Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sabervel (irbesartan) – Preparatomtale - C09CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnSabervel
ATC-kodeC09CA04
Stoffirbesartan
ProdusentPharmathen S.A.

LEGEMIDLETS NAVN

Sabervel 75 mg filmdrasjerte tabletter.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjert tablett inneholder 75 mg irbesartan.

Hjelpestoff med kjent effekt:

20 mg laktosemonohydrat per filmdrasjert tablett.

For fullstendig liste over hjelpestoffene se pkt. 6.1.

3.

LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

markedsføringstillatelse

 

Hvit, konkav, rund, filmdrasjert tablett med 7 mm diameter.

4.

KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1

Indikasjoner

 

Sabervel er indisert hos voksne til behandling av essens ell hypertensjon.

Legemidlet er også indisert til behandling av nyresykdom hos voksne pasienter med hypertensjon og type 2 diabetes mellitus som del av et antihypertensivt legemiddelregime (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Vanlig anbefalt start- og vedlikeholdsdose er 150 mg gitt én gang daglig med eller uten mat. Sabervel i en dose på 150 mg én gang daglig vil generelt gi bedre 24 timers blodtrykkskontroll sammenlignet

med 75 mg. Imidlertid kan 75 g initialt vurderes, spesielt hos pasienter i hemodialyse og hos eldre over 75 år.

Hos pasienter som ikke har ilstrekkelig blodtrykkskontroll med 150 mg én gang daglig, kan dosen av

Sabervel økesUtgåtttil 300 mg, eller annen antihypertensiv medikasjon kan gis i tillegg (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Spesielt er illegg av diuretikum som f.eks. hydroklortiazid, vist å gi additiv effekt til Sabervel

(se pkt. 4.5).

Hos hypertensive pasienter med type 2 diabetes bør behandling innledes med 150 mg irbesartan en gang daglig og titreres opp til 300 mg en gang daglig, som foretrukket vedlikeholdsdose ved behandling av nyresykdom. Nytten av Sabervel ved nyresykdom hos hypertensive pasienter med type

2 diabetes er vist i studier hvor irbesartan ble brukt i tillegg til andre antihypertensiva for å nå målblodtrykket (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon:ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med redusert nyrefunksjon. Lavere startdose (75 mg) bør vurderes hos pasienter i hemodialyse (se pkt. 4.4).

Redusert leverfunksjon:ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med mild til moderat redusert leverfunksjon. Det er ingen klinisk erfaring hos pasienter med alvorlig redusert leverfunksjon.

Eldre:selv om en bør vurdere å starte med 75 mg hos pasienter over 75 år, er dosejustering vanligvis ikke nødvendig hos eldre.

Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av Sabervel hos barn i alderen 0 til 18 år har ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i punkt 4.8, 5.1 og 5.2> men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasj onsmåte

Til oral bruk

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene (se pkt. 6.1). Andre og tredje trimester under graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).

personer (se pkt. 5.1).

markedsføringstillatelse

Samtidig bruk av Sabervel og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Intravaskulært volumtap: symptomatisk hypotensjon, spesielt etter første dose, kan opptre hos pasienter som har volum- og/eller natriummangel etter intens diure kabehandling, saltrestriksjon, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før behandling med Sabervel.

Renovaskulær hypertensjon: det er økt risiko for alvorlig hypote sjon og nyreinsuffisiens når pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien t l en e kelt fungerende nyre behandles med legemidler som griper inn i renin-angiotensin-aldosteron systemet. Selv om dette ikke er dokumentert for Sabervel, kan man forvente en lignende effekt med angiotensin-II reseptorantagonister.

Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplanterte: når Sabervel brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales periodisk monitor ring av kalium og kreatinin i serum. Erfaring mangler

vedrørende administrering av Sabervel hos pasienter med nylig gjennomgått nyretransplantasjon.

Hypertensive pasienter med type 2 di betes og nyresykdom: effekten av irbesartan på renale og kardiovaskulære hendelser var ikke lik i alle undergrupper i en analyse gjennomført i studien av pasienter med avansert nyresykdom. Spesielt var effekten mindre gunstig hos kvinner og ikke-hvite

Dobbel blokadeUtgåttav renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt risiko for hypo ensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel

blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåkning av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACE-

hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.

Hyperkalemi: som med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet, kan hyperkalemi oppstå under behandling med Sabervel, spesielt ved samtidig nedsatt nyrefunksjon,

klinisk proteinuri pga. diabetesrelatert nyresykdom, og/eller hjertesvikt. Nøye monitorering av serum kalium hos risikopasienter anbefales (se pkt. 4.5).

Litium: kombinasjon av litium og Sabervel anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: som for andre vasodilatatorer, må spesiell forsiktighet brukes hos pasienter med aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk

kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: pasienter med primær aldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensiva som virker via hemming av renin-angiotensin systemet. Derfor anbefales ikke Sabervel ved slike tilstander.

Generelt: hos pasienter hvor vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron systemet (f.eks. pasienter med alvorlig stuvningssvikt eller underliggende

nyresykdom, inkludert nyrearteriestenose), er akutt hypotensjon, uremi, oliguri eller sjeldnere også akutt nyresvikt, sett ved behandling med ACE-hemmere eller angiotensin-II reseptorantagonister som påvirker dette systemet. Som for ethvert antihypertensivt legemiddel, vil en meget kraftig blodtrykksreduksjon hos pasienter med iskemisk kardiomyopati eller iskemisk kardiovaskulær

sykdom kunne resultere i myokardinfarkt eller hjerneslag.

forekomst av lav-renin tilstander hos fargede hypertonikere (se pkt. 5.1).

Graviditet: behandling med Angiotensin-II reseptorantagonister bør ikke s ar s und r graviditet. Med mindre videre bruk av AII-reseptorantagonist ansees som helt nødvendig, bør p sienter som

planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil

for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AII-reseptorantagonister

stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling tartes (se punkt 4.3 og 4.6).

Laktose: dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasema gel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Pediatrisk populasjon: irbesartan har blitt studert hos barn og unge i alderen 6 til 16 år, men

tilgjengelige data er ikke tilstrekkelig til å anbefale bruk hos barn og ungdom før ytterligere data blir tilgjengelig (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Diuretika og andre antihypertensive legemidler: andre antihypertensive legemidler kan forsterke den hypotensive effekten av irbesartan, likevel er irbesartan trygt blitt gitt sammen med andre

Som sett ved ACE-hemmere,markedsføringstillatelsevirker irbesartan og de andre angiotensinantagonistene tilsyn latende mindre blodtrykkssenkende hos fargede enn hos ikke-fargede personer, muligens pga. høy re

antihypertensivaUtgåttsom be ablokkere, langtidsvirkende kalsiumkanalblokkere og tiazider. Forutgående behandling med høye doser diuretika kan resultere i volumdeplesjon og risiko for hypotensjon når

behandling med Sabervel initieres (se pkt. 4.4).

Data fra kliniske s udier har vist at dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Kaliumtilskudd og kaliumsparende diuretika: basert på erfaringer med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin systemet, vil samtidig bruk av kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, salttilskudd som inneholder kalium, eller andre legemidler som kan øke serumkaliumnivå (f.eks. heparin), kunne medføre en økning i serumkalium og anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

Litium: reversibel økning i serumlitium og toksisitet har vært rapportert ved samtidig behandling med litium og ACE-hemmere. Så langt er lignende effekter rapportert med irbesartan meget sjeldent.

Derfor anbefales ikke denne kombinasjonen (se pkt. 4.4). Hvis kombinasjonen anses nødvendig, anbefales nøye monitorering av serumlitiumnivå.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: dersom angiotensin-II antagonister gis sammen med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, (NSAIDs) (dvs. selektive COX-2 hemmere,

acetylsalisylsyre (> 3 g/dag) og ikke-selektive NSAIDs), kan den antihypertensive effekten reduseres. Som med ACE-hemmere kan samtidig bruk av angiotensin-II antagonister og NSAIDs føre til økt risiko for forverring av nyrefunksjonen, eventuelt akutt nyresvikt, og økning av serumkalium, spesielt hos pasienter som allerede har dårlig nyrefunksjon. Kombinasjonen bør gis med forsiktighet, spesielt hos eldre. Pasienter må få nok væske og man bør vurdere overvåkning av nyrefunksjonen, både etter behandlingsstart og regelmessig etter det.

Ytterligere informasjon om interaksjoner med irbesartan: i kliniske studier ble irbesartans farmakokinetikk ikke påvirket av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsakelig via CYP2C9 og i mindre grad via glukuronidering. Ingen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble sett ved samtidig behandling med irbesartan og warfarin, som også metaboliseres via CYP2C9. Effekten av CYP2C9-induktorer som rifampicin på irbesartans farmakokinetikk er ikke vurdert. Digoksins farmakokinetikk ble ikke endret ved samtidig behandling med irbesartan.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet:

Behandling med AII-reseptorantagonister er ikke anbefalt i første trimester v svangerskapet (se punkt 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er behandling med AII-reseptorantagonister kontraindisert (se punkt 4.3 og 4.4).

Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE-

hemmere i første trimester fører til økt risiko for teratoge

ese, men en liten risiko kan ikke utelukkes.

Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for

s koen ved bruk av Angiotensin-II

reseptorantagonister, men lignende risiko kan eksistere for denne klassen legemidler. Med mindre

videre bruk av AII-reseptorantagonist ansees om helt n

dvendig, bør pasienter som planlegger

graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling

med en etablert sikkerhetsprofil for bruk

under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AII-reseptorantagonister stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alt rnativ behandling startes.

toksisitet (nyresvikt, hypotensjonmarkedsføringstillatelseog hyperkalemi) hos mennesker (se punkt 5.3). Ultralydundersøkelse for å undersøke nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for AII-

Det er kjent at eksponering for AII- eseptorantagonist i andre og tredje trimester kan medføre

føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion og forsinket bendannelse i skallen) og neonatal

reseptorantagonister i andre eller tredje trimester av svangerskapet. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt AII-reseptorantagonister under svangerskapet (se punkt 4.3 og 4.4).

Amming:

Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Sabervel under amming, er Sabervel ikke

anbefalt, ogUtgåttdet er ønskelig å benytte behandlingsalternativ

med bedre etablert sikkerhetsprofil under

amming, spesielt under amming av nyfødte eller for tidlig

fødte spedbarn.

Det er ukjent om irbesartan/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotter har vist utskillelse av irbesartan/metabolitter i melk

(for detaljer se pkt. 5.3). Fertilitet

Irbesartan hadde ingen effekt på fertilitet hos behandlede rotter og deres avkom opp til dosenivåene som fremkalte de første tegn på toksisitet hos foreldrene (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført undersøkelser vedrørende påvirkningen av irbesartan på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Med utgangspunkt i stoffets farmakodynamikk, er det ikke sannsynlig at irbesartan

påvirker dette. Under bilkjøring eller håndtering av maskiner bør en huske at svimmelhet eller tretthet kan opptre under behandling.

4.8 Bivirkninger

I placebokontrollerte studier hos pasienter med hypertensjon var insidensen av bivirkninger ikke

forskjellig mellom gruppen som fikk irbesartan (56,2 %) og gruppen som fikk placebo (56,5 %). Seponering på grunn av kliniske eller laboratoriemessige bivirkninger var mindre hyppig hos pasienter

som fikk irbesartan (3,3 %) enn hos pasienter som fikk placebo (4,5 %). Insidensen av bivirkninger var ikke relatert til dose (innenfor det anbefalte doseringsintervallet), kjønn, alder, rase eller behandlingsvarighet.

Hos hypertensive diabetespasienter med mikroalbuminuri og normal nyrefunksjon ble det rapportert

ortostatisk svimmelhet og ortostatisk hypotensjon hos 0,5 % av pasientene (dvs. mindre vanlig). Dette var hyppigere enn i placebogruppen.

Følgende tabell viser bivirkningene som ble rapportert i placebokontrollerte studi r hvor 1965 hypertensive pasienter fikk irbesartan. Symptomer som er merket med en s j rne (*) refererer til bivirkninger som i tillegg ble rapportert hos > 2 % av hypertensive diabetesp sienter med kronisk nyreinsuffisiens og proteinuri, og hyppigere enn i placebogruppen.

Forekomsten av bivirkningene som vises nedenfor defineres slik: vært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært

sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er b v rk inger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Bivirkninger rapportert etter markedsføring er også oppf rt. Disse bivirkningene er kommer fra spontane rapporter.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Ikke kjent:

 

hypersensitivitetsrea sjon r slik som angioødem, utslett, urtikaria

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer:

Ikke kjent:

 

hyperkale i

Nevrologiske sykdommer:

markedsføringstillatelse

Vanlige:

 

svimmelhet, ortostatisk svimmelhet*

Ikke kjent:

 

vertigo, hodepine

Sykdommer i øre og labyrint:

Ikke kjent:

 

tinnitus

 

 

Utgått

 

Hjertesykdommer:

 

 

Mindre vanlige:

takykardi

Karsykdommer:

Vanlige: ortostatisk hypotensjon*

Mindre vanlige: rødming

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Mindre vanlige: hoste

Gastrointestinale sykdommer:

Vanlige: kvalme/oppkast

Pediatrisk populasjon:

Mindre vanlige:

diaré, dyspepsi/halsbrann

 

Ikke kjent

endret smakssans

 

Sykdommer i lever og galleveier:

 

Mindre vanlige:

gulsott

 

Ikke kjente:

hepatitt, patologisk leverfunksjon

Hud- og underhudssykdommer:

 

Ikke kjent:

leukocytoklastisk vaskulitt

 

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

 

Vanlige:

muskel-skjelettsmerte*

 

Ikke kjent:

artralgi, myalgi (i noen tilfeller

knyttet til økt plasmakreatinkinasenivå),

 

Muskelkramper

 

Sykdommer i nyre og urinveier:

 

Ikke kjent:

nedsatt nyrefunksjon, inkludert

tilfeller av nyresvikt hos risikopa i nt r (se

 

pkt. 4.4)

 

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:

 

Mindre vanlige:

seksuell dysfunksjon

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Vanlige:

tretthet

 

Mindre vanlige:

brystsmerte

 

Undersøkelser:

 

 

Svært vanlige:

Hyperkalemi* forekom oftere hos diabetespasienter som ble behandlet med

 

irbesartan enn med placebo. Hos hypertensive diabetespasienter med

 

mikroalbuminuri og normal nyrefunksjon forekom hyperkalemi (≥ 5,5 mmol/l) hos

 

29,4 % av pasientene i gruppen som fikk irbesartan 300 mg og hos 22 % av

 

pasientene i placebogrupp n. Hos hypertensive diabetespasienter med kronisk

 

nyreinsuffisiens og prot inuri forekom hyperkalemi (≥5.5 mmol/l) hos 46,3 % av

 

pasientene i irbesa tangruppen og hos 26,3 % av pasientene i placebogruppen.

Vanlige:

signifikante økninger i plasmakreatinkinase ble ofte sett (1,7 %) hos

 

irbesartanbehandlede pasienter. Ingen av disse økningene var assosiert med

 

identifiserbare kliniske muskel-skjelettutfall.

 

Hos 1,7 %markedsføringstillatelseav hypertensive pasienter med langt fremskreden diabetesrelatert

 

nyresykdom som ble behandlet med irbesartan er det observert en reduksjon i

 

hemoglobin* som ikke var klinisk signifikant.

bivirkningerUtgåtti den tre uker lange dobbelt-blindede

fasen: hodepine (7,9 %), hypotensjon (2,2 %),

I en randomisert studie på 318 barn og ungdommer i alderen 6 til 16 år ble det rapportert følgende

svimmelhet (1,9 %), hoste 0,9 %). I den 26 uker lange åpne fasen var de hyppigst rapporterte laboratorieverdiavvikene kreatininøkning (6,5 %) og forhøyet CK verdi hos 2 % av pasientene.

4.9 Overdosering

Erfaring hos voksne som har fått doser opp til 900 mg/dag i 8 uker viste ingen tegn på toksisitet. De mest sannsynlige manifestasjonene av en overdose forventes å være hypotensjon og takykardi. Bradykardi kan muligens også opptre som følge av overdose. Ingen spesifikk informasjon er

tilgjengelig med hensyn til behandling av overdose med Sabervel. Pasienten bør overvåkes nøye og det bør gis symptomatisk og støttende behandling. Mulige tiltak inkluderer induksjon av brekning

og/eller ventrikkelskylling. Medisinsk kull kan muligens være til nytte i behandlingen av overdose. Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin-II antagonister, usammensatte,

ATC kode: C09C A04.

Virkningsmekanisme: Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II reseptor (type AT1 )- antagonist. Den forventes å blokkere alle virkningene av angiotensin-II som er mediert av AT1 -

reseptoren, uavhengig av kilde eller synteseveifor angiotensin-II. Den spesifikke hemmingen av AT1 - reseptorer fører til økning av plasmarenin og angiotensin-II nivå og reduksjon i konsentrasjon av plasma-aldosteron. Serumkalium blir ikke signifikant påvirket av irbesartan alene ved anbefalte doser. Irbesartan hemmer ikke ACE (kininase II), et enzym som genererer angiotensin-II samt degraderer bradykinin til inaktive metabolitter.

Klinisk effekt:

Hypertensjon

Irbesartan trenger ikke metabolskmarkedsføringstillatelseaktivering for å ha effekt.

Irbesartan senker blodtrykket med minimal endring av hjertefrekvensen. Den ntihypertensive effekten er doserelatert for dosering én gang daglig med tendens til p atåeffekt ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg én gang daglig senker liggende og sittende blod rykk (24 timer etter dosering)

med gjennomsnittlig 8-13/5-8 mm Hg (systolisk/diastolisk) mer enn det som oppnås med placebo. Maksimal blodtrykksreduksjon oppnås 3-6 timer etter administrerin , og den antihypertensive effekten

opprettholdes i minst 24 timer. Etter 24 timer var reduksjo en av blodtrykket 60-70 % sammenlignet med maksimal diastolisk og systolisk respons ved anbefalte doser. Dosering en gang daglig med 150 mg ga samme maksimale effekt og 24 timers respons som dosering to ganger daglig med samme totaldose.

Den antihypertensive effekten av irbesartan er ignifikant etter 1-2 uker, med maksimal effekt 4-6 uker

etter behandlingsstart. Den antihypertensive effekten opprettholdes ved lang tids behandling. Etter seponering av behandlingen går blodtrykk t gra vis tilbake til utgangsnivået. Rebound hypertensjon er

ikke observert.

Den antihypertensive effekten av i besa tan og tiaziddiuretika er additiv. Hos pasienter som ikke er adekvat kontrollert med irbesart n lene, vil tillegg av en lav dose hydroklortiazid (12,5 mg) til

irbesartan én gang daglig, resultere i en videre placebokorrigert blodtrykksreduksjon på 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk).

Effekten av irbesartan påvirkes ikke av alder eller kjønn. Som med andre legemidler som påvirker

renin-angiotensinUtgått-sys eme , responderer fargede hypertensive pasienter betydelig mindre på irbesartan som monoterapi. N r irbesartan gis samtidig med en lav dose hydroklortiazid (12,5 mg daglig), nærmer den an ihypertensive responsen for fargede seg den som ses for hvite pasienter. Det er ingen klinisk relevant effekt på serum urinsyre eller utskillelse av urinsyre.

Pediatrisk populasjon:

Reduksjon av blodtrykket med 0,5 mg/kg (lav), 1,5 mg/kg (medium) og 4,5 mg/kg (høy) titrert

måldose med irbesartan ble evaluert hos 318 barn og ungdom i alderen 6 til 16 år med hypertensjon eller med høy risiko (diabetes, familiehistorie med hypertensjon). Gjennomsnittlig reduksjon fra

baseline for den primære effektvariabelen (minsteverdi før neste dose - sittende systolisk blodtrykk - SeSBP) var 11,7 mm Hg (lav dose), 9,3 mm Hg (medium dose) og 13,2 mm Hg (høy dose) etter endt tre ukers behandling. Det var ingen signifikant forskjell mellom disse dosene. Justert gjennomsnittlig endring av sittende diastolisk blodtrykk (SeDBP) var: 3,8 mm Hg (lav dose), 3,2 mm Hg (medium dose) og 5,6 mm Hg (høy dose). I den påfølgende toukersperioden ble pasientene randomisert på nytt

til enten aktivt virkestoff eller placebo. Pasientene som mottok placebo hadde økning i SeSBP og SeDBP på 2,4 og 2,0 mm Hg sammenlignet med henholdsvis +0,1 og -0,3 mm Hg endringer hos

pasientene som mottok ulike doser av irbesartan (se pkt. 4.2). Hypertensjon og type 2 diabetes med nyresykdom

IDNT-studien (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) viste at irbesartan reduserer progresjon av nyresykdom hos pasienter med kronisk nyreinsuffisiens og klinisk proteinuri. IDNT var en

dobbeltblind, kontrollert, morbiditets- og mortalitetsstudie som sammenlignet irbesartan, amlodipin og placebo. Langtidseffektene (gjennomsnitt 2,6 år) av irbesartan på progresjon av nyresykdom og total mortalitet ble undersøkt hos 1715 hypertensive pasienter med type 2 diabetes, proteinuri ≥ 900 mg/dag og serumkreatinin mellom 1,0-3,0 mg/dl. Pasientene ble titrert fra 75 mg til vedlikeholdsdose på

300 mg irbesartan, og fra 2,5 mg til 10 mg amlodipin eller placebo, avhengig av toleranse. Typisk fikk pasientene i alle behandlingsgrupper mellom 2 og 4 antihypertensiva (for eksempel diuretika,

betablokkere, alfablokkere) for å oppnå et på forhånd definert blodtrykksmål på ≤135/85 mm Hg eller en reduksjon av systolisk blodtrykk på 10 mm Hg dersom utgangspunktet var > 160 mm Hg. 60 % av

pasientene i placebogruppen nådde dette blodtrykksmålet mens antallet var hhv. 76 % og 78 % i irbesartan- og amlodipingruppene. Irbesartan reduserte den relative risikoen i det primære kombinerte endepunktet, som var dobling av serumkreatinin, terminal nyresykdom eller total mortalitet signifikant. Cirka 33 % av pasientene i irbesartangruppen nådde det primære kombinerte renale endepunktet sammenlignet med 39 % og 41 % i placebo- og amlodipingruppene [20 % relativ

risikoreduksjon sammenlignet med placebo (p = 0,024) og 23 % relativ risikoreduksjon sammenlignet med amlodipin (p = 0,006)]. Da de enkelte komponentene av primærendepunktet ble analysert, ble

ingen effekt observert på total mortalitet, mens en positiv trend med hensyn til redu ert terminal nyresykdom og signifikant reduksjon i dobling av serumkreatinin ble observ rt.

Undergrupper, basert på kjønn, rase, alder, diabetesvarighet, baseline b odtrykk, serumkreatinin og grad av albuminuri, ble undersøkt med hensyn på behandlingseffekt. I undergruppene kvinner og fargede, som utgjorde hhv. 32 % og 26 % av den totale studiepopulasjonen, ble det ikke sett renal

nytte, selv om konfidensintervallene ikke utelukker dette. Når det gjelder det sekundære endepunktet, som var fatale eller ikke-fatale kardiovaskulære hendelser, var det ingen forskjell mellom de tre

gruppene i totalpopulasjonen, selv om økt forekomst av kke-fatale hjerteinfarkt ble sett hos kvinner og redusert forekomst av ikke-fatale hjerteinfarkt ble sett hos menn i irbesartangruppen sammenlignet med placebogruppen. Økt forekomst av ikke-fatale hje teinfarkt og slag ble sett hos kvinner som fikk det irbesartanbaserte regimet sammenlignet med det amlodipinbaserte regimet, mens sykehusinnleggelse pga. hjertesvikt var redusert i totalpopulasjonen. Ingen god forklaring for disse funnene hos kvinner er imidlertid funnet.

Studien IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus) viser at irbesartan 300 mg forsinker progresjon av klinisk proteinuri hos pasienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 v r en placebokontrollert, dobbeltblind morbiditetsstudie hos 590

pasienter med type 2 diabetes,

ikroalbuminuri (30-300 mg/dag) og normal nyrefunksjon

(serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos

enn og < 1,1 mg/dl hos kvinner). Studien undersøkte

langtidseffektene (2 år) av irbesartanmarkedsføringstillatelsepå progresjon av klinisk (overt) proteinuri (utskillelse av

> 300 mg/dag albumin og økning i utskillelse på minst 30 % fra utgangspunktet). Det på forhånd

definerte blodtrykksmUtgåttlet var ≤ 135/85 mmHg. Ytterligere antihypertensiva (unntatt ACE-hemmere, angiotensin II reseptorantagonister og dihydropyridinkalsiumblokkere) kunne brukes ved behov for å nå blodtrykksmålet. Mens sammenlignbare blodtrykk ble oppnådd hos alle behandlingsgrupper, nådde færre personer i irbesartan 300 mg gruppen (5,2 %) enn i placebo- (14,9 %) eller irbesartan 150 mg (9,7 %) gruppene endepunktet klinisk proteinuri. Dette viser en 70 % relativ risikoreduksjon sammenlignet med placebo (p = 0,0004) ved den høyere dosen. En ledsagende forbedring glomerulær

filtrasjonshastighet (GFR) ble ikke observert i de tre første behandlingsmånedene. Forsinkelsen i progresjon til klinisk proteinuri ble påvist allerede etter tre måneder og fortsatte i hele års-perioden.

Regresjon til normal albuminuri (< 30 mg/dag) skjedde oftere i irbesartan 300 mg gruppen (34 %) enn i placebogruppen (21 %).

Kombinert bruk av en ACE-hemmer og en angiotensin-II reseptorantagonist ble undersøkt i to store

randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET («ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial») og VA NEPHRON-D («The Veterans Affairs Nephropathy in

Diabetes»)).

ONTARGET-studien ble gjennomført hos pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom i sykehistorien, eller type 2 diabetes mellitus med påvist organskade. Pasientene i VA

NEPHRON-D-studien hadde type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og

dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre ACE-hemmere og angiotensin-

II reseptorantagonister pga. at disse har lignende farmakodynamiske egenskaper.

ACE-hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.

Hensikten med ALTITUDE-studien («Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and

Renal Disease Endpoints») var å undersøke fordelen ved å legge aliskiren til standardbehandling med en ACE-hemmer eller en angiotensin-II reseptorantagonist hos pasienter med type 2 diabetes mellitus

og enten kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, eller begge. Studien ble avsluttet tidlig pga.

økt risiko for uønskede hendelser. Antall kardiovaskulære dødsfall og slag var høyere i

oppnås i løpet av 3 dager ettermarkedsføringstillatelsebeh ndlingsstart med dosering én gang daglig. Begrenset akkumulering av irbesartan (< 20 %) er observert i plasma etter gjentatte doseringer én gang daglig. I en studie ble

aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger und r sp siell oppfølging (hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade) ble hyppigere rapportert i aliskir ngruppen enn i

placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Irbesartan absorberes godt etter oral administrering og har absolutt b ot gjengelighet på ca. 60-80 %. Samtidig matinntak påvirker ikke biotilgjengeligheten til irbesartan s gn f kant. Bindingen til plasmaproteiner er ca. 96 % med ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Distribusjonsvolumet er 53-93 liter. Etter oral eller intravenøs administrering av 14C irbesartan kommer 80-85 % av sirkulerende plasmaradioaktivitet fra ufora dret irbesartan. Irbesartan metaboliseres i leveren ved glukuronidkonjugering og oks dasjon. Den viktigste sirkulerende

metabolitten er irbesartanglukuronid (ca. 6 %). In vit o-studier tyder på at irbesartan hovedsakelig

oksideres av cytokrom P450-enzymet CYP2C9, mens isoenzym CYP3A4 har neglisjerbar effekt.

Irbesartans farmakokinetikk er lineær og dosepropor jonal i doseringsområdet 10-600 mg. Ved doser over 600 mg (to ganger maksimalt anb falt ose) var økningen i absorpsjon etter oralt inntak mindre

timer etter oral administrering. Total

opps- og renal clearance er henholdsvis 157-176 og

3-3,5 ml/min. Terminal halveringstid

for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakonsentrasjon

det observertUtgåttnoe høyere plasmakonsentrasjon av irbesartan hos kvinnelige hypertonikere. Imidlertid var det ingen forskjell mht. halveringstid og akkumulering av irbesartan. Ingen dosejustering er nødvendig hos kvinnelige pasienter. Irbesartan AUC og Cmaks-verdier var også noe høyere hos eldre personer (≥65 år) sammenlignet med yngre (18-40 år). Imidlertid var ikke halveringstiden signifikant endret. Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter.

Irbesartan og dets metabolitter elimineres både via galle og nyrer. Etter enten oral eller i.v. administrering av 14C irbesartan gjenfinnes ca. 20 % av radioaktiviteten i urinen og resten i feces.

Mindre enn 2 % av dosen utskilles uforandret i urinen.

Pediatrisk populasjon:

Irbesartans farmakokinetikk ble undersøkt hos 23 hypertensive barn etter administrering av single og multiple daglige doser irbesartan (2 mg/kg) i maksimum daglig dose på opptil 150 mg i fire uker. Av

disse 23 barna var 21 mulige å sammenligne med farmakokinetikken i voksne (tolv barn over 12 år, ni barn mellom 6 og 12 år). Resultatene viste at Cmaks , AUC og clearance var sammenlignbare med det

som er observert hos voksne som får 150 mg irbesartan daglig. En begrenset akkumulering av irbesartan (18 %) i plasma ble observert ved gjentatt dosering en gang daglig.

Redusert nyrefunksjon: hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og pasienter i hemodialyse, er farmakokinetiske parametere for irbesartan ikke signifikant endret. Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse.

Redusert leverfunksjon: hos pasienter med mild til moderat cirrhose er farmakokinetiske parametere for irbesartan ikke signifikant endret. Det er ikke gjort studier hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke vist unormal systemisk eller organspesifikk toksisitet ved klinisk relevante doser. I

prekliniske sikkerhetsstudier ga høye doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos aper) en reduksjon i parametere for røde blodlegemer (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit). Ved meget høye doser (≥ 500 mg/kg/dag) induserte irbesartan degenerative forandringer i nyrene (som interstitiell nefritt, tubulær distensjon, basofile tubuli, økt plasmakonsentrasjon av urea og kreatinin) hos rotte og ape og dette antas å være sekundært til den hypotensive effekten av legemidlet som fører til nedsatt renal blodgjennomstrømming. Videre induserte irbesartan hyperplasi/hypertrofi

av juxtaglomerulære celler (hos rotte ved ≥ 90 mg/kg/dag, hos aper ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse forandringene anses for å væremarkedsføringstillatelseforårsaket av irbesartans farmakologiske egenskaper. V d t rapeutiske

irbesartandoser hos mennesker, synes hyperplasi/hypertrofi av jukstaglomerulære c ll r ikke å ha noen relevans.

Det var ingen evidens for mutagenisitet, klastogenisitet eller karsinogenisitet.

Fertilitet og reproduksjonsevne ble ikke påvirket i studier med rotter av begge kjønn selv ved orale doser av irbesartan som forårsaket toksisitet hos foreldrene (fra 50 l 650 mg/kg/dag), inkludert

mortalitet ved høyeste dose. Ingen signifikant effekt på antall corpora lutea, embryoer som fester seg eller levende fostre ble observert. Irbesartan påvirket ikke overlevelse, utvikling eller reproduksjon av

avkom. Studier i dyr indikerer at radiomerket irbesartan er oppdaget i rotte- og kaninfostre. Irbesartan utskilles i melk hos diegivende rotter.

Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksiske effekter (økt nyrebekkenstørrelse, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre, som for vant etter fødselen. Hos kaniner ble det observert abort

eller tidlig resorpsjon ved doser som forårsaket signifikant toksisitet hos moren, inkludert mortalitet. Ingen teratogene effekter ble observert hos rotte eller kanin.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:Utgått

Laktosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Krysskarmellosena rium

Silika, kolloidal vannfri

Hypromellose Magnesiumstearat.

Filmdrasjé:

Hypromellose

Titandioksid (E 171)

Makrogol 400

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

4 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser

6.5Emballasje (type og innhold)

Esker med 28, 56, 90 eller 98 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC-aluminium/PVDC-blister. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.

 

markedsføringstillatelse

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pharmathen S.A.

 

6, Dervenakion str.,

 

153 51 Pallini

 

Attiki, Hellas

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/765/001

 

EU/1/12/765/002

 

EU/1/12/765/007

 

EU/1/12/765/010

 

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse : 13 april 2012

1.

Utgått

 

10.

OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddelet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkon oret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/

LEGEMIDLETS NAVN

Sabervel 150 mg filmdrasjerte tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjert tablett inneholder 150 mg irbesartan.

Hjelpestoff med kjent effekt:

40 mg laktosemonohydrat per filmdrasjert tablett.

For fullstendig liste over hjelpestoffene se pkt. 6.1.

3.

LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

markedsføringstillatelse

 

Hvit, konkav, rund, filmdrasjert tablett med 9 mm diameter.

4.

KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1

Indikasjoner

 

Sabervel er indisert hos voksne til behandling av essens ell hypertensjon.

Legemidlet er også indisert til behandling av nyresykdom hos voksne pasienter med hypertensjon og type 2 diabetes mellitus som del av et antihypertensivt legemiddelregime (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Vanlig anbefalt start- og vedlikeholdsdose er 150 mg gitt én gang daglig med eller uten mat. Sabervel i en dose på 150 mg én gang daglig vil generelt gi bedre 24 timers blodtrykkskontroll sammenlignet

med 75 mg. Imidlertid kan 75 g initialt vurderes, spesielt hos pasienter i hemodialyse og hos eldre over 75 år.

Hos pasienter som ikke har ilstrekkelig blodtrykkskontroll med 150 mg én gang daglig, kan dosen av

Sabervel økesUtgåtttil 300 mg, eller annen antihypertensiv medikasjon kan gis i tillegg (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Spesielt er illegg av diuretikum som f.eks. hydroklortiazid, vist å gi additiv effekt til Sabervel

(se pkt. 4.5).

Hos hypertensive pasienter med type 2 diabetes bør behandling innledes med 150 mg irbesartan en gang daglig og titreres opp til 300 mg en gang daglig, som foretrukket vedlikeholdsdose ved behandling av nyresykdom. Nytten av Sabervel ved nyresykdom hos hypertensive pasienter med type

2 diabetes er vist i studier hvor irbesartan ble brukt i tillegg til andre antihypertensiva for å nå målblodtrykket (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon:ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med redusert nyrefunksjon. Lavere startdose (75 mg) bør vurderes hos pasienter i hemodialyse (se pkt. 4.4).

Redusert leverfunksjon:ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med mild til moderat redusert leverfunksjon. Det er ingen klinisk erfaring hos pasienter med alvorlig redusert leverfunksjon.

Eldre:selv om en bør vurdere å starte med 75 mg hos pasienter over 75 år, er dosejustering vanligvis ikke nødvendig hos eldre.

Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av Sabervel hos barn i alderen 0 til 18 år har ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i punkt 4.8, 5.1 og 5.2> men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasj onsmåte

Til oral bruk

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene (se pkt. 6.1). Andre og tredje trimester under graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).

personer (se pkt. 5.1).

markedsføringstillatelse

Samtidig bruk av Sabervel og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Intravaskulært volumtap: symptomatisk hypotensjon, spesielt etter første dose, kan opptre hos pasienter som har volum- og/eller natriummangel etter intens diure kabehandling, saltrestriksjon, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før behandling med Sabervel.

Renovaskulær hypertensjon: det er økt risiko for alvorlig hypote sjon og nyreinsuffisiens når pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien t l en e kelt fungerende nyre behandles med legemidler som griper inn i renin-angiotensin-aldosteron systemet. Selv om dette ikke er dokumentert for Sabervel, kan man forvente en lignende effekt med angiotensin-II reseptorantagonister.

Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplanterte: når Sabervel brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales periodisk monitor ring av kalium og kreatinin i serum. Erfaring mangler

vedrørende administrering av Sabervel hos pasienter med nylig gjennomgått nyretransplantasjon.

Hypertensive pasienter med type 2 di betes og nyresykdom: effekten av irbesartan på renale og kardiovaskulære hendelser var ikke lik i alle undergrupper i en analyse gjennomført i studien av pasienter med avansert nyresykdom. Spesielt var effekten mindre gunstig hos kvinner og ikke-hvite

Dobbel blokadeUtgåttav renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt risiko for hypo ensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel

blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåkning av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACE-

hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.

Hyperkalemi: som med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet, kan hyperkalemi oppstå under behandling med Sabervel, spesielt ved samtidig nedsatt nyrefunksjon,

klinisk proteinuri pga. diabetesrelatert nyresykdom, og/eller hjertesvikt. Nøye monitorering av serum kalium hos risikopasienter anbefales (se pkt. 4.5).

Litium: kombinasjon av litium og Sabervel anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: som for andre vasodilatatorer, må spesiell forsiktighet brukes hos pasienter med aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk

kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: pasienter med primær aldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensiva som virker via hemming av renin-angiotensin systemet. Derfor anbefales ikke Sabervel ved slike tilstander.

Generelt: hos pasienter hvor vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron systemet (f.eks. pasienter med alvorlig stuvningssvikt eller underliggende

nyresykdom, inkludert nyrearteriestenose), er akutt hypotensjon, uremi, oliguri eller sjeldnere også akutt nyresvikt, sett ved behandling med ACE-hemmere eller angiotensin-II reseptorantagonister som påvirker dette systemet. Som for ethvert antihypertensivt legemiddel, vil en meget kraftig blodtrykksreduksjon hos pasienter med iskemisk kardiomyopati eller iskemisk kardiovaskulær

sykdom kunne resultere i myokardinfarkt eller hjerneslag.

forekomst av lav-renin tilstander hos fargede hypertonikere (se pkt. 5.1).

Graviditet: behandling med Angiotensin-II reseptorantagonister bør ikke s ar s und r graviditet. Med mindre videre bruk av AII-reseptorantagonist ansees som helt nødvendig, bør p sienter som

planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil

for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AII-reseptorantagonister

stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling tartes (se punkt 4.3 og 4.6).

Laktose: dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasema gel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Pediatrisk populasjon: irbesartan har blitt studert hos barn og unge i alderen 6 til 16 år, men

tilgjengelige data er ikke tilstrekkelig til å anbefale bruk hos barn og ungdom før ytterligere data blir tilgjengelig (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Diuretika og andre antihypertensive legemidler: andre antihypertensive legemidler kan forsterke den hypotensive effekten av irbesartan, likevel er irbesartan trygt blitt gitt sammen med andre

Som sett ved ACE-hemmere,markedsføringstillatelsevirker irbesartan og de andre angiotensinantagonistene tilsyn latende mindre blodtrykkssenkende hos fargede enn hos ikke-fargede personer, muligens pga. høy re

antihypertensivaUtgåttsom be ablokkere, langtidsvirkende kalsiumkanalblokkere og tiazider. Forutgående behandling med høye doser diuretika kan resultere i volumdeplesjon og risiko for hypotensjon når

behandling med Sabervel initieres (se pkt. 4.4).

Data fra kliniske s udier har vist at dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Kaliumtilskudd og kaliumsparende diuretika: basert på erfaringer med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin systemet, vil samtidig bruk av kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, salttilskudd som inneholder kalium, eller andre legemidler som kan øke serumkaliumnivå (f.eks. heparin), kunne medføre en økning i serumkalium og anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

Litium: reversibel økning i serumlitium og toksisitet har vært rapportert ved samtidig behandling med litium og ACE-hemmere. Så langt er lignende effekter rapportert med irbesartan meget sjeldent..

Derfor anbefales ikke denne kombinasjonen (se pkt. 4.4). Hvis kombinasjonen anses nødvendig, anbefales nøye monitorering av serumlitiumnivå.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: dersom angiotensin-II antagonister gis sammen med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, (NSAIDs) (dvs. selektive COX-2 hemmere,

acetylsalisylsyre (> 3 g/dag) og ikke-selektive NSAIDs), kan den antihypertensive effekten reduseres. Som med ACE-hemmere kan samtidig bruk av angiotensin-II antagonister og NSAIDs føre til økt risiko for forverring av nyrefunksjonen, eventuelt akutt nyresvikt, og økning av serumkalium, spesielt hos pasienter som allerede har dårlig nyrefunksjon. Kombinasjonen bør gis med forsiktighet, spesielt hos eldre. Pasienter må få nok væske og man bør vurdere overvåkning av nyrefunksjonen, både etter behandlingsstart og regelmessig etter det.

Ytterligere informasjon om interaksjoner med irbesartan: i kliniske studier ble irbesartans farmakokinetikk ikke påvirket av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsakelig via CYP2C9 og i mindre grad via glukuronidering. Ingen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble sett ved samtidig behandling med irbesartan og warfarin, som også metaboliseres via CYP2C9. Effekten av CYP2C9-induktorer som rifampicin på irbesartans farmakokinetikk er ikke vurdert. Digoksins farmakokinetikk ble ikke endret ved samtidig behandling med irbesartan.

toksisitet (nyresvikt, hypotensjonmarkedsføringstillatelseog hyperkalemi) hos mennesker (se punkt 5.3). Ultralydundersøkelse for å undersøke nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for AII-

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet:

Behandling med AII-reseptorantagonister er ikke anbefalt i første trimester v svangerskapet (se punkt 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er behandling med AII-reseptorantagonister kontraindisert (se punkt 4.3 og 4.4).

Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE-

hemmere i første trimester fører til økt risiko for teratoge

ese, men en liten risiko kan ikke utelukkes.

Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for

s koen ved bruk av Angiotensin-II

reseptorantagonister, men lignende risiko kan eksistere for denne klassen legemidler. Med mindre

videre bruk av AII-reseptorantagonist ansees om helt n

dvendig, bør pasienter som planlegger

graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling

med en etablert sikkerhetsprofil for bruk

under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AII-reseptorantagonister stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alt rnativ behandling startes.

Det er kjent at eksponering for AII- eseptorantagonist i andre og tredje trimester kan medføre

føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion og forsinket bendannelse i skallen) og neonatal

reseptorantagonister i andre eller tredje trimester av svangerskapet. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt AII-reseptorantagonister under svangerskapet (se punkt 4.3 og 4.4).

Amming:

Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Sabervel under amming, er Sabervel ikke

anbefalt, ogUtgåttdet er ønskelig å benytte behandlingsalternativ

med bedre etablert sikkerhetsprofil under

amming, spesielt under amming av nyfødte eller for tidlig

fødte spedbarn.

Det er ukjent om irbesartan/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotter har vist utskillelse av irbesartan/metabolitter i melk

(for detaljer se pkt. 5.3). Fertilitet

Irbesartan hadde ingen effekt på fertilitet hos behandlede rotter og deres avkom opp til dosenivåene som fremkalte de første tegn på toksisitet hos foreldrene (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført undersøkelser vedrørende påvirkningen av irbesartan på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Med utgangspunkt i stoffets farmakodynamikk, er det ikke sannsynlig at irbesartan

påvirker dette. Under bilkjøring eller håndtering av maskiner bør en huske at svimmelhet eller tretthet kan opptre under behandling.

4.8 Bivirkninger

I placebokontrollerte studier hos pasienter med hypertensjon var insidensen av bivirkninger ikke

forskjellig mellom gruppen som fikk irbesartan (56,2 %) og gruppen som fikk placebo (56,5 %). Seponering på grunn av kliniske eller laboratoriemessige bivirkninger var mindre hyppig hos pasienter

som fikk irbesartan (3,3 %) enn hos pasienter som fikk placebo (4,5 %). Insidensen av bivirkninger var ikke relatert til dose (innenfor det anbefalte doseringsintervallet), kjønn, alder, rase eller behandlingsvarighet.

Hos hypertensive diabetespasienter med mikroalbuminuri og normal nyrefunksjon ble det rapportert

ortostatisk svimmelhet og ortostatisk hypotensjon hos 0,5 % av pasientene (dvs. mindre vanlig). Dette var hyppigere enn i placebogruppen.

Følgende tabell viser bivirkningene som ble rapportert i placebokontrollerte studi r hvor 1965 hypertensive pasienter fikk irbesartan. Symptomer som er merket med en s j rne (*) refererer til bivirkninger som i tillegg ble rapportert hos > 2 % av hypertensive diabetesp sienter med kronisk nyreinsuffisiens og proteinuri, og hyppigere enn i placebogruppen.

Forekomsten av bivirkningene som vises nedenfor defineres slik: vært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært

sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er b v rk inger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Bivirkninger rapportert etter markedsføring er også oppf rt. Disse bivirkningene er kommer fra spontane rapporter.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Ikke kjent:

 

hypersensitivitetsrea sjon r slik som angioødem, utslett, urtikaria

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer:

Ikke kjent:

 

hyperkale i

Nevrologiske sykdommer:

markedsføringstillatelse

Vanlige:

 

svimmelhet, ortostatisk svimmelhet*

Ikke kjent:

 

vertigo, hodepine

Sykdommer i øre og labyrint:

Ikke kjent:

 

tinnitus

 

 

Utgått

 

Hjertesykdommer:

 

 

Mindre vanlige:

takykardi

Karsykdommer:

Vanlige: ortostatisk hypotensjon*

Mindre vanlige: rødming

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Mindre vanlige: hoste

Gastrointestinale sykdommer:

Vanlige: kvalme/oppkast

Pediatrisk populasjon:

Mindre vanlige:

diaré, dyspepsi/halsbrann

 

Ikke kjent

endret smakssans

 

Sykdommer i lever og galleveier:

 

Mindre vanlige:

gulsott

 

Ikke kjente:

hepatitt, patologisk leverfunksjon

Hud- og underhudssykdommer:

 

Ikke kjent:

leukocytoklastisk vaskulitt

 

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

 

Vanlige:

muskel-skjelettsmerte*

 

Ikke kjent:

artralgi, myalgi (i noen tilfeller

knyttet til økt plasmakreatinkinasenivå),

 

Muskelkramper

 

Sykdommer i nyre og urinveier:

 

Ikke kjent:

nedsatt nyrefunksjon, inkludert

tilfeller av nyresvikt hos risikopa i nt r (se

 

pkt. 4.4)

 

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:

 

Mindre vanlige:

seksuell dysfunksjon

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Vanlige:

tretthet

 

Mindre vanlige:

brystsmerte

 

Undersøkelser:

 

 

Svært vanlige:

Hyperkalemi* forekom oftere hos diabetespasienter som ble behandlet med

 

irbesartan enn med placebo. Hos hypertensive diabetespasienter med

 

mikroalbuminuri og normal nyrefunksjon forekom hyperkalemi (≥ 5,5 mmol/l) hos

 

29,4 % av pasientene i gruppen som fikk irbesartan 300 mg og hos 22 % av

 

pasientene i placebogrupp n. Hos hypertensive diabetespasienter med kronisk

 

nyreinsuffisiens og prot inuri forekom hyperkalemi (≥5.5 mmol/l) hos 46,3 % av

 

pasientene i irbesa tangruppen og hos 26,3 % av pasientene i placebogruppen.

Vanlige:

signifikante økninger i plasmakreatinkinase ble ofte sett (1,7 %) hos

 

irbesartanbehandlede pasienter. Ingen av disse økningene var assosiert med

 

identifiserbare kliniske muskel-skjelettutfall.

 

Hos 1,7 %markedsføringstillatelseav hypertensive pasienter med langt fremskreden diabetesrelatert

 

nyresykdom som ble behandlet med irbesartan er det observert en reduksjon i

 

hemoglobin* som ikke var klinisk signifikant.

bivirkningerUtgåtti den tre uker lange dobbelt-blindede

fasen: hodepine (7,9 %), hypotensjon (2,2 %),

I en randomisert studie på 318 barn og ungdommer i alderen 6 til 16 år ble det rapportert følgende

svimmelhet (1,9 %), hoste 0,9 %). I den 26 uker lange åpne fasen var de hyppigst rapporterte laboratorieverdiavvikene kreatininøkning (6,5 %) og forhøyet CK verdi hos 2 % av pasientene.

4.9 Overdosering

Erfaring hos voksne som har fått doser opp til 900 mg/dag i 8 uker viste ingen tegn på toksisitet. De mest sannsynlige manifestasjonene av en overdose forventes å være hypotensjon og takykardi. Bradykardi kan muligens også opptre som følge av overdose. Ingen spesifikk informasjon er

tilgjengelig med hensyn til behandling av overdose med Sabervel. Pasienten bør overvåkes nøye og det bør gis symptomatisk og støttende behandling. Mulige tiltak inkluderer induksjon av brekning

og/eller ventrikkelskylling. Medisinsk kull kan muligens være til nytte i behandlingen av overdose. Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin-II antagonister, usammensatte,

ATC kode: C09C A04.

Virkningsmekanisme: Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II reseptor (type AT1 )- antagonist. Den forventes å blokkere alle virkningene av angiotensin-II som er mediert av AT1 -

reseptoren, uavhengig av kilde eller syntesevei for angiotensin-II. Den spesifikke hemmingen av AT1 - reseptorer fører til økning av plasmarenin og angiotensin-II nivå og reduksjon i konsentrasjon av plasma-aldosteron. Serumkalium blir ikke signifikant påvirket av irbesartan alene ved anbefalte doser. Irbesartan hemmer ikke ACE (kininase II), et enzym som genererer angiotensin-II samt degraderer bradykinin til inaktive metabolitter.

Klinisk effekt:

Hypertensjon

Irbesartan senker blodtrykket med minimal endring av hjertefrekvensen. Den ntihypertensive effekten er doserelatert for dosering én gang daglig med tendens til p atåeffekt ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg én gang daglig senker liggende og sittende blod rykk (24 timer etter dosering)

med gjennomsnittlig 8-13/5-8 mm Hg (systolisk/diastolisk) mer enn det som oppnås med placebo. Maksimal blodtrykksreduksjon oppnås 3-6 timer etter administrerin , og den antihypertensive effekten

opprettholdes i minst 24 timer. Etter 24 timer var reduksjo en av blodtrykket 60-70 % sammenlignet med maksimal diastolisk og systolisk respons ved anbefalte doser. Dosering en gang daglig med 150 mg ga samme maksimale effekt og 24 timers respons som dosering to ganger daglig med samme totaldose.

Den antihypertensive effekten av irbesartan er ignifikant etter 1-2 uker, med maksimal effekt 4-6 uker

etter behandlingsstart. Den antihypertensive effekten opprettholdes ved lang tids behandling. Etter seponering av behandlingen går blodtrykk t gra vis tilbake til utgangsnivået. Rebound hypertensjon er

ikke observert.

Den antihypertensive effekten av i besa tan og tiaziddiuretika er additiv. Hos pasienter som ikke er adekvat kontrollert med irbesart n lene, vil tillegg av en lav dose hydroklortiazid (12,5 mg) til

irbesartan én gang daglig, resultere i en videre placebokorrigert blodtrykksreduksjon på 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk).

Effekten av irbesartan påvirkes ikke av alder eller kjønn. Som med andre legemidler som påvirker

Irbesartan trenger ikke metabolskmarkedsføringstillatelseaktivering for å ha effekt.

renin-angiotensinUtgått-sys eme , responderer fargede hypertensive pasienter betydelig mindre på irbesartan som monoterapi. N r irbesartan gis samtidig med en lav dose hydroklortiazid (12,5 mg daglig), nærmer den an ihypertensive responsen for fargede seg den som ses for hvite pasienter. Det er ingen klinisk relevant effekt på serum urinsyre eller utskillelse av urinsyre.

Pediatrisk populasjon:

Reduksjon av blodtrykket med 0,5 mg/kg (lav), 1,5 mg/kg (medium) og 4,5 mg/kg (høy) titrert

måldose med irbesartan ble evaluert hos 318 barn og ungdom i alderen 6 til 16 år med hypertensjon eller med høy risiko (diabetes, familiehistorie med hypertensjon). Gjennomsnittlig reduksjon fra

baseline for den primære effektvariabelen (minsteverdi før neste dose - sittende systolisk blodtrykk - SeSBP) var 11,7 mm Hg (lav dose), 9,3 mm Hg (medium dose) og 13,2 mm Hg (høy dose) etter endt tre ukers behandling. Det var ingen signifikant forskjell mellom disse dosene. Justert gjennomsnittlig endring av sittende diastolisk blodtrykk (SeDBP) var: 3,8 mm Hg (lav dose), 3,2 mm Hg (medium dose) og 5,6 mm Hg (høy dose). I den påfølgende toukersperioden ble pasientene randomisert på nytt

til enten aktivt virkestoff eller placebo. Pasientene som mottok placebo hadde økning i SeSBP og SeDBP på 2,4 og 2,0 mm Hg sammenlignet med henholdsvis +0,1 og -0,3 mm Hg endringer hos

pasientene som mottok ulike doser av irbesartan (se pkt. 4.2). Hypertensjon og type 2 diabetes med nyresykdom

IDNT-studien (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) viste at irbesartan reduserer progresjon av nyresykdom hos pasienter med kronisk nyreinsuffisiens og klinisk proteinuri. IDNT var en

dobbeltblind, kontrollert, morbiditets- og mortalitetsstudie som sammenlignet irbesartan, amlodipin og placebo. Langtidseffektene (gjennomsnitt 2,6 år) av irbesartan på progresjon av nyresykdom og total mortalitet ble undersøkt hos 1715 hypertensive pasienter med type 2 diabetes, proteinuri ≥ 900 mg/dag og serumkreatinin mellom 1,0-3,0 mg/dl. Pasientene ble titrert fra 75 mg til vedlikeholdsdose på

300 mg irbesartan, og fra 2,5 mg til 10 mg amlodipin eller placebo, avhengig av toleranse. Typisk fikk pasientene i alle behandlingsgrupper mellom 2 og 4 antihypertensiva (for eksempel diuretika,

betablokkere, alfablokkere) for å oppnå et på forhånd definert blodtrykksmål på ≤135/85 mm Hg eller en reduksjon av systolisk blodtrykk på 10 mm Hg dersom utgangspunktet var > 160 mm Hg. 60 % av

pasientene i placebogruppen nådde dette blodtrykksmålet mens antallet var hhv. 76 % og 78 % i irbesartan- og amlodipingruppene. Irbesartan reduserte den relative risikoen i det primære kombinerte endepunktet, som var dobling av serumkreatinin, terminal nyresykdom eller total mortalitet signifikant. Cirka 33 % av pasientene i irbesartangruppen nådde det primære kombinerte renale endepunktet sammenlignet med 39 % og 41 % i placebo- og amlodipingruppene [20 % relativ

risikoreduksjon sammenlignet med placebo (p = 0,024) og 23 % relativ risikoreduksjon sammenlignet med amlodipin (p = 0,006)]. Da de enkelte komponentene av primærendepunktet ble analysert, ble

ingen effekt observert på total mortalitet, mens en positiv trend med hensyn til redu ert terminal nyresykdom og signifikant reduksjon i dobling av serumkreatinin ble observ rt.

Undergrupper, basert på kjønn, rase, alder, diabetesvarighet, baseline b odtrykk, serumkreatinin og grad av albuminuri, ble undersøkt med hensyn på behandlingseffekt. I undergruppene kvinner og fargede, som utgjorde hhv. 32 % og 26 % av den totale studiepopulasjonen, ble det ikke sett renal

nytte, selv om konfidensintervallene ikke utelukker dette. Når det gjelder det sekundære endepunktet, som var fatale eller ikke-fatale kardiovaskulære hendelser, var det ingen forskjell mellom de tre

gruppene i totalpopulasjonen, selv om økt forekomst av kke-fatale hjerteinfarkt ble sett hos kvinner og redusert forekomst av ikke-fatale hjerteinfarkt ble sett hos menn i irbesartangruppen sammenlignet med placebogruppen. Økt forekomst av ikke-fatale hje teinfarkt og slag ble sett hos kvinner som fikk det irbesartanbaserte regimet sammenlignet med det amlodipinbaserte regimet, mens sykehusinnleggelse pga. hjertesvikt var redusert i totalpopulasjonen. Ingen god forklaring for disse funnene hos kvinner er imidlertid funnet.

Studien IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus) viser at irbesartan 300 mg forsinker progresjon av klinisk proteinuri hos pasienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 v r en placebokontrollert, dobbeltblind morbiditetsstudie hos 590

pasienter med type 2 diabetes,

ikroalbuminuri (30-300 mg/dag) og normal nyrefunksjon

(serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos

enn og < 1,1 mg/dl hos kvinner). Studien undersøkte

langtidseffektene (2 år) av irbesartanmarkedsføringstillatelsepå progresjon av klinisk (overt) proteinuri (utskillelse av

> 300 mg/dag albumin og økning i utskillelse på minst 30 % fra utgangspunktet). Det på forhånd

definerte blodtrykksmUtgåttlet var ≤ 135/85 mmHg. Ytterligere antihypertensiva (unntatt ACE-hemmere, angiotensin II reseptorantagonister og dihydropyridinkalsiumblokkere) kunne brukes ved behov for å nå blodtrykksmålet. Mens sammenlignbare blodtrykk ble oppnådd hos alle behandlingsgrupper, nådde færre personer i irbesartan 300 mg gruppen (5,2 %) enn i placebo- (14,9 %) eller irbesartan 150 mg (9,7 %) gruppene endepunktet klinisk proteinuri. Dette viser en 70 % relativ risikoreduksjon sammenlignet med placebo (p = 0,0004) ved den høyere dosen. En ledsagende forbedring glomerulær

filtrasjonshastighet (GFR) ble ikke observert i de tre første behandlingsmånedene. Forsinkelsen i progresjon til klinisk proteinuri ble påvist allerede etter tre måneder og fortsatte i hele års-perioden.

Regresjon til normal albuminuri (< 30 mg/dag) skjedde oftere i irbesartan 300 mg gruppen (34 %) enn i placebogruppen (21 %).

Kombinert bruk av en ACE-hemmer og en angiotensin-II reseptorantagonist ble undersøkt i to store

randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET («ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial») og VA NEPHRON-D («The Veterans Affairs Nephropathy in

Diabetes»)).

ONTARGET-studien ble gjennomført hos pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom i sykehistorien, eller type 2 diabetes mellitus med påvist organskade. Pasientene i VA

NEPHRON-D-studien hadde type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon

sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre ACE-hemmere og angiotensin-

II reseptorantagonister pga. at disse har lignende farmakodynamiske egenskaper.

ACE-hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.

Hensikten med ALTITUDE-studien («Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints») var å undersøke fordelen ved å legge aliskiren til standardbehandling med

en ACE-hemmer eller en angiotensin-II reseptorantagonist hos pasienter med type 2 diabetes mellitus

og enten kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, eller begge. Studien ble avsluttet tidlig pga. økt risiko for uønskede hendelser.markedsføringstillatelseAntall kardiovaskulære dødsfall og slag var høyere i aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger und r sp siell

oppfølging (hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade) ble hyppigere rapportert i a i kirengruppen enn i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Irbesartan absorberes godt etter oral administrering og har absolutt b o lgjengelighet på ca. 60-80 %. Samtidig matinntak påvirker ikke biotilgjengeligheten til irbesartan ignifikant. Bindingen til plasmaproteiner er ca. 96 % med ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Distribusjonsvolumet er 53-93 liter. Etter oral eller intrave øs administrering av 14C irbesartan

kommer 80-85 % av sirkulerende plasmaradioaktivitet f a ufora dret irbesartan. Irbesartan metaboliseres i leveren ved glukuronidkonjugering og oksidasjon. Den viktigste sirkulerende

metabolitten er irbesartanglukuronid (ca. 6 %). In vitro-studier tyder på at irbesartan hovedsakelig oksideres av cytokrom P450-enzymet CYP2C9, mens isoenzym CYP3A4 har neglisjerbar effekt.

timer etter oral administrering. Tot l kropps- og renal clearance er henholdsvis 157-176 og

3-3,5 ml/min. Terminal halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakonsentrasjon oppnås i løpet av 3 dager etter behandlingsstart med dosering én gang daglig. Begrenset akkumulering av irbesartanUtgått(< 20 %) er observert i plasma etter gjentatte doseringer én gang daglig. I en studie ble det observert noe høyere plasmakonsentrasjon av irbesartan hos kvinnelige hypertonikere. Imidlertid var det ingen forskjell mht. halveringstid og akkumulering av irbesartan. Ingen dosejustering er nødvendig hos kvinnelige pasienter. Irbesartan AUC og Cmaks-verdier var også noe høyere hos eldre

personer (≥65 år) sammenlignet med yngre (18-40 år). Imidlertid var ikke halveringstiden signifikant endret. Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter.

Irbesartan og dets metabolitter elimineres både via galle og nyrer. Etter enten oral eller i.v. administrering av 14C irbesartan gjenfinnes ca. 20 % av radioaktiviteten i urinen og resten i feces. Mindre enn 2 % av dosen utskilles uforandret i urinen.

Pediatrisk populasjon:

Irbesartans farmakokinetikk ble undersøkt hos 23 hypertensive barn etter administrering av single og multiple daglige doser irbesartan (2 mg/kg) i maksimum daglig dose på opptil 150 mg i fire uker. Av

disse 23 barna var 21 mulige å sammenligne med farmakokinetikken i voksne (tolv barn over 12 år, ni barn mellom 6 og 12 år). Resultatene viste at Cmaks , AUC og clearance var sammenlignbare med det som er observert hos voksne som får 150 mg irbesartan daglig. En begrenset akkumulering av irbesartan (18 %) i plasma ble observert ved gjentatt dosering en gang daglig.

Redusert nyrefunksjon: hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og pasienter i hemodialyse, er farmakokinetiske parametere for irbesartan ikke signifikant endret. Irbesartan fjernes ikke ved

hemodialyse.

Redusert leverfunksjon: hos pasienter med mild til moderat cirrhose er farmakokinetiske parametere for irbesartan ikke signifikant endret. Det er ikke gjort studier hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke vist unormal systemisk eller organspesifikk toksisitet ved klinisk relevante doser. I prekliniske sikkerhetsstudier ga høye doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og ≥

100 mg/kg/dag hos aper) en reduksjon i parametere for røde blodlegemer (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit). Ved meget høye doser (≥ 500 mg/kg/dag) induserte irbesartandegenerative forandringer i

som fører til nedsatt renal blodgjennomstrømming. Videre induserte irbesartan hyperpla i/hypertrofi av juxtaglomerulære celler (hos rotte ved ≥ 90 mg/kg/dag, hos aper ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse forandringene anses for å være forårsaket av irbesartans farmakologiske egenskap r. Ved terapeutiske irbesartandoser hos mennesker, synes hyperplasi/hypertrofi av jukstaglomerulære c ller ikke å ha noen relevans.

nyrene (som interstitiell nefritt, tubulær distensjon, basofile tubuli, økt plasmakonsentrasjon av urea og kreatinin) hos rotte og ape ogmarkedsføringstillatelsedette antas å være sekundært til den hypotensive effekt n av legemidlet

Det var ingen evidens for mutagenisitet, klastogenisitet eller karsinogen s tet.

Fertilitet og reproduksjonsevne ble ikke påvirket i studier med rotter av begge kjønn selv ved orale

doser av irbesartan som forårsaket toksisitet hos foreldre e (fra 50 til 650 mg/kg/dag), inkludert mortalitet ved høyeste dose. Ingen signifikant effekt på a tall corpora lutea, embryoer som fester seg

eller levende fostre ble observert. Irbesartan påvirket ikke overlevelse, utvikling eller reproduksjon av avkom. Studier i dyr indikerer at radiomerket irbesartan er oppdaget i rotte- og kaninfostre. Irbesartan utskilles i melk hos diegivende rotter.

Dyrestudier med irbesartan viste forbigå n toksiske effekter (økt nyrebekkenstørrelse, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre, som forsvant etter fødselen. Hos kaniner ble det observert abort eller tidlig resorpsjon ved doser som fo årsaket signifikant toksisitet hos moren, inkludert mortalitet.

Ingen teratogene effekter ble observert hos rotte eller kanin.

Tablettkjerne:Utgått

Laktosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Krysskarmellosenatrium

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Silika, kolloidal vannfri

Hypromellose Magnesiumstearat.

Filmdrasjé:

Hypromellose

Titandioksid (E 171)

Makrogol 400

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

4 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser

6.5 Emballasje (type og innhold)

Esker med 28, 56, 90 eller 98 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC-aluminium/PVDC-blister. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pharmathen S.A.

 

6, Dervenakion str.,

 

153 51 Pallini

 

Attiki, Hellas

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/765/003

 

EU/1/12/765/004

 

EU/1/12/765/008

 

EU/1/12/765/011

 

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

 

 

markedsføringstillatelse

Dato for første markedsføringstillatelse : 13 april 2012

10.

OPPDATERINGSDATO

 

Utgått

 

Detaljert informasjon om dette legemiddelet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/

1.

LEGEMIDLETS NAVN

Sabervel 300 mg filmdrasjerte tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjert tablett inneholder 300 mg irbesartan.

Hjelpestoff med kjent effekt:

80 mg laktosemonohydrat per filmdrasjert tablett.

For fullstendig liste over hjelpestoffene se pkt. 6.1.

3.

LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

markedsføringstillatelse

 

Hvit, konkav, rund, filmdrasjert tablett med 11 mm diameter.

4.

KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1

Indikasjoner

 

Sabervel er indisert hos voksne til behandling av essens ell hypertensjon.

Legemidlet er også indisert til behandling av nyresykdom hos voksne pasienter med hypertensjon og type 2 diabetes mellitus som del av et antihypertensivt legemiddelregime (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Vanlig anbefalt start- og vedlikeholdsdose er 150 mg gitt én gang daglig med eller uten mat. Sabervel i en dose på 150 mg én gang daglig vil generelt gi bedre 24 timers blodtrykkskontroll sammenlignet

med 75 mg. Imidlertid kan 75 g initialt vurderes, spesielt hos pasienter i hemodialyse og hos eldre over 75 år.

Hos pasienter som ikke har ilstrekkelig blodtrykkskontroll med 150 mg én gang daglig, kan dosen av

Sabervel økesUtgåtttil 300 mg, eller annen antihypertensiv medikasjon kan gis i tillegg (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Spesielt er illegg av diuretikum som f.eks. hydroklortiazid, vist å gi additiv effekt til Sabervel

(se pkt. 4.5).

Hos hypertensive pasienter med type 2 diabetes bør behandling innledes med 150 mg irbesartan en gang daglig og titreres opp til 300 mg en gang daglig, som foretrukket vedlikeholdsdose ved behandling av nyresykdom. Nytten av Sabervel ved nyresykdom hos hypertensive pasienter med type

2 diabetes er vist i studier hvor irbesartan ble brukt i tillegg til andre antihypertensiva for å nå målblodtrykket (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon:ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med redusert nyrefunksjon. Lavere startdose (75 mg) bør vurderes hos pasienter i hemodialyse (se pkt. 4.4).

Redusert leverfunksjon:ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med mild til moderat redusert leverfunksjon. Det er ingen klinisk erfaring hos pasienter med alvorlig redusert leverfunksjon.

Eldre:selv om en bør vurdere å starte med 75 mg hos pasienter over 75 år, er dosejustering vanligvis ikke nødvendig hos eldre.

Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av Sabervel hos barn i alderen 0 til 18 år har ikke blitt fastslått. For tiden tilgjengelige data er beskrevet i punkt 4.8, 5.1 og 5.2> men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasj onsmåte

Til oral bruk

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene (se pkt. 6.1). Andre og tredje trimester under graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).

personer (se pkt. 5.1).

markedsføringstillatelse

Samtidig bruk av Sabervel og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se pkt. 4.5 og 5.1).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Intravaskulært volumtap: symptomatisk hypotensjon, spesielt etter første dose, kan opptre hos pasienter som har volum- og/eller natriummangel etter intens diure kabehandling, saltrestriksjon, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før behandling med Sabervel.

Renovaskulær hypertensjon: det er økt risiko for alvorlig hypote sjon og nyreinsuffisiens når pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien t l en e kelt fungerende nyre behandles med legemidler som griper inn i renin-angiotensin-aldosteron systemet. Selv om dette ikke er dokumentert for Sabervel, kan man forvente en lignende effekt med angiotensin-II reseptorantagonister.

Nedsatt nyrefunksjon og nyretransplanterte: når Sabervel brukes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales periodisk monitor ring av kalium og kreatinin i serum. Erfaring mangler

vedrørende administrering av Sabervel hos pasienter med nylig gjennomgått nyretransplantasjon.

Hypertensive pasienter med type 2 di betes og nyresykdom: effekten av irbesartan på renale og kardiovaskulære hendelser var ikke lik i alle undergrupper i en analyse gjennomført i studien av pasienter med avansert nyresykdom. Spesielt var effekten mindre gunstig hos kvinner og ikke-hvite

Dobbel blokadeUtgåttav renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt risiko for hypo ensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel

blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5 og 5.1).

Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåkning av

spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACE- hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk

nefropati.

Hyperkalemi: som med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet, kan hyperkalemi oppstå under behandling med Sabervel, spesielt ved samtidig nedsatt nyrefunksjon, klinisk proteinuri pga. diabetesrelatert nyresykdom, og/eller hjertesvikt. Nøye monitorering av serum kalium hos risikopasienter anbefales (se pkt. 4.5).

Litium: kombinasjon av litium og Sabervel anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Aorta- og mitralstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: som for andre vasodilatatorer, må spesiell forsiktighet brukes hos pasienter med aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk

kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: pasienter med primær aldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensiva som virker via hemming av renin-angiotensin systemet. Derfor anbefales ikke Sabervel ved slike tilstander.

Generelt: hos pasienter hvor vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig avhenger av aktiviteten i renin-angiotensin-aldosteron systemet (f.eks. pasienter med alvorlig stuvningssvikt eller underliggende

nyresykdom, inkludert nyrearteriestenose), er akutt hypotensjon, uremi, oliguri eller sjeldnere også akutt nyresvikt, sett ved behandling med ACE-hemmere eller angiotensin-II reseptorantagonister som påvirker dette systemet. Som for ethvert antihypertensivt legemiddel, vil en meget kraftig blodtrykksreduksjon hos pasienter med iskemisk kardiomyopati eller iskemisk kardiovaskulær

sykdom kunne resultere i myokardinfarkt eller hjerneslag.

forekomst av lav-renin tilstander hos fargede hypertonikere (se pkt. 5.1).

Graviditet: behandling med Angiotensin-II reseptorantagonister bør ikke s ar s und r graviditet. Med mindre videre bruk av AII-reseptorantagonist ansees som helt nødvendig, bør p sienter som

planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil

for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AII-reseptorantagonister

stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling tartes (se punkt 4.3 og 4.6).

Laktose: dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasema gel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Pediatrisk populasjon: irbesartan har blitt studert hos barn og unge i alderen 6 til 16 år, men

tilgjengelige data er ikke tilstrekkelig til å anbefale bruk hos barn og ungdom før ytterligere data blir tilgjengelig (se pkt. 4.8, 5.1 og 5.2).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Diuretika og andre antihypertensive legemidler: andre antihypertensive legemidler kan forsterke den hypotensive effekten av irbesartan, likevel er irbesartan trygt blitt gitt sammen med andre

Som sett ved ACE-hemmere,markedsføringstillatelsevirker irbesartan og de andre angiotensinantagonistene tilsyn latende mindre blodtrykkssenkende hos fargede enn hos ikke-fargede personer, muligens pga. høy re

antihypertensivaUtgåttsom be ablokkere, langtidsvirkende kalsiumkanalblokkere og tiazider. Forutgående behandling med høye doser diuretika kan resultere i volumdeplesjon og risiko for hypotensjon når

behandling med Sabervel initieres (se pkt. 4.4).

Data fra kliniske s udier har vist at dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin-II reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Kaliumtilskudd og kaliumsparende diuretika: basert på erfaringer med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin systemet, vil samtidig bruk av kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd, salttilskudd som inneholder kalium, eller andre legemidler som kan øke serumkaliumnivå (f.eks. heparin), kunne medføre en økning i serumkalium og anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

Litium: reversibel økning i serumlitium og toksisitet har vært rapportert ved samtidig behandling med litium og ACE-hemmere. Så langt er lignende effekter rapportert med irbesartan meget sjeldent.

Derfor anbefales ikke denne kombinasjonen (se pkt. 4.4). Hvis kombinasjonen anses nødvendig, anbefales nøye monitorering av serumlitiumnivå.

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: dersom angiotensin-II antagonister gis sammen med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, (NSAIDs) (dvs. selektive COX-2 hemmere,

acetylsalisylsyre (> 3 g/dag) og ikke-selektive NSAIDs), kan den antihypertensive effekten reduseres. Som med ACE-hemmere kan samtidig bruk av angiotensin-II antagonister og NSAIDs føre til økt risiko for forverring av nyrefunksjonen, eventuelt akutt nyresvikt, og økning av serumkalium, spesielt hos pasienter som allerede har dårlig nyrefunksjon. Kombinasjonen bør gis med forsiktighet, spesielt hos eldre. Pasienter må få nok væske og man bør vurdere overvåkning av nyrefunksjonen, både etter behandlingsstart og regelmessig etter det.

Ytterligere informasjon om interaksjoner med irbesartan: i kliniske studier ble irbesartans farmakokinetikk ikke påvirket av hydroklortiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsakelig via CYP2C9 og i mindre grad via glukuronidering. Ingen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble sett ved samtidig behandling med irbesartan og warfarin, som også metaboliseres via CYP2C9. Effekten av CYP2C9-induktorer som rifampicin på irbesartans farmakokinetikk er ikke vurdert. Digoksins farmakokinetikk ble ikke endret ved samtidig behandling med irbesartan.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet:

Behandling med AII-reseptorantagonister er ikke anbefalt i første trimester v svangerskapet (se punkt 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er behandling med AII-reseptorantagonister kontraindisert (se punkt 4.3 og 4.4).

Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACE-

hemmere i første trimester fører til økt risiko for teratoge

ese, men en liten risiko kan ikke utelukkes.

Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for

s koen ved bruk av Angiotensin-II

reseptorantagonister, men lignende risiko kan eksistere for denne klassen legemidler. Med mindre

videre bruk av AII-reseptorantagonist ansees om helt n

dvendig, bør pasienter som planlegger

graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling

med en etablert sikkerhetsprofil for bruk

under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AII-reseptorantagonister stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alt rnativ behandling startes.

toksisitet (nyresvikt, hypotensjonmarkedsføringstillatelseog hyperkalemi) hos mennesker (se punkt 5.3). Ultralydundersøkelse for å undersøke nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for AII-

Det er kjent at eksponering for AII- eseptorantagonist i andre og tredje trimester kan medføre

føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion og forsinket bendannelse i skallen) og neonatal

reseptorantagonister i andre eller tredje trimester av svangerskapet. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt AII-reseptorantagonister under svangerskapet (se punkt 4.3 og 4.4).

Amming:

Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Sabervel under amming, er Sabervel ikke

anbefalt, ogUtgåttdet er ønskelig å benytte behandlingsalternativ

med bedre etablert sikkerhetsprofil under

amming, spesielt under amming av nyfødte eller for tidlig

fødte spedbarn.

Det er ukjent om irbesartan/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotter har vist utskillelse av irbesartan/metabolitter i melk

(for detaljer se pkt. 5.3). Fertilitet

Irbesartan hadde ingen effekt på fertilitet hos behandlede rotter og deres avkom opp til dosenivåene som fremkalte de første tegn på toksisitet hos foreldrene (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført undersøkelser vedrørende påvirkningen av irbesartan på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Med utgangspunkt i stoffets farmakodynamikk, er det ikke sannsynlig at irbesartan

påvirker dette. Under bilkjøring eller håndtering av maskiner bør en huske at svimmelhet eller tretthet kan opptre under behandling.

4.8 Bivirkninger

I placebokontrollerte studier hos pasienter med hypertensjon var insidensen av bivirkninger ikke

forskjellig mellom gruppen som fikk irbesartan (56,2 %) og gruppen som fikk placebo (56,5 %). Seponering på grunn av kliniske eller laboratoriemessige bivirkninger var mindre hyppig hos pasienter

som fikk irbesartan (3,3 %) enn hos pasienter som fikk placebo (4,5 %). Insidensen av bivirkninger var ikke relatert til dose (innenfor det anbefalte doseringsintervallet), kjønn, alder, rase eller behandlingsvarighet.

Hos hypertensive diabetespasienter med mikroalbuminuri og normal nyrefunksjon ble det rapportert

ortostatisk svimmelhet og ortostatisk hypotensjon hos 0,5 % av pasientene (dvs. mindre vanlig). Dette var hyppigere enn i placebogruppen.

Følgende tabell viser bivirkningene som ble rapportert i placebokontrollerte studi r hvor 1965 hypertensive pasienter fikk irbesartan. Symptomer som er merket med en s j rne (*) refererer til bivirkninger som i tillegg ble rapportert hos > 2 % av hypertensive diabetesp sienter med kronisk nyreinsuffisiens og proteinuri, og hyppigere enn i placebogruppen.

Forekomsten av bivirkningene som vises nedenfor defineres slik: vært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1 000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært

sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er b v rk inger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Bivirkninger rapportert etter markedsføring er også oppf rt. Disse bivirkningene er kommer fra spontane rapporter.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Ikke kjent:

 

hypersensitivitetsrea sjon r slik som angioødem, utslett, urtikaria

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer:

Ikke kjent:

 

hyperkale i

Nevrologiske sykdommer:

markedsføringstillatelse

Vanlige:

 

svimmelhet, ortostatisk svimmelhet*

Ikke kjent:

 

vertigo, hodepine

Sykdommer i øre og labyrint:

Ikke kjent:

 

tinnitus

 

 

Utgått

 

Hjertesykdommer:

 

 

Mindre vanlige:

takykardi

Karsykdommer:

Vanlige: ortostatisk hypotensjon*

Mindre vanlige: rødming

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Mindre vanlige: hoste

Gastrointestinale sykdommer:

Vanlige: kvalme/oppkast

Pediatrisk populasjon:

Mindre vanlige:

diaré, dyspepsi/halsbrann

 

Ikke kjent

endret smakssans

 

Sykdommer i lever og galleveier:

 

Mindre vanlige:

gulsott

 

Ikke kjente:

hepatitt, patologisk leverfunksjon

Hud- og underhudssykdommer:

 

Ikke kjent:

leukocytoklastisk vaskulitt

 

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

 

Vanlige:

muskel-skjelettsmerte*

 

Ikke kjent:

artralgi, myalgi (i noen tilfeller

knyttet til økt plasmakreatinkinasenivå),

 

Muskelkramper

 

Sykdommer i nyre og urinveier:

 

Ikke kjent:

nedsatt nyrefunksjon, inkludert

tilfeller av nyresvikt hos risikopa i nt r (se

 

pkt. 4.4)

 

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:

 

Mindre vanlige:

seksuell dysfunksjon

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Vanlige:

tretthet

 

Mindre vanlige:

brystsmerte

 

Undersøkelser:

 

 

Svært vanlige:

Hyperkalemi* forekom oftere hos diabetespasienter som ble behandlet med

 

irbesartan enn med placebo. Hos hypertensive diabetespasienter med

 

mikroalbuminuri og normal nyrefunksjon forekom hyperkalemi (≥ 5,5 mmol/l) hos

 

29,4 % av pasientene i gruppen som fikk irbesartan 300 mg og hos 22 % av

 

pasientene i placebogrupp n. Hos hypertensive diabetespasienter med kronisk

 

nyreinsuffisiens og prot inuri forekom hyperkalemi (≥5.5 mmol/l) hos 46,3 % av

 

pasientene i irbesa tangruppen og hos 26,3 % av pasientene i placebogruppen.

Vanlige:

signifikante økninger i plasmakreatinkinase ble ofte sett (1,7 %) hos

 

irbesartanbehandlede pasienter. Ingen av disse økningene var assosiert med

 

identifiserbare kliniske muskel-skjelettutfall.

 

Hos 1,7 %markedsføringstillatelseav hypertensive pasienter med langt fremskreden diabetesrelatert

 

nyresykdom som ble behandlet med irbesartan er det observert en reduksjon i

 

hemoglobin* som ikke var klinisk signifikant.

bivirkningerUtgåtti den tre uker lange dobbelt-blindede

fasen: hodepine (7,9 %), hypotensjon (2,2 %),

I en randomisert studie på 318 barn og ungdommer i alderen 6 til 16 år ble det rapportert følgende

svimmelhet (1,9 %), hoste 0,9 %). I den 26 uker lange åpne fasen var de hyppigst rapporterte laboratorieverdiavvikene kreatininøkning (6,5 %) og forhøyet CK verdi hos 2 % av pasientene.

4.9 Overdosering

Erfaring hos voksne som har fått doser opp til 900 mg/dag i 8 uker viste ingen tegn på toksisitet. De mest sannsynlige manifestasjonene av en overdose forventes å være hypotensjon og takykardi. Bradykardi kan muligens også opptre som følge av overdose. Ingen spesifikk informasjon er

tilgjengelig med hensyn til behandling av overdose med Sabervel. Pasienten bør overvåkes nøye og det bør gis symptomatisk og støttende behandling. Mulige tiltak inkluderer induksjon av brekning

og/eller ventrikkelskylling. Medisinsk kull kan muligens være til nytte i behandlingen av overdose. Irbesartan fjernes ikke ved hemodialyse.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin-II antagonister, usammensatte,

ATC kode: C09C A04.

Virkningsmekanisme: Irbesartan er en potent, oralt aktiv, selektiv angiotensin-II reseptor (type AT1 )- antagonist. Den forventes å blokkere alle virkningene av angiotensin-II som er mediert av AT1 -

reseptoren, uavhengig av kilde eller syntesevei for angiotensin-II. Den spesifikke hemmingen av AT1 - reseptorer fører til økning av plasmarenin og angiotensin-II nivå og reduksjon i konsentrasjon av plasma-aldosteron. Serumkalium blir ikke signifikant påvirket av irbesartan alene ved anbefalte doser. Irbesartan hemmer ikke ACE (kininase II), et enzym som genererer angiotensin-II samt degraderer bradykinin til inaktive metabolitter.

Klinisk effekt:

Hypertensjon

Irbesartan trenger ikke metabolskmarkedsføringstillatelseaktivering for å ha effekt.

Irbesartan senker blodtrykket med minimal endring av hjertefrekvensen. Den ntihypertensive effekten er doserelatert for dosering én gang daglig med tendens til p atåeffekt ved doser over 300 mg. Doser på 150-300 mg én gang daglig senker liggende og sittende blod rykk (24 timer etter dosering)

med gjennomsnittlig 8-13/5-8 mm Hg (systolisk/diastolisk) mer enn det som oppnås med placebo. Maksimal blodtrykksreduksjon oppnås 3-6 timer etter administrerin , og den antihypertensive effekten

opprettholdes i minst 24 timer. Etter 24 timer var reduksjo en av blodtrykket 60-70 % sammenlignet med maksimal diastolisk og systolisk respons ved anbefalte doser. Dosering en gang daglig med 150 mg ga samme maksimale effekt og 24 timers respons som dosering to ganger daglig med samme totaldose.

Den antihypertensive effekten av irbesartan er ignifikant etter 1-2 uker, med maksimal effekt 4-6 uker

etter behandlingsstart. Den antihypertensive effekten opprettholdes ved lang tids behandling. Etter seponering av behandlingen går blodtrykk t gra vis tilbake til utgangsnivået. Rebound hypertensjon er

ikke observert.

Den antihypertensive effekten av i besa tan og tiaziddiuretika er additiv. Hos pasienter som ikke er adekvat kontrollert med irbesart n lene, vil tillegg av en lav dose hydroklortiazid (12,5 mg) til

irbesartan én gang daglig, resultere i en videre placebokorrigert blodtrykksreduksjon på 7-10/3-6 mm Hg (systolisk/diastolisk).

Effekten av irbesartan påvirkes ikke av alder eller kjønn. Som med andre legemidler som påvirker

renin-angiotensinUtgått-sys eme , responderer fargede hypertensive pasienter betydelig mindre på irbesartan som monoterapi. N r irbesartan gis samtidig med en lav dose hydroklortiazid (12,5 mg daglig), nærmer den an ihypertensive responsen for fargede seg den som ses for hvite pasienter. Det er ingen klinisk relevant effekt på serum urinsyre eller utskillelse av urinsyre.

Pediatrisk populasjon:

Reduksjon av blodtrykket med 0,5 mg/kg (lav), 1,5 mg/kg (medium) og 4,5 mg/kg (høy) titrert

måldose med irbesartan ble evaluert hos 318 barn og ungdom i alderen 6 til 16 år med hypertensjon eller med høy risiko (diabetes, familiehistorie med hypertensjon). Gjennomsnittlig reduksjon fra

baseline for den primære effektvariabelen (minsteverdi før neste dose - sittende systolisk blodtrykk - SeSBP) var 11,7 mm Hg (lav dose), 9,3 mm Hg (medium dose) og 13,2 mm Hg (høy dose) etter endt tre ukers behandling. Det var ingen signifikant forskjell mellom disse dosene. Justert gjennomsnittlig endring av sittende diastolisk blodtrykk (SeDBP) var: 3,8 mm Hg (lav dose), 3,2 mm Hg (medium dose) og 5,6 mm Hg (høy dose). I den påfølgende toukersperioden ble pasientene randomisert på nytt

til enten aktivt virkestoff eller placebo. Pasientene som mottok placebo hadde økning i SeSBP og SeDBP på 2,4 og 2,0 mm Hg sammenlignet med henholdsvis +0,1 og -0,3 mm Hg endringer hos

pasientene som mottok ulike doser av irbesartan (se pkt. 4.2). Hypertensjon og type 2 diabetes med nyresykdom

IDNT-studien (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) viste at irbesartan reduserer progresjon av nyresykdom hos pasienter med kronisk nyreinsuffisiens og klinisk proteinuri. IDNT var en

dobbeltblind, kontrollert, morbiditets- og mortalitetsstudie som sammenlignet irbesartan, amlodipin og placebo. Langtidseffektene (gjennomsnitt 2,6 år) av irbesartan på progresjon av nyresykdom og total mortalitet ble undersøkt hos 1715 hypertensive pasienter med type 2 diabetes, proteinuri ≥ 900 mg/dag og serumkreatinin mellom 1,0-3,0 mg/dl. Pasientene ble titrert fra 75 mg til vedlikeholdsdose på

300 mg irbesartan, og fra 2,5 mg til 10 mg amlodipin eller placebo, avhengig av toleranse. Typisk fikk pasientene i alle behandlingsgrupper mellom 2 og 4 antihypertensiva (for eksempel diuretika,

betablokkere, alfablokkere) for å oppnå et på forhånd definert blodtrykksmål på ≤135/85 mm Hg eller en reduksjon av systolisk blodtrykk på 10 mm Hg dersom utgangspunktet var > 160 mm Hg. 60 % av

pasientene i placebogruppen nådde dette blodtrykksmålet mens antallet var hhv. 76 % og 78 % i irbesartan- og amlodipingruppene. Irbesartan reduserte den relative risikoen i det primære kombinerte endepunktet, som var dobling av serumkreatinin, terminal nyresykdom eller total mortalitet signifikant. Cirka 33% av pasientene i irbesartangruppen nådde det primære kombinerte renale endepunktet sammenlignet med 39 % og 41 % i placebo- og amlodipingruppene [20 % relativ

risikoreduksjon sammenlignet med placebo (p = 0,024) og 23 % relativ risikoreduksjon sammenlignet med amlodipin (p = 0,006)]. Da de enkelte komponentene av primærendepunktet ble analysert, ble

ingen effekt observert på total mortalitet, mens en positiv trend med hensyn til redu ert terminal nyresykdom og signifikant reduksjon i dobling av serumkreatinin ble observ rt.

Undergrupper, basert på kjønn, rase, alder, diabetesvarighet, baseline b odtrykk, serumkreatinin og grad av albuminuri, ble undersøkt med hensyn på behandlingseffekt. I undergruppene kvinner og fargede, som utgjorde hhv. 32 % og 26 % av den totale studiepopulasjonen, ble det ikke sett renal

nytte, selv om konfidensintervallene ikke utelukker dette. Når det gjelder det sekundære endepunktet, som var fatale eller ikke-fatale kardiovaskulære hendelser, var det ingen forskjell mellom de tre

gruppene i totalpopulasjonen, selv om økt forekomst av kke-fatale hjerteinfarkt ble sett hos kvinner og redusert forekomst av ikke-fatale hjerteinfarkt ble sett hos menn i irbesartangruppen sammenlignet med placebogruppen. Økt forekomst av ikke-fatale hje teinfarkt og slag ble sett hos kvinner som fikk det irbesartanbaserte regimet sammenlignet med det amlodipinbaserte regimet, mens sykehusinnleggelse pga. hjertesvikt var redusert i totalpopulasjonen. Ingen god forklaring for disse funnene hos kvinner er imidlertid funnet.

Studien IRMA 2 (Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus) viser at irbesartan 300 mg forsinker progresjon av klinisk proteinuri hos pasienter med mikroalbuminuri. IRMA 2 v r en placebokontrollert, dobbeltblind morbiditetsstudie hos 590

pasienter med type 2 diabetes,

ikroalbuminuri (30-300 mg/dag) og normal nyrefunksjon

(serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl hos

enn og < 1,1 mg/dl hos kvinner).Studien undersøkte

langtidseffektene (2 år) av irbesartanmarkedsføringstillatelsepå progresjon av klinisk (overt) proteinuri (utskillelse av

> 300 mg/dag albumin og økning i utskillelse på minst 30 % fra utgangspunktet). Det på forhånd

definerte blodtrykksmUtgåttlet var ≤ 135/85 mmHg. Ytterligere antihypertensiva (unntatt ACE-hemmere, angiotensin II reseptorantagonister og dihydropyridinkalsiumblokkere) kunne brukes ved behov for å nå blodtrykksmålet. Mens sammenlignbare blodtrykk ble oppnådd hos alle behandlingsgrupper, nådde færre personer i irbesartan 300 mg gruppen (5,2 %) enn i placebo- (14,9 %) eller irbesartan 150 mg (9,7 %) gruppene endepunktet klinisk proteinuri. Dette viser en 70 % relativ risikoreduksjon sammenlignet med placebo (p = 0,0004) ved den høyere dosen. En ledsagende forbedring glomerulær

filtrasjonshastighet (GFR) ble ikke observert i de tre første behandlingsmånedene. Forsinkelsen i progresjon til klinisk proteinuri ble påvist allerede etter tre måneder og fortsatte i hele års-perioden.

Regresjon til normal albuminuri (< 30 mg/dag) skjedde oftere i irbesartan 300 mg gruppen (34 %) enn i placebogruppen (21 %).

Kombinert bruk av en ACE-hemmer og en angiotensin-II reseptorantagonist ble undersøkt i to store

randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET («ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial») og VA NEPHRON-D («The Veterans Affairs Nephropathy in

Diabetes»)).

ONTARGET-studien ble gjennomført hos pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom i sykehistorien, eller type 2 diabetes mellitus med påvist organskade. Pasientene i VA

NEPHRON-D-studien hadde type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati.

Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon

sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre ACE-hemmere og angiotensin-

II reseptorantagonister pga. at disse har lignende farmakodynamiske egenskaper.

ACE-hemmere og angiotensin-II reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.

Hensikten med ALTITUDE-studien («Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and

Renal Disease Endpoints») var å undersøke fordelen ved å legge aliskiren til standardbehandling med en ACE-hemmer eller en angiotensin-II reseptorantagonist hos pasienter med type 2 diabetes mellitus

og enten kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, eller begge. Studien ble avsluttet tidlig pga.

økt risiko for uønskede hendelser. Antall kardiovaskulære dødsfall og slag var høyere i aliskirengruppen enn i placebogruppen,markedsføringstillatelseog bivirkninger og alvorlige bivirkninger und r sp siell

oppfølging (hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade) ble hyppigere rapportert i a i kirengruppen enn i placebogruppen.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Irbesartan absorberes godt etter oral administrering og har absolutt b o lgjengelighet på ca. 60-80 %. Samtidig matinntak påvirker ikke biotilgjengeligheten til irbesartan ignifikant. Bindingen til plasmaproteiner er ca. 96 % med ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Distribusjonsvolumet er 53-93 liter. Etter oral eller intrave øs administrering av 14C irbesartan kommer 80-85 % av sirkulerende plasmaradioaktivitet f a ufora dret irbesartan. Irbesartan

metaboliseres i leveren ved glukuronidkonjugering og oksidasjon. Den viktigste sirkulerende metabolitten er irbesartanglukuronid (ca. 6 %). In vitro-studier tyder på at irbesartan hovedsakelig

oksideres av cytokrom P450-enzymet CYP2C9, mens isoenzym CYP3A4 har neglisjerbar effekt.

timer etter oral administrering. Tot l kropps- og renal clearance er henholdsvis 157-176 og

3-3,5 ml/min. Terminal halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasmakonsentrasjon oppnås i løpet av 3 dager etter behandlingsstart med dosering én gang daglig. Begrenset akkumulering av irbesartanUtgått(< 20 %) er observert i plasma etter gjentatte doseringer én gang daglig. I en studie ble det observert noe høyere plasmakonsentrasjon av irbesartan hos kvinnelige hypertonikere. Imidlertid var det ingen forskjell mht. halveringstid og akkumulering av irbesartan. Ingen dosejustering er nødvendig hos kvinnelige pasienter. Irbesartan AUC og Cmaks-verdier var også noe høyere hos eldre

personer (≥65 år) sammenlignet med yngre (18-40 år). Imidlertid var ikke halveringstiden signifikant endret. Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter.

Irbesartan og dets metabolitter elimineres både via galle og nyrer. Etter enten oral eller i.v. administrering av 14C irbesartan gjenfinnes ca. 20 % av radioaktiviteten i urinen og resten i feces. Mindre enn 2 % av dosen utskilles uforandret i urinen.

Pediatrisk populasjon:

Irbesartans farmakokinetikk ble undersøkt hos 23 hypertensive barn etter administrering av single og

multiple daglige doser irbesartan (2 mg/kg) i maksimum daglig dose på opptil 150 mg i fire uker. Av disse 23 barna var 21 mulige å sammenligne med farmakokinetikken i voksne (tolv barn over 12 år, ni

barn mellom 6 og 12 år). Resultatene viste at Cmaks , AUC og clearance var sammenlignbare med det som er observert hos voksne som får 150 mg irbesartan daglig. En begrenset akkumulering av irbesartan (18 %) i plasma ble observert ved gjentatt dosering en gang daglig.

Redusert nyrefunksjon: hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og pasienter i hemodialyse, er farmakokinetiske parametere for irbesartan ikke signifikant endret. Irbesartan fjernes ikke ved

hemodialyse.

Redusert leverfunksjon: hos pasienter med mild til moderat cirrhose er farmakokinetiske parametere for irbesartan ikke signifikant endret. Det er ikke gjort studier hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke vist unormal systemisk eller organspesifikk toksisitet ved klinisk relevante doser. I prekliniske sikkerhetsstudier ga høye doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og ≥ 100 mg/kg/dag hos aper) en reduksjon i parametere for røde blodlegemer (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit). Ved meget høye doser (≥ 500 mg/kg/dag) induserte irbesartandegenerative forandringer i

som fører til nedsatt renal blodgjennomstrømming. Videre induserte irbesartan hyperpla i/hypertrofi av juxtaglomerulære celler (hos rotte ved ≥ 90 mg/kg/dag, hos aper ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse forandringene anses for å være forårsaket av irbesartans farmakologiske egenskap r. Ved terapeutiske irbesartandoser hos mennesker, synes hyperplasi/hypertrofi av jukstaglomerulære c ller ikke å ha noen relevans.

nyrene (som interstitiell nefritt, tubulær distensjon, basofile tubuli, økt plasmakonsentrasjon av urea og kreatinin) hos rotte og ape ogmarkedsføringstillatelsedette antas å være sekundært til den hypotensive effekt n av legemidlet

Det var ingen evidens for mutagenisitet, klastogenisitet eller karsinogen s tet.

Fertilitet og reproduksjonsevne ble ikke påvirket i studier med rotter av begge kjønn selv ved orale

doser av irbesartan som forårsaket toksisitet hos foreldre e (fra 50 til 650 mg/kg/dag), inkludert mortalitet ved høyeste dose. Ingen signifikant effekt på a tall corpora lutea, embryoer som fester seg

eller levende fostre ble observert. Irbesartan påvirket ikke overlevelse, utvikling eller reproduksjon av avkom. Studier i dyr indikerer at radiomerket irbesartan er oppdaget i rotte- og kaninfostre. Irbesartan utskilles i melk hos diegivende rotter.

Dyrestudier med irbesartan viste forbigå n toksiske effekter (økt nyrebekkenstørrelse, hydroureter eller subkutant ødem) hos rottefostre, som forsvant etter fødselen. Hos kaniner ble det observert abort eller tidlig resorpsjon ved doser som fo årsaket signifikant toksisitet hos moren, inkludert mortalitet.

Ingen teratogene effekter ble observert hos rotte eller kanin.

Tablettkjerne:Utgått

Laktosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Krysskarmellosenatrium

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Silika, kolloidal vannfri

Hypromellose Magnesiumstearat.

Filmdrasjé:

Hypromellose

Titandioksid (E 171)

Makrogol 400

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

4 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser

6.5 Emballasje (type og innhold)

Esker med 28, 56, 90 eller 98 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC-aluminium/PVDC-blister. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Pharmathen S.A.

 

6, Dervenakion str.,

 

153 51 Pallini

 

Attiki, Hellas

 

Tel.: +30 210 66 65 067

 

8.

MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/765/005

 

EU/1/12/765/006

 

EU/1/12/765/009

 

EU/1/12/765/012

 

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

 

 

markedsføringstillatelse

Dato for første markedsføringstillatelse : 13 april 2012

10.

OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjonUtgåttom dette legemiddelet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu/

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter