Artikkelinnhold
- 1. LEGEMIDLETS NAVN
- 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
- 3. LEGEMIDDELFORM
- 4. KLINISKE OPPLYSNINGER
- 4.1 Indikasjoner
- 4.2 Dosering og administrasjonsmåte
- 4.3 Kontraindikasjoner
- 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
- 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
- 4.6 Fertilitet, graviditet og amming
- 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
- 4.8 Bivirkninger
- 4.9 Overdosering
- 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
- 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
- 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
- 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
- 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
- 10. OPPDATERINGSDATO
- 7. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
1.LEGEMIDLETS NAVN
Tadalafil Mylan 2,5 mg tabletter, filmdrasjerte.
2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 2,5 mg tadalafil.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 29,74 mg laktose.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3.LEGEMIDDELFORM
Tablett, filmdrasjert.
En lysegul, filmdrasjert, rund, bikonveks tablett (5,1 ± 0,3 mm) merket "M" på den ene siden av tabletten og "TL over 1" på den andre siden.
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1 Indikasjoner
Behandling av erektil dysfunksjon hos voksne menn.
Seksuell stimulering er nødvendig for at tadalafil skal ha effekt.
Tadalafil Mylan er ikke indisert for bruk hos kvinner.
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Voksne menn
Generelt er anbefalt dose av tadalafil 10 mg tatt før forventet seksuell aktivitet. Tabletten kan tas med eller uten mat.
Hos pasienter hvor 10 mg tadalafil ikke gir tilstrekkelig effekt, kan 20 mg forsøkes. Legemidlet kan tas minst 30 minutter før seksuell aktivitet.
Maksimal dosering er én gang daglig.
Tadalafil 10 og 20 mg er beregnet til bruk før forventet seksuell aktivitet, og er ikke anbefalt til kontinuerlig daglig dosering.
For pasienter som forventer en regelmessig bruk av tadalafil (for eksempel minst 2 ganger ukentlig), kan en daglig dosering med laveste dose tadalafil være hensiktsmessig, avhengig av pasientens valg og legens vurdering.
Hos disse pasientene er anbefalt dose 5 mg én gang daglig, tatt til omtrent samme tid på dagen. Basert på individuell tolerabilitet kan dosen reduseres til 2,5 mg daglig.
Hensiktsmessigheten av et vedvarende daglig doseringingsregime bør vurderes regelmessig.
Spesielle populasjoner
Eldre menn
Dosejustering er ikke påkrevet hos eldre pasienter.
Menn med nedsatt nyrefunksjon
Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er maksimal anbefalt dose 10 mg. Et daglig
doseringsregime er ikke anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. (Se pkt. 4.4 og 5.2).
Menn med nedsatt leverfunksjon
Anbefalt dose tadalafil er 10 mg tatt før forventet seksuell aktivitet, og med eller uten mat. Det er begrensede kliniske sikkerhetsdata for tadalafil hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon
Menn med diabetes
Dosejustering er ikke påkrevet hos diabetikere.
Pediatrisk populasjon
Det er ikke relevant å bruke tadalafil i den pediatriske populasjonen med hensyn til behandling av erektil dysfunksjon.
Administrasjonsmåte
Tadalafil Mylan er tilgjengelig som 2,5, 5, 10 og 20 mg filmdrasjerte tabletter til oral bruk.
4.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
I kliniske studier har tadalafil vist seg å forsterke den blodtrykksenkende effekten av nitrater. Dette antas å komme av den kombinerte effekten av nitrater og tadalafil på
Tadalafil skal ikke brukes hos menn med hjertelidelse der seksuell aktivitet ikke tilrådes. Legen skal vurdere potensiell risiko for hjerteproblemer som følge av seksuell aktivitet hos pasienter med kjent kardiovaskulær lidelse.
Følgende grupper av pasienter med kardiovaskulære lidelser har ikke vært inkludert i de kliniske utprøvningene og bruk av tadalafil er derfor kontraindisert:
-pasienter med hjerteinfarkt i løpet av de siste 90 dager,
-pasienter med ustabil angina eller angina som har oppstått under samleie,
-pasienter med hjertesvikt gradert som New York Heart Association klasse II eller høyere i løpet av de siste 6 måneder,
-pasienter med ukontrollerte arytmier, hypotensjon (<90/50 mm Hg), eller ukontrollert hypertensjon,
-pasienter som har hatt slag i løpet av de siste 6 måneder.
Tadalafil er kontraindisert hos pasienter som har mistet synet på ett øye pga av
Samtidig administrering av
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
Før behandling med Tadalafil Mylan
Opptak av anamnese og fysisk undersøkelse skal gjennomføres for å diagnostisere erektil dysfunksjon og mulige underliggende årsaker, før farmakologisk behandling overveies.
Før oppstart av noen form for behandling av erektil dysfunksjon skal legen vurdere kardiovaskulær status hos pasientene ettersom det er knyttet en viss risiko for hjerteproblemer til seksuell aktivitet. Tadalafil har vasodilaterende egenskaper som gir svakt og forbigående blodtrykksfall (se pkt 5.1) og potenserer dermed den hypotensive effekt av nitrater (se pkt 4.3).
Evaluering av erektil dysfunksjon bør omfatte utredning av eventuelle underliggende årsaker og identifisering av hensiktsmessig behandling som følge av en medisinsk vurdering. Det er ikke kjent om tadalafil har effekt hos pasienter som har gjennomgått bekkenkirurgi eller radikal prostatektomi (ikke nervebevarende).
Kardiovaskulære forhold
Alvorlige kardiovaskulære hendelser inkludert myokardinfarkt, plutselig hjertedød, ustabil angina pectoris, ventrikkelarytmi, slag og transitorisk iskemisk anfall, brystsmerter, palpitasjoner og takykardi har forekommet ved bruk enten etter markedsføring og/eller i kliniske studier. Mesteparten av pasientene som opplevde noe av dette hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Man kan likevel uansett ikke definitivt fastslå om disse episodene er direkte relatert til disse risikofaktorene, til tadalafil, til seksuell aktivitet eller en kombinasjon av disse eller andre faktorer.
Tadalafil kan indusere blodtrykksfall hos pasienter som samtidig tar antihypertensive legemidler. Ved oppstart av daglig tadalafilbehandling, bør hensiktsmessig klinisk vurdering ta hensyn til en mulig dosejustering av blodtrykksbehandlingen.
Samtidig bruk av tadalafil og
enkelte pasienter (se pkt. 4.5). Kombinasjonsbehandling med tadalafil og doksazosin er ikke anbefalt.
Syn
Synsforstyrrelser og tilfeller av NAION har blitt rapportert i forbindelse med inntak av tadalafil og andre
Nedsatt hørsel eller plutselig hørselstap
Tilfeller av plutselig hørselstap etter bruk av tadalafil er rapportert. Selv om det i noen tilfeller fantes andre risikofaktorer (som alder, diabetes, hypertensjon og tidligere historie med hørselstap) bør pasienter rådes til å slutte å ta tadalafil og straks søke medisinsk hjelp ved plutselig nedsatt hørsel eller hørselstap.
Nedsatt
Økt tadalafileksponering (AUC), begrenset klinisk erfaring og manglende mulighet til å påvirke clearance ved hjelp av dialyse, medfører at daglig dosering av tadalafil ikke er anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Det foreligger begrensede kliniske sikkerhetsdata for
med nedsatt leverfunksjon. Forskrivende lege bør foreta en grundig individuell evaluering av fordeler og risikoer før en eventuell Tadalafil
Priapisme og anatomisk deformasjon av penis
Pasienter som får ereksjon som varer i 4 timer eller mer bør tilrådes å oppsøke medisinsk hjelp omgående. Dersom priapisme ikke behandles umiddelbart kan det oppstå skade i penis som kan medføre permanent impotens.
Tadalafil bør brukes med forsiktighet til pasienter med anatomisk deformasjon av penis (for eksempel vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom) eller hos pasienter med tilstander som gjør dem disponert for priapisme (for eksempel sigdcelleanemi, multiple myelomer eller leukemi).
Samtidig bruk av
Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av tadalafil til pasienter som anvender potente
Tadalafil og annen behandling av erektil dysfunksjon
Sikkerhet og effekt av kombinasjoner av tadalafil og andre
Laktose
Tadalafil Mylan inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase defiency) eller
4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjonsstudier ble gjort med 10 mg og/eller 20 mg tadalafil, se nedenfor. For studiene der kun 10 mg ble benyttet, kan klinisk relevante interaksjoner ved høyere doser ikke utelukkes helt.
Effekter av andre substanser på tadalafil
Cytokrom
Tadalafil metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. En selektiv hemmer av CYP3A4, ketokonazol (200 mg daglig), doblet tadalafil (10 mg) eksponeringen (AUC) og økte Cmax med 15 % relativt til AUC og Cmax verdiene for tadalafil alene. Ketokonazol (400 mg daglig)
Hyppighet av bivirkninger nevnt i pkt. 4.8 kan således øke.
Transportproteiner
Transportproteiners (f.eks.
Cytokrom
Et
av andre
Effekter av tadalafil på andre legemidler
Nitrater
I kliniske studier er det vist at tadalafil (5, 10 og 20 mg) forsterker den hypotensive effekt av nitrater. Administrasjon av tadalafil til pasienter som behandles med alle former for organisk nitrat er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Basert på resultatene fra en klinisk studie hvor 150 individer ble gitt 20 mg tadalafil i 7 dager og 0,4 mg sublingual nitroglyserin til forskjellige tider, varte denne interaksjonen i mer enn 24 timer og den var ikke detekterbar 48 timer etter siste tadalafildose. Dersom en pasient som har fått enhver dosering med tadalafil (2,5 mg – 20 mg) trenger livreddende behandling med nitrater, bør det derfor ha gått minst 48 timer før
Antihypertensiva (inkludert kalsiumkanalblokkere)
Samtidig administrering av doksazosin (4 og 8 mg daglig) og tadalafil (5 mg daglig og 20 mg som enkeltdose) øker signifikant den blodtrykksreduserende effekten av alfablokkeren. Denne effekten varer minst 12 timer og kan gi symptomer som inkluderer synkope. Denne kombinasjonen anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).
I interaksjonsstudier hos et begrenset antall friske frivillige personer ble slik effekt ikke rapportert med alfuzosin eller tamsulosin. Imidlertid skal forsiktighet utvises ved bruk av tadalafil hos pasienter som behandles med alfablokkere, spesielt hos eldre. Behandling skal startes med laveste mulig dose med gradvis opptrapping.
Tadalafils evne til å forsterke den hypotensive effekt av antihypertensive legemidler er undersøkt i kliniske farmakologistudier. Hovedgrupper av antihypertensive legemidler er undersøkt, deriblant kalsiumantagonister (amplodipin), angiotensinkonverterende enzym
hos pasienter som fikk tadalafil med eller uten antihypertensiva. Relevant klinisk rådgivning om mulig blodtrykksfall skal likevel gis til pasienter når de behandles med antihypertensiva.
Riociguat
Prekliniske studier viste en additiv, systemisk blodtrykkssenkende effekt når
I en klinisk studie som sammenlignet samtidig bruk av tadalafil 5 mg og finasterid 5 mg med placebo pluss finasterid 5 mg for reduksjon av symptomer ved benign prostatahyperplasi (BPH), ble ingen nye bivirkninger observert. Det bør likevel utvises forsiktighet ved samtidig bruk av tadalafil og
Da tadalafil 10 mg ble administrert med teofyllin (en
Etinyløstradiol og terbutalin
Tadalafil er vist å kunne øke oral biotilgjengelighet av etinyløstradiol. En lignende økning kan ventes ved oral administrering av terbutalin. Det er usikkerhet omkring klinisk betydning.
Alkohol
Alkoholkonsentrasjoner (gjennomsnittlig maksimal blodkonsentrasjon 0,08 %) ble ikke påvirket av samtidig administrasjon av tadalafil (10 mg eller 20 mg). Det ble heller ikke vist endringer i tadalafilkonsentrasjonene 3 timer etter
Legemidler metabolisert av Cytokrom P450
Tadalafil forventes ikke å forårsake klinisk signifikant hemming eller aktivering av clearance av legemidler som metaboliseres ved isoformene av CYP450. Studier har bekreftet at tadalafil ikke hemmer eller aktiverer CYP450 isoformer, inkludert CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 og CYP2C19.
Tadalafil (10 mg og 20 mg) hadde ingen signifikant effekt på eksponering (AUC) av
Acetylsalisylsyre
Tadalafil (10 mg og 20 mg) forsterket ikke forlengelsen i blødningstid forårsaket av acetylsalisylsyre.
Antidiabetika
Spesifikke interaksjonsstudier med antidiabetika er ikke utført.
4.6 Fertilitet, graviditet og amming
Tadalafil Mylan er ikke indisert til bruk hos kvinner.
Graviditet
Det foreligger begrensede data for bruk av tadalafil til gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på graviditet, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Som en forsiktighetsregel anbefales det å unngå bruk av Tadalafil Mylan ved graviditet.
Amming
Tilgjengelig farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist at tadalafil skilles ut i melk. Risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. Tadalafil Mylan skal ikke brukes ved amming.
Fertilitet

Effekter sett hos hunder kan indikere nedsatt fertilitet. To påfølgende kliniske studier antyder at denne effekten er usannsynlig hos mennesker, selv om nedgang i spermkonsentrasjon har blitt sett hos noen menn (se pkt. 5.1 og 5.3).
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Tadalafil har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Forekomsten av svimmelhet som er rapportert i kliniske studier er lik for placebo og tadalafil. Likevel bør pasientene være oppmerksomme på hvordan de reagerer på tadalafil før bilkjøring og bruk av maskiner.
4.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
De mest vanlig rapporterte bivirkninger hos pasienter som bruker tadalafil til behandling av erektil dysfunksjon eller benign prostatahyperplasi var hodepine, dyspepsi, ryggsmerter og myalgi, der forekomsten økte med økende dose tadalafil. Bivirkningene var forbigående og generelt milde eller moderate. De fleste tilfellene av hodepine som ble rapportert med tadalafil tatt én gang daglig inntraff innen de første 10 til 30 dagene etter behandlingsstart.
Oppsummering av bivirkninger i tabellform
Tabellen nedenfor oppsummerer bivirkninger observert ved spontanrapportering og i placebokontrollerte kliniske studier (totalt 8022 pasienter på tadalafil og 4422 pasienter på placebo)ved behovsbehandling og behandling én gang daglig av erektil dysfunksjon og behandling én gang daglig av benign prostatahyperplasi.
Frekvenskonvensjon: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data).
Svært vanlige | Vanlige | Mindre vanlige | Sjeldne |
Forstyrrelser i immunsystemet |
|
|
|
|
| Hypersensitivitetsreaksjon | Angioødem2 |
|
| er |
|
|
|
|
|
Nevrologiske sykdommer |
|
|
|
| Hodepine | Svimmelhet | Slag1 (inkludert |
|
|
| hemoragiske hendelser), |
|
|
| synkope, |
|
|
| forbigående iskemiske |
|
|
| anfall11, |
|
|
| migrene2, |
|
|
| krampeanfall2, |
|
|
| forbigående amnesi |
|
|
|
|

Svært vanlige | Vanlige |
| Mindre vanlige | Sjeldne |
Øyesykdommer |
|
|
|
|
|
|
| Uklart syn, | Synsfeltforandring, |
|
|
| følelse beskrevet som | hevelse av øyelokkene, |
|
|
| øyesmerte | konjunktival hyperemi, |
|
|
|
| |
|
|
|
| fremre optikusnevropati |
|
|
|
| (NAION)2, |
|
|
|
| retinal vaskulær |
|
|
|
| okklusjon2 |
|
|
|
|
|
Sykdommer i øre og labyrint |
|
|
|
|
|
|
| Tinnitus | Plutselig hørselstap |
|
|
|
|
|
Hjertesykdommer1 |
|
|
|
|
|
|
| Takykardi, | Myokardinfarkt, |
|
|
| palpitasjoner | ustabil angina pectoris2, |
|
|
|
| ventrikkelarytmi2 |
|
|
|
|
|
Karsykdommer |
|
|
|
|
| Rødme |
| Hypotensjon3, |
|
|
|
| hypertensjon |
|
|
|
|
| |
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum |
| |||
| Nesetetthet |
| Dyspnè, |
|
|
|
| neseblødning |
|
|
|
|
|
|
Gastrointestinale sykdommer |
|
|
|
|
| Dyspepsi |
| Abdominale smerter, |
|
|
|
| oppkast, |
|
|
|
| kvalme, |
|
|
|
| gastroøsofageal refluks |
|
|
|
|
|
|
Hud- og underhudssykdommer |
|
|
|
|
|
|
| Utslett | Urtikaria, |
|
|
|
| |
|
|
|
| syndrom2, |
|
|
|
| eksfoliativ dermatitt2, |
|
|
|
| hyperhidrose (svetting) |
|
|
|
|
|
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett |
|
|
| |
| Ryggsmerter, |
|
|
|
| myalgi, |
|
|
|
| smerter i ekstremiteter |
|
|
|
|
|
|
|
|
Sykdommer i nyre og urinveier |
|
|
| |
|
|
| Hematuri |
|
|
|
|
|
|
Lidelser i kjønnsorganer og | brystsykdommer |
|
|
|
|
|
| Forlenget ereksjon | Priapisme, |
|
|
|
| blødning fra penis, |
|
|
|
| hematospermi |
|
|
|
|
|
|
|
|
|

Svært vanlige | Vanlige | Mindre vanlige | Sjeldne |
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet |
| ||
|
| Brystsmerter1, | Ansiktsødem2, |
|
| Perifere ødemer | Plutselig hjertedød1, 2 |
|
| Tretthet |
|
|
|
|
|
(1)De fleste pasientene hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.4).
(2)Ved overvåkning etter markedsføring ble det rapportert bivirkninger som ikke ble sett i placebokontrollerte kliniske studier.
(3)Hyppigere rapportert når tadalafil gis til pasienter som allerede tar antihypertensive legemidler.
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Det er rapportert en lett forhøyet insidens av EKG forandringer, primært sinusbradykardi,
hos pasienter behandlet med daglig dosering tadalafil sammenlignet med placebo. De fleste av disse EKG- forandringene var ikke forbundet med bivirkninger.
Spesielle populasjoner
Data om bruk av tadalafil i kliniske studier til behandling av enten erektil dysfunksjon eller behandling av benign prostatahyperplasi hos pasienter over 65 år er begrenset. I kliniske studier med tadalafil tatt ved behov til behandling av erektil dysfunksjon, ble diaré rapportert hyppigere hos pasienter over
65 år. I kliniske studier med tadalafil 5 mg tatt én gang daglig til behandling av benign prostatahyperplasi, ble svimmelhet og diaré rapportert hyppigere hos pasienter over 75 år.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
4.9 Overdosering
Det er gitt enkeltdoser på opp til 500 mg til friske personer, og multiple daglige doser på opp til 100 mg er gitt til pasienter. Observerte bivirkninger tilsvarte dem som ble sett ved lavere doser. Ved
overdose bør det gis standard symptomatisk behandling etter behov. Hemodialyse bidrar ubetydelig til tadalafileliminering.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Urologika, legemidler til bruk mot erektil dysfunksjon,
Virkningsmekanisme
Tadalafil er en selektiv, reversibel hemmer av syklisk guanosinmonofosfat
Farmakodynamiske effekter
In vitro studier har vist at tadalafil er en selektiv hemmer av PDE5. PDE5 er et enzym som forekommer i glatt muskulatur i svamplegemet, glatt muskulatur i kar og innvoller, skjelettmuskulatur, blodplater, nyrer, lunger og lillehjernen. Effekten av tadalafil er mer potent på PDE5 enn på andre fosfodiesteraser. Tadalafil er >10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE1, PDE2 og PDE4 enzymer som forekommer i hjertet, hjernen, blodkar, lever og andre organer. Tadalafil er
>10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE3, et enzym som forekommer i hjertet og blodkarene.
Denne selektiviteten for PDE5 i forhold til PDE3 er viktig fordi PDE3 er et enzym som spiller en rolle i hjertekontraktiliteten. I tillegg er tadalafil omtrent 700 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE6, et enzym som forekommer i retina og er ansvarlig for lysoverføring. Tadalafil er også > 10 000 ganger mer potent for PDE5 enn til PDE7 gjennom PDE10.
Klinisk effekt og sikkerhet
Det er gjennomført tre kliniske studier med 1054 pasienter som var hjemme for å definere tidsrammen for responsiviteten til tadalafil ved behov. Sammenlignet med placebo viste tadalafil statistisk signifikant bedring av erektil funksjon og evnen til å ha et vellykket samleie opp til 36 timer etter dosering, og også i pasientens evne til å oppnå og beholde ereksjoner for å gjennomføre samleie så kort tid som 16 minutter etter dosering.
Hos friske personer som fikk tadalafil var det var ingen signifikant forskjell sammenlignet med placebo for systolisk og diastolisk blodtrykk målt liggende (gjennomsnittlig maksimal reduksjon henholdsvis 1,6/0,8 mm Hg), for systolisk og diastolisk blodtrykk målt stående (gjennomsnittlig maksimal reduksjon henholdsvis 0,2/4,6 mm Hg) og ingen signifikant endring i puls.
I en studie som ble utført for å utrede effekten av tadalafil på synsevnen, ble det ikke observert nedsatt evne til fargediskriminering (blå/grønn) ved
Tre studier ble gjennomført hos menn for å vurdere en mulig effekt av tadalafil 10 mg på spermatogenesen (en
Tadalafil i doser på 2,5, 5 og 10 mg tatt én gang daglig ble initielt undersøkt i 3 kliniske studier med 853 pasienter, inkludert pasienter i varierende alder
Gjennomsnittlig
En 12 ukers studie hos 186 pasienter (142 tadalafil, 44 placebo) med erektil dysfunksjon som følge av ryggmargskade, viste signifikant bedring av erektil dysfunksjon vist ved gjennomsnittlig
Pediatrisk populasjon
I en studie av pediatriske pasienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD) ble effekt ikke vist. Den randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, parallelle
59,1 meter i gruppen som fikk tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Effekt ble heller ikke vist for sekundære endepunkter i denne studien. De samlede resultatene vedrørende sikkerhet var generelt på linje med den kjente sikkerhetsprofilen for tadalafil og med bivirkninger som kan forventes i en pediatrisk
Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med tadalafil i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved erektil dysfunksjon som er omfattet av avgjørelsen i den gjeldende “Peadiatric Investigation Plan (PIP)” for den godkjente indikasjonen (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).
5.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Tadalafil blir hurtig absorbert etter oral administrering og gjennomsnittlig maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) nås etter en mediantid på 2 timer etter dosering. Absolutt biotilgjengelighet av tadalafil etter oral administrasjon er ikke fastslått.
Hastigheten og omfanget av absorpsjonen av tadalafil påvirkes ikke av inntak av mat, således kan tadalafil tas med eller uten mat. Tidspunktet for dosering (morgen eller kveld) viste ingen klinisk relevant effekt på hastigheten eller omfanget av absorpsjon.
Distribusjon
Gjennomsnittlig distribusjonsvolum er omtrent 63 l, som tilsier at tadalafil fordeles i vev. Ved terapeutiske konsentrasjoner er 94 % av tadalafil i plasma bundet til proteiner. Proteinbindingen påvirkes ikke av nedsatt nyrefunksjon.
Mindre enn 0,0005 % av den administrerte dosen fremkommer i sæden hos friske forsøkspersoner.
Biotransformasjon
Tadalafil metaboliseres hovedsakelig ved Cytokrom P450 (CYP) 3A4 isoform. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er metylkatekolglukuronid. Denne metabolitten er minst 13 000 ganger mindre potent enn tadalafil i forhold til PDE5. Følgelig forventes den ikke å være klinisk aktiv ved de observerte metabolittkonsentrasjoner.
Eliminasjon
Gjennomsnittlig oral clearance for tadalafil er 2,5 l/time og gjennomsnittlig halveringstid er 17,5 timer hos friske personer. Tadalafil utskilles hovedsakelig som inaktive metabolitter, først og fremst i faeces (omtrent 61 % av dosen) og i mindre grad i urinen (omtrent 36 % av dosen).
- Talmanco (tadalafil generics) - tadalafil
- Adcirca (tadalafil lilly) - tadalafil
- Tadalafil lilly - tadalafil
- Tadalafil generics - tadalafil
- Cialis - tadalafil
Liste over reseptbelagte medikamenter. Stoff: "Tadalafil"
Farmakokinetikken for tadalafil hos friske forsøkspersoner er lineær med hensyn på tid og dose. Over et doseringsområde på fra 2,5 til 20 mg øker eksponeringen (AUC) proporsjonalt med dosen. Steady- state plasmakonsentrasjoner nås innen 5 døgn med dosering én gang daglig.
Farmakokinetikken, populasjonsmessig undersøkt, hos pasienter med erektil dysfunksjon tilsvarer farmakokinetikken hos individer uten erektil dysfunksjon.
Spesielle populasjoner
Eldre
Friske eldre personer (65 år og eldre) hadde en lavere oral clearance av tadalafil, noe som ga 25 % høyere eksponering (AUC) i forhold til friske forsøkspersoner i alderen 19 til 45 år. Denne alderseffekten er ikke klinisk signifikant og tilsier ikke dosejustering.
Nyresvikt
I kliniske farmakologistudier blant personer med mild (kreatininclearance
Leversvikt
Tadalafileksponering (AUC) hos personer med mild og moderat nedsatt leverfunksjon
for pasienter med nedsatt leverfunksjon. En eventuell forskrivning av tadalafil til daglig bruk bør baseres på en grundig individuell vurdering av fordeler og risiki fra den forskrivende lege.
Pasienter med diabetes
Tadalafileksponering (AUC) hos pasienter med diabetes var omtrent 19 % lavere enn
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Det er ikke funnet holdepunker for teratogenisitet, embryotoksisitet eller fostertoksisitet i rotter eller mus som ble gitt opp til 1000 mg/kg/dag tadalafil. I en studie av prenatal og postnatal utvikling hos rotter, var dosen for ingen observert effekt 30 mg/kg/dag. I drektige rotter var AUC for beregnet fritt legemiddel ved denne dosen omtrent 18 ganger AUC hos mennesket ved en dose på 20 mg.
Det ble ikke observert nedsatt fertilitet i rotter av hann- eller hunnkjønn. Hos hunder som fikk tadalafil daglig i 6 til 12 måneder i doser på 25 mg/kg/dag (som gav minst 3 ganger høyre eksponering [fra
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer
Tablettkjerne: laktose, vannfri poloksamer 188
cellulose, mikrokrystallinsk (pH101) povidon
silika, kolloidal vannfri
Filmdrasjering:
laktosemonohydrat hypromellose (E464) titandioksid (E171) jernoksid gul (E172) triacetin
6.2 Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3 Holdbarhet
3 år
6.4 Oppbevaringsbetingelser
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
6.5 Emballasje (type og innhold)
Pakningsstørrelser på 28 og 56 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført
6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Generics [UK] Limited
Station Close
Potters Bar
Hertfordshire
EN6 1TL
Storbritannia
8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/14/961/008
EU/1/14/961/009
9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 21 November 2014
10.OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det Europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.
1. LEGEMIDLETS NAVN
Tadalafil Mylan 5 mg tabletter, filmdrasjerte.
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 5 mg tadalafil.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Hver tablett inneholder 59,48 mg laktose.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Tablett, filmdrasjert.
En lysegul, filmdrasjert, rund, bikonveks tablett (6,3 ± 0,3 mm) merket "M" på den ene siden av tabletten og "TL over 2" på den andre siden.
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1 Indikasjoner
Behandling av erektil dysfunksjon hos voksne menn.
Seksuell stimulering er nødvendig for at tadalafil skal ha effekt ved erektil dysfunksjon.
Behandling av tegn og symptomer på benign prostatahyperplasi hos voksne menn.
Tadalafil Mylan er ikke indisert for bruk hos kvinner.
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Erektil dysfunksjon hos voksne menn
Generelt er anbefalt dose av tadalafil 10 mg tatt før forventet seksuell aktivitet. Tabletten kan tas med eller uten mat.
Hos pasienter hvor 10 mg tadalafil ikke gir tilstrekkelig effekt, kan 20 mg forsøkes. Legemidlet kan tas minst 30 minutter før seksuell aktivitet.
Maksimal dosering er èn gang daglig.
Tadalafil 10 og 20 mg er beregnet til bruk før forventet seksuell aktivitet, og er ikke anbefalt til kontinuerlig daglig dosering.
For pasienter som forventer en regelmessig bruk av tadalafil (for eksempel minst 2 ganger ukentlig), kan en daglig dosering med laveste dose tadalafil være hensiktsmessig, avhengig av pasientens valg og legens vurdering.
Hos disse pasientene er anbefalt dose 5 mg èn gang daglig, tatt til omtrent samme tid på dagen. Basert på individuell tolerabilitet kan dosen reduseres til 2,5 mg daglig.
Hensiktsmessigheten av et vedvarende daglig doseringingsregime bør vurderes regelmessig.
Benign prostatahyperplasi hos voksne menn
Anbefalt dose er 5 mg, tatt til omtrent samme tid hver dag med eller uten mat. For voksne menn som behandles for både benign prostatahyperplasi og erektil dysfunksjon er anbefalt dose også 5 mg tatt til omtrent samme tid hver dag. pasienter som ikke tåler tadalafil 5 mg til behandling av benign prostatahyperplasi bør vurdere alternativ behandling siden effekten av tadalafil 2,5 mg for behandling av benign prostatahyperplasi ikke er vist.
Spesielle populasjoner
Eldre menn
Dosejustering er ikke påkrevet hos eldre pasienter.
Menn med nedsatt nyrefunksjon
Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er maksimal anbefalt dose 10 mg for ved behovbehandling.
Et daglig doseringsregime på 2,5 eller 5 mg tadalafil til behandling av erektil dysfunksjon eller benign prostatahyperplasi er ikke anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. (se pkt. 4.4
og 5.2).
Menn med nedsatt leverfunksjon
Ved behovsbehandling av erektil dysfunksjon med tadalafil er anbefalt dose tadalafil 10 mg tatt før forventet seksuell aktivitet, og med eller uten mat. Det er begrensede kliniske sikkerhetsdata for tadalafil hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon
Daglig doseringsregime av tadalafil til behandling av både erektil dysfunksjon og benign prostatahyperplasi er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og en eventuell forskrivning bør baseres på en grundig individuell vurdering av fordeler og risiki fra den forskrivende lege. (se pkt. 4.4 og 5.2).
Menn med diabetes
Dosejustering er ikke påkrevet hos diabetikere.
Pediatrisk populasjon
Det er ikke relevant å bruke tadalafil i den pediatriske populasjonen med hensyn til behandling av erektil dysfunksjon.
Administrasjonsmåte
Tadalafil Mylan er tilgjengelig som 2,5, 5, 10 og 20 mg filmdrasjerte tabletter til oral bruk.
4.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
I kliniske studier har tadalafil vist seg å forsterke den blodtrykksenkende effekten av nitrater. Dette antas å komme av den kombinerte effekten av nitrater og tadalafil på
Tadalafil skal ikke brukes hos menn med hjertelidelse der seksuell aktivitet ikke tilrådes. Legen skal vurdere potensiell risiko for hjerteproblemer som følge av seksuell aktivitet hos pasienter med kjent kardiovaskulær lidelse.
Følgende grupper av pasienter med kardiovaskulære lidelser har ikke vært inkludert i de kliniske utprøvningene og bruk av tadalafil er derfor kontraindisert:
-pasienter med hjerteinfarkt i løpet av de siste 90 dager,
-pasienter med ustabil angina eller angina som har oppstått under samleie,
-pasienter med hjertesvikt gradert som New York Heart Association klasse II eller høyere i løpet av de siste 6 måneder,
-pasienter med ukontrollerte arytmier, hypotensjon (<90/50 mm Hg), eller ukontrollert hypertensjon,
-pasienter som har hatt slag i løpet av de siste 6 måneder.
Tadalafil er kontraindisert hos pasienter som har mistet synet på ett øye pga av
Samtidig administrering av
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
Før behandling med Tadalafil Mylan
Opptak av anamnese og fysisk undersøkelse skal gjennomføres for å diagnostisere erektil dysfunksjon eller benign prostatahyperplasi og mulige underliggende årsaker, før farmakologisk behandling overveies.
Før oppstart av noen form for behandling av erektil dysfunksjon skal legen vurdere kardiovaskulær status hos pasientene ettersom det er knyttet en viss risiko for hjerteproblemer til seksuell aktivitet. Tadalafil har vasodilaterende egenskaper som gir svakt og forbigående blodtrykksfall (se pkt 5.1) og potenserer dermed den hypotensive effekt av nitrater (se pkt 4.3).
Før behandlingen av benign prostatahyperplasi med tadalafil startes bør pasienten undersøkes for å utelukke prostatakreft. Kardiovaskulær status bør vurderes nøye (se pkt. 4.3).
Evaluering av erektil dysfunksjon bør omfatte utredning av eventuelle underliggende årsaker og identifisering av hensiktsmessig behandling som følge av en medisinsk vurdering. Det er ikke kjent om tadalafil har effekt hos pasienter som har gjennomgått bekkenkirurgi eller radikal prostatektomi (ikke nervebevarende).
Kardiovaskulære forhold
Alvorlige kardiovaskulære hendelser inkludert myokardinfarkt, plutselig hjertedød, ustabil angina pectoris, ventrikkelarytmi, slag og transitorisk iskemisk anfall, brystsmerter, palpitasjoner og takykardi har forekommet ved bruk enten etter markedsføring og/eller i kliniske studier. Mesteparten av pasientene som opplevde noe av dette hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Man kan likevel uansett ikke definitivt fastslå om disse episodene er direkte relatert til disse risikofaktorene, til tadalafil, til seksuell aktivitet eller en kombinasjon av disse eller andre faktorer.
Tadalafil kan indusere blodtrykksfall hos pasienter som samtidig tar antihypertensive legemidler. Ved oppstart av daglig tadalafilbehandling, bør hensiktsmessig klinisk vurdering ta hensyn til en mulig dosejustering av blodtrykksbehandlingen.
Samtidig bruk av tadalafil og
enkelte pasienter (se pkt. 4.5). Kombinasjonsbehandling med tadalafil og doksazosin er ikke anbefalt.
Syn
Synsforstyrrelser og tilfeller av NAION har blitt rapportert i forbindelse med inntak av tadalafil og andre
NAION hos menn med erektil dysfunksjon etter eksponering for tadalafil eller andre
Nedsatt hørsel eller plutselig hørselstap
Tilfeller av plutselig hørselstap etter bruk av tadalafil er rapportert. Selv om det i noen tilfeller fantes andre risikofaktorer (som alder, diabetes, hypertensjon og tidligere historie med hørselstap) bør pasienter rådes til å slutte å ta tadalafil og straks søke medisinsk hjelp ved plutselig nedsatt hørsel eller hørselstap.
Nedsatt lever- og nyrefunksjon
Økt tadalafileksponering (AUC), begrenset klinisk erfaring og manglende mulighet til å påvirke clearance ved hjelp av dialyse, medfører at daglig dosering av tadalafil ikke er anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Det foreligger begrensede kliniske sikkerhetsdata for
Priapisme og anatomisk deformasjon av penis
Pasienter som får ereksjon som varer i 4 timer eller mer bør tilrådes å oppsøke medisinsk hjelp omgående. Dersom priapisme ikke behandles umiddelbart kan det oppstå skade i penis som kan medføre permanent impotens.
Tadalafil bør brukes med forsiktighet til pasienter med anatomisk deformasjon av penis (for eksempel vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom) eller hos pasienter med tilstander som gjør dem disponert for priapisme (for eksempel sigdcelleanemi, multiple myelomer eller leukemi).
Samtidig bruk av
Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av tadalafil til pasienter som anvender potente CYP3A4- inhibitorer (ritonavir, saquinavir, ketokonazol, itrakonazol og erytromycin) fordi det er observert en økt tadalafileksponering (AUC) ved en kombinasjon av disse legemidlene (se pkt. 4.5).
Tadalafil og annen behandling av erektil dysfunksjon
Sikkerhet og effekt av kombinasjoner av tadalafil og andre
Laktose
Tadalafil Mylan inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med
4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjonsstudier ble gjort med 10 mg og/eller 20 mg tadalafil, se nedenfor. For studiene der kun 10 mg ble benyttet, kan klinisk relevante interaksjoner ved høyere doser ikke utelukkes helt.
Effekter av andre substanser på tadalafil
Cytokrom
Tadalafil metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. En selektiv hemmer av CYP3A4, ketokonazol (200 mg daglig), doblet tadalafil (10 mg) eksponeringen (AUC) og økte Cmax med 15 % relativt til
AUC og Cmax verdiene for tadalafil alene. Ketokonazol (400 mg daglig)
Hyppighet av bivirkninger nevnt i pkt. 4.8 kan således øke.
Transportproteiner
Transportproteiners (f.eks.
Cytokrom
Et
Effekter av tadalafil på andre legemidler
Nitrater
I kliniske studier er det vist at tadalafil (5, 10 og 20 mg) forsterker den hypotensive effekt av nitrater. Administrasjon av tadalafil til pasienter som behandles med alle former for organisk nitrat er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Basert på resultatene fra en klinisk studie hvor 150 individer ble gitt 20 mg tadalafil i 7 dager og 0,4 mg sublingual nitroglyserin til forskjellige tider, varte denne interaksjonen i mer enn 24 timer og den var ikke detekterbar 48 timer etter siste tadalafildose. Dersom en pasient som har fått enhver dosering med tadalafil (2,5 mg – 20 mg) trenger livreddende behandling med nitrater, bør det derfor ha gått minst 48 timer før
Antihypertensiva (inkludert kalsiumkanalblokkere)
Samtidig administrering av doksazosin (4 og 8 mg daglig) og tadalafil (5 mg daglig og 20 mg som enkeltdose) øker signifikant den blodtrykksreduserende effekten av alfablokkeren. Denne effekten varer minst 12 timer og kan gi symptomer som inkluderer synkope. Denne kombinasjonen anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).
I interaksjonsstudier hos et begrenset antall friske frivillige personer ble slik effekt ikke rapportert med alfuzosin eller tamsulosin. Imidlertid skal forsiktighet utvises ved bruk av tadalafil hos pasienter som behandles med alfablokkere, spesielt hos eldre. Behandling skal startes med laveste mulig dose med gradvis opptrapping.
Tadalafils evne til å forsterke den hypotensive effekt av antihypertensive legemidler er undersøkt i kliniske farmakologistudier. Hovedgrupper av antihypertensive legemidler er undersøkt, deriblant kalsiumantagonister (amplodipin), angiotensinkonverterende enzym
Hos pasienter som samtidig får antihypertensive legemidler, kan tadalafil 20 mg indusere blodtrykksfall som (med unntak for alfablokkere – se ovenfor) vanligvis er mildt og sannsynligvis ikke av klinisk betydning. Analyse av data fra fase
hos pasienter som fikk tadalafil med eller uten antihypertensiva. Relevant klinisk rådgivning om mulig blodtrykksfall skal likevel gis til pasienter når de behandles med antihypertensiva.
Riociguat
Prekliniske studier viste en additiv, systemisk blodtrykkssenkende effekt når
I en klinisk studie som sammenlignet samtidig bruk av tadalafil 5 mg og finasterid 5 mg med placebo pluss finasterid 5 mg for reduksjon av symptomer ved benign prostatahyperplasi (BPH), ble ingen nye bivirkninger observert. Det bør likevel utvises forsiktighet ved samtidig bruk av tadalafil og 5- alfaredukstasehemmere
Da tadalafil 10 mg ble administrert med teofyllin (en
Etinyløstradiol og terbutalin
Tadalafil er vist å kunne øke oral biotilgjengelighet av etinyløstradiol. En lignende økning kan ventes ved oral administrering av terbutalin. Det er usikkerhet omkring klinisk betydning.
Alkohol
Alkoholkonsentrasjoner (gjennomsnittlig maksimal blodkonsentrasjon 0,08 %) ble ikke påvirket av samtidig administrasjon av tadalafil (10 mg eller 20 mg). Det ble heller ikke vist endringer i tadalafilkonsentrasjonene 3 timer etter
Legemidler metabolisert av Cytokrom P450
Tadalafil forventes ikke å forårsake klinisk signifikant hemming eller aktivering av clearance av legemidler som metaboliseres ved isoformene av CYP450. Studier har bekreftet at tadalafil ikke hemmer eller aktiverer CYP450 isoformer, inkludert CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 og CYP2C19.
Tadalafil (10 mg og 20 mg) hadde ingen signifikant effekt på eksponering (AUC) av
Acetylsalisylsyre
Tadalafil (10 mg og 20 mg) forsterket ikke forlengelsen i blødningstid forårsaket av acetylsalisylsyre.
Antidiabetika
Spesifikke interaksjonsstudier med antidiabetika er ikke utført.
4.6 Fertilitet graviditet og amming
Tadalafil Mylan er ikke indisert til bruk hos kvinner.
Graviditet
Det foreligger begrensede data for bruk av tadalafil til gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på graviditet, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt 5.3). Som en forsiktighetsregel anbefales det å unngå bruk av Tadalafil Mylan ved graviditet.
Amming
Tilgjengelig farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist at tadalafil skilles ut i melk. Risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. Tadalafil Mylan skal ikke brukes ved amming.
Fertilitet
Effekter sett hos hunder kan indikere nedsatt fertilitet. To påfølgende kliniske studier antyder at denne effekten er usannsynlig hos mennesker, selv om nedgang i spermkonsentrasjon har blitt sett hos noen menn (se pkt. 5.1 og 5.3).
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
- Pregabalin mylan - Generics (UK) Limited
- Duloxetine mylan - Generics (UK) Limited
Liste over reseptbelagte medikamenter. Produsent: "Generics (UK) Limited"
Tadalafil har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Forekomsten av svimmelhet som er rapportert i kliniske studier er lik for placebo og tadalafil. Likevel bør pasientene være oppmerksomme på hvordan de reagerer på tadalafil før bilkjøring eller bruk av maskiner.
4.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
De mest vanlig rapporterte bivirkninger hos pasienter som bruker tadalafil til behandling av erektil dysfunksjon eller benign prostatahyperplasi var hodepine, dyspepsi, ryggsmerter og myalgi, der forekomsten økte med økende dose tadalafil. Bivirkningene var forbigående og generelt milde eller moderate. De fleste tilfellene av hodepine som ble rapportert med tadalafil tatt én gang daglig inntraff innen de første 10 til 30 dagene etter behandlingsstart.
Oppsummering av bivirkninger i tabellform
Tabellen nedenfor oppsummerer bivirkninger observert ved spontanrapportering og i placebokontrollerte kliniske studier (totalt 8022 pasienter på tadalafil og 4422 pasienter på placebo) ved behovsbehandling og behandling én gang daglig av erektil dysfunksjon og behandling én gang daglig av benign prostatahyperplasi.
Frekvenskonvensjon: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data).
Svært vanlige | Vanlige |
| Mindre vanlige | Sjeldne |
Forstyrrelser i immunsystemet |
|
|
|
|
|
|
| Hypersensitivitetsreaksjon | Angioødem2 |
|
|
| er |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Svært vanlige | Vanlige | Mindre vanlige | Sjeldne |
Nevrologiske sykdommer |
|
|
|
| Hodepine | Svimmelhet | Slag1 (inkludert |
|
|
| hemoragiske hendelser), |
|
|
| synkope, |
|
|
| forbigående iskemiske |
|
|
| anfall11, |
|
|
| migrene2, |
|
|
| krampeanfall2, |
|
|
| forbigående amnesi |
|
|
|
|
Øyesykdommer |
|
|
|
|
| Uklart syn, | Synsfeltforandring, |
|
| følelse beskrevet som | hevelse av øyelokkene, |
|
| øyesmerte | konjunktival hyperemi, |
|
|
| |
|
|
| fremre optikusnevropati |
|
|
| (NAION)2, |
|
|
| retinal vaskulær |
|
|
| okklusjon2 |
|
|
|
|
Sykdommer i øre og labyrint |
|
|
|
|
| Tinnitus | Plutselig hørselstap |
|
|
|
|
Hjertesykdommer1 |
|
|
|
|
| Takykardi, | Myokardinfarkt, |
|
| palpitasjoner | ustabil angina pectoris2, |
|
|
| ventrikkelarytmi2 |
|
|
|
|
Karsykdommer |
|
|
|
| Rødme | Hypotensjon3, |
|
|
| hypertensjon |
|
|
|
|
|
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum |
| ||
| Nesetetthet | Dyspnè, |
|
|
| neseblødning |
|
|
|
|
|
Gastrointestinale sykdommer |
|
|
|
| Dyspepsi | Abdominale smerter, |
|
|
| oppkast, |
|
|
| kvalme, |
|
|
| gastroøsofageal refluks |
|
|
|
|
|
Hud- og underhudssykdommer |
|
|
|
|
| Utslett | Urtikaria, |
|
|
| |
|
|
| syndrom2, |
|
|
| eksfoliativ dermatitt2, |
|
|
| hyperhidrose (svetting) |
|
|
|
|
Svært vanlige | Vanlige | Mindre vanlige | Sjeldne |
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett |
|
| |
| Ryggsmerter, |
|
|
| myalgi, |
|
|
| smerter i ekstremiteter |
|
|
|
|
|
|
Sykdommer i nyre og urinveier |
|
| |
|
| Hematuri |
|
|
|
|
|
Lidelser i kjønnsorganer og | brystsykdommer |
|
|
|
| Forlenget ereksjon | Priapisme, |
|
|
| blødning fra penis, |
|
|
| hematospermi |
|
|
|
|
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet |
| ||
|
| Brystsmerter1, | Ansiktsødem2, |
|
| Perifere ødemer | Plutselig hjertedød1, 2 |
|
| Tretthet |
|
|
|
|
|
(1)De fleste pasientene hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.4).
(2)Ved overvåkning etter markedsføring ble det rapportert bivirkninger som ikke ble sett i placebokontrollerte kliniske studier.
(3)Hyppigere rapportert når tadalafil gis til pasienter som allerede tar antihypertensive legemidler.
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Det er rapportert en lett forhøyet insidens av EKG forandringer, primært sinusbradykardi,
hos pasienter behandlet med daglig dosering tadalafil sammenlignet med placebo. De fleste av disse EKG- forandringene var ikke forbundet med bivirkninger.
Spesielle populasjoner
Data om bruk av tadalafil i kliniske studier til behandling av enten erektil dysfunksjon eller behandling av benign prostatahyperplasi hos pasienter over 65 år er begrenset. I kliniske studier med tadalafil tatt ved behov til behandling av erektil dysfunksjon, ble diaré rapportert hyppigere hos pasienter over
65 år. I kliniske studier med tadalafil 5 mg tatt én gang daglig til behandling av benign prostatahyperplasi, ble svimmelhet og diaré rapportert hyppigere hos pasienter over 75 år.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
4.9 Overdosering
Det er gitt enkeltdoser på opp til 500 mg til friske personer, og multiple daglige doser på opp til 100 mg er gitt til pasienter. Observerte bivirkninger tilsvarte dem som ble sett ved lavere doser. Ved
overdose bør det gis standard symptomatisk behandling etter behov. Hemodialyse bidrar ubetydelig til tadalafileliminering.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Urologika, legemidler til bruk mot erektil dysfunksjon,
Virkningsmekanisme
Tadalafil er en selektiv, reversibel hemmer av syklisk guanosinmonofosfat
Effekten av
Farmakodynamiske effekter
In vitro studier har vist at tadalafil er en selektiv hemmer av PDE5. PDE5 er et enzym som forekommer i glatt muskulatur i svamplegemet, glatt muskulatur i kar og innvoller, skjelettmuskulatur, blodplater, nyrer, lunger og lillehjernen. Effekten av tadalafil er mer potent på PDE5 enn på andre fosfodiesteraser. Tadalafil er > 10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE1, PDE2 og PDE4, enzymer som forekommer i hjertet, hjernen, blodkar, lever og andre organer. Tadalafil er >
10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE3, et enzym som forekommer i hjertet og blodkarene.
Denne selektiviteten for PDE5 i forhold til PDE3 er viktig fordi PDE3 er et enzym som spiller en rolle i hjertekontraktiliteten. I tillegg er tadalafil omtrent 700 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE6, et enzym som forekommer i retina og er ansvarlig for lysoverføring. Tadalafil er også >
10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE7, PDE8, PDE9 og PDE10.
Klinisk effekt og sikkerhet
Hos friske personer som fikk tadalafil var det var ingen signifikant forskjell sammenlignet med placebo for systolisk og diastolisk blodtrykk målt liggende (gjennomsnittlig maksimal reduksjon henholdsvis 1,6/0,8 mm Hg), for systolisk og diastolisk blodtrykk målt stående (gjennomsnittlig maksimal reduksjon henholdsvis 0,2/4,6 mm Hg) og ingen signifikant endring i puls.
I en studie som ble utført for å utrede effekten av tadalafil på synsevnen, ble det ikke observert nedsatt evne til fargediskriminering (blå/grønn) ved
Tre studier ble gjennomført hos menn for å vurdere en mulig effekt av tadalafil 10 mg på spermatogenesen (en
Erektil dysfunksjon
Det er gjennomført tre kliniske studier med 1054 menn i hverdagsituasjon for å definere tidsrammen for responsiviteten ved behovsbehandling med tadalafil. Sammenlignet med placebo viste tadalafil statistisk signifikant bedring av erektil funksjon og evnen til å ha et vellykket samleie opp til 36 timer etter behandling, og også i pasientens evne til å oppnå og beholde ereksjoner for å gjennomføre samleie så kort tid som 16 minutter etter behandling.
I en 12 ukers studie hos 186 pasienter (142 tadalafil, 44 placebo) med erektil dysfunksjon som følge av ryggmargskade viste tadalafil signifikant bedring av erektil dysfunksjon. Dette resulterte i en gjennomsnittlig
20 mg (fleksibel dosering ved behov) på 48 % bedring sammenlignet med 17 % for placebo.
3 kliniske studier ble initilt gjennomført med tadalafil i doser på 2,5, 5 og 10 mg tatt èn gang daglig hos 853 pasienter, inkludert pasienter i varierende alder
Gjennomsnittlig
Benign prostatahyperplasi
Tadalafil ble studert i 4 kliniske studier med 12 ukers varighet og over 1500 pasienter med tegn og symptomer på benign prostatahyperplasi. Bedringen i total internasjonal prostata symptomscore med tadalafil 5 mg i de fire studiene var
En av studiene vurderte bedring av erektil dysfunksjon og tegn og symptomer på benign prostatahyperplasi hos pasienter med begge tilstandene. Bedringene i erektil funksjon på den internasjonale skalaen for erektil funksjon og total internasjonal prostata symptomscore i denne studien var henholdsvis 6,5 og
Opprettholdelse av effekten ble vurdert i open
Pediatrisk populasjon
I en studie av pediatriske pasienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD) ble effekt ikke vist. Den randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, parallelle
59,1 meter i gruppen som fikk tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Effekt ble heller ikke vist for sekundære endepunkter i denne studien. De samlede resultatene vedrørende sikkerhet var generelt på linje med den kjente sikkerhetsprofilen for tadalafil og med bivirkninger som kan forventes i en pediatrisk
Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med tadalafil i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen
ved erektil dysfunksjon som er omfattet av avgjørelsen i den gjeldende “Peadiatric Investigation Plan (PIP)” for den godkjente indikasjonen (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).
5.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Tadalafil blir hurtig absorbert etter oral administrering og gjennomsnittlig maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) nås etter en mediantid på 2 timer etter dosering. Absolutt biotilgjengelighet av tadalafil etter oral administrasjon er ikke fastslått.
Hastigheten og omfanget av absorpsjonen av tadalafil påvirkes ikke av inntak av mat, således kan tadalafil tas med eller uten mat. Tidspunktet for dosering (morgen eller kveld) viste ingen klinisk relevant effekt på hastigheten eller omfanget av absorpsjon.
Distribusjon
Gjennomsnittlig distribusjonsvolum er omtrent 63 l, som tilsier at tadalafil fordeles i vev. Ved terapeutiske konsentrasjoner er 94 % av tadalafil i plasma bundet til proteiner. Proteinbindingen påvirkes ikke av nedsatt nyrefunksjon.
Mindre enn 0,0005 % av den administrerte dosen fremkommer i sæden hos friske forsøkspersoner.
Biotransformasjon
Tadalafil metaboliseres hovedsakelig ved Cytokrom P450 (CYP) 3A4 isoform. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er metylkatekolglukuronid. Denne metabolitten er minst 13 000 ganger mindre potent enn tadalafil i forhold til PDE5. Følgelig forventes den ikke å være klinisk aktiv ved de observerte metabolittkonsentrasjoner.
Eliminasjon
Gjennomsnittlig oral clearance for tadalafil er 2,5 l/time og gjennomsnittlig halveringstid er 17,5 timer hos friske personer. Tadalafil utskilles hovedsakelig som inaktive metabolitter, først og fremst i faeces (omtrent 61 % av dosen) og i mindre grad i urinen (omtrent 36 % av dosen).
Farmakokinetikken for tadalafil hos friske forsøkspersoner er lineær med hensyn på tid og dose. Over et doseringsområde på fra 2,5 til 20 mg øker eksponeringen (AUC) proporsjonalt med dosen. Steady- state plasmakonsentrasjoner nås innen 5 døgn med dosering èn gang daglig.
Farmakokinetikken, populasjonsmessig undersøkt, hos pasienter med erektil dysfunksjon tilsvarer farmakokinetikken hos individer uten erektil dysfunksjon.
Spesielle populasjoner
Eldre
Friske eldre personer (65 år og eldre) hadde en lavere oral clearance av tadalafil, noe som ga 25 % høyere eksponering (AUC) i forhold til friske forsøkspersoner i alderen 19 til 45 år. Denne alderseffekten er ikke klinisk signifikant og tilsier ikke dosejustering.
Nyresvikt
I kliniske farmakologistudier blant personer med mild (kreatininclearance
Leversvikt
Tadalafileksponering (AUC) hos personer med mild og moderat nedsatt leverfunksjon
Det foreligger begrensede kliniske data på sikkerheten til tadalafil til pasienter med alvorlig leversvikt
for pasienter med nedsatt leverfunksjon. En eventuell forskrivning av tadalafil til daglig bruk bør baseres på en grundig individuell vurdering av fordeler og risikoer fra den forskrivende lege.
Pasienter med diabetes
Tadalafileksponering (AUC) hos pasienter med diabetes var omtrent 19 % lavere enn
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Det er ikke funnet holdepunker for teratogenisitet, embryotoksisitet eller fostertoksisitet i rotter eller mus som ble gitt opp til 1000 mg/kg/dag tadalafil. I en studie av prenatal og postnatal utvikling hos rotter, var dosen for ingen observert effekt 30 mg/kg/dag. I drektige rotter var AUC for beregnet fritt legemiddel ved denne dosen omtrent 18 ganger AUC hos mennesket ved en dose på 20 mg.
Det ble ikke observert nedsatt fertilitet i rotter av hann- eller hunnkjønn. Hos hunder som fikk tadalafil daglig i 6 til 12 måneder i doser på 25 mg/kg/dag (som gav minst 3 ganger høyre eksponering [fra
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer
Tablettkjerne: laktose, vannfri poloksamer 188
cellulose, mikrokrystallinsk (pH101) povidon
silika, kolloidal vannfri
Filmdrasjering:
laktosemonohydrat, hypromellose (E464), titandioksid (E171), jernoksid gul (E172), triacetin,
6.2 Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3 Holdbarhet
3 år
6.4 Oppbevaringsbetingelser
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
6.5 Emballasje (type og innhold)
Pakningsstørrelser på 14, 28 30, 56, 84 og 98 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon
7. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Generics [UK] Limited
Station Close
Potters Bar
Hertfordshire
EN6 1TL
Storbritannia
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
EU/1/14/961/012
EU/1/14/961/013
EU/1/14/961/014
EU/1/14/961/015
EU/1/14/961/016
EU/1/14/961/017
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 21 November 2014
10. OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det Europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.
1. LEGEMIDLETS NAVN
Tadalafil Mylan 10 mg tabletter, filmdrasjerte.
Tadalafil Mylan 20 mg tabletter, filmdrasjerte
2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Tadafil Mylan 10 mg tabletter, filmdrasjerte
Hver tablett inneholder 10 mg tadalafil.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 118,96 mg laktose.
Tadafil Mylan 20 mg tabletter, filmdrasjerte.
Hver tablett inneholder 20 mg tadalafil.
Hjelpestoff med kjent effekt:
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 237,92 mg laktose.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.
3. LEGEMIDDELFORM
Tablett, filmdrasjert (tablett).
Tadalafil Mylan 10 mg tablett, filmdrasjert.
En lysegul, filmdrasjert, rund, bikonveks tablett (8,1 ± 0,3 mm) merket "M" på den ene siden av tabletten og "TL3" på den andre siden.
Tadalafil Mylan 20 mg tablett, filmdrasjert.
En lysegul, filmdrasjert, rund, bikonveks tablett (10,7 ± 0,3 mm) merket "M" på den ene siden av tabletten og "TL4" på den andre siden.
4. KLINISKE OPPLYSNINGER
4.1 Indikasjoner
Behandling av erektil dysfunksjon hos voksne menn.
Seksuell stimulering er nødvendig for at tadalafil skal ha effekt.
Tadalafil Mylan er ikke indisert for bruk hos kvinner.
4.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Voksne menn
Generelt er anbefalt dose av tadalafil 10 mg tatt før forventet seksuell aktivitet. Tabletten kan tas med eller uten mat.
Hos pasienter hvor 10 mg tadalafil ikke gir tilstrekkelig effekt, kan 20 mg forsøkes. Legemidlet kan tas minst 30 minutter før seksuell aktivitet.
Maksimal dosering er èn gang daglig.
Tadalafil 10 og 20 mg er beregnet til bruk før forventet seksuell aktivitet, og er ikke anbefalt til kontinuerlig daglig dosering.
For pasienter som forventer en regelmessig bruk av tadalafil (for eksempel minst 2 ganger ukentlig), kan en daglig dosering med laveste dose tadalafil være hensiktsmessig, avhengig av pasientens valg og legens vurdering.
Hos disse pasientene er anbefalt dose 5 mg èn gang daglig, tatt til omtrent samme tid på dagen. Basert på individuell tolerabilitet kan dosen reduseres til 2,5 mg daglig.
Hensiktsmessigheten av et vedvarende daglig doseringingsregime bør vurderes regelmessig.
Spesielle populasjoner
Eldre menn
Dosejustering er ikke påkrevet hos eldre pasienter.
Menn med nedsatt nyrefunksjon
Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er 10 mg maksimal anbefalt dose. Et daglig doseringsregime er ikke anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. (se pkt. 5.2).
Menn med nedsatt leverfunksjon
Anbefalt dose tadalafil er 10 mg tatt før forventet seksuell aktivitet, og med eller uten mat. Det er begrensede kliniske sikkerhetsdata for tadalafil hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon
Menn med diabetes
Dosejustering er ikke påkrevet hos diabetikere.
Pediatrisk populasjon
Det er ikke relevant å bruke tadalafil i den pediatriske populasjonen med hensyn til behandling av erektil dysfunksjon.
Administrasjonsmåte
Tadalafil Mylan er tilgjengelig som 2,5, 5, 10 og 20 mg filmdrasjerte tabletter til oral bruk.
4.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
I kliniske studier har tadalafil vist seg å forsterke den blodtrykksenkende effekten av nitrater. Dette antas å komme av den kombinerte effekten av nitrater og tadalafil på
Tadalafil skal ikke brukes hos menn med hjertelidelse der seksuell aktivitet ikke tilrådes. Legen skal vurdere potensiell risiko for hjerteproblemer som følge av seksuell aktivitet hos pasienter med kjent kardiovaskulær lidelse.
Følgende grupper av pasienter med kardiovaskulære lidelser har ikke vært inkludert i de kliniske utprøvningene og bruk av tadalafil er derfor kontraindisert:
-pasienter med hjerteinfarkt i løpet av de siste 90 dager,
-pasienter med ustabil angina eller angina som har oppstått under samleie,
-pasienter med hjertesvikt gradert som New York Heart Association klasse II eller høyere i løpet av de siste 6 måneder,
-pasienter med ukontrollerte arytmier, hypotensjon (<90/50 mm Hg), eller ukontrollert hypertensjon,
-pasienter som har hatt slag i løpet av de siste 6 måneder.
Tadalafil er kontraindisert hos pasienter som har mistet synet på ett øye pga av
Samtidig administrering av
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler
Før behandling med Tadalafil Mylan
Opptak av anamnese og fysisk undersøkelse skal gjennomføres for å diagnostisere erektil dysfunksjon og mulige underliggende årsaker, før farmakologisk behandling overveies.
Før oppstart av noen form for behandling av erektil dysfunksjon skal legen vurdere kardiovaskulær status hos pasientene ettersom det er knyttet en viss risiko for hjerteproblemer til seksuell aktivitet. Tadalafil har vasodilaterende egenskaper som gir svakt og forbigående blodtrykksfall (se pkt. 5.1) og potenserer dermed den hypotensive effekt av nitrater (se pkt. 4.3).
Evaluering av erektil dysfunksjon bør omfatte utredning av eventuelle underliggende årsaker og identifisering av hensiktsmessig behandling som følge av en medisinsk vurdering. Det er ikke kjent om tadalafil har effekt hos pasienter som har gjennomgått bekkenkirurgi eller radikal prostatektomi (ikke nervebevarende).
- Tadalafil generics - G04BE08
- Talmanco (tadalafil generics) - G04BE08
- Adcirca (tadalafil lilly) - G04BE08
- Cialis - G04BE08
- Tadalafil lilly - G04BE08
Liste over reseptbelagte medikamenter. ATC-kode: "G04BE08"
Kardiovaskulære forhold
Alvorlige kardiovaskulære episoder, inkludert hjerteinfarkt, plutselig hjertedød, ustabil angina pectoris, ventrikkelarytmi, slag og transitoriske iskemiske anfall, brystsmerter, palpitasjoner og takykardi har forekommet ved bruk enten etter markedsføring og/eller under kliniske studier Mesteparten av pasientene som opplevde noe av dette hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Man kan likevel uansett ikke definitivt fastslå om disse episodene er direkte relatert til disse risikofaktorene, til tadalafil, til seksuell aktivitet eller en kombinasjon av disse eller andre faktorer.
Samtidig bruk av tadalafil og
enkelte pasienter (se pkt. 4.5). Kombinasjonsbehandling med tadalafil og doksazosin er ikke anbefalt.
Syn
Synsforstyrrelser og tilfeller av NAION har blitt rapportert i forbindelse med inntak av tadalafil og andre
Nedsatt hørsel eller plutselig hørselstap
Tilfeller av plutselig hørselstap etter bruk av tadalafil er rapportert. Selv om det i noen tilfeller fantes andre risikofaktorer (som alder, diabetes, hypertensjon og tidligere historie med hørselstap) bør pasienter rådes til å slutte å ta tadalafil og straks søke medisinsk hjelp ved plutselig nedsatt hørsel eller hørselstap.
Nedsatt leverfunksjon
Det foreligger begrensede kliniske sikkerhetsdata for
Priapisme og anatomisk deformasjon av penis
Pasienter som får ereksjon som varer i 4 timer eller mer bør tilrådes å oppsøke medisinsk hjelp omgående. Dersom priapisme ikke behandles umiddelbart kan det oppstå skade i penis som kan medføre permanent impotens.
Tadalafil bør brukes med forsiktighet til pasienter med anatomisk deformasjon av penis (for eksempel vinkling, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom) eller hos pasienter med tilstander som gjør dem disponert for priapisme (for eksempel sigdcelleanemi, multiple myelomer eller leukemi).
Samtidig bruk av
Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av tadalafil til pasienter som anvender potente
Tadalafil og annen behandling av erektil dysfunksjon
Sikkerhet og effekt av kombinasjoner av tadalafil og andre
Laktose
Tadalafil Mylan inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med
4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjonsstudier ble gjort med 10 mg og/eller 20 mg tadalafil. For studiene der kun 10 mg ble benyttet, kan klinisk relevante interaksjoner ved høyere doser ikke utelukkes.
Effekter av andre substanser på tadalafil
Cytokrom
Tadalafil metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. En selektiv hemmer av CYP3A4, ketokonazol (200 mg daglig), doblet tadalafil (10 mg) eksponeringen (AUC) og økte Cmax med 15 % relativt til AUC og Cmax verdiene for tadalafil alene. Ketokonazol (400 mg daglig)
Hyppighet av bivirkninger nevnt i pkt. 4.8 kan således øke.
Transportproteiner
Transportproteiners (f.eks.
Cytokrom
Et
av tadalafil, graden av redusert effekt er ukjent. Det kan forventes at samtidig administrasjon av andre
Effekter av tadalafil på andre legemidler
Nitrater
I kliniske studier er det vist at tadalafil (5, 10 og 20 mg) forsterker den hypotensive effekt av nitrater. Administrasjon av tadalafil til pasienter som behandles med alle former for organisk nitrat er derfor kontraindisert (se pkt. 4.3). Basert på resultatene fra en klinisk studie hvor 150 individer ble gitt 20 mg tadalafil i 7 dager og 0,4 mg sublingual nitroglyserin til forskjellige tider, varte denne interaksjonen i mer enn 24 timer og den var ikke detekterbar 48 timer etter siste tadalafildose. Dersom en pasient som har fått enhver dosering med tadalafil (2,5
Antihypertensiva (inkludert kalsiumkanalblokkere)
Samtidig administrering av doksazosin (4 og 8 mg daglig) og tadalafil (5 mg daglig og 20 mg som enkeltdose) øker signifikant den blodtrykksreduserende effekten av alfablokkeren. Denne effekten varer minst 12 timer og kan gi symptomer som inkluderer synkope. Denne kombinasjonen anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).
I interaksjonsstudier hos et begrenset antall friske frivillige personer ble slik effekt ikke rapportert med alfuzosin eller tamsulosin. Imidlertid skal forsiktighet utvises ved bruk av tadalafil hos pasienter som behandles med alfablokkere, spesielt hos eldre. Behandling skal startes med laveste mulig dose med gradvis opptrapping.
Tadalafils evne til å forsterke den hypotensive effekt av antihypertensive legemidler er undersøkt i kliniske farmakologistudier. Hovedgrupper av antihypertensive legemidler er undersøkt, deriblant kalsiumantagonister (amplodipin), angiotensinkonverterende enzym
hos pasienter som fikk tadalafil med eller uten antihypertensiva. Relevant klinisk rådgivning om mulig blodtrykksfall skal likevel gis til pasienter når de behandles med antihypertensiva.
Riociguat
Prekliniske studier viste en additiv, systemisk blodtrykkssenkende effekt når
I en klinisk studie som sammenlignet samtidig bruk av tadalafil 5 mg og finasterid 5 mg med placebo pluss finasterid 5 mg for reduksjon av symptomer ved benign prostatahyperplasi (BPH), ble ingen nye bivirkninger observert. Det bør likevel utvises forsiktighet ved samtidig bruk av tadalafil og
Da tadalafil 10 mg ble administrert med teofyllin (en
Etinyløstradiol og terbutalin
Tadalafil er vist å kunne øke oral biotilgjengelighet av etinyløstradiol. En lignende økning kan ventes ved oral administrering av terbutalin. Det er usikkerhet omkring klinisk betydning.
Alkohol
Alkoholkonsentrasjoner (gjennomsnittlig maksimal blodkonsentrasjon 0,08 %) ble ikke påvirket av samtidig administrasjon av tadalafil (10 mg eller 20 mg). Det ble heller ikke vist endringer i tadalafilkonsentrasjonene 3 timer etter
Legemidler metabolisert av Cytokrom P450
Tadalafil forventes ikke å forårsake klinisk signifikant hemming eller aktivering av clearance av legemidler som metaboliseres ved isoformene av CYP450. Studier har bekreftet at tadalafil ikke hemmer eller aktiverer CYP450 isoformer, inkludert CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 og CYP2C19.
Tadalafil (10 mg og 20 mg) hadde ingen signifikant effekt på eksponering (AUC) av
Acetylsalisylsyre
Tadalafil (10 mg og 20 mg) forsterket ikke forlengelsen i blødningstid forårsaket av acetylsalisylsyre.
Antidiabetika
Spesifikke interaksjonsstudier med antidiabetika er ikke utført.
4.6 Fertilitet, graviditet og amming
Tadalafil Mylan er ikke indisert til bruk hos kvinner.
Graviditet
Det foreligger begrensede data for bruk av tadalafil til gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på graviditet, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt 5.3). Som en forsiktighetsregel anbefales det å unngå bruk av Tadalafil Mylan ved graviditet.
Amming
Tilgjengelig farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist at tadalafil skilles ut i melk. Risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. Tadalafil Mylan skal ikke brukes ved amming.
Fertilitet
Effekter sett hos hunder kan indikere nedsatt fertilitet. To påfølgende kliniske studier antyder at denne effekten er usannsynlig hos mennesker, selv om nedgang i spermkonsentrasjon er blitt sett hos noen menn (se pkt. 5.1 og 5.3).
4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Tadalafil har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Forekomsten av svimmelhet som er rapportert i kliniske studier er lik for placebo og tadalafil. Likevel bør pasientene være oppmerksomme på hvordan de reagerer på tadalafil før bilkjøring eller bruk av maskiner.
4.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
De mest vanlig rapporterte bivirkninger hos pasienter som bruker tadalafil til behandling av erektil dysfunksjon eller benign prostatahyperplasi var hodepine, dyspepsi, ryggsmerter og myalgi, der forekomsten økte med økende dose tadalafil. Bivirkningene var forbigående og generelt milde eller moderate. De fleste tilfellene av hodepine som ble rapportert med tadalafil tatt én gang daglig inntraff innen de første 10 til 30 dagene etter behandlingsstart.
Oppsummering av bivirkninger i tabellform
Tabellen nedenfor oppsummerer bivirkninger observert ved spontanrapportering og i placebokontrollerte kliniske studier (totalt 8022 pasienter på tadalafil og 4422 pasienter på placebo)ved behovsbehandling og behandling én gang daglig av erektil dysfunksjon og behandling én gang daglig av benign prostatahyperplasi.
Frekvenskonvensjon: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data).
Svært vanlige | Vanlige | Mindre vanlige | Sjeldne |
Forstyrrelser i immunsystemet |
|
|
|
|
| Hypersensitivitetsreaksjon | Angioødem2 |
|
| er |
|
|
|
|
|
Nevrologiske sykdommer |
|
|
|
| Hodepine | Svimmelhet | Slag1 (inkludert |
|
|
| hemoragiske hendelser), |
|
|
| synkope, |
|
|
| forbigående iskemiske |
|
|
| anfall11, |
|
|
| migrene2, |
|
|
| krampeanfall2, |
|
|
| forbigående amnesi |
|
|
|
|
Svært vanlige | Vanlige |
| Mindre vanlige | Sjeldne |
Øyesykdommer |
|
|
|
|
|
|
| Uklart syn, | Synsfeltforandring, |
|
|
| følelse beskrevet som | hevelse av øyelokkene, |
|
|
| øyesmerte | konjunktival hyperemi, |
|
|
|
| |
|
|
|
| fremre optikusnevropati |
|
|
|
| (NAION)2, |
|
|
|
| retinal vaskulær |
|
|
|
| okklusjon2 |
|
|
|
|
|
Sykdommer i øre og labyrint |
|
|
|
|
|
|
| Tinnitus | Plutselig hørselstap |
|
|
|
|
|
Hjertesykdommer1 |
|
|
|
|
|
|
| Takykardi, | Myokardinfarkt, |
|
|
| palpitasjoner | ustabil angina pectoris2, |
|
|
|
| ventrikkelarytmi2 |
|
|
|
|
|
Karsykdommer |
|
|
|
|
| Rødme |
| Hypotensjon3, |
|
|
|
| hypertensjon |
|
|
|
|
| |
Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum |
| |||
| Nesetetthet |
| Dyspnè, |
|
|
|
| neseblødning |
|
|
|
|
|
|
Gastrointestinale sykdommer |
|
|
|
|
| Dyspepsi |
| Abdominale smerter, |
|
|
|
| oppkast, |
|
|
|
| kvalme, |
|
|
|
| gastroøsofageal refluks |
|
|
|
|
|
|
Hud- og underhudssykdommer |
|
|
|
|
|
|
| Utslett | Urtikaria, |
|
|
|
| |
|
|
|
| syndrom2, |
|
|
|
| eksfoliativ dermatitt2, |
|
|
|
| hyperhidrose (svetting) |
|
|
|
|
|
Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett |
|
|
| |
| Ryggsmerter, |
|
|
|
| myalgi, |
|
|
|
| smerter i ekstremiteter |
|
|
|
|
|
|
|
|
Sykdommer i nyre og urinveier |
|
|
| |
|
|
| Hematuri |
|
|
|
|
|
|
Lidelser i kjønnsorganer og | brystsykdommer |
|
|
|
|
|
| Forlenget ereksjon | Priapisme, |
|
|
|
| blødning fra penis, |
|
|
|
| hematospermi |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Svært vanlige | Vanlige | Mindre vanlige | Sjeldne |
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet |
| ||
|
| Brystsmerter1, | Ansiktsødem2, |
|
| Perifere ødemer | Plutselig hjertedød1, 2 |
|
| Tretthet |
|
|
|
|
|
(1)De fleste pasientene hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.4).
(2)Ved overvåkning etter markedsføring ble det rapportert bivirkninger som ikke ble sett i placebokontrollerte kliniske studier.
(3)Hyppigere rapportert når tadalafil gis til pasienter som allerede tar antihypertensive legemidler.
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Det er rapportert en lett forhøyet insidens av EKG forandringer, primært sinusbradykardi,
hos pasienter behandlet med daglig dosering tadalafil sammenlignet med placebo. De fleste av disse EKG- forandringene var ikke forbundet med bivirkninger.
Spesielle populasjoner
Data om bruk av tadalafil i kliniske studier til behandling av enten erektil dysfunksjon eller behandling av benign prostatahyperplasi hos pasienter over 65 år er begrenset. I kliniske studier med tadalafil tatt ved behov til behandling av erektil dysfunksjon, ble diaré rapportert hyppigere hos pasienter over
65 år. I kliniske studier med tadalafil 5 mg tatt én gang daglig til behandling av benign prostatahyperplasi, ble svimmelhet og diaré rapportert hyppigere hos pasienter over 75 år.
Melding av mistenkte bivirkninger
Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
4.9 Overdosering
Det er gitt enkeltdoser på opp til 500 mg til friske personer, og multiple daglige doser på opp til 100 mg er gitt til pasienter. Observerte bivirkninger tilsvarte dem som ble sett ved lavere doser. Ved
overdose bør det gis standard symptomatisk behandling etter behov. Hemodialyse bidrar ubetydelig til tadalafileliminering.
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Urologika, legemidler til bruk mot erektil dysfunksjon,
Virkningsmekanisme
Tadalafil er en selektiv, reversibel hemmer av syklisk guanosinmonofosfat
Farmakodynamiske effekter
In vitro studier har vist at tadalafil er en selektiv hemmer av PDE5. PDE5 er et enzym som forekommer i glatt muskulatur i svamplegemet, glatt muskulatur i kar og innvoller, skjelettmuskulatur, blodplater, nyrer, lunger og lillehjernen. Effekten av tadalafil er mer potent på PDE5 enn på andre fosfodiesteraser. Tadalafil er >10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE1, PDE2 og PDE4, enzymer som forekommer i hjertet, hjernen, blodkar, lever og andre organer. Tadalafil er
>10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE3, et enzym som forekommer i hjertet og blodkarene.
Denne selektiviteten for PDE5 i forhold til PDE3 er viktig fordi PDE3 er et enzym som spiller en rolle i hjertekontraktiliteten. I tillegg er tadalafil omtrent 700 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE6, et enzym som forekommer i retina og er ansvarlig for lysoverføring. Tadalafil er også
>10 000 ganger mer potent i forhold til PDE5 enn til PDE7 til PDE10.
Klinisk effekt og sikkerhet
Det er gjennomført tre kliniske studier med 1054 pasienter som var hjemme for å definere tidsrammen for responsiviteten til tadalafil. Sammenlignet med placebo viste tadalafil statistisk signifikant bedring av erektil funksjon og evnen til å ha et vellykket samleie opp til 36 timer etter dosering, og også i pasientens evne til å oppnå og beholde ereksjoner for å gjennomføre samleie så kort tid som
16 minutter etter dosering.
Hos friske personer som fikk tadalafil var det var ingen signifikant forskjell sammenlignet med placebo for systolisk og diastolisk blodtrykk målt liggende (gjennomsnittlig maksimal reduksjon henholdsvis 1,6/0,8 mm Hg), for systolisk og diastolisk blodtrykk målt stående (gjennomsnittlig maksimal reduksjon henholdsvis 0,2/4,6 mm Hg) og ingen signifikant endring i puls.
I en studie som ble utført for å utrede effekten av tadalafil på synsevnen, ble det ikke observert nedsatt evne til fargediskriminering (blå/grønn) ved
Tre studier ble gjennomført hos menn for å vurdere en mulig effekt av tadalafil10 mg på spermatogenesen (en
Tadalafil dosert fra 2 til 100 mg er undersøkt i 16 kliniske studier med 3250 pasienter,
inkludert pasienter med erektil dysfunksjon av varierende alvorlighetsgrad (mild, moderat, alvorlig), etiologi, alder
En 12 ukers studie hos 186 pasienter (142 tadalafil, 44 placebo) med erektil dysfunksjon som følge av ryggmargskade, viste signifikant bedring av erektil dysfunksjon vist ved gjennomsnittlig
Pediatrisk populasjon
I en studie av pediatriske pasienter med Duchenne muskeldystrofi (DMD) ble effekt ikke vist. Den randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, parallelle
0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg eller placebo. Tadalafil viste ingen effekt på å bremse nedgangen i funksjonell kapasitet, målt ved 6 minutters gangtest (6MWD) som primært endepunkt: Iht. minste kvadraters metode (LS) var gjennomsnittlig endring i 6MWD ved 48 uker 51,0 meter (m) i placebogruppen, sammenlignet med 64,7 meter i gruppen som fikk tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) og 59,1 meter i gruppen som fikk tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). Effekt ble heller ikke vist for sekundære endepunkter i denne studien. De samlede resultatene vedrørende sikkerhet var generelt på linje med den kjente sikkerhetsprofilen for tadalafil og med bivirkninger som kan forventes i en pediatrisk
Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med tadalafil i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved erektil dysfunksjon som er omfattet av avgjørelsen i den gjeldende “Peadiatric Investigation Plan (PIP)” for den godkjente indikasjonen (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).
5.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Tadalafil blir hurtig absorbert etter oral administrering og gjennomsnittlig maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) nås etter en mediantid på 2 timer etter dosering. Absolutt biotilgjengelighet av tadalafil etter oral administrasjon er ikke fastslått.
Hastigheten og omfanget av absorpsjonen av tadalafil påvirkes ikke av inntak av mat, således kan tadalafil tas med eller uten mat. Tidspunktet for dosering (morgen eller kveld) viste ingen klinisk relevant effekt på hastigheten eller omfanget av absorpsjon.
Distribusjon
Gjennomsnittlig distribusjonsvolum er omtrent 63 l, som tilsier at tadalafil fordeles i vev. Ved terapeutiske konsentrasjoner er 94 % av tadalafil i plasma bundet til proteiner. Proteinbindingen påvirkes ikke av nedsatt nyrefunksjon.
Mindre enn 0,0005 % av den administrerte dosen fremkommer i sæden hos friske forsøkspersoner.
Biotransformasjon
Tadalafil metaboliseres hovedsakelig ved Cytokrom P450 (CYP) 3A4 isoform. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er metylkatekolglukuronid. Denne metabolitten er minst 13 000 ganger mindre potent enn tadalafil i forhold til PDE5. Følgelig forventes den ikke å være klinisk aktiv ved de observerte metabolittkonsentrasjoner.
Eliminasjon
Gjennomsnittlig oral clearance for tadalafil er 2,5 l/time og gjennomsnittlig halveringstid er 17,5 timer hos friske personer. Tadalafil utskilles hovedsakelig som inaktive metabolitter, først og fremst i faeces (omtrent 61 % av dosen) og i mindre grad i urinen (omtrent 36 % av dosen).
Farmakokinetikken for tadalafil hos friske forsøkspersoner er lineær med hensyn på tid og dose. Over et doseringsområde på fra 2,5 til 20 mg øker eksponeringen (AUC) proporsjonalt med dosen. Steady- state plasmakonsentrasjoner nås innen 5 døgn med dosering èn gang daglig.
Farmakokinetikken, populasjonsmessig undersøkt, hos pasienter med erektil dysfunksjon tilsvarer farmakokinetikken hos individer uten erektil dysfunksjon.
Spesielle populasjoner
Eldre
Friske eldre personer (65 år og eldre) hadde en lavere oral clearance av tadalafil, noe som ga 25 % høyere eksponering (AUC) i forhold til friske forsøkspersoner i alderen 19 til 45 år. Denne alderseffekten er ikke klinisk signifikant og tilsier ikke dosejustering.
Nyresvikt
I kliniske farmakologistudier blant personer med mild (kreatininclearance
Leversvikt
Tadalafileksponering (AUC) hos personer med mild og moderat nedsatt leverfunksjon
Pasienter med diabetes
Tadalafileksponering (AUC) hos pasienter med diabetes var omtrent 19 % lavere enn
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Det er ikke funnet holdepunker for teratogenisitet, embryotoksisitet eller fostertoksisitet i rotter eller mus som ble gitt opp til 1000 mg/kg/dag tadalafil. I en studie av prenatal og postnatal utvikling hos rotter, var dosen for ingen observert effekt 30 mg/kg/dag. I drektige rotter var AUC for beregnet fritt legemiddel ved denne dosen omtrent 18 ganger AUC hos mennesket ved en dose på 20 mg.
Det ble ikke observert nedsatt fertilitet i rotter av hann- eller hunnkjønn. Hos hunder som fikk tadalafil daglig i 6 til 12 måneder i doser på 25 mg/kg/dag (som gav minst 3 ganger høyre eksponering [fra
6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER
6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer
Tablettkjerne: laktose, vannfri poloksamer 188
cellulose, mikrokrystallinsk (pH101) povidon
silika, kolloidal vannfri
Filmdrasjering:
laktosemonohydrat, hypromellose (E464), titandioksid (E171), jernoksid gul (E172), triacetin,
6.2 Uforlikeligheter
Ikke relevant.
6.3 Holdbarhet
3 år
6.4 Oppbevaringsbetingelser
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
6.5 Emballasje (type og innhold)
Tadalafil Mylan 10 mg tabletter, filmdrasjerte.
Pakningsstørrelser på 4, 12 og 24 tabletter
Tadalafil Mylan 20 mg tabletter, filmdrasjerte.
Pakningsstørrelser på 2, 4, 8, 12 og 24 tabletter
Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.
6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN
Generics [UK] Limited
Station Close
Potters Bar
Hertfordshire
EN6 1TL
Storbritannia
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)
Tadalafil Mylan 10 mg tabletter, filmdrasjerte
EU/1/14/961/001
EU/1/14/961/010
EU/1/14/961/011
Tadalafil Mylan 20 mg tabletter, filmdrasjerte
EU/1/14/961/002
EU/1/14/961/003
EU/1/14/961/004
EU/1/14/961/005
EU/1/14/961/006
9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE
Dato for første markedsføringstillatelse: 21 November 2014
10. OPPDATERINGSDATO
Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det Europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.
Kommentarer