Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Preparatomtale - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnSirturo
ATC-kodeJ04A
Stoffbedaquiline fumarate
ProdusentJanssen-Cilag International N.V.

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

SIRTURO 100 mg tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder bedakvilinfumarat tilsvarende 100 mg bedakvilin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 145 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett.

Udrasjert, hvit til nesten hvit, rund, bikonveks tablett, 11 mm i diameter, preget med "T" over "207" på den ene siden og "100" på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

SIRTURO er indisert til bruk som del av et egnet kombinasjonsbehandlingsregime ved pulmonal multiresistent tuberkulose (MDR-TB) hos voksne pasienter når et effektivt behandlingsregime ikke kan settes sammen på annen måte grunnet resistens eller toleranse. Se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1. Offisielle retningslinjer for aktuell bruk av antibakterielle midler må vurderes.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med SIRTURO skal innledes og overvåkes av en lege med erfaring innen behandling av multiresistent Mycobacterium tuberculosis.

SIRTURO skal brukes i kombinasjon med minst tre legemidler som pasientens kultur er vist å være følsom for in vitro. Behandling med de andre legemidlene i regimet bør fortsette etter avsluttet behandling med SIRTURO.

Dersom in vitro-resultater ikke foreligger, kan behandling med SIRTURO startes i kombinasjon med minst fire andre legemidler som pasientens kultur sannsynligvis er følsom for. Se preparatomtalen for legemidlene som brukes i kombinasjon med SIRTURO med hensyn til spesifikke doseringsanbefalinger.

Det anbefales at SIRTURO administreres ved direkte observert terapi (DOT).

Dosering

Anbefalt dosering:

Uke 1-2: 400 mg (4 tabletter à 100 mg) én gang daglig

Uke 3-24: 200 mg (2 tabletter à 100 mg) tre ganger per uke (med minst 48 timer mellom dosene)

Total behandlingstid med SIRTURO er 24 uker. Det er svært begrenset med data på lengre behandlingtid. Hos pasienter som har uttalt legemiddelresistens, hvor behandling med SIRTURO anses nødvendig utover 24 uker for å oppnå kurativ behandling, kan man i hvert enkelt tilfelle vurdere lengre behandlingstid under nøye sikkerhetsovervåkning (se pkt. 4.4. og 4.8).

Glemte doser

Pasienter skal informeres om at SIRTURO må tas nøyaktig som forskrevet og at hele behandlingskuren må fullføres.

Dersom en dose glemmes de første to behandlingsukene, skal pasienten ikke erstatte den glemte dosen, men fortsette med vanlig doseringsplan.

Dersom en dose glemmes fra og med uke 3, skal pasienten ta den glemte dosen på 200 mg så snart som mulig og deretter gjenoppta tre ganger i uken-regimet.

Eldre populasjon (≥ 65 år)

Det foreligger begrensede kliniske data (n = 2) på bruk av SIRTURO hos eldre pasienter.

Nedsatt leverfunksjon

Dosejustering av SIRTURO er ikke nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). SIRTURO skal brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). SIRTURO er ikke undersøkt hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon og er ikke anbefalt hos denne populasjonen.

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) eller terminal nyresykdom som krever hemodialyse eller peritonealdialyse, skal SIRTURO brukes med forsiktighet (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av SIRTURO hos barn i alderen < 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

SIRTURO skal tas oralt sammen med mat, da inntak sammen med mat omtrent dobler den orale biotilgjengeligheten (se pkt. 5.2). SIRTURO-tabletten skal svelges hel med vann.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Det foreligger ingen data på behandling med SIRTURO i mer enn 24 uker i de kliniske studiene C208 og C209 (se pkt. 5.1).

Det foreligger ingen kliniske data på bruk av SIRTURO til behandling av:

ekstrapulmonal tuberkulose (f.eks. i sentralnervesystemet)

infeksjoner som skyldes andre mykobakterier enn Mycobacterium tuberculosis

latente infeksjoner med Mycobacterium tuberculosis

Det foreligger ingen kliniske data på bruk av SIRTURO som del av en kombinasjonsbehandling for legemiddelsensitive Mycobacterium tuberculosis.

Mortalitet

I den 120 uker lange C208 -studien hvor SIRTURO ble gitt i 24 uker i kombinasjon med et bakgrunnsregime, forekom det flere dødsfall i SIRTURO-behandlingsgruppen enn i placebogruppen (se pkt. 4.8). Ubalansen i antall dødsfall kan ikke forklares; Det er ikke funnet holdepunkter for en årsaksammenheng med SIRTURO-behandling. For ytterligere informasjon om dødsfall i C209-studien, se pkt. 4.8.

Kardiovaskulær sikkerhet

Bedakvilin forlenger QTc-intervallet. Et elektrokardiogram skal tas før behandlingsstart og minst én gang i måneden etter behandlingsstart med bedakvilin. Serum kalium, kalsium og magnesium skal måles ved baseline og korrigeres hvis det er unormalt. Oppfølgende overvåkning av elektrolytter bør gjennomføres dersom QT-forlengelse oppdages (se pkt. 4.5 og 4.8).

Når bedakvilin gis sammen med andre legemidler som forlenger QT-intervallet (inkludert delamanid og levofloksacin), kan en additiv eller synergistisk effekt på QT-forlengelse ikke utelukkes (se

pkt. 4.5). Forsiktighet anbefales ved samtidig forskrivning av bedakvilin og legemidler med kjent risiko for QT-forlengelse. Dersom samtidig bruk av slike legemidler og bedakvilin er nødvendig, anbefales klinisk overvåking, inkludert hyppig elektrokardiogramvurdering.

Dersom samtidig bruk av klofazimin og bedakvilin er nødvendig, anbefales klinisk overvåking, inkludert hyppig elektrokardiogramvurdering (se pkt. 4.5).

Med mindre fordelene av bedakvilin anses å oppveie potensiell risiko, er oppstart av SIRTURO- behandling ikke anbefalt hos pasienter med følgende:

Hjertesvikt

QT-tid korrigert ved Fridericiametoden (QTcF) > 450 ms (bekreftet ved gjentatt elektrokardiogram)

Personlig anamnese eller familieanamnese med medfødt QT-forlengelse

Tidligere eller pågående hypotyreoidisme;

Tidligere eller pågående bradyarytmi;

Tidligere Torsade de Pointes;

Samtidig bruk av fluorokinolonantibiotika med potensial for signifikant QT-forlengelse (dvs. gatifloksacin, moksifloksacin og sparfloksacin)

Hypokalemi

SIRTURO-behandling skal seponeres dersom pasienten utvikler:

Klinisk signifikant ventrikkelarytmi

QTcF-tid > 500 ms (bekreftet ved gjentatt elektrokardiogram)

Hvis synkope forekommer, skal elektrokardiogram tas for å avdekke eventuell QT-forlengelse.

Leversikkerhet

Økte transaminaser eller transaminaseøkninger sammen med totalbilirubin ≥ 2x ULN ble sett i kliniske studier ved bruk av SIRTURO sammen med bakgrunnsregimet (se pkt. 4.8). Pasienter bør overvåkes under hele behandlingsforløpet da økning i leverenzymer kom langsomt og økte gradvis i løpet av 24 uker. Overvåk symptomer og laboratorietester (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin) ved baseline, månedlig under behandling og ved behov. Dersom ASAT eller ALAT overskrider 5 ganger øvre normalgrense, bør regimet revurderes og SIRTURO og/eller eventuelt levertoksisk bakgrunnslegemiddel seponeres.

Andre levertoksiske legemidler og alkohol bør unngås ved bruk av SIRTURO, spesielt hos pasienter med redusert leverkapasitet.

Interaksjoner med andre legemidler:

CYP3A4-induktorer

Bedakvilin metaboliseres av CYP3A4. Samtidig bruk av bedakvilin og legemidler som induserer CYP3A4, kan redusere bedakvilins plasmakonsentrasjon og redusere dets terapeutiske effekt.

Samtidig bruk av bedakvilin og moderate eller sterke CYP3A4-induktorer brukt systemisk, bør derfor unngås (se pkt. 4.5).

CYP3A4-hemmere

Samtidig bruk av bedakvilin og moderate eller sterke CYP3A4-hemmere kan øke den systemiske bedakvilineksponeringen, noe som potensielt kan øke risikoen for bivirkninger (se pkt. 4.5). Kombinasjon av bedakvilin og moderate eller sterke CYP3A4-hemmere brukt systemisk i mer enn 14 påfølgende dager, bør derfor unngås. Dersom samtidig bruk er nødvendig, anbefales hyppigere overvåking av elektrokardiogram og transaminaser.

Pasienter infisert med humant immunsviktvirus (HIV)

Det foreligger ingen kliniske data på sikkerhet og effekt av bedakvilin ved samtidig bruk av antiretrovirale legemidler.

Det foreligger kun begrensede kliniske data på effekt av bedakvilin hos HIV-infiserte pasienter som ikke får antiretroviral (ARV) behandling. De pasientene som ble studert, hadde alle CD4+ celletall høyere enn 250 x 106 celler/l (N=22, se pkt. 4.5).

Laktoseintoleranse og laktasemangel

SIRTURO inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Eliminasjon av bedakvilin er ikke fullstendig karakterisert in vivo. CYP3A4 er det viktigste CYP- isoenzymet involvert in vitro i bedakvilins metabolisme og dannelse av N-monodesmetylmetabolitten (M2). Urinutskillelse av bedakvilin er ubetydelig. Bedakvilin og M2 er ikke P-glykoproteinsubstrater eller -hemmere.

CYP3A4-induktorer

Bedakvilineksponeringen kan reduseres ved samtidig bruk av CYP3A4-induktorer.

I en interaksjonsstudie med enkeltdose bedakvilin og rifampicin (sterk induktor) én gang daglig hos friske forsøkspersoner, ble bedakvilineksponeringen (AUC) redusert med 52 % [90 % CI (-57;-46)]. Grunnet mulighet for reduksjon av bedakvilins terapeutiske effekt som følge av redusert systemisk eksponering, bør samtidig bruk av bedakvilin og moderate eller sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. efavirenz, etravirin, rifamyciner inkludert rifampicin, rifapentin og rifabutin, karbamazepin, fenytoin, johannesurt (Hypericum perforatum)) brukt systemisk unngås.

CYP3A4-hemmere

Bedakvilineksponeringen kan øke ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere.

Korttidsbruk av bedakvilin samtidig med ketokonazol (potent CYP3A4-hemmer) hos friske forsøkspersoner økte bedakvilineksponeringen (AUC) med 22 % [90 % CI (12;32)]. En mer uttalt effekt på bedakvilin kan observeres ved samtidig langtidsbruk av ketokonazol eller andre CYP3A4- hemmere.

Det foreligger ingen sikkerhetsdata fra studier med gjentatt dosering av bedakvilin med en høyere dose enn den anbefalte dosen. Grunnet mulig risiko for bivirkninger som følge av økt systemisk eksponering, bør langtidsbruk av bedakvilin samtidig med moderate eller sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ciprofloxacin, erytromycin, flikonazol, klaritromycin, ketokonazol, ritonavir) brukt systemisk i mer enn 14 påfølgende dager unngås. Dersom samtidig bruk er nødvendig, anbefales hyppigere overvåking av elektrokardiogram og transaminaser (se pkt. 4.4).

Andre legemidler mot tuberkulose

Korttidsbruk av bedakvilin samtidig med isoniazid/pyrazinamid hos friske forsøkspersoner medførte ingen klinisk relevante endringer i eksponeringen (AUC) for bedakvilin, isoniazid eller pyrazinamid. Dosejustering av isoniazid eller pyrazinamid er ikke nødvendig ved samtidig bruk av bedakvilin.

I en placebokontrollert klinisk studie av pasienter med multiresistent Mycobacterium tuberculosis, ble det ikke observert noen stor påvirkning av farmakokinetikken til etambutol, kanamycin, pyrazinamid, ofloksacin eller cikloserin ved samtidig bruk av bedakvilin.

Antiretrovirale legemidler

I en interaksjonsstudie med enkeltdose bedakvilin og gjentatt dosering med lopinavir/ritonavir økte bedakvilineksponeringen (AUC) med 22 % [90 % CI (11;34)]. En mer uttalt effekt på bedakvilinplasmaeksponeringen for bedakvilin kan observeres ved samtidig langtidsbruk av lopinavir/ritonavir. Publiserte data for pasienter behandlet med bedakvilin som del av behandlingen ved legemiddelresistent TB og lopinavir/ritonavirbasert ART har vist at bedakvilineksponeringen (AUC) over 48 timer var økt til omtrent det dobbelte. Denne økningen skyldes antagelig ritonavir. Hvis fordelen oppveier risikoen, kan SIRTURO brukes med forsiktighet ved samtidig bruk av lopinavir/ritonavir. Økning i bedakvilinplasmaeksponeringen for bedakvilin er forventet ved samtidig bruk av andre HIV-proteasehemmere forsterket med ritonavir. Merk at ingen endring i bedakvilindoseringen anbefales ved samtidig behandling med lopinavir/ritonavir eller andre HIV- proteasehemmere forsterket med ritonavir. Det foreligger ingen data som støtter redusert bedakvilindose i slike tilfeller.

Samtidig bruk av enkeltdose bedakvilin og gjentatt dosering med nevirapin medførte ikke klinisk relevante endringer i bedakvilineksponeringen. Det foreligger ingen kliniske data på samtidig bruk av bedakvilin og antiretrovirale midler hos pasienter med samtidig infeksjon med humant immunsviktvirus og multiresistent Mycobacterium tuberculosis (se pkt. 4.4). Efavirenz er en moderat induktor av CYP3A4-aktivitet, og samtidig bruk av bedakvilin kan føre til redusert bedakvilineksponering og tap av aktivitet, og anbefales følgelig ikke.

Legemidler som forlenger QT-tiden

Det foreligger begrenset informasjon om potensial for farmakodynamisk interaksjon mellom bedakvilin og legemidler som forlenger QT-tiden. I en interaksjonsstudie av bedakvilin og ketokonazol ble det observert større effekt på QTc etter gjentatt dosering med bedakvilin og ketokonazol i kombinasjon enn etter gjentatt dosering med legemidlene hver for seg. En additiv eller synergistisk effekt på bedakvilins QT-forlengelse kan ikke utelukkes når det gis sammen med andre legemidler som forlenger QT-tiden, og hyppig overvåkning anbefales (se pkt. 4.4).

QT-tid og samtidig klofaziminbruk

I en åpen fase IIb-studie var gjennomsnittlig QTcF-økning i uke 24 større hos de 17 forsøkspersonene som brukte klofazimin samtidig (gjennomsnittlig endring fra referanse 31,9 ms) enn hos forsøkspersoner som ikke brukte klofazimin samtidig i uke 24 (gjennomsnittlig endring fra referanse 12,3 ms) (se pkt. 4.4).

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger begrensede data på bruk av SIRTURO hos gravide kvinner. Ved klinisk relevant eksponering indikerer dyrestudier ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).

Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av SIRTURO under graviditet med mindre fordelene ved behandling anses å oppveie risikoen.

Amming

Det er ukjent om bedakvilin eller dets metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker.

Hos rotter var konsentrasjonen av bedakvilin i melk 6 til 12 ganger høyere enn maksimal konsentrasjon observert i maternal plasma. Redusert kroppsvekt hos avkom ble registrert i høydosegrupper i diegivingsperioden (se pkt. 5.3).

På bakgrunn av faren for bivirkninger hos barn som ammes, og tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med SIRTURO skal avsluttes/avstås fra.

Fertilitet

Det foreligger ingen data på bedakvilins påvirkning av fertilitet hos mennesker. Hos hunnrotter var det ingen effekter av bedakvilinbehandling på paring eller fertilitet, men det ble observert effekter hos hannrotter (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Bedakvilin har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Bivirkninger, som svimmelhet, kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienter bør rådes til å ikke kjøre eller bruke maskiner dersom de opplever svimmelhet når de tar SIRTURO.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Bivirkninger av SIRTURO ble identifisert i sammenslåtte kliniske data fra fase IIb-studier (kontrollerte og ukontrollerte) med 335 pasienter som fikk SIRTURO i kombinasjon med et bakgrunnsregime med tuberkulosemidler. Grunnlaget for vurdering av årsakssammenheng mellom bivirkningene og SIRTURO var ikke begrenset til disse studiene, men omfattet også gjennomgang av sammenslåtte sikkerhetsdata fra fase I- og fase IIa-studier. De hyppigste bivirkningene (> 10,0 % av pasientene) ved behandling med SIRTURO i de kontrollerte studiene var kvalme (35,3 % i SIRTURO- gruppen mot 25,7 % i placebogruppen), artralgi (29,4 % mot 20,0 %), hodepine (23,5 % mot 11,4 %), oppkast (20,6 % mot 22,9 %) og svimmelhet (12,7 % mot 11,4 %). Se preparatomtalen for legemidlene som brukes i kombinasjon med SIRTURO med hensyn til respektive bivirkninger.

Bivirkningstabell

Bivirkningene av SIRTURO rapportert i kontrollerte studier med 102 pasienter behandlet med SIRTURO er presentert i tabellen nedenfor.

Bivirkningene er listet opp etter organklassesystem og frekvens. Frekvenskategorier er definert som følger: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10) og mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100).

Organklassesystem

Frekvenskategori

Bivirkninger

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

Hodepine, svimmelhet

Hjertesykdommer

Vanlige

QT forlenget i

 

 

elektrokardiogram

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

Kvalme, oppkast

 

Vanlige

Diaré

Sykdommer i lever og

Vanlige

Økte transaminaser*

galleveier

 

 

Sykdommer i muskler,

Svært vanlige

Artralgi

bindevev og skjelett

Vanlige

Myalgi

*Betegnelsen "økte transaminaser" omfatter økt ASAT, økt ALAT, økte leverenzymer, leverfunksjonsforstyrrelser og økte transaminaser (se avsnitt nedenfor).

Beskrivelse av utvalgte hendelser

Dødsfall

I den randomiserte fase IIb-studien (C208, stadium 2) ble det observert en høyere dødsrate hos SIRTURO-behandlingsgruppen (12,7 %, 10/79 pasienter) sammenlignet med placebo- behandlingsgruppen (3,7 %, 3/81 pasienter). Ett dødsfall i SIRTURO-gruppen og ett dødsfall i

placebogruppen ble rapportert etter uke 120-vinduet. I SIRTURO-gruppen forekom alle de fem dødsfallene som skyldtes tuberkulose, hos pasienter hvor ekspektoratkultur var “ ikke konvertert” på siste besøk. Dødsårsakene hos de øvrige SIRTURO-pasientene var alkoholforgiftning, hepatitt/levercirrhose, septisk sjokk/peritonitt, cerebrovaskulær hendelse og motorkjøretøyulykke. Ett av de ti dødsfallene i SIRTURO-gruppen (forårsaket av alkoholforgiftning) forekom i løpet av 24 ukers behandlingsperioden. De andre ni dødsfallene blant dem som ble behandlet med SIRTURO forekom etter endt behandling med legemidlet (intervall: 86-911 dager etter SIRTURO, median: 344 dager). Den observerte ubalansen i antall dødsfall mellom de to behandlingsgruppene kan ikke forklares. Det kunne ikke observeres noe klart mønster mellom dødsfall og ekspektoratkulturkonvertering, tilbakefall, følsomhet overfor andre legemidler brukt til behandling av tuberkulose, humant immunsviktvirusstatus eller sykdommens alvorlighetsgrad.

I løpet av studien var det ingen holdepunkter for forutgående signifikant QT-forlengelse eller klinisk signifikant dysrytmi hos noen av pasientene som døde.

I den åpne fase IIb-studien (C209) døde 6,9 % (16/233) av pasientene. Den vanligste dødsårsaken rapportert av utprøver var tuberkulose (9 pasienter). Alle bortsett fra én pasient som døde av tuberkulose, hadde ikke konvertert eller hadde hatt tilbakefall. Dødsårsaken hos resten av pasientene varierte.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Kardiovaskulære

I den kontrollerte fase IIb-studien (C208) ble det observert gjennomsnittlige økninger i forhold til baselineverdiene i QTcF fra og med første vurdering etter behandlingsstart (9,9 ms i uke 1 for SIRTURO og 3,5 ms for placebo). Største gjennomsnittlige økning i forhold til baselineverdiene for QTcF ved 24 ukers SIRTURO-behandling, var 15,7 ms (i uke 18). Etter avsluttet SIRTURO- behandling (dvs. etter uke 24) ble QTcF-økningen i SIRTURO-gruppen gradvis mindre uttalt. Største gjennomsnittlige økning i forhold til baselineverdiene for QTcF i placebogruppen de første 24 ukene, var 6,2 ms (også i uke 18) (se pkt. 4.4).

I den åpne fase IIb-studien (C209) hvor pasienter uten behandlingsalternativer fikk andre QT-forlengende legemidler til behandling av tuberkulose, inkludert klofazimin, resulterte samtidig bruk av SIRTURO i additiv QT-forlengelse, proporsjonalt til antall QT-forlengende legemidler i behandlingsregimet.

Pasienter som fikk SIRTURO alene uten andre QT-forlengende legemidler, utviklet en maksimal gjennomsnittlig QTcF-økning i forhold til baselineverdiene, på 23,7 ms uten noen QT-varighet på mer enn 480 ms, mens pasienter med minst 2 andre QT-forlengende legemidler, utviklet en maksimal gjennomsnittlig QTcF-forlengelse på 30,7 ms i forhold til baseline, hvilket resulterte i en QTcF-varighet på over 500 ms hos en pasient.

Det var ingen dokumenterte tilfeller av Torsade de Pointes i sikkerhetsdatabasen (se pkt. 4.4). Se pkt. 4.5, QT-intervall og samtidig klofaziminbruk, for ytterligere informasjon om pasienter som får klofazimin samtidig.

Økte transaminaser

I studie C208 (stadium 1 og 2) oppsto aminotransferaseøkning på minst 3 x ULN hyppigere i SIRTURO-behandlingsgruppen enn i placebobehandlingsgruppen (11/102 [10,8 %] mot 6/105 [5,7 %]). I SIRTURO-behandlingsgruppen forekom de fleste av disse økningene i

behandlingsperioden på 24 uker og var reversible. I utprøvningsfasen av stadium 2 i studie C208 ble det rapportert økte aminotransferaser hos 7/79 (8,9 %) av pasientene i SIRTURO-behandlingsgruppen sammenlignet med 1/81 (1,2 %) hos placebo-behandlingsgruppen.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Tilfeller av tilsiktet eller utilsiktet akutt overdosering med bedakvilin er ikke rapportert i de kliniske studiene. I en studie med 44 friske forsøkspersoner som fikk en 800 mg enkeltdose av SIRTURO, samsvarte bivirkningene med de som ble observert i kliniske studier ved anbefalt dose (se pkt. 4.8).

Det foreligger ingen erfaring med behandling av akutt overdosering med SIRTURO. Generelle tiltak for å støtte basale vitale funksjoner, inkludert overvåking av vitale tegn og elektrokardiogram (QT- tid), bør iverksettes ved eventuell tilsiktet eller utilsiktet overdosering. Fjerning av uabsorbert bedakvilin kan oppnås ved tilførsel av medisinsk kull. Da bedakvilin i høy grad er proteinbundet, er det lite sannsynlig at dialyse i signifikant grad vil fjerne bedakvilin fra plasma. Klinisk overvåking bør overveies.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antimykobakterielle midler, Midler til behandling av tuberkulose, ATC- kode: J04AK05

Virkningsmekanisme

Bedakvilin er et diarylkinolin. Bedakvilin hemmer spesifikt mykobakterielt ATP-syntase (adenosin 5'- trifosfat-syntase), et essensielt enzym ved energiproduksjon i Mycobacterium tuberculosis. Hemmingen av ATP-syntase gir baktericid effekt hos både replikerende og ikke-replikerende tuberkelbasiller.

Farmakodynamiske effekter

Bedakvilin har aktivitet overfor Mycobacterium tuberculosis, med minste hemmende konsentrasjon (MIC) for legemiddelfølsomme så vel som resistente stammer (multiresistente stammer, inkludert forstadier til super-resistente stammer, super-resistente stammer) i området ≤ 0,008-0,12 mg/l. N-monodesmetylmetabolitten (M2) antas ikke å bidra signifikant til klinisk effekt, gitt lavere gjennomsnittlig eksponering (23 % til 31 %) hos mennesker og lavere antimykobakteriell aktivitet (3 til 6 ganger lavere) sammenlignet med modersubstansen.

Bedakvilins intracellulære baktericide aktivitet hos primære peritoneale makrofager og i en makrofaglignende cellelinje var høyere enn dets ekstracellulære aktivitet. Bedakvilin er også baktericid overfor tuberkelbasiller i dvale (ikke-replikerende). I musemodellen for TB-infeksjon har bedakvilin vist baktericid og steriliserende aktivitet.

Bedakvilin er bakteriostatisk for mange ikke-tuberkuløse mykobakteriestammer. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, og ikke-mykobakterier anses å ha innebygget resistens mot bedakvilin.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Innenfor konsentrasjonsområdet som oppnås ved terapeutisk dose, ble det ikke observert noe farmakokinetisk/farmakodynamisk forhold hos pasienter.

Resistensmekanismer

Ervervede resistensmekanismer som rammer bedakvilins MIC, inkluderer mutasjoner i atpE-genet, som koder for ATP-syntasemålet, og i Rv0678-genet, som regulerer uttrykk av MmpS5-MmpL5- efflukspumpen. Målbaserte mutasjoner generert i prekliniske studier medførte 8 til 133 ganger økning av bedakvilins MIC, med påfølgende MIC i området 0,25 til 4,0 mg/l. Effluksbaserte mutasjoner er sett i prekliniske og kliniske kulturer. Disse medførte 2 til 8 ganger økning av bedakvilins MIC, med påfølgende MIC i området 0,25 til 0,50 mg/l. Kulturer med effluksbaserte mutasjoner er også mindre følsomme overfor klofazimin.

Det ble imidlertid ikke observert noen klar sammenheng mellom økning av bedakvilins MIC etter baseline og mikrobiologiske resultater i fase II-studiene hvor bedakvilin ble gitt i 24 uker, med påfølgende fortsettelse med bakgrunnsregimet.

Grenseverdier ved følsomhetstesting

Hvis tilgjengelig, skal laboratoriet for klinisk mikrobiologi gi legen resultater fra in vitro- følsomhetstester for antimikrobielle legemidler som brukes på sykehus, i form av regelmessige rapporter som beskriver følsomhetsprofilen hos nosokomiale og generelt ervervede patogener. Disse rapportene skal gi legen grunnlag for valg av en kombinasjon av antibakterielle legemidler til behandling.

Grenseverdier

Grenseverdier for minste hemmende konsentrasjon (MIC) er som følger:

Epidemiologisk Cut-Off (ECOFF)

0,25 mg/l

Klinisk brytningspunkt

S ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

S = følsomme

 

R = resistens

 

Vanligvis følsomme arter

Mycobacterium tuberculosis

Opprinnelig resistente organismer

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Ikke-mykobakteriestammer

Klinisk effekt og sikkerhet

Følgende definisjoner gjelder for resistenskategoriene som brukes:

Multiresistent Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): kultur resistent overfor minst isoniazid og rifampicin, men følsom overfor fluorokinoloner og andrelinjemidler til injeksjon.

Forstadier til super-resistent tuberkulose (pre-XDR-TB): kultur resistent overfor isoniazid, rifampicin og enten et fluorokinolon eller minst ett andrelinjemiddel til injeksjon (men ikke overfor både et fluorokinolon og et et andrelinjemiddel til injeksjon).

Super-resistent tuberkulose (XDR-TB): kultur resistent overfor isoniazid, rifampicin, et fluorokinolon, og minst ett andrelinjemiddel til injeksjon.

En placebokontrollert, dobbeltblindet, randomisert fase IIB-studie (C208) vurderte SIRTUROs antibakterielle aktivitet, sikkerhet og tolerabilitet hos pasienter med nydiagnostisert pulmonal MDRH&R- og pre-XDR-TB og positivt ekspektoratutstryk. Pasienter fikk SIRTURO (n = 79) eller placebo (n = 81) i 24 uker, begge i kombinasjon med et foretrukket bakgrunnsregime (BR) med

5 legemidler bestående av etionamid, kanamycin, pyrazinamid, ofloksacin og cikloserin/terizidon. Etter studieperioden på 24 uker fortsatte pasientene med bakgrunnsregimet og fullførte

18 til 24 måneders behandling av multiresistent Mycobacterium tuberculosis. En sluttvurdering ble foretatt i uke 120. Hoveddemografien var som følger: 63,1 % var menn, medianalder 34 år, 35 % var svarte og 15 % var HIV-positive. Kavitasjon i én lunge ble sett hos 58 % av pasientene, og i begge lunger hos 16 %. Blant pasienter med komplette kjennetegn for resistensstatus, var 76 % (84/111) infisert med en MDRH&R-TB-stamme, og 24 % (27/111) med en pre-XDR-TB-stamme.

SIRTURO ble gitt som 400 mg én gang daglig de første 2 ukene, og som 200 mg 3 ganger/uke de påfølgende 22 ukene.

Den primære effektparameteren var tid til ekspektoratkulturkonvertering (dvs. tid mellom første SIRTURO-inntak og den første av to påfølgende negative flytende kulturer fra ekspektorat innhentet med minst 25 dagers mellomrom) ved behandling med SIRTURO eller placebo (median tid til

konvertering var 83 dager for SIRTURO-gruppen, 125 dager for placebogruppen (risikoforhold, 95 % CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

I SIRTURO-gruppen ble det observert ingen eller kun små forskjeller i tid til kulturkonvertering og kulturkonverteringsgrad mellom pasienter med pre-XDR-TB og pasienter med MDRH&R-TB.

Responsgrad i uke 24 og uke 120 (dvs. rundt 6 måneder etter opphør av all behandling) er presentert i tabell 1.

Tabell 1: Kulturkonverteringsstatus

Kulturkonverteringsstatus,

 

 

mITT populasjon

 

n (%)

N

SIRTURO/BR

N

 

Placebo/BR

Total responder i uke 24

(78,8 %)

 

38 (57,6 %)

Pasienter med

(82,1 %)

 

28 (62,2 %)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

 

Pasienter infisert med

(73,3 %)

 

4 (33,3 %)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

 

Total ikke-responder* i

(21,2 %)

 

28 (42,4 %)

uke 24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total responder i uke 120

(62,1 %)

 

29 (43,9 %)

Pasienter med

39#

(69,2 %)

46# §

 

20 (43,5 %)

MDRH&R-TB

 

 

 

 

 

 

Pasienter infisert med

15#

9 (60,0 %)

12#

 

5 (41,7 %)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

 

Total ikke-responder* i

(37,9 %)

 

37 (56,1 %)

uke 120

 

 

 

 

 

 

Manglende

8 (12,1 %)

 

15 (22,7 %)

konvertering

 

 

 

 

 

 

Tilbakefall

(9,1 %)

 

10 (15,2 %)

Avbrutt, men

(16,7 %)

 

12 (18,2 %)

konvertert

 

 

 

 

 

 

*Pasienter som døde i løpet av studien eller avbrøt studien, ble ansett som ikke-respondere.

Tilbakefall ble i studien definert som en positiv ekspektoratkultur etter eller under behandling etter tidligere ekspektoratkulturkonvertering.

#Resistensgrad basert på resultater av følsomhetstesting ved sentrallaboratorium var ikke tilgjengelig for

20 forsøkspersoner i mITT-populasjonen (12 i SIRTURO-gruppen og 8 i placebogruppen). Disse forsøkspersonene ble ekskludert fra subgruppeanalysen basert på resistensgrad for M. tuberculosis-stamme.

§Resultater av følsomhetstesting ved sentrallaboratorium ble tilgjengelige for ytterligere én forsøksperson i placebogruppen etter interimanalysen i uke 24.

Studie C209 vurderte sikkerhet, tolerabilitet og effekt av 24 ukers åpen behandling med SIRTURO som del av et individualisert behandlingsregime hos 233 pasienter med positivt ekspektoratutstryk de siste 6 måneder før screening. Denne studien inkluderte pasienter i alle tre resistenskategorier (MDRH&R-, pre-XDR- og XDR-TB).

Det primære effektendepunktet var tid til ekspektoratkulturkonvertering ved behandling med SIRTURO (median 57 dager for 205 pasienter med tilstrekkelige data). I uke 24 ble ekspektoratkulturkonvertering sett hos 163/205 (79,5 %) pasienter. Konverteringsgraden i uke 24 var høyest (87,1 %, 81/93) hos pasienter med MDRH&R-TB, 77,3 % (34/44) hos pasienter med pre-XDR-TB og lavest (54,1 %, 20/37) hos pasienter med XDR-TB. Resistensgrad basert på resultater av følsomhetstesting ved sentrallaboratorium var ikke tilgjengelig for 32 forsøkspersoner i mITT- populasjonen. Disse forsøkspersonene ble ekskludert fra subgruppeanalysen basert på resistensgrad for

Mycobacterium tuberculosis-stamme.

I uke 120 ble det observert ekspektoratkulturkonvertering hos 148/205 (72,2 %) pasienter. Konverteringsgraden i uke 120 var høyest (73,1%, 68/93) hos pasienter med MDRH&R-TB, 70,5 % (31/44) hos pasienter med pre-XDR-TB og lavest (62,2 %, 23/37) hos pasienter med XDR-TB.

I både uke 24 og uke 120 var andelen av respondere høyere blant pasienter med 3 eller flere virkestoffer (in vitro) i bakgrunnsregimet.

Av de 163 pasientene som var respondere i uke 24, var 139 pasienter (85,3 %) fortsatt respondere i uke 120. Tjuefire av disse uke 24-responderne (14,7 %) ble ansett som ikke-respondere i uke 120, hvorav 19 pasienter hadde sluttet prematurt i studien under kulturkonvertering og 5 pasienter hadde fått tilbakefall. Av de 42 pasientene som var ikke-respondere i uke 24, ble bekreftet kulturkonvertering etter uke 24 (dvs. etter at bedakilindosering var avsluttet, men bakgrunnsregimet fortsatte) påvist hos 9 pasienter (21,4 %), og dette vedvarte i uke 120.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med SIRTURO i én eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av multiresistent Mycobacterium tuberculosis (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Dette legemidlet er blitt godkjent ved såkalt betinget godkjenning, i påvente av ytterligere dokumentasjon for legemidlet.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil, minst én gang i året, evaluere ny informasjon om legemidlet, og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

De farmakokinetiske egenskapene til bedakvilin er undersøkt hos friske voksne forsøkspersoner og hos voksne pasienter med multiresistent tuberkulose. Bedakvilineksponeringen var lavere hos pasienter med multiresistent tuberkulose enn hos friske forsøkspersoner.

Absorpsjon

Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) oppnås vanligvis ca. 5 timer etter dosering. Cmax og arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) økte proporsjonalt opp til de høyeste undersøkte dosene (700 mg enkeltdose og gjentatt dosering med 400 mg én gang daglig). Inntak av bedakvilin sammen med mat gir omtrent dobbelt så høy relativ biotilgjengelighet sammenlignet med inntak i fastende tilstand. Bedakvilin bør derfor tas sammen med mat for å øke oral biotilgjengelighet.

Distribusjon

Bedakvilins plasmaproteinbinding var > 99,9 % hos alle undersøkte arter, inkludert mennesker. Plasmaproteinbindingen til N-monodesmetylmetabolitten (M2) hos mennesker er minst 99,8 %. Hos dyr hadde bedakvilin og dets aktive N-monodesmetylmetabolitt (M2) omfattende distribusjon til de fleste vev, men opptak i hjernen var lavt.

Biotransformasjon

CYP3A4 var det viktigste CYP-isoenzymet involvert in vitro i metabolisering av bedakvilin og dannelse av N-monodesmetylmetabolitten (M2).

In vitro hemmet ikke bedakvilin signifikant aktiviteten til noen av de undersøkte CYP450-enzymene (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 og CYP4A), og det induserte ikke aktiviteten til CYP1A2, CYP2C9 eller CYP2C19.

Bedakvilin og M2 var ikke P-gp-substrater in vitro. Bedakvilin var et svakt OCT1-, OATP1B1- og OATP1B3-substrat in vitro, mens M2 ikke var det. Bedakvilin var ikke et substrat for MRP2 og BCRP in vitro. Bedakvilin og M2 hemmet ikke P-gp-transportørene OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 og MATE2 i klinisk relevante konsentrasjoner in vitro. En in vitro-

studie indikerte at bedakvilin muligens kan hemme BCRP ved konsentrasjonene som oppnås i tarmen etter oralt inntak. Klinisk relevans er ukjent.

Eliminasjon

Basert på prekliniske studier elimineres mesteparten av en gitt dose i fæces. Urinutskillelsen av uendret bedakvilin var < 0,001 % av dosen i kliniske studier, noe som indikerer at nyreclearance av uendret virkestoff ikke er signifikant. Etter at Cmax er nådd, faller bedakvilinkonsentrasjonen trieksponensielt. Gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid for både bedakvilin og den aktive N-monodesmetylmetabolitten (M2) er ca. 5 måneder (fra 2 til 8 måneder). Denne lange terminale eliminasjonsfasen gjenspeiler sannsynligvis langsom frisetting av bedakvilin og M2 fra perifert vev.

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

En enkeltdosestudie av SIRTURO med 8 forsøkspersoner med moderat nedsatt leverfunksjon

(Child-Pugh B) viste at eksponeringen for bedakvilin og M2 (AUC672t) var 19 % lavere enn hos friske forsøkspersoner. Dosejustering anses ikke nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt

leverfunksjon. Bedakvilin er ikke undersøkt hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

SIRTURO er hovedsakelig undersøkt hos pasienter med normal nyrefunksjon. Nyreutskillelse av uendret bedakvilin er ikke signifikant (< 0,001 %).

I en populasjonsfarmakokinetisk analyse av tuberkulosepasienter behandlet med SIRTURO 200 mg tre ganger i uken, ble kreatininclearance (40 til 227 ml/minutt) ikke funnet å påvirke bedakvilins farmakokinetiske parametre. Det forventes derfor ikke at lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon vil ha noen klinisk relevant effekt på bedakvilineksponeringen. Hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) eller terminal nyresykdom som krever hemodialyse eller peritonealdialyse, kan imidlertid bedakvilinkonsentrasjonen være økt som følge av endret absorpsjon, distribusjon og metabolisme av virkestoff sekundært til nedsatt nyrefunksjon. Da bedakvilin har høy plasmaproteinbindingsgrad, er det lite sannsynlig at det i signifikant grad fjernes fra plasma ved hemodialyse eller peritonealdialyse.

Pediatriske pasienter

Farmakokinetikken til SIRTURO hos pediatriske pasienter er ikke undersøkt.

Eldre pasienter

Det foreligger begrensede kliniske data (n = 2) på bruk av SIRTURO hos tuberkulosepasienter over 65 år.

I en populasjonsfarmakokinetisk analyse av tuberkulosepasienter (alder 18 år til 68 år) behandlet med SIRTURO, ble alder ikke funnet å påvirke bedakvilins farmakokinetikk.

Rase

I en populasjonsfarmakokinetisk analyse av tuberkulosepasienter behandlet med SIRTURO, ble bedakvilineksponeringen funnet å være lavere hos svarte pasienter enn hos pasienter fra andre rasegrupper. Den lave eksponeringen ble ikke ansett som klinisk relevant da det ikke er observert noen klar sammenheng mellom bedakvilineksponering og respons i kliniske studier. I tillegg var responsgrad hos pasienter som fullførte bedakvilinbehandlingsperioden, sammenlignbar for ulike rasegrupper i de kliniske studiene.

Kjønn

I en populasjonsfarmakokinetisk analyse av tuberkulosepasienter behandlet med SIRTURO, ble det ikke observert noen klinisk relevant forskjell i eksponering hos menn og kvinner.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Det er gjennomført toksikologistudier med dyr med bedakvilinadministrering til mus i inntil

3 måneder, til rotter i inntil 6 måneder og til hunder i inntil 9 måneder. Eksponeringen av bedakvilin i plasma (AUC) hos rotter og hunder var tilsvarende som observert hos mennesker. Bedakvilin var forbundet med effekter i målorganer, som inkluderte det monocyttfagocytiske system (MPS), skjelettmuskler, lever, mage, pankreas og hjertemuskel. Alle disse toksiske effektene, unntatt MPS- effekter, ble overvåket klinisk. I MPS hos alle arter ble også pigmentfylte og/eller skumcellemakrofager sett i forskjellige vev, forenlig med fosfolipidose. Betydning av fosfolipidose hos mennesker er ukjent. De fleste observerte endringene forekom etter langvarig daglig dosering og påfølgende økninger i plasma- og vevskonsentrasjon av virkestoff. Etter avsluttet behandling viste alle indikasjoner på toksisitet delvis til god bedring.

I en karsinogenitetsstudie induserte bedakvilin ingen behandlingsrelaterte økninger i tumorinsidens hos rotter, ved de høye dosene 20 mg/kg/døgn hos hanner og 10 mg/kg/døgn hos hunner. Sammenlignet med eksponering (AUC) observert hos forsøkspersoner med MDR-TB i fase II- studiene med bedakvilin, var eksponeringen (AUC) hos rotter ved høye doser tilsvarende hos hanner og dobbelt så høy hos hunner for bedakvilin, og tre ganger så høy hos hanner og dobbelt så høy hos hunner for M2.

Gentoksisitetstester in vitro og in vivo indikerte at bedakvilin ikke hadde mutagene eller klastogene effekter.

Bedakvilin påvirket ikke fertilitet når det ble undersøkt hos hunnrotter. Tre av 24 hannrotter behandlet med høye bedakvilindoser, fikk intet avkom i fertilitetsstudien. Det ble registrert normal spermatogenese og normal mengde spermatozoer i bitestikler hos disse dyrene. Det ble ikke sett strukturelle avvik i testikler og bitestikler etter inntil 6 måneders bedakvilinbehandling. Det ble ikke observert relevante bedakvilinrelaterte effekter på utviklingstoksisitetsparametre hos rotter og kaniner. Den tilsvarende plasmaeksponeringen (AUC) var dobbelt så høy hos rotter som hos mennesker. Hos rotter ble det ikke observert bivirkninger i en studie av pre- og postnatal utvikling ved en maternal plasmaeksponering (AUC) tilsvarende eksponeringen hos mennesker, og ved en eksponering hos avkom 3 ganger høyere enn hos voksne mennesker. Det var ingen påvirkning av maternal behandling med bedakvilin ved noe dosenivå på seksuell modning, atferdsutvikling, paringsevne, fertilitet eller reproduksjonskapasitet hos F1-generasjonsdyr. Reduksjon i kroppsvekt hos avkom ble registrert i høydosegruppen i diegivingsperioden etter eksponering for bedakvilin via melk, og var ikke en følge av eksponering in utero. Bedakvilinkonsentrasjonen i melk var 6 til 12 ganger høyere enn maksimalkonsentrasjonen observert i maternal plasma.

Evaluering av miljørisiko (Environmental Risk Assessment, ERA)

Risikovurderingsstudier har vist at bedakvilin har potensial til å være vedvarende bioakkumulativ og toksisk for miljøet (se pkt. 6.6).

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat

Maisstivelse

Hypromellose

Polysorbat 20

Mikrokrystallinsk cellulose

Krysskarmellosenatrium

Silika, kolloidal vannfri

Magnesiumstearat

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

Tabletter pakket i:

-aluminium/aluminiumsfolie blister: 3 år

-hvite bokser av polyetylen med høy tetthet (HDPE): 3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

6.5Emballasje (type og innhold)

188 tabletter pakket i en hvit boks av HDPE, med barnesikret lokk av polypropylen (PP) med aluminuminduksjonsforsegling.

Eske inneholdende 4 gjennomtrykksblisterbrett (med 6 tabletter per brett). Tablettene er pakket i aluminium/aluminiumsfolie blisterpakninger.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Dette legemidlet kan utgjøre en miljørisiko.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav (se pkt. 5.3).

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 5. mars 2014

Dato for siste fornyelse: 23. desember 2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter