Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Preparatomtale - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnTasigna
ATC-kodeL01XE08
Stoffnilotinib
ProdusentNovartis Europharm Ltd

1.LEGEMIDLETS NAVN

Tasigna 150 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 150 mg nilotinib (som hydrokloridmonohydrat).

Hjelpestoff(er) med kjent effekt

En hard kapsel inneholder 117,08 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel

Hvitt til gult pulver i røde, ugjennomsiktige harde gelatinkapsler, størrelse 1 med svart aksialt trykk

”NVR/BCR”.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Tasigna er indisert ved behandling av voksne pasienter med nylig diagnostisert Philadelphiakromosom-positiv kronisk myelogen leukemi (KML) i kronisk fase.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres av lege med erfaring i diagnostisering og behandling av pasienter med KML.

Dosering

Anbefalt dose av Tasigna er 300 mg to ganger daglig. Behandlingen skal pågå så lenge den er til nytte for pasienten.

Harde kapsler på 200 mg er tilgjengelig for dosen 400 mg én gang daglig (se dosejusteringer under).

Dersom en dose glemmes, skal ikke pasienten ta en ekstra dose, men ta den neste dosen på vanlig måte som forskrevet.

Philadelphiakromosom-positive KML-pasienter i kronisk fase som har fått Tasigna som førstelinje behandling og som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons (MR4.5)

Hos Philadelphiakromosom-positive (Ph+) KML-pasienter i kronisk fase, som er behandlet med 300 mg Tasigna to ganger daglig i minimum 3 år, kan seponering av behandling vurderes ved vedvarende dyp molekylær respons i minst ett år umiddelbart før seponering. Seponering av behandling med Tasigna bør initieres av lege med erfaring i behandling av pasienter med KML (se pkt. 4.4 og 5.1).

Pasienter som seponerer behandling med Tasigna skal overvåkes månedlig i ett år med tanke på BCR- ABL-transkriptnivåer og fullstendig blodtelling med differensialtelling, hver 6. uke det andre året og deretter hver 12. uke. Monitorering av BCR-ABL-transkriptnivåer skal utføres med en kvantitativ diagnostisk test validert for måling av molekylære responsnivåer med International Scale (IS) med en sensitivitet på minst MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Hos pasienter som mister MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) men ikke MMR (MMR = BCR- ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) i løpet av den behandlingsfrie fasen, skal BCR-ABL-transkriptnivåene overvåkes hver andre uke til de går tilbake til mellom MR4 og MR4.5. Hos pasienter hvor BCR-ABL- nivåene forblir mellom MMR og MR4 ved minst 4 påfølgende målinger, kan man gå tilbake til den opprinnelige monitoreringsplanen.

Ved tap av MMR må pasienten gjenoppta behandling innen 4 uker etter tilbakefall. Behandling med Tasigna skal startes på nytt med 300 mg to ganger daglig, eller med en redusert dose på 400 mg én gang daglig dersom pasienten hadde redusert dosen før behandlingen ble seponert. Pasienter som gjenopptar behandling med Tasigna skal overvåkes månedlig med tanke på BCR-ABL- transkriptnivåer inntil MMR oppnås på nytt, og deretter hver 12. uke (se pkt. 4.4).

Dosejusteringer eller modifikasjoner

Tasigna kan måtte stoppes midlertidig og/eller dosen reduseres på grunn av hematologisk toksisitet (nøytropeni, trombocytopeni) som ikke er relatert til den underliggende leukemien (se tabell 1).

Tabell 1 Dosejusteringer ved nøytropeni og trombocytopeni

Nylig diagnostisert

ANC* < 1,0 x 109/l og/eller

1.

Behandling med Tasigna må avbrytes og

kronisk fase KML

trombocytter < 50 x 109/l

 

blodverdier kontrolleres.

ved 300 mg to

 

2.

Behandlingen må gjenopptas innen 2 uker

ganger daglig

 

 

med tidligere dose dersom ANC > 1,0 x 109/l

 

 

 

og/eller trombocytter > 50 x 109/l.

 

 

3.

Dersom blodverdiene forblir lave kan en

 

 

 

dosereduksjon til 400 mg én gang daglig

 

 

 

være nødvendig.

*ANC = absolute neutrophil count

 

 

Behandlingen skal avbrytes dersom det oppstår en moderat eller alvorlig ikke-hematologisk toksisitet av klinisk betydning. Behandlingen kan gjenopptas med 400 mg én gang daglig når toksisiteten har gått over. Doseøkning til 300 mg to ganger daglig bør vurderes dersom det er klinisk hensiktsmessig.

Forhøyet serumlipase: For grad 3-4 økninger i serumlipase bør dosen reduseres til 400 mg én gang daglig eller behandlingen bør avbrytes. Serumlipase bør måles månedlig eller når klinisk indisert (se pkt. 4.4).

Forhøyet bilirubin og levertransaminaser: For grad 3-4 økning av bilirubin og levertransaminaser bør dosen reduseres til 400 mg én gang daglig eller behandlingen bør seponeres. Bilirubin og levertransaminaser bør måles månedlig eller når klinisk indisert.

Spesielle populasjoner Eldre

Tilnærmet 12 % av individene i den kliniske studien var 65 år eller eldre. Ingen store forskjeller ble observert vedrørende sikkerhet og effekt hos pasienter 65 år sammenlignet med voksne fra 18 til 65 år.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke utført kliniske studier hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Siden nilotinib og dens metabolitter ikke skilles ut via nyrene, er det ikke forventet en reduksjon i total clearance hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Nedsatt leverfunksjon har en beskjeden effekt på farmakokinetikken til nilotinib. Dosejustering er ikke ansett som nødvendig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon bør imidlertid behandles med forsiktighet (se pkt. 4.4).

Hjerteproblemer

Pasienter med ukontrollert eller signifikant hjertesykdom, (f.eks. nylig gjennomgått hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi), ble ekskludert fra kliniske studier. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med relevante hjertesykdommer (se pkt. 4.4).

Økte totalkolesterolnivåer i serum er rapportert ved behandling med Tasigna (se pkt. 4.4). Lipidprofilen bør bestemmes før oppstart med behandling med Tasigna, vurderes ved 3 og 6 måneder etter oppstart av behandling og minst årlig under kronisk behandling.

Økninger i blodglukosenivå er rapportert ved behandling med Tasigna (se pkt. 4.4). Blodglukosenivået bør vurderes før oppstart med behandling med Tasigna og overvåkes under behandling.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Tasigna hos barn fra fødsel til under 18 år har ennå ikke blitt fastslått (se pkt. 5.1). Bruk hos pediatriske pasienter er derfor ikke anbefalt på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt.

Administrasjonsmåte

Tasigna skal tas to ganger om dagen med ca. 12 timers mellomrom og må ikke tas sammen med mat. De harde kapslene skal svelges hele med vann. Mat må ikke inntas i løpet av 2 timer før dosen tas, og mat må ikke inntas før minst én time etter at dosen er tatt.

For pasienter som ikke klarer å svelge harde kapsler, kan innholdet i hver harde kapsel røres ut i en teskje med eplesaus (puré laget av eple). Dette bør inntas umiddelbart. Ikke mer enn én teskje eplesaus og ingen annen mat enn eplesaus må brukes (se pkt. 4.4 og 5.2).

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Myelosuppresjon

Behandling med Tasigna er forbundet med (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria grad 3-4) trombocytopeni, nøytropeni og anemi. Fullstendige blodtellinger bør utføres hver andre uke de første 2 månedene og deretter månedlig, eller så ofte som det er klinisk nødvendig.

Myelosuppresjonen var stort sett reversibel og ble vanligvis håndtert ved å avbryte Tasigna midlertidig eller ved å redusere dosen (se pkt. 4.2).

QT-forlengelse

Tasigna er vist å forlenge hjertets ventrikulære repolarisering, målt som QT-intervallet i overflate- EKG, på en konsentrasjonsavhengig måte.

I fase III-studien med pasienter med nylig diagnostisert KML i kronisk fase, behandlet med 300 mg nilotinib to ganger daglig, var de gjennomsnittlige endringene i QTcF-intervallet ved steady-state

6 msek. Ingen av pasientene hadde QTcF > 480 msek. Ingen episoder av torsade de pointes ble observert.

I en studie med friske frivillige med eksponering tilsvarende det som er observert i pasienter var gjennomsnittlig placebo-fratrukket QTcF-endring fra utgangsnivå 7 msek (KI ± 4 msek). Ingen hadde QTcF > 450 msek. Det ble heller ikke observert noen klinisk relevante arytmier i løpet av studien. Spesielt ble ingen episoder med torsade de pointes (forbigående eller vedvarende) observert.

Signifikant forlengelse av QT-intervallet kan oppstå når nilotinib utilsiktet tas samtidig med sterke CYP3A4-hemmere og/eller med legemidler som er kjent for å kunne forlenge QT og/eller samtidig med mat (se pkt. 4.5). Hypokalemi og hypomagnesemi kan forsterke denne effekten ytterligere.

Forlengelse av QT-intervallet kan utsette pasienter for en risiko med et fatalt utfall.

Tasigna bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har QTc-forlengelse, eller pasienter med en signifikant risiko for å utvikle dette, f.eks. pasienter:

-med medfødt lang QT-tidsyndrom

-med ukontrollert eller signifikant hjertesykdom inkludert nylig gjennomgått hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi

-som tar antiarytmiske legemidler eller andre legemidler som fører til QT-forlengelse.

Tett oppfølging anbefales med hensyn til effekt på QTc-intervallet og det anbefales også å ta baseline EKG før behandlingsstart med Tasigna, og når klinisk indisert. Hypokalemi eller hypomagnesemi må korrigeres før Tasigna administreres og bør undersøkes jevnlig under behandlingen.

Plutselig død

Mindre vanlige tilfeller (0,1 til 1 %) av plutselige dødsfall har blitt rapportert hos pasienter med imatinibresistent eller intolerant KML i kronisk eller akselerert fase og som har en tidligere medisinsk historie med hjertesykdom eller signifikante kardiale risikofaktorer. Det var ofte følgesykdommer til den underliggende maligniteten, og andre legemidler ble brukt samtidig. Unormal ventrikulær repolarisering kan ha vært en bidragende faktor. Ingen tilfeller av plutselige dødsfall ble rapportert i fase III-studien med pasienter nylig diagnostiserte med KML i kronisk fase.

Væskeretensjon og ødem

Alvorlige former for væskeretensjon slik som lungeeffusjon, lungeødem og perikardiell effusjon ble mindre vanlig (0,1 til 1 %) observert i en fase III-studie hos nylig diagnostiserte KML-pasienter. Lignende hendelser ble observert etter markedsføring. Uventet rask vektøkning bør undersøkes nøye. Dersom tegn på alvorlig væskeretensjon oppstår under behandling med nilotinib, bør etiologien evalueres og pasientene behandles i henhold til dette (se pkt. 4.2 for instruksjoner for håndtering av ikke-hematologisk toksisitet)

Kardiovaskulære hendelser

Kardiovaskulære hendelser ble rapportert i en randomisert fase III-studie hos nylig diagnostiserte KML-pasienter og ble observert etter markedsføring. I denne kliniske studien med en median behandlingstid på 60,5 måneder, inkluderte grad 3-4 kardiovaskulære hendelser som perifer arteriell okklusiv sykdom (henholdsvis 1,4 % og 1,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib to ganger daglig), iskemisk hjertesykdom (henholdsvis 2,2 % og 6,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib to ganger daglig) og iskemiske cerebrovaskulære hendelser (henholdsvis 1,1 % og 2,2 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib to ganger daglig). Pasienter bør rådes til å søke øyeblikkelig medisinsk hjelp dersom de opplever akutte tegn eller symptomer på kardiovaskulære hendelser. Kardiovaskulær status til pasientene bør evalueres og kardiovaskulære risikofaktorer overvåkes og håndteres fortløpende under Tasignabehandling i henhold til standard retningslinjer. Hensiktsmessig behandling bør forskrives for å håndtere kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.2 for instruksjoner for håndtering av ikke- hematologisk toksisitet).

Hepatitt B-reaktivering

Reaktivering av hepatitt B hos pasienter som er kroniske bærere av viruset har oppstått etter at disse pasientene har brukt BCR-ABL tyrosinekinasehemmere. Noen tilfeller resulterte i akutt leversvikt eller fulminant hepatitt, som igjen førte til levertransplantasjon eller død.

Pasienter bør testes for HBV-infeksjon før oppstart av behandling med Tasigna. Ekspert på leversykdom og behandling av hepatitt B bør konsulteres før oppstart av behandling hos pasienter med positiv hepatitt B-serologi (inkludert de med aktiv sykdom) og for pasienter som tester positivt på HBV-infeksjon i løpet av behandlingen. Dersom det er nødvendig å behandle med Tasigna til tross for positiv hepatitt B-serologi, bør pasienten overvåkes nøye for tegn og symptomer på aktiv HBV- infeksjon under behandling og i flere måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.8).

Spesiell overvåking av Ph+ KML-pasienter i kronisk fase som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons

Kvalifisering for seponering av behandling

Pasienter som bekreftes å uttrykke typiske BCR-ABL-transkripter, e13a2/b2a2 eller e14a2/b3a2, kan vurderes for seponering av behandling. Pasientene må ha typiske BCR-ABL-transkripter for å muliggjøre kvantifisering av BCR-ABL, evaluering av hvor dyp den molekylære responsen er og påvisning av mulig tap av molekylær remisjon etter seponering av behandling med Tasigna.

Overvåking av pasienter som har seponert behandlingen

Hyppig monitorering av BCR-ABL-transkriptnivåer hos pasienter som kvalifiserer for seponering av behandling skal utføres med en kvantitativ diagnostisk test validert for måling av molekylære responsnivåer med en sensitivitet på minst MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). BCR-ABL- transkriptnivåene skal vurderes før og under seponering av behandling (se pkt. 4.2 og 5.1).

Tap av MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) eller bekreftet tap av MR4 (to påfølgende målinger adskilt med minst 4 uker med tap av MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS)) fører til at behandling må gjenopptas innen 4 uker etter tilbakefall. Molekylære relaps kan forekomme i løpet av den behandlingsfrie fasen, og langtidsdata for utfallet er ennå ikke tilgjengelig. Det er derfor svært viktig med hyppig monitorering av BCR-ABL-nivåer og fullstendig blodtelling med differensialtelling for å oppdage mulige tilbakefall (se pkt. 4.2). Hos pasienter som ikke oppnår MMR etter tre måneders behandling etter gjenoppstart, bør det gjøres en mutasjonstest for BCR-ABL kinasedomenet.

Laboratorieprøver og monitorering

Blodlipider

I en fase III studie med nylig diagnostiserte KML-pasienter viste 1,1 % av pasientene som ble behandlet med nilotinib 400 mg to ganger daglig en grad 3-4 økning i totalkolesterol. Det ble derimot ikke sett grad 3-4 økning i gruppen som fikk 300 mg to ganger daglig (se pkt. 4.8). Det anbefales at lipidprofilen bestemmes før oppstart av behandling med Tasigna, vurderes ved 3 og 6 måneder etter oppstart av behandling og minst årlig ved kronisk behandling (se pkt. 4.2). Dersom det er nødvendig med behandling med en HMG-CoA reduktasehemmer (et legemiddel som senker lipidnivåene) vennligst se pkt. 4.5, siden visse HMG-CoA reduktasehemmere også metaboliseres via CYP3A4.

Blodglukose

I en fase III studie med nylig diagnostiserte KML-pasienter viste 6,9 % og 7,2 % av pasientene som ble behandlet med henholdsvis 400 mg nilotinib og 300 mg nilotinib to ganger daglig en grad 3-4 økning i blodglukose. Det anbefales at blodglukosenivået vurderes før oppstart av behandling med Tasigna, og at den monitoreres under behandling dersom klinisk nødvendig (se pkt. 4.2). Dersom testresultatene tilsier behov for behandling bør legen følge lokal standardpraksis og retningslinjer for behandling.

Interaksjoner med andre legemidler

Samtidig bruk av Tasigna og legemidler som er potente hemmere av CYP3A4 (inkludert, men ikke begrenset til, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir) bør unngås. Dersom behandling med ett av disse legemidlene er nødvendig anbefales det at behandling med Tasigna avbrytes hvis mulig (se pkt. 4.5). Dersom midlertidig opphold i behandlingen ikke er mulig, er nøye monitorering med tanke på forlenget QT-intervall nødvendig (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2).

Samtidig bruk av Tasigna og legemidler som er potente indusere av CYP3A4 (f.eks. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital eller Johannesurt) kan gi en klinisk signifikant reduksjon av eksponeringen for nilotinib. Det bør derfor velges alternative legemidler med mindre potensial for induksjon av CYP3A4 til pasienter som samtidig får Tasigna (se pkt. 4.5).

Effekter av mat

Mat øker biotilgjengeligheten av nilotinib. Tasigna skal ikke tas i forbindelse med mat (se pkt. 4.2 og 4.5) og bør tas 2 timer etter et måltid. Mat må ikke inntas før det er gått minst én time etter inntak av en dose. Grapefruktjuice og annen mat som er kjent for å hemme CYP3A4, må unngås. For pasienter

som ikke klarer å svelge harde kapsler, kan innholdet i hver hard kapsel røres ut i en teskje med eplesaus (puré laget av eple). Dette bør inntas umiddelbart. Ikke mer enn én teskje eplesaus og ingen annen mat enn eplesaus må brukes (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Nedsatt leverfunksjon har en beskjeden effekt på farmakokinetikken til nilotinib. Administrering av en enkelt dose på 200 mg nilotinib medførte en økning i AUC på 35 %, 35 % og 19 % hos pasienter med henholdsvis lett, moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon sammenlignet med kontrollgruppen med normal leverfunksjon. Antatt steady-state Cmax av nilotinib viste en økning på henholdsvis 29 %, 18 % og 22 %. Pasienter med alanintransaminase (ALAT) og/eller aspartattransaminase

(ASAT) > 2,5 ganger øvre normalgrense (eller > 5, dersom relatert til sykdom) og/eller total bilirubin > 1,5 ganger øvre normalgrense har blitt ekskludert fra kliniske studier. Nilotinib metaboliseres hovedsakelig gjennom lever. Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan derfor ha økt eksponering for nilotinib og bør behandles med forsiktighet (se pkt. 4.2).

Serumlipase

Økning av serumlipase har blitt observert. Forsiktighet anbefales hos pasienter med tidligere pankreatitt. Dersom abdominale symptomer oppstår i tillegg til lipaseøkninger bør behandling med Tasigna avbrytes og egnede diagnostiske tester vurderes for å ekskludere pankreatitt.

Total gastrektomi

Biotilgjengeligheten av nilotinib kan reduseres hos pasienter som har gjennomgått total gastrektomi (se pkt. 5.2). En hyppigere oppfølging av disse pasientene bør vurderes.

Tumorlysesyndrom

På grunn av den mulige forekomsten av tumorlysesyndrom (TLS) er korreksjon av klinisk signifikant dehydrering og behandling av høye urinsyrenivåer anbefalt før initiering av Tasignabehandling (se pkt. 4.8).

Laktose

Tasigna harde kapsler inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Tasigna kan gis i kombinasjon med hematopoetiske vekstfaktorer slik som erytropoietin eller granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), hvis klinisk indisert. Kan også gis med hydroksyurea eller anagrelid hvis klinisk indisert.

Nilotinib metaboliseres hovedsakelig i lever og er også substrat for legemiddel effluxpumpen P- glykoprotein (Pgp). Absorpsjon og etterfølgende eliminasjon av systemisk absorbert nilotinib kan derfor bli påvirket av substanser som påvirker CYP3A4 og/eller Pgp.

Substanser som kan øke plasmakonsentrasjonen av nilotinib

Samtidig administrering av nilotinib og imatinib (et substrat for og hemmer av Pgp og CYP3A4), hadde en svakt hemmende effekt på CYP3A4 og/eller Pgp. AUC for imatinib økte fra 18 % til 39 %, og AUC for nilotinib økte fra 18 % til 40 %. Det er lite trolig at disse endringene er klinisk relevante.

Eksponeringen for nilotinib hos friske individer ble tredoblet når det ble gitt sammen med den potente CYP3A4-hemmeren ketokonazol. Samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere inkludert ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromycin og telitromycin bør derfor unngås (se pkt. 4.4). Økt eksponering for nilotinib kan også forventes med moderate CYP3A4-hemmere. Samtidig behandling med alternative legemidler med ingen eller minimal CYP3A4-hemming bør vurderes.

Substanser som kan redusere plasmakonsentrasjonen av nilotinib

Rifampicin, en potent CYP3A4-induser, reduserer Cmax for nilotinib med 64 % og reduserer AUC for nilotinib med 80 %. Rifampicin og nilotinib bør ikke brukes samtidig.

Samtidig bruk av andre legemidler som induserer CYP3A4 (f.eks. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller Johannesurt) kan gi en tilsvarende klinisk signifikant reduksjon av eksponeringen for nilotinib. Alternative legemidler med mindre potensiale for enzyminduksjon bør velges hos pasienter der CYP3A4-indusere er indisert.

Nilotinib har en pH-avhengig løselighet, med lavere løselighet ved høyere pH. Hos friske individer som fikk 40 mg esomeprazol en gang daglig i 5 dager, var det en markert økning i pH i magen, men det var bare en moderat reduksjon i absorpsjonen av nilotinib (27 % reduksjon av Cmax og 34 % reduksjon i AUC-∞). Nilotinib kan brukes samtidig med esomeprazol eller andre protonpumpehemmere når det er nødvendig.

I en studie med friske frivillige ble det ikke observert noen signifikant endring av nilotinibs farmakokinetikk ved administrering av en enkeltdose Tasigna 400 mg 10 timer etter og 2 timer før famotidin. Når samtidig bruk av en H2-reseptorantagonist er påkrevd, kan denne derfor gis ca.

10 timer før og ca. 2 timer etter Tasigna-dosen.

I den samme studien medførte administrering av et antacidum (aluminiumhydroksid/magnesiumhydroksid/simetikon) 2 timer før eller etter en enkeltdose Tasigna 400 mg heller ingen endring av nilotinibs farmakokinetikk. Hvis nødvendig, kan derfor et antacidum gis ca. 2 timer før eller ca. 2 timer etter Tasigna-dosen.

Substanser som kan få plasmakonsentrasjonen endret av nilotinib

In vitro er nilotinib er en relativt sterk hemmer av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1, med lavest Ki-verdi for CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

I en legemiddelinteraksjonsstudie (enkeltdose) med friske frivillige på 25 mg warfarin, et sensitivt CYP2C9-substrat, og 800 mg nilotinib, ble det ikke sett endringer i farmakokinetiske parametere for warfarin eller warfarins farmakodynamikk målt som protrombintid (PT) og internasjonal normalisert ratio (INR). Det foreligger ingen data for ”steady-state”. Denne studien tyder på at en klinisk relevant legemiddelinteraksjon mellom nilotinib og warfarin er lite sannsynlig ved warfarindoser opp til 25 mg.

På grunn av manglende data for ”steady-state” anbefales det å kontrollere farmakodynamiske markører for warfarin (INR eller PT) etter initiering av behandling med nilotinib (minimum de 2 første ukene).

Hos KML-pasienter ga 400 mg nilotinib administrert to ganger daglig i 12 dager, en 2,6 og 2,0 ganger økning i systemisk eksponering (for henholdvis AUC og Cmax) av oral midazolam (et substrat for CYP3A4). Nilotinib er en moderat CYP3A4-hemmer. Som et resultat kan systemisk eksponering av andre legemidler som primært metaboliseres av CYP3A4 (f.eks. visse HMG-CoA reduktasehemmere) øke ved samtidig administrasjon med nilotinib. Hensiktsmessig overvåking og dosejustering kan være nødvendig for legemidler som er substrater for CYP3A4 og har et smalt terapeutisk vindu (inkludert men ikke begrenset til alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus og takrolimus) ved samtidig administrasjon med nilotinib.

Antiarytmika og andre substanser som kan forlenge QT-intervallet

Nilotinib bør administreres med forsiktighet til pasienter som har eller kan utvikle forlengelse av QT- intervallet, inkludert de pasientene som tar antiarytmika slik som amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin og sotalol, eller andre legemidler som kan føre til QT-forlengelse slik som klorokin, halofantrin, klaritromycin, haloperidol, metadon og moksifloksacin (se pkt. 4.4).

Interaksjoner med mat

Absorpsjonen og biotilgjengeligheten av Tasigna øker hvis den tas sammen med mat, og dette resulterer i høyere serumkonsentrasjon (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Grapefruktjuice og annen mat som er kjent for å hemme CYP3A4 bør unngås.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Kvinner i fertil alder må bruke svært sikker prevensjon under behandlingen med Tasigna og inntil to uker etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av nilotinib hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Tasigna skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen krever behandling med nilotinib. Dersom det brukes under graviditet må pasienten informeres om den potensielle risikoen for fosteret.

Hvis en kvinne som behandles med nilotinib overveier å bli gravid, kan avbrudd i behandlingen vurderes ut i fra utvalgskriteriene for seponering av behandlingen beskrevet i pkt. 4.2 og 4.4. Det er begrenset mengde data vedrørende graviditet hos pasienter som prøver behandlingsfri remisjon (TFR). Hvis en graviditet planlegges i en TFR-fase, må pasienten informeres om muligheten for at behandlingen med Tasigna må gjenopptas i løpet av graviditeten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amming

Det er ukjent om nilotinib blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige toksikologiske data fra dyr har vist utskillelse av nilotinib i melk (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Tasigna skal ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Dyrestudier viste ingen effekt på fertilitet hos hann- og hunnrotter (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pasienter som opplever svimmelhet, tretthet (fatigue), synsforstyrrelser eller andre uønskede effekter som potensielt kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner på en forsvarlig måte, bør unngå disse aktivitetene så lenge de uønskede effektene vedvarer (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Tallene nedenfor reflekterer eksponering for Tasigna hos 279 pasienter i en randomisert fase III-studie hos pasienter med nylig diagnostisert Ph+ KML i kronisk fase behandlet med 300 mg nilotinib to ganger daglig. Sikkerhetsinformasjon fra to seponeringsstudier med Tasigna er også tilgjengelig hos pasienter som har fått Tasigna i førstelinje behandling.

Median eksponeringsvarighet var 60,5 måneder (variasjonsbredde 0,1-70,8 måneder).

De vanligste (≥ 10 %) ikke-hematologiske bivirkningene var utslett, kløe, hodepine, kvalme, tretthet (fatigue), alopeci, myalgi og smerter i øvre del av magen. De fleste av disse bivirkningene var milde til moderate i alvorlighetsgrad. Forstoppelse, tørr hud, asteni, muskelspasmer, diarré, leddsmerter, magesmerter, oppkast og perifere ødemer ble observert sjeldnere (< 10 % og ≥ 5 %), var av mild til moderat alvorlighetsgrad, håndterbare og dosereduksjon var vanligvis ikke nødvendig.

Hematologiske toksisiteter med umiddelbar behandlingsnødvendighet inkluderer myelosuppresjon: trombocytopeni (18 %), nøytropeni (15 %) og anemi (8 %). Biokjemiske bivirkninger inkluderer økt alanin-aminotransferase (24 %), hyperbilirubinemi (16 %), økt aspartat-aminotransferase (12 %), økt lipase (11 %), økt bilirubin i blod (10 %), hyperglykemi (4 %), hyperkolesterolemi (3 %) og hypertriglyseridemi (< 1 %). Pleural og perikardiell effusjon, uavhengig av årsakssammenheng, forekom hos henholdsvis 2 % og < 1 % av pasientene som fikk Tasigna 300 mg to ganger daglig. Gastrointestinal blødning, uavhengig av årsakssammenheng, ble observert hos 3 % av disse pasientene.

Gjennomsnittlig endring i QTcF-intervallet ved steady-state var 6 msek. Ingen pasienter hadde en absolutt QTcF > 500 msek mens de fikk studiemedisin. En økning i QTcF fra baseline på over 60 msek ble observert hos < 1 % av pasientene mens de fikk studiemedisin. Ingen tilfeller av plutselige dødsfall eller torsade de pointes (forbigående eller vedvarende) ble observert. Ingen reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ble observert på noe tidspunkt under

behandlingen. Ingen pasienter hadde LVEF på < 45 % under behandling og heller ikke en absolutt reduksjon i LVEF på mer enn 15 %.

Seponering på grunn av bivirkninger ble observert hos 10 % av pasientene.

Bivirkningstabell

Bivirkningene nedenfor er listet opp etter følgende frekvensinndeling: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

De hyppigst rapporterte bivirkningene i kliniske studier med Tasigna

Ikke-hematologiske bivirkninger som ble rapportert hos minst 5 % av pasientene behandlet med 300 mg nilotinib to ganger daglig i den randomiserte fase III-studien er vist i tabell 2 (unormale laboratoriefunn er ekskludert).

Tabell 2 Ikke-hematologiske bivirkninger (≥ 5 % av alle pasienter)*

Organklasse

Frekvens

Bivirkning

Alle grader

Grad

 

 

 

 

 

 

 

%

%

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

Hodepine

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige

Kvalme

< 1

 

Svært vanlige

Smerter i øvre del av

 

 

magen

 

 

 

Vanlige

Forstoppelse

 

Vanlige

Diaré

< 1

 

Vanlige

Abdominale smerter

 

Vanlige

Oppkast

 

Vanlige

Dyspepsi

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige

Utslett

< 1

 

Svært vanlige

Kløe

< 1

 

Svært vanlige

Alopesi

 

Vanlige

Tørr hud

Sykdommer i muskler,

Svært vanlige

Myalgi

< 1

bindevev og skjelett

 

 

 

 

 

Vanlige

Muskelspasmer

 

Vanlige

Artralgi

< 1

 

Vanlige

Smerter i

< 1

 

 

ekstremitetene

 

 

Generelle lidelser og

Svært vanlige

Tretthet (fatigue)

reaksjoner på

 

 

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

 

 

Vanlige

Asteni

< 1

 

 

 

 

 

 

Vanlige

Perifert ødem

< 1

*Prosentene er rundet av til heltall for presentasjon i denne tabellen. Prosenter med en desimals nøyaktighet er likevel brukt til å identifisere betegnelser med en frekvens på minst 5 % og til å klassifisere betegnelser i henhold til frekvenskategoriene.

Følgende bivirkninger ble observert i fase III-studier med Tasigna med en frekvens på mindre enn 5 %. For unormale laboratorieverdier er svært vanlige (≥ 1/10) hendelser som ikke er tatt med i tabell 2 også rapportert. Disse bivirkningene er tatt med basert på klinisk relevans og rangert etter

avtagende alvorlighetsgrad innenfor hver kategori. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

Vanlige: folikulitt, infeksjoner i øvre luftveier (inkludert faryngitt, nasofaryngitt, rinitt).

Ikke kjent: infeksjon forårsaket av herpesvirus, oral candida, subkutane absesser, anale absesser, fotsopp, hepatitt B-reaktivering.

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Vanlige: hudpapillomer.

Ikke kjent: orale papillomer, paraproteinemi.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Vanlige: leukopeni, eosinofili, lymfopeni.

Mindre vanlige: pancytopeni.

Ikke kjent: febril nøytropeni.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Ikke kjent: hypersensitivitet.

Endokrine sykdommer:

Ikke kjent: sekundær hyperparatyreose.

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer:

Svært vanlige: hypofosfatemi (inkludert redusert fosfor i blod).

Vanlige: diabetes mellitus, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperglykemi, nedsatt appetitt, hypokalsemi, hypokalemi.

Mindre vanlige: hyperkalemi, dyslipidemi, urinsyregikt. Ikke kjent: hyperuricemi, hypoglykemi, endret appetitt.

Psykiatriske lidelser:

Vanlige: søvnløshet, depresjon, angst.

Ikke kjent: amnesi, dysfori.

Nevrologiske sykdommer:

Vanlige: svimmelhet, hypoestesi, perifer neuropati.

Mindre vanlig: iskemisk slag, hjerneinfarkt, migrene, parestesi.

Ikke kjent: cerebrovaskulær hendelse, basilær arteriell stenose, synkope, tremor, døsighet, dysestesi,

”restless legs” syndrom, hyperestesi.

Øyesykdommer:

Vanlige: kløe i øynene, konjunktivitt, tørre øyne (inkludert xeroftalmi).

Mindre vanlige: hevelse i øyelokket, fotopsi, konjunktival blødning, hyperemi (skleral, konjunktival, okulær).

Ikke kjent: periorbitalt ødem, blefaritt, smerter i øye, chorioretinopati, allergisk konjunktivitt, okulær overflatesykdom, sløret syn.

Sykdommer i øre og labyrint:

Vanlige: vertigo.

Hjertesykdommer*:

Vanlige: angina pectoris, arytmier (inkluderert atrioventrikulært blokk, takykardi, atrieflimmer, ventrikulære ekstrasystoler, bradykardi), QT-forlengelse på elektrokardiogram, hjertebank, hjerteinfarkt.

Mindre vanlige: hjertesvikt, cyanose.

Ikke kjent: redusert ejeksjonsfraksjon, perikardial effusjon, perikarditt, diastolisk dysfunksjon, venstre grenblokk.

*rapportert for behandlingsarmene 300 mg to ganger daglig og/eller 400 mg to ganger daglig i fase III-studien

Karsykdommer:

Vanlige: hypertensjon, rødming.

Mindre vanlige: claudicatio intermittens, perifer arteriell okklusiv sykdom, arteriosklerose. Ikke kjent: hematom, perifer arteriell stenose.

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Vanlige: dyspné, hoste.

Mindre vanlige: pleural effusjon.

Ikke kjent: anstrengelsesdyspné, pleuritt, neseblødning, orofaryngale smerter.

Gastrointestinale sykdommer:

Vanlige: abdominal oppblåsthet, abdominalt ubehag, smaksforstyrrelse, flatulens. Mindre vanlige: pankreatitt, gastritt, følsomhet i tennene.

Ikke kjent: sår i spiserøret, magesår, øsofagale smerter, stomatitt, munntørrhet, enterokolitt, hemoroider, hiatus hernia, rektal blødning, gingivitt.

Sykdommer i lever og galleveier:

Svært vanlige: hyperbilirubinemi (inkludert økt bilirubin i blod).

Vanlige: unormal leverfunksjon.

Mindre vanlige: gulsott.

Ikke kjent: toksisk hepatitt.

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige: erytem, sterk svetting, kontusjon, akne, dermatitt (inkludert allergisk eksfoliativ og acneiform), nattsvette, eksem.

Mindre vanlige: legemiddelindusert hudreaksjon, smerter i huden.

Ikke kjent: erythema multiforme, urticaria, blemmer, dermale cyster, talgkjertelhyperplasi, oppsvulmet ansikt, hudatrofi, hudhypertrofi, flassing, hyperpigmentering av huden, misfarging av huden, hyperkeratose, psoriasis.

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Vanlige: smerter i skjelettet, ryggsmerter, muskelsvakhet.

Mindre vanlige: muskelskjelettsmerter, smerter i flankene.

Sykdommer i nyre og urinveier:

Ikke kjent: dysuri, hyppig vannlating, kromaturi.

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:

Mindre vanlige: erektil dysfunksjon.

Ikke kjent: gynekomasti, harde bryst, kraftige menstruasjonsblødninger, hevelse i brystvortene.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Vanlige: feber, brystsmerter (inkludert ikke-kardiale brystsmerter), ubehag i brystet.

Mindre vanlige: smerter, frysninger, følelse av at kroppstemperaturen endres (inkluderer det å føle seg varm, føle seg kald), utilpasshet.

Ikke kjent: ansiktsødem, lokalisert ødem

Undersøkelser:

Svært vanlige: økt alanin-aminotransferase, økt aspartat-aminotransferase, økt lipase, økt lipoprotein kolesterol (inkludert LDL og HDL), økt totalkolesterol, økte triglyserider i blod.

Vanlige: redusert hemoglobin, økt amylase i blod, økt alkalisk fosfatase i blod, økt gamma- glutamyltransferase, vektøkning, økt insulin i blod, redusert globulin.

Ikke kjent: økt parathyroidhormon i blod, redusert insulin i blod, redusert insulin C-peptid, redusert vekt.

Klinisk relevante eller alvorlige unormaliteter i rutine hematologiske eller biokjemiske laboratorieverdier er presentert i tabell 3.

Tabell 3

Grad 3-4 unormale laboratorieprøver*

 

 

 

 

 

 

 

 

n=279

 

 

 

(%)

Hematologiske parametre

 

 

Myelosuppresjon

 

 

 

 

 

- Nøytropeni

 

- Trombocytopeni

 

 

 

 

 

- Anemi

 

 

Biokjemiske parametre

 

 

- Økt kreatinin

 

 

 

 

- Økt lipase

 

- Økt ASAT

 

 

 

 

- Økt ALAT

 

 

 

 

- Hypofosfatemi

 

- Økt bilirubin (total)

 

 

 

 

- Økt glukose

 

- Økt kolesterol (total)

 

 

 

 

- Økte triglyserider

 

 

 

 

 

*I denne tabellen er prosentandelene angitt med en desimals presisjon og avrundet til heltall

Seponering av behandling hos Ph+ KML-pasienter i kronisk fase som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons

Etter seponering av behandling med Tasigna for å forsøke å oppnå behandlingsfri remisjon (TFR), kan pasientene oftere oppleve muskel- og skjelettsymptomer, f.eks. myalgi, smerter i ekstremiteter, artralgi, skjelettsmerter, ryggsmerter eller muskel- og skjelettsmerter.

I en klinisk fase II-studie med nylig diagnostiserte pasienter med Ph+ KML i kronisk fase (n=190) ble det hos 24,7 % rapportert om muskel- og skjelettsymptomer innen ett år etter avsluttet behandling med Tasigna sammenlignet med 16,3 % i løpet av foregående år under behandling med Tasigna.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hepatitt B-reaktivering

Hepatitt B-reaktivering er rapportert i forbindelse med behandling med BCR-ABL TKIs. Noen tilfeller resulterte i akutt leversvikt eller fulminant hepatitt, som igjen førte til levertransplantasjon eller død (se pkt. 4.4).

Erfaring etter markedsføring

Følgende bivirkninger stammer fra erfaring etter markedsføring og er hentet fra spontanrapporter, litteraturrapporter, ”expanded access”-program og kliniske studier utover de globale registreringsprogrammene. Siden disse bivirkningene kommer fra frivillig rapportering fra en populasjon av ukjent størrelse er det ikke alltid mulig å estimere en pålitelig frekvens eller fastslå årsakssammenheng med nilotinibeksponering.

Frekvens sjeldne: Tilfeller av tumorlysesyndrom er rapportert hos pasienter behandlet med Tasigna.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Isolerte tilfeller der en overdose nilotinib er tatt med vilje er rapportert. Et uspesifisert antall Tasigna harde kapsler ble inntatt i kombinasjon med alkohol og andre legemidler. Hendelser inkluderte nøytropeni, oppkast og sløvhet. Ingen EKG-forandringer eller levertoksisitet ble rapportert. Utfallet av hendelsene var at pasientene kom seg igjen.

Ved overdose må pasienten observeres og gis egnet støttebehandling.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, proteinkinasehemmere, ATC-kode: L01XE08

Nilotinib er en potent hemmer av aktiviteten til ABL-tyrosinkinasedelen av BCR-ABL onkoprotein både i cellelinjer og i primære Philadelphiakromosom-positive leukemiceller. Substansen bindes med høy affinitet til ATP-bindingssetet på en måte som gjør den til en potent hemmer av villtype BCR- ABL samtidig som aktivitet mot 32/33 imatinibresistente, mutante former av BCR-ABL opprettholdes. Som en konsekvens av den biokjemiske aktiviteten vil nilotinib selektivt hemme proliferasjon og indusere apoptose i cellelinjer og i primære Philadelphiakromosom-positive leukemiceller hos KML-pasienter. Gitt som eneste behandling i murine KML-modeller, reduserer nilotinib tumormengden og forlenger overlevelse etter oral administrering.

Nilotinib har liten eller ingen effekt mot hovedandelen av andre undersøkte proteinkinaser, inkludert Src. Unntak er PDGF, KIT og Efrin reseptorkinase, som hemmes ved konsentrasjoner innenfor området oppnådd etter oral administrering av terapeutiske doser anbefalt for behandling av KML (se tabell 4).

Tabell 4 Kinaseprofil for nilotinib (fosforylering IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Kliniske studier med pasienter nylig diagnostisert med KML i kronisk fase

En åpen, multisenter, randomisert fase III-studie ble gjennomført for å bestemme effekt av nilotinib versus imatinib hos 846 voksne pasienter med cytogenetisk bekreftet nylig diagnostisert Philadelphiakromosom-positiv KML i kronisk fase. Pasientene var i de første seks månedene etter diagnostisering og var tidligere ubehandlet, med unntak av med hydroksyurea og/eller anagrelid. Pasientene ble randomisert 1:1:1 til behandling med enten nilotinib 300 mg to ganger daglig (n=282), nilotinib 400 mg to ganger daglig (n=281) eller imatinib 400 mg én gang daglig (n=283). Randomisering ble stratifisert ved Sokals risikoscore ved diagnostisering.

Baseline karakteristika var godt balansert mellom de tre behandlingsgruppene. Median alder var 47 år i begge nilotinibgruppene og 46 år i imatinibgruppen. 12,8 %, 10 % og 12,4 % av pasientene var ≥ 65 år i henholdsvis nilotinib 300 mg to ganger daglig, nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib

400 mg én gang daglig behandlingsgruppene. Det var en svak overvekt av mannlige pasienter (56,0 %, 62,3 % og 55,8 % i henholdsvis nilotinib 300 mg to ganger daglig, 400 mg to ganger daglig og imatinib 400 mg én gang daglig behandlingsgruppene). Mer enn 60 % av pasientene var kaukasere og 25 % av pasientene var asiatere.

Tidspunkt for første dataanalyse var når alle 846 pasienter hadde fullført 12 måneder behandling (eller avsluttet behandlingen tidligere). Påfølgende analyser gjenspeiler når pasienter fullførte 24, 36, 48, 60 og 72 måneder med behandling (eller avsluttet tidligere). Median behandlingsvarighet var ca.

70 måneder i behandlingsgruppene med nilotinib og 64 måneder i gruppen med imatinib. Median faktisk dose var 593 mg/dag for nilotinib 300 mg to ganger daglig, 772 mg/dag for nilotinib 400 mg to ganger daglig og 400 mg/dag for imatinib 400 mg én gang daglig. Denne studien er pågående.

Det primære effektendepunktet var molekylær hovedrespons (major molecular response, MMR) etter 12 måneder. MMR var definert som ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL% i henhold til internasjonal skala (IS) målt ved RQ-PCR som korresponderer med en ≥ 3 log reduksjon av BCR-ABL transkripter fra standardisert baseline. MMR raten ved 12 måneder var statistisk signifikant høyere for nilotinib

300 mg to ganger daglig sammenlignet med imatinib 400 mg én gang daglig (44,3 % versus 22,3 %, p< 0,0001). Raten av MMR ved 12 måneder var også statistisk signifikant høyere for nilotinib 400 mg to ganger daglig sammenlignet med imatinib 400 mg én gang daglig (42,7 % versus 22,3 %,

p< 0,0001).

Raten av MMR ved 3, 6, 9 og 12 måneder var 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % og 44,3 % for nilotinib 300 mg to ganger daglig, 5,0 %, 29.5 %, 38,1 % og 42,7 % for nilotinib 400 mg to ganger daglig og 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % og 22,3 % for imatinib 400 mg én gang daglig.

MMR-raten ved 12, 24, 36, 48, 60 og 72 måneder er presentert i tabell 5.

Tabell 5

MMR-rate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

 

300 mg to ganger

400 mg to ganger

400 mg én gang

 

 

 

daglig

daglig

daglig

 

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

 

(%)

(%)

(%)

MMR ved 12 måneder

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

44,31

(38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR ved 24 måneder

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

61,71

(55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR ved 36 måneder2

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

58,51

(52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR ved 48 måneder3

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

59,91

(54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR ved 60 måneder4

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR ved 72 måneder5

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-testens p-verdi for responsrate (vs. imatinib 400 mg) < 0,0001

2Kun pasienter som var i MMR ved et spesifikt tidspunkt er inkludert som respondere på det tidspunktet. Totalt 199 (35,2 %) av alle pasientene var ikke evaluerbare for MMR ved 36 måneder (87 i gruppen nilotinib 300 mg to ganger daglig og 112 i imatinibgruppen) grunnet manglende/ikke evaluerbar PCR-vurdering (n=17), atypiske transkript ved baseline (n=7), eller avslutning før

36måneders tidspunktet (n=175).

3Kun pasienter som var i MMR ved et spesifikt tidspunkt er inkludert som respondere på det tidspunktet. Totalt 305 (36,1 %) av alle pasientene var ikke evaluerbare for MMR ved 48 måneder (98 i gruppen nilotinib 300 mg to ganger daglig, 88 i gruppen nilotinib 400 mg to ganger daglig og 119 i imatinibgruppen) grunnet manglende/ikke evaluerbar PCR-vurdering (n=18), atypiske transkript ved baseline (n=8), eller avslutning før 48 måneders tidspunktet (n=279).

4Kun pasienter som var i MMR ved et spesifikt tidspunkt er inkludert som respondere på det tidspunktet. Totalt 322 (38,1 %) av alle pasienter var ikke evaluerbare for MMR ved 60 måneder (99 i

300mg nilotinib to ganger daglig gruppen, 93 i 400 mg to ganger daglig gruppen og 130 i imatinibgruppen) grunnet manglende/ikke-evaluerbar PCR-vurdering (n=9), atypiske transkripter ved baseline (n=8) eller avslutning før 60 måneders tidspunktet (n=305).

5Kun pasienter som var i MMR ved et spesifikt tidspunkt er inkludert som respondere på det tidspunktet. Totalt 395 (46,7 %) av alle pasienter var ikke evaluerbare for MMR ved 72 måneder (130 i 300 mg nilotinib to ganger daglig gruppen, 110 i 400 mg to ganger daglig gruppen og 155 i imatinibgruppen) grunnet manglende/ikke-evaluerbar PCR-vurdering (n=25), atypiske transkripter ved baseline (n=8) eller avslutning før 72 måneders tidspunktet (n=362).

MMR-raten ved ulike tidspunkt (inkludert pasienter som oppnådde MMR ved eller før respondernes tidspukt) er presentert i kumulativ forekomst av MMR (se figur 1).

Figur 1

%

MMR,av

 

forekomst

 

Kumulativ

 

Kumulativ forekomst av MMR

Tasigna 300 mg to ganger daglig (n=282) Tasigna 400 mg to ganger daglig (n=281) Imatinib 400 mg én gang daglig (n=283)

 

Ved 2 år

Ved 3 år

 

 

 

71 %; p < 0,0001

73 %; p < 0,0001

 

 

Ved 1 år

 

70 %; p < 0,0001

55 %; p < 0,0001

61 %;

 

p < 0,0001

 

51 %;

 

 

 

p < 0,0001

 

53 %

 

44 %

 

27 %

 

 

Ved 4 år

Ved 5 år

Ved 6 år

 

 

 

76 %; p < 0,0001

77 %; p < 0,0001

79 %; p < 0,0001

 

 

 

 

77 %; p < 0,0001

77 %; p < 0,0001

 

 

73 %; p < 0,0001

 

 

 

60 %

61 %

 

 

56 %

 

 

Måneder etter randomisering

For alle Sokal risikogruppene, forble MMR-raten ved alle tidspunkt konsekvent høyere i de to nilotinibgruppene enn i imatinibgruppen.

I en retrospektiv analyse oppnådde 91 % (234/258) av pasientene på nilotinib 300 mg to ganger daglig BCR-ABL nivåer ≤ 10 % ved 3 måneders behandling sammenlignet med 67 % (176/264) av pasientene på imatinib 400 mg én gang daglig. Pasienter med BCR-ABL nivåer ≤ 10 % ved

3 måneders behandling viser en økt total overlevelse ved 72 måneder sammenlignet med de som ikke oppnådde det samme molekylære responsnivået (henholdsvis 94,5 % versus 77,1 % [p=0,0005]).

Basert på Kaplan-Meier analysen av tid til første MMR var sannsynligheten for å oppnå MMR ved ulike tidspunkt høyere for både 300 mg og 400 mg nilotinib gitt to ganger daglig sammenlignet med imatinib 400 mg gitt én gang daglig (HR=2,17 og stratifisert log-rank p< 0,0001 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib 400 mg én gang daglig, HR=1,88 og stratifisert log-rank

p< 0,0001 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib 400 mg én gang daglig).

Andelen pasienter som hadde en molekylær respons på ≤ 0,01 % og ≤ 0,0032 % av IS ved ulike tidspunkt er presentert i tabell 6, og andelen pasienter som hadde en molekylær respons på ≤ 0,01 % og ≤ 0,0032 % av IS ved ulike tidspunkt er presentert i figur 2 og 3. Molekylær respons på ≤ 0,01 % og ≤ 0,0032 % av IS korresponderer til en henholdsvis ≥ 4 log reduksjon og ≥ 4,5 log reduksjon av BCR-ABL transkript fra en standardisert baseline.

Tabell 6 Andel pasienter som hadde en molekylær respons på ≤ 0,01 % (4 log reduksjon) og ≤ 0,0032 % (4,5 log reduksjon)

 

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

 

300 mg to ganger daglig

400 mg to ganger daglig

400 mg én gang daglig

 

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

 

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

Ved 12 måneder

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Ved 24 måneder

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Ved 36 måneder

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Ved 48 måneder

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Ved 60 måneder

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Ved 72 måneder

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figur 2

Kumulativ forekomst av molekylær respons på ≤ 0,01 % (4 log reduksjon)

Kumulativ forekomst av MR4

%

 

skalaen),

 

internasjonale

 

 

på den

%

 

0.01≤

 

-ABL

(BCR

 

Tasigna 300 mg to ganger daglig (n=282) Tasigna 400 mg to ganger daglig (n=281) Imatinib 400 mg én gang daglig (n=283)

 

 

Ved 3 år

 

 

50 %; p < 0,0001

 

Ved 2 år

 

Ved 1 år

 

 

 

39 %; p < 0,0001

44 %;

20 %; p < 0,0001

 

p < 0,0001

15 %; p = 0,0004

33 %;

 

p < 0,0001

 

 

26 %

 

 

 

18 %

 

6 %

 

 

 

Ved 5 år

Ved 6 år

 

 

 

 

67 %; p < 0,0001

Ved 4 år

66 %; p < 0,0001

 

56 %; p < 0,0001

63 %;

65 %; p < 0,0001

 

 

 

 

p < 0,0001

 

50 %; p < 0,0001

 

43 %

 

42 %

 

 

32 %

 

 

Måneder etter randomisering

Figur 3 Kumulativ forekomst av molekylær respons på ≤ 0,0032 % (4,5 log reduksjon)

 

%

 

 

 

skalaen),

 

 

MRavforekomstKumulativ

internasjonaledenpå%0.0032

4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-ABL

 

BCR(

 

 

Tasigna 300 mg to ganger daglig (n=282)

Tasigna 400 mg to ganger daglig (n=281)

Imatinib 400 mg én gang daglig (n=283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved 5 år

Ved 6 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

56 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved 4 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

Ved 3 år

40 %; p < 0,0001

 

52 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved 1 år

 

Ved 2 år

 

32 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37 %;

 

 

 

 

 

 

 

25 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

33 %

 

 

 

 

 

 

p = 0,0002

 

31 %

 

 

11 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 %; p < ,0001

 

 

 

 

28 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0003

 

23 %

 

 

 

 

 

1 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

19 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0006

 

 

15 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Måneder etter randomisering

Basert på Kaplan-Meier-estimater av varigheten av første MMR var andelen av pasienter som opprettholdt responsen i 72 måneder blant pasienter som oppnådde MMR som følger: 92,5 % (95 % KI: 88,6-96,4 %) i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 92,2 % (95 % KI:

88,5-95,9 %) i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 88,0 % (95 % KI: 83,0-93,1 %) i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig.

Komplett cytogenetisk respons (CCyR) ble definert som 0 % Ph+ metafaser i beinmargen basert på minimum 20 vurderte metafaser. Beste CCyR rate etter 12 måneder (inkludert pasienter som oppnådde CCyR ved eller før 12 måneder som respondere) var statistisk høyere for både nilotinib 300 mg og 400 mg to ganger daglig sammenlignet med imatinib 400 mg én gang daglig, se tabell 7.

CCyR rate etter 24 måneder (inkluderer pasienter som oppnådde CCyR ved eller før 24 måneder som respondere) var statistisk høyere for begge gruppene som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig og 400 mg to ganger daglig sammenlignet med gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig.

Tabell 7 Beste komplette cytogenetiske respons(CCyR) rate

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg to ganger

400 mg to ganger

400 mg én gang

 

daglig

daglig

daglig

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Etter 12 måneder

 

 

 

Respons (95 % KI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Ingen respons

19,9

22,1

35,0

CMH test p-verdi for responsrate

< 0,0001

0,0005

 

(versus imatinib 400 mg en gang

 

 

 

daglig)

 

 

 

Etter 24 måneder

 

 

 

Respons (95 % KI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 8837)

77,0; 81,8)

Ingen respons

13,1

15,3

23,0

CMH test p-verdi for responsrate

0,0018

0,0160

 

(versus imatinib 400 mg én gang

 

 

 

daglig)

 

 

 

Basert på Kaplan-Meier estimater var andelen pasienter som opprettholdt responsen i 72 måneder blant pasienter som oppnådde CCyR som følger: 99,1 % (95 % KI: 97,9-100 %) i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 98,7 % (95 % KI: 97,1-100 %) i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 97,0 % (95 % KI: 94,7-99,4 %) i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig.

Progresjon til akselerert fase (AF) eller blastkrise (BK) ved behandling er definert som tiden fra randomiseringsdato til den første dokumenterte sykdomsprogresjonen til akselerert fase eller blastkrise eller KML-relatert død. Progresjon til akselerert fase eller blastkrise ved behandling ble observert hos totalt 17 pasienter: 2 pasienter på 300 mg nilotinib to ganger daglig, 3 pasienter på 400 mg nilotinib to ganger daglig og 12 pasienter på imatinib 400 mg en gang daglig. Den estimerte raten av pasienter som ikke progredierte til akselerert fase eller blastkrise ved 72 måneder var henholdsvis 99,3 %,

98,7 % og 95,2 % (HR=0,1599 og stratifisert log-rank p=0,0059 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib én gang daglig, HR=0,2457 og stratifisert log-rank p=0,0185 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib én gang daglig). Det var ingen nye rapporterte hendelser av progresjoner til AF/BK på behandling etter 2-årsanalysen.

Ved å inkludere klonal evolusjon som et kriterie for progresjon, progredierte totalt 25 av de behandlede pasientene til akselerert fase eller blastkrise ved cut-off date (3 i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 5 i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 17 i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig). Den estimerte raten av pasienter som ikke progredierte til akselerert fase eller blastkrise ved 72 måneder (inkludert klonal evolusjon) var henholdsvis 98,7 %, 97,9 % og 93,2 % (HR=0,1626 og stratifisert log-rank p=0,0009 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib én gang daglig, HR=0,2848 og stratifisert log-rank p=0,0085 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib én gang daglig).

Totalt 55 pasienter døde under behandling eller under oppfølging etter seponering av behandling (21 i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 11 i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 23 i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig). Tjueseks (26) av disse

55 dødsfallene var relatert til KML (6 i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 4 i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 16 i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig). Estimert rate av pasienter som var i live etter 72 måneder var henholdsvis 91,6 %, 95,8 % og 91,4 % (HR=0,8934 og stratifisert log-rank p=0,7085 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib, HR=0,4632 og stratifisert log-rank p=0,0314 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib). Ved vurdering av kun KML-relaterte dødsfall var estimert rate for total

overlevelse etter 72 måneder hendholdsvis 97,7 %, 98,5 % og 93,9 % (HR=0,3694 og stratifisert log- rank p=0,0302 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib, HR=0,2433 og stratifisert log- rank p=0,0061 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib).

Seponering av behandling hos nylig diagnostisert Ph+ KML-pasienter i kronisk fase som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons

215 voksne pasienter med Ph+ KML i kronisk fase behandlet med nilotinib i førstelinje i ≥ 2 år, og som oppnådde MR4.5 målt ved MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testen, ble inkludert i en åpen enkeltarmet studie for å fortsette behandling med nilotinib i ytterligere 52 uker (nilotinib konsolideringsfase). 190 av 215 pasienter (88,4 %) gikk videre i fasen for behandlingsfri remisjon (Treatment-free Remission, TFR) etter å ha oppnådd vedvarende dyp molekylær respons i løpet av konsolideringsfasen, definert av følgende kriterier:

-de 4 siste kvartalsvurderingene (gjort hver 12. uke) var minst MR4 (BCR-ABL/ABL

0,01 % IS) og ble opprettholdt i ett år

-den siste vurderingen var MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS)

-ikke mer enn to vurderinger mellom MR4 og MR4.5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL

0,01 % IS).

Det primære endepunktet var prosentandelen pasienter som hadde oppnådd MMR 48 uker etter oppstart av TFR-fasen (alle pasienter som måtte gjenoppta behandling ble vurdert som ikke- respondere). Av de 190 pasientene som gikk videre i TFR-fasen hadde 98 pasienter (51,6 % [95 % KI: 44,2, 58,9]) oppnådd MMR ved 48 uker.

88 pasienter (46,3 %) avsluttet TFR-fasen på grunn av tap av MMR, og 1 (0,5 %), 1 (0.5 %) og 3 pasienter (1,6 %) avsluttet på grunn av henholdsvis død av ukjent årsak, legeavgjørelse og

pasientavgjørelse. Av disse 88 pasientene, gjenoppstarte 86 pasienter behandling med nilotinib og

2 pasienter avbrøt studien permanent. 85 av disse 86 pasientene (98,8 %) oppnådde MMR på nytt (én pasient avbrøt studien permanent på grunn av pasientavgjørelse), og 76 pasienter (88,4 %) oppnådde MR4.5 på nytt innen datoen for cut-off.

Estimert median tid ved bruk av Kaplan-Meier (KM) for behandling med nilotinib for å oppnå MMR og MR4.5 på nytt var henholdsvis 7,9 uker (95 % KI: 5,1, 8,0) og 13,1 uker (95 % KI: 12,3, 15,7). KM-estimater for MMR og MR4.5 ved 24 uker etter gjenoppstart var henholdsvis 98,8 % (95 % KI: 94,2, 99,9) og 90,9 % (95 % KI: 83,2, 96,0).

KM-estimater for median behandlingsfri overlevelse (TFS) er ikke oppnådd ennå (se figur 4); 99 av 190 pasienter (52,1 %) opplevde ikke en TFS-hendelse.

Figur 4 Kaplan-Meier-estimat av behandlingsfri overlevelse etter start av TFR (fullstendig analysesett)

Behandlingsfri overlevelse (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pas

Hen

Sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sensurerte observasjoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risiko:Hendelser

 

 

Tid siden TFR (uker)

 

 

 

 

190:

165:2

120:7

108:8

90:8

38:9

12:9

1:9

0:9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Tasigna for behandling av Philadelphiakromosom-positiv kronisk myelogen leukemi hos pediatriske pasienter fra fødsel til under 18 år (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Maksimal konsentrasjon av nilotinib oppnås 3 timer etter oral administrering. Nilotinibs absorpsjon etter oral administrering var ca. 30 %. Absolutt biotilgjengelighet for nilotinib er ikke fastslått. Sammenlignet med en oral drikkeløsning (pH 1,2 til 1,3) er relativ biotilgjengelighet for nilotinib kapsler ca. 50 %. Hos friske frivillige økte Cmax og areal under plasmakonsentrasjons- tidskurven (AUC) for nilotinib med henholdsvis 112 % og 82 % sammenlignet med fastende tilstand når Tasigna ble gitt sammen med mat. Administrering av Tasigna 30 minutter eller 2 timer etter matinntak økte biotilgjengeligheten av nilotinib med henholdsvis 29 % og 15 % (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Absorpsjon av nilotinib (relativ biotilgjengelighet) kan reduseres med ca. 48 % og 22 % hos pasienter som har gjennomgått henholdsvis total og partiell gastrektomi.

Distribusjon

Blod/plasma-ratio for nilotinib er 0,71. Basert på in vitro forsøk er plasmaproteinbinding ca. 98 %.

Biotransformasjon

Hovedveier for metabolisme identifisert hos friske individer er oksidering og hydroksylering. Nilotinib er den viktigste sirkulerende komponenten som sirkulerer i serum. Ingen av metabolittene bidrar signifikant til den farmakologiske aktiviteten av nilotinib. Nilotinib metaboliseres hovedsaklig av CYP3A4 med et mulig mindre bidrag fra CYP2C8.

Eliminasjon

Etter at én enkeltdose radiomerket nilotinib ble gitt til friske individer ble mer enn 90 % av dosen eliminert innen 7 dager, hovedsaklig i fæces (94 % av dosen). Uendret nilotinib utgjorde 69 % av dosen.

Halveringstid for eliminasjonen estimert ut fra gjentatt dose farmakokinetikk med daglig dosering var ca. 17 timer. Variasjonen i nilotinibs farmakokinetikk mellom pasienter var moderat til høy.

Linearitet/ikke-linearitet

Eksponering for nilotinib ved steady-state var doseavhengig med en økning i systemisk eksponering som var mindre enn doseproposjonal når det ble gitt doser på mer enn 400 mg én gang daglig. Daglig systemisk eksponering for nilotinib når 400 mg ble gitt to ganger daglig var ved steady-state 35 % høyere enn 800 mg gitt en gang daglig. Systemisk eksponering (AUC) av nilotinib ved steady state ved et dosenivå på 400 mg to ganger daglig var tilnærmet 13,4 % høyere enn ved et dosenivå på

300 mg to ganger daglig. Gjennomsnittlige snittmåling og maks konsentrasjoner over 12 måneder var tilnærmet 15,7 % og 14,8 % høyere etter dosering med 400 mg to ganger daglig sammenlignet med 300 mg to ganger daglig. Det var ingen relevant økning i eksponering for nilotinib når dosen ble økt fra 400 mg to ganger daglig til 600 mg to ganger daglig.

Steady-state ble hovedsakelig oppnådd ved dag 8. Økning i eksponering for nilotinib i serum mellom første dose og steady-state var ca. 2 ganger for daglig dosering og 3,8 ganger for to ganger daglig dosering.

Biotilgjengelighets-/bioekvivalensstudier

Administrasjon av en enkeltdose på 400 mg nilotinib med 2 harde kapsler på 200 mg der hver harde kapsel ble rørt ut i én teskje med eplesaus, ble vist å være bioekvivalent med administrasjon av

2 intakte harde kapsler på 200 mg.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Nilotinib har blitt undersøkt i sikkerhetsfarmakologiske-, gjentatt dose toksisitets-, genotoksisitets- reproduksjonstoksisitets-, fototoksisitets- og karsinogenitetsstudier (rotter og mus).

Nilotinib hadde ikke effekt på CNS eller respiratoriske funksjoner. In vitro sikkerhetsstudier på hjerte, med nilotinib i isolerte kaninhjerter, viste preklinisk et tegn til QT forlengelse basert på blokkering av hERG-strøm og forlengelse av aksjonspotensialets varighet. Det ble ikke sett effekter ved EKG- målinger på hunder og aper behandlet i opp til 39 uker eller i en spesiell telemetristudie hos hunder.

Gjentatt dose toksisitetsstudier i hunder med opp til 4 ukers varighet og i cynomolgusaper med opp til 9 måneders varighet, viste at leveren var hovedmålorgan for nilotinibs toksisitet. Endringer inkluderte økt alaninaminotransferase og alkalisk fosfatase-aktivitet, og histopatologiske funn (hovedsaklig sinusoidalcelle eller Kuppfercelle hyperplasi/hypertrofi, hyperplasi i galleveier og periportal fibrose). Generelt var endringene i klinisk kjemi fullt reversible etter en fire ukers periode uten behandling, og histologiske endringer viste en delvis reversibilitet. Eksponeringer ved de laveste dosenivåene der det ble sett levereffekter var lavere enn eksponeringen i mennesker med en dose på 800 mg/døgn. Kun mindre endringer ble sett hos mus og rotter som ble behandlet i opp til 26 uker. Hovedsaklig reversible økninger i kolesterolnivåer ble sett hos rotter, hunder og aper.

Gentoksisitetsstudier i bakterielle in vitro-systemer og mammalske in vitro- og in vivo-systemer med og uten metabolsk aktivering, viste ikke mutagent potensiale for nilotinib.

I den 2 år lange karsinogenitetsstudien på rotter var uterus hovedmålorganet for ikke-neoplastiske lesjoner (dilatasjon, vaskulær ektasi, hyperplasi i endotelceller, inflammasjon og/eller epitelhyperplasi). Det var ingen tegn til karsinogenitet ved administrering av nilotinibdoser på 5, 15 og 40 mg/kg/dag. Eksponeringen (basert på AUC) ved de høyeste dosenivåene representerte tilnærmet 2x til 3x human daglig eksponering for nilotinib ved steady state (basert på AUC) ved bruk av en dose på 800 mg/dag.

I en 26-ukers karsinogenitetsstudie med Tg.rasH2 mus, hvor nilotinib ble gitt som 30, 100 og

300 mg/kg/dag, ble hud papillomer/karsinomer oppdaget ved 300 mg/kg, hvilket tilsvarer ca. 30 til 40 ganger (basert på AUC) human eksponering ved maksimal godkjent dose på 800 mg/dag (gitt som 400 mg to ganger daglig). Det No-Observed-Effect-Level for neoplastiske lesjoner i huden var

100 mg/kg/dag, hvilket tilsvarer ca. 10 til 20 ganger human eksponering ved maksimal godkjent dose på 800 mg/dag (gitt som 400 mg to ganger daglig). De viktigste målorganene for ikke-neoplastiske lesjoner var huden (epidermal hyperplasi), voksende tenner (degenerasjon/atrofi av emaljeorganet i øvre fortenner og betennelse i tannkjøttet/odontogent epitel av fortenner) og tymus (økt forekomst og/eller alvorlighetsgrad av redusert antall lymfocytter).

Nilotinib induserte ikke teratogenisitet, men viste embryo- og fostertoksisitet ved doser som også viste toksisitet overfor moren. Økt post-implantasjonstap ble observert i begge fertilitetsstudiene, som inkluderte behandling av både hanner og hunner, og embryotoksisitetsstudien som inkluderte behandling av hunner. Dødelighet av embryo og fostereffekter i rotter (hovedsakelig redusert fostervekt, prematur sammenvoksning av ansiktsbenene (sammenvokst kjeveben/kinnben), viscerale endringer og skjelettendringer), og økt resorpsjon av foster og skjelettendringer i kaniner var tilstede i embryotoksisitetsstudiene. I en pre- og postnatal utviklingsstudie hos rotter førte maternal eksponering overfor nilotinib til redusert kroppsvekt hos de nyfødte. Dette ble assosiert med endringer i fysiske utviklingsparametere og redusert brunst og fertilitetsindeks hos avkommet. Eksponering for nilotinib i hunner ved No-Observed-Adverse-Effect-Levels var generelt lavere eller likt det i mennesker ved

800 mg/døgn.

I en juvenil utviklingsstudie ble nilotinib gitt via en oral gavage til juvenile rotter fra første uken etter fødsel til ung voksen (dag 70 etter fødsel) ved doser på 2, 6 og 20 mg/kg/dag. Ved siden av standard studieparametere ble vurdering av milepæler i utviklingen, CNS effekter, brunsttid og fertilitet utført. Basert på reduksjon i kroppsvekt hos begge kjønn og en forsinket preputial separasjon hos hanner (som kan være forbundet med vektreduksjonen) ble det No-observed-Effect-Level hos juvenile rotter vurdert til å være 6 mg/kg/dag. Juvenile dyr viste ikke økt sensitivitet overfor nilotinib i forhold til voksne. I tillegg var toksisitetsprofilen observert hos juvenile rotter tilsvarende den observert hos voksne rotter.

Det ble ikke observert effekt på spermietall eller –motilitet, eller på fertilitet hos hann- eller hunrotter opp til høyest undersøkte dose, som var ca. 5 ganger høyere enn anbefalt dose hos mennesker.

Nilotinib har vist å absorbere lys i UV-B og UV-A-området, blir distribuert i huden og viste et fototoksisk potensiale in vitro, men dette er ikke observert in vivo. Risikoen for at nilotinib skal forårsake fotosensitivisering er derfor ansett som veldig liten.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Hard kapselinnhold

Laktosemonohydrat

Krysspovidon

Poloksamer 188

Silika, kolloidal vannfri

Magnesiumstearat

Hard kapselskall

Gelatin

Titandioksid (E171)

Rødt jernoksid (E172)

Gult jernoksid (E172)

Fargestoffer

Skjellakk

Svart jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 C.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVC/PVDC/Alu blistere.

Tasigna er tilgjengelig i følgende pakningsstørrelser:

-Enkeltpakninger som inneholder 28 harde kapsler (7 daglige blistere, hver med 4 harde kapsler) eller 40 harde kapsler (5 blistere, hver med 8 harde kapsler).

-Multipakninger som inneholder 112 (4 pakninger à 28) harde kapsler, 120 (3 pakninger à 40) harde kapsler eller 392 (14 pakninger à 28) harde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 19 november 2007

Dato for siste fornyelse: 19 november 2012

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

Tasigna 200 mg harde kapsler

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 200 mg nilotinib (som hydrokloridmonohydrat).

Hjelpestoff(er) med kjent effekt

En hard kapsel inneholder 156,11 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel

Hvitt til gult pulver i lysegule, ugjennomsiktige harde gelatinkapsler, størrelse 0 med rødt aksialt trykk

”NVR/TKI”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Tasigna er indisert ved behandling av voksne pasienter med:

-nylig diagnostisert Philadelphiakromosom-positiv kronisk myelogen leukemi (KML) i kronisk fase,

-kronisk fase og akselerert fase Philadelphiakromosom-positiv KML med resistens eller intoleranse overfor tidligere behandling, inkludert imatinib. Effektdata hos pasienter med KML i blastkrise foreligger ikke.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør initieres av lege med erfaring i diagnostisering og behandling av pasienter med KML.

Dosering

Anbefalt dose av Tasigna er:

-300 mg to ganger daglig til pasienter nylig diagnostisert med KML i kronisk fase.

-400 mg to ganger daglig til pasienter med kronisk eller akselerert fase KML med resistens eller

intoleranse overfor tidligere behandling.

Behandlingen skal pågå så lenge den er til nytte for pasienten.

Harde kapsler på 150 mg er tilgjengelig for dosen 300 mg to ganger daglig.

Dersom en dose glemmes, skal ikke pasienten ta en ekstra dose, men ta den neste dosen på vanlig måte som forskrevet.

Philadelphiakromosom-positive KML-pasienter i kronisk fase som har fått Tasigna som førstelinje behandling og som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons (MR4.5)

Hos Philadelphiakromosom-positive (Ph+) KML-pasienter i kronisk fase, som er behandlet med 300 mg Tasigna to ganger daglig i minimum 3 år, kan seponering av behandling vurderes ved vedvarende dyp molekylær respons i minst ett år umiddelbart før seponering. Seponering av behandling med Tasigna bør initieres av lege med erfaring i behandling av pasienter med KML (se pkt. 4.4 og 5.1).

Pasienter som seponerer behandling med Tasigna skal overvåkes månedlig i ett år med tanke på BCR- ABL-transkriptnivåer og fullstendig blodtelling med differensialtelling, hver 6. uke det andre året og deretter hver 12. uke. Monitorering av BCR-ABL-transkriptnivåer skal utføres med en kvantitativ diagnostisk test validert for måling av molekylære responsnivåer med International Scale (IS) med en sensitivitet på minst MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Hos pasienter som mister MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) men ikke MMR (MMR = BCR- ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) i løpet av den behandlingsfrie fasen, skal BCR-ABL-transkriptnivåene overvåkes hver andre uke til de går tilbake til mellom MR4 og MR4.5. Hos pasienter hvor BCR-ABL- nivåene forblir mellom MMR og MR4 ved minst 4 påfølgende målinger, kan man gå tilbake til den opprinnelige monitoreringsplanen.

Ved tap av MMR må pasienten gjenoppta behandling innen 4 uker etter tilbakefall. Behandling med Tasigna skal startes på nytt med 300 mg to ganger daglig, eller med en redusert dose på 400 mg én gang daglig dersom pasienten hadde redusert dosen før behandlingen ble seponert. Pasienter som gjenopptar behandling med Tasigna skal overvåkes månedlig med tanke på BCR-ABL- transkriptnivåer inntil MMR oppnås på nytt, og deretter hver 12. uke (se pkt. 4.4).

Philadelphiakromosom-positive KML-pasienter i kronisk fase, som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons (MR4.5) med Tasigna etter tidligere behandling med imatinib

Hos Philadelphiakromosom-positive (Ph+) KML-pasienter i kronisk fase, som er behandlet med Tasigna i minimum 3 år, kan seponering av behandling vurderes ved vedvarende dyp molekylær respons i minst ett år umiddelbart før seponering. Seponering av behandling med Tasigna bør initieres av lege med erfaring i behandling av pasienter med KML (se pkt. 4.4 og 5.1).

Pasienter som seponerer behandling med Tasigna skal overvåkes månedlig i ett år med tanke på BCR- ABL-transkriptnivåer og fullstendig blodtelling med differensialtelling, hver 6. uke det andre året og deretter hver 12. uke. Monitorering av BCR-ABL-transkriptnivåer skal utføres med en kvantitativ diagnostisk test validert for måling av molekylære responsnivåer med International Scale (IS) med en sensitivitet på minst MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pasienter med bekreftet tap av MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) i løpet av den behandlingsfrie fasen (to påfølgende målinger adskilt med minst 4 uker som viser tap av MR4) eller tap av MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) skal gjenoppta behandling innen 4 uker etter tilbakefall. Behandling med Tasigna skal startes på nytt med enten 300 mg eller 400 mg to ganger daglig. Pasienter som gjenopptar behandling med Tasigna skal overvåkes månedlig med tanke på BCR-ABL-transkriptnivåer inntil tidligere MMR eller MR4-nivå oppnås på nytt, og deretter hver 12. uke (se pkt. 4.4).

Dosejusteringer eller modifikasjoner

Tasigna kan måtte stoppes midlertidig og/eller dosen reduseres på grunn av hematologisk toksisitet (nøytropeni, trombocytopeni) som ikke er relatert til den underliggende leukemien (se tabell 1).

Tabell 1 Dosejusteringer ved nøytropeni og trombocytopeni

Nylig diagnostisert

ANC* < 1,0 x 109/l og/eller

1.

Behandling med Tasigna må avbrytes og

kronisk fase KML

trombocytter < 50 x 109/l

 

blodverdier kontrolleres.

ved 300 mg to

 

2.

Behandling må gjenopptas innen 2 uker med

ganger daglig og

 

 

tidligere dose dersom ANC > 1,0 x 109/l

imatinibresistent

 

 

og/eller trombocytter > 50 x 109/l.

eller intolerant

 

3.

Dersom blodverdiene forblir lave kan en

kronisk fase KML

 

 

dosereduksjon til 400 mg én gang daglig

ved 400 mg to

 

 

være nødvendig.

ganger daglig

 

 

 

Imatinibresistent

ANC* < 0,5 x 109/l og/eller

1.

Behandling med Tasigna må avbrytes og

eller intolerant KML

trombocytter < 10 x 109/l

 

blodverdier kontrolleres.

i akselerert fase ved

 

2.

Behandling må gjenopptas innen 2 uker med

400 mg to ganger

 

 

tidligere dose dersom ANC > 1,0 x 109/l

daglig

 

 

og/eller trombocytter > 20 x 109/l.

 

 

3.

Dersom blodverdiene forblir lave kan en

 

 

 

dosereduksjon til 400 mg én gang daglig

 

 

 

være nødvendig.

*ANC = absolute neutrophil count

 

 

Behandlingen skal avbrytes dersom det oppstår en moderat eller alvorlig ikke-hematologisk toksisitet av klinisk betydning. Behandlingen kan gjenopptas med 400 mg én gang daglig når toksisiteten har gått over. Doseøkning til startdosen på 300 mg to ganger daglig hos pasienter nylig diagnostisert med KML i kronisk fase eller til 400 mg to ganger daglig hos pasienter med imatinibresistent eller intolerant KML i kronisk og akselerert fase bør vurderes dersom det er klinisk hensiktsmessig.

Forhøyet serumlipase: For grad 3-4 økninger i serumlipase bør dosen reduseres til 400 mg én gang daglig eller behandlingen bør avbrytes. Serumlipase bør måles månedlig eller når klinisk indisert (se pkt. 4.4).

Forhøyet bilirubin og levertransaminaser: For grad 3-4 økning av bilirubin og levertransaminaser bør dosen reduseres til 400 mg én gang daglig eller behandlingen bør seponeres. Bilirubin og levertransaminaser bør måles månedlig eller når klinisk indisert.

Spesielle populasjoner Eldre

Tilnærmet 12 % av individene i fase-III studien med pasienter nylig diagnostisert med KML i kronisk fase og tilnærmet 30 % av individene i fase-II studien med pasienter med imatinibresistent eller intolerant KML i kronisk og akselerert fase var 65 år eller eldre. Ingen store forskjeller ble observert vedrørende sikkerhet og effekt hos pasienter 65 år sammenlignet med voksne fra 18 til 65 år.

Nedsatt nyrefunksjon

Det er ikke utført kliniske studier hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Siden nilotinib og dens metabolitter ikke skilles ut via nyrene, er det ikke forventet en reduksjon i total clearance hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Nedsatt leverfunksjon har en beskjeden effekt på farmakokinetikken til nilotinib. Dosejustering er ikke ansett som nødvendig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon bør imidlertid behandles med forsiktighet (se pkt. 4.4).

Hjerteproblemer

Pasienter med ukontrollert eller signifikant hjertesykdom, (f.eks. nylig gjennomgått hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi), ble ekskludert fra kliniske studier. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med relevante hjertesykdommer (se pkt. 4.4).

Økte totalkolesterolnivåer i serum er rapportert ved behandling med Tasigna (se pkt. 4.4). Lipidprofilen bør bestemmes før oppstart med behandling med Tasigna, vurderes ved 3 og 6 måneder etter oppstart av behandling og minst årlig under kronisk behandling.

Økninger i blodglukosenivå er rapportert ved behandling med Tasigna (se pkt. 4.4). Blodglukosenivået bør vurderes før oppstart med behandling med Tasigna og overvåkes under behandling.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Tasigna hos barn fra fødsel til under 18 år har ennå ikke blitt fastslått (se pkt. 5.1). Bruk hos pediatriske pasienter er derfor ikke anbefalt på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt.

Administrasjonsmåte

Tasigna skal tas to ganger om dagen med ca. 12 timers mellomrom og må ikke tas sammen med mat. De harde kapslene skal svelges hele med vann. Mat må ikke inntas i løpet av 2 timer før dosen tas, og mat må ikke inntas før minst én time etter at dosen er tatt.

For pasienter som ikke klarer å svelge harde kapsler, kan innholdet i hver harde kapsel røres ut i en teskje med eplesaus (puré laget av eple). Dette bør inntas umiddelbart. Ikke mer enn én teskje eplesaus og ingen annen mat enn eplesaus må brukes (se pkt. 4.4 og 5.2).

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Myelosuppresjon

Behandling med Tasigna er forbundet med (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria

grad 3-4) trombocytopeni, nøytropeni og anemi. Forekomsten av disse er hyppigere hos pasienter med imatinibresistent eller intolerant KML, særlig hos pasienter med KML i akselerert fase. Fullstendige blodtellinger bør utføres hver andre uke de første 2 månedene og deretter månedlig, eller så ofte som det er klinisk nødvendig. Myelosuppresjonen var stort sett reversibel og ble vanligvis håndtert ved å avbryte Tasigna midlertidig eller ved å redusere dosen (se pkt. 4.2).

QT-forlengelse

Tasigna er vist å forlenge hjertets ventrikulære repolarisering, målt som QT-intervallet i overflate- EKG, på en konsentrasjonsavhengig måte.

I fase-III studien med pasienter med nylig diagnostisert KML i kronisk fase, behandlet med 300 mg nilotinib to ganger daglig, var de gjennomsnittlige endringene i QTcF-intervallet ved steady-state

6 msek. Ingen av pasientene hadde QTcF > 480 msek. Ingen episoder med torsade de pointes ble observert.

I fase II-studien med imatinib-resistente og intolerante KML-pasienter i kronisk og akselerert fase behandlet med 400 mg nilotinib to ganger daglig, var de gjennomsnittlige endringene i QTcF- intervallet ved steady-state henholdsvis 5 og 8 msek. QTcF på > 500 msek ble observert hos < 1 % av disse pasientene. Ingen episoder av torsade de pointes ble observert i kliniske studier.

I en studie med friske frivillige med eksponering tilsvarende det som er observert i pasienter var gjennomsnittlig placebo-fratrukket QTcF-endring fra utgangsnivå 7 msek (KI ± 4 msek). Ingen hadde QTcF > 450 msek. Det ble heller ikke observert noen klinisk relevante arytmier i løpet av studien. Spesielt ble ingen episoder med torsade de pointes (forbigående eller vedvarende) observert.

Signifikant forlengelse av QT-intervallet kan oppstå når nilotinib utilsiktet tas samtidig med sterke CYP3A4-hemmere og/eller med legemidler som er kjent for å kunne forlenge QT og/eller samtidig med mat (se pkt. 4.5). Hypokalemi og hypomagnesemi kan forsterke denne effekten ytterligere.

Forlengelse av QT-intervallet kan utsette pasienter for en risiko med et fatalt utfall.

Tasigna bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har QTc-forlengelse, eller pasienter med en signifikant risiko for å utvikle dette, f.eks. pasienter:

-med medfødt lang QT-tidsyndrom

-med ukontrollert eller signifikant hjertesykdom inkludert nylig gjennomgått hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi

-som tar antiarytmiske legemidler eller andre legemidler som fører til QT-forlengelse.

Tett oppfølging anbefales med hensyn til effekt på QTc-intervallet og det anbefales også å ta baseline EKG før behandlingsstart med Tasigna, og når klinisk indisert. Hypokalemi eller hypomagnesemi må korrigeres før Tasigna administreres og bør undersøkes jevnlig under behandlingen.

Plutselig død

Mindre vanlige tilfeller (0,1 til 1 %) av plutselige dødsfall har blitt rapportert hos pasienter med imatinibresistent eller intolerant KML i kronisk eller akselerert fase og som har en tidligere medisinsk historie med hjertesykdom eller signifikante kardiale risikofaktorer. Det var ofte følgesykdommer til den underliggende maligniteten, og andre legemidler ble brukt samtidig. Unormal ventrikulær repolarisering kan ha vært en bidragende faktor. Ingen tilfeller av plutselige dødsfall ble rapportert i fase III-studien med pasienter nylig diagnostiserte med KML i kronisk fase.

Væskeretensjon og ødem

Alvorlige former for væskeretensjon slik som lungeeffusjon, lungeødem og perikardiell effusjon ble mindre vanlig (0,1 til 1 %) observert i en fase III-studie hos nylig diagnostiserte KML-pasienter. Lignende hendelser ble observert etter markedsføring. Uventet rask vektøkning bør undersøkes nøye. Dersom tegn på alvorlig væskeretensjon oppstår under behandling med nilotinib, bør etiologien evalueres og pasientene behandles i henhold til dette (se pkt. 4.2 for instruksjoner for håndtering av ikke-hematologisk toksisitet)

Kardiovaskulære hendelser

Kardiovaskulære hendelser ble rapportert i en randomisert fase III-studie hos nylig diagnostiserte KML-pasienter og ble observert etter markedsføring. I denne kliniske studien med en median behandlingstid på 60,5 måneder, inkluderte grad 3-4 kardiovaskulære hendelser som perifer arteriell okklusiv sykdom (henholdsvis 1,4 % og 1,1 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib to ganger daglig), iskemisk hjertesykdom (henholdsvis 2,2 % og 3,2 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib to ganger daglig) og iskemiske cerebrovaskulære hendelser (henholdsvis 1,1 % og 2,2 % ved 300 mg og 400 mg nilotinib to ganger daglig). Pasienter bør rådes til å søke øyeblikkelig medisinsk hjelp dersom de opplever akutte tegn eller symptomer på kardiovaskulære hendelser. Kardiovaskulær status til pasientene bør evalueres og kardiovaskulære risikofaktorer overvåkes og håndteres fortløpende under Tasignabehandling i henhold til standard retningslinjer. Hensiktsmessig behandling bør forskrives for å håndtere kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.2 for instruksjoner for håndtering av ikke- hematologisk toksisitet).

Hepatitt B-reaktivering

Reaktivering av hepatitt B hos pasienter som er kroniske bærere av viruset har oppstått etter at disse pasientene har brukt BCR-ABL tyrosinekinasehemmere. Noen tilfeller resulterte i akutt leversvikt eller fulminant hepatitt, som igjen førte til levertransplantasjon eller død.

Pasienter bør testes for HBV-infeksjon før oppstart av behandling med Tasigna. Ekspert på leversykdom og behandling av hepatitt B bør konsulteres før oppstart av behandling hos pasienter med positiv hepatitt B-serologi (inkludert de med aktiv sykdom) og for pasienter som tester positivt på HBV-infeksjon i løpet av behandlingen. Dersom det er nødvendig å behandle med Tasigna til tross for positiv hepatitt B-serologi, bør pasienten overvåkes nøye for tegn og symptomer på aktiv HBV- infeksjon under behandling og i flere måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.8).

Spesiell overvåking av Ph+ KML-pasienter i kronisk fase som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons

Kvalifisering for seponering av behandling

Pasienter som bekreftes å uttrykke typiske BCR-ABL-transkripter, e13a2/b2a2 eller e14a2/b3a2, kan vurderes for seponering av behandling. Pasientene må ha typiske BCR-ABL-transkripter for å muliggjøre kvantifisering av BCR-ABL, evaluering av hvor dyp den molekylære responsen er og påvisning av mulig tap av molekylær remisjon etter seponering av behandling med Tasigna.

Overvåking av pasienter som har seponert behandlingen

Hyppig monitorering av BCR-ABL-transkriptnivåer hos pasienter som kvalifiserer for seponering av behandling skal utføres med en kvantitativ diagnostisk test validert for måling av molekylære responsnivåer med en sensitivitet på minst MR4.5 (MR4.5 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). BCR- ABL-transkriptnivåene skal vurderes før og under seponering av behandling (se pkt. 4.2 og 5.1).

Tap av MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) eller bekreftet tap av MR4 (to påfølgende målinger adskilt med minst 4 uker med tap av MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS)) fører til at behandling må gjenopptas innen 4 uker etter tilbakefall. Molekylære relaps kan forekomme i løpet av den behandlingsfrie fasen, og langtidsdata for utfallet er ennå ikke tilgjengelig. Det er derfor svært viktig med hyppig monitorering av BCR-ABL-nivåer og fullstendig blodtelling med differensialtelling for å oppdage mulige tilbakefall (se pkt. 4.2). Hos pasienter som ikke oppnår MMR etter tre måneders behandling etter gjenoppstart, bør det gjøres en mutasjonstest for BCR-ABL kinasedomenet.

Laboratorieprøver og monitorering

Blodlipider

I en fase III studie med nylig diagnostiserte KML-pasienter viste 1,1 % av pasientene som ble behandlet med nilotinib 400 mg to ganger daglig en grad 3-4 økning i totalkolesterol. Det ble derimot ikke sett grad 3-4 økning i gruppen som fikk 300 mg to ganger daglig (se pkt. 4.8). Det anbefales at lipidprofilen bestemmes før oppstart av behandling med Tasigna, vurderes ved 3 og 6 måneder etter oppstart av behandlingog minst årlig ved kronisk behandling (se pkt. 4.2). Dersom det er nødvendig med behandling med en HMG-CoA reduktasehemmer (et legemiddel som senker lipidnivåene) vennligst se pkt. 4.5, siden visse HMG-CoA reduktasehemmere også metaboliseres via CYP3A4.

Blodglukose

I en fase III studie med nylig diagnostiserte KML-pasienter viste 6,9 % og 7,2 % av pasientene som ble behandlet med henholdsvis 400 mg nilotinib og 300 mg nilotinib to ganger daglig en grad 3-4 økning i blodglukose. Det anbefales at blodglukosenivået vurderes før oppstart av behandling med Tasigna, og at den monitoreres under behandling dersom klinisk nødvendig (se pkt. 4.2). Dersom testresultatene tilsier behov for behandling bør legen følge lokal standardpraksis og retningslinjer for behandling.

Interaksjoner med andre legemidler

Samtidig bruk av Tasigna og legemidler som er potente hemmere av CYP3A4 (inkludert, men ikke begrenset til, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir) bør unngås. Dersom behandling med ett av disse legemidlene er nødvendig anbefales det at behandling med Tasigna avbrytes hvis mulig (se pkt. 4.5). Dersom midlertidig opphold i behandlingen ikke er mulig, er nøye monitorering med tanke på forlenget QT-intervall nødvendig (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2).

Samtidig bruk av Tasigna og legemidler som er potente indusere av CYP3A4 (f.eks. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital eller Johannesurt) kan gi en klinisk signifikant reduksjon av eksponeringen for nilotinib. Det bør derfor velges alternative legemidler med mindre potensial for induksjon av CYP3A4 til pasienter som samtidig får Tasigna (se pkt. 4.5).

Effekter av mat

Mat øker biotilgjengeligheten av nilotinib. Tasigna skal ikke tas i forbindelse med mat (se pkt. 4.2 og 4.5) og bør tas 2 timer etter et måltid. Mat må ikke inntas før det er gått minst én time etter inntak av en dose. Grapefruktjuice og annen mat som er kjent for å hemme CYP3A4, må unngås. For pasienter som ikke klarer å svelge harde kapsler kan innholdet i hver hard kapsel røres ut i en teskje med eplesaus (puré laget av eple). Dette bør inntas umiddelbart. Ikke mer enn én teskje eplesaus og ingen annen mat enn eplesaus må brukes (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Nedsatt leverfunksjon har en beskjeden effekt på farmakokinetikken til nilotinib. Administrering av en enkelt dose på 200 mg nilotinib medførte en økning i AUC på 35 %, 35 % og 19 % hos pasienter med henholdsvis lett, moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon sammenlignet med kontrollgruppen med normal leverfunksjon. Antatt steady-state Cmax av nilotinib viste en økning på henholdsvis 29 %, 18 % og 22 %. Pasienter med alanintransaminase (ALAT) og/eller aspartattransaminase

(ASAT) > 2,5 ganger øvre normalgrense (eller > 5, dersom relatert til sykdom) og/eller total bilirubin > 1,5 ganger øvre normalgrense har blitt ekskludert fra kliniske studier. Nilotinib metaboliseres hovedsakelig gjennom lever. Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan derfor ha økt eksponering for nilotinib og bør behandles med forsiktighet (se pkt. 4.2).

Serumlipase

Økning av serumlipase har blitt observert. Forsiktighet anbefales hos pasienter med tidligere pankreatitt. Dersom abdominale symptomer oppstår i tillegg til lipaseøkninger bør behandling med Tasigna avbrytes og egnede diagnostiske tester vurderes for å ekskludere pankreatitt.

Total gastrektomi

Biotilgjengeligheten av nilotinib kan reduseres hos pasienter som har gjennomgått total gastrektomi (se pkt. 5.2). En hyppigere oppfølging av disse pasientene bør vurderes.

Tumorlysesyndrom

På grunn av den mulige forekomsten av tumorlysesyndrom (TLS) er korreksjon av klinisk signifikant dehydrering og behandling av høye urinsyrenivåer anbefalt før initiering av Tasignabehandling (se pkt. 4.8).

Laktose

Tasigna harde kapsler inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Tasigna kan gis i kombinasjon med hematopoetiske vekstfaktorer slik som erytropoietin eller granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), hvis klinisk indisert. Kan også gis med hydroksyurea eller anagrelid hvis klinisk indisert.

Nilotinib metaboliseres hovedsakelig i lever og er også substrat for legemiddel effluxpumpen P- glykoprotein (Pgp). Absorpsjon og etterfølgende eliminasjon av systemisk absorbert nilotinib kan derfor bli påvirket av substanser som påvirker CYP3A4 og/eller Pgp.

Substanser som kan øke plasmakonsentrasjonen av nilotinib

Samtidig administrering av nilotinib og imatinib (et substrat for og hemmer av Pgp og CYP3A4), hadde en svakt hemmende effekt på CYP3A4 og/eller Pgp. AUC for imatinib økte fra 18 % til 39 %, og AUC for nilotinib økte fra 18 % til 40 %. Det er lite trolig at disse endringene er klinisk relevante.

Eksponeringen for nilotinib hos friske individer ble tredoblet når det ble gitt sammen med den potente CYP3A4-hemmeren ketokonazol. Samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere inkludert ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromycin og telitromycin bør derfor unngås (se pkt. 4.4). Økt eksponering for nilotinib kan også forventes med moderate CYP3A4-hemmere. Samtidig behandling med alternative legemidler med ingen eller minimal CYP3A4-hemming bør vurderes.

Substanser som kan redusere plasmakonsentrasjonen av nilotinib

Rifampicin, en potent CYP3A4-induser, reduserer Cmax for nilotinib med 64 % og reduserer AUC for nilotinib med 80 %. Rifampicin og nilotinib bør ikke brukes samtidig.

Samtidig bruk av andre legemidler som induserer CYP3A4 (f.eks. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller Johannesurt) kan gi en tilsvarende klinisk signifikant reduksjon av eksponeringen for nilotinib. Alternative legemidler med mindre potensiale for enzyminduksjon bør velges hos pasienter der CYP3A4-indusere er indisert.

Nilotinib har en pH-avhengig løselighet, med lavere løselighet ved høyere pH. Hos friske individer som fikk 40 mg esomeprazol en gang daglig i 5 dager, var det en markert økning i pH i magen, men det var bare en moderat reduksjon i absorpsjonen av nilotinib (27 % reduksjon av Cmax og 34 % reduksjon i AUC-∞). Nilotinib kan brukes samtidig med esomeprazol eller andre protonpumpehemmere når det er nødvendig.

I en studie med friske frivillige ble det ikke observert noen signifikant endring av nilotinibs farmakokinetikk ved administrering av en enkeltdose Tasigna 400 mg 10 timer etter og 2 timer før famotidin. Når samtidig bruk av en H2-reseptorantagonist er påkrevd, kan denne derfor gis ca.

10 timer før og ca. 2 timer etter Tasigna-dosen.

I den samme studien medførte administrering av et antacidum (aluminiumhydroksid/magnesiumhydroksid/simetikon) 2 timer før eller etter en enkeltdose Tasigna 400 mg heller ingen endring av nilotinibs farmakokinetikk. Hvis nødvendig, kan derfor et antacidum gis ca. 2 timer før eller ca. 2 timer etter Tasigna-dosen.

Substanser som kan få plasmakonsentrasjonen endret av nilotinib

In vitro er nilotinib er en relativt sterk hemmer av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 og UGT1A1, med lavest Ki-verdi for CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

I en legemiddelinteraksjonsstudie (enkeltdose) med friske frivillige på 25 mg warfarin, et sensitivt CYP2C9-substrat, og 800 mg nilotinib, ble det ikke sett endringer i farmakokinetiske parametere for warfarin eller warfarins farmakodynamikk målt som protrombintid (PT) og internasjonal normalisert ratio (INR). Det foreligger ingen data for ”steady-state”. Denne studien tyder på at en klinisk relevant legemiddelinteraksjon mellom nilotinib og warfarin er lite sannsynlig ved warfarindoser opp til 25 mg.

På grunn av manglende data for ”steady-state” anbefales det å kontrollere farmakodynamiske markører for warfarin (INR eller PT) etter initiering av behandling med nilotinib (minimum de 2 første ukene).

Hos KML-pasienter ga 400 mg nilotinib administrert to ganger daglig i 12 dager, en 2,6 og 2,0 ganger økning i systemisk eksponering (for henholdvis AUC og Cmax) av oral midazolam (et substrat for CYP3A4). Nilotinib er en moderat CYP3A4-hemmer. Som et resultat kan systemisk eksponering av andre legemidler som primært metaboliseres av CYP3A4 (f.eks. visse HMG-CoA reduktasehemmere) øke ved samtidig administrasjon med nilotinib. Hensiktsmessig overvåking og dosejustering kan være nødvendig for legemidler som er substrater for CYP3A4 og har et smalt terapeutisk vindu (inkludert men ikke begrenset til alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, sirolimus og takrolimus) ved samtidig administrasjon med nilotinib.

Antiarytmika og andre substanser som kan forlenge QT-intervallet

Nilotinib bør administreres med forsiktighet til pasienter som har eller kan utvikle forlengelse av QT- intervallet, inkludert de pasientene som tar antiarytmika slik som amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin og sotalol, eller andre legemidler som kan føre til QT-forlengelse slik som klorokin, halofantrin, klaritromycin, haloperidol, metadon og moksifloksacin (se pkt. 4.4).

Interaksjoner med mat

Absorpsjonen og biotilgjengeligheten av Tasigna øker hvis den tas sammen med mat, og dette resulterer i høyere serumkonsentrasjon (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Grapefruktjuice og annen mat som er kjent for å hemme CYP3A4 bør unngås.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Kvinner i fertil alder må bruke svært sikker prevensjon under behandlingen med Tasigna og inntil to uker etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av nilotinib hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Tasigna skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen krever behandling med nilotinib. Dersom det brukes under graviditet må pasienten informeres om den potensielle risikoen for fosteret.

Hvis en kvinne som behandles med nilotinib overveier å bli gravid, kan avbrudd i behandlingen vurderes ut i fra utvalgskriteriene for seponering av behandlingen beskrevet i pkt. 4.2 og 4.4. Det er begrenset mengde data vedrørende graviditet hos pasienter som prøver behandlingsfri remisjon (TFR). Hvis en graviditet planlegges i en TFR-fase, må pasienten informeres om muligheten for at behandlingen med Tasigna må gjenopptas i løpet av graviditeten (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amming

Det er ukjent om nilotinib blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige toksikologiske data fra dyr har vist utskillelse av nilotinib i melk (se pkt. 5.3). En risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Tasigna skal ikke brukes ved amming.

Fertilitet

Dyrestudier viste ingen effekt på fertilitet hos hann- og hunnrotter (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pasienter som opplever svimmelhet, tretthet (fatigue), synsforstyrrelser eller andre uønskede effekter som potensielt kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner på en forsvarlig måte, bør unngå disse aktivitetene så lenge de uønskede effektene vedvarer (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Tallene nedenfor reflekterer eksponering for Tasigna hos totalt 717 pasienter i en randomisert fase III- studie hos pasienter med nylig diagnostisert Ph+ KML i kronisk fase behandlet med den anbefalte dosen på 300 mg to ganger daglig (n=279) og fra en åpen multisenter fase-II studie med pasienter med imatinibresistent eller intolerant KML i kronisk fase (n=321) og akselerert fase (n=137) behandlet med den anbefalte dosen på 400 mg to ganger daglig. Sikkerhetsinformasjon fra to seponeringsstudier med Tasigna er også tilgjengelig.

Hos pasienter med nylig diagnostisert KML i kronisk fase

Median eksponeringsvarighet var 60,5 måneder (variasjonsbredde 0,1-70,8 måneder).

De vanligste (≥ 10 %) ikke-hematologiske bivirkningene var utslett, kløe, hodepine, kvalme, tretthet (fatigue), alopeci myalgi og smerter i øvre del av magen. De fleste av disse bivirkningene var milde til moderate i alvorlighetsgrad. Forstoppelse, tørr hud, asteni, muskelspasmer , diarré, leddsmerter, magesmerter,oppkast, og perifere ødemer ble observert sjeldnere (< 10 % og ≥ 5 %), var av mild til moderat alvorlighetsgrad, håndterbare og dosereduksjon var vanligvis ikke nødvendig.

Hematologiske toksisiteter med umiddelbar behandlingsnødvendighet inkluderer myelosuppresjon: trombocytopeni (18 %), nøytropeni (15 %) og anemi (8 %). Biokjemiske bivirkninger inkluderer økt alanin-aminotransferase (24 %), hyperbilirubinemi (16 %), økt aspartat-aminotransferase (12 %), økt lipase (11 %), økt bilirubin i blod (10 %), hyperglykemi (4 %), hyperkolesterolemi (3 %) og hypertriglyseridemi (< 1 %). Pleural og perikardiell effusjon, uavhengig av årsakssammenheng, forekom hos henholdsvis 2 % og < 1 % av pasientene som fikk Tasigna 300 mg to ganger daglig. Gastrointestinal blødning, uavhengig av årsakssammenheng, ble observert hos 3 % av disse pasientene.

Gjennomsnittlig endring i QTcF-intervallet ved steady-state var 6 msek. Ingen pasienter hadde en absolutt QTcF > 500 msek mens de fikk studiemedisin. En økning i QTcF fra baseline på over 60 msek ble observert hos < 1 % av pasientene mens de fikk studiemedisin. Ingen tilfeller av plutselige dødsfall eller torsade de pointes (forbigående eller vedvarende) ,ble observert. Ingen reduksjon i venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ble observert på noe tidspunkt under

behandlingen. Ingen pasienter hadde LVEF på < 45 % under behandling og heller ikke en absolutt reduksjon i LVEF på mer enn 15 %.

Seponering på grunn av bivirkninger ble observert hos 10 % av pasientene.

Hos pasienter med imatinibresistent eller intolerant KML i kronisk fase og akselerert fase

Tallene nedenfor reflekterer eksponering for Tasigna hos 458 pasienter i en åpen multisenter fase-II- studie hos pasienter med imatinibresistent eller intolerant KML i kronisk fase (n=321) og akselerert fase (n=137) behandlet med anbefalt dose på 400 mg to ganger daglig.

De vanligste (≥ 10 %) ikke-hematologiske legemiddelrelaterte bivirkningene var utslett, kløe, kvalme, tretthet, hodepine, oppkast, myalgi, forstoppelse og diaré. De fleste av disse bivirkningene var milde til moderate i alvorlighetsgrad. Alopesi, muskelspasmer, nedsatt appetitt, leddsmerter, abdominale smerter, smerter i ben, perifere ødemer, asteni, øvre abdominale smerter, tørr hud, erytem og smerter i ekstremitetene var observert som mindre vanlige bivirkninger (< 10 % og ≥ 5 %) og var av mild til moderat alvorlighetsgrad (grad 1 eller 2). Seponering på grunn av bivirkninger ble observert hos 16 % av kronisk fase- og 10 % av akselerert fase-pasientene.

Hematologiske toksisiteter med umiddelbar behandlingsnødvendighet inkluderer myelosuppresjon: trombocytopeni (31 %), nøytropeni (17 %) og anemi (14 %). Pleural og perikardiell effusjon i tillegg til komplikasjoner med væskeretensjon forekom hos < 1 % av pasientene som fikk Tasigna. Hjertesvikt ble observert hos < 1 % av pasientene. Gastrointestinal blødning og hjerneblødning ble rapportert hos henholdsvis 1 % og < 1 % av pasientene.

QTcF over 500 msek ble observert hos < 1 % av pasientene. Ingen episoder med torsade de pointes (forbigående eller vedvarende) ble observert.

Bivirkningstabell

Bivirkningene nedenfor er listet opp etter følgende frekvensinndeling: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

De hyppigst rapporterte bivirkningene i kliniske studier med Tasigna

Ikke-hematologiske bivirkninger som ble rapportert hos minst 5 % av pasientene i kliniske studier med Tasigna, som utgjør grunnlaget for de godkjente indikasjonene, er vist i tabell 2 (unormale laboratoriefunn er ekskludert). Disse er angitt etter organklasse og frekvens, med de hyppigste bivirkningene først, med en desimals nøyaktighet for prosenter.

Tabell 2 Ikke-hematologiske bivirkninger (≥ 5 % av alle pasienter)*

 

Nylig diagnostisert KML-

Imatinibresistent eller intolerant

 

 

 

KF

 

 

 

 

KML-KF og KML-AF

 

 

300 mg to ganger daglig

 

400 mg to ganger daglig

 

 

 

n=279

 

 

 

 

 

n=458

 

 

 

 

60-måneders analyse

 

 

24-måneders analyse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KML-

KML-

Organklasse/

Frekvens

 

Alle

Grad

Frequency

 

Alle

Grad

KF

AF

Bivirkning

 

 

grader

 

 

 

grader

n=321

n=137

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad

Grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

 

%

%

%

 

%

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Nedsatt appetitt

Vanlige

 

 

Vanlige

 

< 1

< 1

 

**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hodepine

Svært

 

 

Svært

 

 

< 1

 

vanlige

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvalme

Svært

 

< 1

 

Svært

 

< 1

< 1

 

< 1

 

vanlige

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Forstoppelse

Vanlige

 

 

Svært

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Diaré

Vanlige

 

< 1

 

Svært

 

 

< 1

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Oppkast

Vanlige

 

 

Svært

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Smerter i øvre

Svært

 

 

Vanlige

 

< 1

< 1

 

del av magen

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abdominale

Vanlige

 

 

Vanlige

 

< 1

< 1

 

< 1

smerter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dyspepsi

Vanlige

 

 

Vanlige

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Utslett

Svært

 

< 1

 

Svært

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Kløe

Svært

 

< 1

 

Svært

 

< 1

< 1

 

 

vanlige

 

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Alopesi

Svært

 

 

Vanlige

 

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tørr hud

Vanlige

 

 

Vanlige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Erytem

Vanlige

 

 

Vanlige

 

< 1

< 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Myalgi

Svært

< 1

Svært

< 1

< 1

< 1

 

vanlige

 

 

vanlige

 

 

 

 

Muskelspasmer

Vanlige

Vanlige

<1

<1

Artralgi

Vanlige

< 1

Vanlige

< 1

Bensmerter

Vanlige

Vanlige

< 1

< 1

Smerter i

Vanlige

< 1

Vanlige

< 1

< 1

< 1

ekstremitetene

 

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

 

 

Tretthet

Svært

Svært

< 1

(fatigue)

vanlige

 

 

vanlige

 

 

 

 

Asteni

Vanlige

< 1

Vanlige

< 1

< 1

Perifert ødem

Vanlige

Vanlige

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Prosentene er rundet av til heltall for presentasjon i denne tabellen. Prosenter med en desimals nøyaktighet er likevel brukt til å identifisere betegnelser med en frekvens på minst 5 % og til å klassifisere betegnelser i henhold til frekvenskategoriene.

** Inkluderer også foretrukket betegnelse anoreksi

Følgende bivirkninger ble observert hos pasienter i kliniske studier med Tasigna, som utgjør grunnlaget for de godkjente indikasjonene, med en frekvens på mindre enn 5 %. For unormale laboratorieverdier er svært vanlige bivirkninger som ikke er tatt med i tabell 2 også rapportert. Disse bivirkningene er tatt med basert på klinisk relevans.

Infeksiøse og parasittære sykdommer:

Vanlige: folikulitt, infeksjoner i øvre luftveier (inkludert faryngitt, nasofaryngitt, rinitt). Mindre vanlige: pneumoni, urinveisinfeksjon, gastroenteritt, bronkitt, infeksjon forårsaket av herpesvirus, candida (inkludert oral candida).

Ikke kjent: sepsis, subkutane absesser, anale absesser, furunkler, fotsopp, hepatitt B-reaktivering.

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Vanlige: hudpapillomer.

Ikke kjent: orale papillomer, paraproteinemi.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Vanlige: leukopeni, eosinofili, febril nøytropeni, pancytopeni, lymfopeni.

Mindre vanlige: trombocytemi, leukocytose.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Ikke kjent: hypersensitivitet.

Endokrine sykdommer:

Mindre vanlige: hypertyreose, hypotyreose.

Ikke kjent: sekundær hyperparatyreose, tyreoiditt.

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer:

Svært vanlige: hypofosfatemi (inkludert redusert fosfor i blod).

Vanlige: elektrolyttforstyrrelser (inkludert hypomagnesemi, hyperkalemi, hypokalemi, hyponatremi, hypokalsemi, hyperkalsemi, hyperfosfatemi), diabetes mellitus, hyperglykemi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi.

Mindre vanlige: dehydrering, økt appetitt, urinsyregikt, dyslipidemi. Ikke kjent: hyperuricemi, hypoglykemi.

Psykiatriske lidelser:

Vanlige: depresjon, insomni, angst.

Ikke kjent: desorientert, forvirret tilstand, amnesi, dysfori.

Nevrologiske sykdommer:

Vanlige: svimmelhet, perifer neuropati, hypoestesi, parestesi.

Mindre vanlig: intrakraniell blødning, iskemisk slag, transitorisk iskemisk attakk, hjerneinfarkt, migrene, tap av bevissthet (inkludert synkope), tremor, konsentrasjonsforstyrrelser, hyperestesi. Ikke kjent: cerebrovaskulær hendelse, hjerneødem, optikusnevritt, døsighet, dysestesi, ”restless legs” syndrom.

Øyesykdommer:

Vanlige: blødninger i øyet, periorbitalt ødem, kløe i øynene, konjunktivitt, tørre øyne (inkludert xeroftalmi).

Mindre vanlige: redusert syn, tåkesyn, konjunktival blødning, redusert skarpsyn, hevelse i øyelokket, fotopsi, hyperemi (skleral, konjunktival, okulær), irritasjon i øyet,.

Ikke kjent: papillødem, chorioretinopati, dobbeltsyn, fotofobi, opphovning av øyet, blefaritt, smerter i øye, allergisk konjunktivitt, okulær overflatesykdom.

Sykdommer i øre og labyrint:

Vanlige: vertigo.

Ikke kjent: svekket hørsel, smerter i øre, tinnitus.

Hjertesykdommer:

Vanlige: angina pectoris, arytmier (inkludert atrioventrikulært blokk, hjerteflimmer, ekstrasystoler, takykardi, atrieflimmer, bradykardi), hjertebank, QT-forlengelse på elektrokardiogram.

Mindre vanlige: hjertesvikt, hjerteinfarkt, sykdom i koronararteriene, hjertebilyd, perikardial effusjon, cyanose.

Ikke kjent: ventrikulær dysfunksjon, perikarditt, redusert ejeksjonsfraksjon.

Karsykdommer:

Vanlige: hypertensjon, rødming, perifer arteriell stenose.

Mindre vanlige:hypertensiv krise, perifer arteriell okklusiv sykdom, claudicatio intermittens, arteriell stenose i ekstremitetene, hematom, arteriosklerose.

Ikke kjent: hemoragisk sjokk, hypotensjon, trombose.

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Vanlige: dyspné, anstrengelsesdyspné, neseblødning, hoste, heshet.

Mindre vanlige: lungeødem, pleural effusjon, interstitiell lungesykdom, smerter i pleura, pleuritt, faryngolaryngeale smerter, irritasjon i halsen.

Ikke kjent: pulmonal hypertensjon, pipende pust, orofaryngale smerter.

Gastrointestinale sykdommer:

Vanlige: pankreatitt, abdominalt ubehag, abdominal oppblåsthet, smaksforstyrrelse, flatulens. Mindre vanlige: gastrointestinal blødning, blod i avføring, sår i munnen, gastroøsofageal reflux, stomatitt, øsofageale smerter, munntørrhet, gastritt, følsomhet i tennene.

Ikke kjent: gastrointestinalt sår med perforasjon, retroperitoneal blødning, hematemese, magesår, ulcererende øsofagitt, begynnende tarmslyng, enterokolitt, hemoroider, hiatus hernia, rektal blødning, gingivitt.

Sykdommer i lever og galleveier:

Svært vanlige: hyperbilirubinemi (inkludert økt bilirubin i blod).

Vanlige: unormal leverfunksjon.

Mindre vanlige: hepatotoksisitet, toksisk hepatitt, gulsott.

Ikke kjent: kolestase, forstørret lever.

Hud- og underhudssykdommer:

Vanlige: nattsvette, eksem, urticaria, sterk svetting, kontusjon, akne, dermatitt (inkludert allergisk eksfoliativ og acneiform).

Mindre vanlige: flassende utslett, legemiddelindusert hudreaksjon, smerter i huden, ekkymose, oppsvulmet ansikt.

Ikke kjent: erythema multiforme, knuterosen, sår i huden, hånd-fot-syndrom, petekkier, fotosensitivitet, blemmer, dermale syster, talgkjertelhyperplasi, hudatrofi, misfarging av huden, flassing, hyperpigmentering av huden, hudhypertrofi, hyperkeratose, psoriasis.

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett:

Vanlige: smerter i muskler og skjelett i brystet, muskel- og skjelettsmerter, ryggsmerter, smerter i flankene, smerter i nakke, muskelsvakhet.

Mindre vanlige: stivhet i muskler og skjelett, hovne ledd. Ikke kjent: artritt.

Sykdommer i nyre og urinveier:

Vanlige: hyppig vannlating.

Mindre vanlige: dysuri, vannlatingstrang, hyppig vannlating om natten.

Ikke kjent: nyresvikt, hematuri, urininkontinens, kromaturi.

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:

Mindre vanlige: smerter i brystene, gynekomasti, erektil dysfunksjon.

Ikke kjent: harde bryst, kraftige menstruasjonsblødninger, hevelse i brystvortene.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Vanlige: brystsmerter (inkludert ikke-kardiale brystsmerter), smerter, feber, ubehag i brystet, utilpasshet.

Mindre vanlige: ansiktsødem, gravitasjonsødem, influensalignende sykdom, frysninger, følelse av at kroppstemperaturen endres (inkluderer det å føle seg varm, føle seg kald).

Ikke kjent: lokalisert ødem.

Undersøkelser:

Svært vanlige: økt alanin-aminotransferase, økt aspartat-aminotransferase, økt lipase, økt lipoprotein kolesterol (inkludert LDL og HDL), økt totalkolesterol, økte triglyserider i blod.

Vanlige: redusert hemoglobin, økt amylase i blod, økt alkalisk fosfatase i blod, økt gamma- glutamyltransferase, økt kreatinin fosfokinase i blod, vektreduksjon, vektøkning, økt insulin i blod, redusert globulin .

Mindre vanlige: økt laktat dehydrogenase i blod, redusert blodglukose, økt urea i blod.

Ikke kjent: økt troponin, økt ukonjugert bilirubin i blodet, redusert insulin i blod, redusert insulin C-peptid, økt parathyroidhormon i blod.

Klinisk relevante eller alvorlige unormaliteter i rutine hematologiske eller biokjemiske laboratorieverdier er presentert i tabell 3.

Tabell 3 Grad 3-4 unormale laboratorieprøver*

 

Nylig diagnostisert

Imatinibresistent eller intolerant KML-

 

KML-KF

KF og KML-AF

 

300 mg to ganger

400 mg to ganger daglig

 

daglig

 

 

 

n=279

KML-KF

KML-AF

 

(%)

n=321

n=137

 

 

(%)

(%)

Hematologiske parametere

 

 

 

Myelosuppresjon

 

 

 

 

 

 

 

- Nøytropeni

- Trombocytopeni

- Anemi

 

 

 

 

Biokjemiske parametere

 

 

 

- Økt kreatinin

< 1

 

 

 

 

- Økt lipase

 

 

 

 

- Økt ASAT

 

 

 

 

- Økt ALAT

 

 

 

 

- Hypofosfatemi

- Økt bilirubin (total)

 

 

 

 

- Økt glukose

- Økt kolesterol (total)

**

**

- Økte triglyserider

 

 

 

 

 

 

*I denne tabellen er prosentandelene angitt med en desimals presisjon og avrundet til heltall **Parametere er ikke samlet inn

Seponering av behandling hos Ph+ KML-pasienter i kronisk fase som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons

Etter seponering av behandling med Tasigna for å forsøke å oppnå behandlingsfri remisjon (TFR), kan pasientene oftere oppleve muskel- og skjelettsymptomer, f.eks. myalgi, smerter i ekstremiteter, artralgi, skjelettsmerter, ryggsmerter eller muskel- og skjelettsmerter.

I en klinisk fase II-studie med nylig diagnostiserte pasienter med Ph+ KML i kronisk fase (n=190) ble det hos 24,7 % rapportert om muskel- og skjelettsymptomer innen ett år etter avsluttet behandling med Tasigna sammenlignet med 16,3 % i løpet av foregående år under behandling med Tasigna.

I en klinisk fase II-studie med pasienter med Ph+ KML i kronisk fase som får behandling med Tasigna og tidligere er behandlet med imatinib (n=126), ble det hos 42,1 % rapportert om muskel- og skjelettsymptomer innen ett år etter avsluttet behandling sammenlignet med 14,3 % i løpet av foregående år under behandling med Tasigna.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Plutselig død

Mindre vanlige tilfeller (0,1 til 1 %) av plutselige dødsfall har blitt rapportert i kliniske studier og/eller ”compassionate use” programmer med Tasigna hos pasienter med imatinibresistent eller intolerant KML i kronisk fase eller akselerert fase som har en tidligere medisinsk historie med hjertesykdom eller signifikante kardiale risikofaktorer (se pkt. 4.4).

Hepatitt B-reaktivering

Hepatitt B-reaktivering er rapportert i forbindelse med behandling med BCR-ABL TKIs. Noen tilfeller resulterte i akutt leversvikt eller fulminant hepatitt, som igjen førte til levertransplantasjon eller død (se pkt. 4.4).

Erfaring etter markedsføring

Følgende bivirkninger stammer fra erfaring etter markedsføring og er hentet fra spontanrapporter, litteraturrapporter, ”expanded access”-program og kliniske studier utover de globale registreringsprogrammene. Siden disse bivirkningene kommer fra frivillig rapportering fra en populasjon av ukjent størrelse er det ikke alltid mulig å estimere en pålitelig frekvens eller fastslå årsakssammenheng med nilotinibeksponering.

Frekvens sjeldne: Tilfeller av tumorlysesyndrom er rapportert hos pasienter behandlet med Tasigna.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Isolerte tilfeller der en overdose nilotinib er tatt med vilje er rapportert. Et uspesifisert antall Tasigna harde kapsler ble inntatt i kombinasjon med alkohol og andre legemidler. Hendelser inkluderte nøytropeni, oppkast og sløvhet. Ingen EKG-forandringer eller levertoksisitet ble rapportert. Utfallet av hendelsene var at pasientene kom seg igjen.

Ved overdose må pasienten observeres og gis egnet støttebehandling.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, proteinkinasehemmere, ATC-kode: L01XE08

Nilotinib er en potent hemmer av aktiviteten til ABL-tyrosinkinasedelen av BCR-ABL onkoprotein både i cellelinjer og i primære Philadelphiakromosom-positive leukemiceller. Substansen bindes med høy affinitet til ATP-bindingssetet på en måte som gjør den til en potent hemmer av villtype BCR- ABL samtidig som aktivitet mot 32/33 imatinibresistente, mutante former av BCR-ABL opprettholdes. Som en konsekvens av den biokjemiske aktiviteten vil nilotinib selektivt hemme proliferasjon og indusere apoptose i cellelinjer og i primære Philadelphiakromosom-positive leukemiceller hos KML-pasienter. Gitt som eneste behandling i murine KML-modeller, reduserer nilotinib tumormengden og forlenger overlevelse etter oral administrering.

Nilotinib har liten eller ingen effekt mot hovedandelen av andre undersøkte proteinkinaser, inkludert Src. Unntak er PDGF, KIT og Efrin reseptorkinase, som hemmes ved konsentrasjoner innenfor området oppnådd etter oral administrering av terapeutiske doser anbefalt for behandling av KML (se tabell 4).

Tabell 4 Kinaseprofil for nilotinib (fosforylering IC50 nM)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Kliniske studier med pasienter nylig diagnostisert med KML i kronisk fase

En åpen, multisenter, randomisert fase III-studie ble gjennomført for å bestemme effekt av nilotinib versus imatinib hos 846 voksne pasienter med cytogenetisk bekreftet nylig diagnostisert Philadelphiakromosom-positiv KML i kronisk fase. Pasientene var i de første seks månedene etter diagnostisering og var tidligere ubehandlet, med unntak av med hydroksyurea og/eller anagrelid. Pasientene ble randomisert 1:1:1 til behandling med enten nilotinib 300 mg to ganger daglig (n=282), nilotinib 400 mg to ganger daglig (n=281) eller imatinib 400 mg én gang daglig (n=283). Randomisering ble stratifisert ved Sokals risikoscore ved diagnostisering.

Baseline karakteristika var godt balansert mellom de tre behandlingsgruppene. Median alder var 47 år i begge nilotinibgruppene og 46 år i imatinibgruppen. 12,8 %, 10 % og 12,4 % av pasientene var ≥ 65 år i henholdsvis nilotinib 300 mg to ganger daglig, nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib

400 mg én gang daglig behandlingsgruppene. Det var en svak overvekt av mannlige pasienter (56,0 %, 62,3 % og 55,8 % i henholdsvis nilotinib 300 mg to ganger daglig, 400 mg to ganger daglig og imatinib 400 mg én gang daglig behandlingsgruppene). Mer enn 60 % av pasientene var kaukasere og 25 % av pasientene var asiatere.

Tidspunkt for første dataanalyse var når alle 846 pasienter hadde fullført 12 måneder behandling (eller avsluttet behandlingen tidligere). Påfølgende analyser gjenspeiler når pasienter fullførte 24, 36, 48, 60 og 72 måneder med behandling (eller avsluttet tidligere). Median behandlingsvarighet var ca.

70 måneder i behandlingsgruppene med nilotinib og 64 måneder i gruppen med imatinib. Median faktisk dose var 593 mg/dag for nilotinib 300 mg to ganger daglig, 772 mg/dag for nilotinib 400 mg to ganger daglig og 400 mg/dag for imatinib 400 mg én gang daglig. Denne studien er pågående.

Det primære effektendepunktet var molekylær hovedrespons (major molecular response, MMR) etter 12 måneder. MMR var definert som ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL% i henhold til internasjonal skala (IS) målt ved RQ-PCR som korresponderer med en ≥ 3 log reduksjon av BCR-ABL transkripter fra standardisert baseline. MMR raten ved 12 måneder var statistisk signifikant høyere for nilotinib

300 mg to ganger daglig sammenlignet med imatinib 400 mg én gang daglig (44,3 % versus 22,3 %, p< 0,0001). Raten av MMR ved 12 måneder var også statistisk signifikant høyere for nilotinib 400 mg to ganger daglig sammenlignet med imatinib 400 mg én gang daglig (42,7 % versus 22,3 %,

p< 0,0001).

Raten av MMR ved 3, 6, 9 og 12 måneder var 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % og 44,3 % for nilotinib 300 mg to ganger daglig, 5,0 %, 29.5 %, 38,1 % og 42,7 % for nilotinib 400 mg to ganger daglig og 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % og 22,3 % for imatinib 400 mg én gang daglig.

MMR-raten ved 12, 24, 36, 48, 60 og 72 måneder er presentert i tabell 5.

Tabell 5

MMR-rate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

 

300 mg to ganger

400 mg to ganger

400 mg én gang

 

 

 

daglig

daglig

daglig

 

 

 

n=282

n=281

n=283

 

 

 

(%)

(%)

(%)

MMR ved 12 måneder

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

44,31

(38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR ved 24 måneder

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

61,71

(55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR ved 36 måneder2

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

58,51

(52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR ved 48 måneder3

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

59,91

(54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR ved 60 måneder4

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR ved 72 måneder5

 

 

 

 

Respons (95 % KI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-testens p-verdi for responsrate (vs. imatinib 400 mg) < 0,0001

2Kun pasienter som var i MMR ved et spesifikt tidspunkt er inkludert som respondere på det tidspunktet. Totalt 199 (35,2 %) av alle pasientene var ikke evaluerbare for MMR ved 36 måneder (87 i gruppen nilotinib 300 mg to ganger daglig og 112 i imatinibgruppen) grunnet manglende/ikke evaluerbar PCR-vurdering (n=17), atypiske transkript ved baseline (n=7), eller avslutning før

36måneders tidspunktet (n=175).

3Kun pasienter som var i MMR ved et spesifikt tidspunkt er inkludert som respondere på det tidspunktet. Totalt 305 (36,1 %) av alle pasientene var ikke evaluerbare for MMR ved 48 måneder (98 i gruppen nilotinib 300 mg to ganger daglig, 88 i gruppen nilotinib 400 mg to ganger daglig og 119 i imatinibgruppen) grunnet manglende/ikke evaluerbar PCR-vurdering (n=18), atypiske transkript ved baseline (n=8), eller avslutning før 48 måneders tidspunktet (n=279).

4Kun pasienter som var i MMR ved et spesifikt tidspunkt er inkludert som respondere på det tidspunktet. Totalt 322 (38,1 %) av alle pasienter var ikke evaluerbare for MMR ved 60 måneder (99 i

300mg nilotinib to ganger daglig gruppen, 93 i 400 mg to ganger daglig gruppen og 130 i imatinibgruppen) grunnet manglende/ikke-evaluerbar PCR-vurdering (n=9), atypiske transkripter ved baseline (n=8) eller avslutning før 60 måneders tidspunktet (n=305).

5Kun pasienter som var i MMR ved et spesifikt tidspunkt er inkludert som respondere på det tidspunktet. Totalt 395 (46,7 %) av alle pasienter var ikke evaluerbare for MMR ved 72 måneder (130 i 300 mg nilotinib to ganger daglig gruppen, 110 i 400 mg to ganger daglig gruppen og 155 i imatinibgruppen) grunnet manglende/ikke-evaluerbar PCR-vurdering (n=25), atypiske transkripter ved baseline (n=8) eller avslutning før 72 måneders tidspunktet (n=362).

MMR-raten ved ulike tidspunkt (inkludert pasienter som oppnådde MMR ved eller før respondernes tidspukt) er presentert i kumulativ forekomst av MMR (se figur 1).

Figur 1

%

MMR,av

 

forekomst

 

Kumulativ

 

Kumulativ forekomst av MMR

Tasigna 300 mg to ganger daglig (n=282) Tasigna 400 mg to ganger daglig (n=281) Imatinib 400 mg én gang daglig (n=283)

 

Ved 2 år

Ved 3 år

 

 

 

71 %; p < 0,0001

73 %; p < 0,0001

 

 

Ved 1 år

 

70 %; p < 0,0001

55 %; p < 0,0001

61 %;

 

p < 0,0001

 

51 %;

 

 

 

p < 0,0001

 

53 %

 

44 %

 

27 %

 

 

Ved 4 år

Ved 5 år

Ved 6 år

 

 

 

76 %; p < 0,0001

77 %; p < 0,0001

79 %; p < 0,0001

 

 

 

 

77 %; p < 0,0001

77 %; p < 0,0001

 

 

73 %; p < 0,0001

 

 

 

60 %

61 %

 

 

56 %

 

 

Måneder etter randomisering

For alle Sokal risikogruppene, forble MMR-raten ved alle tidspunkt konsekvent høyere i de to nilotinibgruppene enn i imatinibgruppen.

I en retrospektiv analyse oppnådde 91 % (234/258) av pasientene på nilotinib 300 mg to ganger daglig BCR-ABL nivåer ≤ 10 % ved 3 måneders behandling sammenlignet med 67 % (176/264) av pasientene på imatinib 400 mg én gang daglig. Pasienter med BCR-ABL nivåer ≤ 10 % ved

3 måneders behandling viser en økt total overlevelse ved 72 måneder sammenlignet med de som ikke oppnådde det samme molekylære responsnivået (henholdsvis 94,5 % versus 77,1 % [p=0,0005]).

Basert på Kaplan-Meier analysen av tid til første MMR var sannsynligheten for å oppnå MMR ved ulike tidspunkt høyere for både 300 mg og 400 mg nilotinib gitt to ganger daglig sammenlignet med imatinib 400 mg gitt én gang daglig (HR=2,17 og stratifisert log-rank p< 0,0001 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib 400 mg én gang daglig, HR=1,88 og stratifisert log-rank

p< 0,0001 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib 400 mg én gang daglig).

Andelen pasienter som hadde en molekylær respons på ≤ 0,01 % og ≤ 0,0032 % av IS ved ulike tidspunkt er presentert i tabell 6, og andelen pasienter som hadde en molekylær respons på ≤ 0,01 % og ≤ 0,0032 % av IS ved ulike tidspunkt er presentert i figur 2 og 3. Molekylær respons på ≤ 0,01 % og ≤ 0,0032 % av IS korresponderer til en henholdsvis ≥ 4 log reduksjon og ≥ 4,5 log reduksjon av BCR-ABL transkript fra en standardisert baseline.

Tabell 6 Andel pasienter som hadde en molekylær respons på ≤ 0,01 % (4 log reduksjon) og

≤ 0,0032 % (4,5 log reduksjon)

 

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

 

300 mg to ganger daglig

400 mg to ganger daglig

400 mg én gang daglig

 

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

 

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

≤ 0,01 %

 

≤ 0,0032 %

Ved 12 måneder

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

Ved 24 måneder

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

Ved 36 måneder

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

Ved 48 måneder

33,0

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

Ved 60 måneder

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

Ved 72 måneder

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Figur 2

Kumulativ forekomst av molekylær respons på ≤ 0,01 % (4 log reduksjon)

Kumulativ forekomst av MR4

%

 

skalaen),

 

internasjonale

 

 

på den

%

 

0.01≤

 

-ABL

(BCR

 

Tasigna 300 mg to ganger daglig (n=282) Tasigna 400 mg to ganger daglig (n=281) Imatinib 400 mg én gang daglig (n=283)

 

 

Ved 3 år

 

 

50 %; p < 0,0001

 

Ved 2 år

 

Ved 1 år

 

 

 

39 %; p < 0,0001

44 %;

20 %; p < 0,0001

 

p < 0,0001

15 %; p = 0,0004

33 %;

 

p < 0,0001

 

 

26 %

 

 

 

18 %

 

6 %

 

 

 

Ved 5 år

Ved 6 år

 

 

 

66 %; p < 0,0001

67 %; p < 0,0001

Ved 4 år

 

56 %; p < 0,0001

63 %;

65 %; p < 0,0001

 

 

 

 

p < 0,0001

 

50 %; p < 0,0001

 

43 %

 

42 %

 

 

32 %

 

 

Måneder etter randomisering

Figur 3 Kumulativ forekomst av molekylær respons på ≤ 0,0032 % (4,5 log reduksjon)

 

%

 

 

 

skalaen),

 

 

MRavforekomstKumulativ

internasjonaledenpå%0.0032

4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-ABL

 

BCR(

 

 

Tasigna 300 mg to ganger daglig (n=282)

Tasigna 400 mg to ganger daglig (n=281)

Imatinib 400 mg én gang daglig (n=283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved 5 år

Ved 6 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

56 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved 4 år

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

Ved 3 år

40 %; p < 0,0001

 

52 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved 1 år

 

Ved 2 år

 

32 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37 %;

 

 

 

 

 

 

 

25 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

33 %

 

 

 

 

 

 

p = 0,0002

 

31 %

 

 

11 %; p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 %; p < ,0001

 

 

 

 

28 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0003

 

23 %

 

 

 

 

 

1 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

19 %;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0,0006

 

 

15 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9 %

 

 

 

 

 

 

 

 

Måneder etter randomisering

Basert på Kaplan-Meier-estimater av varigheten av første MMR var andelen av pasienter som opprettholdt responsen i 72 måneder blant pasienter som oppnådde MMR som følger: 92,5 % (95 % KI: 88,6-96,4 %) i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 92,2 % (95 % KI:

88,5-95,9 %) i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 88,0 % (95 % KI: 83,0-93,1 %) i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig.

Komplett cytogenetisk respons (CCyR) ble definert som 0 % Ph+ metafaser i beinmargen basert på minimum 20 vurderte metafaser. Beste CCyR rate etter 12 måneder (inkludert pasienter som oppnådde CCyR ved eller før 12 måneder som respondere) var statistisk høyere for både nilotinib 300 mg og 400 mg to ganger daglig sammenlignet med imatinib 400 mg én gang daglig, se tabell 7.

CCyR rate etter 24 måneder (inkluderer pasienter som oppnådde CCyR ved eller før 24 måneder som respondere) var statistisk høyere for begge gruppene som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig og 400 mg to ganger daglig sammenlignet med gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig.

Tabell 7 Beste komplette cytogenetiske respons (CCyR) rate

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg to ganger

400 mg to ganger

400 mg én gang

 

daglig

daglig

daglig

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Etter 12 måneder

 

 

 

Respons (95 % KI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Ingen respons

19,9

22,1

35,0

CMH test p-verdi for responsrate

< 0,0001

0,0005

 

(versus imatinib 400 mg en gang

 

 

 

daglig)

 

 

 

Etter 24 måneder

 

 

 

Respons (95 % KI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 8837)

77,0; 81,8)

Ingen respons

13,1

15,3

23,0

CMH test p-verdi for responsrate

0,0018

0,0160

 

(versus imatinib 400 mg én gang

 

 

 

daglig)

 

 

 

Basert på Kaplan-Meier estimater var andelen pasienter som opprettholdt responsen i 72 måneder blant pasienter som oppnådde CCyR som følger: 99,1 % (95 % KI: 97,9-100 %) i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 98,7 % (95 % KI: 97,1-100 %) i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 97,0 % (95 % KI: 94,7-99,4 %) i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig.

Progresjon til akselerert fase (AF) eller blastkrise (BK) ved behandling er definert som tiden fra randomiseringsdato til den første dokumenterte sykdomsprogresjonen til akselerert fase eller blastkrise eller KML-relatert død. Progresjon til akselerert fase eller blastkrise ved behandling ble observert hos totalt 17 pasienter: 2 pasienter på 300 mg nilotinib to ganger daglig, 3 pasienter på 400 mg nilotinib to ganger daglig og 12 pasienter på imatinib 400 mg en gang daglig. Den estimerte raten av pasienter som ikke progredierte til akselerert fase eller blastkrise ved 72 måneder var henholdsvis 99,3 %,

98,7 % og 95,2 % (HR=0,1599 og stratifisert log-rank p=0,0059 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib én gang daglig, HR=0,2457 og stratifisert log-rank p=0,0185 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib én gang daglig). Det var ingen nye rapporterte hendelser av progresjoner til AF/BK på behandling etter 2-årsanalysen.

Ved å inkludere klonal evolusjon som et kriterie for progresjon, progredierte totalt 25 av de behandlede pasientene til akselerert fase eller blastkrise ved cut-off date (3 i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 5 i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 17 i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig). Den estimerte raten av pasienter som ikke progredierte til akselerert fase eller blastkrise ved 72 måneder (inkludert klonal evolusjon) var henholdsvis 98,7 %, 97,9 % og 93,2 % (HR=0,1626 og stratifisert log-rank p=0,0009 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib én gang daglig, HR=0,2848 og stratifisert log-rank p=0,0085 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib én gang daglig).

Totalt 55 pasienter døde under behandling eller under oppfølging etter seponering av behandling (21 i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 11 i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 23 i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig). Tjueseks (26) av disse

55 dødsfallene var relatert til KML (6 i gruppen som fikk nilotinib 300 mg to ganger daglig, 4 i gruppen som fikk nilotinib 400 mg to ganger daglig og 16 i gruppen som fikk imatinib 400 mg én gang daglig). Estimert rate av pasienter som var i live etter 72 måneder var henholdsvis 91,6 %, 95,8 % og 91,4 % (HR=0,8934 og stratifisert log-rank p=0,7085 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib, HR=0,4632 og stratifisert log-rank p=0,0314 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib). Ved vurdering av kun KML-relaterte dødsfall var estimert rate for total

overlevelse etter 72 måneder hendholdsvis 97,7 %, 98,5 % og 93,9 % (HR=0,3694 og stratifisert log- rank p=0,0302 mellom nilotinib 300 mg to ganger daglig og imatinib, HR=0,2433 og stratifisert log- rank p=0,0061 mellom nilotinib 400 mg to ganger daglig og imatinib).

Kliniske studier ved imatinibresistens eller intolerant KML i kronisk fase eller akselerert fase

En åpen, ukontrollert, multisenter fase II studie ble utført for å bestemme effekten av Tasigna hos KML pasienter med resistens mot eller intoleranse overfor imatinib. Studien har separate behandlingsarmer for kronisk og akselerert fase av sykdommen. Effekten ble basert på inklusjon av 321 KF-pasienter og 137 AF-pasienter. Median varighet av behandlingen var 561 dager for pasienter i KF og 264 dager for pasienter i AF (se tabell 8). Tasigna ble administrert kontinuerlig, (to ganger daglig, 2 timer etter et måltid og ingen mat i minst én time etter administrering), med mindre det var tegn til mangelfull respons eller sykdomsprogresjon. Dosen var 400 mg to ganger daglig og doseøkning til 600 mg to ganger daglig var tillatt.

Tabell 8 Varighet av eksponering for Tasigna

 

Kronisk fase

Akselerert fase

 

n=321

n=137

 

 

 

Median varighet av behandling i dager

(25-75 percentiler)

(196-852)

(115-595)

Resistens mot imatinib inkluderte: ikke oppnådd en fullstendig hematologisk respons (etter 3 måneder), cytogenetisk respons (etter 6 måneder) eller ”major” cytogenetisk respons (etter

12 måneder) eller sykdomsprogresjonen etter tidligere cytogenetisk eller hematologisk respons. Intoleranse overfor imatinib omfattet pasienter som avsluttet behandlingen med imatinib på grunn av toksisitet og ikke var i major cytogenetisk respons da de begynte studien.

I alt var 73 % av pasientene imatinibresistente mens 27 % var intolerante overfor imatinib. Hovedandelen av pasientene hadde en lang sykdomshistorie med KML som inkluderte utstrakt tidligere behandling med andre antineoplastiske midler, inkludert imatinib, hydroksyurea, interferon og noen hadde også gjennomgått mislykket organtransplantasjon (tabell 9). Median tidligere imatinibdose hadde vært 600 mg/døgn. Den høyeste tidligere imatinibdosen var 600 mg/døgn hos 74 % av pasientene, hvorav 40 % av pasientene fikk imatinibdose ≥ 800 mg/døgn.

Tabell 9 Karakteristikk av KML sykdomshistorikk

 

Kronisk fase

Akselerert fase

 

(n=321)

(n=137)*

Median tid siden diagnose i måneder

(intervall)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

Resistent

226 (70 %)

109 (80 %)

Intolerant uten MCyR

95 (30 %)

27 (20 %)

Median behandlingstid med imatinib i

dager

 

 

(25-75 percentiler)

(519-1488)

(424-1497)

Tidligere hydroksyurea

83 %

91 %

Tidligere interferon

58 %

50 %

Tidligere benmargstransplantasjon

7 %

8 %

*mangler informasjon om status for imatinibresistens/intoleranse for en pasient.

Det primære endepunktet hos pasienter i KF var major cytogenetisk respons (MCyR), definert som eliminasjon (CCyR komplett cytogenetisk respons) eller signifikant reduksjon til < 35 % Ph+ metafaser (partiell cytogenetisk respons) av Ph+ hematopoetiske celler. Komplett hematologisk respons (CHR) hos pasienter i KF ble evaluert som sekundært endepunkt. Det primære endepunktet hos pasienter i AF var total bekreftet hematologisk respons (HR), definert som enten en komplett hematologisk respons, ingen tegn på leukemi eller tilbakefall til kronisk fase.

Kronisk fase

Raten av MCyR hos 321 pasienter var 51 %. De fleste som responderte oppnådde sin MCyR raskt innen 3 måneder (median 2,8 måneder) etter oppstart av behandling med Tasigna og disse vedvarte. Median tid for å oppnå CCyR var litt over 3 måneder (median 3,4 måneder). Av de pasientene som oppnådde MCyR var det 77 % (95 % KI: 70 % - 84 %) der responsen vedvarte etter 24 måneder. Median varighet av MCyR har ikke blitt nådd. Av de pasientene som oppnådde CCyR var det 85 % (95 % KI: 78 % - 93 %) der responsen vedvarte etter 24 måneder. Median varighet av CCyR har ikke blitt nådd. Pasienter med en CHR ved behandlingsstart oppnådde MCyR raskere

(1,9 versus. 2,8 måneder). Av pasientene i KF uten baseline CHR oppnådde 70 % CHR. Median tid før CHR var 1 måned og median varighet av CHR var 32,8 måneder. Estimert 24 måneders total overlevelsesrate hos KML-KP pasienter var 87 %.

Akselerert fase

Total bekreftet HR-rate hos 137 av pasientene i AF var 50 %. De fleste som responderte oppnådde HR tidlig i behandlingen med Tasigna (median 1,0 måned) og disse har vedvart (median varighet av bekreftet HR var 24,2 måneder). Av pasientene som oppnådde HR vedvarte responsen etter

24 måneder hos 53 % (95 % KI: 39 % - 67 %). Raten av MCyR var 30 % med en median tid før respons på 2,8 måneder. Av pasientene som oppnådde MCyR vedvarte responsen etter 24 måneder hos 63 % (95 % KI: 45 % - 80 %). Median varighet av MCyR var 32,7 måneder. Estimert 24- måneders total overlevelsesrate hos KML-AP pasienter var 70 %.

Responsrate for de to behandlingsarmene er presentert i tabell 10.

Tabell 10 Respons ved KML

(Beste responsrate)

Kronisk Fase

 

Akselerert Fase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intolerant

Resistent

Total

Intolerant

Resistent

Total*

 

(n=95)

(n=226)

(n=321)

(n=27)

(n=109)

(n=137)

Hematologisk Respons (%)

 

 

 

 

 

Total (95 % KI)

-

-

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Komplett

87 (74-94)

65 (56-72)

701 (63-76)

NEL

-

-

-

Tilbakefall til KF

-

-

-

Cytogenetisk Respons (%)

 

 

 

 

 

Major (95 % KI)

57 (46-67)

49 (42-56)

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Komplett

Partiell

NEL = Ingen tegn på leukemi/marg-respons

1 114 Pasienter i KF hadde en CHR ved behandlingsstart og var derfor ikke aktuelle for fullstendig hematologisk respons.

* mangler informasjon om status for imatinibresistens/intoleranse for en pasient.

Effektdata hos pasienter med KML-BK er foreløpig ikke tilgjengelig. Det ble også inkludert separate behandlingsarmer i fase II-studien for å undersøke Tasigna i en gruppe pasienter i KF og AF, som på forhånd hadde blitt behandlet i utstrakt grad med flere behandlingsalternativer inkludert en tyrosinkinaseinhibitor i tillegg til imatinib. Av disse pasientene var 30/36 (83 %) behandlingsresistente, ikke intolerante. Hos 22 pasienter i KF undersøkt for effekt, induserte Tasigna en MCyR-rate på 32 % og en CHR-rate på 50 %. Hos 11 pasienter, som ble undersøkt for effekt induserte behandlingen en total HR rate på 36 %.

Etter mislykket behandling med imatinib ble det oppdaget 24 ulike BCR-ABL-mutasjoner i 42 % av KML-pasientene i kronisk fase og 54 % av pasientene i akselerert fase som ble undersøkt for mutasjoner. Tasigna viste effekt hos pasienter som hadde et mangfold av BCR-ABL-mutasjoner forbundet med imatinibresistens, unntatt T315I.

Seponering av behandling hos Ph+ KML-pasienter i kronisk fase som har fått Tasigna som førstelinje behandling og som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons

215 voksne pasienter med Ph+ KML i kronisk fase behandlet med nilotinib i førstelinje i ≥ 2 år, og som oppnådde MR4.5 målt ved MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testen, ble inkludert i en åpen enkeltarmet studie for å fortsette behandling med nilotinib i ytterligere 52 uker (nilotinib konsolideringsfase). 190 av 215 pasienter (88,4 %) gikk videre i fasen for behandlingsfri remisjon (Treatment-free Remission, TFR) etter å ha oppnådd vedvarende dyp molekylær respons i løpet av konsolideringsfasen, definert av følgende kriterier:

-de 4 siste kvartalsvurderingene (gjort hver 12. uke) var minst MR4 (BCR-ABL/ABL

0,01 % IS) og ble opprettholdt i ett år

-den siste vurderingen var MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS)

-ikke mer enn to vurderinger mellom MR4 og MR4.5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL

0,01 % IS).

Det primære endepunktet var prosentandelen pasienter som hadde oppnådd MMR 48 uker etter oppstart av TFR-fasen (alle pasienter som måtte gjenoppta behandling ble vurdert som ikke- respondere). Av de 190 pasientene som gikk videre i TFR-fasen hadde 98 pasienter (51,6 % [95 % KI: 44,2, 58,9]) oppnådd MMR ved 48 uker.

88 pasienter (46,3 %) avsluttet TFR-fasen på grunn av tap av MMR, og 1 (0,5 %), 1 (0.5 %) og 3 pasienter (1,6 %) avsluttet på grunn av henholdsvis død av ukjent årsak, legeavgjørelse og

pasientavgjørelse. Av disse 88 pasientene, gjenoppstarte 86 pasienter behandling med nilotinib og

2 pasienter avbrøt studien permanent. 85 av disse 86 pasientene (98,8 %) oppnådde MMR på nytt (én pasient avbrøt studien permanent på grunn av pasientavgjørelse), og 76 pasienter (88,4 %) oppnådde MR4.5 på nytt innen datoen for cut-off.

Estimert median tid ved bruk av Kaplan-Meier (KM) for behandling med nilotinib for å oppnå MMR og MR4.5 på nytt var henholdsvis 7,9 uker (95 % KI: 5,1, 8,0) og 13,1 uker (95 % KI: 12,3, 15,7). KM-estimater for MMR og MR4.5 ved 24 uker etter gjenoppstart var henholdsvis 98,8 % (95 % KI: 94,2, 99,9) og 90,9 % (95 % KI: 83,2, 96,0).

KM-estimater for median behandlingsfri overlevelse (TFS) er ikke oppnådd ennå (se figur 4); 99 av 190 pasienter (52,1 %) opplevde ikke en TFS-hendelse.

Figur 4 Kaplan-Meier-estimat av behandlingsfri overlevelse etter start av TFR (fullstendig analysesett)

Behandlingsfri overlevelse (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pas

Hen

Sens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sensurerte observasjoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risiko:Hendelser

 

 

Tid siden TFR (uker)

 

 

 

 

190:

165:2

120:7

108:8

90:8

38:9

12:9

1:9

0:9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Seponering av behandling hos KML-pasienter i kronisk fase, som har oppnådd vedvarende dyp molekylær respons ved behandling med nilotinib etter tidligere behandling med imatinib

163 voksne pasienter med Ph+ KML i kronisk fase som fikk tyrosinkinasehemmere (TKIs) i ≥ 3 år (imatinib som innledende TKI-behandling i mer enn 4 uker uten dokumentert MR4.5 på imatinib ved tidspunktet for bytte til nilotinib, deretter bytte til nilotinib i minst to år), og som oppnådde MR4.5 med behandling med nilotinib målt gjennom MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testen, ble inkludert i en åpen enkeltarmet studie for å fortsette behandling med nilotinib i ytterligere 52 uker (nilotinib konsolideringsfase). 126 av 163 pasienter (77,3 %) gikk videre i fasen for behandlingsfri remisjon (TFR) etter å ha oppnådd vedvarende dyp molekylær respons i løpet av konsolideringsfasen, definert av følgende kriterier:

-De 4 siste kvartalsvurderingene (gjort hver 12. uke) viste ikke bekreftet tap av MR4.5 (BCR- ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS) i løpet av ett år.

Det primære endepunktet var andelen pasienter som ikke hadde bekreftet tap av MR4.0 eller tap av MMR innen 48 uker etter seponering av behandling. Av de 126 pasientene som startet TFR-fasen hadde 73 pasienter (57,9 % , [95 % KI: 48,8, 66,7]) ikke tap av MMR, ikke bekreftet tap av MR4.0 og ingen gjenoppstart av behandling med nilotinib innen 48 uker.

Av de 53 pasientene som avsluttet TFR-fasen på grunn av bekreftet tap av MR4.0 eller tap av MMR, gjenoppstartet 51 pasienter behandling med nilotinib, og 2 pasienter avbrøt studien. 48 av disse

51 pasientene (94,1 %) oppnådde MR4.0 på nytt, og 47 pasienter (92,2 %) oppnådde MR4.5 på nytt innen datoen for cut-off.

Estimert median tid ved bruk av KM for behandling med nilotinib for å oppnå MR4.0 og MR4.5 på nytt var henholdsvis 12,0 uker (95 % KI: 8,3, 12,7) og 13,1 uker (95 % KI: 12,4, 16,1). Estimerte KM rater for MR4.0 og MR4.5 ved 48 uker etter gjenoppstart var henholdsvis 100,0 % (95 % KI: ikke estimert) og 94,8 % (95 % KI: 85,1, 99,0).

Median TFS er ennå ikke oppnådd (se figur 5); 74 av 126 pasienter (58,7 %) opplevde ikke en TFS- hendelse.

Figur 5 Kaplan-Meier-estimat av behandlingsfri overlevelse etter start av TFR (fullstendig analysesett)

Behandlingsfri overlevelse (%)

20Pas HenSens 126 52 74

 

 

 

 

Sensurerte observasjoner

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Risiko : Hendelser

 

Tid siden TFR (uker)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Tasigna for behandling av Philadelphiakromosom-positiv kronisk myelogen leukemi hos pediatriske pasienter fra fødsel til under 18 år (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Maksimal konsentrasjon av nilotinib oppnås 3 timer etter oral administrering. Nilotinibs absorpsjon etter oral administrering var ca. 30 %. Absolutt biotilgjengelighet for nilotinib er ikke fastslått. Sammenlignet med en oral drikkeløsning (pH 1,2 til 1,3) er relativ biotilgjengelighet for nilotinib kapsler ca. 50 %. Hos friske frivillige økte Cmax og areal under plasmakonsentrasjons- tidskurven (AUC) for nilotinib med henholdsvis 112 % og 82 % sammenlignet med fastende tilstand når Tasigna ble gitt sammen med mat. Administrering av Tasigna 30 minutter eller 2 timer etter matinntak økte biotilgjengeligheten av nilotinib med henholdsvis 29 % og 15 % (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5).

Absorpsjon av nilotinib (relativ biotilgjengelighet) kan reduseres med ca. 48 % og 22 % hos pasienter som har gjennomgått henholdsvis total og partiell gastrektomi.

Distribusjon

Blod/plasma-ratio for nilotinib er 0,71. Basert på in vitro forsøk er plasmaproteinbinding ca. 98 %.

Biotransformasjon

Hovedveier for metabolisme identifisert hos friske individer er oksidering og hydroksylering. Nilotinib er den viktigste sirkulerende komponenten som sirkulerer i serum. Ingen av metabolittene bidrar signifikant til den farmakologiske aktiviteten av nilotinib. Nilotinib metaboliseres hovedsaklig av CYP3A4 med et mulig mindre bidrag fra CYP2C8.

Eliminasjon

Etter at én enkeltdose radiomerket nilotinib ble gitt til friske individer ble mer enn 90 % av dosen eliminert innen 7 dager, hovedsaklig i fæces (94 % av dosen). Uendret nilotinib utgjorde 69 % av dosen.

Halveringstid for eliminasjonen estimert ut fra gjentatt dose farmakokinetikk med daglig dosering var ca. 17 timer. Variasjonen i nilotinibs farmakokinetikk mellom pasienter var moderat til høy.

Linearitet/ikke-linearitet

Eksponering for nilotinib ved steady-state var doseavhengig med en økning i systemisk eksponering som var mindre enn doseproposjonal når det ble gitt doser på mer enn 400 mg én gang daglig. Daglig systemisk eksponering for nilotinib når 400 mg ble gitt to ganger daglig var ved steady-state 35 % høyere enn 800 mg gitt en gang daglig. Systemisk eksponering (AUC) av nilotinib ved steady state ved et dosenivå på 400 mg to ganger daglig var tilnærmet 13,4 % høyere enn ved et dosenivå på

300 mg to ganger daglig. Gjennomsnittlige snittmåling og maks konsentrasjoner over 12 måneder var tilnærmet 15,7 % og 14,8 % høyere etter dosering med 400 mg to ganger daglig sammenlignet med 300 mg to ganger daglig. Det var ingen relevant økning i eksponering for nilotinib når dosen ble økt fra 400 mg to ganger daglig til 600 mg to ganger daglig.

Steady-state ble hovedsakelig oppnådd ved dag 8. Økning i eksponering for nilotinib i serum mellom første dose og steady-state var ca. 2 ganger for daglig dosering og 3,8 ganger for to ganger daglig dosering.

Biotilgjengelighets-/bioekvivalensstudier

Administrasjon av en enkeltdose på 400 mg nilotinib med 2 harde kapsler på 200 mg der hver harde kapsel ble rørt ut i én teskje med eplesaus, ble vist å være bioekvivalent med administrasjon av

2 intakte harde kapsler på 200 mg.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Nilotinib har blitt undersøkt i sikkerhetsfarmakologiske-, gjentatt dose toksisitets-, genotoksisitets- reproduksjonstoksisitets-, fototoksisitets- og karsinogenitetsstudier (rotter og mus).

Nilotinib hadde ikke effekt på CNS eller respiratoriske funksjoner. In vitro sikkerhetsstudier på hjerte, med nilotinib i isolerte kaninhjerter, viste preklinisk et tegn til QT forlengelse basert på blokkering av hERG-strøm og forlengelse av aksjonspotensialets varighet. Det ble ikke sett effekter ved EKG- målinger på hunder og aper behandlet i opp til 39 uker eller i en spesiell telemetristudie hos hunder.

Gjentatt dose toksisitetsstudier i hunder med opp til 4 ukers varighet og i cynomolgusaper med opp til 9 måneders varighet, viste at leveren var hovedmålorgan for nilotinibs toksisitet. Endringer inkluderte økt alaninaminotransferase og alkalisk fosfatase-aktivitet, og histopatologiske funn (hovedsaklig sinusoidalcelle eller Kuppfercelle hyperplasi/hypertrofi, hyperplasi i galleveier og periportal fibrose). Generelt var endringene i klinisk kjemi fullt reversible etter en fire ukers periode uten behandling, og histologiske endringer viste en delvis reversibilitet. Eksponeringer ved de laveste dosenivåene der det ble sett levereffekter var lavere enn eksponeringen i mennesker med en dose på 800 mg/døgn. Kun mindre endringer ble sett hos mus og rotter som ble behandlet i opp til 26 uker. Hovedsaklig reversible økninger i kolesterolnivåer ble sett hos rotter, hunder og aper.

Gentoksisitetsstudier i bakterielle in vitro-systemer og mammalske in vitro- og in vivo-systemer med og uten metabolsk aktivering, viste ikke mutagent potensiale for nilotinib.

I den 2 år lange karsinogenitetsstudien på rotter var uterus hovedmålorganet for ikke-neoplastiske lesjoner (dilatasjon, vaskulær ektasi, hyperplasi i endotelceller, inflammasjon og/eller epitelhyperplasi). Det var ingen tegn til karsinogenitet ved administrering av nilotinibdoser på 5, 15 og 40 mg/kg/dag. Eksponeringen (basert på AUC) ved de høyeste dosenivåene representerte tilnærmet 2x til 3x human daglig eksponering for nilotinib ved steady state (basert på AUC) ved bruk av en dose på 800 mg/dag.

I en 26-ukers karsinogenitetsstudie med Tg.rasH2 mus, hvor nilotinib ble gitt som 30, 100 og

300 mg/kg/dag, ble hud papillomer/karsinomer oppdaget ved 300 mg/kg, hvilket tilsvarer ca. 30 til 40 ganger (basert på AUC) human eksponering ved maksimal godkjent dose på 800 mg/dag (gitt som 400 mg to ganger daglig). Det No-Observed-Effect-Level for neoplastiske lesjoner i huden var

100 mg/kg/dag, hvilket tilsvarer ca. 10 til 20 ganger human eksponering ved maksimal godkjent dose på 800 mg/dag (gitt som 400 mg to ganger daglig). De viktigste målorganene for ikke-neoplastiske lesjoner var huden (epidermal hyperplasi), voksende tenner (degenerasjon/atrofi av emaljeorganet i øvre fortenner og betennelse i tannkjøttet/odontogent epitel av fortenner) og tymus (økt forekomst og/eller alvorlighetsgrad av redusert antall lymfocytter).

Nilotinib induserte ikke teratogenisitet, men viste embryo- og fostertoksisitet ved doser som også viste toksisitet overfor moren. Økt post-implantasjonstap ble observert i begge fertilitetsstudiene, som inkluderte behandling av både hanner og hunner, og embryotoksisitetsstudien som inkluderte behandling av hunner. Dødelighet av embryo og fostereffekter i rotter (hovedsakelig redusert fostervekt, prematur sammenvoksning av ansiktsbenene (sammenvokst kjeveben/kinnben), viscerale endringer og skjelettendringer), og økt resorpsjon av foster og skjelettendringer i kaniner var tilstede i embryotoksisitetsstudiene. I en pre- og postnatal utviklingsstudie hos rotter førte maternal eksponering overfor nilotinib til redusert kroppsvekt hos de nyfødte. Dette ble assosiert med endringer i fysiske utviklingsparametere og redusert brunst og fertilitetsindeks hos avkommet. Eksponering for nilotinib i hunner ved No-Observed-Adverse-Effect-Levels var generelt lavere eller likt det i mennesker ved

800 mg/døgn.

I en juvenil utviklingsstudie ble nilotinib gitt via en oral gavage til juvenile rotter fra første uken etter fødsel til ung voksen (dag 70 etter fødsel) ved doser på 2, 6 og 20 mg/kg/dag. Ved siden av standard studieparametere ble vurdering av milepæler i utviklingen, CNS effekter, brunsttid og fertilitet utført. Basert på reduksjon i kroppsvekt hos begge kjønn og en forsinket preputial separasjon hos hanner (som kan være forbundet med vektreduksjonen) ble det No-observed-Effect-Level hos juvenile rotter vurdert til å være 6 mg/kg/dag. Juvenile dyr viste ikke økt sensitivitet overfor nilotinib i forhold til voksne. I tillegg var toksisitetsprofilen observert hos juvenile rotter tilsvarende den observert hos voksne rotter.

Det ble ikke observert effekt på spermietall eller –motilitet, eller på fertilitet hos hann- eller hunrotter opp til høyest undersøkte dose, som var ca. 5 ganger høyere enn anbefalt dose hos mennesker.

Nilotinib har vist å absorbere lys i UV-B og UV-A-området, blir distribuert i huden og viste et fototoksisk potensiale in vitro, men dette er ikke observert in vivo. Risikoen for at nilotinib skal forårsake fotosensitivisering er derfor ansett som veldig liten.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Hard kapselinnhold

Laktosemonohydrat

Krysspovidon

Poloksamer 188

Silika, kolloidal vannfri

Magnesiumstearat

Hard kapselskall

Gelatin

Titandioksid (E171)

Gult jernoksid (E172)

Fargestoffer

Skjellakk (E904)

Rødt jernoksid (E172)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 C.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.

6.5 Emballasje (type og innhold)

PVC/PVDC/Alu og PA/Alu/PVC/Alu blistere.

Tasigna er tilgjengelig i følgende pakningsstørrelser:

Enkeltpakninger som inneholder 28 harde kapsler i en folder.

Enkeltpakninger som inneholder 28 harde kapsler (7 daglige blistere, hver med 4 harde kapsler) eller 40 harde kapsler (5 blistere, hver med 8 harde kapsler).

Multipakninger som inneholder 112 (4 foldere à 28) harde kapsler.

Multipakninger som inneholder 112 (4 pakninger à 28) harde kapsler, 120 (3 pakninger à 40) harde kapsler eller 392 (14 pakninger à 28) harde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 19. november 2007

Dato for siste fornyelse: 19. november 2012

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter