Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Preparatomtale - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnTafinlar
ATC-kodeL01XE23
Stoffdabrafenib mesylate
ProdusentNovartis Europharm Limited

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Tafinlar 50 mg harde kapsler

Tafinlar 75 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Tafinlar 50 mg harde kapsler

Hver harde kapsel inneholder dabrafenibmesilat tilsvarende 50 mg dabrafenib.

Tafinlar 75 mg harde kapsler

Hver harde kapsel inneholder dabrafenibmesilat tilsvarende 75 mg dabrafenib.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel (kapsel).

Tafinlar 50 mg harde kapsler

Opake, mørkerøde kapsler, ca. 18 mm lange, hvor kapselskallet er preget med ‘GS TEW’ og’50 mg’.

Tafinlar 75 mg harde kapsler

Opake, mørkerosa kapsler, ca. 19 mm lange, hvor kapselskallet er preget med ‘GS LHF’ og’75 mg’.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Melanom

Dabrafenib som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib er indisert til behandling av voksne pasienter med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon (se pkt. 4.4 og 5.1).

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

Dabrafenib i kombinasjon med trametinib er indisert til behandling av voksne pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft med en BRAF V600-mutasjon.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med dabrafenib bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av legemidler mot kreft.

Før behandling med dabrafenib igangsettes, må BRAF V600-mutasjonsstatus for pasientens tumor være bekreftet med en validert test.

Effekt og sikkerhet av dabrafenib har ikke blitt fastslått hos pasienter med villtype BRAF-melanom eller villtype BRAF NSCLC, og dabrafenib skal derfor ikke brukes hos pasienter med villtype BRAF- melanom eller villtype BRAF NSCLC (se pkt. 4.4 og 5.1).

Dosering

Anbefalt dose av dabrafenib, enten som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, er 150 mg (to 75 mg kapsler) to ganger daglig (som tilsvarer en daglig dose på 300 mg). Anbefalt dose av trametinib, i kombinasjon med dabrafenib, er 2 mg én gang daglig.

Behandlingsvarighet

Behandling bør fortsette inntil pasienten ikke lenger drar fordel av behandlingen eller til utvikling av uakseptabel toksisitet (se tabell 2).

Glemte doser

Dersom en dose med dabrafenib glemmes skal den ikke tas hvis det er mindre enn 6 timer til neste planlagte dose.

Dersom en dose med trametinib blir glemt, når dabrafenib blir gitt i kombinasjon med trametinib, skal trametinibdosen kun tas dersom det er mer enn 12 timer til neste planlagte dose.

Dosejusteringer

Dabrafenib er tilgjengelig i to kapselstyrker (50 mg og 75 mg) for effektiv dosejustering om det er nødvendig.

Ved bivirkninger kan det være nødvendig med midlertidig behandlingsavbrudd, dosereduksjon eller seponering av behandling (se tabell 1 og 2).

Dosejustering eller midlertidig avbrudd anbefales ikke ved bivirkninger som kutant plateepitelkarsinom (cuSCC) eller ved nye primære melanomer (se pkt. 4.4).

Behandlingen bør avbrytes midlertidig hvis pasientens temperatur er ≥ 38,5 °C. Pasientene bør undersøkes for tegn og symptomer på infeksjon (se pkt. 4.4).

Dosejustering er ikke nødvendig ved uveitt så lenge øyebetennelsen kontrolleres ved effektiv lokal behandling. Responderer ikke uveitten på lokal okulær behandling, seponer dabrafenib inntil øyebetennelsen bedres og gjeninnfør deretter dabrafenib med en reduksjon på ett dosenivå (se

pkt. 4.4).

Anbefalte dosereduksjoner og anbefalte dosejusteringer er oppgitt i henholdsvis tabell 1 og 2.

Tabell 1

Anbefalte dosereduksjoner

 

 

 

 

 

Dosenivå

 

Dabrafenibdose

Trametinibdose*

 

 

Brukt som monoterapi eller i

Kun i kombinasjon med dabrafenib

 

 

kombinasjon med trametinib

 

Startdose

 

150 mg to ganger daglig

2 mg én gang daglig

1. dosereduksjon

100 mg to ganger daglig

1,5 mg én gang daglig

2. dosereduksjon

75 mg to ganger daglig

1 mg én gang daglig

3. dosereduksjon

50 mg to ganger daglig

1 mg én gang daglig

 

 

Dosejustering for dabrafenib under 50 mg to ganger daglig er ikke anbefalt, enten som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib. Dosejustering for trametinib under 1 mg én gang daglig er ikke anbefalt i kombinasjon med dabrafenib.

*Vennligst se preparatomtalen til trametinib, Dosering og administrasjonsmåte, for instruksjoner vedrørende monoterapibehandling med trametinib.

Tabell 2: Dosejusteringsskjema basert på bivirkningsgrad

Grad (CTC-AE)*

Anbefalte dosejusteringer for dabrafenib

 

Brukt som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib

 

 

Grad 1 eller Grad 2

Fortsett behandling og overvåk som klinisk indisert.

(Tolererbar)

 

 

 

Grad 2 (ikke-tolererbar)

Avbryt behandlingen inntil toksisitet er grad 0 til 1 og reduser med ett

eller Grad 3

dosenivå ved gjenopptakelse av behandling.

 

 

Grad 4

Seponer permanent, eller avbryt behandlingen inntil toksisitet er grad 0 til 1

 

og reduser med ett dosenivå ved gjenopptakelse av behandling.

* Intensiteten av de kliniske bivirkningene er gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0

Ved effektiv bivirkningshåndtering kan en trinnvis doseeskalering vurderes i henhold til de samme doseringstrinnene som ved dosereduksjon. Dabrafenibdosen skal ikke overskride 150 mg to ganger daglig.

Dersom behandlingsrelaterte toksisiteter forekommer når dabrafenib brukes i kombinasjon med trametinib, bør begge behandlingsdosene reduseres, midlertidig avbrytes eller seponeres. Dette gjelder ikke dersom dosejusteringer er nødvendig for en av de to behandlingene som beskrevet under for pyreksi, uveitt, ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner (primært relatert til dabrafenib), redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF), retinal veneokklusjon (RVO), retinal pigmentepitelavløsning (RPED) og interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse (primært relatert til trametinib).

Dosejusteringsunntak (hvor kun én av to behandlinger er doseredusert) for visse bivirkninger

Pyreksi

Hvis en pasients kroppstemperatur er ≥ 38,5 °C når dabrafenib brukes som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib, bør behandling med dabrafenib avbrytes (se tabell 2 for veiledning om dosejustering). Trametinibdosen skal opprettholdes. Behandling med antipyretiske midler som ibuprofen eller acetaminofen/paracetamol bør startes opp. Bruk av orale kortikosteroider bør vurderes i tilfeller der antipyretika er utilstrekkelig. Pasienten bør evalueres for tegn og symptomer på infeksjon, og om nødvendig behandles i tråd med lokale retningslinjer (se pkt. 4.4).

Når feberen avtar bør dabrafenibbehandlingen, sammen med et passende profylaktisk antipyretikum, gjeninnføres, enten 1) med samme dose, eller 2) redusert med ett dosenivå hvis feberen er tilbakevendende og/eller fulgt av andre alvorlige symptomer inkludert dehydrering, hypotensjon eller nyresvikt.

Uveitt

Det er ikke nødvendig med dosejusteringer ved uveitt dersom effektive lokale behandlinger kan kontrollere øyebetennelsen. Dersom uveitten ikke responderer på lokal behandling, skal dabrafenibbehandlingen avbrytes midlertidig til øyebetennelsen bedres og deretter skal dabrafenibbehandlingen fortsettes, redusert med ett dosenivå. Det er ikke nødvendig med dosejusteringer av trametinib dersom det tas i kombinasjon med dabrafenib (se pkt. 4.4).

Ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner

En nytte-risikovurdering bør gjøres før behandlingen med dabrafenib fortsettes hos pasienter med ikke-kutane maligniteter ved tilstedeværelse av RAS-mutasjoner. Det er ikke nødvendig med dosejusteringer av trametinib dersom det tas i kombinasjon med dabrafenib.

Redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)/venstre ventrikkeldysfunksjon

Hvis dabrafenib blir brukt i kombinasjon med trametinib og absolutt reduksjon av LVEF er på > 10 % sammenlignet med ”baseline”, og ejeksjonsfraksjonen er lavere enn institusjonens nedre normalverdi (LLN), vennligst se preparatomtalen til trametinib (se pkt. 4.2) for veiledning om dosejusteringer av trametinib. Det er ikke nødvendig med dosejustering av dabrafenib når det tas i kombinasjon med trametinib.

Retinal veneokklusjon (RVO) og retinal pigmentepitelavløsning (RPED)

Dersom pasienten rapporterer nye synsforstyrrelser, som nedsatt sentralsyn, tåkesyn eller synstap på et hvilket som helst tidspunkt under kombinasjonsbehandlingen med dabrafenib og trametinib, vennligst se preparatomtalen til trametinib for veiledning om dosejusteringer av trametinib (se pkt. 4.2). Det er ikke nødvendig med dosejustering av dabrafenib når det tas i kombinasjon med trametinib

Interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse

For pasienter behandlet med dabrafenib i kombinasjon med trametinib med mistenkt ILD eller lungebetennelse, deriblant pasienter som har nye eller progressive lungesymptomer og funn, inkludert pasienter under utredning for hoste, dyspné, hypoksi, pleural effusjon eller infiltrater, vennligst se preparatomtalen til trametinib (se pkt. 4.2) for veiledning om dosejustering av trametinib. Ved tilfeller av ILD eller lungebetennelse er det ikke nødvendig med dosejustering av dabrafenib dersom det tas i kombinasjon med trametinib.

Nedsatt nyrefunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Det er ingen tilgjengelige data hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og mulig behov for dosejustering kan ikke fastslås (se pkt. 5.2). Dabrafenib bør brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib.

Nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Det er ingen tilgjengelige data hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og mulig behov for dosejustering kan ikke fastslås (se pkt. 5.2). Levermetabolisme og gallesekresjon er de primære eliminasjonsveiene til dabrafenib og metabolitter, og pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon kan få økt eksponering. Dabrafenib bør brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon ved monoterapi eller i kombinasjon med trametinib.

Ikke-kaukasiske pasienter

Begrensede data på sikkerhet og effekt av dabrafenib hos ikke-kaukasiske pasienter er tilgjengelig. Populasjonsfarmakokinetiske analyser viste ingen signifikante forskjeller i farmakokinetikken til dabrafenib mellom asiatiske og kaukasiske pasienter. Ingen dosejustering av dabrafenib er nødvendig hos asiatiske pasienter.

Eldre

Ingen spesiell justering av startdosen er nødvendig hos pasienter > 65 år.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av dabrafenib hos barn og ungdom (< 18 år) har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige kliniske data. Studier med juvenile dyr har vist bivirkninger av dabrafenib som ikke er sett hos voksne dyr (se pkt. 5.3).

Administrasjonsmåte

Dabrafenib kapslene skal svelges hele med vann. Kapslene skal ikke tygges eller knuses, og skal ikke blandes med mat eller andre væsker på grunn av den kjemiske instabiliteten til dabrafenib.

Det er anbefalt at dosene med dabrafenib tas til samme tid hver dag, med omtrent 12 timers mellomrom mellom hver dose. Dersom dabrafenib og trametinib tas i kombinasjon, skal trametinibdosen tas én gang daglig til samme tid hver dag, enten med morgendosen eller kveldsdosen av dabrafenib.

Dabrafenib skal tas minst én time før eller 2 timer etter måltid.

Dersom en pasient kaster opp etter at han/hun har tatt dabrafenib, bør pasienten ikke ta en ny dose før det er tid for neste planlagte dose.

Vennligst se preparatomtalen til trametinib for informasjon om administrasjonsmåte når det gis i kombinasjon med dabrafenib.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Dersom dabrafenib gis i kombinasjon med trametinib, må preparatomtalen til trametinib konsulteres før behandlingsstart. For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler assosiert med trametinibbehandling, vennligst se preparatomtalen til trametinib.

BRAF V600-testing

Effekt og sikkerhet av dabrafenib har ikke blitt fastslått hos pasienter med villtype BRAF-melanom eller villtype BRAF NSCLC, og dabrafenib skal derfor ikke brukes hos pasienter med villtype BRAF- melanom eller villtype BRAF NSCLC (se pkt. 4.2 og 5.1).

Dabrafenib i kombinasjon med trametinib hos pasienter med melanom som har progrediert på en BRAF-hemmer

Det er begrenset med data hos pasienter som tar dabrafenib i kombinasjon med trametinib som har progrediert på en tidligere BRAF-hemmer. Disse dataene viser at effekten av kombinasjonen vil være svakere hos disse pasientene (se pkt. 5.1). Andre behandlingsmuligheter bør dermed vurderes før denne kombinasjonen blir gitt til populasjonen som tidligere er behandlet med en BRAF-hemmer. Sekvensering av behandlinger etter progresjon på BRAF-hemmerterapi er ikke etablert.

Trametinib i kombinasjon med dabrafenib hos pasienter med hjernemetastaser

Sikkerheten og effekten av dabrafenib og trametinib i kombinasjon har ikke blitt undersøkt hos pasienter med BRAF V600-mutasjonspositivt melanom som har metastasert til hjernen.

Nye maligniteter

Nye maligniteter, kutane og ikke-kutane, kan forekomme når dabrafenib brukes som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib.

Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC)

Det er rapportert tilfeller av kutant plateepitelkarsinom (inkludert keratoakantom) hos pasienter behandlet med dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib (se pkt. 4.8). I fase III- studiene MEK115306 og MEK116513 hos pasienter med metastatisk melanom oppstod kutant plateepitelkarsinom hos 10 % (22/211) av pasientene som fikk dabrafenib som monoterapi og hos 18 % (63/349) av pasientene som fikk vemurafenib som monoterapi. I den integrerte sikkerhetspopulasjonen av pasienter med metastatisk melanom og avansert NSCLC oppstod kutant plateepitelkarsinom hos 2 % (13/641) av pasientene som fikk dabrafenib i kombinasjon med

trametinib. I MEK115306 studien var median tid til diagnostisering av den første hendelsen av kutant plateepitelkarsinom 223 dager (i intervallet 56-510 dager) i armen med kombinasjonsterapi- og

60 dager (i intervallet 9-653 dager) i armen med dabrafenib som monoterapi.

Det anbefales at alle pasienter gjennomgår en dermatologisk undersøkelse før igangsetting av behandlingen og at dette følges opp hver måned under behandlingen samt i opptil 6 måneder etter behandling for cuSCC. Overvåkingen bør vedvare i 6 måneder etter seponering av dabrafenib eller inntil igangsetting av annen antineoplastisk behandling.

Tilfeller av cuSCC bør håndteres ved dermatologisk kirurgi og behandling med dabrafenib, eller dersom dabrafenib tas i kombinasjon med trametinib, bør fortsette uten dosejustering. Pasientene bør anmodes om umiddelbart å informere lege ved utvikling av nye hudlesjoner.

Nytt primært melanom

Nye primære melanomer er rapportert i kliniske studier hos pasienter behandlet med dabrafenib. I kliniske studier ved metastatisk melanom ble disse tilfellene oppdaget i løpet av de første 5 måneder med dabrafenib som monoterapi. Tilfeller av nytt primært melanom kan håndteres med kirurgisk fjerning, og krever ingen behandlingsmodifikasjoner. Overvåking av hudlesjoner bør utføres som beskrevet for cuSCC.

Ikke-kutan malignitet

In vitro-forsøk har vist paradoksal aktivering av mitogen-aktivert proteinkinase (MAP-kinase) signalering i BRAF-villtype-celler med RAS-mutasjoner når de blir eksponert for BRAF-hemmere. Tilstedeværende RAS-mutasjoner kan føre til økt risiko for ikke-kutane maligniteter ved eksponering for dabrafenib (se pkt. 4.8). RAS-assosierte maligniteter er rapportert i kliniske studier, både med en annen BRAF-hemmer (kronisk myelomonocytisk leukemi og ikke-kutan SCC i hodet og nakken), med dabrafenib som monoterapi (adenokarsinom i pankreas, adenokarsinom i gallegangen) og med dabrafenib i kombinasjon med MEK-hemmeren trametinib (kolorektal kreft, pankreaskreft).

Før behandlingsstart bør pasientene gjennomgå en hode- og nakkeundersøkelse som minst bør inkludere visuell inspeksjon av munnslimhinnen og lymfeknutepalpasjon, samt en computertomografi- undersøkelse (CT) av bryst/abdomen. Under behandlingen bør pasientene overvåkes ut ifra hva som er klinisk hensiktsmessig og det kan omfatte en hode- og nakkeundersøkelse hver 3. måned og en CT-skanning av bryst/abdomen hver 6. måned. Analundersøkelser og bekkenundersøkelser (av kvinner) anbefales før og etter behandling eller når det vurderes som klinisk indisert. Fullstendig blodcelletelling bør utføres som klinisk indisert.

Nytte og risiko skal vurderes før administrering av dabrafenib til pasienter med tidligere eller nåværende kreft assosiert med RAS-mutasjoner. Det er ikke nødvendig med dosejustering av trametinib når det tas i kombinasjon med dabrafenib.

Oppfølging med tanke på ikke-kutan sekundær/tilbakevendende malignitet bør fortsette i opptil

6 måneder etter seponering av dabrafenib eller inntil igangsetting av annen antineoplastisk behandling. Unormale funn skal håndteres i henhold til klinisk praksis.

Blødning

Blødninger, inkludert større blødninger og dødelige blødninger, har forekommet hos pasienter som tok dabrafenib i kombinasjon med trametinib (se pkt. 4.8). Vennligst se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon (se pkt. 4.4).

Svekket syn

Oftalmologiske reaksjoner, inkludert uveitt, iridosyklitt og iritt, har blitt rapportert i kliniske studier hos pasienter behandlet med dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Pasienter bør overvåkes rutinemessig for visuelle tegn og symptomer (som f.eks. synsendringer, fotofobi og smerter i øynene) under behandling.

Dosejustering er ikke nødvendig så lenge øyebetennelsen kontrolleres ved effektiv lokal behandling. Responderer ikke uveitten på lokal okulær behandling, seponer dabrafenib inntil øyebetennelsen bedres og gjeninnfør deretter dabrafenib med en reduksjon på ett dosenivå. Det er ikke behov for dosejustering av trametinib når det tas i kombinasjon med dabrafenib etter en diagnostisering av uveitt.

RPED og RVO kan oppstå når dabrafenib kombineres med trametinib. Vennligst se preparatomtalen til trametinib (se pkt. 4.4). Det er ikke behov for dosejustering av dabrafenib når det tas i kombinasjon med trametinib etter diagnostisering av RVO eller RPED.

Pyreksi

Feber har blitt rapportert i kliniske studier med dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib (se pkt. 4.8). I kliniske studier med dabrafenib som monoterapi ble det observert alvorlige, ikke-infeksiøse febrile hendelser, definert som feber ledsaget av kraftig skjelving, dehydrering, hypotensjon og/eller akutt nyresvikt av prerenal opprinnelse hos pasienter med normal nyrefunksjon ved baseline (se pkt. 4.8) hos 1 % av pasientene. Utbruddet av disse alvorlige ikke-infeksiøse febrile hendelsene forekom vanligvis i løpet av den første måneden med dabrafenib som monoterapi. Pasienter med alvorlige, ikke-infeksiøse febrile hendelser responderte godt på midlertidig behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon og støttende behandling.

Forekomsten og alvorlighetsgraden av pyreksi øker med kombinasjonsbehandlingen. I armen med kombinasjonsbehandling i MEK115306 studien hos pasienter med metastatisk melanom, ble feber rapportert hos 57 % (119/209) av pasientene med 7 % av grad 3. I armen med dabrafenib som monoterapi ble imidlertid feber rapportert hos 33 % (69/211) av pasientene med 2 % av grad 3. I fase II-studien BRF113928 hos pasienter med avansert NSCLC økte forekomsten og alvorlighetsgraden av pyreksi noe når dabrafenib ble brukt i kombinasjon med trametinib (48 %, 3 % grad 3) sammenlignet med dabrafenib som monoterapi (39 %, 2 % grad 3).

Hos pasienter med metastatisk melanom som fikk dabrafenib i kombinasjon med trametinib og utviklet feber, oppstod omtrent halvparten av de første febrile hendelsene innen den første måneden med behandling, og omtrent en tredjedel av pasientene hadde 3 eller flere hendelser.

Behandling med dabrafenib bør avbrytes midlertidig hvis pasientens temperatur er ≥ 38,5 °C (vennligst se tabell 2 for veiledning om dosejustering). Pasientene bør undersøkes for tegn og symptomer på infeksjon. Dabrafenib kan gjenopptas når febertilstanden er løst ved hjelp av egnet profylaktisk behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller paracetamol. Bruk av orale kortikosteroider bør vurderes i tilfeller hvor antipyretika er utilstrekkelig. Hvis feberen er assosiert med andre alvorlige tegn og symptomer, bør dabrafenib gjenopptas ved en redusert dose når febertilstanden er over og hvis klinisk hensiktsmessig (se pkt. 4.2). Ingen dosejustering er nødvendig for trametinib når det tas i kombinasjon med dabrafenib.

LVEF-reduksjon/Venstre ventrikkeldysfunksjon

Det er rapportert at dabrafenib i kombinasjon med trametinib reduserer LVEF (se pkt. 4.8). Vennligst se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon (se pkt. 4.4). Ingen dosejustering er nødvendig for dabrafenib når det tas i kombinasjon med trametinib.

Nyresvikt

Nyresvikt har blitt observert hos < 1 % av pasientene behandlet med dabrafenib som monoterapi og hos ≤ 1 % av pasientene behandlet med dabrafenib i kombinasjon med trametinib. Observerte tilfeller var som regel assosiert med pyreksi og dehydrering, og responderte godt på midlertidig avbrudd og generelle behandlingstiltak. Granulomatøs nefritt har blitt rapportert (se pkt. 4.8). Under behandlingen bør pasientenes serumkreatinin måles rutinemessig. Ved økt kreatinin kan det være nødvendig å avbryte behandling med dabrafenib midlertidig, hvis klinisk indisert. Dabrafenib har ikke blitt undersøkt hos pasienter med nyresvikt (definert som kreatinin > 1,5 x ULN), og bør derfor brukes med forsiktighet i denne populasjonen (se pkt. 5.2).

Leverbivirkninger

Leverbivirkninger er rapportert i kliniske studier med dabrafenib i kombinasjon med trametinib (se pkt. 4.8). Det anbefales at leverfunksjonen hos pasienter som behandles med dabrafenib i kombinasjon med trametinib, blir undersøkt hver fjerde uke i 6 måneder etter at behandling med trametinib er igangsatt. Overvåkning av leverfunksjonen kan deretter fortsette som klinisk indisert. Vennligst se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon.

Hypertensjon

Hos pasienter med eller uten eksisterende hypertensjon, er økt blodtrykk rapportert i forbindelse med dabrafenib i kombinasjon med trametinib (se pkt. 4.8). Vennligst se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon.

Interstitiell lungesykdom (ILD)/Lungebetennelse

Tilfeller med lungebetennelse eller ILD er rapportert i kliniske studier med dabrafenib i kombinasjon med trametinib. Vennligst se pkt. 4.4 i preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon. Dersom dabrafenib blir brukt i kombinasjon med trametinib, kan dabrafenibbehandlingen fortsettes med samme dose.

Utslett

Utslett har blitt observert hos ca. 25 % av pasientene i kliniske studier hvor dabrafenib er brukt i kombinasjon med trametinib. Vennligst se pkt. 4.4 i preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon.

Rabdomyolyse

Rabdomyolyse har blitt rapportert hos pasienter som bruker dabrafenib i kombinasjon med trametinib (se pkt. 4.8). Vennligst se pkt. 4.4 i preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon.

Pankreatitt

Pankreatitt er rapportert hos < 1 % av pasientene som er behandlet med dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib i kliniske studier ved metastatisk melanom, og hos rundt 4 % av pasientene behandlet med dabrafenib i kombinasjon med trametinib i den kliniske studien ved NSCLC. Én av hendelsene forekom på første doseringsdag med dabrafenib hos en pasient med melanom og residiverte ved gjenopptatt behandling med en redusert dose. Uforklarlig smerter i abdomen bør undersøkes umiddelbart, inkludert måling av serum amylase og lipase. Pasientene bør følges nøye ved gjenopptakelse av behandling med dabrafenib etter et tilfelle av pankreatitt.

Dyp venetrombose (DVT)/Lungeemboli

Lungeemboli eller dyp venetrombose kan forekomme når dabrafenib blir brukt i kombinasjon med trametinib. Dersom pasienter opplever symptomer på lungeemboli eller dyp venetrombose slik som kortpustethet, smerter i brystet eller hevelse i armer eller bein, bør de umiddelbart oppsøke medisinsk hjelp. Ved livstruende lungeemboli, bør trametinib og dabrafenib seponeres permanent.

Gastrointestinale sykdommer

Kolitt og gastrointestinal perforasjon, inkludert dødelig utfall, har blitt rapportert hos pasienter som tar dabrafenib i kombinasjon med trametinib (se pkt. 4.8). Vennligst se preparatomtalen til trametinib for ytterligere informasjon (se pkt. 4.4).

Andre legemidlers effekt på dabrafenib

Dabrafenib er et substrat av CYP2C8 og CYP3A4. Hvis mulig bør potente induktorer av disse enzymene unngås siden disse legemidlene kan redusere effekten til dabrafenib (se pkt. 4.5).

Legemidler som øker gastrisk pH kan redusere biotilgjengeligheten til dabrafenib og bør unngås (se pkt. 4.5).

Dabrafenibs effekt på andre legemidler

Dabrafenib er en induktor av metaboliserende enzymer og kan føre til effekttap av mange, vanlig brukte legemidler (se eksempler i pkt. 4.5). En komplett legemiddelgjennomgang er derfor svært viktig ved igangsetting av behandling med dabrafenib. Samtidig bruk av dabrafenib og legemidler som er sensitive substrater for enkelte metaboliserende enzymer eller transportører (se pkt. 4.5) bør vanligvis unngås hvis monitorering av effekt og dosejustering ikke er mulig.

Samtidig administrasjon av dabrafenib og warfarin resulterer i redusert warfarin-eksponering. Forsiktighet bør utvises og ytterligere INR-overvåking (International Normalized Ratio) er anbefalt når dabrafenib brukes sammen med warfarin og ved seponering av dabrafenib (se pkt. 4.5).

Samtidig administrasjon av dabrafenib og digoksin kan resultere i redusert digoksin-eksponering. Forsiktighet bør utvises og ytterligere digoksin-overvåking er anbefalt når digoksin (et transportørsubstrat) brukes sammen med dabrafenib og ved seponering av dabrafenib (se pkt. 4.5).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Andre legemidlers effekt på dabrafenib

Dabrefenib er et substrat for de metaboliserende enzymene CYP2C8 og CYP3A4, mens de aktive metabolittene hydroksy-dabrafenib og desmetyl-dabrafenib er CYP3A4-substrater. Det er derfor sannsynlig at legemidler som er sterke hemmere eller induktorer av CYP2C8 eller CYP3A4 henholdsvis kan øke eller redusere konsentrasjonen til dabrafenib. Hvis mulig bør alternative legemidler vurderes ved samtidig administrasjon med dabrafenib. Vis forsiktighet ved samtidig bruk av sterke hemmere (f.eks. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromycin, ritonavir, sakinavir, telitromycin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) med dabrafenib. Unngå samtidig administrasjon av dabrafenib med potente induktorer (f.eks. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesurt (Hypericum perforatum)) av CYP2C8 eller CYP3A4.

Administrering av 400 mg ketokonazol (en CYP3A4-hemmer) én gang daglig samtidig med 75 mg dabrafenib to ganger daglig, resulterte i 71 % økning av AUC for dabrafenib og 33 % økning av Cmax for dabrafenib, sammenlignet med administrering av 75 mg dabrafenib to ganger daglig alene. Samtidig administrering resulterte i henholdsvis 82 % og 68 % økning av AUC for hydroksy- og desmetyl-dabrafenib. En reduksjon på 16 % av AUC for karboksy-dabrafenib ble registrert.

Administrering av 600 mg gemfibrozil (en CYP2C8-hemmer) to ganger daglig samtidig med 75 mg dabrafenib to ganger daglig, resulterte i 47 % økning av AUC for dabrafenib, men endret ikke Cmax for dabrafenib, sammenlignet med administrering av 75 mg dabrafenib to ganger daglig alene. Gemfibrozil hadde ingen klinisk relevant effekt på systemisk eksponering av dabrafenibmetabolitter (≤ 13 %).

Administrering av 600 mg rifampin (en CYP3A4/CYP2C8-induktor) én gang daglig samtidig med 150 mg dabrafenib to ganger daglig, resulterte i en reduksjon i gjentatt dose Cmax (27 %) og AUC

(34 %) for dabrafenib. Ingen relevant endring i AUC ble registrert for hydroksy-dabrafenib. Det var en økning i AUC på 73 % for karboksy-dabrafenib og en reduksjon i AUC på 30 % for desmetyl- dabrafenib.

Samtidig administering av gjentatte doser av 150 mg dabrafenib to ganger daglig og 40 mg rabeprazol, et pH-forhøyende legemiddel, én gang daglig, resulterte i en 3 % økning i AUC og en 12 % reduksjon i Cmax for dabrafenib. Disse endringene i AUC og Cmax for dabrafenib ble vurdert som ikke klinisk betydningsfulle. Legemidler som påvirker pH av øvre gastrointestinaltraktus (GI-traktus) (f.eks. protonpumpehemmere, H2-reseptorantagonister, antacida) antas ikke å redusere biotilgjengeligheten av dabrafenib.

Dabrafenibs effekt på andre legemidler

Dabrafenib er en sterk induktor og øker syntesen av mange legemiddelmetaboliserende enzymer og transportører. Dette resulterer i reduserte plasmanivåer av mange metaboliserte (samt transporterte) legemidler. Reduksjonen i plasmakonsentrasjonen kan være betydelig og føre til tapt eller redusert effekt. Det er også en risiko for økt dannelse av aktive metabolitter. Enzymer som kan bli indusert inkluderer CYP3A4 i leveren og tarmen, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og UGTer (glukuronid-konjugerende enzymer). Transportproteinet P-gp kan også induseres og dette gjelder sannsynligvis også andre transportører, f.eks. MRP-2, BCRP og OATP1B1/B3.

Dabrafenib medfører doseavhengige økninger i CYP2B6 og CYP3A4 in vitro. I en klinisk interaksjonsstudie ble Cmax og AUC til peroral midazolam (et CYP3A4-substrat) redusert med henholdsvis 61 % og 74 % ved samtidig adminitrasjon med gjentatte doser dabrafenib (denne formuleringen hadde lavere biotilgjengelighet enn dabrafenib-formuleringen).

Administrering av 150 mg dabrafenib to ganger daglig og warfarin resulterte i en reduksjon av AUC for S- og R-warfarin på henholdsvis 37 % og 33 %, sammenlignet med administrering av warfarin alene. Cmax for S- and R-warfarin økte med 18 % og 19 %.

Interaksjoner med mange legemidler som elimineres ved metabolisme eller aktiv transport er forventet. Disse legemidlene skal unngås eller brukes med forsiktighet hvis deres terapeutiske effekt er av stor betydning for pasienten, og hvis det ikke er enkelt å gjennomføre dosejustering basert på overvåking av effekt eller plasmakonsentrasjoner. Risikoen for leverskade etter administrasjon av paracetamol forventes å være høyere hos pasienter som får kontinuerlig behandling med enzyminduktorer.

Antallet berørte legemidler antas å være svært mange. Legemiddelgrupper som kan være berørt inkluderer, men er ikke begrenset til:

Analgetika (f.eks. fentanyl, tramadol)

Antibiotika (f.eks. klaritromycin, docecyklin)

Anticancer legemidler (f.eks. cabizataxel)

Antikoagulantia (f.eks. acenokumarol, warfarin, se pkt. 4.4)

Antiepileptika (f.eks. karbamazepin, klonazepam, fenytoin, primidon, valproinsyre)

Antipsykotika (f.eks. haloperidol)

Betablokkere (bisoprolol, propranolol)

Kalsiumkanalblokkere (f.eks. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

Hjerteglykosider (f.eks. digoksin, se pkt. 4.4)

Kortikosteroider (f.eks. deksametason, prednisolon)

HIV antiviralia (amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakinavir, tipranavir)

Hormonelle antikonsepsjonsmidler (se pkt. 4.6)

Hypnotika (f.eks. diazepam, midazolam, zolpidem)

Immunsuppressiva (f.eks. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)

Statiner som metaboliseres av CYP3A4 (f.eks. atorvastatin, simvastatin)

Induksjonen vil sannsynligvis forekomme etter 3 dager med gjentatt dosering av dabrafenib. Ved seponering av dabrafenib foregår tilbakegangen av induksjonen gradvis, konsentrasjonen av de sensitive CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 og CYP2C19, UDP glukuronyl transferase (UGT) og transportørsubstratene kan være økt og pasientene bør overvåkes for toksisitet i tillegg til at det kan være nødvending å justere doseringen av disse legemidlene.

Dabrafenib er en mekanisme-basert hemmer av CYP3A4 in vitro. Derfor kan muligens en forbigående hemming av CYP3A4 observeres de første dagene med behandling.

Dabrafenibs effekter på substans-transportørsystemet

Dabrafenib er en in vitro hemmer av humant organisk anion-transporterende polypeptid 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 og en klinisk relevans kan ikke utelukkes. Forsiktighet anbefales derfor ved samtidig administrasjon av dabrafenib og OATP1B1- eller OATP1B3-substrater som f.eks. statiner.

Kombinasjon med trametinib

Samtidig administrering av gjentatte doseringer av 2 mg trametinib én gang daglig og 150 mg dabrafenib to ganger daglig, ga ingen kliniske relevante endringer i Cmax og AUC av trametinib eller dabrafenib, med økninger i Cmax og AUC av dabrafenib på henholdsvis 16 og 23 %. Ved hjelp av en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det estimert en liten nedgang i biotilgjengeligheten av trametinib, som tilsvarte en reduksjon i AUC på 12 %, når trametinib ble gitt i kombinasjon med dabrafenib, en CYP3A4-induktor.

Se veiledningen for legemiddelinteraksjoner i pkt. 4.4 og 4.5 i preparatomtalen til dabrafenib og trametinib, når dabrafenib brukes i kombinasjon med trametinib.

Effekt av mat på dabrafenib

Pasientene bør ta dabrafenib som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib minst én time før eller 2 timer etter et måltid på grunn av effekten som mat har på absorpsjonen av dabrafenib (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført med voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner / Prevensjon til kvinner

Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 4 uker etter behandlingen med dabrafenib, og i 4 måneder etter siste trametinibdose når den er gitt i kombinasjon med dabrafenib. Dabrafenib kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler og alternative prevensjonsmetoder, slik som en barrieremetode, bør benyttes (se pkt. 4.5).

Graviditet

Det er ingen data på bruk av dabrafenib hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet og embryoføtal utviklingstoksisitet, inkludert teratogene effekter (se pkt. 5.3). Dabrafenib bør ikke brukes av gravide kvinner, såfremt ikke mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Hvis en pasient blir gravid under behandling med dabrafenib skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret. Vennligst se preparatomtalen til trametinib (se pkt. 4.6) når det tas i kombinasjon med trametinib.

Amming

Det er ukjent om dabrafenib blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes siden mange legemidler blir skilt ut i morsmelk. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller behandlingen med dabrafenib skal avsluttes/avstås fra.

Fertilitet

Det foreligger ingen data for dabrafenib som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib hos mennesker. Dabrafenib kan svekke fertiliteten hos menn og kvinner, da det er observert bivirkninger på reproduksjonsorganene til hann- og hunndyr (se pkt. 5.3). Mannlige pasienter som tar dabrafenib som monoterapi eller i kombinasjon med trametinib bør informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese, som kan være irreversibel.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Dabrafenib har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det bør tas hensyn til pasientens kliniske status samt bivirkningsprofilen til dabrafenib ved vurdering av pasientens evne til å utføre oppgaver som krever dømmekraft, motoriske eller kognitive evner. Pasientene bør gjøres oppmerksomme på muligheten for fatigue og øyeproblemer som kan påvirke disse aktivitetene.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten av dabrafenib som monoterapi er basert på den integrerte sikkerhetspopulasjonen fra fem kliniske studier som har inkludert 578 pasienter med BRAF V600-mutert inoperabel eller metastaserende melanom behandlet med 150 mg dabrafenib to ganger daglig. De vanligste bivirkningene (forekomst ≥ 15 %) som er rapportert ved bruk av dabrafenib er hyperkeratose, hodepine, pyreksi, artralgi, fatigue, kvalme, papilloma, alopesi, utslett og oppkast.

Sikkerheten av dabrafenib i kombinasjon med trametinib er undersøkt i den integrerte sikkerhetspopulasjonen av 641 pasienter med BRAF V600-mutert inoperabel eller metastaserende melanom og avansert NSCLC behandlet med 150 mg dabrafenib to ganger daglig og 2 mg trametinib én gang daglig. Av disse pasientene ble 559 behandlet med kombinasjonen for BRAF V600-mutert melanom i to randomiserte fase III-studier, MEK115306 (COMBI-d) og MEK116513 (COMBI-v), og 82 ble behandlet med kombinasjonen for BRAF V600-mutert NSCLC i en multikohort, ikke- randomisert fase II-studie BRF113928 (se pkt. 5.1).

De vanligste bivirkningene (forekomst 20 %) for trametinib i kombinasjon med dabrafenib var pyreksi, kvalme, diaré, fatigue, frysninger, hodepine, oppkast, artralgi, hypertensjon, utslett og hoste.

Oversikt over bivirkninger i tabellform

Rapporterte bivirkninger er oppgitt nedenfor i henhold til MedDRAs organklassesystem og frekvens. Frekvensen av bivirkningene er klassifisert på følgende måte:

Svært vanlige

≥ 1/10

Vanlige

≥ 1/100 til < 1/10

Mindre vanlige

≥ 1/1000 til < 1/100

Sjeldne

≥ 1/10 000 til < 1/1000

Ikke kjent

(kan ikke anslås ut ifra tilgjengelig data)

Tabell 3

Bivirkninger rapportert hos den integrerte sikkerhetspopulasjonen for dabrafenib som

 

monoterapi (n=578)

 

 

 

 

 

Organklassesystem

Frekvens (alle

Bivirkninger

 

 

grader)

 

 

 

Svært vanlige

Papillom

 

 

 

 

Godartede, ondartede og

 

Kutant plateepitelkarsinom

Vanlige

Seboreisk keratose

uspesifiserte svulster (inkludert

 

Fibroepiteliale polypper (hudtagger)

cyster og polypper)

 

 

Basalcellekarsinom

 

 

 

 

 

Mindre vanlige

Nytt primært melanom

Forstyrrelser i immunsystemet

Mindre vanlige

Overfølsomhet

 

 

 

 

Stoffskifte- og

Svært vanlige

Nedsatt appetitt

 

Hypofosfatemi

ernæringsbetingede sykdommer

Vanlige

Hyperglykemi

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

Hodepine

Øyesykdommer

Mindre vanlige

Uveitt

Sykdommer i

 

 

respirasjonsorganer, thorax og

Svært vanlige

Hoste

mediastinum

 

 

 

 

 

Kvalme

 

 

Svært vanlige

Oppkast

Gastrointestinale sykdommer

 

Diaré

 

 

Vanlige

Obstipasjon

 

 

Mindre vanlige

Pankreatitt

 

 

 

Hyperkeratose

 

 

Svært vanlige

Alopesi

 

 

Utslett

 

 

 

 

 

 

Palmar–plantar erytrodysestesisyndrom

 

 

 

Tørr hud

Hud- og underhudssykdommer

 

Pruritus

 

 

Vanlige

Aktinisk keratose

 

 

Hudlesjoner

 

 

 

 

 

 

Erytem

 

 

 

Fotosensitivitetsreaksjoner

 

 

Mindre vanlige

Pannikulitt

Sykdommer i muskler, bindevev

 

Artralgi

Svært vanlige

 

og skjelett

 

Myalgi

 

 

 

 

 

Smerter i ekstremitetene

Sykdommer i nyre og urinveier

Mindre vanlige

Nyresvikt, akutt nyresvikt

 

Nefritt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pyreksi

Generelle lidelser og reaksjoner

Svært vanlige

Fatigue

Frysninger

på administrasjonsstedet

 

 

Asteni

 

 

 

 

 

Vanlige

Influensalignende sykdom

Tabell 4

Bivirkninger rapportert hos den integrerte sikkerhetspopulasjonen for dabrafenib i

 

kombinasjon med trametinib (n=641)

 

 

 

 

Organklassesystem

Hyppighet (alle grader)

Bivirkninger

 

 

Svært vanlige

Urinveisinfeksjon

 

 

Nasofaryngitt

 

 

 

Infeksisøse og parasittære

 

Cellulitt

sykdommer

 

Vanlige

Follikulitt

 

 

Paronyki

 

 

 

 

 

 

Pustuløst utslett

 

 

 

Kutant plateepitelkarsinoma

Benigne, maligne og

Vanlige

Papillomb

uspesifiserte tumorer (inkl.

 

Seboreisk keratose

cyster og polypper)

Mindre vanlige

Nytt primært melanom

 

 

Akrokordon (hudtagger)

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Nøytropeni

Sykdommer i blod og

 

Anemi

lymfatiske organer

Vanlige

Trombocytopeni

 

 

 

Leukopeni

Forstyrrelser i

Mindre vanlige

Overfølsomhetc

immunsystemet

 

 

 

 

Svært vanlige

Nedsatt appetitt

Stoffskifte- og

 

Dehydrering

ernæringsbetingede

Vanlige

Hyponatremi

sykdommer

 

Hypofosfatemi

 

 

 

 

 

Hyperglykemi

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

Hodepine

Svimmelhet

 

 

 

 

 

Vanlige

Tåkesyn

 

 

Svekket syn

 

 

 

Øyesykdommer

 

Korioretinopati

Mindre vanlige

Uveitt

 

 

 

 

Netthinneløsning

 

 

 

 

 

 

Periorbitalt ødem

 

 

Vanlige

Redusert ejeksjonsfraksjon

Hjertesykdommer

Mindre vanlige

Bradykardi

 

 

Ikke kjent

Myokarditt

 

 

Svært vanlige

Hypertensjon

Karsykdommer

Blødningd

 

Vanlige

Hypotensjon

 

 

 

 

Lymfødem

 

 

 

Sykdommer i

Svært vanlige

Hoste

respirasjonsorganer, thorax

Vanlige

Dyspné

og mediastinum

Lungebetennelse

 

 

 

 

 

 

 

 

Abdominale smerter

 

 

 

Obstipasjon

 

 

Svært vanlige

Diaré

Gastrointestinale

 

Kvalme

 

Oppkast

sykdommer

 

 

 

Vanlige

Munntørrhet

 

 

 

 

Stomatitt

 

 

 

 

 

Mindre vanlige

Pankreatitt

 

 

Gastrointestinal perforasjon

 

 

 

 

 

Kolitt

 

 

Tørr hud

 

Svært vanlige

Pruritus

 

Utslett

 

 

 

 

Erytem

 

 

Akneiform dermatitt

 

 

Aktinisk keratose

 

 

Nattesvette

Hud- og

 

Hyperkeratose

underhudssykdommer

 

Alopesi

 

Vanlige

Palmar–plantar

 

erytrodysestesisyndrom

 

 

 

 

Hudlesjoner

 

 

Økt svetteproduksjon

 

 

Pannikulitt

 

 

 

 

 

Hudfissurer

 

 

Fotosensitivitetsreaksjoner

 

 

Artralgi

Sykdommer i muskler,

Svært vanlige

Myalgi

bindevev og skjelett

Smerter i ekstremitetene

 

 

 

Muskelspasmer

Sykdommer i nyre og

Vanlige

Nyresvikt

urinveier

Nefritt

 

 

 

Fatigue

 

 

Frysninger

Generelle lidelser og

Svært vanlige

Asteni

 

Perifert ødem

reaksjoner på

 

 

Pyreksi

administrasjonsstedet

 

 

Slimhinneinflammasjon

 

 

 

Vanlige

Influensalignende sykdom

 

 

Ansiktsødem

 

Svært vanlige

Forhøyet alaninaminotransferase

 

Forhøyet aspartataminotransferase

 

 

Undersøkelser

 

Forhøyet blodnivå av alkalinfosfatase

Vanlige

Forhøyet gamma-glutamyltransferase

 

 

Forhøyet blodnivå av

 

 

 

 

kreatininfosfokinase

a cuSCC: plateepitelkarsinom, plateepitelkarsinom i huden, plateepitelkarsinom in situ (Bowens sykdom) og

keratoakantom

 

 

b Papillom, hudpapillom

c Inkluderer overfølsomhet overfor legemidler

d Blødninger fra diverse steder, inkludert intrakraniell blødning og dødelig blødning

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Kutant plateepitelkarsinom (cuSCC)

Tilfeller av kutant plateepitelkarsinom (inkludert undertyper klassifisert som keratoakantom eller blandet keratoakantom) forekom hos 10 % av pasientene behandlet med dabrafenib som monoterapi i studien MEK115306, og om lag 70 % av hendelsene forekom i løpet av de første 12 ukene av behandlingen med en median latenstid på 8 uker. I den integrerte sikkerhetspopulasjonen hos pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med dabrafenib og trametinib, utviklet 2 % av pasientene cuCSS og tilfellene forekom senere enn ved dabrafenib som monoterapi med en median latenstid på 31 uker. Alle pasientene med dabrafenib som monoterapi eller med kombinasjonsbehandling med trametinib som utviklet cuSCC, fortsatte behandlingen uten dosejusteringer.

Nytt primært melanom

Nye primære melanomer er rapportert i kliniske studier med dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib i studier ved melanom. Tilfellene ble fjernet kirurgisk og medførte ingen dosejusteringer (se pkt. 4.4). Ingen nye primære melanom ble rapportert fra fase II-studien av NSCLC (BRF113928).

Ikke-kutan malignitet

Aktivering av MAP-kinase-signalering i BRAF-villtype-celler som eksponeres for BRAF-hemmere kan føre til økt risiko for ikke-kutane maligniteter, inkludert dem med RAS-mutasjoner (se pkt. 4.4). Ikke-kutane maligniteter ble rapportert hos 1 % (6/586) av pasientene i den integrerte sikkerhetspopulasjonen med dabrafenib som monoterapi, og 1 % (7/641) av pasientene i den integrerte sikkerhetspopulasjonen med dabrafenib i kombinasjon med trametinib. Tilfeller av maligniteter som skyldes RAS-mutasjoner er observert ved dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Pasienter bør overvåkes etter hva som er klinisk hensiktsmessig.

Blødning

Blødninger, inkludert større blødninger og dødelige blødninger, har forekommet hos pasienter som tar dabrafenib i kombinasjon med trametinib. Vennligst se preparatomtalen til trametinib.

LVEF-reduksjon/Venstre ventrikkeldysfunksjon

Redusert LVEF har blitt rapportert hos 8 % (54/641) av pasientene i den integrerte sikkerhetspopulasjonen med dabrafenib i kombinasjon med trametinib. De fleste tilfellene var asymptomatiske og reversible. Pasienter med lavere LVEF enn institusjonenes nedre normalgrense ble ikke inkludert i kliniske studier med dabrafenib. Dabrafenib i kombinasjon med trametinib bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tilstander som kan svekke venstre ventrikkelfunksjon. Vennligst se preparatomtalen til trametinib.

Pyreksi

Feber har blitt rapportert i kliniske studier med dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib, men forekomsten og alvorlighetsgraden av pyreksi økte med kombinasjonsbehandlingen (se pkt. 4.4). Hos pasienter som fikk dabrafenib i kombinasjon med trametinib og utviklet pyreksi, oppstod omtrent halvparten av de første febrile hendelsene innen den første måneden med behandling, og omtrent en tredjedel av pasientene hadde 3 eller flere hendelser. Hos 1 % av pasientene som fikk dabrafenib som monoterapi i den integrerte sikkerhetspopulasjonen, ble det observert alvorlige ikke- infeksiøse febrile hendelser, som feber ledsaget av kraftig skjelving, dehydrering, hypotensjon og/eller akutt nyresvikt eller prerenal opprinnelse hos pasienter med normal nyrefunksjon ved baseline. Utbruddet av disse alvorlige ikke-infeksiøse febrile hendelsene forekom vanligvis i løpet av den første måneden med behandling. Pasienter med alvorlige ikke-infeksiøse febrile hendelser responderte godt på midlertidig behandlingsavbrudd og/eller dosereduksjon og støttende behandling (se pkt. 4.2 og 4.4).

Leverbivirkninger

Leverbivirkninger har blitt rapportert i kliniske studier med dabrafenib i kombinasjon med trametinib. Vennligst se preparatomtalen til trametinib.

Hypertensjon

Stigning i blodtrykket har blitt rapportert i forbindelse med dabrafenib i kombinasjon med trametinib hos pasienter med eller uten eksisterende hypertensjon. Blodtrykket skal måles ved baseline og monitoreres i løpet av behandlingen, med kontroll av blodtrykk som en del av hensiktsmessig standardbehandling.

Artralgi

Artralgi ble rapportert med hyppighet svært vanlig i den integrerte sikkerhetspopulasjonen med dabrafenib som monoterapi (25 %) og for dabrafenib i kombinasjon med trametinib (26 %) selv om disse vanligvis var av alvorlighetsgrad 1 og 2, mens forekomsten av grad 3 var mindre vanlig (< 1 %). Det ble ikke rapportert tilfeller av grad 4.

Hypofosfatemi

Hypofosfatemi ble rapportert med hyppighet vanlig i den integrerte sikkerhetspopulasjonen med dabrafenib som monoterapi (7 %) og for dabrafenib i kombinasjon med trametinib (4 %). Det bemerkes at omtrent halvparten av disse tilfellene med dabrafenib som monoterapi (4 %) og 1 % med dabrafenib i kombinasjon med trametinib var av alvorlighetsgrad 3.

Pankreatitt

Pankreatitt er rapportert ved behandling med dabrafenib som monoterapi og i kombinasjon med trametinib. Uforklarlig smerter i abdomen bør undersøkes umiddelbart, inkludert måling av serum amylase og lipase. Pasientene bør følges nøye ved gjenopptakelse av behandling med dabrafenib etter et tilfelle av pankreatitt (se pkt. 4.4).

Nyresvikt

Nyresvikt som skyldes pyreksi-assosiert prerenal azotemi eller granulomatøs nefritt var mindre vanlig. Dabrafenib har imidlertid ikke blitt undersøkt hos pasienter med nyresvikt (definert som kreatinin

> 1,5 x ULN) og forsiktighet bør utvises i disse tilfellene (se pkt. 4.4).

Spesielle populasjoner

Eldre

Av det totale antall pasienter i den integrerte sikkerhetspopulasjonen med dabrafenib som monoterapi (n=578), var 22 % 65 år eller eldre, og 6 % var 75 år eller eldre. Sammenlignet med yngre pasienter (< 65) opplevde flere pasienter 65 år bivirkninger som medførte dosereduksjoner (22 % vs. 12 %) eller midlertidig avbrudd (39 % vs. 27 %). I tillegg opplevde flere eldre pasienter mer alvorlige bivirkninger sammenlignet med yngre pasienter (41 % vs. 22 %). Det ble ikke observert generelle effektforskjeller mellom disse pasientene og yngre pasienter.

I den integrerte sikkerhetspopulasjonen med dabrafenib i kombinasjon med trametinib (n=641), var 180 pasienter (28 %) ≥ 65 år og 50 pasienter (8 %) ≥ 75 år. Andelen pasienter som opplevde bivirkninger var lik for de som var < 65 år og de som var ≥ 65 år i alle studiene. Pasienter som var ≥ 65 år hadde større sannsynlighet for å oppleve alvorlige bivirkninger og bivirkninger som førte til permanent seponering av legemidlet, dosereduksjon og doseavbrudd enn de som var < 65 år.

4.9Overdosering

Det finnes ingen spesifikk behandling ved overdosering av dabrafenib. Ved overdosering bør pasienten behandles symptomatisk samt overvåkes hvis nødvendig.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske midler, proteinkinasehemmer, ATC-kode: L01X E23

Virkningsmekanisme

Dabrafenib er en RAF-kinase-hemmer. Onkogene mutasjoner i BRAF fører til en konstitutiv aktivering av RAS/RAF/MEK/ERK-kaskaden. BRAF-mutasjoner er observert med høy frekvens ved spesifikke krefttyper, inkludert i ca. 50 % av alle melanomtilfeller. Den vanligst observerte BRAF-mutasjonen er V600E som er ansvarlig for ca. 90 % av alle observerte BRAF-mutasjoner.

Prekliniske data generert fra biokjemiske analyser har vist at dabrafenib hemmer BRAF-kinaser med aktiverende mutasjoner i kodon 600-mutasjoner (tabell 5).

Tabell 5 Dabrafenibs kinasehemmende virkning på ulike BRAF-kinaser

Kinase

Hemmerkonsentrasjon 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

In vitro og i dyremodeller har dabrafenib demonstrert suppresjon av nedstrøms farmakodynamiske biomarkører (fosforylert ERK) samt hemming av cellevekst i BRAF V600-muterte melanom- cellelinjer.

Hos melanompasienter med positiv BRAF V600-mutasjon har dabrafenib resultert i hemming av tumorfosforylert ERK i forhold til baseline.

Kombinasjon med trametinib

Trametinib er en reversibel, høyselektiv, allosterisk hemmer av aktiveringen og virkningen av mitogenaktivert ekstracellulær signalregulert kinase 1 (MEK1) og MEK2. MEK-proteiner er komponenter i signalveien til ekstracellulær signalrelatert kinase (ERK). Trametinib og dabrafenib hemmer dermed to kinaser i denne signalveien, MEK og RAF, og denne kombinasjonen fører dermed til en samtidig hemming av signalveien. Kombinasjonen av dabrafenib og trametinib har vist anti- tumor aktivitet i BRAF V600-mutasjonspositive melanomcellelinjer in vitro, og forsinker utvikling av resistens in vivo i BRAF V600-mutasjonspositive melanomxenografter.

Bestemmelse av BRAF-mutasjonsstatus

Før behandling med dabrafenib eller kombinasjonen med trametinib igangsettes, må BRAF V600- mutasjonspositiv tumorstatus være bekreftet med en validert test. Ved screening av pasienter i de kliniske fase II- og fase III-studiene, var det et krav at sentral testing av BRAF V600-mutasjonen (ved bruk av en BRA- mutasjonsanalyse) ble gjort på den sist tilgjengelige tumorprøven. Primær tumor eller metastatisk tumor ble undersøkt ved hjelp av et IUO-assay (Investigational Use Only). IUO- assayet er en allelspesifikk polymerasekjedereaksjon (PCR) utført på DNA ekstrahert fra

formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorvev. Analysen ble utformet spesifikt for å differensiere mellom V600E- og V600K-mutasjoner. Kun pasienter med BRAF V600E- eller V600K- mutasjonspositive tumorer ble inkludert i studiene.

Deretter ble alle pasientprøvene testet igjen ved bruk av et bioMerieux (bMx) THxID BRAF validert CE-merket assay. bMX THxID BRAF-assayet er en allelspesifikk PCR utført på DNA ekstrahert fra FFPE tumorvev. Assayet ble utformet for å påvise den dominerende BRAF V600E-mutasjonen med høy sensitivitet (ned til 5 % V600E- og V600K-sekvenser i en bakgrunn av villtypesekvens utført på DNA ekstrahert fra FFPE-tumorvev). Ikke-kliniske og kliniske studier med retrospektiv bidireksjonal Sanger-sekvensering har vist at testen også kan påvise mindre vanlige BRAF V600D-mutasjoner og V600E/K601E-mutasjoner med lavere sensitivitet. Av de prøvene som var tilgjengelige fra ikke- kliniske og kliniske studier (n=876), som var mutasjonspositive ifølge THxID BRAF-assayet og som deretter ble analysert ved sekvensering i henhold til referansemetoden, var spesifisiteten til assayet 94 %.

Klinisk effekt og sikkerhet

Melanom

Dabrafenib i kombinasjon med trametinib

Ubehandlede pasienter

Effekten og sikkerheten av anbefalt trametinib dose (2 mg én gang daglig) i kombinasjon med dabrafenib (150 mg to ganger daglig) til behandling av voksne pasienter med inoperabel eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon ble studert i to fase III-studier og en støttende fase I/II-studie.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 var en randomisert, dobbeltblindet fase III-studie som sammenlignet kombinasjonen av dabrafenib og trametinib med dabrafenib og placebo i førstelinjeterapi hos pasienter med inoperabel (stadium IIIC) eller metastaserende (stadium IV) BRAF V600E/K-mutasjonspositivt kutant melanom. Det primære endepunktet i studien var progresjonsfri overlevelse (PFS), med total overlevelse (OS) som sekundært endepunkt. Forsøkspersonene var stratifisert etter laktat dehydrogenase (LDH) nivå (> øvre nivå av normal (ULN) versus ≤ ULN) og BRAF-mutasjon (V600E versus V600K).

Totalt 423 pasienter ble randomisert 1:1 til enten kombinasjon (n=211) eller dabrafenib (n=212). De fleste forsøkspersonene var kaukasiske (> 99 %) og menn (53 %), med en gjennomsnittsalder på 56 år (28 % var ≥ 65 år). De fleste forsøkspersonene hadde stadium IV M1c sykdom (67 %). De fleste pasientene hadde LDH ≤ ULN (65 %), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status på 0

(72 %) og visceral sykdom (73 %) ved baseline. De fleste pasientene hadde en BRAF V600E- mutasjon (85 %). Forsøkspersoner med hjernemetastaser ble ikke inkludert i studien.

De siste OS analysene (12. januar 2015) viste en statistisk signifikant forbedring i OS i kombinasjonsbehandlingen sammenlignet med dabrafenib som monoterapi (figur 1). 1-års (74 %) og 2-års (51 %) OS-estimatene for kombinasjonen var større enn for dabrafenib som monoterapi (henholdsvis 68 % og 42 %).

Figur 1 Kaplan-Meier total overlevelseskurve for studie MEK115306 (ITT populasjon)

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib (n=211)

 

placebo (n=212)

Total overlevelse 12. januar 2015

 

 

 

Antall hendelser (%)

99 (47 %)

 

123 (58 %)

Median OS (måneder)

25,1

 

18,7

Justert Hazard Ratio (95 % KI)

0,71 (0,55, 0,92)

Stratifisert log-rank p-verdi

0,011

 

Statistisk signifikante forbedringer ble observert for det primære endepunktet PFS og det sekundære endepunktet total responsrate (ORR). En lengre responsvarighet (DoR) er også observert (tabell 6).

Tabell 6

Effektresultater for studie MEK115306 (COMBI-d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endepunkt

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

 

Trametinib

 

Placebo

Trametinib

 

Placebo

 

 

(n=211)

 

(n=212)

(n=211)

 

(n=212)

Datoer for cut-off

26. august 2013

12. januar 2015

PFSa

 

 

 

 

 

 

 

Sykdomsprogresjon

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

eller død, n (%)

 

 

 

 

 

 

Median for PFS

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(måneder) (95 % KI)

(7,7, 11,1)

 

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

 

(5,9, 9,3)

Hazard Ratio

0,75

 

 

0,67

(95 % KI)

 

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

P-verdi

0,035

 

< 0,001

Total responsrateb

 

 

(95 % KI)

 

(59,9, 73,0)

 

(44,5, 58,4)

(61,8, 74,8)

 

(46,3, 60,2)

Total responsrate

15e

 

 

15e

differanse

 

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

(95 % KI)

 

 

 

 

 

 

 

P-verdi

0,0015

0,0014

Responsvarighetc

 

 

 

 

 

 

(måneder) Median

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95 % KI)

 

(7,4, IO)

 

(7,5, IO)

(9,4, 19,5)

 

(9,1, 13,8)

a – Progresjonsfri overlevelse (utprøvervurdert)

b – Total responsrate = Komplett respons + Delvis respons c – Responsvarighet

d – Ved rapporteringstidspunktet var de fleste (≥ 59 %) utprøvervurderte responser fortsatt pågående e – Total responsratedifferanse kalkulert basert på total responsrate resultat ikke avrundet

IO = Ikke oppnådd

MEK116513 (COMBI-v):

MEK116513 var en toarmet, randomisert åpen fase III-studie som sammenlignet kombinasjonsbehandling med dabrafenib og trametinib og vemurafenib som monoterapi i BRAF V600-mutasjonspositivt metastaserende melanom. Det primære endepunktet i studien var OS med et sekundært endepunkt som var PFS. Forsøkspersoner ble stratifisert på laktat dehydrogenase (LDH) nivå (> øvre grense for normalverdier (ULN) versus ≤ ULN) og BRAF-mutasjon (V600E versus V600K).

Totalt 704 pasienter ble randomisert 1:1 til enten kombinasjon eller vemurafenib. De fleste forsøkspersonene var kaukasiske (> 96 %) og menn (55 %), med en gjennomsnittsalder på 55 år (24 % var ≥ 65 år). De aller fleste forsøkspersonene hadde stadium IV M1c sykdom (totalt 61 %). De fleste forsøkspersonene hadde LDH ≤ ULN (67 %), ECOG status på 0 (70 %) og visceral sykdom (78 %) ved baseline. Totalt sett, hadde 54 % av forsøkspersonene < 3 sykdomsområder ved baseline. De fleste forsøkspersonene hadde et BRAF V600E-mutasjonspositivt melanom (89 %). Forsøkspersoner med hjernemetastaser ble ikke inkludert i studien.

Den oppdaterte analysen av OS (13. mars 2015) viste en statistisk signifikant forbedring i OS for kombinasjonsbehandlingen sammenlignet med vemurafenib som monoterapi (figur 2). 12-måneders OS-estimatene var 72 % for kombinasjonsbehandlingen og 65 % for vemurafenib.

Figur 2 Kaplan-Meier kurver oppdatert OS analyse for studie MEK116513

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib (n=352)

 

(n=352)

Total overlevelse 13. mars 2015

 

 

 

Antall hendelser (%)

155 (44 %)

 

195 (55 %)

Median OS (måneder)

25,6

 

18,0

Justert Hazard Ratio (95 % KI)

0,66 (0,53, 0,81)

Stratifisert log-rank p-verdi

< 0,001

 

Statistiske signifikante forbedringer er observert for de sekundære endepunktene PFS og ORR. En lengre DoR er også observert (tabell 7).

Tabell 7 Effektresultater for studie MEK116513 (COMBI-v)

Endepunkt

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

Trametinib

 

(n=352)

 

(n=352)

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

Progressiv sykdom eller død,

166 (47)

 

217 (62)

n (%)

 

 

 

Median PFS (måneder)

11,4

 

7,3

(95 % KI)

(9,9, 14,9)

 

(5,8, 7,8)

Hazard Ratio

 

0,56

(95 % KI)

 

(0,46, 0,69)

P-verdi

 

< 0,001

 

 

 

Total responsrateb

226 (64)

 

180 (51)

(95 % KI)

(59,1, 69,4)

 

(46,1, 56,8)

Total responsrate differanse

 

(95 % KI)

 

(5,7, 20,2)

P verdi

 

0,0005

 

 

 

 

Responsvarighet (måneder)

 

 

 

Median

13,8

 

7,5

(95 % KI)

(11,0, IO)

 

(7,3, 9,3)

Tidligere BRAF-hemmer terapi

Det er begrenset med data hos pasienter som tar dabrafenib i kombinasjon med trametinib som har

progrediert på en tidligere BRAF-hemmer.

Del B av studien BRF113220 inkluderte en kohort på 26 pasienter som viste progresjon med en BRAF-hemmer. Kombinasjonen av 2 mg trametinib én gang daglig og 150 mg dabrafenib to ganger daglig viste en begrenset klinisk aktivitet hos pasienter som progredierte på en BRAF-hemmer. Den utprøvervurderte bekreftede responsraten var 15 % (95 % KI: 4,4, 34,9) og median PFS var

3,6 måneder (95 % KI: 1,9, 5,2). Lignende resultater ble sett hos 45 pasienter som gikk over fra dabrafenib som monoterapi til kombinasjonen av 2 mg trametinib én gang daglig og 150 mg dabrafenib to ganger daglig i del C av denne studien. Hos disse pasientene ble en responsrate 13 % (95 % KI: 5,0, 27,0) bekreftet observert med en median PFS på 3,6 måneder (95 % KI: 2, 4).

Dabrafenib som monoterapi

Effekten av dabrafenib ved behandling av voksne pasienter med BRAF V600-mutasjonspositiv inoperabel eller metastaserende melanom har blitt evaluert i 3 studier (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], og BRF113710 [BREAK-2]) som inkluderte pasienter med BRAF V600E- og/eller V600K-mutasjoner.

Totalt 402 pasienter med BRAF V600E-mutasjon og 49 pasienter med BRAF V600K-mutasjon har blitt inkludert i disse studiene. Pasienter med melanom som skyldes andre BRAF-mutasjoner enn V600E ble ekskludert fra registreringsstudien og med hensyn til pasientene med V600K-mutasjonen i enkeltarmsstudier ser aktiviteten ut til å være lavere enn i V600E-tumorene.

Det er ingen tilgjengelige data for melanompasienter med andre BRAF V600-mutasjoner enn V600E og V600K. Effekten av dabrafenib hos pasienter som tidligere er behandlet med en proteinkinasehemmer har ikke blitt undersøkt.

Tidligere ubehandlede pasienter (resultater fra fase III-studien [BREAK-3])

Effekten og sikkerheten av dabrafenib har blitt undersøkt i en randomisert, åpen fase III-studie [BREAK-3] hvor dabrafenib ble sammenlignet med dakarbazin (DTIC) hos tidligere ubehandlede pasienter med BRAF V600E-mutasjonspositiv avansert (inoperabel grad III) eller metastatisk (grad IV) melanom. Pasienter med melanom som skyldes andre BRAF-mutasjoner enn V600E ble ekskludert.

Primærendepunktet for denne studien var å evaluere effekten av dabrafenib sammenlignet med DTIC med hensyn til PFS i henhold til utprøvers vurdering. Pasientene fra DTIC-armen fikk lov til å bytte til dabrafenib etter uavhengig radiografisk bekreftelse av den initiale progresjonen. Baseline karakteristika var omtrent den samme i behandlingsgruppene. Seksti prosent av pasientene var menn og 99,6 % var kaukasiske. Median alder var 52 år hvor 21 % av pasientene var ≥ 65 år, 98,4 % hadde en ECOG status på 0 eller 1 og 97 % av pasientene hadde metastatisk sykdom.

Ved den forhåndsbestemte analysen med 19. desember 2011 som data cut-off ble det oppnådd en signifikant forbedring av primærendepunktet PFS (HR=0,30; 95 % KI 0,18, 0,51; p < 0,0001). Effektresultatene fra den primære analysen og en post-hoc-analyse med ytterligere 6-måneders oppfølgning er oppsummert i tabell 8. Data for OS fra ytterligere en post-hoc-analyse med 18. desember 2012 som data cut-off er vist i figur 3.

Tabell 8

Effekt hos tidligere ubehandlede pasienter (BREAK-3-studien, 25. juni 2012)

 

 

 

 

 

 

 

 

Data til

Data til

 

 

19. desember 2011

25. juni 2012

 

 

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib

DTIC

 

 

n=187

n=63

n=187

n=63

Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

Median, måneder

5,1 (4,9, 6,9)

2,7 (1,5, 3,2)

6,9 (5,2, 9,0)

2,7 (1,5, 3,2)

(95 % KI)

 

 

 

 

 

HR (95 % KI)

0,30 (0,18, 0,51)

0,37 (0,24, 0,58)

 

 

P < 0,0001

P < 0,0001

Totalresponsa

 

 

 

 

% (95 % KI)

53 (45,5, 60,3)

19 (10,2, 30,9)

59 (51,4, 66,0)

24 (14, 36,2)

Varighet av respons

 

 

 

 

Median, måneder

n=99

n=12

n=110

n=15

(95 % KI)

 

5,6 (4,8, IO)

NR (5,0, IO)

8,0 (6,6, 11,5)

7,6 (5,0, 9,7)

Forkortelser: KI: konfidensintervall; DTIC: dakarbazin; HR: Hazard Ratio; IO: ikke oppnådd

a

Definert som bekreftet komplett + delvis respons

 

Ved data cut-off den 25. juni 2012 hadde trettifem (55,6 %) av de 63 pasientene som var randomisert til DTIC byttet (overkrysning) til dabrafenib mens 63 % av pasientene randomisert til dabrafenib og 79 % av pasientene randomisert til DTIC hadde progrediert eller dødd. Median PFS etter overkrysning var 4,4 måneder.

Tabell 9: Overlevelsesdata fra primæranalysen og post-hoc-analyser

Cut-off dato

Behandling

Antall dødsfall (%)

Hazard Ratio (95 % KI)

19. desember 2011

DTIC

9 (14 %)

0,61 (0,25, 1,48) (a)

 

dabrafenib

21 (11 %)

 

25. juni 2012

DTIC

21 (33 %)

0,75 (0,44, 1,29) (a)

 

dabrafenib

55 (29 %)

 

 

 

 

 

18. desember 2012

DTIC

28 (44 %)

0,76 (0,48, 1,21) (a)

 

dabrafenib

78 (42 %)

 

(a) Pasientene ble ikke sensurert ved tidspunkt for overkrysning

Data for OS fra ytterligere en post-hoc-analyse basert på 18. desember 2012 data cut-off har vist en 12-måneders OS på 63 % og 70 % for behandling med henholdsvis DTIC og dabrafenib.

Figur 3: Kaplan-Meier-kurve for totaloverlevelse (BREAK-3) (18. desember 2012)

Pasienter med hjernemetastaser (resultater fra fase II-studien [BREAK-MB])

BREAK-MB var en multisenter, åpen fase II-studie med to kohorter utformet for å evaluere den intrakranielle responsen på dabrafenib hos pasienter med histologisk bekreftet (grad IV) BRAF- mutasjonspositiv (V600E eller V600K) malignt melanom med hjernemetastaser. Pasientene ble inkludert i kohort A (pasienter med ingen tidligere behandling for hjernemetastase) eller kohort B (pasienter som tidligere har fått lokal behandling for hjernemetastase).

Primærendepunktet til studien var total intrakraniell responsrate (OIRR) i V600E pasientpopulasjonen, i henhold til utprøvers vurdering. Bekreftet OIRR og andre effektresultater i henhold til utprøvers vurdering er presentert i tabell 10.

Tabell 10 Effektdata fra pasienter med hjernemetastaser (BREAK-MB-studien)

 

Populasjon med alle behandlede pasienter

 

 

BRAF V600E (Primær)

BRAF V600K

 

Kohort A

Kohort B

Kohort A

 

Kohort B

 

n=74

n=65

n=15

 

n=18

Total intrakraniell responsrate, % (95 % KI)a

 

 

 

 

39 % (28,0, 51,2)

31 % (19,9, 43,4)

7 % (0,2, 31,9)

 

22 % (6,4, 47,6)

 

P < 0,001b

P < 0,001b

 

 

 

Varighet av intrakraniell respons, median, måneder(95 % KI)

 

 

 

 

n=29

n=20

n=1

 

n=4

 

4,6 (2,8, IO)

6,5 (4,6, 6,5)

2,9 (IO, IO)

 

3,8 (IO, IO)

Total respons, % (95 % KI)a

 

 

 

 

 

38 % (26,8, 49,9)

31 % (19,9, 43,4)

0 (0, 21,8)

 

28 % (9,7, 53,5)

Varighet av respons, median, måneder (95 % KI)

 

 

 

 

n=28

n=20

NA

 

n=5

 

5,1 (3,7, IO)

4,6 (4,6, 6,5)

 

 

3,1 (2,8, IO)

Progresjonsfri overlevelse, median, måneder (95 % KI)

 

 

 

 

3,7 (3,6, 5,0)

3,8 (3,6, 5,5)

1,9 (0,7, 3,7)

 

3,6 (1,8, 5,2)

Totaloverlevelse, median, måneder (95 % KI)

 

 

 

Median,

7,6 (5,9, IO)

7,2 (5,9, IO)

3,7 (1,6, 5,2)

 

5,0 (3,5, IO)

måneder

 

 

 

 

 

Forkortelser: KI: konfidensintervall; IO: ikke oppnådd; NA: ikke relevant a – Bekreftet respons.

b – Denne studien var utformet for å støtte eller forkaste en nullhypotese for OIRR ≤ 10 % (basert på historiske data) i favør av den alternative hypotesen for OIRR ≥ 30 % hos BRAF V600E-mutasjonspositive pasienter.

Tidligere ubehandlede pasienter eller pasienter med minst én tidligere mislykket systemisk behandling (resultater fra fase II-studien [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) var en enarmet multisenterstudie som inkluderte 92 pasienter med metastatisk melanom (grad IV) med bekreftet BRAF V600E- eller V600K-mutasjonspositiv melanom.

Responsrate i henhold til utprøvers vurdering hos pasienter med BRAF V600E metastatisk melanom (n=76) var 59 % (95 % KI: 48,2, 70,3) og median DoR var 5,2 måneder (95 % KI: 3,9, ikke beregnet) basert på en median oppfølgingstid på 6,5 måneder. Hos pasienter med BRAF V600K- mutasjonspositiv metastatisk melanom (n=16) var responsraten 13 % (95 % KI: 0,0, 28,7) med median DoR på 5,3 måneder (95 % KI: 3,7, 6,8). Til tross for det begrensede antall pasienter var median OS konsekvent med data fra pasienter med BRAF V600E-positive tumorer.

Ikke-småcellet lungekreft

Studien BRF113928

Effekt og sikkerhet av dabrafenib i kombinasjon med trametinib ble undersøkt i en fase II, tre-kohort, multisenter, ikke-randomisert og åpen studie hvor pasienter med stadium IV BRAF V600E-mutert NSCLC ble inkludert. Det primære endepunktet ORR ble målt ved å bruke ‘Response Evaluation Criteria In Solid Tumors’ (RECIST 1.1) vurdert av utprøver. Sekundære endepunkt inkluderte DoR, PFS, OS, sikkerhet og populasjonsfarmakokinetikk. ORR, DoR og PFS ble også vurdert av en uavhengig evalueringskomité (IRC) som en sensitivitetsanalyse.

Kohortene ble inkludert sekvensielt:

Kohort A: Monoterapi (dabrafenib 150 mg to ganger daglig), 84 pasienter inkludert. 78 pasienter hadde tidligere fått systemisk behandling for deres metastatiske sykdom.

Kohort B: Kombinasjonsbehandling (dabrafenib 150 mg to ganger daglig og trametinib 2 mg en gang daglig), 59 pasienter inkludert. 57 pasienter hadde tidligere gjennomgått 1-3 linjer med systemisk behandling for metastatisk sykdom. 2 pasienter hadde ikke tidligere fått systemisk behandling og ble inkludert i analysen for pasienter inkludert i kohort C.

Kohort C: Kombinasjonsbehandling (dabrafenib 150 mg to ganger daglig og trametinib 2 mg en gang daglig), 34 pasienter. Alle pasientene fikk studiemedisin som førstelinjebehandling for metastatisk sykdom.

Blant de totalt 93 pasientene som ble inkludert i kombinasjonsbehandlingskohortene B og C var de fleste pasientene kaukasiere (> 90 %), fordelingen menn versus kvinner var jevn (54 % versus 46 %), med en median alder på 64 år eller høyere hos pasienter i andrelinje og 68 år hos førstelinjepasientene. De fleste pasientene (94 %) inkludert i kombinasjonsbehandlingskohortene hadde en ECOG status på 0 eller 1. Totalt 26 (28 %) hadde aldri røkt. Majoriteten av pasientene hadde ikke plateepitelhistologi. I populasjonen som var behandlet tidligere hadde 38 pasienter (67 %) en linje av systemisk kreftbehandling for metastatisk sykdom.

For det primære endepunktet utprøvervurdert ORR, var ORR i førstelinjepopulasjonen 61,1 % (95 % KI, 43,5 %, 76,9 %) og i populasjonen som tidligere hadde fått behandling var den 66,7 % (95 % KI, 52,9 %, 78,6 %). Disse møtte statistisk signifikans til å forkaste nullhypotesen om at ORR for dabrafenib i kombinasjon med trametinib for denne NSCLC-populasjonen var mindre enn eller lik

30 %. Resultatene for ORR vurdert av IRC sammenfalt med utprøvers vurdering. Responsen var varig med en median utprøvervurdert DoR i populasjonen som tidligere var behandlet på 9,8 måneder (95 % KI, 6,9, 16,0). I førstelinjepopulasjonen hadde 68 % ikke progrediert etter 9 % måneder. Median DoR og PFS kunne foreløpig ikke estimeres (tabell 11). Effekten av kombinasjonen med trametinib var overlegen da den ble indirekte sammenlignet med dabrafenib som monoterapi i kohort A.

Tabell 11 Sammendrag av effekt i kombinasjonsbehandlingskohortene basert på radiologisk vurdering gjennomført både av utprøver og uavhengig

 

Endepunkt

Analyse

Kombinasjon 1. linje

Kombinasjon 2. linje Pluss

 

 

 

n=361

n=571

Total bekreftet

Av utprøver

22 (61,1 %)

38 (66,7 %)

respons n (%)

 

(43,5, 76,9)

(52,9, 78,6)

 

 

 

(95 % KI)

Av IRC

22 (61,1 %)

36 (63,2 %)

 

 

 

 

 

(43,5, 76,9)

(49,3, 75,6)

 

 

 

 

Median DoR

Av utprøver

NE2 (8,3, NE)

9,8 (6,9, 16,0)

Måneder (95 % KI)

Av IRC

NE (6,9, NE)

12,6 (5,8, NE)

 

 

 

 

Median PFS

Av utprøver

-3

10,2 (6,9, 16,7)

Måneder (95 % KI)

Av IRC

-3

8,6 (5,2, 16,8)

 

 

 

 

Median OS

-

24,6 (11,7, NE)4

18,2 (14,3, NE)

Måneder (95 % KI)

 

 

 

data cut-off: 8. august 2016

 

 

NE: Ikke evaluerbar

 

 

 

Median PFS foreløpig ikke estimert

 

 

Hendelsesrate for utregnet OS var 28 %, så den definerte medianverdien må fortsatt utvikles

QT-forlengelse

De verste tilfellene av QTc-forlengelse på > 60 millisekunder (ms) ble observert hos 3 % av pasientene som ble behandlet med dabrafenib (i den integrerte sikkerhetspopulasjonen ble > 500 ms observert hos én pasient). I MEK115306 fase III-studien hadde ingen pasienter behandlet med trametinib i kombinasjon med dabrafenib de verste tilfellene av QTcB-forlengelse til > 500 ms. Hos 1 % (3/209) av pasientene økte QTcB mer enn 60 ms fra baseline. Fire pasienter (1 %) behandlet med trametinib i kombinasjon med dabrafenib hadde en økning av QTcB grad 3 (> 500 ms) i MEK116513 fase III-studien. To av disse pasientene hadde en økning av QTcB grad 3 (> 500 ms) som også var en økning > 60 ms fra baseline.

Den potensielle effekten av dabrafenib på QT-forlengelse ble vurdert i en dedikert flerdose QT-studie. En supraterapeutisk dose på 300 mg dabrafenib to ganger daglig ble administrert hos 32 pasienter med BRAF V600-mutasjonspositive tumorer. Ingen kliniske relevante effekter av dabrafenib eller dets metabolitter på QTc-intervallet ble observert.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med dabrafenib i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved melanom og solide maligne tumorer (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Dabrafenib absorberes peroralt og median tid til maksimal plasmakonsentrasjon er 2 timer etter dosering. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet av peroral dabrafenib er 95 % (90 % KI: 81, 110 %). Eksponering for dabrafenib (Cmax og AUC) øker proporsjonalt med dosen ved

administrasjon av enkeltdoser mellom 12 og 300 mg, men økningen var mindre enn proporsjonal med dosen ved gjentatt dosering to ganger daglig. En reduksjon i eksponering er observert ved gjentatt eksponering, som mest sannsynlig skyldes induksjon av metabolismen til dabrafenib. Gjennomsnittlig forhold for akkumulering (AUC) Dag 18/Dag 1 var 0,73. Etter administrasjon av 150 mg to ganger daglig var den geometrisk gjennomsnittlige Cmax, AUC (0-) og plasmakonsentrasjon før neste administrasjon (C ) henholdsvis 1478 ng/ml, 4341 ng*time/ml og 26 ng/ml.

Administrasjon av dabrafenib med mat reduserer biotilgjengeligheten (Cmax og AUC reduseres med henholdsvis 51 % og 31 %) samt forsinket absorpsjon fra dabrafenibkapsler sammenlignet med fastende tilstand.

Distribusjon

Dabrafenib bindes til humant plasmaprotein og er 99,7 % bundet. Steady-state distribusjonsvolum etter administrasjon av intravenøs mikrodose er 46 l.

Biotransformasjon

Metaboliseringen av dabrafenib er primært mediert av CYP2C8 og CYP3A4 som danner hydroksy-dabrafenib som oksideres videre via CYP3A4 til karboksy-dabrafenib. Karboksy-dabrafenib kan dekarboksyleres videre via en ikke-enzymatisk prosess til desmetyl-dabrafenib. Karboksy-dabrafenib utskilles via galle og urin. Desmetyl-dabrafenib kan også dannes i tarmen og bli reabsorbert. Desmetyl-dabrafenib metaboliseres av CYP3A4 til oksidative metabolitter. Terminale halveringstid for hydroksy-dabrafenib ligner på modersubstansens med en halveringstid på 10 timer mens karboksy-dabrafenib og desmetyl-metabolittene har lengre halveringstider (21-22 timer). Gjennomsnittlig forhold mellom metabolittenes og modersubstansens AUC etter gjentatt dosering var 0,9, 11 og 0,7 for henholdsvis hydroksy-, karboksy- og desmetyl-dabrafenib. Basert på eksponering, relativ potens og farmakokinetiske egenskaper, vil sannsynligvis både hydroksy- og desmetyl-dabrafenib bidra til den kliniske aktiviteten til dabrafenib, mens aktiviteten til karboksy-dabrafenib ikke antas å være signifikant.

Dabrafenib er et substrat for humant P-glykoprotein (P-gp) og murin BCRP in vitro. Disse transportørene har imidlertid minimal påvirkning på peroral biotilgjengelighet og eliminasjon av dabrafenib, og risikoen for klinisk relevant legemiddelinteraksjon med hemmere av P-gp eller BCRP er lav. Verken dabrafenib eller de 3 hovedmetabolittene er vist å hemme P-gp in vitro. Dabrafenib og desmetyl-dabrafenib viste seg også å være moderate hemmere av humant brystkreft resistensprotein (BCRP), men basert på klinisk eksponering er risikoen for legemiddelinteraksjon minimal.

Selv om dabrafenib og dens metabolitter, hydroksy-dabrafenib, karboksy-dabrafenib og desmetyl- dabrafenib var hemmere av humant organisk aniontransporterende polypeptid (OAT) 1 og OAT3 in vitro er risikoen for legemiddelinteraksjon minimal basert på klinisk eksponering.

Eliminasjon

Terminal halveringstid for dabrafenib etter administrasjon av en intravenøs mikrodose er 2,6 timer. Terminal halveringstid for dabrafenib etter en oral enkeltdose er 8 timer, noe som skyldes absorpsjonsbegrensende eliminasjon etter peroral administrasjon (”flip-flop” farmakokinetikk). Plasmaclearance ved i.v. er 12 l/time.

Etter en peroral dose er metabolisme den primære eliminasjonsveien til dabrafenib, mediert via CYP3A4 og CYP2C8. Dabrafenib-relaterte stoffer utskilles primært via feces, med 71 % av en peroral dose gjenfunnet i feces; 23 % av dosen ble gjenfunnet i urin i form av kun metabolitter.

Spesielle pasientpopulasjoner

Nedsatt leverfunksjon

En farmakokinetisk populasjonsanalyse indikerer at svakt forhøyet bilirubin- og/eller ASAT-nivå (basert på National Cancer Institute [NCI] klassifisering) ikke har en signifikant påvirkning på peroral clearance av dabrafenib. I tillegg har ikke lett nedsatt leverfunksjon (definert ved bilirubin og ASAT) noen signifikant effekt på plasmakonsentrasjonen til metabolitter av dabrafenib. Det er ingen tilgjengelige data for pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Siden levermetabolisme og gallesekresjon er de primære eliminasjonsveiene til dabrafenib og metabolitter, bør administrasjon av dabrafenib gjøres med forsiktighet hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

En farmakokinetisk populasjonsanalyse indikerer at lett nedsatt nyrefunksjon ikke påvirker peroral clearance av dabrafenib. Til tross for at det er begrensede data for moderat nedsatt nyrefunksjon kan disse dataene indikere at det ikke er noen klinisk relevant effekt. Det er ingen tilgjengelige data på pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

Eldre

Basert på den farmakokinetiske populasjonsanalysen hadde alder ingen signifikant påvirkning på farmakokinetikken til dabrafenib. Alder over 75 år var en signifikant prediktor for plasmakonsentrasjonen av karboksy- og desmetyl-dabrafenib med 40 % høyere eksponering hos pasienter ≥ 75 år enn hos pasienter < 75 år.

Kroppsvekt og kjønn

Basert på den farmakokinetiske populasjonsanalysen har kjønn og vekt en innvirkning på peroral clearance av dabrafenib. Vekt påvirker også det perorale distribusjonsvolumet og distribusjonsclearance. Disse farmakokinetiske forskjellene anses ikke å være klinisk relevante.

Rase

Populasjonsfarmakokinetiske analyser viste ingen signifikante forskjeller i farmakokinetikken til dabrafenib mellom asiatiske og kaukasiske pasienter. Det er begrensede data for å vurdere den potensielle effekten av annen etnisitet på farmakokinetikken til dabrafenib.

Pediatrisk populasjon

Ingen studier er utført for å undersøke farmakokinetikken til dabrafenib hos pediatriske pasienter.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke utført karsinogenitetsstudier med dabrafenib. Dabrafenib var ikke mutagent eller klastogent ved bruk av in vitro-tester med bakterier og dyrkede celler fra pattedyr, eller in vivo mikronukleusassay med gnagere.

I kombinerte studier av hunners fertilitet og tidlig embryo- og embryoføtal utvikling hos rotter var antallet gule legemer redusert hos drektige hunnrotter ved 300 mg/kg/dag (omtrent 3 ganger eksponering hos mennesker basert på AUC), men det var ingen effekter på brunstsyklus, brunsttid eller fertilitetsindeks. Utviklingstoksisitet inkludert embryoletalitet og ventrikulære septumdefekter og variasjoner i formen til thymus er observert ved 300 mg/kg/dag og forsinket skjelettutvikling og redusert fostervekt ved ≥ 20 mg/kg/dag (≥ 0,5 ganger klinisk eksponering hos mennesker basert på AUC).

Det er ikke utført fertilitetsstudier av hanner med dabrafenib. I studier med gjentatt dosering er det imidlertid vist testikkeldegenerasjon/-forminskning hos rotter og hunder (≥ 0,2 ganger klinisk eksponering hos mennesker basert på AUC). Testikkelforandringene hos rotter og hunder kunne fremdeles observeres etter en 4-ukers rekonvalesensperiode (se pkt. 4.6).

Kardiovaskulære effekter, inkludert koronar arteriell degenerasjon/nekrose og/eller blødning, kardio-atrioventrikulær klaffhypertrofi/blødning og artriell fibrovaskulær proliferasjon er vist hos hunder (≥ 2 ganger klinisk eksponering hos mennesker basert på AUC). Hos mus er det observert fokal artriell/perivaskulær inflammasjon i ulike vev, og hos rotter er det observert økt forekomst av arteriell degenerasjon i lever og spontan kardiomyocytt-degenerasjon med betennelse (spontan kardiomyopati) (≥ 0,5 og 0,6 ganger klinisk eksponering for henholdsvis rotter og mus). Effekt på lever, inkludert hepatocellulær nekrose og inflammasjon, er observert hos mus (≥ 0,6 ganger klinisk eksponering). Bronkoalveolær lungebetennelse er observert hos flere hunder ved ≥ 20 mg/kg/dag (≥ 9 ganger klinisk eksponering hos mennesker basert på AUC) og var assosiert med grunn og/eller tung pust.

Reversible hematologiske effekter er observert hos hunder og rotter som fikk dabrafenib. I studier av opptil 13-ukers varighet ble det observert reduksjon i antall retikulocytter og/eller rød cellemasse hos hunder og rotter (henholdsvis ≥ 10 og 1,4 ganger klinisk eksponering).

I toksisitetsstudier av juvenile rotter er det observert effekter på vekst (kortere ostium longum), nyretoksisitet (tubulære avleiringer, økt forekomst av kortikale cyster og tubulær basofili samt reversibel økning av urea- og/eller kreatininkonsentrasjon) og testikkeltoksisitet (degenerering og tubulær utvidelse) (≥ 0,2 ganger klinisk eksponering hos voksne mennesker basert på AUC).

Det ble vist at dabrafenib var fototoksisk i et in vitro fibroblast 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) assay med mus og in vivo ved doser ≥ 100 mg/kg (> 44 ganger klinisk eksponering basert på Cmax) i en oral fototoksisitetsstudie på hårløse mus.

Kombinasjon med trametinib

I en studie med hunder hvor trametinib og dabrafenib ble gitt i kombinasjon i 4 uker, ble tegn på gastrointestinal toksisitet og redusert lymfoid cellularitet i thymus observert ved lavere eksponering enn hos hunder som ble gitt trametinib alene. Ellers var lignende toksisiteter observert som ved sammenlignbare monoterapistudier.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Magnesiumstearat

Kolloidal silikondioksid

Kapselskall

Rødt jernoksid (E172)

Titandioksid (E171)

Hypromellose (E464)

Trykkfarge:

Svart jernoksid (E172)

Skjellakk

Propylenglykol

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Opak, hvit boks av polyetylen med høy tetthet (HDPE) med polypropylen-skrulokk og silikagel (tørremiddel).

Hver boks inneholder enten 28 eller 120 harde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Tafinlar 50 mg harde kapsler

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg harde kapsler

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

26. august 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter