Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Preparatomtale - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnTagrisso
ATC-kodeL01XE
Stoffosimertinib mesylate
ProdusentAstraZeneca AB

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

TAGRISSO 40 mg filmdrasjerte tabletter

TAGRISSO 80 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

TAGRISSO 40 mg tabletter

Hver tablett inneholder 40 mg osimertinib (som mesilat).

TAGRISSO 80 mg tabletter

Hver tablett inneholder 80 mg osimertinib (som mesilat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert (tablett).

TAGRISSO 40 mg tabletter

Beige, 9 mm, rund, bikonveks tablett som er preget med "AZ" og "40" på én side og er glatt på den andre siden.

TAGRISSO 80 mg tabletter

Beige, 7,25 x 14,5 mm, oval, bikonveks tablett som er preget med "AZ" og "80" på én side og er glatt på den andre siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

TAGRISSO er indisert til behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) T790M-mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med TAGRISSO bør initieres av lege som har erfaring med kreftbehandling.

Når det vurderes bruk av TAGRISSO som behandling av lokalavansert eller metastatisk NSCLC, er det nødvendig å fastslå EGFR T790M-mutasjonsstatus. EGFR T790M-mutasjonsstatus bør fastslås ved bruk av validerte testmetoder (se pkt. 4.4).

Dosering

Anbefalt dose er 80 mg osimertinib én gang daglig til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet oppstår.

Dersom en dose med TAGRISSO er glemt, skal dosen tas med mindre neste dose skal tas innen 12 timer.

TAGRISSO kan tas med eller uten mat til samme tid hver dag.

Dosejustering

Doseavbrudd og/eller dosereduksjon kan være nødvendig basert på individuell sikkerhet og toleranse. Hvis en dosereduksjon er nødvendig, bør dosen reduseres til 40 mg én gang daglig.

Retningslinjer for dosereduksjon ved toksisitetsbivirkninger er listet opp i tabell 1.

Tabell 1. Anbefalte dosejusteringer av TAGRISSO

Målorgan

 

Bivirkninga

Dosejustering

Lunge

 

ILS/Pneumonitt

TAGRISSO seponeres permanent

Hjerte

 

QTc-intervall lengre enn 500 msek

Hold tilbake TAGRISSO inntil QTc-intervallet er

 

 

ved minst to separate EKG

mindre enn 481 msek eller bedring til baseline,

 

 

 

hvis QTc-baseline var lengre eller lik 481 msek.

 

 

 

Start deretter opp med en redusert dose (40 mg)

 

 

Forlengelse av QTc-intervallet med

TAGRISSO seponeres permanent

 

 

tegn/symptomer på alvorlig arytmi

 

Andre

 

Bivirkninger av grad 3 eller høyere

Hold tilbake TAGRISSO i opptil 3 uker

 

 

Dersom bivirkninger av grad 3 eller

TAGRISSO kan gjenopptas med samme dose

 

 

høyere forbedres til grad 0-2 etter

(80 mg) eller med en lavere dose (40 mg)

 

 

tilbakeholdelse av TAGRISSO i

 

 

 

opptil 3 uker

 

 

 

Bivirkninger av grad 3 eller høyere

TAGRISSO seponeres permanent

 

 

som ikke bedres til grad 0-2 etter

 

 

 

tilbakeholdelse i opptil 3 uker

 

a Merk: Intensiteten til kliniske bivirkninger gradert iht. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0.

EKG: Elektrokardiogrammer; QTc: QT-intervall korrigert for hjertefrekvens

Spesielle populasjoner

Ingen dosejustering er nødvendig på bakgrunn av pasientens alder, kroppsvekt, kjønn, etnisitet eller røykestatus (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen kliniske studier har blitt utført for å spesifikt vurdere effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til osimertinib. Ingen dosejustering er anbefalt hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (total bilirubin ≤ øvre normalgrense (ULN) og aspartataminotransferase (ASAT) > ULN eller total bilirubin > 1,0-1,5 x ULN og enhver ASAT) eller moderat nedsatt leverfunksjon (total bilirubin mellom 1,5 til 3 ganger ULN og enhver ASAT), men forsiktighet bør utvises når TAGRISSO administreres til disse pasientene. Sikkerhet og effekt av dette legemidlet er ikke fastslått hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Inntil ytterligere data er tilgjengelig, er bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon ikke anbefalt (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen kliniske studier har blitt utført for å spesifikt vurdere effekten av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken til osimertinib. Ingen dosejustering er anbefalt hos pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Begrensede data er tilgjengelig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Sikkerhet og effekt av dette legemidlet er ikke fastslått hos pasienter med terminal nyresvikt [kreatininclearance (CLcr) < 15 ml/min, beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen] eller som får dialysebehandling. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og med terminal nyresvikt (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av TAGRISSO hos barn eller ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Dette legemidlet er til oral bruk. Tablettene bør svelges hele med vann og bør ikke knuses, deles eller tygges.

Dersom pasienten ikke er i stand til å svelge tabletten, kan tabletten først løses opp i 50 ml vann uten kullsyre. Den skal slippes ned i vannet uten å knuses, røres til den er løst opp og væsken skal drikkes umiddelbart. Glasset bør fylles halvt opp igjen med vann for å sikre at det ikke ligger igjen rester, og deretter drikkes dette umiddelbart. Ingen andre væsker skal tilsettes.

Dersom administrering via nesesonde er nødvendig, benyttes samme fremgangsmåte som ovenfor, men bruk et volum på 15 ml ved første dispersjon og 15 ml for skylling av rester. Volumet på totalt 30 ml bør administreres via nasogastrisk sonde med tilstrekkelige skyllinger med vann i henhold til produsentens instruksjoner. Dispersjonen og restene skal administreres i løpet av 30 minutter etter at tablettene er tilsatt vannet.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Johannesurt skal ikke brukes sammen med TAGRISSO (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Vurdering av EGFR T790M-mutasjonsstatus

Når det vurderes bruk av TAGRISSO som behandling av lokalavansert eller metastatisk NSCLC, er det viktig at EGFR T790M-mutasjonsstatus fastslås. En validert test bør utføres ved å bruke enten tumor-DNA fra en vevsprøve eller sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) fra en plasmaprøve.

Kun robuste, pålitelige og sensitive tester, som er vist anvendbare for å bestemme T790M- mutasjonsstatus i DNA fra tumor (fra en vevsprøve eller plasmaprøve), skal brukes.

En positiv T790M-mutasjonsstatus ved bruk av enten en vevs- eller plasmabasert test, indikerer at behandling med TAGRISSO er egnet. Hvis en plasmabasert ctDNA-test er benyttet og resultatet er negativt anbefales det imidlertid å følge opp med en vevstest der det er mulig, på grunn av potensialet for falske negative resultater ved bruk av en plasmabasert test.

Interstitiell lungesykdom (ILS)

Alvorlig, livstruende eller fatal interstitiell lungesykdom (ILS) eller ILS-lignende bivirkninger (f.eks. pneumonitt) er observert i kliniske studier med pasienter behandlet med TAGRISSO. De fleste tilfellene ble bedret eller forsvant med behandlingsavbrudd. Pasienter med ILS i anamnesen, legemiddelindusert ILS, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller med tegn på klinisk aktiv ILS ble ikke inkludert i de kliniske studiene (se pkt. 4.8).

Interstitiell lungesykdom (ILS) eller ILS-lignende bivirkninger (f.eks. pneumonitt) ble rapportert hos 3,5 % og var fatale hos 0,6 % av de 833 pasientene som fikk TAGRISSO i AURA-studiene. Forekomsten av ILS var på 8,2 % hos pasienter av japansk etnisitet, 1,9 % hos pasienter av asiatisk etnisitet og 2,9 % hos ikke-asiatiske pasienter (se pkt. 4.8).

Alle pasienter med akutt utbrudd og/eller uforklarlig forverring av lungesymptomer (dyspné, hoste, feber) bør vurderes nøye for å utelukke ILS. Behandlingen med dette legemidlet bør avbrytes i påvente av undersøkelse av disse symptomene. Dersom ILS blir påvist bør TAGRISSO seponeres permanent og hensiktsmessig behandling igangsettes.

Forlengelse av QTc-intervall

Forlengelse av QTc-intervallet oppstår hos pasienter som behandles med TAGRISSO. Forlengelse av QTc-intervallet kan føre til en økt risiko for ventrikulær takyarytmi (f.eks. torsades de pointes) eller plutselig død. Ingen arytmi ble rapportert i AURAex eller AURA2 (se pkt. 4.8). Pasienter med klinisk

viktige unormaliteter i hjerterytme og ledningsevne ved hvilende elektrokardiogram (EKG) (f.eks. QTc-intervall lengre enn 470 msek) ble ekskludert fra disse studiene (se pkt. 4.8).

Der det er mulig, bør bruk av osimertinib unngås hos pasienter med medfødt lang QT-syndrom. Jevnlig overvåking med elektrokardiogram (EKG) og elektrolytter bør vurderes hos pasienter med kongestiv hjertesvikt, elektrolyttforstyrrelser eller hos de som tar legemidler som er kjent å forlenge QTc-intervallet. Behandlingen bør holdes tilbake hos pasienter som utvikler et QTc-intervall lengre enn 500 msek ved minst to separate EKG, inntil QTc-intervallet er mindre enn 481 msek eller bedring til baseline hvis QTc-intervallet var lengre eller lik 481 msek. Start deretter opp med TAGRISSO med en redusert dose som beskrevet i tabell 1. Osimertinib bør seponeres permanent hos pasienter som utvikler forlenget QTc-intervall i kombinasjon med følgende: torsades de pointes, polymorfisk ventrikulær takyarytmi, tegn/symptomer på alvorlig arytmi.

Endringer i hjertekontraktilitet

På tvers av kliniske studier, inntraff en nedgang av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn eller lik 10 % og mindre enn 50 % hos 4,0 % (26/655) av pasientene behandlet med TAGRISSO, og som fikk bestemt LVEF ved baseline og ved minst én oppfølging. Basert på tilgjengelige data fra kliniske studier er det ikke mulig å fastslå en årsakssammenheng mellom TAGRISSO og effekter på endringer i hjertekontraktilitet. Hos pasienter med hjerterelaterte risikofaktorer og hos de med tilstander som kan påvirke LVEF bør hjertemonitorering vurderes, inkludert måling av LVEF ved baseline og under behandling. Hos pasienter som utvikler relevante hjertetegn/-symptomer under behandling bør hjertemonitorering vurderes, inkludert måling av LVEF.

Keratitt

Keratitt ble rapportert hos 0,7 % (n = 6) av de 833 pasientene som ble behandlet med TAGRISSO i AURA-studiene. Pasienter som har tegn og symptomer som tyder på keratitt, slik som akutt eller forverret øyeinflammasjon, lakrimasjon, lyssensitivitet, tåkesyn, øyesmerter og/eller rødt øye, bør omgående henvises til oftalmolog (se pkt. 4.2 tabell 1).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Farmakokinetisk interaksjon

Sterke CYP3A4-induktorer kan redusere eksponeringen for osimertinib. Osimertinib kan øke eksponeringen for BCRP-substrater.

Virkestoffer som kan øke plasmakonsentrasjonen av osimertinib

In vitro-studier har vist at fase I-metaboliseringen av osimertinib i hovedsak skjer via CYP3A4 og CYP3A5. I en klinisk farmakokinetikkstudie hos pasienter, hadde samtidig administrering med 200 mg itrakonazol to ganger daglig (en sterk CYP3A4-hemmer) ingen klinisk signifikant effekt på

eksponeringen for osimertinib (området under kurven (AUC) økte med 24 % og Cmaks ble redusert med 20 %). CYP3A4-hemmere påvirker derfor sannsynligvis ikke eksponeringen for osimertinib. Andre katalyserende enzymer er ikke identifisert.

Virkestoffer som kan redusere plasmakonsentrasjonen av osimertinib

I en klinisk farmakokinetikkstudie hos pasienter, ble steady-state AUC for osimertinib redusert med 78 % ved samtidig administrering med rifampicin (600 mg daglig i 21 dager). Eksponeringen for metabolitten AZ5104 ble også redusert; AUC med 82 % og Cmax med 78 %. Det er anbefalt å unngå samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer (f.eks. fenytoin, rifampicin og karbamazepin) sammen med TAGRISSO. Moderate CYP3A4-induktorer (f.eks. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) kan også redusere eksponeringen for osimertinib og bør brukes med forsiktighet eller unngås hvis mulig. Det foreligger ikke tilgjengelige kliniske data for å kunne anbefale dosejustering av TAGRISSO. Samtidig bruk av johannesurt er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Effekt av magesyrereduserende virkestoffer på osimertinib

I en klinisk farmakokinetikkstudie viste samtidig administrering av omeprazol ingen klinisk relevante endringer i eksponeringen for osimertinib. Midler som modifiserer gastrisk pH, kan brukes samtidig med TAGRISSO uten restriksjoner.

Virkestoffer som TAGRISSO kan endre plasmakonsentrasjonen av

Basert på in vitro-studier er osimertinib en kompetitiv hemmer av BCRP-transportører.

I en klinisk PK-studie økte AUC og Cmaks for rosuvastatin med henholdsvis 35 % og 72 % ved samtidig administrering av TAGRISSO og rosuvastatin (sensitivt BCRP-substrat). Pasienter som

samtidig bruker legemidler med BCRP-avhengig distribusjon og smal terapeutisk indeks, bør overvåkes nøye for tegn på endret toleranse av det andre legemidlet som et resultat av økt eksponering mens pasienten får TAGRISSO (se pkt. 5.2).

I en klinisk PK-studie ble AUC og Cmaks for simvastatin redusert med henholdsvis 9 % og 23 % ved samtidig administrering av TAGRISSO og simvastatin (sensitivt CYP3A4-substrat). Disse endringene

er små, og er sannsynligvis ikke klinisk relevante. Kliniske PK-interaksjoner med CYP3A4-substrater er ikke sannsynlig. Andre Pregnan X reseptor- (PXR-) regulerte enzyminteraksjoner enn CYP3A4 er ikke undersøkt. En risiko for redusert eksponering for hormonelle prevensjonsmidler kan ikke utelukkes.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

Fertile kvinner skal rådes til å unngå å bli gravide når de får TAGRISSO. Pasienter bør anbefales å bruke sikker prevensjon i følgende perioder etter at behandling med dette legemidlet er avsluttet: Minst 2 måneder for kvinner og 4 måneder for menn. En risiko for redusert eksponering for hormonelle prevensjonsmidler kan ikke utelukkes.

Graviditet

Det er ingen eller begrensede data på bruk av osimertinib hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (embryoletalitet, reduset fostervekst og neonatal død, se pkt. 5.3). Basert på virkningsmekanismen og prekliniske data kan osimertinib føre til skade på fosteret når det gis til en gravid kvinne. TAGRISSO bør ikke brukes under graviditet med mindre den kliniske tilstanden hos kvinnen krever behandling med osimertinib.

Amming

Det er ukjent om osimertinib eller metabolitter skilles ut i morsmelk hos mennesker. Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om utskillelse av osimertinib eller metabolitter i melk hos dyr. Osimertinib og metabolitter ble imidlertid påvist hos diende avkom, og det var skadelige effekter på vekst og overlevelse hos avkommet (se pkt. 5.3). En risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling med TAGRISSO.

Fertilitet

Det er ingen data på effekten av TAGRISSO på fertiliteten hos mennesker. Resultater fra dyrestudier har vist at osimertinib har effekt på reproduksjonsorganer hos hunner og hanner, og kan påvirke fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

TAGRISSO har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Studier hos EGFR T790M-mutasjonspositive NSCLC-pasienter som tidligere har blitt behandlet med en EGFR-TKI

Dataene nedenfor gjenspeiler eksponering for TAGRISSO hos 690 pasienter med EGFR T790M- mutasjonspositiv ikke-småcellet lungekreft som tidligere hadde blitt behandlet med EGFR-TKI. Disse pasientene fikk TAGRISSO i doser på 80 mg daglig i en randomisert fase 3-studie (AURA3, kun

andrelinje) og to enkeltarmede studier (AURAex og AURA2, andrelinje eller høyere) (se pkt. 5.1). I AURA3 var median varighet av studiebehandlingen 8,1 måneder for pasienter i TAGRISSO-armen (n = 279) og 4,2 måneder for pasienter i kjemoterapiarmen (n = 136). Flertallet av pasientene i de sammenslåtte fase 2-studiene var sterkt behandlet på forhånd: 68 % hadde fått minst to tidligere behandlingsregimer, og 46 % hadde fått tre eller flere foregående terapilinjer. I tillegg til EGFR-TKI- behandling hadde omtrent to tredjedeler (63 %) av pasientene fått tidligere platinabasert kjemoterapi. Total median varighet av studiebehandlingen i AURAex og AURA2 var 13 måneder (n = 411). De fleste bivirkningene var av alvorlighetsgrad 1 eller 2. De vanligst rapporterte bivirkningene var diaré (44 %) og utslett (41 %). Bivirkninger av grad 3 og grad 4 på tvers av begge studiene var på

henholdsvis 26 % og 2 %. Hos pasienter behandlet med TAGRISSO 80 mg én gang daglig, fikk 2,3 % av pasientene redusert dosen på grunn av bivirkninger. Seponering på grunn av bivirkninger eller unormale laboratorieparametre var på 6,5 %.

Pasienter som tidligere har hatt ILS, legemiddelindusert ILS, strålepneumonitt som krevde steroidbehandling eller tegn på klinisk aktiv ILS ble ekskludert fra kliniske studier. Pasienter med klinisk viktige avvik i hjerterytmen eller ledningsforstyrrelser målt ved hvile-elektrokardiogram (EKG) (f.eks. QTc-intervall lengre enn 470 ms) ble ekskludert fra disse studiene. Pasientene ble evaluert for LVEF ved screening og deretter hver 12. uke.

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkninger har blitt angitt med frekvenskategoriene i tabell 2 der det er mulig basert på forekomsten av sammenlignbare bivirkningsrapporter i et samlet datasett av de 690 tidligere behandlede

EGFR T790M-mutasjonspositive pasientene som fikk TAGRISSO i en dose på 80 mg daglig i AURA3-, AURAex- og AURA2-studiene.

Bivirkninger er listet opp i henhold til organklassesystemet i MedDRA. Innenfor hvert organklassesystem er bivirkningene rangert etter frekvens med de hyppigste reaksjonene først. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad. I tillegg er den korresponderende frekvenskategorien for hver bivirkning basert på CIOMS III-konvensjonen og defineres som: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til

< 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Tabell 2 oppsummerer bivirkningene fra AURAex- (fase 2), AURA2- og AURA3-studiene for pasienter som fikk minst én dose TAGRISSO.

Tabell 2. Bivirkninger rapportert fra AURAa-studiene

MedDRA

MedDRA-term

CIOMS-beskrivelse/

Frekvens av CTCAE

organklassesystem

 

samlet frekvens (alle

grad 3 eller høyere

 

 

CTCAE grader)b

 

Sykdommer i

Interstitiell

Vanlige (3,2 %)d

1,3 %

respirasjonsorganer,

lungesykdomc

 

 

thorax og

 

 

 

mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Diaré

Svært vanlige (44 %)

1,0 %

sykdommer

 

 

 

Stomatitt

Svært vanlige (15 %)

0 %

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

Keratitte

Mindre vanlige

0 %

 

 

(0,9 %)

 

Hud- og

Utslettf

Svært vanlige (41 %)

0,7 %

underhudssykdommer

 

 

 

Tørr hudg

Svært vanlige (29 %)

0 %

 

 

 

 

 

 

Paronykih

Svært vanlige (27 %)

0 %

 

 

 

 

 

Pruritusi

Svært vanlige (15 %)

0 %

 

 

 

 

Undersøkelser

Forlenget QTc-intervallj

Mindre vanlige

 

 

 

(0,7 %)

 

MedDRA

MedDRA-term

CIOMS-beskrivelse/

Frekvens av CTCAE

organklassesystem

 

samlet frekvens (alle

grad 3 eller høyere

 

 

CTCAE grader)b

 

(Funn basert på

Redusert antall

Svært vanlige (54 %)

2,1 %

testresultater som er

blodplaterk

 

 

presentert som

 

 

 

endringer i CTCAE-

 

 

 

grad)

 

 

 

 

Redusert antall

Svært vanlige (66 %)

2,4 %

 

leukocytterk

 

 

 

Redusert antall

Svært vanlige (32 %)

4,3 %

 

nøytrofilek

 

 

aDataene er kumulative fra fase 3- (AURA3) og fase 2- (AURAex og AURA2) studiene. Kun hendelser hos pasienter som fikk minst én dose TAGRISSO er oppsummert.

bNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0.

cOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Interstitiell lungesykdom og pneumonitt.

d4 hendelser av CTCAE grad 5 (fatale) ble rapportert.

eOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Keratitt, punktat keratitt, hornhinneerosjon, korneal epiteldefekt, hornhinnedefekt.

fOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene for bivirkninger med utslett: Utslett, generalisert utslett, erytematøst utslett, makulært utslett, makulopapulært utslett, papulært utslett, pustulært utslett, erytem, follikulitt, akne, dermatitt og akneiform dermatitt.

gOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Tørr hud, sprukken hud, xerose, eksem.

hOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Neglerotsykdom, neglerotbetennelse, neglerotømhet, misfargede negler, neglesykdom, negletoksisitet, negledystrofi, negleinfeksjon, riller i neglene, onychoclasis, onykolyse, onychomadesis, paronyki.

iOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Pruritus, generalisert pruritus, øyelokkpruritus.

jRepresenterer forekomsten av pasienter som hadde en QTcF-forlengelse > 500 msek.

kRepresenterer forekomsten av laboratoriefunn, ikke rapportert som bivirkninger.

Tabell 3. Bivirkninger i AURA3a-studien

MedDRA

 

TAGRISSO

Kjemoterapi (pemetreksed/cisplatin

organklassesystem

 

samlet frekvens

eller pemetreksed/karboplatin)

 

 

(n = 279)

samlet frekvens

 

 

 

 

(n = 136)

 

 

 

 

 

NCI-grad

Enhver grad

Grad 3 eller

Enhver grad

Grad 3 eller

 

(%)

 

høyere (%)

(%)

høyere (%)

Foretrukket MedDRA-term

 

 

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

Interstitiell

3,6

 

0,4

0,7

0,7

lungesykdomb,c

 

Øyesykdommer

 

 

 

 

 

Keratittd

1,1

 

0,7

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

Diaré

 

1,1

1,5

Stomatitt

 

1,5

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Utslette

 

0,7

5,9

Tørr hudf

 

4,4

Paronykig

 

1,5

Pruritush

 

5,1

MedDRA

TAGRISSO

Kjemoterapi (pemetreksed/cisplatin

organklassesystem

samlet frekvens

eller pemetreksed/karboplatin)

 

(n = 279)

samlet frekvens

 

 

 

(n = 136)

 

 

 

 

 

 

NCI-grad

Enhver grad

Grad 3 eller

Enhver grad

 

Grad 3 eller

 

(%)

høyere (%)

(%)

 

høyere (%)

Undersøkelser

1,4

0,7

 

Forlenget QTc-

 

 

 

 

 

intervalli

 

 

 

 

 

(Funn basert på testresultater som er presentert som endringer i CTCAE-grad)

 

Redusert antall

0,7

 

7,4

blodplaterj

 

 

 

 

 

Redusert antall

1,1

 

5,3

leukocytterj

 

 

 

 

 

Redusert antall

2,2

 

nøytrofilej

 

 

 

 

 

aDataene er kumulative fra AURA3-studien. Kun hendelser hos pasienter som fikk minst én dose TAGRISSO er oppsummert.

bOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Interstitiell lungesykdom og pneumonitt.

cÉn hendelse av CTCAE-grad 5 (fatale) ble rapportert.

dOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Keratitt, punktat keratitt, hornhinneerosjon, korneal epiteldefekt, hornhinnedefekt.

eOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene for bivirkninger med utslett: Utslett, generalisert utslett, erytematøst utslett, makulært utslett, makulopapulært utslett, papulært utslett, pustulært utslett, erytem, follikulitt, akne, dermatitt og akneiform dermatitt.

fOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Tørr hud, sprukken hud, xerose, eksem.

gOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Neglesykdom. neglerotsykdom, neglerotbetennelse, neglerotømhet, misfargede negler, neglesykdom, negledystrofi, negleinfeksjon, riller i neglene, onychoclasis, onykolyse, onychomadesis, paronyki.

hOmfatter tilfeller rapportert innenfor de sammensatte termene: Pruritus, generalisert pruritus, øyelokkpruritus.

iRepresenterer forekomsten av pasienter som hadde en QTcF-forlengelse > 500 msek.

jRepresenterer forekomsten av laboratoriefunn, ikke rapportert som bivirkninger.

Sikkerhetsfunnene i de enkeltarmede fase 2-studiene AURAex og AURA2 var generelt i overensstemmelse med de observert i TAGRISSO-armen i AURA3. Ingen ytterligere eller uventet toksisitet har blitt observert, og bivirkninger har vært tilsvarende i type, alvorlighet og frekvens.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Interstitiell lungesykdom (ILS)

I AURA-studiene var forekomsten av ILS på 8,2 % hos pasienter av japansk etnisitet, 1,9 % hos pasienter med ikke-japansk asiatisk etnisitet og 2,9 % hos ikke-asiatiske pasienter. Median tid til utbrudd av ILS eller ILS-liknende bivirkninger var 2,8 måneder (se pkt. 4.4).

Forlenget QTc-intervall

Hos de 833 pasientene i AURA-studiene som ble behandlet med TAGRISSO 80 mg, ble forlenget QTc-intervall på mer enn 500 msek sett hos 0,7 % av pasientene (n = 6). 2,9 % av pasientene (n = 24) hadde en forlenget QTc fra baseline på mer enn 60 msek. En farmakokinetisk analyse med TAGRISSO predikerte en konsentrasjonsavhengig økning i QTc-intervallforlengelse. Ingen QTc- relaterte arytmier ble rapportert i AURA-studiene (se pkt. 4.4 og 5.1).

Gastrointestinale bivirkninger

I AURA-studiene ble diaré rapportert hos 43,5 % av pasientene. 36,8 % var hendelser av grad 1, 5,5 % grad 2 og 1,0 % grad 3; ingen hendelser av grad 4 eller 5 ble rapportert. Dosereduksjon var påkrevd hos 0,3 % av pasientene, og doseavbrudd hos 0,7 %. Én hendelse (0,1 %) førte til seponering. I AURA3 oppsto grad 2-hendelser etter median 22 dager, og median varighet var 5,5 dager.

Eldre

I AURA3 (n = 279) var 41 % av pasientene 65 år og eldre, hvorav 15 % var 75 år og eldre. Sammenlignet med yngre personer (< 65 år) hadde flere personer på ≥ 65 år rapporterte bivirkninger som førte til dosejusteringer av studielegemidlet (avbrudd eller reduksjoner) (5,3 % versus 4,2 %). Typen rapporterte bivirkninger var omtrent den samme uavhengig av alder. Eldre pasienter rapporterte oftere bivirkninger av grad 3 eller høyere sammenlignet med yngre pasienter (5,3 % versus 2,4 %). Ingen generelle forskjeller i effekt ble sett mellom disse personene og yngre personer. I analysen av AURA fase 2-studiene ble det observert et samsvarende mønster når det gjaldt resultater på sikkerhet og effekt.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

I kliniske studier med TAGRISSO ble et begrenset antall pasienter behandlet med daglige doser på opptil 240 mg uten dosebegrensende toksisitet. I disse studiene opplevde pasientene som ble behandlet med daglige doser TAGRISSO på 160 mg og 240 mg en økt frekvens og alvorlighetsgrad av enkelte typiske EGFR-TKI-induserte bivirkninger (i hovedsak diaré og hudutslett) sammenlignet med 80 mg dosering. Det er begrenset erfaring med utilsiktet overdosering hos mennesker. Alle tilfellene var enkelthendelser hos pasienter som hadde tatt en ekstra daglig dose med TAGRISSO ved en feiltakelse, uten kliniske konsekvenser.

Det finnes ingen spesifikk behandling ved overdosering av TAGRISSO. Ved mistanke om overdose bør TAGRISSO seponeres og symptomatisk behandling igangsettes.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, proteinkinasehemmere, ATC-kode: L01X E35.

Virkningsmekanisme

Osimertinib er en tyrosinkinasehemmer (TKI). Det er en irreversibel hemmer av epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFR) med sensitiviserende mutasjoner (EGFRm) og TKI-resistent T790M- mutasjon.

Farmakodynamiske effekter

In vitro-studier har vist at osimertinib har en kraftig påvirkning og EGFR-hemmende aktivitet på tvers av et utvalg av alle klinisk relevante EGFR-sensitiviserende mutasjoner og T790M-mutante cellelinjer av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (tilsynelatende IC50s fra 6 nM til 54 nM mot fosfo-EGFR).

Dette fører til hemming av cellevekst, samtidig som man ser en signifikant lavere aktivitet mot EGFR i villtype cellelinjer (tilsynelatende IC50s fra 480 nM til 1,8 mikroM mot fosfo-EGFR). Oral administrasjon av osimertinib in vivo førte til krymping av tumor i lungetumormodeller av NSCLC ved både EGFRm og T790M i xenograft og transgene mus.

Kardiologisk elektrofysiologi

Potensialet for forlenget QT-intervall med TAGRISSO ble vurdert hos 210 pasienter som fikk osimertinib 80 mg daglig i AURA2. EKG-serier ble innsamlet etter en enkeltdose og ved steady-state for å vurdere effekten av osimertinib på QTc-intervallet. En farmakokinetisk analyse estimerte et legemiddelrelatert forlenget QTc-intervall ved 80 mg på 14 msek med en øvre grense på 16 msek (90 % KI).

Klinisk effekt og sikkerhet

Tidligere behandlede T790M-positive NSCLC-pasienter - AURA3

Effekt og sikkerhet av TAGRISSO til behandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk T790M-NSCLC med progresjon på eller etter EGFR-TKI-behandling ble demonstrert i en randomisert, åpen fase 3-studie med aktiv kontroll (AURA3). Alle pasientene måtte ha EGFR T790M- mutasjonspositiv NSCLC, identifisert med cobas EGFR-mutasjonstest utført ved et sentralt laboratorium før randomisering. T790M-mutasjonsstatusen ble også vurdert ved å bruke ctDNA ekstrahert fra en plasmaprøve tatt under screening. Det primære effektmålet var progresjonsfri overlevelse (PFS) vurdert av utprøver. Ytterligere effektmål inkluderte ORR, DoR og totaloverlevelse (OS) vurdert av utprøver.

Pasientene ble randomisert i forholdet 2:1 (TAGRISSO:platinabasert kjemoterapidublett) til å få TAGRISSO (n = 279) eller platinabasert kjemoterapidublett (n = 140). Randomiseringen ble stratifisert etter etnisitet (asiatisk og ikke-asiatisk). Pasientene i TAGRISSO-armen fikk TAGRISSO 80 mg peroralt én gang daglig inntil intoleranse overfor behandlingen eller til utprøveren vurderte at pasienten ikke lenger opplevde klinisk nytte. Kjemoterapi besto av pemetreksed 500 mg/m2 med karboplatin AUC5 eller pemetreksed 500 mg/m2 med cisplatin 75 mg/m2 på dag 1 av hver 21-dagers syklus i opptil 6 sykluser. Pasienter uten sykdomsprogresjon etter fire sykluser med platinabasert kjemoterapi kan få vedlikeholdsbehandling med pemetreksed (pemetreksed 500 mg/m2 på dag 1 av hver 21-dagers syklus). Deltagere i kjemoterapiarmen som hadde objektiv radiologisk progresjon (vurdert av utprøver og bekreftet av uavhengig sentral bildevurdering) fikk muligheten til å begynne på behandling med TAGRISSO.

Demografi- og sykdomskarakteristikker ved baseline av hele studiepopulasjonen var: median alder 62 år, ≥ 75 år (15 %), kvinner (64 %), hvite (32 %), asiatiske (65 %), aldri-røykere (68 %), WHO- funksjonsstatus på 0 eller 1 (100 %). Femtifire prosent (54 %) av pasientene hadde ekstratorakale viscerale metastaser, inkludert 34 % med CNS-metastaser (identifisert ved CNS-lesjon ved baseline, anamnese og/eller tidligere kirurgi og/eller tidligere strålebehandling for CNS-metastaser) og 23 % med levermetastaser. Førtien prosent (41 %) av pasientene hadde metastatisk beinsykdom.

AURA3 viste en statistisk signifikant bedring av PFS hos pasienter behandlet med TAGRISSO sammenlignet med kjemoterapi. Effektresultater fra AURA3 etter utprøvervurdering er oppsummert i tabell 4, og Kaplan-Meier-kurven for PFS er vist i figur 1. Data for totaloverlevelse var ikke modne ved tidspunktet for denne innledende OS-analysen.

Tabell 4. Effektresultater fra AURA3 etter utprøvervurdering

Effektparameter

TAGRISSO

Kjemoterapi

 

(n = 279)

(n = 140)

 

 

 

Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

 

 

Antall hendelser (% modenhet)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

Median, måneder (95 % KI)

10,1 (8,3, 12,3)

4,4 (4,2, 5,6)

 

 

 

HR (95 % KI); p-verdi

0,30 (0,23, 0,41); p-verdi < 0,001

 

 

 

Totaloverlevelse1

 

 

 

 

 

Antall dødsfall (% modenhet)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

Median OS, måneder (95 % KI)

NC (20,5, NC)

NC (20,5, NC)

 

 

 

HR (95 % KI); p-verdi

0,72 (0,48, 1,09); p-verdi = 0,121

 

 

 

Objektiv responsrate2

Antall responser, responsrate (95 % KI)

71 % (65, 76)

31 % (24, 40)

 

 

 

 

Odds ratio (95 % KI); p-verdi

5,4 (3,5, 8,5); p-verdi < 0,001

 

 

 

Varighet av respons (DoR)2

 

 

 

 

 

Median, måneder (95 % KI)

9,7 (8,3, 11,6)

4,1 (3,0, 5,6)

 

 

 

HR = Hasardratio; KI = konfidensintervall; NC = kan ikke beregnes Alle effektresultater er basert på RECIST utprøvervurdering

1Den første OS-analysen ble utført omtrent 4 måneder etter den primære PFS-analysen. OS-analysen ble ikke justert for de potensielt konfunderende effektene av crossover (94 [67 %] pasienter i kjemoterapiarmen fikk påfølgende behandling med osimertinib).

2 Utprøvervurdert ORR- og DoR-resultater er i overensstemmelse med de som ble rapportert via Blinded Independent Central Review (BICR); BICR-vurdert ORR var 64,9 % [95 % KI: 59,0, 70,5] på osimertinib og 34,3 % [95 % KI: 26,5, 42,8] på kjemoterapi; BICR-vurdert DoR var 11,2 måneder (95 % KI: 8,3, NC) på osimertinib og 3,1 måneder (95 % KI: 2,9, 4,3) på kjemoterapi.

Figur 1. Kaplan-Meier-kurver for progresjonsfri overlevelse vurdert av utprøver i AURA3

En sensitivitetsanalyse av PFS ble utført av en Blinded Independent Central Review (BICR), som viste median PFS på 11,0 måneder med TAGRISSO sammenlignet med 4,2 måneder med kjemoterapi. Denne analysen viste en behandlingseffekt som var i overensstemmelse (HR 0,28; 95 % KI: 0,20, 0,38) med den som ble observert etter utprøvervurdering.

Klinisk betydningsfulle bedringer av PFS med HR mindre enn 0,50 til fordel for pasienter som fikk TAGRISSO sammenlignet med de som fikk kjemoterapi ble konsekvent observert hos alle de predefinerte undergruppene som ble analysert, inkludert etnisitet, alder, kjønn, røykehistorie og EGFR-mutasjon (ekson 19-delesjon og L858R).

Effektdata ved CNS-metastaser i AURA3-studien

Pasienter med asymptomatiske stabile hjernemetastaser som ikke krevde steroider minst 4 uker før oppstart av studiebehandling var kvalifiserte til å bli randomisert i studien. BIRC-vurdert CNS-effekt etter RECIST v1.1 i undergruppen på 116/419 (28 %) pasienter som ble identifisert å ha CNS- metastaser på en hjerneskanning ved baseline er oppsummert i tabell 5.

Tabell 5. CNS-effekt ved BICR hos pasienter med CNS-metastaser på en hjerneskanning ved baseline i AURA3

Effektparameter

TAGRISSO

 

Kjemoterapi

 

 

 

 

CNS objektiv responsrate1

 

 

 

 

 

 

CNS responsrate % (n/N)

70 % (21/30)

 

31 % (5/16)

(95 % KI)

(51, 85)

 

(11 %, 59 %)

 

 

 

Odds ratio (95 % KI); p-verdi

5,1 (1,4, 21); 0,015

 

 

 

 

CNS varighet av respons2

 

 

 

 

 

 

 

Median, måneder (95 % KI)

8,9 (4,3, NC)

 

5,7 (NC, NC)

 

 

 

 

CNS sykdomskontrollrate

 

 

 

 

 

 

Antall med sykdomskontroll CNS

87 % (65/75)

 

68 % (28/41)

sykdomskontrollrate

(77, 93)

 

(52, 82)

 

 

 

 

Odds ratio (95 % KI); p-verdi

 

3 (1,2, 7,9); 0,021

 

 

 

 

CNS progresjonsfri overlevelse

n = 75

 

n = 41

 

 

 

 

Antall hendelser (% modenhet)

19 (25)

 

16 (39)

 

 

 

 

Median, måneder (95 % KI)

11,7 (10, NC)

 

5,6 (4,2, 9,7)

 

 

 

HR (95 % KI); p-verdi

0,32 (0,15, 0,69); 0,004

1CNS objektiv responsrate og varighet av respons bestemt ved RECIST v1.1 ved CNS BICR i populasjonen som kunne evalueres for respons (målbare CNS-lesjoner ved baseline etter BICR) n = 30 for TAGRISSO og n = 16 for kjemoterapi

2Basert kun på pasienter med respons. DoR definert som tiden fra dato for første dokumenterte respons (komplett respons eller delvis respons) til progresjon eller død; DCR definert som andel pasienter med respons (komplett respons eller delvis respons) eller stabil sykdom ≥ 6 uker

3CNS progresjonsfri overlevelse bestemt ved RECIST v1.1 ved CNS BICR i den fullstendige populasjonen for analysesettet (målbare og ikke-målbare CNS-lesjoner ved baseline etter BICR) n = 75 for TAGRISSO og n = 41 for kjemoterapi

HR < 1 er til fordel for TAGRISSO

En prespesifisert PFS-undergruppe basert på CNS-metastasestatus ved studieinnrullering ble utført i AURA3 og er vist i figur 2.

Figur 2. Utprøvervurdert samlet PFS etter CNS-metastasestatus ved studieinnrullering, Kaplan- Meier-plott (fullstendig analysesett) i AURA3

AURA3 viste en statistisk signifikant bedring av PFS hos pasienter som fikk TAGRISSO sammenlignet med de som fikk kjemoterapi, uavhengig av CNS-metastasestatus ved studieinnrullering.

Pasientrapporterte utfall

Pasientrapporterte symptomer og helserelatert livskvalitet (HRQL) ble samlet inn elektronisk med EORTC QLQ-C30 og dets lungekreftmodul (EORTC QLQ-LC13). LC13 ble innledningsvis administrert én gang i uken de første 6 ukene, deretter hver 3. uke før og etter progresjon. C30 ble vurdert hver 6. uke før og etter progresjon.

Analyse av hovedsymptomer på lungekreft

TAGRISSO forbedret pasientrapporterte lungekreftsymptomer sammenlignet med kjemoterapi ved å demonstrere en statistisk signifikant forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline versus kjemoterapi i løpet av den samlede tidsperioden fra randomisering opp til 6 måneder for 5 prespesifiserte primære PRO-symptomer (tap av appetitt, hoste, brystsmerter, dyspné og fatigue) som vist i tabell 6.

Tabell 6. Sammensatt modell med repeterte målinger - Hovedsymptomer på lungekreft - gjennomsnittlig forandring fra baseline hos TAGRISSO-pasienter sammenlignet med kjemoterapi

 

Tap av appetitt

Hoste

 

Brystsmerter

Dyspné

 

Fatigue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Arm

TAGRISSO

Kjemo-

TAGRISSO

 

Kjemo-

TAGRISSO

Kjemo-

TAGRISSO

Kjemo-

TAGRISSO

 

Kjemo-

 

(279)

terapi

(279)

 

terapi

(279)

terapi

(279)

 

terapi

(279)

 

terapi

 

 

(140)

 

 

(140)

 

(140)

 

 

(140)

 

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justert

-5,51

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

 

1,48

-5,68

 

4,71

gj.snitt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimert

-8,24

 

-5,53

 

 

-5,36

 

-7,09

 

 

-10,39

 

 

differanse

(-12,88, 3,60)

 

(-8,89, -2,17)

 

 

(-8,20, -2,53)

 

(-9,86, -4,33)

 

 

(-14,55, -6,23)

 

(95 % KI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

p < 0,001

 

p = 0.001

 

p < 0,001

 

p < 0,001

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Justert gjennomsnitt og estimerte differanser oppnådd fra en analyse med en sammensatt modell med repeterte målinger (MMRM - Mixed Model Repeated Measures). Modellen inkluderte pasient, behandling, visitt, interaksjon mellom behandling og visitt, symptomscore ved baseline og interaksjon mellom symptomscore ved baseline og visitt, og brukte en ustrukturert kovariansmatrise.

Analyse av HRQL og forbedring av fysisk funksjon

Pasienter på TAGRISSO hadde signifikant høyere sjanse til å oppnå en klinisk betydningsfull forbedring på 10 poeng eller mer på global helsestatus og fysisk funksjon på EORTC-C30- spørreskjemaet sammenlignet med kjemoterapi i løpet av studieperioden: Odds ratio (OR) global helsestatus: 2,11, (95 % KI 1,24, 3,67, p = 0,007); OR fysisk funksjon 2,79 (95 % KI 1,50, 5,46, p = 0,002).

Tidligere behandlede T790M-positive NSCLC-pasienter - AURAex og AURA2

To enkeltarmede, åpne kliniske studier; AURAex (fase 2 utvidet kohort, (n = 201)) og AURA2

(n = 210), ble gjennomført hos pasienter med EGFR T790M-mutasjonspositiv lungekreft som hadde utviklet seg under én eller flere tidligere systemiske behandlinger, inkludert en EGFR-TKI. Alle pasientene måtte ha EGFR T790M-mutasjonspositiv NSCLC, identifisert med cobas EGFR- mutasjonstest utført ved et sentralt laboratorium før behandling. T790M-mutasjonsstatusen ble også vurdert retrospektivt ved å bruke ctDNA ekstrahert fra en plasmaprøve tatt under screening. Alle pasientene fikk TAGRISSO 80 mg én gang daglig. Det primære effektmålet i disse to studiene var ORR i henhold til RECIST v1.1, som vurdert ved Blinded Independent Central Review (BICR). Sekundære effektmål inkluderte varighet av respons (DoR) og progresjonsfri overlevelse (PFS).

Karakteristikker ved baseline av hele studiepopulasjonen (AURAex og AURA2) var som følger: median alder 63 år, 13 % av pasientene var ≥ 75 år, kvinner (68 %), hvite (36 %), asiatiske (60 %). Alle pasienter hadde fått minst én tidligere behandlingslinje. Trettien prosent (31 %) (n = 129) hadde fått én tidligere behandlingslinje (kun EGFR-TKI behandling), 69 % (n= 282) hadde fått 2 eller flere tidligere behandlinger. Syttito prosent (72 %) av pasientene hadde aldri røykt, 100 % av pasientene hadde en WHO (World Health Organization) funksjonsstatus på 0 eller 1. Femtini prosent (59 %) av pasientene hadde ekstratorakale viscerale metastaser, inkludert 39 % med CNS-metastaser (identifisert ved CNS-lesjon ved baseline, anamnese og/eller tidligere kirurgi og/eller tidligere strålebehandling for CNS-metastaser) og 29 % med levermetastaser. Førtisyv prosent (47 %) av pasientene hadde metastatisk beinsykdom. Median varighet av oppfølging for PFS var 12,6 måneder.

Hos de 411 tidligere behandlede EGFR T790M-mutasjonspositive pasientene var total ORR 66 % (95 % KI: 61, 71), vurdert ved Blinded Independent Central Review (BICR). Hos pasienter med respons bekreftet ved BICR var median DoR 12,5 måneder (95 % KI: 11,1, NE). ORR vurdert ved BICR i AURAex var 62 % (95 % KI: 55, 68) og 70 % (95 % KI: 63, 77) i AURA2. Median PFS var 11,0 måneder 95 % KI (9,6, 12, 4).

Objektiv responsrate vurdert ved BICR på over 50 % ble sett i alle de predefinerte undergruppene som ble analysert, inkludert behandlingslinje, etnisitet, alder og region.

I populasjonen som kunne evalueres for respons hadde 85 % (223/262) dokumentert respons ved tidspunktet for den første skanningen (6 uker) og 94 % (247/262) hadde dokumentert respons ved tidspunktet for den andre skanningen (12 uker).

Effektdata ved CNS-metastaser i fase 2-studier (AURAex og AURA2)

En BICR-vurdering av CNS-effekt ved RECIST v1.1 ble utført på en undergruppe med 50 (av 411) pasienter som var identifisert å ha målbare CNS-metastaser ved en baseline hjerneskanning. Det ble observert CNS ORR på 54 % (27/50 pasienter; 95 % KI: 39,3, 68,2), hvorav 12 % av disse responsene var komplett respons.

Det er ikke utført kliniske studier hos pasienter med de novo EFGR T790-mutasjonspositiv NSCLC.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med TAGRISSO i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved NSCLC (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetiske parametere for osimertinib er beskrevet hos friske personer og hos pasienter med NSCLC. Basert på populasjonsfarmakokinetisk analyse er tilsynelatende plasmaclearance for osimertinib på 14,2 l/time, distribusjonsvolumet på 997 l og terminal halveringstid på ca. 48 timer. AUC og Cmaks økte proporsjonalt med dosen over doseringsområdet 20 til 240 mg. Administrasjon av osimertinib én gang daglig resulterer i ca. 3 ganger akkumulering opp til steady-state-eksponering, som oppnås etter 15 dagers dosering. Ved steady-state opprettholdes vanligvis sirkulerende plasmakonsentrasjoner innenfor en variasjon på 1,6 ganger over doseringsintervallet på 24 timer.

Absorpsjon

Etter oral administrering av TAGRISSO ble maksimal plasmakonsentrasjon av osimertinib oppnådd

med en median (min-maks) tmaks på 6 (3-24) timer, med flere topper observert i løpet av de første

24 timene hos enkelte pasienter. Den absolutte biotilgjengeligheten til TAGRISSO er 70 % (90 % KI 67, 73). Basert på en klinisk farmakokinetikkstudie hos pasienter som fikk 80 mg, endrer ikke mat biotilgjengeligheten til osimertinib i klinisk relevant grad. (AUC øker med 6 % (90 % KI -5, 19) og

Cmaks reduseres med 7 % (90 % KI -19, 6)). Hos friske frivillige som ble gitt én 80 mg tablett og hvor gastrisk pH ble forhøyet ved dosering av omeprazol i 5 dager, ble ikke eksponeringen for osimertinib

påvirket (AUC og Cmaks økte med henholdsvis 7 % og 2 %) med 90 % KI ved eksponeringsratio innenfor grensen på 80-125 %.

Distribusjon

Populasjonsestimert gjennomsnittlig distribusjonsvolum av osimertinib ved steady-state (Vss/F) er på 997 l og indikerer utstrakt vevsdistribusjon. Plasmaproteinbinding kunne ikke måles på grunn av ustabilitet, men basert på de fysiske og kjemiske egenskapene til osimertinib er plasmaproteinbindingen sannsynligvis høy. Det er også vist at osimertinib bindes kovalent til plasmaproteiner og hepatocytter hos mennesker og rotter og til humant serumalbumin.

Biotransformasjon

In vitro-studier indikerer at osimertinib metaboliseres av CYP3A4 og CYP3A5. Alternative metabolske reaksjonsveier kan imidlertid ikke utelukkes fullstendig med nåværende tilgjengelige data. Basert på in vitro-studier er det senere identifisert to farmakologisk aktive metabolitter (AZ7550 og AZ5104) i plasma hos arter fra prekliniske studier og hos mennesker etter oral dosering med osimertinib. AZ7550 viste en lignende farmakologisk profil som TAGRISSO, mens AZ5104 viste større påvirkning på både mutant og villtype EGFR. Begge metabolitter viste seg sent i plasma etter administrering av TAGRISSO hos pasienter, med en median (min-maks) tmaks på henholdsvis 24 (4-72) og 24 (6-72) timer. I humant plasma utgjorde modersubstansen osimertinib 0,8 %, mens de 2 metabolittene bidro med 0,08 % og 0,07 % av den totale radioaktiviteten, med mesteparten av radioaktiviteten kovalent bundet til plasmaproteiner. Den geometriske gjennomsnittseksponeringen for både AZ5104 og AZ7550, basert på AUC, var på ca. 10 % hver for eksponering av osimertinib ved steady-state.

Hovedmetaboliseringen av osimertinib skjer via oksidasjon og dealkylering. Minst 12 komponenter ble observert i de samlede urin- og avføringsprøvene fra mennesker, hvorav minst 5 komponenter utgjorde > 1 % av dosen, hvorav uendret osimertinib, AZ5104 og AZ7550 utgjorde henholdsvis ca. 1,9, 6,6 og 2,7 % av dosen, mens et cysteinyl-addukt (M21) og en ukjent metabolitt (M25) utgjorde henholdsvis 1,5 % og 1,9 % av dosen.

Basert på in vitro-studier er osimertinib en kompetitiv hemmer av CYP3A4/5, men ikke av CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 og 2E1 ved klinisk relevante konsentrasjoner. Basert på in vitro- studier er ikke osimertinib en hemmer av UGT1A1 og UGT2B7 ved klinisk relevante konsentrasjoner i lever. Intestinal hemming av UGT1A1 er mulig, men den kliniske effekten er ukjent.

Eliminasjon

Etter en oral enkeltdose på 20 mg ble 67,8 % av dosen gjenfunnet i feces (1,2 % som modersubstans), mens 14,2 % av administrert dose (0,8 % som modersubstans) ble gjenfunnet i urinen etter 84 dager

med prøveinnsamling. Uendret osimertinib utgjorde ca. 2 % av eliminasjonen med 0,8 % i urin og 1,2 % i feces.

Interaksjoner med transportproteiner

In vitro-studier har vist at osimertinib ikke er et substrat for OATP1B1 og OATP1B3. Osimertinib hemmer ikke OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, og MATE2K in vitro ved klinisk relevante konsentrasjoner. Interaksjoner med MATE1- og OCT2-substrater kan imidlertid ikke utelukkes.

Effekt av osimertinib på P-gp og BCRP

Basert på in vitro-studier er osimertinib et substrat for P-glykoprotein og brystkreftresistent protein (BCRP), men det er lite sannsynlig at osimertinib kan føre til klinisk relevante legemiddelinteraksjoner med andre virkestoffer ved kliniske doser. Basert på in vitro-data er osimertinib en BCRP- og P-gp-hemmer. Andre PXR-regulerte enzyminteraksjoner enn CYP3A4 er ikke undersøkt (se pkt. 4.5).

Spesielle populasjoner

I en populasjonsfarmakokinetisk analyse (n=1088) ble det ikke vist klinisk signifikant sammenheng mellom predikert steady-state-eksponering (AUCss) og pasientalder (variasjon: 25 til 91 år), kjønn (65 % kvinner), etnisitet (inkludert hvite, asiatiske, japanske, kinesiske og ikke-asiatiske/ikke-hvite pasienter) og røykestatus (n=27 nåværende røykere, n=329 tidligere røykere). En populasjonsfarmakokinetisk analyse antydet at kroppsvekt var en betydelig kovariat med en forventet endring på mindre enn 20 % i AUCss for osimertinib på tvers av en kroppsvektvariasjon på 89 kg til 43 kg (95 % til 5 % kvantilene), sammenlignet med AUCss for median kroppsvekt på 60 kg. Når ytterpunktene av kroppsvekt ble tatt med i betraktningen, fra < 43 kg til > 89 kg, varierte metabolittratioen for AZ5104 fra 11,8 % til 9,6 %, mens for AZ7550 varierte den fra henholdsvis

12,8 % til 8,1 %. Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble serum-albumin identifisert som en signifikant kovariat med en forventet endring på -15 % til +30 % i AUCss for osimertinib på tvers av en albuminvariasjon på henholdsvis 29 til 46 g/l (95 % til 5 % kvantilene), sammenlignet med AUCss for median albumin ved baseline på 39 g/l. Disse eksponeringsendringene på grunn av forskjeller i kroppsvekt eller albumin ved baseline er ikke vurdert som klinisk relevante.

Nedsatt leverfunksjon

Osimertinib elimineres i hovedsak via lever, og pasienter med nedsatt leverfunksjon kan derfor ha økt eksponering. En farmakokinetisk studie hos personer med nedsatt leverfunksjon er ikke utført. Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse er det ingen sammenheng mellom markører for leverfunksjon (ALAT, ASAT, bilirubin) og osimertinib-eksponering. Serummarkøren for nedsatt leverfunksjon, albumin, viste en effekt på farmakokinetikken til osimertinib. Kliniske studier som ble utført ekskluderte pasienter med ASAT eller ALAT > 2,5 x øvre normalgrense (ULN), eller ved

> 5,0 x ULN eller total bilirubin > 1,5 x ULN dersom underliggende malignitet. Basert på en farmakokinetisk analyse av 104 pasienter med lett nedsatt leverfunksjon, 8 pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon og 972 pasienter med normal leverfunksjon var osimertinib-eksponeringen tilsvarende. Det er begrensede data tilgjengelig hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Nedsatt nyrefunksjon

En farmakokinetisk studie hos personer med nedsatt nyrefunksjon er ikke utført. Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse av 471 pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (CLcr 60 til mindre enn 90 ml/min), 208 pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr 30 til mindre enn 60 ml/min), 5 pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr 15 til mindre enn 30 ml/min) og 402 pasienter med normal nyrefunksjon (høyere enn eller lik 90 ml/min), var osimertinib- eksponeringen tilsvarende. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan påvirke utskillelsen av legemidler som skilles ut via leveren. Pasienter med CLcr mindre enn 15 ml/min ble ikke inkludert i de kliniske studiene.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Hovedfunnene i toksisitetsstudier med gjentatt dosering hos rotter og hunder omfattet atrofiske, inflammatoriske og/eller degenerative forandringer som påvirker epitel i hornhinnen (sammen med translucens og opasitet i hornhinnen hos hunder ved oftalmologisk undersøkelse), mage-tarmkanalen (inkludert tunge), hud og kjønnsorganer hos hanner og hunner, med sekundære endringer i milt. Dette oppstod ved plasmakonsentrasjoner som var under det som observeres hos pasienter på 80 mg terapeutisk dose. Funnene etter dosering i 1 måned, var i hovedsak reversible innen 1 måned etter opphør av dosering, med unntak av delvis forbedring av noen av endringene i hornhinnen.

Ikke-kliniske data indikerer at osimertinib og dets metabolitt (AZ5104) hemmer h-ERG-kanalen, og en QTc-forlengende effekt kan ikke utelukkes.

Karsinogenese og mutagenese

Karsinogenitetsstudier er ikke utført med osimertinib. Osimertinib forårsaket ikke genetisk skade i in vitro- og in vivo-tester.

Reproduksjonstoksisitet

Degenerative endringer ble funnet i testiklene hos rotter og hunder som ble eksponert for osimertinib i ≥ 1 måned, og hannrotter hadde redusert fertilitet etter eksponering for osimertinib i 3 måneder. Dette ble sett ved klinisk relevante plasmakonsentrasjoner. Patologiske tilstander i testiklene som ble sett etter 1 måneds dosering, var reversible hos rotter. En konklusjon på hvorvidt disse lesjonene er reversible hos hunder, kan derimot ikke gis.

Basert på dyrestudier kan behandling med osimertinib påvirke kvinnelig fertilitet. I toksisitetsstudier med gjentatt dosering ble det sett en økt forekomst av anoestrus, corpora lutea-degenerasjon i eggstokkene og epiteltynning i livmor og vagina hos rotter eksponert for osimertinib i ≥ 1 måned ved klinisk relevante plasmakonsentrasjoner. Funn i eggstokkene etter én måneds dosering, var reversible. I en fertilitetsstudie med hunnrotter hadde administrering av osimertinib ved doser på 20 mg/kg/dag (omtrent tilsvarende anbefalt klinisk dose på 80 mg daglig) ingen effekt på østrogensyklus eller antall hunner som ble drektige, men forårsaket tidlig embryodød. Etter 1 måneds opphold med behandling var det tegn på at disse funnene var reversible.

I en modifisert embryoføtal utviklingsstudie hos rotter forårsaket osimertinib fosterdød når det ble administrert til drektige rotter før embryonal implantasjon. Disse effektene ble sett ved en maternelt tolerert dose på 20 mg/kg hvor eksponeringen var tilsvarende human eksponering ved anbefalt dose på 80 mg daglig (basert på total AUC). Eksponering ved doser på 20 mg/kg og høyere under organogenesen førte til redusert fostervekt, men det ble ikke sett negative effekter på ekstern eller visceral morfologi hos foster. Når osimertinib ble gitt til drektige hunnrotter gjennom hele drektighetsperioden og deretter gjennom tidlig diegiving, ble det påvist eksponering for osimertinib og dets metabolitter hos diende unger pluss en reduksjon i overlevelse og dårlig vekst hos ungene (i doser på 20 mg/kg og høyere).

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Lavsubstituert hydroksypropylcellulose

Natriumstearylfumarat

Filmdrasjering

Polyvinylalkohol

Titandioksid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

Gult jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Sort jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Al/Al perforerte endose blisterpakninger. Esker med 30 x 1 tabletter (3 blistere). Al/Al perforerte endose blisterpakninger. Esker med 28 x 1 tabletter (4 blistere).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

AstraZeneca AB

Gärtunavägen

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 2. februar 2016

Dato for siste fornyelse: 12. desember 2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter