for alle fem studiene var andel pasienter som oppnådde ACR 20-respons ved uke 24.

Studie I evaluerte 673 pasienter som ikke hadde blitt behandlet med metotreksat de siste seks måneder før randomisering, og som ikke hadde avsluttet tidligere metotreksatbehandling på grunn av klinisk viktige toksiske effekter eller mangel på effekt. De fleste (67 %) av pasientene var metotreksat-naive. Tocilizumab 8 mg/kg ble gitt som monoterapi hver fjerde uke. Kontrollgruppen fikk ukentlig metotreksat (dosetitrert fra 7,5 mg til maksimalt 20 mg ukentlig i løpet av en åtteukers periode).

Studie II gikk over to år og hadde planlagte analyser ved uke 24, uke 52 og uke 104. 1196 pasienter med utilstrekkelig klinisk respons på metotreksat ble evaluert. Tocilizumab 4 eller 8 mg/kg eller placebo ble gitt som blindet behandling hver fjerde uke i 52 uker, kombinert med stabil dose metotreksat (10-25 mg ukentlig). Etter uke 52 kunne alle pasientene motta åpen behandling med tocilizumab 8 mg/kg. Av de pasientene som fullførte studien som opprinnelig var randomisert til placebo + metotreksat, fikk 86% åpen tocilizumab 8 mg/kg i år 2. Det primære endepunktet ved uke 24 var andel pasienter som oppnådde ACR 20-respons. Ved uke 52 og uke 104 var de koprimære endepunktene forebygging av leddskade og forbedring av fysisk funksjon.

Studie III evaluerte 623 pasienter med utilstrekkelig klinisk respons på metotreksat. Tocilizumab 4 eller 8 mg/kg eller placebo ble gitt som blindet behandling hver fjerde uke i kombinasjon med stabil dose metotreksat (10 mg til 25 mg ukentlig).

Studie IV evaluerte 1 220 RA-pasienter med utilstrekkelig respons på eksisterende behandling, inkludert en eller flere DMARDs. Tocilizumab 8 mg/kg eller placebo ble gitt hver fjerde uke i kombinasjon med stabile doser DMARDs.

Studie V evaluerte 499 pasienter med utilstrekkelig klinisk respons eller som var intolerante overfor en eller flere TNF-hemmere. Behandling med TNF-hemmere ble avsluttet før randomisering. Tocilizumab 4 eller 8 mg/kg eller placebo ble gitt hver fjerde uke i kombinasjon med stabil dose metotreksat (10 mg til 25 mg ukentlig).

Klinisk respons

Pasienter behandlet med tocilizumab 8 mg/kg hadde signifikant høyere ACR 20-, 50-, 70-responsrater etter 6 måneder i alle studiene, sammenlignet med kontrollgruppene (tabell 2). Studie I viste at tocilizumab 8 mg/kg ga signifikant bedre effekt enn den aktive kontrollen metotreksat.

Behandlingseffekten var tilsvarende for pasientene uavhengig av status for revmatoid faktor, alder, kjønn, rase, antall tidligere behandlinger eller sykdomsstatus. Effekten kom raskt (så tidlig som etter 2 uker) og responsen fortsatte å øke med behandlingens varighet. Vedvarende respons ble sett i over 3 år i de pågående åpne forlengelsesstudiene I-V.

Hos pasienter som ble behandlet med tocilizumab 8 mg/kg ble det påvist signifikante forbedringer i alle individuelle komponenter av ACR-respons, inkludert ømme og hovne ledd, pasientens og legens helhetlige bedømmelse, ”disability index scores”, smertebedømmelse og CRP, sammenlignet med pasienter som fikk placebo pluss metotreksat eller andre DMARDs i alle studier.

Pasienter i studiene I-V hadde en gjennomsnittlig DAS28 (Disease Activity Score) på 6,5-6,8 ved utgangspunktet. En signifikant reduksjon i DAS28 (gjennomsnittlig forbedring) på 3,1-3,4 fra utgangspunktet ble observert hos pasienter behandlet med tocilizumab sammenlignet med kontrollpasienter (1,3-2,1). Andelen pasienter som oppnådde en klinisk DAS28-remisjon (DAS28 < 2,6) var signifikant høyere hos pasienter som fikk tocilizumab (28-34 %) sammenlignet med 1-12 % av kontrollpasientene etter 24 uker. I studie II oppnådde 65 % av pasientene DAS28 < 2,6 etter uke 104 sammenlignet med 48% ved 52 uker og 33 % av pasientene ved uke 24.

I en samleanalyse av studie II, III og IV var andelen pasienter som fikk ACR20-, 50- og 70-respons signifikant høyere (henholdsvis 59 % vs. 50 %, 37 % vs. 27 %, 18 vs. 11 %) i gruppen som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARD versus gruppen som fikk tocilizumab 4 mg/kg pluss DMARD (p< 0,03). Likedan var andelen pasienter som fikk DAS 28 remisjon (DAS28 < 2,6) signifikant høyere (henholdsvis 31 % vs. 16 %) hos pasienter som fikk tocilizumab 8 mg/kg pluss DMARD enn hos pasienter som fikk tocilizumab 4 mg/kg pluss DMARD (p < 0,0001).

Tabell 2. ACR respons i placebo-/ metotreksat-/ DMARD-kontrollerte studier (% pasienter)

 

 

Studie I

 

Studie II

Studie III

Studie IV

Studie V

 

 

AMBITION

LITHE

OPTION

TOWARD

RADIATE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uke

 

TCZ

 

MTX

TCZ

PBO +

TCZ

 

PBO

TCZ

PBO +

TCZ

PBO +

 

 

8 mg/kg

 

 

8 mg/kg

MTX

8 mg/kg

 

+ MTX

8 mg/kg +

DMARD

8 mg/kg

MTX

 

 

 

 

 

+ MTX

 

+ MTX

 

 

DMARD

 

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N =

 

N =

N =

N =

N =

 

N =

N =

N =

N =

N =

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

70 %***

 

52 %

56 %***

27 %

59 %***

 

26 %

61 %***

24 %

50 %***

10 %

 

 

 

 

56 %***

25 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

44 %**

 

33 %

32 %***

10 %

44 %***

 

11 %

38 %***

9 %

29 %***

4 %

 

 

 

 

36 %***

10 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

28 %**

 

15 %

13 %***

2 %

22 %***

 

2 %

21 %***

3 %

12 %**

1 %

 

 

 

 

20 %***

4 %

 

 

 

 

 

 

 

TCZ

 

- Tocilizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MTX

- Metotreksat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PBO

- Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DMARD

- Sykdomsmodifiserende anti-revmatiske legemidler

 

 

 

 

 

**- p< 0.01, TCZ vs. PBO + MTX / DMARDs

***- p< 0.0001, TCZ vs. PBO + MTX / DMARDs

Viktig klinisk respons

Etter 2 år med behandling med tocilizumab pluss metotreksat oppnådde 14 % av pasientene en stor klinisk respons (vedlikehold av en ACR70-respons for 24 uker eller mer).

Radiografisk respons

I studie II hos pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat ble hemming av strukturelle leddskader vurdert radiografisk og uttrykt som endring i modifisert Sharpscore, erosjonsscore og leddavsmalningsscore. Hemming av strukturell leddskade ble vist ved signifikant mindre radiografisk progresjon hos pasienter som fikk tocilizumab enn hos kontrollgruppen (tabell 3).

I den åpne forlengelsen av fase II–studien var inhiberingen av progresjon av strukturell leddskade hos pasienter behandlet med tocilizumab pluss metotreksat vedlikeholdt i det andre året av behandlingen. Den største endringen fra utgangspunktet ved uke 104 i total ”Sharp-Genant score” var signifikant lavere for pasienter randomisert til tocilizumab 8 mg/kg pluss metotreksat (p < 0,0001) sammenlignet med pasienter som var randomisert til placebo pluss metotreksat.

Tabell 3. Radiografiske gjennomsnittlige endringer i løpet av 52 uker i studie II

 

 

PBO + MTX

TCZ 8 mg/kg + MTX

 

 

(+TCZ fra uke 24)

N = 398

 

 

N = 393

 

“Total Sharp-Genant”-

1,13

0,29*

score

 

 

 

Erosjonscore

0,71

0,17*

JSNscore

0,42

0,12**

PBO

- Placebo

 

 

MTX

- Metotreksat

 

 

TCZ

- Tocilizumab

 

 

JSN

- Leddavsmalning

 

 

*- p≤0.0001, TCZ vs. PBO + MTX

**- p< 0.005, TCZ vs. PBO + MTX

Etter ett års behandling med tocilizumab pluss metotreksat, hadde 85 % av pasientene (n=348) ingen progresjon i strukturell leddskade, definert ved en endring i “Total Sharp Score” på null eller mindre, sammenlignet med 67 % av placebo pluss metotreksatbehandlede pasienter (n=290) (p 0,001). Dette forblir konstant etter 2 år med behandling (83 %; n=353). Nittitre prosent (93 %; n=271) av pasientene hadde ingen progresjon mellom uke 52 og uke 104.

Helserelaterte effekter og livskvalitet

Pasienter som fikk behandling med tocilizumab oppga forbedring i alle pasientrapporterte parametere (Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI), Short Form-36 og Functional Assessment of Chronic Illness Therapy spørreskjemaer). Statistisk signifikant forbedring av HAQ-DI- skår ble observert hos pasienter behandlet med RoActemra i forhold til pasienter behandlet med DMARDs. I løpet av den åpne perioden av studie II, har forbedringen i fysisk funksjon blitt vedlikeholdt i opptil 2 år. Ved uke 52 var hovedendringen i HAQ-DI -0,58 i tocilizumab 8 mg/kg pluss metotreksatgruppen sammenlignet med -0,39 i placebo + metotreksatgruppen. –Gjennomsnittlig endring i HAQ-DI ble opprettholdt til uke 104 i tocilizumab 8 mg/kg pluss metotreksat gruppen (- 0,61).

Hemoglobinnivå

Statistisk signifikant forbedring av hemoglobinnivå ble observert ved behandling med tocilizumab sammenlignet med DMARDs (p < 0,0001) ved uke 24. Gjennomsnittlig hemoglobinnivå økte i løpet av de to første ukene og forble innenfor normalverdiene til uke 24.

Tocilizumab versus adalimumab i monoterapi

Studie VI (WA19924), en 24-ukers dobbeltblindet studie som sammenlignet tocilizumab som monoterapi med adalimumab som monoterapi, vurderte 326 RA-pasienter som ikke tolererte MTX eller hvor fortsatt behandling med MTX ble vurdert som uegnet (inkludert utilstrekkelig respons på MTX). Pasienter i tocilizumabgruppen fikk intravenøs (i.v.) i tocilizumabinfusjon (8 mg/kg) hver 4. uke (q4u) og subkutan (s.c.) placeboinjeksjon hver 2. uke (q2u). Pasienter i adalimumabgruppen fikk en subkutan adalimumabinjeksjon (40 mg) q2u og en i.v. placeboinfusjon q4u. Det ble sett en statistisk signifikant forbedret behandlingseffekt til fordel for tocilizumab, sammenlignet med adalimumab, i sykdomskontroll fra utgangspunktet til uke 24 for det primære endepunktet endring i DAS28 og for alle sekundære endepunkter (tabell 4).

Tabell 4: Effektresultatet for studie VI (WA19924)

 

ADA + Placebo

TCZ + Placebo

 

 

(i.v.)

(s.c.)

p-verdi(a)

 

N = 162

N = 163

Primært endepunkt – gjennomsnittlig forandring fra utgangsnivå til uke 24

 

 

 

 

DAS28 (justert gjennomsnitt)

-1,8

-3,3

 

Forskjell i justert gjennomsnitt

-1,5 (-1,8, -1,1)

< 0,0001

(95 % KI)

 

 

 

Sekundære endepunkter – prosentandel respondere ved uke 24 (b)

DAS28 < 2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

< 0,0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

< 0,0001

ACR20 respons, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0,0038

ACR50 respons, n (%)

45 (27,8)

77 (47,2)

0,0002

ACR70 respons, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

ap-verdi er justert for lokalisering og varighet av RA for alle endepunkter og ytterligere utgangsnivå- -verdi for alle kontinuerlige endepunkter.

b Innsetting av verdier (imputasjon) for manglende data om ikke-respondere. Korrigert for multiplisitet med Bonferroni- Holm-metoden

Den samlede kliniske bivirkningsprofilen var den samme for tocilizumab og adalimumab. Andelen av pasienter med alvorlige bivirkninger var den samme i begge behandlingsgruppene (tocilizumab

11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Type bivirkninger i tocilizumab-armen var i overensstemmelse med den kjente sikkerhetsprofilen til tocilizumab og bivirkningene ble rapportert med lignende frekvens sammenlignet med tabell 1. Høyere frekvens av infeksjoner og infestasjoner ble rapportert i tocilizumab-armen (48 % vs. 42 %), men det var ingen forskjell i insidens av alvorlige infeksjoner (3,1 %). Begge studiebehandlingene ga det samme forandringsmønsteret i laboratorieparametere for sikkerhet (reduksjoner i nøytrofile og antall blodplater, økninger i ALAT, ASAT og lipider), størrelsesordenen og hyppigheten av markerte unormale funn var imidlertid større med tocilizumab

sammenlignet med adalimumab. Fire (2,5 %) pasienter i tocilizumabgruppen og to (1,2 %) pasienter i adalimumabgruppen opplevde CTC grad 3 eller 4-reduksjoner av antall nøytrofile. Elleve (6,8 %) pasienter i tocilizumabgruppen og fem (3,1 %) pasienter i adalimumabgruppen opplevde ALAT- forandringer av CTC grad 2 eller høyere. Gjennomsnittlig LDL-økning fra utgangsnivået var

0,64 mmol/l (25 mg/dl) hos pasienter i tocilizumabgruppen og 0,19 mmol/l (7 mg/dl) i adalimumabgruppen. Sikkerhetsprofilen som ble observert i tocilizumabgruppen var i overensstemmelse med en kjente sikkerhetsprofilen for tocilizumab, og det ble ikke observert noen nye eller uventede bivirkninger (se tabell 1).

Subkutan bruk Klinisk effekt

Effekten av tocilizumab administrert subkutant ved lindring av tegn og symptomer på RA og radiografisk respons, ble vurdert i to randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte multisenter studier. For studie I (SC-I) var pasientene nødt til å være > 18 år med moderat til alvorlig aktiv RA, diagnostisert i henhold til ACR kriterier, og som hadde minst 4 ømme og 4 hovne ledd ved behandlingsstart. For studie II (SC-II), var pasientene nødt til å være > 18 år med moderat til alvorlig aktiv RA, diagnostisert i henhold til ACR kriterier, og som hadde minst 8 ømme og 6 hovne ledd ved behandlingsstart.

Å bytte fra 8 mg/kg intravenøst én gang hver 4. uke til 162 g subkutant hver uke vil endre ekponeringen hos pasienten. Utstrekningen varierer med pasientens kroppsvekt (økning hos pasienter med lett kroppsvekt og reduksjon hos pasienter med tung kroppsvekt), men klinisk utfall er sammenlignbart med det som er observert hos pasienter behandlet intravenøst.

Klinisk respons

Studien SC-I evaluerte pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA som hadde en utilstrekkelig klinisk respons på eksisterende behandling, inkludert en eller flere DMARDs, der ca. 20 % hadde en historie med utilstrekkelig respons på minst én TNF-hemmer. I SC-I ble 1262 pasienter randomisert 1:1 til å få tocilizumab subkutan 162 mg hver uke eller tocilizumab intravenøst 8 mg/kg hver fjerde uke i kombinasjon med ikke-biologisk DMARDs. Det primære endepunktet i studien var forskjellen i andel pasienter som oppnådde en ACR20 respons ved uke 24. Resultatene fra studien SC-I er vist i tabell 5.

Tabell 5. ACR respons i studien SC-I (% av pasientene) ved uke 24

 

 

 

SC-Ia

 

TCZ subkutan 162 mg

TCZ IV 8 mg/kg

 

hver uke

 

+ DMARD

 

+ DMARD

 

 

 

N = 558

 

N = 537

ACR20 Uke 24

69,4 %

 

73,4 %

Vektforskjell (95 % KI)

 

-4,0

(-9,2, 1,2)

ACR50 Uke 24

47,0 %

 

48,6 %

Vektforskjell (95 % KI)

 

-1,8

(-7,5, 4,0)

ACR70 Uke 24

24,0 %

 

27,9 %

Vektforskjell (95 % KI)

 

-3,8

(-9,0, 1,3)

TCZ = tocilizumab

a = Per protokoll populasjon

Pasientene i studien SC-I hadde en gjennomsnittlig DAS28 (Disease Activity Score) ved behandlingsstart på 6,6 og 6,7 i henholdsvis subkutan og intravenøse armer. Ved uke 24 ble en betydelig reduksjon i DAS28 fra utgangspunktet (gjennomsnittlig forbedring) på 3,5 observert for begge behandlingsgruppene, og en tilsvarende andel av pasientene hadde oppnådd DAS28 klinisk remisjon (DAS28 < 2,6) i subkutan (38,4 %) og intravenøs (36,9 %) armene.

Radiografisk respons

Radiografisk respons av subkutant administrert tocilizumab ble undersøkt i en dobbeltblind, kontrollert, multisenterstudie hos pasienter med aktiv RA (SC-II). Studien SC-II evaluerte pasienter med moderat til alvorlig aktiv RA som hadde utilstrekkelig klinisk respons på eksisterende behandling, inkludert en eller flere DMARDs hvor ca. 20 % hadde en historie med utilstrekkelig

respons på minst én TNF-hemmer. Pasientene måtte være > 18 år med aktiv RA diagnostisert i henhold til ACR kriterier som hadde minst 8 ømme og 6 hovne ledd ved behandlingsstart. I SC-II ble 656 pasienter randomisert 2:1 til tocilizumab subkutant 162 mg annenhver uke eller placebo i kombinasjon med ikke-biologiske DMARDs.

I studien SC-II ble hemming av strukturelle leddskader vurdert radiografisk og uttrykt som endring fra utgangspunktet etter mTSS (van der Heijde modifisert gjennomsnittlig total Sharp Score). Ved uke 24 ble hemming av strukturell skade vist med signifikant mindre radiografisk progresjon hos pasienter som fikk tocilizumab subkutant sammenlignet med placebo (gjennomsnittlig mTSS på 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149 (van Elteren)). Disse resultatene er i samsvar med det som ble observert hos pasienter behandlet med intravenøs tocilizumab.

I uke 24 i studien SC-II var ACR20 på 60,9 %, ACR50 på 39,8 % og ACR70 på 19,7 % for pasienter behandlet med tocilizumab subkutant annenhver uke, versus placebo hvor ACR20 var på 31,5 %, ACR50 på 12,3 % og ACR70 på 5,0 %. Pasientene hadde gjennomsnittlig DAS28 ved utgangspunktet på 6,7 på subkutan og 6,6 i placebo-armene. I uke 24 ble en betydelig reduksjon i DAS28 fra utgangspunktet observert, 3,1 på subkutan og 1,7 i placebo-armen, og for DAS28 < 2,6, ble 32,0 % observert på subkutan og 4,0 % i placebo-armen.

Helserelaterte effekter og livskvalitet

I studien SC-I var gjennomsnittlig reduksjon i HAQ DI fra utgangspunktet til uke 24 var 0,6 på både subkutane og intravenøse armer. Andelen pasienter som oppnådde en klinisk relevant bedring i HAQ-DI ved uke 24 (endring fra utgangspunktet på ≥ 0,3 enheter) var også sammenlignbar for subkutane (65,2 %) versus intravenøse (67,4 %) armer, med en vektet forskjell i andelen på -2,3 % (95 % KI -8,1, 3,4). Gjennomsnittlig endring av SF-36 fra utgangspunktet ved uke 24 var for den mentale komponenten 6,22 poeng for den subkutane armen og 6,54 for den intravenøse armen. For den fysiske komponenten var også poengsummen lik med 9,49 for den subkutane armen og 9,65 for den intravenøse armen.

I studien SC-II var gjennomsnittlig reduksjon i HAQ-DI fra utgangspunktet til uke 24 signifikant større for pasienter behandlet med tocilizumab subkutant annenhver uke (0,4) versus placebo (0,3). Andelen pasienter som oppnådde en klinisk relevant bedring i HAQ-DI ved uke 24 (endring fra utgangspunktet på ≥ 0,3 enheter) var høyere for tocilizumab subkutant annenhver uke (58 %) versus placebo (46,8 %). SF-36 (gjennomsnittlig endring i psykiske og fysiske komponentskårene) var signifikant større med tocilizumab subkutan gruppe (6,5 og 5,3) versus placebo (3,8 og 2,9).

Det europeiske legemiddelkontoret har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultatene fra studier med RoActemra i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av kronisk idiopatisk artritt (inkludert revmatoid artritt, ankyloserende spondylarthritis, psoriasis artritt og juvenil idiopatisk artritt). Se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Intravenøs bruk

Den farmakokinetiske profilen for tocilizumab ble etablert ved hjelp av populasjonsfarmakokinetiske analyser av en database med 3552 RA-pasienter som fikk behandling med 4 eller 8 mg/kg tocilizumab infusjon i løpet av én time hver 4. uke i 24 uker, eller 162 mg tocilizumab gitt subkutant enten 1 gang ukentlig eller 1 gang annenhver uke i 24 uker.

De følgende parameterne (beregnet gjennomsnitt ± SD) ble estimert for en tocilizumab-dose på 8 mg/kg gitt hver 4. uke: Steady state-areal under kurven (AUC) = 38000 ± 13000 time•mikrogram/ml, bunnkonsentrasjon (Cmin) = 15,9 ± 13,1 mikrogram/ml og

maksimumskonsentrasjon (Cmax)=182 ±50,4 mikrogram/ml, og akkumulasjonsratio for AUC og Cmax var lave, henholdsvis 1,32 og 1,09. Akkumulasjonsratio var høyere for Cmin (2,49). Dette var forventet, basert på en ikke-lineær clearance ved lavere konsentrasjoner. Steady-state ble oppnådd etter første administrasjon for Cmax og etter henholdsvis 8 og 20 uker for AUC og Cmin. Tocilizumab AUC, Cmin og Cmax økte med økt kroppsvekt. Ved kroppsvekt ≥ 100 kg, var antatt gjennomsnittlig (± SD) steady-

state AUC, Cmin og Cmax for tocilizumab henholdsvis 50000 ± 16800 mikrogram•time/ml, 24,4 ± 17,5 mikrogram/ml, og 226 ± 50,3 mikrogram/ml, som er høyere enn gjennomsnittlig eksponeringsverdier for pasientpopulasjonen (dvs. uavhengig av kroppsvekt) som beskrevet over. Doseresponskurven for tocilizumab flater ut ved høyere eksponering, som resulterer i mindre nytte-

gevinst for hver økning i tocilizumab-konsentrasjon. Dette fordi klinisk meningsfulle økninger i effekt ikke var demonstrert for pasienter behandlet med > 800 mg med tocilizumab. Tocilizumab-doser over 800 mg per infusjon er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.2).

Distribusjon

Hos RA-pasienter var sentralt distribusjonsvolum 3,72 l, perifert distribusjonsvolum var 3,35 l, som gir distribusjonsvolum 7,07 l ved steady-state.

Eliminasjon

Etter intravenøs administrasjon gjennomgår tocilizumab bifasisk eliminasjon fra sirkulasjonen. Total clearance av tocilizumab var konsentrasjonsavhengig, og er summen av lineær og ikke-lineær clearance. Lineær clearance ble estimert som en parameter i den populasjonsfarmakokinetiske analysen og var 9,5 ml/time. Konsentrasjonsavhengig, ikke-lineær clearance spiller en viktig rolle ved lave konsentrasjoner av tocilizumab. Når den ikke-lineære eliminasjonsveien er mettet ved høyere konsentrasjoner av tocilizumab, avgjøres clearance hovedsakelig av lineær clearance. Halveringstiden (t1/2) for tocilizumab var konsentrasjonsavhengig. Ved steady-state etter dosering

8 mg/kg hver 4. uke avtok effektiv t1/2 med avtagende konsentrasjon innenfor et doseringsintervall fra 18 til 6 dager.

Linearitet

De farmakokinetiske parameterne for tocilizumab endret seg ikke over tid. En mer enn doseproporsjonal økning i AUC og Cmin ble observert for doser på 4 og 8 mg/kg hver 4. uke. Cmax økte doseproporsjonalt. Ved steady state var beregnet AUC og Cmin henholdsvis 3,2 og 30 ganger høyere ved 8 mg/kg sammenlignet med 4 mg/kg.

Subkutan bruk

Den farmakokinetiske profilen for tocilizumab ble etablert ved hjelp av populasjonsfarmakokinetiske analyser av en database med 3552 RA-pasienter som fikk behandling med 162 mg subkutant hver uke, 162 mg subkutant annenhver uke, og eller 4 eller 8 mg/kg intravenøst hver 4. uke i 24 uker.

De farmakokinetiske parameterne for tocilizumab endret seg ikke over tid. For 162 mg dose hver uke, var antatt gjennomsnittlig (± SD) steady-state AUC uke 1, Cmin og Cmax for tocilizumab henholdsvis 7970 ± 3432mikrogram•time/ml, 43,0 ± 19,8 mikrogram/ml, og 49,8 ± 21,0 mikrogram/ml. Akkumulasjonsratio for AUC, Cmin, og Cmax var henholdsvis 6,32, 6,30 og 5,27. Steady-state ble nådd etter 12 uker for AUC, Cmin, og Cmax.

For 162 mg dose annenhver uke var antatt gjennomsnittlig (± SD) steady-state AUC uke 2, Cmin og Cmax for tocilizumab henholdsvis 3430 ± 2660 mikrogram•time/ml, 5,7 ± 6,8 mikrogram/ml, og 13,2 ± 8,8 mikrogram/ml. Akkumulasjonsratio for AUC, Cmin, og Cmax var henholdsvis 2,67, 6,02, og 2,12. Steady-state ble nådd etter 12 uker for AUC og Cmin, og etter 10 uker for Cmax.

Absorbsjon

Etter subkutan dosering i RA-pasienter var tid til maksimal serumkonsentrasjon av tocilizumab, tmax, 2,8 dager. Biotilgjengelighet for subkutan formulering var 79 %.

Eliminasjon

For subkutan administrasjon er konsentrasjonsavhengig t1/2 tilsynelatende på opp til 12 dager for 162 mg hver uke og 5 dager for 162 mg annenhver uke, hos pasienter med RA ved steady-state.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke utført formelle studier vedrørende effekten av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken til tocilizumab. De fleste pasientene i den populasjonsfarmakokinetiske analysen hadde normal eller lett nedsatt nyrefunksjon. Lett nedsatt nyrefunksjon (kreatinin-clearance

basert på Cockcroft-Gault < 80 ml/min og 50 ml/min) hadde ingen innvirkning på farmakokinetikken til tocilizumab.

Nedsatt leverfunksjon: Det er ikke utført formelle studier vedrørende effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til tocilizumab.

Alder, kjønn og etnisitet: Populasjonsfarmakokinetiske analyser hos voksne RA pasienter viste at alder, kjønn og etnisk opprinnelse ikke påvirket farmakokinetikken til tocilizumab.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet og toksisitet ved reproduksjon og utvikling.

Karsinogenitets-studier er ikke utført på grunn av at IgG1-monoklonale antistoffer ikke er ansett å ha vesentlig karsinogent potensial.

Tilgjengelige prekliniske data påviste effekt av IL-6 på malign progresjon og apoptoseresistens ved ulike krefttyper. Disse dataene antyder ingen relevant risiko for initiering eller progresjon av kreft ved behandling med tocilizumab. Det ble heller ikke observert vekst av maligne tumorer i en 6-måneders kronisk toksisitetsstudie hos cynomolgusape eller hos mus med IL-6 mangel.

Tilgjengelige prekliniske data indikerer ikke noen påvirkning av fertilitet ved behandling med tocilizumab. Effekter på aktive endokrine organer og reproduksjonsorganer ble ikke observert i en kronisk toksisitetsstudie hos cynomolgusape, og reproduksjonsevnen ble ikke påvirket hos mus med IL-6-mangel. Tocilizumab administrert til cynomolgusaper tidlig i drektighetsforløpet viste ingen direkte eller indirekte skadelig effekt på drektigheten eller fosterutviklingen. Imidlertid ble en liten økning i abort/fosterdød observert ved høy systemisk eksponering (> 100 x høyere enn eksponering hos mennesker) hos gruppen som fikk 50 mg/kg/dag i forhold til gruppene som fikk placebo eller andre lave doser. Selv om IL-6 ikke ser ut til å være et kritisk cytokin for fostervekst eller immunologisk kontroll av mor/foster-kontakt, kan man ikke utelukke at nevnte funn har en sammenheng med tocilizumab.

Behandling med en murinanalog ga ikke toksisitet hos juvenile mus. Mer spesifikt forekom ikke svekket skjelettvekst, immunfunksjon eller kjønnsmodning.

Den ikke-kliniske sikkerhetsprofilen for tocilizumab i krabbeeterape (Macaca fascicularis) indikerer ingen forskjell mellom intravenøse og subkutane administrasjonsveier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

L-histidin

L-histidin monohydroklorid monohydrat

L-arginin

L-arginin hydroklorid

L-metionin

Polysorbat 80

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

I fravær av kompatibilitetsstudier må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

24 måneder.

Så snart RoActemra er tatt ut av kjøleskapet må det brukes innen 8 timer og bør ikke oppbevares over 30 ºC.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 ºC – 8 ºC). Skal ikke fryses.

Oppbevar ferdigfylte sprøyter i ytteremballasjen for å beskytte mot lys og fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

0,9 ml oppløsning i en ferdigfylt sprøyte (type I glass) med kanyle. Kanylen er lukket med en stiv nålebeskytter (elastomer-forsegling med polypropylen ytterskall) og et stempel (butylgummi med en fluororesin-belegg).

Pakningsstørrelser á 4 ferdigfylte sprøyter og multipakning med 12 (3 pakninger á 4) ferdigfylte sprøyter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

RoActemra leveres i en ferdigfylt sprøyte til engangsbruk, montert i en sikkerhetsanordning. Etter å ha tatt den ferdigfylte pennen ut av kjøleskap må den romtempereres (18 °C - 28 °C) ved å vente i minst 25 til 30 minutter før injisering av RoActemra. Den ferdigfylte sprøyten skal ikke ristes. Etter å ha tatt av hetten må injeksjonen startes innen 5 minutter, for å forhindre at medisinen tørker ut og blokkerer kanylen. Dersom den ferdigfylte sprøyten ikke brukes innen 5 minutter etter at hetten er fjernet, må den kastes i en avfallsbeholder for skarpe gjenstander, og en ny ferdigfylt sprøyte må brukes.

Hvis stempelet ikke kan trykkes ned når nålen er satt under huden, skal sprøyten kastes i en avfallsbeholder for skarpe gjenstander, og en ny ferdigfylt sprøyte må brukes.

Legemidlet må ikke brukes hvis væsken er uklar eller inneholder partikler, hvis det har annen farge enn fargeløs til svakt gulaktig, eller hvis noen av delene av den ferdigfylte sprøyten ser ut til å være skadet.

Detaljerte instruksjoner for tilberedning og administrering av RoActemra med ferdigfylt sprøyte er gitt i pakningsvedlegget.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/492/007

EU/1/08/492/008

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

16. januar 2009

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter