Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taxotere (docetaxel) – Preparatomtale - L01CD02

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnTaxotere
ATC-kodeL01CD02
Stoffdocetaxel
ProdusentAventis Pharma S.A.

1.LEGEMIDLETS NAVN

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert endose hetteglass med TAXOTERE 20 mg/0,5 ml konsentrat inneholder docetaksel trihydrat tilsvarende 20 mg vannfri docetaksel. Den viskøse oppløsningen inneholder 40 mg/ml docetaksel (vannfri).

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hvert endose hetteglass med løsningsmiddel inneholder 13 % (w/w) etanol 95 % v/v i vann til injeksjonsvæsker (252 mg 95 % v/v etanol).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning.

Konsentratet er en klar viskøs, gul til gulbrun oppløsning.

Fortynningsvæsken er en fargeløs oppløsning.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Brystkreft

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid er indisert ved adjuvant behandling av pasienter med:

operabel lymfeknutepositiv brystkreft

operabel lymfeknutenegativ brystkreft

For pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft bør adjuvant behandlingen begrenses til pasienter berettiget til kjemoterapi i henhold til internasjonale etablerte kriterier for primærbehandling av tidlig brystkreft (se pkt. 5.1).

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft, som ikke tidligere har fått kjemoterapi.

TAXOTERE gitt som monoterapi er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når kjemoterapi har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet antracykliner eller alkyleringsmidler.

TAXOTERE i kombinasjon med trastuzumab er indisert for behandling av pasienter med metastaserende brystkreft, der tumorcellene viser økt forekomst av HER2-reseptorer. Tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom skal ikke være gitt.

TAXOTERE i kombinasjon med kapecitabin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når annen cytotoksisk kjemoterapi har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet antracykliner.

Ikke-småcellet lungekreft

TAXOTERE er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende ikke- småcellet lungekreft når behandling med tidligere kjemoterapi har sviktet.

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin er indisert for behandling av ikke-operabel, lokalavansert eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft hos pasienter som tidligere ikke har fått kjemoterapi for denne tilstanden.

Prostatakreft

TAXOTERE i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av hormonrefraktær metastaserende prostatakreft.

Adenokarsinom i ventrikkel

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for behandling av pasienter med metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, inkludert adenokarsinom i den gastroøsofagale overgang. Pasientene skal ikke tidligere ha fått kjemoterapi for metastatisk sykdom.

Kreft i hode og hals

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for induksjonsbehandling av pasienter med lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Bruk av docetaksel bør innskrenkes til avdelinger som er spesialisert i håndtering av cytostatika, og preparatet bør bare administreres under tilsyn av en lege med kompetanse i bruk av anticancer kjemoterapi (se pkt. 6.6).

Anbefalt dose

Ved brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, ventrikkelkreft og kreft i hode og hals kan premedisinering i form av peroralt kortikosteroid brukes, som f.eks. deksametason 16 mg daglig (f.eks. 8 mg 2 ganger daglig) i 3 dager med start én dag før administrering av docetaksel, med mindre kortikosteroider er kontraindisert (se pkt. 4.4). Profylaktisk G-CSF kan benyttes for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet.

Ved prostatakreft, hvor prednison eller prednisolon gis samtidig, er anbefalt premedisinering deksametason 8 mg peroralt gitt 12 timer, 3 timer og 1 time før infusjon av docetaksel (se pkt. 4.4).

Docetaksel gis som 1 times infusjon hver tredje uke.

Brystkreft

Ved adjuvant behandling av operabel lymfeknutepositiv og lymfeknutenegativ brystkreft, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt én time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 hver tredje uke i 6 sykluser (TAC-regimet) (se også Dosejustering under behandling).

Ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft, er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m2 gitt som monoterapi. Ved førstelinjes behandling gis docetaksel 75 mg/m2 i kombinasjon med doksorubicin (50 mg/m2).

I kombinasjon med trastuzumab er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m2 gitt hver tredje uke, mens trastuzumab gis ukentlig. I en pivotal studie ble den første infusjonen av docetaksel gitt dagen etter første dose av trastuzumab. Påfølgende doser av docetaksel ble gitt umiddelbart etter fullført infusjon av trastuzumab, såfremt den foregående dosen av trastuzumab ble godt tolerert. For dose og administrering av trastuzumab, se trastuzumab preparatomtale.

I kombinasjon med kapecitabin, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 hver tredje uke, kombinert med kapecitabin 1250 mg/m2 to ganger daglig (innen 30 minutter etter et måltid) i 2 uker, etterfulgt av 1 uke hvileperiode. Se preparatomtalen til kapecitabin for utregning av kapecitabin-dosen etter arealet av kroppsoverflaten.

Ikke-småcellet lungekreft

Hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi for ikke-småcellet lungekreft er anbefalt doseregime docetaksel 75 mg/m2 umiddelbart fulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt i løpet av 30-60 minutter. Når tidligere platina-basert kjemoterapi har sviktet er anbefalt dose 75 mg/m2 gitt som monoterapi.

Prostatakreft

Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m2. Prednison eller prednisolon 5 mg peroralt gis kontinuerlig 2 ganger daglig (se pkt. 5.1).

Adenokarsinom i ventrikkel

Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt som 1 til 3 timers infusjon (begge gis kun ved dag 1), etterfulgt av 5-fluorouracil 750 mg/m2 gitt som en 24-timers kontinuerlig infusjon hver dag i 5 påfølgende dager med oppstart etter avsluttet cisplatininfusjon. Behandlingen gjentas hver tredje uke. Pasientene må premedisineres med antiemetika og tilstrekkelig hydrering ved administrering av cisplatin. Profylaktisk G-CSF bør gis for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet (se også Dosejustering under behandling).

Kreft i hode og hals

Pasientene må premedisineres med antiemetika og tilstrekkelig hydrering (før og etter administrering av cisplatin). Profylaktisk G-CSF kan gis for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet. Alle pasientene som fikk docetaksel i studiene TAX 323 og TAX 324 fikk antibiotika profylaktisk.

Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX 323)

For induksjonsbehandling av inoperabel lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt i løpet av 1 time, på dag 1, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon med 750 mg/m2 daglig i fem dager. Dette regimet administreres hver tredje uke i fire sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få radioterapi

Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX 324)

For induksjonsbehandling av pasienter med lokalavansert (teknisk inoperabel, lav sannsynlighet

for kirurgisk helbredelse, og med målsetting om organbevaring) plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon første dag, etterfulgt av cisplatin 100 mg/m2 infusjon gitt i løpet av 30 minutter til 3 timer, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon med 1000 mg/m2/dag fra dag 1 til dag 4. Dette regimet administreres hver tredje uke i 3 sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få kjemoradioterapi.

For dosejustering av cisplatin og 5-fluorouracil, se korresponderende preparatomtale.

Dosejustering under behandling:

Generelt

Docetaksel bør gis ved antall nøytrofile granulocytter 1,5x109/l. Hos pasienter med enten febril nøytropeni, antall nøytrofile granulocytter < 0,5x109/l i mer enn en uke, alvorlige eller kumulative hudreaksjoner eller alvorlig perifer nevropati under docetakselbehandling, reduseres dosen fra

100 mg/m2 til 75 mg/m2 eller fra 75 til 60 mg/m2. Hvis pasienten fortsetter å vise disse reaksjoner ved 60 mg/m2, bør behandlingen avbrytes.

Adjuvant behandling ved brystkreft

Primærprofylakse med G-CSF skal vurderes hos pasienter som får adjuvant behandling mot brystkreft med docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC). Pasienter som får febril nøytropeni og/eller

nøytropen infeksjon skal få redusert docetakseldosen til 60 mg/m2 i alle påfølgende sykluser (se pkt. 4.4 og 4.8). Pasienter som opplever grad 3 eller 4 stomatitt, skal få redusert dosen til 60 mg/m2.

I kombinasjon med cisplatin

For pasienter som initialt har fått docetaksel 75 mg/m2 i kombinasjon med cisplatin og hvor nadir for trombocytter under tidligere kurer var < 25x109/l, eller hos pasienter som fikk febrile nøytropenier eller alvorlige toksiske reaksjoner av ikke-hematologisk årsak, skal dosen av docetaksel i påfølgende behandlingssykluser reduseres til 65 mg/m2. For dosejustering av cisplatin, se korresponderende preparatomtale.

I kombinasjon med kapecitabin

Se preparatomtalen til kapecitabin for endring av kapecitabin-dosen.

Ved første forekomst av toksisitet Grad 2 som vedvarer til tidspunkt for neste docetaksel/kapecitabin-behandling, skal behandlingen utsettes til toksisiteten er diagnostisert som Grad 0-1, for så å starte opp igjen med 100 % av den opprinnelige dosen.

Ved andre forekomst av toksisitet Grad 2, eller første forekomst av toksisitet Grad 3, ved

hvilket som helst tidspunkt av behandlingen, skal behandlingen utsettes til toksisiteten er diagnostisert som Grad 0-1, og startes opp igjen med docetaksel 55 mg/m2.

Ved ytterligere forekomst av toksisitet, eller toksisitet Grad 4, skal doseringen med docetaksel avsluttes.

For dosejustering av trastuzumab, se egen preparatomtale.

I kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil:

Hvis en episode med febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller infeksjoner som følge av nøytropeni oppstår til tross for at G-CSF gis, skal docetakseldosen reduseres fra 75 til 60 mg/m2. Hvis påfølgende episoder med komplisert nøytropeni oppstår, skal docetakseldosen reduseres fra 60 til 45 mg/m2. Ved trombocytopeni Grad 4 skal docetakseldosen reduseres fra 75 til 60 mg/m2. Nye sykluser med docetaksel bør ikke gis før antall nøytrofile er økt til > 1500 celler/mm3 og antall blodplater er økt til > 100 000 celler/mm3. Behandlingen skal avsluttes hvis de toksiske effektene vedvarer (se pkt. 4.4).

Anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger hos pasienter som behandles med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU):

Bivirkning

Dosejusteringer

Diaré grad 3

Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %.

 

Andre episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Diaré grad 4

Første episode: reduser docetakseldosen og 5-FU-dosen med

 

20 %.

 

Andre episode: avbryt behandlingen.

Stomatitt/mukositt grad 3

Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %.

 

Andre episode: 5-FU gis ikke under noen av de påfølgende

 

sykluser.

 

Tredje episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Stomatitt/mukositt grad 4

Første episode: 5-FU gis ikke under noen av de påfølgende

 

sykluser.

 

Andre episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Se de respektive preparatomtaler for dosejusteringer av cisplatin og 5-fluorouracil.

I den pivotale SCCHN-studien hos pasienter som fikk komplisert nøytropeni (inkludert langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjoner), ble det anbefalt å gi G-CSF profylaktisk ved alle påfølgende kurer (for eksempel dag 6-15).

Spesielle pasientgrupper:

Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Basert på farmakokinetiske data for docetaksel 100 mg/m2 som monoterapi hos pasienter med forhøyede transaminaser (ALAT og/eller ASAT) > 1,5 ganger øvre referanseverdi (ULN) og samtidig forhøyet alkalisk fosfatase > 2,5 ganger øvre referanseverdi, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos pasienter med forhøyet serumbilirubin og/eller ASAT og ALAT > 3,5 ganger øvre referanseverdi og samtidig ALP > 6 ganger øvre referanseverdi, kan dosereduksjon ikke anbefales, og docetaksel bør ikke gis unntatt på streng indikasjon. Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 × ULN assosiert med alkalisk fosfatase

> 2,5 × ULN, og bilirubin > 1 × ULN ble ekskludert i pivotalstudien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel skal ikke gis med mindre det er strengt indisert. Det foreligger ingen data for kombinasjonsregimer med docetaksel hos pasienter med nedsatt leverfunksjon for de andre indikasjonene.

Pediatrisk populasjon:

Sikkerhet og effekt av TAXOTERE ved nasofaryngealt karsinom hos barn fra 1 måned til 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det er ikke klinisk relevant med pediatrisk bruk av TAXOTERE for indikasjonene brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, prostatakreft, magekarsinom og hode og halskreft, ikke inkludert type II og III lavt differensiert nasofaryngealt karsinom.

Eldre:

Basert på populasjonsfarmakokinetisk analyse, foreligger det ingen spesielle doseringsanbefalinger hos eldre. Ved kombinasjonsbehandling med kapecitabin hos personer som er 60 år eller eldre, er det anbefalt at startdosen kapecitabin reduseres til 75 % (se preparatomtalen til kapecitabin).

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Docetaksel skal ikke brukes hos pasienter med nøytrofile granulocytter lavere enn 1,5x109/l.

Docetaksel skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon da ingen data foreligger (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kontraindikasjoner for andre legemidler gjelder også når disse kombineres med docetaksel.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Ved brystkreft og ikke-småcellet lungekreft kan premedisinering bestående av perorale kortikosteroider (dersom ikke kontraindisert), for eksempel deksametason 16 mg daglig (f.eks. 8 mg 2 ganger daglig) i 3 dager med start én dag før docetaksel, redusere insidens og alvorlighetsgrad av væskeretensjon og alvorlighetsgrad av hypersensitivitetsreaksjoner.

Premedisinering ved prostatakreft er deksametason 8 mg peroralt gitt 12 timer, 3 timer og 1 time før infusjon av docetaksel (se pkt. 4.2).

Hematologi

Nøytropeni er den hyppigst forekommende bivirkningen av docetaksel. Nadir for antall nøytrofile inntreffer etter en mediantid på 7 dager, men dette intervallet kan være kortere hos pasienter som tidligere har fått tung behandling. Hyppige kontroller av hematologisk blodstatus (blodceller)

anbefales under docetakselbehandling. Ny behandlingskur kan gis når antall nøytrofile igjen er 1,5x109/l (se pkt. 4.2).

Ved uttalt nøytropeni under docetakselbehandling (< 0,5x109/l med varighet på syv dager eller mer), anbefales dosereduksjon i kommende behandlingssykler eller adekvat symptomatisk behandling (se pkt. 4.2).

Hos pasienter som behandles med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (TCF), oppstod febril nøytropeni og infeksjoner som følge av nøytropeni sjeldnere hos de som fikk profylaktisk G-CSF. Pasienter som behandles med TCF bør få profylaktisk G-CSF for å redusere risikoen for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni og nøytropene infeksjoner). Pasienter som gis TCF skal overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8).

Pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (TAC), fikk sjeldnere febril nøytropeni og/eller nøytropen infeksjon når de fikk primærprofylakse med G-CSF. Primærprofylakse med G-CFS bør vurderes hos pasienter som får adjuvant behandling med TAC for brystkreft for å redusere risiko for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller nøytropen infeksjon). Pasienter som får TAC skal overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hypersensitivitetsreaksjoner

Pasientene bør overvåkes nøye, spesielt under første og andre infusjon av docetaksel, på grunn av risiko for hypersensitivitetsreaksjoner som kan inntre få minutter etter infusjonsstart. Utstyr for behandling av hypotensjon og bronkospasme bør derfor finnes tilgjengelig. Hvis hypersensitivitetsreaksjoner forekommer, er det ikke nødvendig å avbryte behandlingen ved milde reaksjoner som rødme eller lokale hudreaksjoner. Derimot vil alvorlige reaksjoner som alvorlig hypotensjon, bronkospasme eller generalisert utslett/erytem kreve umiddelbar seponering av docetakselbehandlingen, samt igangsetting av adekvate behandlingstiltak. Pasienter som har utviklet alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, må ikke gis nye behandlingssykler med docetaksel.

Hudreaksjoner

Lokalt erytem på ekstremitetene (håndflater og fotsåler), ødem og etterfølgende hudavskalling er observert. Alvorlige symptomer som huderupsjoner etterfulgt av hudavskalling, er rapportert å føre til opphold eller avbrytelse av behandlingen (se pkt. 4.2).

Væskeretensjon

Pasienter med alvorlig væskeretensjon i form av pleuravæske, perikardialvæske eller ascites bør overvåkes nøye.

Respiratoriske lidelser

Akutt respiratorisk distress-syndrom, interstitiell pneumoni/pneumonitt, interstitiell lungesykdom, lungefibrose og respirasjonssvikt har blitt rapportert og kan ha fatalt utfall. Tilfeller av strålingspneumonitt har blitt rapportert hos pasienter som samtidig får strålebehandling.

Dersom nye lungesymptomer utvikles eller forverres, bør pasienten overvåkes nøye, undersøkelser iverksettes straks og relevant behandling startes. Avbrytelse av behandling med docetaksel er anbefalt inntil diagnose er stilt. Tidlig start av støttebehandling kan føre til bedring av tilstanden. Fordelen ved å starte docetakselbehandling på nytt må vurderes nøye.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Pasienter behandlet med docetaksel 100 mg/m2 som monoterapi, og som har serum transaminaser (ALAT og/eller ASAT) > 1,5 ganger øvre normalverdi og samtidig serum alkalisk fosfatase > 2,5 ganger øvre normalverdi, har økt risiko for å utvikle alvorlige bivirkninger. Dette innbefatter behandlingsrelatert død, herunder sepsis og potensielt fatale gastrointestinale blødninger, videre febril nøytropeni, infeksjoner, trombocytopeni, stomatitt og asteni. Anbefalt dose docetaksel er derfor

75 mg/m2 hos pasienter med forhøyede leververdier. Leververdier bør måles før oppstart av behandling samt før hver behandlingssyklus (se pkt. 4.2).

Hos pasienter med serumbilirubin høyere enn øvre normalverdi og/eller forhøyelse av ASAT/ALAT > 3,5 ganger øvre normalverdi og samtidig forhøyelse av alkalisk fosfatase > 6 ganger øvre normalverdi, kan dosereduksjon ikke anbefales, og docetaksel bør kun brukes på streng indikasjon.

Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 × ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN, og bilirubin > 1 × ULN ble ekskludert i pivotal studien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel skal ikke gis med mindre det er strengt indisert.

Det foreligger ingen data for pasienter med nedsatt leverfunksjon ved docetaksel gitt i kombinasjonsregimer for de andre indikasjonene.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det foreligger ingen data for pasienter med nedsatt nyrefunksjon som er behandlet med docetaksel.

Nervesystemet

Ved utvikling av alvorlig perifer neurotoksisitet, må dosen reduseres (se pkt. 4.2).

Hjertetoksisitet

Hjertesvikt er observert hos pasienter som har fått docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, særlig dersom antracyklinholdig kjemoterapi (doksorubicin eller epirubicin) er gitt tidligere. Hjertesvikten kan være moderat til alvorlig og har medført dødsfall (se pkt. 4.8).

Pasienter som er kandidater for behandling med docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, må utredes med hensyn til hjertefunksjon før behandlingsstart. Videre må hjertefunksjonen overvåkes under behandling (f.eks. hver tredje måned) for å identifisere pasienter som kan utvikle hjerteproblemer. For ytterligere detaljer, se egen preparatomtale for trastuzumab.

Øyesykdommer

Cystoid makulaødem (CMO) har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med docetaksel. Pasienter med nedsatt syn bør raskt gjennomgå en fullstendig oftalmologisk undersøkelse. Dersom CMO diagnostiseres bør docetakselbehandlingen stoppes og passende behandling startes (se pkt. 4.8).

Annet

Antikonsepsjon skal anvendes både av menn og kvinner under behandling og av menn også i minst 6 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.6).

Samtidig bruk av docetaksel og sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) bør unngås (se pkt. 4.5).

Ytterligere forsiktighetsregler ved adjuvant behandling av brystkreft

Komplisert nøytropeni

For pasienter som opplever komplisert nøytropeni (langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjoner), bør G-CSF samt dosejustering vurderes (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale reaksjoner

Symptomer som ømhet og smerter i abdomen tidlig i behandlingen, feber, diaré med eller uten nøytropeni, kan være tidlige tegn på alvorlig gastrointestinal toksisitet, og må utredes og behandles umiddelbart.

Hjertesvikt med stuvning (CHF)

Pasienter må overvåkes med hensyn til symptomer på hjertesvikt mens behandling pågår og i oppfølgingsperioden etter behandling. Hos lymfeknutepositive brystkreftpasienter som behandles med TAC-regimet er det vist at risikoen for CHF er høyere i løpet av det første året etter behandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Leukemi

Hos docetaksel-, doksorubicin- og cyklofosfamid- (TAC) behandlede pasienter, vil risikoen for forsinket myelodysplasi eller myelogen leukemi kreve hematologisk oppfølging.

Pasienter med 4+ lymfeknuter

Da nytten observert hos pasienter med 4+ lymfeknuter ikke var statistisk signifikant for sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS), ble ikke positivt nytte/risiko-forhold for TAC hos pasienter med spredning til 4 eller flere lymfeknuter fullt ut vist i den endelige analysen (se pkt. 5.1).

Eldre

Det foreligger begrensede data for bruk av docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter > 70 år.

Av 333 pasienter behandlet med docetaksel hver tredje uke i en studie av prostatakreft var 209 pasienter 65 år eller eldre og 68 pasienter 75 år eller eldre. Av pasienter behandlet med docetaksel

hver tredje uke, var insidensen av behandlingsrelaterte neglebivirkninger 10 % høyere hos pasienter 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter. Insidensen av behandlingsrelatert feber, diaré,

anoreksi og perifert ødem var 10 % høyere hos pasienter som var 75 år eller eldre sammenlignet med pasienter yngre enn 65 år.

Blant de 300 pasientene (221 pasienter i fase III og 79 pasienter i fase II) som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil i ventrikkelkreftstudien, var 74 pasienter 65 år eller eldre og 4 pasienter var 75 år eller eldre. Forekomsten av alvorlige bivirkninger var høyere hos de eldre pasientene sammenlignet med de yngre. Forekomsten av følgende bivirkninger (alle

alvorlighetsgrader): døsighet, stomatitt, infeksjoner som følge av nøytropeni var 10 % høyere hos pasientene som var 65 år eller eldre sammenlignet med de yngre pasientene. Eldre personer som gis TCF skal overvåkes nøye.

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder 13 % (w/w) 95 % v/v etanol (alkohol), dvs. opp til 252 mg 95 % v/v etanol per hetteglass med oppløsningsvæske, tilsvarende 6 ml øl eller 2,6 ml vin per hetteglass.

Skadelig for personer som har alkoholproblemer.

Tas hensyn til hos gravide og ammende kvinner, barn og høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi.

Mulig påvirkning på sentralnervesystemet bør tas i betraktning.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke effekten av andre legemidler.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.7).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In vitro studier har vist at metabolismen av docetaksel kan modifiseres ved samtidig administrasjon av legemidler som induserer, hemmer eller metaboliseres via cytokrom P450-3A, som for eksempel cyklosporin, ketokonazol og erytromycin. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig behandling med docetaksel og slike legemidler på grunn av risiko for betydelig interaksjon.

I kombinasjon med CYP3A4-hemmere kan forekomsten av bivirkninger ved bruk av docetaksel øke pga. redusert metabolisme. Hvis samtidig bruk av en sterk CYP3A4-hemmer (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) ikke kan unngås, kreves nøye klinisk oppfølging, og justering av docetakseldosen kan være nødvendig under behandling med sterke CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk

studie med 7 pasienter førte samtidig administrering av docetaksel og den sterke CYP3A4-hemmeren ketokonazol til en signifikant reduksjon i clearance av docetaksel på 49 %.

Farmakokinetikken til docetaksel i nærvær av prednison ble undersøkt hos pasienter med metastaserende prostatakreft. Docetaksel metaboliseres via CYP3A4, og prednison er en kjent induktor av dette enzymet. Ingen signifikant effekt av prednison på farmakokinetikken til docetaksel ble sett.

Docetaksel viser høy proteinbinding (> 95 %). Mulige in vivo interaksjoner mellom docetaksel og andre legemidler er ikke undersøkt. In vitro interaksjoner med legemidler med høy proteinbinding, som erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoksazol og natriumvalproat, har ikke vist å påvirke proteinbindingen av docetaksel. Deksametason er heller ikke vist å påvirke proteinbindingen av docetaksel. Docetaksel påvirker ikke bindingen av digitoksin.

Farmakokinetikken til docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid ble ikke påvirket ved samtidig administrering. Begrensede data fra en enkelt, ukontrollert studie tyder på en interaksjon mellom docetaksel og karboplatin. Clearance av karboplatin var økt med om lag 50 % i kombinasjon med docetaksel sammenlignet med karboplatin gitt som monoterapi.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Ingen klinisk erfaring foreligger ved behandling av gravide kvinner. Docetaksel er vist å være både embryotoksisk og føtotoksisk hos kaniner og rotter samt å redusere fertiliteten hos rotter. Som for andre cytostatika, kan docetaksel forårsake skade på fosteret hvis det gis til gravide kvinner. Av den grunn må docetaksel ikke brukes under svangerskapet, hvis ikke strengt nødvendig. Kvinner i fertil alder som får docetaksel bør advares mot å bli gravide, og de må oppfordres til å informere behandlende lege umiddelbart hvis graviditet skulle oppstå.

Amming:

Docetaksel er en lipofil substans, men det er ikke kjent om preparatet utskilles i morsmelk. På grunn av fare for skader hos det diende barnet, bør derfor amming avbrytes mens behandling med docetaksel pågår.

Prevensjon hos kvinner og menn

Sikker prevensjon skal benyttes under behandling.

Fertilitet:

I ikke-kliniske forsøk har docetaksel vist gentoksisitet og kan påvirke mannlig fertilitet (se pkt. 5.3). Menn som behandles med docetaksel bør derfor ikke befrukte en kvinne under og inntil 6 måneder etter behandling, og de bør få informasjon om lagring av sæd før behandling.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.4).

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen gjeldende for alle indikasjoner

Bivirkninger som vurderes som mulig eller sannsynlig relatert til behandling med docetaksel er hentet fra følgende pasientmateriale:

1312 hhv. 121 pasienter som fikk 100 mg/m2 hhv. 75 mg/m2 docetaksel som monoterapi.

258 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin.

406 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin.

92 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med trastuzumab.

255 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med kapecitabin.

332 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon (klinisk signifikante behandlingsrelaterte bivirkninger er oppført).

1276 pasienter (744 og 532 i hhv. TAX 316 og GEICAM 9805) som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (klinisk viktige behandlingsrelaterte bivirkninger er oppført).

300 pasienter med adenokarsinom i ventrikkelen (221 pasienter i fase III og 79 pasienter i fase II) som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk viktige bivirkninger som er relatert til behandlingen er beskrevet).

174 og 251 hode-halskreftpasienter som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk viktige bivirkninger som er relatert til behandlingen er beskrevet).

Disse bivirkningene er beskrevet ved bruk av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3- 4 = G3/4; grad 4 = G4), COSTART- og MedDRA-termene. Frekvensene er definert som: svært vanlige (> 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne

( 1/10000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10000); ukjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

De vanligst rapporterte bivirkningene av TAXOTERE gitt alene er: nøytropeni (reversibel og ikke kumulativ; nadir inntraff etter en mediantid på 7 dager, mens median varighet av alvorlig nøytropeni (< 500 celler/mm3) var 7 dager), anemi, alopesi, kvalme, brekninger, stomatitt, diaré og asteni. Alvorligheten av bivirkningene av TAXOTERE vil muligens øke når TAXOTERE gis i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler.

For kombinasjon med trastuzumab, vises bivirkninger (alle grader) som er rapportert hos 10 %. Det var økt insidens av alvorlige bivirkninger (40 % vs. 31 %) og bivirkninger grad 4 (34 % vs. 23 %) hos pasienter behandlet med trastuzumab-kombinasjonen sammenlignet med TAXOTERE monoterapi.

For kombinasjon med kapecitabin, se nedenfor for de mest hyppige behandlingsrelaterte bivirkningene

( 5 %) rapportert i en fase III-studie med brystkreftpasienter hvor antracyklinbehandling hadde sviktet (se preparatomtalen for kapecitabin).

Følgende bivirkninger observeres ofte ved bruk av docetaksel:

Forstyrrelser i immunsystemet:

Hypersensitivitetsreaksjoner oppstår vanligvis innen få minutter etter start av infusjon med docetaksel, og er vanligvis lette til moderate. De hyppigst rapporterte symptomene var rødme i ansiktet, utslett med eller uten kløe, tetthet i brystet, ryggsmerter, dyspné, feber og frysninger. Alvorlige reaksjoner var karakterisert ved hypotensjon og/eller bronkospasme eller generalisert utslett/erytem (se pkt. 4.4.)

Nevrologiske sykdommer:

Ved utvikling av alvorlig perifer nevrotoksisitet må dosen reduseres (se pkt. 4.2 og 4.4). Milde til moderate nevrosensoriske symptomer er karakterisert ved parestesier, dysestesi samt smerte og svie. Nevromotoriske symptomer er hovedsakelig karakterisert ved svakhet.

Hud- og underhudssykdommer:

Reversible hudreaksjoner er sett, og disse er vanligvis av mild til moderat karakter. Reaksjonene omfatter utslett, herunder lokaliserte erupsjoner hovedsakelig på føtter og hender (inkludert hånd-fot- syndrom), men også på armer, i ansiktet og på thorax. Utslettet er ofte assosiert med kløe. Erupsjoner oppstår vanligvis innen 1 uke etter infusjon med docetaksel. Mindre hyppige, alvorlige symptomer i

form av huderupsjoner etterfulgt av hudavskalling er observert, men disse fører sjelden til opphold eller seponering av docetakselbehandling (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige neglereaksjoner karakteriseres ved hypo- eller hyperpigmentering og enkelte ganger ved smerte og onykolyse.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Lokale reaksjoner på infusjonsstedet var vesentlig av mild natur, og omfattet hyperpigmentering, inflammasjon, rødhet eller tørrhet i huden, flebitter, ekstravasering og oppsvelling av venen. Væskeretensjon inkluderer hendelser som perifert ødem og mer sjelden pleural effusjon, perikardial effusjon, ascites og vektøkning. Det perifere ødemet begynner vanligvis i nedre ekstremiteter og kan bli generalisert med en vektøkning på 3 kg eller mer. Væskeretensjon er kumulativ i insidens og alvorlighetsgrad (se pkt. 4.4.).

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² som monoterapi ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjoner (G3/4:

Infeksjon assosiert med

 

sykdommer

5,7 %; inkludert sepsis

G4 nøytropeni (G3/4:

 

 

og pneumoni, fatalt hos

4,6 %)

 

 

1,7 %)

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G4:

Trombocytopeni (G4:

 

lymfatiske organer

76,4 %);

0,2 %)

 

 

anemi (G3/4: 8,9 %);

 

 

 

febril nøytropeni

 

 

Forstyrrelser i

Hypersensitivitet (G3/4:

 

 

immunsystemet

5,3 %)

 

 

Stoffskifte og

Anoreksi

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske

Perifer sensorisk

 

 

sykdommer

nevropati

 

 

 

(G3: 4,1 %);

 

 

 

perifer motorisk

 

 

 

nevropati (G3/4: 4 %);

 

 

 

smaksforstyrrelser

 

 

 

(alvorlig 0,07 %)

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmier (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvikt

 

 

 

 

Karsykdommer

 

Hypotensjon;

 

 

 

hypertensjon;

 

 

 

blødninger

 

Sykdommer i

Dyspné (alvorlig 2,7 %)

 

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Stomatitt (G3/4: 5,3 %);

Obstipasjon (alvorlig

Øsofagitt (alvorlig:

sykdommer

diaré (G3/4: 4 %);

0,2 %); abdominale

0,4 %)

 

kvalme (G3/4: 4 %);

smerter (alvorlig 1 %);

 

 

oppkast (G3/4: 3 %)

gastrointestinal

 

 

 

blødning (alvorlig

 

 

 

0,3 %)

 

Hud og

Alopesi;

 

 

underhudssykdommer

hudreaksjoner (G3/4:

 

 

 

5,9 %);

 

 

 

neglforandringer

 

 

 

(alvorlig 2,6 %)

 

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi (alvorlig 1,4 %)

Artralgi

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Væskeretensjon

Reaksjoner på

 

reaksjoner på

(alvorlig: 6,5 %);

infusjonsstedet;

 

administrasjonsstedet

asteni (alvorlig 11,2 %);

brystsmerter uten

 

 

smerter

relasjon til hjerte

 

 

 

(alvorlig 0,4 %)

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

 

 

 

blod (< 5 %);

 

 

 

G3/4 økt alkalisk

 

 

 

fosfatase i blod

 

 

 

(< 4 %);

 

 

 

G3/4 økt ASAT

 

 

 

(< 3 %);

 

 

 

G3/4 økt ALAT

 

 

 

(< 2 %)

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for Taxotere 100 mg/m2 som monoterapi ved brystkreft:

Sykdommer i blod eller lymfatiske organer:

Sjeldne: blødninger assosiert med G3/4 trombocytopeni.

Nevrologiske sykdommer:

Data fra pasienter behandlet med docetaksel 100 mg/m² som monoterapi viser at nevrotoksiske symptomer var reversible hos 35,3 % av pasientene. Reaksjonene reverserte spontant innen 3 måneder.

Hud og underhudssykdommer:

Svært sjeldne: ett tilfelle av alopesi som var irreversibelt ved studiens slutt. 73 % av hudreaksjonene var reversible innen 21 dager.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Median kumulativ dose ved avbrutt behandling var mer enn 1000 mg/m² og median tid til reversering av væskeretensjonen var 16,4 uker (0-42 uker). Moderat og alvorlig væskeretensjon inntrådte senere hos pasienter som fikk premedikasjon (median kumulativ dose: 818,9 mg/m²) sammenlignet med pasienter som ikke fikk premedikasjon (median kumulativ dose: 489,7 mg/m²). Tidlig inntreden av væskeretensjon er imidlertid rapportert hos enkelte pasienter.

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² som monoterapi ved ikke-småcellet lungekreft:

MedDRA Organklassesystem

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjoner (G3/4: 5 %)

 

sykdommer

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Nøytropeni (G4: 54,2 %);

Febril nøytropeni

organer

anemi (G3/4: 10,8 %);

 

 

trombocytopeni (G4: 1,7 %)

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Hypersensitivitet (ingen

 

 

alvorlig)

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Anoreksi

 

sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk nevropati

Perifer motorisk nevropati

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 2,5 %)

Hjertesykdommer

 

Arytmier (ingen alvorlig);

Karsykdommer

 

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme (G3/4: 3,3 %);

Obstipasjon

 

stomatitt (G3/4: 1,7 %);

 

 

oppkast (G3/4: 0,8 %);

 

 

diaré (G3/4: 1,7 %)

 

Hud og underhudssykdommer

Alopesi;

Neglforandringer (alvorlig

 

Hudreaksjoner (G3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

Myalgi

skjelett

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Asteni (alvorlig 12,4 %);

 

administrasjonsstedet

væskeretensjon (alvorlig

 

 

0,8 %);

 

 

Smerter

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i blod

 

 

(< 2 %)

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 7,8 %)

 

 

sykdommer

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G4:

 

 

lymfatiske organer

91,7 %);

 

 

 

anemi (G3/4: 9,4 %);

 

 

 

febril nøytropeni;

 

 

 

trombocytopeni (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

Forstyrrelser i

 

Hypersensitivitet

 

immunsystemet

 

(G3/4: 1,2 %)

 

Stoffskifte og

 

Anoreksi

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk

Perifer motorisk

 

 

nevropati (G3: 0,4 %)

nevropati (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Hjertesykdommer

 

Hjertesvikt;

 

 

 

arytmi (ingen alvorlig)

 

Karsykdommer

 

 

Hypotensjon

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 5 %);

 

 

sykdommer

stomatitt (G3/4: 7,8 %);

 

 

 

diaré (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

oppkast (G3/4: 5 %);

 

 

 

obstipasjon

 

 

Hud og

Alopesi;

 

 

underhudssykdommer

neglforandringer

 

 

 

(alvorlig 0,4 %);

 

 

 

Hudreaksjoner (ingen

 

 

 

alvorlig)

 

 

Sykdommer i muskler,

 

Myalgi

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Asteni (alvorlig 8,1 %);

Reaksjoner på

 

reaksjoner på

væskeretensjon (alvorlig

infusjonsstedet

 

administrasjonsstedet

1,2 %);

 

 

 

smerter

 

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

G3/4 Økt ASAT

 

 

blod (< 2,5 %);

(< 1 %);

 

 

G3/4 økt alkalisk

G3/4 økt ALAT

 

 

fosfatase i blod

(< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin ved ikke- småcellet lungekreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 5,7 %)

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G4:

Febril nøytropeni

 

lymfatiske organer

51,5 %); anemi (G3/4:

 

 

 

6,9 %);

 

 

 

trombocytopeni (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Forstyrrelser i

Hypersensitivitet (G3/4:

 

 

immunsystemet

2,5 %)

 

 

Stoffskifte og

Anoreksi

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk

 

 

 

nevropati (G3: 3,7 %);

 

 

 

perifer motorisk

 

 

 

nevropati (G3/4: 2 %)

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvikt

Karsykdommer

 

Hypotensjon (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 9,6 %);

Obstipasjon

 

sykdommer

oppkast (G3/4: 7,6 %);

 

 

 

diaré (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

stomatitt (G3/4: 2 %)

 

 

Hud og

Alopesi;

 

 

underhudssykdommer

neglforandringer

 

 

 

(alvorlig 0,7 %);

 

 

 

hudreaksjoner (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi (alvorlig 0,5 %)

 

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Asteni (alvorlig 9,9 %);

Reaksjoner på

 

reaksjoner på

væskeretensjon (alvorlig

infusjonsstedet;

 

administrasjonsstedet

0,7 %);

Smerter

 

 

feber (G3/4: 1,2 %)

 

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

G3/4 Økt ASAT

 

 

blod (2,1 %);

(0,5 %);

 

 

G3/4 økt ALAT

G3/4 økt alkalisk

 

 

(1,3 %)

fosfatase i blod

 

 

 

(0,3 %)

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² i kombinasjon med trastuzumab ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G3/4: 32 %);

 

lymfatiske organer

febril nøytropeni (inkluderer

 

 

nøytropeni assosiert med feber og

 

 

bruk av antibiotika) eller nøytropen

 

 

sepsis

 

Stoffskifte- og

Anoreksi

 

ernæringsbetingede

 

 

sykdommer

 

 

Psykiatriske lidelser

Insomni

 

Nevrologiske

Parestesier; hodepine;

 

sykdommer

smaksforstyrrelser; hypoestesier

 

Øyesykdommer

Økt tårevæskeutskillelse;

 

 

konjunktivitt

 

Hjertesykdommer

 

Hjertesvikt

Karsykdommer

Lymfødem

 

Sykdommer i

Neseblødning; smerter i svelg og

 

respirasjonsorganer,

strupe; nasofaryngitt; dyspné;

 

thorax og mediastinum

Hoste; rennende nese

 

Gastrointestinale

Kvalme; diaré; oppkast; obstipasjon;

 

sykdommer

stomatitt; dyspepsi; abdominale

 

 

smerter

 

Hud og

Alopesi; erytem; utslett;

 

underhudssykdommer

neglforandringer

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi; artralgi; smerter i

 

bindevev og skjelett

ekstremitetene; skjelettsmerter;

 

 

ryggsmerter

 

Generelle lidelser og

Asteni; perifert ødem; feber; tretthet;

Letargi

reaksjoner på

betennelse i slimhinnene; smerter;

 

administrasjonsstedet

influensalignende symptomer;

 

 

brystsmerter; kuldegysninger

 

Undersøkelser

Vektøkning

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for Taxotere 100 mg/m2 i kombinasjon med trastuzumab ved brystkreft.

Hjertesykdommer:

Symptomgivende hjertesvikt er rapportert hos 2,2 % av pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, sammenlignet med 0 % hos pasienter som fikk docetaksel alene. I kombinasjonsarmen hadde 64 % gjennomgått et antracyklinholdig regime som adjuvant kjemoterapi, mot 55 % av pasientene som fikk docetaksel som monoterapi.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Svært vanlige: Pasienter som fikk både trastuzumab og docetaksel hadde økt hematologisk toksisitet sammenlignet med pasienter som kun fikk docetaksel (grad 3/4 nøytropeni 32 % henholdsvis 22 % ifølge NCI-CTC kriteriene). Dette er trolig et underestimat siden 100 mg/m2 docetaksel som monoterapi er kjent å gi nøytropeni hos 97 % av pasientene, 76 % grad 4, basert på blodverdier etter nadir. Insidensen av febril nøytropeni/nøytropen sepsis var også økt hos pasienter med trastuzumab pluss docetaksel (23 % vs. 17 % hos pasienter behandlet med docetaksel alene).

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med kapecitabin ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Oral candida (G3/4: < 1 %)

Sykdommer i blod og lymfatiske

Nøytropeni (G3/4: 63 %);

Trombocytopeni (G3/4: 3 %)

organer

anemi (G3/4: 10 %)

 

Stoffskifte og ernæringsbetingede

Anoreksi (G3/4: 1 %);

Dehydrering (G3/4: 2 %);

sykdommer

redusert matlyst

 

Nevrologiske sykdommer

Smaksforstyrrelse (G3/4:

Svimmelhet;

 

< 1 %);

hodepine (G3/4: < 1 %);

 

parestesi (G3/4: < 1 %)

perifer nevropati

 

 

 

Øyesykdommer

Økt tårevæskeutskillelse

 

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Smerter i svelg og strupe

Dyspné (G3/4: 1 %);

thorax og mediastinum

(G3/4: 2 %)

hoste (G3/4: < 1 %);

 

 

neseblødning (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinale sykdommer

Stomatitt (G3/4: 18 %);

Smerter i øvre del av

 

diaré (G3/4: 14 %);

abdomen;

 

kvalme (G3/4: 6 %);

munntørrhet

 

oppkast (G3/4: 4 %);

 

 

obstipasjon (G3/4: 1 %);

 

 

abdominale smerter (G3/4:

 

 

2 %);

 

 

dyspepsi

 

Hud og underhudssykdommer

Hånd-fot syndrom (G3/4:

Dermatitt;

 

24 %)

erytematøst utslett (G3/4:

 

alopesi (G3/4: 6 %);

< 1 %);

 

neglforandringer (G3/4: 2 %)

misfarging av negl;

 

 

løsning av negler (G3/4: 1 %)

Sykdommer i muskler, bindevev og

Myalgi (G3/4: 2 %);

Smerter i ekstremitetene

skjelett

artralgi (G3/4: 1 %)

(G3/4: < 1 %);

 

 

ryggsmerter (G3/4: 1 %);

Generelle lidelser og reaksjoner på

Asteni (G3/4: 3 %);

Letargi;

administrasjonsstedet

feber (G3/4: 1 %);

smerter

 

tretthet/svakhet (G3/4: 5 %);

 

 

perifert ødem (G3/4: 1 %);

 

Undersøkelser

 

Vektreduksjon;

 

 

G3/4 økt bilirubin i blod (9 %)

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med prednison eller prednisolon ved prostatakreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse eller parasittære

Infeksjon (G3/4: 3,3 %)

 

sykdommer

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Nøytropeni (G3/4: 32 %);

Trombocytopeni; (G3/4: 0,6 %);

organer

anemi (G3/4: 4,9 %)

febril nøytropeni

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Hypersensitivitet (G3/4: 0,6 %)

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

 

sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk nevropati

Perifer motorisk nevropati

 

(G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

smaksforstyrrelser (G3/4:

 

 

0 %)

 

Øyesykdommer

 

Økt tårevæskeutskillelse

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Hjertesykdommer

 

Nedsatt venstre

 

 

ventrikkelfunksjon (G3/4:

 

 

0,3 %)

Sykdommer i respirasjonsorganer,

 

Neseblødning (G3/4: 0 %);

thorax og mediastinum

 

dyspné (G3/4: 0,6 %);

 

 

hoste (G3/4: 0 %)

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme (G3/4: 2,4 %);

 

 

diaré (G3/4: 1,2 %);

 

 

stomatitt/faryngitt (G3/4:

 

 

0,9 %);

 

 

oppkast (G3/4: 1,2 %)

 

Hud og underhudssykdommer

Alopesi;

Utslett med hudavflassing

 

neglforandringer (ingen

(G3/4: 0,3 %)

 

alvorlig)

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

Artralgi (G3/4: 0,3 %);

skjelett

 

myalgi (G3/4: 0,3 %)

Generelle lidelser og reaksjoner på

Tretthet (G3/4: 3,9 %);

 

administrasjonsstedet

væskeretensjon (alvorlig

 

 

0,6 %)

 

Liste i tabellform over bivirkninger for adjuvant behandling med TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter med lymfeknutepositiv (TAX 316) og lymfeknutenegativ (GEICAM 9805) brystkreft – samlede data:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og

Infeksjon (G3/4:

 

 

parasittære sykdommer

2,4 %);

 

 

 

nøytropen infeksjon

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

Sykdommer i blod og

Anemi (G3/4: 3 %);

 

 

lymfatiske organer

nøytropeni (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

febril nøytropeni

 

 

 

(G3/4: ikke relevant)

 

 

Forstyrrelser i

 

Hypersensitivitet (G3/4:

 

immunsystemet

 

0,6 %)

 

Stoffskifte og

Anoreksi (G3/4:

 

 

ernæringsbetingede

1,5 %)

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske

Smaksforstyrrelser

Perifer motorisk

Synkope (G3/4: 0 %)

sykdommer

(G3/4: 0,6 %);

nevropati (G3/4: 0 %);

Nevrotoksisitet (G3/4:

 

perifer sensorisk

 

0 %);

 

nevropati (G3/4: <0,1

 

Somnolens (G3/4:0 %)

 

%)

 

 

Øyesykdommer

Konjunktivitt (G3/4:

Økt tårevæskeutskillelse

 

 

<0,1 %)

(G3/4: <0,1 %);

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 0,2 %)

 

Karsykdommer

Hetetokter (G3/4:

Hypotensjon (G3/4: 0 %)

lymfødem (G3/4: 0 %)

 

0,5 %)

Flebitt (G3/4: 0 %);

 

Sykdommer i

 

Hoste (G3/4: 0 %)

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4:

Abdominale smerter

 

sykdommer

5,0 %);

(G3/4: 0,4 %)

 

 

stomatitt (G3/4:

 

 

 

6,0 %);

 

 

 

oppkast (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

diaré (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

obstipasjon (G3/4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Hud og

Alopesi (vedvarende:

 

 

underhudssykdommer

<3 %);

 

 

 

hudreaksjoner (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

neglforandringer

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi (G3/4: 0,7 %);

 

 

bindevev og skjelett

artralgi (G3/4: 0,2 %)

 

 

Lidelser i kjønnsorganer

Amenoré (G3/4: ikke

 

 

og brystsykdommer

relevant)

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Asteni (G3/4: 10,0 %);

 

 

reaksjoner på

feber (G3/4: ikke

 

 

administrasjonsstedet

relevant);

 

 

 

perifert ødem (G3/4:

 

 

 

0, 2 %)

 

 

Undersøkelser

 

Vektøkning (G3/4; 0 %);

 

 

 

Vekttap (G3/4: 0,2 %)

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger ved adjuvant behandling med TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter med lymfeknutepositiv (TAX 316) og lymfeknutenegativ (GEICAM 9805) brystkreft:

Nevrologiske sykdommer:

Under oppfølging var perifer sensorisk nevropati fremdeles vedvarende hos 10 av 84 pasienter som hadde perifer sensorisk nevropati ved avslutningen av kjemoterapi i studien av lymfeknutepositiv brystkreft (TAX316).

Hjertesykdommer:

Hjertesvikt med stuvning ble rapportert hos 26 pasienter (3,5 %) i TAC-armen og 17 pasienter (2,3 %) i FAC-armen i TAX316-studien. Hos alle, bortsett fra en pasient i hver arm, ble CHF diagnostisert over 30 dager etter behandlingsperioden. To pasienter i TAC-armen og 4 pasienter i FAC-armen døde på grunn av hjertesvikt.

3 pasienter (0,6 %) i TAC-armen og 3 pasienter (0,6 %) i FAC-armen utviklet hjertesvikt med stuvning i løpet av oppfølgingsperioden i GEICAM 9805-studien. En pasient i TAC-armen døde pga. dilatert kardiomyopati.

Hud- og underhudssykdommer:

I TAX316-studien ble alopesi som vedvarte inn i oppfølgingsperioden etter avsluttet kjemoterapi rapportert hos 687 av 744 TAC-pasienter og 645 av 736 FAC-pasienter.

Ved slutten av oppfølgingsperioden (faktisk median oppfølgingstid på 96 måneder) ble alopesi fremdeles observert hos 29 TAC-pasienter (3,9 %) og 16 FAC-pasienter (2,2 %).

I GEICAM 9805-studien vedvarte alopesi inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 49 pasienter (9,2 %) i TAC-armen og 35 pasienter (6,7 %) i FAC-armen. Alopesi relatert til studielegemiddel startet eller ble forverret i løpet av oppfølgingsperioden hos 42 pasienter (7,9 %) i TAC-armen og 30 pasienter (5,8 %) i FAC-armen.

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:

Under oppfølging var amenoré fortsatt vedvarende hos 121 av 202 pasienter med amenoré ved avslutningen av kjemoterapi i TAX316-studien.

I GEICAM 9805-studien vedvarte amenoré inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 18 pasienter (3,4 %) i TAC-armen og 5 pasienter (1,0 %) i FAC-armen.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

I TAX316-studien var perifert ødem fortsatt vedvarende hos 19 av 119 pasienter med perifert ødem i TAC-armen og hos 4 av 23 pasienter med perifert ødem i FAC-armen.

I GEICAM 9805-studien ble pågående lymfeødem observert hos 4 av de 5 pasientene i TAC-armen og hos 1 av de 2 pasientene i FAC-armen ved avslutning av kjemoterapien, og gikk ikke over i løpet av oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder). Asteni vedvarte inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 12 pasienter (2,3 %) i TAC-armen og 4 pasienter (0,8 %) i FAC-armen.

Akutt leukemi/myelodysplastisk syndrom:

Ved oppfølging etter 10 år i studien TAX316 ble akutt leukemi rapportert i 4 av 744 TAC-pasienter og i 1 av 736 FAC-pasienter. Myelodysplastisk syndrom ble rapportert hos 2 av 744 TAC-pasienter og hos 1 av 736 FAC-pasienter.

Etter 10-års oppfølging i GEICAM 9805-studien, forekom akutt leukemi hos 1 av 532 (0,2 %) pasienter i TAC-armen. Ingen tilfeller ble rapportert hos pasienter i FAC-armen. Ingen pasienter ble diagnostisert med myelodysplastisk syndrom i noen av behandlingsgruppene.

Nøytropene komplikasjoner:

Tabellen under viser at forekomst av grad 4 nøytropeni, febril nøytropeni og nøytropen infeksjon var redusert hos pasienter som fikk primærprofylakse med G-CSF etter at det ble obligatorisk i TAC- armen (GEICAM-studien).

Nøytropene komplikasjoner hos pasienter som fikk TAC med eller uten primær G-CSF-profylakse (GEICAM 9805)

 

Uten primær

Med primær

 

G-CSF-profylakse

G-CSF-profylakse

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n (%)

n (%)

 

 

 

 

Nøytropeni (grad 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febril nøytropeni

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Nøytropen infeksjon

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Nøytropen infeksjon (grad 3-

(1,8)

5 (1,2)

4)

 

 

 

 

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkelen:

MedDRA

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Nøytropen infeksjon;

 

 

infeksjon (G3/4: 11,7 %)

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Anemi (G3/4: 20,9 %);

 

organer

nøytropeni (G3/4: 83,2 %);

 

 

trombocytopeni (G3/4: 8,8 %);

 

 

febril nøytropeni

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Hypersensitivitet (G3/4: 1,7 %)

 

Stoffskifte- og ernæringsbetingede

Anoreksi (G3/4: 11,7 %)

 

sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk nevropati (G3/4:

Svimmelhet (G3/4: 2,3 %);

 

8,7 %)

perifer motorisk nevropati

 

 

(G3/4: 1,3 %)

 

 

 

Øyesykdommer

 

Økt tårevæskeutskillelse (G3/4:

 

 

0 %)

Sykdommer i øre og labyrint

 

Nedsatt hørsel (G3/4: 0 %)

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 1,0 %).

 

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Diaré (G3/4: 19,7 %);

obstipasjon (G3/4: 1,0 %);

 

kvalme (G3/4: 16 %);

gastrointestinale smerter (G3/4:

 

stomatitt (G3/4: 23,7 %);

1,0 %);

 

oppkast (G3/4: 14,3 %)

øsofagitt/dysfagi/smerter ved

 

 

svelging (G3/4: 0,7 %)

Hud og underhudssykdommer

Alopesi (G3/4: 4,0 %)

Kløende utslett (G3/4: 0,7 %);

 

 

neglforandringer (G3/4: 0,7 %);

 

 

hudavskalling (G3/4: 0 %)

Generelle lidelser og reaksjoner på

Letargi (G3/4: 19,0 %);

 

administrasjonsstedet

feber (G3/4: 2,3 %);

 

 

væskeretensjon

 

 

(alvorlig/livstruende: 1 %).

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkelen:

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Febril nøytropeni og infeksjon som følge av nøytropeni oppstod i respektivt 17,2 % og 13,5 % av pasientene, uavhengig om G-CSF ble gitt. G-CSF ble brukt som sekundærprofylakse hos 19,3 % av pasientene (10,7 % av syklusene). Febril nøytropeni og nøytropene infeksjoner oppstod i respektivt 12,1 % og 3,4 % av pasientene når G-CSF ble gitt profylaktisk, og hos 15,6 % og 12,9 % av pasientene uten profylaktisk behandling med G-CSF (se pkt. 4.2).

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil ved hode- og halskreft:

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX 323)

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 6,3 %)

 

 

sykdommer

Nøytropen infeksjon

 

 

Godartede, ondartede og

 

Kreftsmerte (G3/4: 0,6

 

uspesifiserte svulster

 

%)

 

(inkludert cyster og

 

 

 

polypper)

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G3/4:

Febril nøytropeni

 

lymfatiske organer

76,3 %);

 

 

 

Anemi (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombocytopeni (G3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Forstyrrelser i

 

Hypersensitivitet

 

immunsystemet

 

(ingen alvorlig)

 

Stoffskifte og

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Nedsatt

Svimmelhet

 

 

smakssans/Parosmia

 

 

 

Perifer sensorisk

 

 

 

nevropati (G3/4: 0,6 %)

 

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

Økt

 

 

 

tårevæskeutskillelse

 

 

 

Konjunktivitt

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Sykdommer i øre og

 

Nedsatt hørsel

 

labyrint

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Myokard iskemi (G3/4:

Arytmi (G3/4: 0,6 %)

 

 

1,7 %)

 

Karsykdommer

 

Venøs lidelse (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 0,6 %);

Obstipasjon;

 

sykdommer

Stomatitt (G3/4: 4,0 %);

Øsofagitt/dysfagi/smert

 

 

Diaré (G3/4: 2,9 %);

er ved svelging (G3/4:

 

 

Oppkast (G3/4: 0,6 %)

0,6 %).

 

 

 

Abdominale smerter

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

blødning (G3/4: 0,6 %)

 

Hud og

Alopesi (G3/4: 10,9 %)

Kløende utslett

 

underhudssykdommer

 

Tørr hud

 

 

 

Hudavskalling (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Sykdommer i muskler,

 

Myalgi (G3/4: 0,6 %)

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Letargi (G3/4: 3,4 %)

 

 

reaksjoner på

Feber (G3/4: 0,6 %);

 

 

administrasjonsstedet

Væskeretensjon;

 

 

 

Ødem

 

 

Undersøkelser

 

Vektøkning

 

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX 324)

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 3,6 %)

Nøytropen infeksjon

 

sykdommer

 

 

 

Godartede, ondartede og

 

Kreftsmerte (G3/4: 1,2

 

uspesifiserte svulster

 

%)

 

(inkludert cyster og

 

 

 

polypper)

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G3/4: 83,5

 

 

lymfatiske organer

%);

 

 

 

Anemi (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

Trombocytopeni (G3/4:

 

 

 

4,0 %)

 

 

 

Febril nøytropeni

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Hypersensitivitet

immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og ernærings-

Anoreksi (G3/4: 12,0 %)

 

 

betingede sykdommer

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Nedsatt

Svimmelhet (G3/4: 2,0

 

 

smakssans/Parosmia

%)

 

 

(G3/4: 0,4 %)

Perifer motorisk

 

 

Perifer sensorisk

nevropati (G3/4: 0,4

 

 

nevropati (G3/4: 1,2 %)

%)

 

Øyesykdommer

 

Økt

Konjunktivitt

 

 

tårevæskeutskillelse

 

Sykdommer i øre og

Nedsatt hørsel (G3/4:1,2

 

 

labyrint

%)

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 2,0 %)

Myokard iskemi

 

 

 

 

Karsykdommer

 

 

Venøse lidelser

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsi (G3/4: 0,8 %)

 

sykdommer

Stomatitt (G3/4: 20,7

Abdominale smerter

 

 

%);

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Oppkast (G3/4: 8,4 %)

Gastrointestinal

 

 

Diaré (G3/4: 6,8 %);

blødning (G3/4: 0,4 %)

 

 

Øsofagitt/dysfagi/

 

 

 

smerter ved svelging

 

 

 

(G3/4: 12,0 %).

 

 

 

Obstipasjon; (G3/4: 0,4

 

 

 

%)

 

 

Hud og

Alopesi (G3/4: 4,0 %)

Tørr hud

 

underhudssykdommer

Kløende utslett

Hudavskalling

 

Sykdommer i muskler,

 

Myalgi (G3/4: 0,4 %)

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Letargi (G3/4: 4,0 %)

 

 

reaksjoner på

Feber (G3/4: 3,6 %);

 

 

administrasjonsstedet

Væskeretensjon; (G3/4:

 

 

 

1,2 %)

 

 

 

Ødem(G3/4: 1,2 %)

 

 

Undersøkelser

Vekttap

 

Vektøkning

Erfaring etter markedsføringstidspunkt:

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Tilfeller av akutt myeloid leukemi og myelodysplastisk syndrom er blitt rapportert i sammenheng med docetaksel gitt i kombinasjonsbehandling med andre kjemoterapeutiske midler og/eller radioterapi.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Benmargssuppresjon og andre hematologiske reaksjoner er rapportert. Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), ofte i forbindelse med sepsis eller multiorgansvikt, har blitt rapportert.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Noen tilfeller av anafylaktiske sjokk, av og til fatale, har blitt rapportert.

Nevrologiske sykdommer:

Sjeldne tilfeller av kramper eller forbigående tap av bevissthet har vært observert ved administrering av docetaksel. I noen tilfeller har disse reaksjonene oppstått under infusjonen med legemiddelet.

Øyesykdommer:

Det er rapportert meget sjeldne tilfeller av forbigående synsforstyrrelser (flimring, lysglimt, synsfeltutfall) som typisk kan opptre i løpet av infusjonen med legemiddelet og i forbindelse med

hypersensitivitetsreaksjoner. Reaksjonene var reversible etter avslutning av infusjonen.

Tilfeller av økt tårevæskeutskillelse, med eller uten konjunktivitt, er sjelden rapportert. Disse tilfellene er forårsaket av tårekanalobstruksjon som fører til rennende øyne. Tilfeller av cystoid makulaødem (CMO) har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med docetaksel.

Sykdommer i øre og labyrint:

Sjeldne tilfeller av ototoksisitet, hørselssykdommer og/eller svekket hørsel er blitt rapportert.

Hjertesykdommer:

Sjeldne tilfeller av myokardinfarkt er rapportert.

Karsykdommer:

Venøs tromboemboli er rapportert i sjeldne tilfeller.

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Akutt respiratorisk distress-syndrom og tilfeller av interstitiell pneumoni/pneumonitt, interstitiell lungesykdom, lungefibrose og respirasjonssvikt, i noen tilfeller fatal, er sjelden rapportert. Sjeldne tilfeller av strålingsindusert pneumonitt er blitt rapportert hos pasienter som samtidig mottar radioterapi.

Gastrointestinale sykdommer:

Sjeldne tilfeller av dehydrering som følge av gastrointestinale bivirkninger, gastrointestinal perforasjon, iskemisk kolitt, kolitt og nøytropen enterokolitt er rapportert. Sjeldne tilfeller av ileus og intestinal obstruksjon har vært rapportert.

Sykdommer i lever og galleveier:

Meget sjeldne tilfeller av hepatitt har vært rapportert, i enkelte tilfeller med dødelig utgang og da primært hos pasienter med allerede eksisterende leversykdom.

Hud- og underhudssykdommer:

Meget sjeldne tilfeller av kutan lupus erythematosus og bulløse erupsjoner som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse har vært rapportert med docetaksel. I noen tilfeller kan andre medvirkende faktorer ha bidratt til utviklingen av disse tilstandene. Sklerodermalignende endringer, vanligvis innledet med perifert lymfødem, har vært rapportert med docetaksel. Tilfeller av permanent alopesi (frekvens ikke kjent) har blitt rapportert.

Sykdommer i nyre og urinveier:

Nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt har blitt rapportert. I ca. 20 % av tilfellene var det ingen risikofaktorer for akutt nyresvikt, slik som samtidig behandling med nefrotoksiske legemidler og gastrointestinale lidelser.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Oppblussing av strålereaksjon, såkalt ”radiation recall phenomenon”, er rapportert i sjeldne tilfeller. Væskeretensjon har ikke vært ledsaget av akutte episoder med oliguri eller hypotensjon. Dehydrering og lungeødem er rapportert i sjeldne tilfeller.

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer:

Tilfeller av elektrolyttforstyrrelser har blitt rapportert. Tilfeller av hyponatremi har blitt rapportert, vanligvis i forbindelse med dehydrering, oppkast og pneumoni. Hypokalemi, hypomagnesemi og hypokalsemi ble sett, vanligvis i tilknytning til gastrointestinale sykdommer, spesielt diaré.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger noen få rapporter vedrørende overdosering. Det er ingen kjent motgift ved overdosering av docetaksel. Ved overdosering skal pasienten overvåkes på spesialavdeling og vitale funksjoner følges nøye. Ved overdosering kan en forverring av bivirkningene forventes. Sannsynlige komplikasjoner ved overdosering er benmargssuppresjon, perifer neurotoksisitet samt mukositt. Pasientene bør behandles med G-CSF så snart som mulig etter at overdoseringen er oppdaget. Andre adekvate symptomlindrende tiltak bør iverksettes om nødvendig.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Taxaner, ATC-kode: L01C D02

Virkningsmekanisme

Docetaksel er et antineoplastisk middel som virker ved å indusere polymerisering av tubulin til stabile mikrotubuli og hemmer depolymeriseringen av mikrotubuli, noe som gir en markant reduksjon i mengden fritt tubulin. Bindingen av docetaksel til mikrotubuli påvirker ikke antall protofilamenter.

Docetaksel har in vitro vist å forstyrre det mikrotubulære nettverk som er avgjørende for cellens funksjoner under så vel mitosen som i interfasen.

Farmakodynamiske effekter

Docetaksel har in vitro vist cytotoksisk effekt mot ulike murine og humane tumorcellelinjer og mot humane tumorceller fra operasjonspreparater i klonogene tester. Det oppnås stabile høye konsentrasjoner av docetaksel intracellulært. Docetaksel er også vist å være aktivt overfor en rekke, dog ikke alle, cellelinjer med overekspresjon av p-glykoprotein, som kodes av genet for multiresistens. In vivo har docetaksel vist seg å virke uavhengig av infusjonsregime, samt utviser et bredt spekter av antitumoraktivitet i eksperimentelle tumormodeller av murin og human opprinnelse.

Klinisk effekt og sikkerhet

Brystkreft

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid: adjuvant behandling

Pasienter med operabel lymfeknutepositiv brystkreft (TAX 316)

Data fra en multisenter, åpen, randomisert studie understøtter bruk av docetaksel som adjuvant behandling av pasienter med operabel lymfeknutepositiv brystkreft i aldersgruppen 18-70 år med

Karnofsky funksjonstilstand 80 %. Etter stratifisering i henhold til antall lymfeknuter med spredning (1-3, 4+), ble 1491 pasienter randomisert til behandling med docetaksel 75 mg/m2 gitt 1 time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (TAC), eller til doksorubicin 50 mg/m2 etterfulgt av fluorouracil 500 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (FAC). Begge regimer ble gitt hver tredje uke i 6 sykluser. docetaksel ble administrert som en 1-times infusjon, mens alle andre preparater ble gitt som intravenøs bolus dag 1. G-CSF ble gitt som sekundærprofylakse til pasienter som opplevde komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller infeksjoner). Pasienter i TAC- armen fikk antibiotikaprofylakse med ciprofloksacin 500 mg peroralt 2 ganger daglig i 10 dager med start dag 5 i hver syklus, eller tilsvarende regime. Etter siste kjemoterapikur fikk pasienter med positiv østrogen- og/eller progesteronreseptorstatus tamoksifen 20 mg daglig i inntil 5 år. Adjuvant stråleterapi ble forskrevet i henhold til den aktuelle institusjons retningslinjer, og ble gitt til 69 % av pasienter som fikk TAC og 72 % av pasienter som fikk FAC.

To interimanalyser og en avsluttende analyse ble utført. Den første interimanalysen var planlagt foretatt 3 år etter den datoen da halve inklusjonen i studien var ferdig. Den andre interimanalysen ble foretatt etter at totalt 400 DFS-tilfeller var rapportert, noe som førte til en median oppfølgingstid på 55 måneder. Den avsluttende analysen ble foretatt da alle pasientene hadde vært på 10-års oppfølgingsbesøk hos legen (hvis de ikke hadde en DFS-hendelse eller var tapt for oppfølging tidligere). Sykdomsfri overlevelse (DFS) var det primære effektendepunktet og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunktet.

Avsluttende analyse ble utført med en faktisk gjennomsnittlig oppfølgingstid på 96 måneder. Signifikant forlenget sykdomsfri overlevelse ble påvist i TAC-armen sammenlignet med FAC-armen. Insidensen av tilbakefall ved 10 år var redusert hos pasienter som fikk TAC sammenlignet med pasienter som fikk FAC (39 % henholdsvis 45 %), dvs. en absolutt risikoreduksjon på 6 % (p=0,0043). Total overlevelse ved 10 år var også signifikant høyere med TAC sammenlignet med FAC (76 % hhv. 69 %), dvs. en absolutt reduksjon av risiko for død på 7 % (p=0,002). Da nytten observert hos pasienter med 4+ lymfeknuter ikke var statistisk signifikant for DFS og OS, ble ikke positivt nytte/risiko-forhold for TAC hos pasienter med 4+ lymfeknuter fullt ut vist i den endelige analysen.

Samlet viser studieresultatene et positiv nytte-risikoforhold for TAC sammenlignet med FAC.

Undergrupper av TAC-behandlede pasienter i henhold til prospektivt definerte viktige prognostiske faktorer ble analysert:

 

 

Sykdomsfri overlevelse

Total overlevelse

 

Subpopulasjon

Antall

“Hazar

95 % KI

p=

“Hazard

95 % KI

p=

 

pasienter

d

(konfide

 

ratio”*

 

 

 

 

ratio”*

ns-

 

 

 

 

 

 

 

intervall)

 

 

 

 

Antall

 

 

 

 

 

 

 

lymfeknuter med

 

 

 

 

 

 

 

spredning

 

 

 

 

 

 

 

Totalt

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*et “hazard ratio” < 1 indikerer at TAC er forbundet med forlenget sykdomsfri overlevelse og total overlevelse sammenlignet med FAC

Pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft berettiget til kjemoterapi (GEICAM 9805)

Data fra en multisenter, ikke-blindet, randomisert studie støtter bruken av TAXOTERE som adjuvant behandling av pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft berettiget til kjemoterapi. 1060 pasienter ble randomisert til enten TAXOTERE 75 mg/m2 gitt 1 time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (539 pasienter i TAC-armen), eller doksorubicin 50 mg/m2 etterfulgt av fluorouracil 500 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (521 pasienter i FAC-armen), som adjuvant behandling av pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft med høy risiko for tilbakefall iht. 1998 St.Gallen-kriteriene (tumorstørrelse > 2 cm og/eller negativ ER og PR og/eller høy histologisk/kjerne grad (grad 2 til 3) og/eller alder < 35 år). Begge regimer ble gitt en gang hver 3. uke i 6 sykluser. TAXOTERE ble administrert som 1-times infusjon, alle andre legemidler ble gitt intravenøst på dag 1 hver tredje uke. Primærprofylakse med G-CSF var obligatorisk i TAC-armen etter at 230 pasienter var randomisert. Forekomsten av nøytropeni grad 4, febril nøytropeni og nøytropen infeksjon ble redusert hos pasienter som fikk primærprofylakse med G-CSF (se pkt. 4.8). I begge armer, etter den siste syklusen med kjemoterapi, fikk pasienter med ER+ og/eller PgR+tumorer tamoksifen 20 mg en gang daglig i inntil 5 år. Adjuvant stråling ble gitt iht. retningslinjene ved de sykehusene som deltok, og ble gitt til 57,3 % av pasientene som fikk TAC og 51,2 % av pasientene som fikk FAC.

En primæranalyse og en oppdatert analyse ble utført. Primæranalysen ble utført etter at alle pasientene hadde vært fulgt opp i minst 5 år (median oppfølgingstid 77 måneder). Den oppdaterte analysen ble

utført etter at alle pasientene hadde vært til 10-årskontroll (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) (unntatt de pasientene som hadde hatt en DFS-hendelse eller hadde falt fra oppfølgingen tidligere). Sykdomsfri overlevelse (DFS) var det primære effektendepunktet og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunktet.

Ved median oppfølgingstid på 77 måneder ble signifikant lenger sykdomsfri overlevelse sett i TAC- armen sammenlignet med FAC-armen. TAC-behandlede pasienter hadde en 32 % reduksjon i risiko for tilbakefall sammenlignet med de som ble behandlet med FAC (hazardratio = 0,68, 95 % KI (0,49- 0,93), p=0,01). Ved median oppfølgingstid på 10 år og 5 måneder hadde TAC-behandlede pasienter 16,5 % redusert risiko for tilbakefall sammenlignet med de som ble behandlet med FAC (hazardratio = 0,84, 95 % KI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS-dataene var ikke statistisk signifikante, men viste en positiv trend i favør av TAC.

Ved median oppfølgingstid på 77 måneder var total overlevelse lenger i TAC-armen, hvor TAC- behandlede pasienter hadde en 24 % reduksjon i risiko for død sammenlignet med FAC (hazardratio= 0,76, 95 % KI (0,46-1,26, p=0,29). Fordelingen av total overlevelse var imidlertid ikke signifikant forskjellig mellom de 2 gruppene.

Ved median oppfølgingstid på 10 år og 5 måneder hadde TAC-behandlede pasienter 9 % redusert risiko for død sammenlignet med de som ble behandlet med FAC (hazardratio = 0,91, 95 % KI (0,63- 1,32)). Overlevelsesraten var 93,7 % i TAC-armen og 91,4 % i FAC-armen etter 8-års oppfølging, og 91,3 % i TAC-armen og 89 % i FAC-armen etter 10-års oppfølging.

Den positive nytte-risikobalansen for TAC sammenlignet med FAC forble uendret.

Undergrupper av TAC-behandlede pasienter iht. prospektivt definerte hovedprognostiske funn ble analysert i primæranalysen (median oppfølgingstid på 77 måneder) (se tabell under):

Analyse av studiens undergrupper ved adjuvant behandling av lymfeknutenegative brystkreftpasienter. (”Intent-to-Treat” analyse)

Undergruppering av

Antall pasienter i

Sykdomsfri overlevelse

Hazardratio*

95% KI

pasienter

TAC-gruppen

 

 

Total

0,68

0,49-0,93

Alderskategori 1

 

 

 

<50 år

0,67

0,43-1,05

≥50 år

0,67

0,43-1,05

Alderskategori 2

 

 

 

<35 år

0,31

0,11-0,89

≥35 år

0,73

0,52-1,01

Hormonreseptor

 

 

 

status

 

 

 

Negativ

0,7

0,45-1,1

Positiv

0,62

0,4-0,97

Tumorstørrelse

0,69

0,43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologisk grad

 

 

 

Grad 1 (inkluderer

0,79

0,24-2,6

ikke-vurderte grader)

 

 

 

Grad 2

0,77

0,46-1,3

Grad 3

0,59

0,39-0,9

Menopausestatus

 

 

 

Pre-menopausal

0,64

Post-menopausal

0,72

0,47-1,12

* en hazardratio (TAC/FAC) mindre enn 1 tyder på at TAC har lenger sykdomsfri overlevelse sammenlignet med FAC.

Analyse av undergruppene for sykdomsfri overlevelse hos pasienter som oppfyller 2009 St. Gallenkriteriene – (ITT-populasjonen) ble utført og er presentert under:

 

 

 

Hazardratio

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Undergrupper

(n=539)

(n=521)

(95% KI)

p-verdi

Oppfyller krav for

 

 

 

 

kjemoterapia

 

 

 

 

Nei

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

(8,4 %)

(11,5 %)

 

 

Ja

48/325

69/294

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

 

 

TAC = docetaksel, doksorubicin and cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin and cyklofosfamid KI = konfidensintervall; ER = østrogenreseptor

PR = progesteronreseptor

a ER/PR-negativ eller grad 3 eller tumorstørrelse >5 cm

Den estimerte hazardratio brukte Cox-proporsjonal-hazardmodell med behandlingsgruppe som faktor.

TAXOTERE som monoterapi

To randomiserte, sammenlignende fase III-studier ved metastaserende brystkreft er utført på totalt 326 pasienter som hadde sviktet på behandling med alkyleringsmidler samt 392 pasienter som hadde sviktet på antracyklinbehandling. Docetaksel ble gitt i en dose av 100 mg/m2 hver tredje uke.

Hos pasienter som hadde sviktet på alkyleringsmidler, ble docetaksel sammenlignet med doksorubicin 75 mg/m2 hver 3. uke. Responsraten var signifikant høyere hos docetakselbehandlede pasienter sammenlignet med gruppen som fikk doksorubicin (52 % mot 37 %, p=0,01) og tid til respons ble også forkortet (12 uker mot 23 uker, p=0,007). Total overlevelsestid var imidlertid ikke signifikant forskjellig i de to behandlingsgruppene (docetaksel 15 måneder mot doksorubicin 14 måneder, p=0,38), og heller ikke tid til progresjon (docetaksel 27 uker mot doksorubicin 23 uker, p=0,54). Tre pasienter (2 %) i docetakselgruppen avbrøt behandlingen på grunn av væskeretensjon, mens 15 pasienter (9 %) i doksorubicingruppen avbrøt behandlingen på grunn av kardiotoksisitet (tre tilfeller av fatal hjertesvikt).

Hos pasienter som hadde sviktet på antracykliner, ble docetaksel sammenlignet med en kombinasjon av mitomycin C (12 mg/m2 hver 6. uke) og vinblastin (6 mg/m2 hver 3. uke). Docetaksel økte

responsraten (33 % mot 12 %, p 0,0001), forlenget tid til progresjon (19 uker mot 11 uker, p=0,0004) og forlenget total overlevelse (11 måneder mot 9 måneder, p=0,01).

I disse to fase III-studiene var bivirkningene av docetaksel i samsvar med det som er observert i fase II-studier (se pkt. 4.8).

En åpen, multisenter, randomisert fase III-studie ble utført for å sammenligne docetaksel monoterapi mot paklitaxel i behandling av avansert brystkreft hos pasienter hvis tidligere behandling inkluderte et antracyklin. Totalt 449 pasienter ble randomisert for enten å motta docetaksel 100 mg/m2 monoterapi som 1-times infusjon eller paklitaxel 175 mg/m2 som 3-timers infusjon. Begge regimer ble administrert hver 3. uke. Uten å innvirke på primært endepunkt som var total responsrate (32 % mot

25 %, p=0,10), forlenget docetaksel median tid til progresjon (24,6 uker mot 15,6 uker, p 0,01) og median overlevelsestid (15,3 måneder mot 12,7 måneder, p=0,03). Flere grad 3-4 bivirkninger ble observert for docetaksel monoterapi (55,4 %) enn paklitaxel (23,0 %).

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin

I en stor randomisert fase III-studie utført på 429 tidligere ubehandlede pasienter med metastatisk sykdom, ble doksorubicin 50 mg/m2 i kombinasjon med docetaksel 75 mg/m2 (AT) sammenlignet med doksorubicin 60 mg/m2 i kombinasjon med cyklofosfamid 600 mg/m2 (AC). Begge regimer ble administrert dag 1 hver 3. uke.

Tid til progresjon (TTP) var signifikant lenger i AT-armen sammenlignet med AC-armen, p=0,0138. Median TTP var 37,3 uker (95 % KI: 33,4 – 42,1) i AT-armen og 31,9 uker (95 % KI: 27,4 – 36,0) i AC-armen.

Total responsrate (ORR) var signifikant høyere i AT-armen sammenlignet med AC-armen, p=0,009. ORR var 59,3 % (95 % KI: 52,8 – 65,9) i AT-armen mot 46,5 % (95 % KI: 39,8 – 53,2) i AC-armen.

I foreliggende studie hadde AT-armen høyere forekomst av alvorlig nøytropeni (90 % mot 68,6 %), febril nøytropeni (33,3 % mot 10 %), infeksjon (8 % mot 2,4 %), diaré (7,5 % mot 1,4 %), asteni (8,5 % mot 2,4 %), og smerte (2,8 % mot 0 %) sammenlignet med AC-armen. På den annen side hadde AC-armen høyere forekomst av alvorlig anemi (15,8 % mot 8,5 %) enn AT-armen, og dessuten høyere forekomst av alvorlig hjertetoksisitet: hjertesvikt (3,8 % mot 2,8 %), absolutt reduksjon i

LVEF 20 % (13,1 % mot 6,1 %), samt absolutt reduksjon i LVEF 30 % (6,2 % mot 1,1 %). Behandlingsrelatert død forekom hos én pasient i AT-armen (hjertesvikt) og hos 4 pasienter i AC- armen (1 septisk sjokk og 3 hjertesvikt).

Livskvaliteten, målt via EORTC’s spørreskjema, var på sammenlignbart nivå i begge armer, og var stabil gjennom behandlings- og oppfølgingsperioden.

TAXOTERE i kombinasjon med trastuzumab

Docetaksel i kombinasjon med trastuzumab ble studert hos pasienter med metastaserende brystkreft der tumorcellene viste økt forekomst av HER2. Pasientene hadde ikke tidligere mottatt kjemoterapi for metastatisk sykdom. 186 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel (100 mg/m2) med eller uten trastuzumab; 60 % av disse hadde tidligere mottatt antracyklinholdig adjuvant kjemoterapi. Docetaksel i kombinasjon med trastuzumab var effektivt uavhengig av om tidligere adjuvant behandling med antracykliner var gitt. Hovedtestmetoden for påvisning av positiv HER2-status i denne pivotale studien var immunhistokjemi (IHC). Et mindretall av pasientene ble testet ved hjelp av ”fluorescence in-situ hybridisering” (FISH). I studien hadde 87 % av pasientene sykdom klassifisert som IHC 3+, og 95 % hadde sykdom klassifisert som IHC 3+ og/eller FISH-positiv. Effektresultatene er sammenfattet i følgende tabell:

Parameter

Docetaksel pluss trastuzumab1

Docetaksel1

 

n=92

n=94

Responsrate

61 %

34 %

(95 % KI)

(50-71)

(25-45)

Median responsvarighet

11,4

5,1

(måneder)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

(95 % KI)

 

 

Median TTP (måneder)

10,6

5,7

(95 % KI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Median overlevelse (måneder)

30,52

22,12

(95 % KI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP=tid til progresjon; “ne” angir at verdien ikke kunne beregnes eller ennå ikke var nådd. 1Fullstendig analyse (”intent-to-treat”)

2 Estimert median overlevelse

TAXOTERE i kombinasjon med kapecitabin

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie underbygger bruk av kapecitabin i kombinasjon med docetaksel ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk brystkreft etter svikt av annen cytotoksisk kjemoterapi, inkludert et antracyklin. I denne studien ble 255 pasienter randomisert til behandling med docetaksel (75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke) og kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i to uker) fulgt av 1 uke hvileperiode. 256 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel monoterapi (100 mg/m2 gitt som 1 time intravenøs infusjon hver 3. uke). Overlevelse var høyere i docetaksel + kapecitabin gruppen (p=0,0126). Median overlevelse var 442 dager (docetaksel + kapecitabin) vs. 352 dager (docetaksel alene). Total objektiv responsrate for alle randomiserte pasienter (utprøvers vurdering) var 41.6 % (docetaksel + kapecitabin) vs. 29,7 % (docetaksel monoterapi); p=0,0058. Tid til progresjon var lenger i docetaksel + kapecitabin kombinasjon gruppen (p < 0,0001). Median tid til progresjon var 186 dager (docetaksel + kapecitabin) vs. 128 dager (docetaksel monoterapi).

Ikke-småcellet lungekreft

Pasienter som har mottatt tidligere kjemoterapi med eller uten strålebehandling

I en fase III-studie utført på tidligere behandlede pasienter, var tid til progresjon (TTP) og total overlevelse signifikant lenger for docetaksel ved 75 mg/m2 sammenlignet med beste palliative behandling (TTP 12,3 uker vs. 7 uker). Ett års overlevelse var også signifikant lengre i docetakselgruppen sammenlignet med beste palliative behandling (40 % vs. 16 %). Det var mindre behov for smertestillende medikamenter i form av morfin (p < 0,01), andre analgetika (p < 0,01), annen sykdomsrelatert medikasjon (p=0,06) og strålebehandling (p < 0,01) hos pasienter behandlet med 75 mg/m2 docetaksel sammenlignet med pasienter som fikk beste palliative behandling.

Total responsrate var 6,8 % hos evaluerbare pasienter, og median varighet av respons var 26,1 uker.

TAXOTERE i kombinasjon med platinaforbindelser hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi

1218 pasienter med inoperabel ikke-småcellet lungekreft stadium IIIB eller IV med Karnofsky funksjonsnivå på 70 % eller større og som ikke tidligere hadde fått kjemoterapi for denne tilstanden, ble i en fase III-studie randomisert til enten docetaksel (T) 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon umiddelbart fulgt av cisplatin (Cis) 75 mg/m2 gitt i løpet av 30-60 minutter hver 3. uke (TCis), docetaksel 75 mg/m2 som en 1 times infusjon i kombinasjon med karboplatin (AUC 6 mg/ml x min) gitt i løpet av 30-60 minutter hver 3. uke, eller vinorelbin (V) 25 mg/m2 gitt i løpet av 6-10 minutter på dagene 1, 8, 15, 22 fulgt av cisplatin 100 mg/m2 gitt på dag 1 av sykluser gjentatt hver 4. uke (VCis).

Overlevelsesdata, median tid til progresjon og responsrater for to behandlingsgrupper er illustrert i følgende tabell:

 

 

TCis

VCis

Statistisk analyse

 

 

n=408

n=404

 

Total overlevelse

 

 

 

 

 

(Primært endepunkt)

 

 

 

 

 

Median overlevelse (måneder)

11,3

10,1

 

“Hazard ratio”: 1,122

 

 

 

 

 

[97,2 % KI: 0,937; 1,342]*

1-års overlevelse (%)

 

 

Differanse: 5,4 %

 

 

 

 

 

[95 % KI: -1,1; 12,0]

2-års overlevelse (%)

 

Differanse: 6,2 %

 

 

 

 

 

[95 % KI: 0,2; 12,3]

Median tid til progresjon (uker)

22,0

23,0

 

“Hazard ratio”: 1,032

 

 

 

 

 

[95 % KI: 0,876; 1,216]

Responsrate (%)

31,6

24,5

 

Differanse: 7,1 %

 

 

 

 

 

[95 % KI: 0,7; 13,5]

*: Korrigert for multiple sammenligninger og justert for stratifiseringsparametre (stadium av sykdom og kroppsdel som behandles), basert på evaluerbar pasientpopulasjon.

Sekundære endepunkt inkluderte forandring av smerte, samlet mål på livskvalitet ved ”EuroQoL-5D”, ”Lung Cancer Symptom Scale”, og forandringer i Karnofsky funksjonsnivå. Resultatene for disse endepunktene støttet resultatene for de primære endepunktene.

For kombinasjonen docetaksel/karboplatin kunne verken ekvivalent eller non-inferior effekt påvises sammenlignet med referansebehandlingen VCis.

Prostatakreft

Sikkerhet og effekt av docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon hos pasienter med hormonrefraktær metastaserende prostatakreft ble undersøkt i en randomisert multisenter fase III-

studie. Totalt 1006 pasienter med Karnofsky funksjonstilstand 60 ble randomisert til ett av følgende behandlingsregimer:

docetaksel 75 mg/m2 gitt hver tredje uke over 10 kurer.

docetaksel 30 mg/m2 gitt ukentlig de første 5 uker i en 6-ukers syklus, gjentatt i 5 behandlingssykluser.

Mitoxantron 12 mg/m2 gitt hver tredje uke over 10 kurer.

Alle tre behandlingsregimer ble gitt i kombinasjon med prednison eller prednisolon 5 mg gitt sammenhengende to ganger daglig.

Pasienter som ble behandlet med docetaksel hver tredje uke viste signifikant lengre total overlevelse enn pasienter behandlet med mitoxantron. Levetidsforlengelsen som ble sett i gruppen behandlet med ukentlig docetaksel var ikke statistisk signifikant sammenlignet med mitoxantrongruppen. Effekt- endepunkter for docetakselgruppen sammenlignet med kontrollgruppen er oppsummert i tabellen nedenfor:

Endepunkt

Docetaksel

Docetaksel

Mitoxantron

 

hver tredje uke

ukentlig

hver tredje uke

Antall pasienter

Median overlevelse (måneder)

18,9

17,4

16,5

95 % KI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

« Hazard ratio »

0,761

0,912

--

95 % KI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-verdi*

0,0094

0,3624

--

Antall pasienter

PSA** responsrate (%)

45,4

47,9

31,7

95 % KI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-verdi*

0,0005

< 0,0001

--

Antall pasienter

Smerte responsrate (%)

34,6

31,2

21,7

95 % KI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-verdi*

0,0107

0,0798

--

Antall pasienter

Tumor responsrate (%)

12,1

8,2

6,6

95 % KI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-verdi*

0,1112

0,5853

--

Stratifisert log rank test

 

 

 

*Terskel for statistisk signifikans=0,0175 **PSA: Prostataspesifikt antigen

Siden docetaksel gitt ukentlig hadde en noe bedre sikkerhetsprofil enn docetaksel gitt hver tredje uke, er det mulig at visse pasienter vil ha nytte av et ukentlig regime med docetaksel.

Ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert mellom behandlingsgruppene med hensyn til livskvalitet.

Adenokarsinom i ventrikkel

En åpen, randomisert multisenterstudie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av docetaksel i behandling av metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, inklusiv adenokarsinom i den gastroøsofagale overgang. Pasientene hadde ikke tidligere fått kjemoterapi for metastatisk sykdom. Totalt 445 pasienter med Karnofsky funksjonsnivå (KPS) > 70 ble behandlet med enten docetaksel (T)

(75 mg/m2 dag 1) i kombinasjon men cisplatin (C) (75 mg/m2 dag 1) og 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 daglig i 5 dager) eller cisplatin (100 mg/m2 dag 1) og 5-fluorouracil (1000 mg/m2 daglig i 5 dager). En behandlingssyklus varte 3 uker for TCF-armen og 4 uker for CF-armen. Median antall sykluser per pasient var 6 (med et spenn på 1-16) for TCF-armen og 4 (med et spenn på 1-12) for CF-armen. Tid til progresjon (TTP) var det primære endepunkt. I TCF-armen var risiko for progresjon redusert med 32,1 % og TTP signifikant lenger (p=0,0004). Total overlevelse var også lenger (p=0,0201) i TCF- armen, med en risikoreduksjon for død på 22,7 %. Resultatene på effekt er oppsummert i tabellen:

Effekt av docetaksel i behandling av pasienter med adenokarsinom i ventrikkel

Endepunkt

TCF

CF

 

n=221

n=224

Median TTP (måneder)

5,6

3,7

(95 % KI)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

“Hazard ratio”

1,473

 

(95 % KI)

(1,189-1,825)

 

*p-verdi

0,0004

 

Median overlevelse (måneder)

9,2

8,6

(95 % KI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

2-års estimat (%)

18,4

8,8

“Hazard ratio”

1,293

 

(95 % KI)

(1,041-1,606)

 

*p-verdi

0,0201

 

Total responsrate (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p-verdi

0,0106

 

Progredierende sykdom som beste

16,7

25,9

totalrespons (%)

 

 

*Ikke-stratifisert logrank test

 

 

Subgruppeanalyser på tvers av alder, kjønn og etnisitet favoriserte konsistent TCF-armen over CF- armen.

En oppfølgende analyse av overlevelse etter en median tid på 41,6 måneder viste ikke lenger signifikant forskjell, selv om TCF-regimet alltid gav bedre resultater. Fordelen av TCF-regimet kontra CF-regimet var helt tydelig mellom 18 og 30 måneders oppfølgning.

Totalt sett kom TCF-armen bedre ut når det gjaldt livskvalitet og kliniske fordeler. Tiden frem til 5 % forverring av livskvalitet (målt ved QLQ-C30-spørreskjemaet, p=0,0121), og tiden ferm til tydelig forverring av Karnofsky funksjonsnivå (p=0,0088), var lenger for pasienter behandlet med TCF sammenlignet med de som ble behandlet med CF.

Kreft i hode og hals

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX323)

Sikkerheten og effekten til docetaksel for induksjonsbehandling av pasienter med plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN) ble evaluert i en fase III, multisenter, åpen, randomisert studie (TAX323). I denne studien ble 358 pasienter med inoperabel lokalavansert SCCHN, og WHO funksjonsstatus 0 eller 1, randomisert til en av to behandlingsarmer. Pasientene i docetakselarmen fikk docetaksel (T) 75 mg/m2 etterfulgt av cisplatin (P) 75 mg/m2 etterfulgt av 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 daglig som en kontinuerlig infusjon i 5 dager. Dette regime ble gitt hver tredje uke i 4 sykluser til pasienter hvor det ble sett mild respons eller bedre (≥25 % reduksjon i bidimensjonal målt tumorstørrelse) etter 2 sykluser. Ved avsluttet kjemoterapi, med et minimumsintervall på 4 uker og et maksimumsintervall på 7 uker, fikk pasienter med sykdom som ikke progredierte radioterapi (RT) i henhold til institusjonelle retningslinjer i 7 uker (TPF/RT). Pasientene i sammenligningsarmen fikk cisplatin (P) 100 mg/m2 etterfulgt av 5-fluorouracil (F)1000 mg/m2 daglig i 5 dager. Dette regimet ble administrert hver tredje uke i fire sykluser, hos pasienter hvor det etter 2 sykluser ble observert en mild respons eller bedre

(≥ 25 % reduksjon i bidimensjonalt målt tumorstørrelse). Ved slutten av kjemoterapi, med et minimumsintervall på 4 uker og et maksimumsintervall på 7 uker, fikk pasienter med sykdom som ikke progredierte radioterapi (RT) i henhold til institusjonelle retningslinjer i 7 uker (PF/RT). Lokal regional terapi med stråling ble gitt enten med en konvensjonell fraksjon (1,8 Gy-2,0 Gy en gang daglig, 5 dager i uken for en total dose på 66 til 70 Gy) eller akselererte/hyperfraksjonerte stråleterapiregimer (to ganger daglig, med minimum interfraksjonsintervall på 6 timer, 5 dager i uken). Totalt 70 Gy ble anbefalt for akselererte regimer og 74 Gy for hyperfraksjonerte skjema. Kirurgisk reseksjon var tillatt etter kjemoterapi, før eller etter radioterapi. Pasienter i TPF-armen fikk

antibiotikaprofylakse med ciprofloksacin 500 mg oralt to ganger daglig i 10 dager, med start på dag 5 i hver syklus, eller ekvivalent. Det primære endepunktet i denne studien, progresjonsfri overlevelse (PFS), var signifikant lenger i TPF-armen sammenlignet med PF-armen, p=0,0042 (median PFS: 11,4 vs. 8,3 måneder respektivt) med en samlet median oppfølgingstid på 33,7 måneder. Median samlet overlevelse var også signifikant lenger i favør av TPF-armen sammenlignet med PF-armen (median samlet overlevelse: 18,6 vs. 14,5 måneder respektivt) med 28 % risiko reduksjon for død, p=0,0128. Resultater for effekt er presentert i tabellen under:

Effekten av docetaksel i induksjonsbehandling av pasienter

med inoperabel lokalt avansert SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)

ENDEPUNKT

Docetaksel+

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n=177

 

n=181

Median progresjonsfri overlevelse (måneder)

11,4

 

8,3

(95 % KI

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Justert hazard ratio

0,70

 

(95 % KI)

(0,55-0,89)

*p-value

0,0042

 

Median overlevelse (måneder)

18,6

 

14,5

(95 % KI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Hazard ratio

0,72

 

(95 % KI)

(0,56-0,93)

**p-value

0,0128

 

Best samlet respons på kjemoterapi (%)

67,8

 

53,6

(95 % KI)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***p-value

0,006

 

Best samlet respons på studiebehandling

 

 

 

[kjemoterapi +/- radioterapi] (%)

72,3

 

58,6

(95 % KI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-value

0,006

 

Median varighet av respons på kjemoterapi

n=128

 

n=106

radioterapi (måneder)

15,7

 

11,7

(95 % KI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Hazard ratio

0,72

 

(95 % KI)

(0,52-0,99)

**p-value

0,0457

 

Et "hazard ratio" på < 1 indikerer fordel av docetaksel+cisplatin+5-FU

*Cox-modell (justert for primær tumorlokalisering, T- og N-status samt WHO's funksjonstilstand) **Logrank test

*** Chi-square test

Livskvalitetsparametere

Pasienter behandlet med TPF fikk signifikant lavere svekkelse av deres ”Global health score” sammenlignet med dem behandlet med PF (p=0,01, ved bruk av EORTC QLQ-C30 skala).

Klinisk fordel parametere

Underskalaene til funksjonsstatusskalaen for hode og hals (PSS-HN), som er laget for å måle språkforståelse, evne til å spise offentlig og normalitet av diett, var signifikant i favør av TPF når sammenlignet med PF.

Mediantid til første forverring av WHO funksjonsstatus var signifikant lenger i TPF-armen sammenlignet med PF. Smerteintensitet skår forbedret seg under behandling i begge grupper, noe som indikerer tilstrekkelig smertekontroll.

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX324)

Sikkerheten og effekten av docetaksel for induksjonsbehandling av pasienter med lokalavansert plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN) ble evaluert i en randomisert, multisenter, åpen, fase III, studie (TAX324). I denne studien ble 501 pasienter med lokalavansert SCCHN, WHO funksjonsstatus 0 eller 1, randomisert til en av to behandlingsarmer. Studiepopulasjonen besto av pasienter med teknisk inoperabel sykdom, pasienter med liten sannsynlighet for kirurgisk helbredelse og pasienter med målsetting om organbevaring. Evaluering av sikkerhet og effekt ble utelukkende målt som overlevelse, endepunktet organbevaring ble ikke vurdert.

Pasientene i docetakselarmen fikk docetaksel (T) 75 mg/m2 som 1 times intravenøs infusjon første dag, etterfulgt av cisplatin (P) 100 mg/m2 gitt som intravenøs infusjon i løpet av 30 minutter til 3 timer, etterfulgt av 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 daglig som en kontinuerlig intravenøs infusjon fra dag 1 til dag 4. Dette regimet ble administrert hver tredje uke i 3 sykluser. Pasienter med ikke- progredierende sykdom fikk kjemoradioterapi (CRT) i henhold til protokoll (TPF/CRT). Pasientene i sammenligningsarmen fikk cisplatin (P) 100 mg/m2 som en 30 minutter til 3 timers intravenøs infusjon på dag 1 etterfulgt av en kontinuerlig intravenøs infusjon med 5-fluorouracil (F)1000 mg/m2 fra dag 1 til dag 5. Dette regime ble administrert hver tredje uke i tre sykluser. Alle pasienter med ikke- progredierende sykdom fikk CRT i henhold til protokoll (PF/CRT).

Pasienter i begge behandlingsarmene skulle få 7 uker med CRT etter kjemoterapien med et minimumsintervall på 3 uker, men ikke lengre enn 8 uker etter start av siste syklus (dag 22 til dag 56 av siste syklus). Under radioterapien, ble karboplatin (AUC 1,5) gitt ukentlig som en 1-times intravenøs infusjon med et maksimum på 7 doser. Stråling ble gitt med høyspenningsutstyr ved å bruke 1 daglig fraksjon (2 Gy per dag, 5 dager per uke i 7 uker, med en totaldose på 70-72 Gy). Kirurgi av primærsvulsten og/eller i nakken kunne vurderes på alle tidspunkter etter fullført CRT. Alle pasientene i docetakselarmen fikk antibiotikaprofylakse. Primærendepunktet for effekt i denne studien; total overlevelse (OS) var signifikant lengre (”log rank test”, p=0.0058) i docetakselgruppen sammenlignet med PF (median OS henholdsvis 70,6 versus 30,1 måneder ), med en 30 % risiko reduksjon i mortalitet sammenlignet med PF (”hazard ratio” (HR) = 0,70, 95 % konfidens intervall (KI) = 0,54-0,90) med en total median oppfølgingstid på 41,9 måneder. Sekundært endepunkt, PFS, viste en 29 % risikoreduksjon for progresjon eller død og 22 måneders bedring i median PFS (35,5 måneder for TPF og 13,1 for PF). Dette var også statistisk signifikant med HR lik 0,71; 95 % KI 0,56- 0,90; ”log rank test” p=0,004. Effektresultater er presentert i tabellen under:

Effekten av docetaksel i induksjonsbehandling av pasienter med lokalt avansert SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)

ENDEPUNKT

Docetaksel+

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n=255

 

n=246

Median progresjonsfri overlevelse (måneder)

70,6

 

30,1

(95 % KI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Hazard ratio

0,70

 

(95% KI)

(0,54-0,90)

*p-value

0,0058

 

Median PFS (måneder)

35,5

 

13,1

(95% KI)

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Hazard ratio

0,71

 

(95% KI)

(0,56-0,90)

**p-value

0,004

 

Best samlet respons på kjemoterapi (CR + PR)

71,8

 

64,2

(%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95 % KI)

 

 

 

***p-value

0,070

 

Best samlet respons (CR + PR) på

 

 

 

studiebehandling (kjemoterapi +/-

76,5

 

71,5

kjemoradioterapi) (%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

(95% KI)

 

 

 

***p-value

0,209

 

Et "hazard ratio" på < 1 indikerer fordel av docetaksel+Cisplatin+5-FU * Ikke justert Log-rank test

**Ikke justert Log-rank test, ikke justert for multiple sammenligninger

***Chi-square test, ikke justert for multiple sammenligninger

NA Ikke relevant

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med TAXOTERE i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, prostatakreft, magekarsinom og hode- /halskreft, ikke inkludert type II og III lavere grad av differensiert nasofaryngealt karsinom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Farmakokinetiske egenskaper av docetaksel er undersøkt i fase I-studier hos kreftpasienter i doseområdet 20-115 mg/m2. Den farmakokinetiske profilen er doseuavhengig og forenlig med en tre- kammermodell, med halveringstider for , og -fasen på henholdsvis 4 minutter, 36 minutter og 11,1 time. Den lange halveringstiden i -fasen er delvis relatert til en relativt langsom redistribusjon av docetaksel fra perifere kammer.

Distribusjon

Etter administrasjon av 100 mg/m2 gitt som 1 times infusjon oppnås en maksimal plasmakonsentrasjon på 3,7 mikrog/ml og en AUC på 4,6 timer mikrog/ml. Totalclearance er gjennomsnittlig 21 l/time/m2, og distribusjonsvolumet ved steady state er ca. 113 l. Interindividuell variasjon i totalclearance var ca. 50 %. Proteinbindingsgrad > 95 %.

Eliminasjon

En studie med 14C-merket docetaksel er utført hos tre kreftpasienter. Docetaksel ble eliminert via urin og fæces etter cytokrom P450-mediert oksidativ metabolisering av tert-butyl-ester-gruppen. I løpet av de første 7 dager ble det i urin og fæces utskilt henholdsvis ca. 6 % og 75 % av den radioaktivt administrerte dosen. Ca. 80 % av radioaktiviteten gjenfunnet i fæces var utskilt i løpet av de første 48 timer som én hovedmetabolitt, tre øvrige inaktive metabolitter, og små mengder uendret legemiddel.

Spesielle pasientgrupper

Alder og kjønn

Analyse av populasjonsfarmakokinetikk er utført for 577 pasienter behandlet med docetaksel. De farmakokinetiske parameterne estimert ved hjelp av denne modellen ligger meget nær de verdier som er beregnet ut i fra fase I-studiene. Farmakokinetikken til docetaksel påvirkes ikke av alder eller kjønn.

Nedsatt leverfunksjon

Hos et lite antall pasienter (n=23) med laboratorieverdier som samsvarer med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (ASAT, ALAT 1,5 ganger øvre referanseverdi og samtidig alkaliske fosfataser 2,5 ganger øvre referanseverdi) var totalclearance redusert med gjennomsnittlig 27 % (se pkt. 4.2).

Væskeretensjon

Clearance av docetaksel var ikke endret hos pasienter med mild til moderat væskeretensjon. Data for pasienter med alvorlig væskeretensjon er ikke tilgjengelig.

Kombinasjonsterapi

Doksorubicin

Når docetaksel brukes i kombinasjon med doksorubicin, influerer docetaksel ikke på clearance av doksorubicin eller plasmanivå av doksorubicinol (metabolitt av doksorubicin). Farmakokinetikken til docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid ble ikke påvirket ikke ved samtidig administrering.

Kapecitabin

Fase I studier som evaluerte effekten av kapecitabin på farmakokinetikken til docetaksel og omvendt viste ingen effekt av kapecitabin på farmakokinetikken til docetaksel (Cmax og AUC) og ingen effekt av docetaksel på farmakokinetikken til en relevant metabolitt av kapecitabin, 5´-DFURs.

Cisplatin

Clearance av docetaksel gitt i kombinasjon med cisplatin var lik den man så ved monoterapi. Den farmakokinetiske profilen av cisplatin gitt kort tid etter docetaksel-infusjon er lik den ved cisplatin gitt alene.

Cisplatin og 5-fluorouracil

Samtidig administrering av docetaksel, cisplatin og 5-fluorouracil hos 12 pasienter med solide svulster påvirket ikke farmakokinetikken til hvert enkelt legemiddel.

Prednison og deksametason

Effekten av prednison på farmakokinetikken av docetaksel gitt sammen med standard premedikasjonsregime med deksametason er undersøkt hos 42 pasienter.

Prednison

Ingen effekt av prednison på farmakokinetikken til docetaksel ble observert.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Karsinogentesting av docetaksel er ikke utført.

Docetaksel har vist mutagen effekt i in vitro mikronukleus og kromosomaberrasjonstest i CHO-K1 celler og i in vivo mikronukleus test i mus. Ames test eller CHO/HGPRT genmutasjonstest viste derimot ikke mutagen effekt. Disse resultater er konsistente med den farmakologiske aktivitet av docetaksel.

Uønskede effekter på testis sett i toksisitetsstudier i gnagere indikerer at docetaksel kan redusere mannlig fertilitet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Hetteglass med konsentrat: polysorbat 80

sitronsyre.

Hetteglass med fortynningsvæske: etanol 95 %

vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

2 år.

Premiksløsning (ferdig blandet konsentrat og fortynningsvæske): Premiksløsningen inneholder 10 mg/ml docetaksel og bør brukes umiddelbart etter tilberedning. Løsningen har imidlertid vist kjemisk-fysikalsk stabilitet i inntil 8 timer ved lagring i kjøleskap (2-8 C) eller ved romtemperatur (under 25 C).

Infusjonsløsning: Ferdiglaget infusjonsløsning skal brukes innen 4 timer oppbevart ved romtemperatur (under 25 C).

6.4Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke oppbevares over 25 C eller under 2 C.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Hver blisterpakning inneholder:

Et endose hetteglass med konsentrat til infusjonsvæske, og,

Et endose hetteglass med fortynningsvæske

TAXOTERE 20 mg/0,5 ml konsentrat til infusjonsvæske, hetteglass:

7 ml klart hetteglass, Type 1, med en grønn ”flip-off”-hette.

Hvert hetteglass inneholder 0,5 ml docetaksel 40 mg/ml i polysorbat 80.

(Totalvolum inkludert overskudd: 24,4 mg/0,61 ml). Behovet for et overskuddsvolum er fremkommet under utviklingen av TAXOTERE for å kompensere for volumtapet ved tilberedning av premiksløsningen. Volumtapet skyldes skumdannelse, adhesjon til hetteglassveggene samt restvolum i overføringssprøytene. Overskuddet sørger for at det etter fortynning med hele innholdet av

medfølgende fortynningsvæske, kan trekkes ut et volum på minst 2 ml docetakseloppløsning 10 mg/ml. Dette tilsvarer mengden av 20 mg/0,5 ml pr hetteglass, som angitt på pakningen.

Fortynningsvæske, hetteglass:

7 ml klart hetteglass, Type I, med en transparent fargeløs ”flip off”-hette.

Hetteglass med fortynningsvæske inneholder 1,5 ml av en 13 % w/w løsning av etanol 95 % i vann til injeksjonsvæsker (fyllevolum: 1,98 ml). Tilsettes hele innholdet til hetteglasset med TAXOTERE

20 mg/0,5 ml konsentrat, gir dette en premiksløsning med konsentrasjon 10 mg/ml docetaksel.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

TAXOTERE er et cytostatikum og skal som andre potensielt toksiske substanser behandles etter gjeldende forskrifter. Bruk av hansker anbefales.

Hvis TAXOTERE konsentrat, premiksløsning eller infusjonsløsning kommer i kontakt med hud, vask da umiddelbart grundig med såpe og vann.

Hvis TAXOTERE konsentrat, premiksløsning eller infusjonsløsning kommer i kontakt med øyne eller slimhinner, skyll da umiddelbart med rikelige mengder vann.

Forberedelser til den intravenøse administrasjonen

a) Fremstilling av TAXOTERE premiksløsning (docetaksel 10 mg/ml):

Hvis glassene har blitt oppbevart i kjøleskap, må det nødvendige antall hetteglass av TAXOTERE få stå i romtemperatur (under 25 C) i 5 minutter.

Bruk en sprøyte med påsatt kanyle, og trekk aseptisk opp hele innholdet i hetteglasset med fortynningsvæske, samtidig som glasset holdes skrått.

Injiser hele innholdet i sprøyten inn i det tilhørende hetteglasset med TAXOTERE.

Trekk ut sprøyten og bland deretter ved forsiktig å vende hetteglasset opp og ned flere ganger i minst 45 sekunder. Hetteglasset må ikke ristes.

La premiksløsningen stå i romtemperatur (under 25 C) i ca. 5 minutter, og sjekk så at løsningen er homogen og klar (skumdannelse er vanlig selv etter 5 minutter på grunn av polysorbat 80 i formuleringen).

Premiksløsningen inneholder 10 mg/ml docetaksel, og bør brukes umiddelbart etter fremstilling. Løsningen har imidlertid vist kjemisk-fysikalsk stabilitet i inntil 8 timer enten i kjøleskap (2-8 C) eller ved romtemperatur (under 25 C).

b) Tilberedning av infusjonsoppløsning

Det kan være behov for mer enn ett glass av premiksløsning for å oppnå nødvendig dose til pasienten. Ut i fra beregnet dose uttrykt i mg, trekkes det tilsvarende volum premiksløsning 10 mg/ml docetaksel aseptisk opp med en gradert sprøyte med påsatt kanyle, fra det nødvendige antall hetteglass. For eksempel vil en ønsket dose på 140 mg docetaksel kreve 14 ml docetaksel premiksløsning.

Riktig volum premiksløsning injiseres inn i en 250 ml infusjonspose eller -flaske som inneholder enten 5 % glukoseoppløsning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridoppløsning til infusjon.

Hvis det er nødvendig med en dose som er høyere enn 200 mg docetaksel, bør det benyttes en infusjonspose med større volum slik at sluttkonsentrasjonen ikke overstiger 0,74 mg/ml docetaksel.

Infusjonsoppløsningen blandes godt ved at infusjonsposen vendes for hånd.

Ferdig infusjonsoppløsning med TAXOTERE bør brukes aseptisk innen 4 timer. Infusjonen bør skje ved romtemperatur (under 25 C) og normale lysforhold.

Som for alle parenterale produkter, skal TAXOTERE premiksløsning og infusjonsløsning inspiseres visuelt før bruk. Ved utfelling skal løsningen kastes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER

EU/1/95/002/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

MT-dato for første gang: 27. november 1995

Siste fornyelse: 27. november 2005

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www. ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

TAXOTERE 80 mg/2 ml konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert endose hetteglass med TAXOTERE 80 mg/2 ml konsentrat inneholder docetaksel trihydrat tilsvarende 80 mg vannfri docetaksel. Den viskøse oppløsningen inneholder 40 mg/ml docetaksel (vannfri).

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hvert endose hetteglass med løsningsmiddel inneholder 13 % (w/w) etanol 95 % v/v i vann til injeksjonsvæsker (932 mg 95 % v/v etanol).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Konsentrat og væske til infusjonsvæske, oppløsning.

Konsentratet er en klar viskøs, gul til gulbrun oppløsning.

Fortynningsvæsken er en fargeløs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Brystkreft

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid er indisert ved adjuvant behandling av pasienter med:

operabel lymfeknutepositiv brystkreft

operabel lymfeknutenegativ brystkreft

For pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft bør adjuvant behandlingen begrenses til pasienter berettiget til kjemoterapi i henhold til internasjonale etablerte kriterier for primærbehandling av tidlig brystkreft (se pkt. 5.1).

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft, som ikke tidligere har fått kjemoterapi.

TAXOTERE gitt som monoterapi er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når kjemoterapi har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet antracykliner eller alkyleringsmidler.

TAXOTERE i kombinasjon med trastuzumab er indisert for behandling av pasienter med metastaserende brystkreft, der tumorcellene viser økt forekomst av HER2-reseptorer. Tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom skal ikke være gitt.

TAXOTERE i kombinasjon med kapecitabin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når annen cytotoksisk kjemoterapi har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet antracykliner.

Ikke-småcellet lungekreft

TAXOTERE er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende ikke- småcellet lungekreft når behandling med tidligere kjemoterapi har sviktet.

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin er indisert for behandling av ikke-operabel, lokalavansert eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft hos pasienter som tidligere ikke har fått kjemoterapi for denne tilstanden.

Prostatakreft

TAXOTERE i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av hormonrefraktær metastaserende prostatakreft.

Adenokarsinom i ventrikkel

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for behandling av pasienter med metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, inkludert adenokarsinom i den gastroøsofagale overgang. Pasientene skal ikke tidligere ha fått kjemoterapi for metastatisk sykdom.

Kreft i hode og hals

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for induksjonsbehandling av pasienter med lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Bruk av docetaksel bør innskrenkes til avdelinger som er spesialisert i håndtering av cytostatika, og preparatet bør bare administreres under tilsyn av en lege med kompetanse i bruk av anticancer kjemoterapi (se pkt. 6.6).

Anbefalt dose:

Ved brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, ventrikkelkreft og kreft i hode og hals kan premedisinering i form av peroralt kortikosteroid brukes, som f.eks. deksametason 16 mg daglig (f.eks. 8 mg 2 ganger daglig) i 3 dager med start én dag før administrering av docetaksel, med mindre kortikosteroider er kontraindisert (se pkt. 4.4). Profylaktisk G-CSF kan benyttes for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet.

Ved prostatakreft, hvor prednison eller prednisolon gis samtidig, er anbefalt premedisinering deksametason 8 mg peroralt gitt 12 timer, 3 timer og 1 time før infusjon av docetaksel (se pkt. 4.4).

Docetaksel gis som 1 times infusjon hver tredje uke.

Brystkreft

Ved adjuvant behandling av operabel lymfeknutepositiv og lymfeknutenegativ brystkreft, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt én time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 hver tredje uke i 6 sykluser. (TAC-regimet) (se også Dosejustering under behandling).

Ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft, er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m2 gitt som monoterapi. Ved førstelinjes behandling gis docetaksel 75 mg/m2 i kombinasjon med doksorubicin (50 mg/m2).

I kombinasjon med trastuzumab er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m2 gitt hver tredje uke, mens trastuzumab gis ukentlig. I en pivotal studie ble den første infusjonen av docetaksel gitt dagen etter første dose av trastuzumab. Påfølgende doser av docetaksel ble gitt umiddelbart etter fullført infusjon av trastuzumab, såfremt den foregående dosen av trastuzumab ble godt tolerert. For dose og administrering av trastuzumab, se trastuzumab preparatomtale.

I kombinasjon med kapecitabin, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 hver tredje uke, kombinert med kapecitabin 1250 mg/m2 to ganger daglig (innen 30 minutter etter et måltid) i 2 uker, etterfulgt av 1 uke hvileperiode. Se preparatomtalen til kapecitabin for utregning av kapecitabin-dosen etter arealet av kroppsoverflaten.

Ikke-småcellet lungekreft

Hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi for ikke-småcellet lungekreft er anbefalt doseregime docetaksel 75 mg/m2 umiddelbart fulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt i løpet av 30-60 minutter. Når tidligere platina-basert kjemoterapi har sviktet er anbefalt dose 75 mg/m2 gitt som monoterapi.

Prostatakreft

Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m2. Prednison eller prednisolon 5 mg peroralt gis kontinuerlig 2 ganger daglig (se pkt. 5.1).

Adenokarsinom i ventrikkel

Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt som 1 til 3 timers infusjon (begge gis kun ved dag 1), etterfulgt av 5-fluorouracil 750 mg/m2 gitt som en 24-timers kontinuerlig infusjon hver dag i 5 påfølgende dager med oppstart etter avsluttet cisplatininfusjon. Behandlingen gjentas hver tredje uke. Pasientene må premedisineres med antiemetika og tilstrekkelig hydrering ved administrering av cisplatin. Profylaktisk G-CSF bør gis for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet (se også Dosejustering under behandling).

Kreft i hode og hals

Pasientene må premedisineres med antiemetika og tilstrekkelig hydrering (før og etter administrering av cisplatin). Profylaktisk G-CSF kan gis for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet. Alle pasientene som fikk docetaksel i studiene TAX 323 og TAX 324 fikk antibiotika profylaktisk.

Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX 323)

For induksjonsbehandling av inoperabel lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt i løpet av 1 time, på dag 1, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon med 750 mg/m2 daglig i fem dager. Dette regimet administreres hver tredje uke i fire sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få radioterapi

Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX 324)

For induksjonsbehandling av pasienter med lokalavansert (teknisk inoperabel, lav sannsynlighet

for kirurgisk helbredelse, og med målsetting om organbevaring) plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon første dag, etterfulgt av cisplatin 100 mg/m2 infusjon gitt i løpet av 30 minutter til 3 timer, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon med 1000 mg/m2/dag fra dag 1 til dag 4. Dette regimet administreres hver tredje uke i 3 sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få kjemoradioterapi

For dosejustering av cisplatin og 5-fluorouracil, se korresponderende preparatomtale.

Dosejustering under behandling:

Generelt

Docetaksel bør gis ved antall nøytrofile granulocytter 1,5x109/l. Hos pasienter med enten febril nøytropeni, antall nøytrofile granulocytter < 0,5x109/l i mer enn en uke, alvorlige eller kumulative hudreaksjoner eller alvorlig perifer nevropati under docetakselbehandling, reduseres dosen fra

100 mg/m2 til 75 mg/m2 eller fra 75 til 60 mg/m2. Hvis pasienten fortsetter å vise disse reaksjoner ved 60 mg/m2, bør behandlingen avbrytes.

Adjuvant behandling ved brystkreft

Primærprofylakse med G-CSF skal vurderes hos pasienter som får adjuvant behandling mot brystkreft med docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC). Pasienter som får febril nøytropeni og/eller

nøytropen infeksjon skal få redusert docetakseldosen til 60 mg/m2 i alle påfølgende sykluser (se pkt. 4.4 og 4.8). Pasienter som opplever grad 3 eller 4 stomatitt, skal få redusert dosen til 60 mg/m2.

I kombinasjon med cisplatin

For pasienter som initialt har fått docetaksel 75 mg/m2 i kombinasjon med cisplatin og hvor nadir for trombocytter under tidligere kurer var < 25x109/l, eller hos pasienter som fikk febrile nøytropenier eller alvorlige toksiske reaksjoner av ikke-hematologisk årsak, skal dosen av docetaksel i påfølgende behandlingssykluser reduseres til 65 mg/m2. For dosejustering av cisplatin, se korresponderende preparatomtale.

I kombinasjon med kapecitabin

Se preparatomtalen til kapecitabin for endring av kapecitabin-dosen.

Ved første forekomst av toksisitet Grad 2 som vedvarer til tidspunkt for neste docetaksel/kapecitabin-behandling, skal behandlingen utsettes til toksisiteten er diagnostisert som Grad 0-1, for så å starte opp igjen med 100 % av den opprinnelige dosen.

Ved andre forekomst av toksisitet Grad 2, eller første forekomst av toksisitet Grad 3, ved

hvilket som helst tidspunkt av behandlingen, skal behandlingen utsettes til toksisiteten er diagnostisert som Grad 0-1, og startes opp igjen med docetaksel 55 mg/m2.

Ved ytterligere forekomst av toksisitet, eller toksisitet Grad 4, skal doseringen med docetaksel avsluttes.

For dosejustering av trastuzumab, se egen preparatomtale.

I kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil:

Hvis en episode med febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller infeksjoner som følge av nøytropeni oppstår til tross for at G-CSF gis, skal docetakseldosen reduseres fra 75 til 60 mg/m2. Hvis påfølgende episoder med komplisert nøytropeni oppstår, skal docetakseldosen reduseres fra 60 til 45 mg/m2. Ved trombocytopeni Grad 4 skal docetakseldosen reduseres fra 75 til 60 mg/m2. Nye sykluser med docetaksel bør ikke gis før antall nøytrofile er økt til > 1500 celler/mm3 og antall blodplater er økt til > 100 000 celler/mm3. Behandlingen skal avsluttes hvis de toksiske effektene vedvarer (se pkt. 4.4).

Anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger hos pasienter som behandles med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU):

Bivirkning

Dosejusteringer

Diaré grad 3

Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %.

 

Andre episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Diaré grad 4

Første episode: reduser docetakseldosen og 5-FU-dosen med

 

20 %.

 

Andre episode: avbryt behandlingen.

Stomatitt/mukositt

Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %.

grad 3

Andre episode: 5-FU gis ikke under noen av de påfølgende

 

sykluser.

 

Tredje episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Stomatitt/mukositt

Første episode: 5-FU gis ikke under noen av de påfølgende

grad 4

sykluser.

 

Andre episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Se de respektive produsenters preparatomtale for dosejusteringer av cisplatin og 5-fluorouracil.

I den pivotale SCCHN-studien hos pasienter som fikk komplisert nøytropeni (inkludert langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjoner), ble det anbefalt å gi G-CSF profylaktisk ved alle påfølgende kurer (for eksempel dag 6-15).

Spesielle pasientgrupper:

Pasienter med nedsatt leverfunksjon:

Basert på farmakokinetiske data for docetaksel 100 mg/m2 som monoterapi hos pasienter med forhøyede transaminaser (ALAT og/eller ASAT) > 1,5 ganger øvre referanseverdi (ULN) og samtidig forhøyet alkalisk fosfatase > 2,5 ganger øvre referanseverdi, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos pasienter med forhøyet serumbilirubin og/eller ASAT og ALAT > 3,5 ganger øvre referanseverdi og samtidig ALP > 6 ganger øvre referanseverdi, kan dosereduksjon ikke anbefales, og docetaksel bør ikke gis unntatt på streng indikasjon. Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 × ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN, og bilirubin > 1 × ULN ble ekskludert i pivotalstudien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel skal ikke gis med mindre det er strengt indisert. Det foreligger ingen data for kombinasjonsregimer med docetaksel hos pasienter med nedsatt leverfunksjon for de andre indikasjonene.

Pediatrisk populasjon:

Sikkerhet og effekt av TAXOTERE ved nasofaryngealt karsinom hos barn fra 1 måned til 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det er ikke klinisk relevant med pediatrisk bruk av TAXOTERE for indikasjonene brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, prostatakreft, magekarsinom og hode og halskreft, ikke inkludert type II og III lavt differensiert nasofaryngealt karsinom.

Eldre:

Basert på populasjonsfarmakokinetisk analyse, foreligger det ingen spesielle doseringsanbefalinger hos eldre. Ved kombinasjonsbehandling med kapecitabin hos personer som er 60 år eller eldre, er det anbefalt at startdosen kapecitabin reduseres til 75 % (se preparatomtalen til kapecitabin).

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Docetaksel skal ikke brukes hos pasienter med nøytrofile granulocytter lavere enn 1,5x109/l.

Docetaksel skal ikke brukes hos pasienter med alvorlignedsatt leverfunksjon da ingen data foreligger (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kontraindikasjoner for andre legemidler gjelder også når disse kombineres med docetaksel.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Ved brystkreft og ikke-småcellet lungekreft kan premedisinering bestående av perorale kortikosteroider (dersom ikke kontraindisert), for eksempel deksametason 16 mg daglig (f.eks. 8 mg 2 ganger daglig) i 3 dager med start én dag før docetaksel, redusere insidens og alvorlighetsgrad av væskeretensjon og alvorlighetsgrad av hypersensitivitetsreaksjoner.

Premedisinering ved prostatakreft er deksametason 8 mg peroralt gitt 12 timer, 3 timer og 1 time før infusjon av docetaksel (se pkt. 4.2).

Hematologi

Nøytropeni er den hyppigst forekommende bivirkningen av docetaksel. Nadir for antall nøytrofile inntreffer etter en mediantid på 7 dager, men dette intervallet kan være kortere hos pasienter som tidligere har fått tung behandling. Hyppige kontroller av hematologisk blodstatus (blodceller) anbefales under docetakselbehandling. Ny behandlingskur kan gis når antall nøytrofile igjen er

1,5x109/l (se pkt. 4.2).

Ved uttalt nøytropeni under docetakselbehandling (< 0,5x109/l med varighet på syv dager eller mer), anbefales dosereduksjon i kommende behandlingssykler eller adekvat symptomatisk behandling (se pkt. 4.2).

Hos pasienter som behandles med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (TCF), oppstod febril nøytropeni og infeksjoner som følge av nøytropeni sjeldnere hos de som fikk

profylaktisk G-CSF. Pasienter som behandles med TCF bør få profylaktisk G-CSF for å redusere risikoen for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni og nøytropene infeksjoner). Pasienter som gis TCF skal overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8).

Pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (TAC), fikk sjeldnere febril nøytropeni og/eller nøytropen infeksjon når de fikk primærprofylakse med G-CSF. Primærprofylakse med G-CFS bør vurderes hos pasienter som får adjuvant TAC for brystkreft for å redusere risiko for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni og nøytropen infeksjon). Pasienter som får TAC skal overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hypersensitivitetsreaksjoner

Pasientene bør overvåkes nøye, spesielt under første og andre infusjon av docetaksel, på grunn av risiko for hypersensitivitetsreaksjoner som kan inntre få minutter etter infusjonsstart. Utstyr for behandling av hypotensjon og bronkospasme bør derfor finnes tilgjengelig. Hvis hypersensitivitetsreaksjoner forekommer, er det ikke nødvendig å avbryte behandlingen ved milde reaksjoner som rødme eller lokale hudreaksjoner. Derimot vil alvorlige reaksjoner som alvorlig hypotensjon, bronkospasme eller generalisert utslett/erytem kreve umiddelbar seponering av docetakselbehandlingen, samt igangsetting av adekvate behandlingstiltak. Pasienter som har utviklet alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, må ikke gis nye behandlingssykler med docetaksel.

Hudreaksjoner

Lokalt erytem på ekstremitetene (håndflater og fotsåler), ødem og etterfølgende hudavskalling er observert. Alvorlige symptomer som huderupsjoner etterfulgt av hudavskalling, er rapportert å føre til opphold eller avbrytelse av behandlingen (se pkt. 4.2).

Væskeretensjon

Pasienter med alvorlig væskeretensjon i form av pleuravæske, perikardialvæske eller ascites bør overvåkes nøye.

Respiratoriske lidelser

Akutt respiratorisk distress-syndrom, interstitiell pneumoni/pneumonitt, interstitiell lungesykdom, lungefibrose og respirasjonssvikt har blitt rapportert og kan ha fatalt utfall. Tilfeller av strålingspneumonitt har blitt rapportert hos pasienter som samtidig får strålebehandling.

Dersom nye lungesymptomer utvikles eller forverres, bør pasienten overvåkes nøye, undersøkelser iverksettes straks og relevant behandling startes. Avbrytelse av behandling med docetaksel er anbefalt inntil diagnose er stilt. Tidlig start av støttebehandling kan føre til bedring av tilstanden. Fordelen ved å starte docetakselbehandling på nytt må vurderes nøye.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Pasienter behandlet med docetaksel 100 mg/m2 som monoterapi, og som har serum transaminaser (ALAT og/eller ASAT) > 1,5 ganger øvre normalverdi og samtidig serum alkalisk fosfatase > 2,5 ganger øvre normalverdi, har økt risiko for å utvikle alvorlige bivirkninger. Dette innbefatter behandlingsrelatert død, herunder sepsis og potensielt fatale gastrointestinale blødninger, videre febril nøytropeni, infeksjoner, trombocytopeni, stomatitt og asteni. Anbefalt dose docetaksel er derfor

75 mg/m2 hos pasienter med forhøyede leververdier. Leververdier bør måles før oppstart av behandling samt før hver behandlingssyklus (se pkt. 4.2).

Hos pasienter med serumbilirubin høyere enn øvre normalverdi og/eller forhøyelse av ASAT/ALAT > 3,5 ganger øvre normalverdi og samtidig forhøyelse av alkalisk fosfatase > 6 ganger øvre normalverdi, kan dosereduksjon ikke anbefales, og docetaksel bør kun brukes på streng indikasjon.

Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 × ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN, og bilirubin > 1 × ULN ble ekskludert i pivotal studien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og

5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel skal ikke gis med mindre det er strengt indisert.

Det foreligger ingen data for pasienter med nedsatt leverfunksjon ved docetaksel gitt i kombinasjonsregimer for de andre indikasjonene.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det foreligger ingen data for pasienter med nedsatt nyrefunksjon som er behandlet med docetaksel.

Nervesystemet

Ved utvikling av alvorlig perifer neurotoksisitet, må dosen reduseres (se pkt. 4.2).

Hjertetoksisitet

Hjertesvikt er observert hos pasienter som har fått docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, særlig dersom antracyklinholdig kjemoterapi (doksorubicin eller epirubicin) er gitt tidligere. Hjertesvikten kan være moderat til alvorlig og har medført dødsfall (se pkt. 4.8).

Pasienter som er kandidater for behandling med docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, må utredes med hensyn til hjertefunksjon før behandlingsstart. Videre må hjertefunksjonen overvåkes under behandling (f.eks. hver tredje måned) for å identifisere pasienter som kan utvikle hjerteproblemer. For ytterligere detaljer, se egen preparatomtale for trastuzumab.

Øyesykdommer

Cystoid makulaødem (CMO) har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med docetaksel. Pasienter med nedsatt syn bør raskt gjennomgå en fullstendig oftalmologisk undersøkelse. Dersom CMO diagnostiseres bør docetakselbehandlingen stoppes og passende behandling startes (se pkt. 4.8).

Annet

Antikonsepsjon skal anvendes både av menn og kvinner under behandling og av menn også i minst 6 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.6).

Samtidig bruk av docetaksel og sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) bør unngås (se pkt. 4.5).

Ytterligere forsiktighetsregler ved adjuvant behandling av brystkreft

Komplisert nøytropeni

For pasienter som opplever komplisert nøytropeni (langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjoner), bør G-CSF samt dosejustering vurderes (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale reaksjoner

Symptomer som ømhet og smerter i abdomen tidlig i behandlingen, feber, diaré med eller uten nøytropeni, kan være tidlige tegn på alvorlig gastrointestinal toksisitet, og må utredes og behandles umiddelbart.

Hjertesvikt med stuvning (CHF)

Pasienter må overvåkes med hensyn til symptomer på hjertesvikt mens behandling pågår og i oppfølgingsperioden etter behandling. Hos lymfeknutepositive brystkreftpasienter som behandles med TAC-regimet er det vist at risikoen for CHF er høyere i løpet av det første året etter behandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Leukemi

Hos docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC) behandlede pasienter, vil risikoen for forsinket myelodysplasi eller myelogen leukemi kreve hematologisk oppfølging.

Pasienter med 4+ lymfeknuter

Da nytten observert hos pasienter med 4+ lymfeknuter ikke var statistisk signifikant for sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS), ble ikke positivt nytte/risiko-forhold for TAC hos pasienter med spredning til 4 eller flere lymfeknuter fullt ut vist i den endelige analysen (se pkt. 5.1).

Eldre

Det foreligger begrensede data for bruk av docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter > 70 år.

Av 333 pasienter behandlet med docetaksel hver tredje uke i en studie av prostatakreft var 209 pasienter 65 år eller eldre og 68 pasienter 75 år eller eldre. Av pasienter behandlet med docetaksel hver tredje uke, var insidensen av behandlingsrelaterte neglebivirkninger 10 % høyere hos pasienter 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter. Insidensen av behandlingsrelatert feber, diaré,

anoreksi og perifert ødem var 10 % høyere hos pasienter som var 75 år eller eldre sammenlignet med pasienter yngre enn 65 år.

Blant de 300 pasientene (221 pasienter i fase III og 79 pasienter i fase II) som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil i ventrikkelkreftstudien, var 74 pasienter 65 år eller eldre og 4 pasienter var 75 år eller eldre. Forekomsten av alvorlige bivirkninger var høyere hos de eldre pasientene sammenlignet med de yngre. Forekomsten av følgende bivirkninger (alle

alvorlighetsgrader): døsighet, stomatitt, infeksjoner som følge av nøytropeni var 10 % høyere hos pasientene som var 65 år eller eldre sammenlignet med de yngre pasientene. Eldre personer som gis TCF skal overvåkes nøye.

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder 13 % (w/w) 95 % v/v etanol (alkohol), dvs. opp til 932 mg 95 % v/v etanol per hetteglass med oppløsningsvæske, tilsvarende 23 ml øl eller 9,5 ml vin per hetteglass.

Skadelig for personer som har alkoholproblemer.

Tas hensyn til hos gravide og ammende kvinner, barn og høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi.

Mulig påvirkning på sentralnervesystemet bør tas i betraktning.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke effekten av andre legemidler.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.7).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In vitro studier har vist at metabolismen av docetaksel kan modifiseres ved samtidig administrasjon av legemidler som induserer, hemmer eller metaboliseres via cytokrom P450-3A, som for eksempel cyklosporin, ketokonazol og erytromycin. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig behandling med docetaksel og slike legemidler på grunn av risiko for betydelig interaksjon.

I kombinasjon med CYP3A4-hemmere kan forekomsten av bivirkninger ved bruk av docetaksel øke pga. redusert metabolisme. Hvis samtidig bruk av en sterk CYP3A4-hemmer (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) ikke kan unngås, kreves nøye klinisk oppfølging, og justering av docetakseldosen kan være nødvendig under behandling med sterke CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk studie med 7 pasienter førte samtidig administrering av docetaksel og den sterke CYP3A4-hemmeren

ketokonazol til en signifikant reduksjon i clearance av docetaksel på 49 %.

Farmakokinetikken til docetaksel i nærvær av prednison ble undersøkt hos pasienter med metastaserende prostatakreft. Docetaksel metaboliseres via CYP3A4, og prednison er en kjent induktor av dette enzymet. Ingen signifikant effekt av prednison på farmakokinetikken til docetaksel ble sett.

Docetaksel viser høy proteinbinding (> 95 %). Mulige in vivo interaksjoner mellom docetaksel og andre legemidler er ikke undersøkt. In vitro interaksjoner med legemidler med høy proteinbinding, som erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoksazol og natriumvalproat, har ikke vist å påvirke proteinbindingen av docetaksel. Deksametason er heller ikke vist å påvirke proteinbindingen av docetaksel. Docetaksel påvirker ikke bindingen av digitoksin.

Farmakokinetikken til docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid ble ikke påvirket ved samtidig administrering. Begrensede data fra en enkelt, ukontrollert studie tyder på en interaksjon mellom docetaksel og karboplatin. Clearance av karboplatin var økt med om lag 50 % i kombinasjon med docetaksel sammenlignet med karboplatin gitt som monoterapi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Ingen klinisk erfaring foreligger ved behandling av gravide kvinner. Docetaksel er vist å være både embryotoksisk og føtotoksisk hos kaniner og rotter samt å redusere fertiliteten hos rotter. Som for andre cytostatika, kan docetaksel forårsake skade på fosteret hvis det gis til gravide kvinner. Av den grunn må docetaksel ikke brukes under svangerskapet hvis ikke strengt nødvendig.

Kvinner i fertil alder som får docetaksel bør advares mot å bli gravide, og de må oppfordres til å informere behandlende lege umiddelbart hvis graviditet skulle oppstå.

Amming:

Docetaksel er en lipofil substans, men det er ikke kjent om preparatet utskilles i morsmelk. På grunn av fare for skader hos det diende barnet, bør derfor amming avbrytes mens behandling med docetaksel pågår.

Prevensjon hos kvinner og menn

Sikker prevensjon skal benyttes under behandling.

Fertilitet

I ikke-kliniske forsøk har docetaksel vist gentoksisitet og kan påvirke mannlig fertilitet (se pkt. 5.3). Menn som behandles med docetaksel bør derfor ikke befrukte en kvinne under og inntil 6 måneder etter behandling og de bør få informasjon om lagring av sæd før behandling.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.4).

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen gjeldende for alle indikasjoner

Bivirkninger som vurderes som mulig eller sannsynlig relatert til behandling med docetaksel er hentet fra følgende pasientmateriale:

1312 hhv. 121 pasienter som fikk 100 mg/m2 hhv. 75 mg/m2 docetaksel som monoterapi.

258 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin.

406 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin.

92 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med trastuzumab.

255 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med kapecitabin.

332 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon (klinisk viktige behandlingsrelaterte bivirkninger er oppført).

1276 pasienter (744 og 532 i hhv. TAX 316 og GEICAM 9805) som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (klinisk viktige behandlingsrelaterte bivirkninger er oppført).

300 pasienter med adenokarsinom i ventrikkelen (221 pasienter i fase III og 79 pasienter i fase II) som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk viktige bivirkninger som er relatert til behandlingen er beskrevet).

174 og 251 hode-halskreftpasienter som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk viktige bivirkninger som er relatert til behandlingen er beskrevet).

Disse bivirkningene er beskrevet ved bruk av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3- 4 = G3/4; grad 4 = G4), og COSTART- og MedDRA-termene. Frekvensene er definert som: svært vanlige (> 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne

( 1/10000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10000); ukjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

De vanligst rapporterte bivirkningene av TAXOTERE gitt alene er: nøytropeni (reversibel og ikke kumulativ; nadir inntraff etter en mediantid på 7 dager, mens median varighet av alvorlig nøytropeni (< 500 celler/mm3) var 7 dager), anemi, alopesi, kvalme, brekninger, stomatitt, diaré og asteni. Alvorligheten av bivirkningene av TAXOTERE vil muligens øke når TAXOTERE gis i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler.

For kombinasjon med trastuzumab, vises bivirkninger (alle grader) som er rapportert hos 10 %. Det var økt insidens av alvorlige bivirkninger (40 % vs. 31 %) og bivirkninger grad 4 (34 % vs. 23 %) hos pasienter behandlet med trastuzumab-kombinasjonen sammenlignet med TAXOTERE monoterapi.

For kombinasjon med kapecitabin, se nedenfor for de mest hyppige behandlingsrelaterte bivirkningene

( 5 %) rapportert i en fase III-studie med brystkreftpasienter hvor antracyklinbehandling hadde sviktet (se preparatomtalen for kapecitabin).

Følgende bivirkninger observeres ofte ved bruk av docetaksel:

Forstyrrelser i immunsystemet:

Hypersensitivitetsreaksjoner oppstår vanligvis innen få minutter etter start av infusjon med docetaksel, og er vanligvis lette til moderate. De hyppigst rapporterte symptomene var rødme i ansiktet, utslett med eller uten kløe, tetthet i brystet, ryggsmerter, dyspné, feber og frysninger. Alvorlige reaksjoner var karakterisert ved hypotensjon og/eller bronkospasme eller generalisert utslett/erytem (se pkt. 4.4.)

Nevrologiske sykdommer:

Ved utvikling av alvorlig perifer nevrotoksisitet må dosen reduseres (se pkt. 4.2 og 4.4). Milde til moderate nevrosensoriske symptomer er karakterisert ved parestesier, dysestesi samt smerte og svie. Nevromotoriske symptomer er hovedsakelig karakterisert ved svakhet.

Hud- og underhudssykdommer:

Reversible hudreaksjoner er sett, og disse er vanligvis av mild til moderat karakter. Reaksjonene omfatter utslett, herunder lokaliserte erupsjoner hovedsakelig på føtter og hender (inkludert hånd-fot- syndrom), men også på armer, i ansiktet og på thorax. Utslettet er ofte assosiert med kløe. Erupsjoner oppstår vanligvis innen 1 uke etter infusjon med docetaksel. Mindre hyppige, alvorlige symptomer i

form av huderupsjoner etterfulgt av hudavskalling er observert, men disse fører sjelden til opphold eller seponering av docetakselbehandling (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige neglereaksjoner karakteriseres ved hypo- eller hyperpigmentering og enkelte ganger ved smerte og onykolyse.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Lokale reaksjoner på infusjonsstedet var vesentlig av mild natur, og omfattet hyperpigmentering, inflammasjon, rødhet eller tørrhet i huden, flebitter, ekstravasering og oppsvelling av venen. Væskeretensjon inkluderer hendelser som perifert ødem og mer sjelden pleural effusjon, perikardial effusjon, ascites og vektøkning. Det perifere ødemet begynner vanligvis i nedre ekstremiteter og kan bli generalisert med en vektøkning på 3 kg eller mer. Væskeretensjon er kumulativ i insidens og alvorlighetsgrad (se pkt. 4.4.).

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² som monoterapi ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjoner (G3/4:

Infeksjon assosiert med

 

sykdommer

5,7 %; inkludert sepsis

G4 nøytropeni (G3/4:

 

 

og pneumoni, fatalt hos

4,6 %)

 

 

1,7 %)

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G4:

Trombocytopeni (G4:

 

lymfatiske organer

76,4 %);

0,2 %)

 

 

anemi (G3/4: 8,9 %);

 

 

 

febril nøytropeni

 

 

Forstyrrelser i

Hypersensitivitet (G3/4:

 

 

immunsystemet

5,3 %)

 

 

Stoffskifte -og

Anoreksi

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske

Perifer sensorisk

 

 

sykdommer

nevropati

 

 

 

(G3: 4,1 %);

 

 

 

perifer motorisk

 

 

 

nevropati (G3/4: 4 %);

 

 

 

smaksforstyrrelser

 

 

 

(alvorlig 0,07 %)

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmier (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvikt

 

 

 

 

Karsykdommer

 

Hypotensjon;

 

 

 

hypertensjon;

 

 

 

blødninger

 

Sykdommer i

Dyspné (alvorlig 2,7 %)

 

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Stomatitt (G3/4: 5,3 %);

Obstipasjon (alvorlig

Øsofagitt (alvorlig:

sykdommer

diaré (G3/4: 4 %);

0,2 %); abdominale

0,4 %)

 

kvalme (G3/4: 4 %);

smerter (alvorlig 1 %);

 

 

oppkast (G3/4: 3 %)

gastrointestinal

 

 

 

blødning (alvorlig

 

 

 

0,3 %)

 

Hud og

Alopesi;

 

 

underhudssykdommer

hudreaksjoner (G3/4:

 

 

 

5,9 %);

 

 

 

neglforandringer

 

 

 

(alvorlig 2,6 %)

 

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi (alvorlig 1,4 %)

Artralgi

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Væskeretensjon

Reaksjoner på

 

reaksjoner på

(alvorlig: 6,5 %);

infusjonsstedet;

 

administrasjonsstedet

asteni (alvorlig 11,2 %);

brystsmerter uten

 

 

smerter

relasjon til hjerte

 

 

 

(alvorlig 0,4 %)

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

 

 

 

blod (< 5 %);

 

 

 

G3/4 økt alkalisk

 

 

 

fosfatase i blod (< 4

 

 

 

%);

 

 

 

G3/4 økt ASAT (< 3

 

 

 

%);

 

 

 

G3/4 økt ALAT (< 2

 

 

 

%)

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² monoterapi ved brystkreft:

Sykdommer i blod eller lymfatiske organer:

Sjeldne: blødninger assosiert med G3/4 trombocytopeni.

Nevrologiske sykdommer:

Data fra pasienter behandlet med docetaksel 100 mg/m² som monoterapi viser at nevrotoksiske symptomer var reversible hos 35,3 % av pasientene. Reaksjonene reverserte spontant innen 3 måneder.

Hud og underhudssykdommer:

Svært sjeldne: ett tilfelle av alopesi som var irreversibelt ved studiens slutt. 73 % av hudreaksjonene var reversible innen 21 dager.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Median kumulativ dose ved avbrutt behandling var mer enn 1000 mg/m² og median tid til reversering av væskeretensjonen var 16,4 uker (0-42 uker). Moderat og alvorlig væskeretensjon inntrådte senere hos pasienter som fikk premedikasjon (median kumulativ dose: 818,9 mg/m²) sammenlignet med pasienter som ikke fikk premedikasjon (median kumulativ dose: 489,7 mg/m²). Tidlig inntreden av væskeretensjon er imidlertid rapportert hos enkelte pasienter.

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² som monoterapi ved ikke-småcellet lungekreft:

MedDRA Organklassesystem

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjoner (G3/4: 5 %)

 

sykdommer

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Nøytropeni (G4: 54,2 %);

Febril nøytropeni

organer

anemi (G3/4: 10,8 %);

 

 

trombocytopeni (G4: 1,7 %)

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Hypersensitivitet (ingen

 

 

alvorlig)

Stoffskifte -og ernæringsbetingede

Anoreksi

 

sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk nevropati

Perifer motorisk nevropati

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 2,5 %)

 

 

MedDRA Organklassesystem

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmier (ingen alvorlig);

Karsykdommer

 

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme (G3/4: 3,3 %);

Obstipasjon

 

stomatitt (G3/4: 1,7 %);

 

 

oppkast (G3/4: 0,8 %);

 

 

diaré (G3/4: 1,7 %)

 

Hud og underhudssykdommer

Alopesi;

Neglforandringer (alvorlig

 

Hudreaksjoner (G3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

Myalgi

skjelett

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Asteni (alvorlig 12,4 %);

 

administrasjonsstedet

væskeretensjon (alvorlig

 

 

0,8 %);

 

 

Smerter

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

 

 

blod(< 2 %)

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 7,8 %)

 

 

sykdommer

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G4:

 

 

lymfatiske organer

91,7 %); anemi (G3/4:

 

 

 

9,4 %);

 

 

 

febril nøytropeni;

 

 

 

trombocytopeni (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

Forstyrrelser i

 

Hypersensitivitet

 

immunsystemet

 

(G3/4: 1,2 %)

 

Stoffskifte -og

 

Anoreksi

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk

Perifer motorisk

 

 

nevropati (G3: 0,4 %)

nevropati (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Hjertesykdommer

 

Hjertesvikt;

 

 

 

arytmi (ingen alvorlig)

 

Karsykdommer

 

 

Hypotensjon

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 5 %);

 

 

sykdommer

stomatitt (G3/4: 7,8 %);

 

 

 

diaré (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

oppkast (G3/4: 5 %);

 

 

 

obstipasjon

 

 

Hud og

Alopesi;

 

 

underhudssykdommer

neglforandringer

 

 

 

(alvorlig 0,4 %);

 

 

 

Hudreaksjoner (ingen

 

 

 

alvorlig)

 

 

Sykdommer i muskler,

 

Myalgi

 

bindevev og skjelett

 

 

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Asteni (alvorlig 8,1 %);

Reaksjoner på

 

reaksjoner på

væskeretensjon (alvorlig

infusjonsstedet

 

administrasjonsstedet

1,2 %);

 

 

 

smerter

 

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

G3/4 Økt ASAT

 

 

blod (< 2,5 %);

(< 1 %);

 

 

G3/4 økt alkalisk

G3/4 økt ALAT

 

 

fosfatase i blod

(< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin ved ikke- småcellet lungekreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 5,7 %)

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G4:

Febril nøytropeni

 

lymfatiske organer

51,5 %); anemi (G3/4:

 

 

 

6,9 %);

 

 

 

trombocytopeni (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Forstyrrelser i

Hypersensitivitet (G3/4:

 

 

immunsystemet

2,5 %)

 

 

Stoffskifte -og

Anoreksi

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk

 

 

 

nevropati (G3: 3,7 %);

 

 

 

perifer motorisk

 

 

 

nevropati (G3/4: 2 %)

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvikt

Karsykdommer

 

Hypotensjon (G3/4:

 

 

 

0,7 %)

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 9,6 %);

Obstipasjon

 

sykdommer

oppkast (G3/4: 7,6 %);

 

 

 

diaré (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

stomatitt (G3/4: 2 %)

 

 

Hud og

Alopesi;

 

 

underhudssykdommer

neglforandringer

 

 

 

(alvorlig 0,7 %);

 

 

 

hudreaksjoner (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi (alvorlig 0,5 %)

 

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Asteni (alvorlig 9,9 %);

Reaksjoner på

 

reaksjoner på

væskeretensjon (alvorlig

infusjonsstedet;

 

administrasjonsstedet

0,7 %);

Smerter

 

 

feber (G3/4: 1,2 %)

 

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

G3/4 Økt ASAT

 

 

blod (2,1 %);

(0,5 %);

 

 

G3/4 økt ALAT

G3/4 økt alkalisk

 

 

(1,3 %)

fosfatase i blod

 

 

 

(0,3 %)

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² i kombinasjon med trastuzumab ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G3/4: 32 %);

 

lymfatiske organer

febril nøytropeni (inkluderer

 

 

nøytropeni assosiert med feber og

 

 

bruk av antibiotika) eller nøytropen

 

 

sepsis

 

Stoffskifte –og

Anoreksi

 

ernæringsbetingede

 

 

sykdommer

 

 

Psykiatriske lidelser

Insomni

 

Nevrologiske

Parestesier; hodepine;

 

sykdommer

smaksforstyrrelser; hypoestesier

 

Øyesykdommer

Økt tårevæskeutskillelse;

 

 

konjunktivitt

 

Hjertesykdommer

 

Hjertesvikt

Karsykdommer

Lymfødem

 

Sykdommer i

Neseblødning; smerter i svelg og

 

respirasjonsorganer,

strupe; nasofaryngitt; dyspné;

 

thorax og mediastinum

Hoste; rennende nese

 

Gastrointestinale

Kvalme; diaré; oppkast; obstipasjon;

 

sykdommer

stomatitt; dyspepsi; abdominale

 

 

smerter

 

Hud og

Alopesi; erytem; utslett;

 

underhudssykdommer

neglforandringer

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi; artralgi; smerter i

 

bindevev og skjelett

ekstremitetene; skjelettsmerter;

 

 

ryggsmerter

 

Generelle lidelser og

Asteni; perifert ødem; feber; tretthet;

Letargi

reaksjoner på

betennelse i slimhinnene; smerter;

 

administrasjonsstedet

influensalignende symptomer;

 

 

brystsmerter; kuldegysninger

 

Undersøkelser

Vektøkning

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² i kombinasjon med trastuzumab ved brystkreft:

Hjertesykdommer:

Symptomgivende hjertesvikt er rapportert hos 2,2 % av pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, sammenlignet med 0 % hos pasienter som fikk docetaksel alene. I kombinasjonsarmen hadde 64 % gjennomgått et antracyklinholdig regime som adjuvant kjemoterapi, mot 55 % av pasientene som fikk docetaksel som monoterapi.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Svært vanlige: Pasienter som fikk både trastuzumab og docetaksel hadde økt hematologisk toksisitet sammenlignet med pasienter som kun fikk docetaksel (grad 3/4 nøytropeni 32 % henholdsvis 22 % ifølge NCI-CTC kriteriene). Dette er trolig et underestimat siden 100 mg/m2 docetaksel som monoterapi er kjent å gi nøytropeni hos 97 % av pasientene, 76 % grad 4, basert på blodverdier etter nadir. Insidensen av febril nøytropeni/nøytropen sepsis var også økt hos pasienter med trastuzumab pluss docetaksel (23 % vs. 17 % hos pasienter behandlet med docetaksel alene).

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med kapecitabin ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Oral candida (G3/4: < 1 %)

Sykdommer i blod og lymfatiske

Nøytropeni (G3/4: 63 %);

Trombocytopeni (G3/4: 3 %)

organer

anemi (G3/4: 10 %)

 

Stoffskifte -og ernæringsbetingede

Anoreksi (G3/4: 1 %);

Dehydrering (G3/4: 2 %);

sykdommer

redusert matlyst

 

Nevrologiske sykdommer

Smaksforstyrrelse (G3/4:

Svimmelhet;

 

< 1 %);

hodepine (G3/4: < 1 %);

 

parestesi (G3/4: < 1 %)

perifer nevropati

 

 

 

Øyesykdommer

Økt tårevæskeutskillelse

 

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Smerter i svelg og strupe

Dyspné (G3/4: 1 %);

thorax og mediastinum

(G3/4: 2 %)

hoste (G3/4: < 1 %);

 

 

neseblødning (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinale sykdommer

Stomatitt (G3/4: 18 %);

Smerter i øvre del av

 

diaré (G3/4: 14 %);

abdomen;

 

kvalme (G3/4: 6 %);

munntørrhet

 

oppkast (G3/4: 4 %);

 

 

obstipasjon (G3/4: 1 %);

 

 

abdominale smerter (G3/4:

 

 

2 %);

 

 

dyspepsi

 

Hud og underhudssykdommer

Hånd-fot syndrom (G3/4:

Dermatitt;

 

24 %)

erytematøst utslett (G3/4:

 

alopesi (G3/4: 6 %);

< 1 %);

 

neglforandringer (G3/4: 2 %)

misfarging av negl;

 

 

løsning av negler (G3/4: 1 %)

Sykdommer i muskler, bindevev og

Myalgi (G3/4: 2 %);

Smerter i ekstremitetene

skjelett

artralgi (G3/4: 1 %)

(G3/4: < 1 %);

 

 

ryggsmerter (G3/4: 1 %);

Generelle lidelser og reaksjoner på

Asteni (G3/4: 3 %);

Letargi;

administrasjonsstedet

feber (G3/4: 1 %);

smerter

 

tretthet/svakhet (G3/4: 5 %);

 

 

perifert ødem (G3/4: 1 %);

 

Undersøkelser

 

Vektreduksjon;

 

 

G3/4 økt bilirubin i blod (9 %)

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med prednison eller prednisolon ved prostatakreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse eller parasittære

Infeksjon (G3/4: 3,3 %)

 

sykdommer

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Nøytropeni (G3/4: 32 %);

Trombocytopeni; (G3/4: 0,6 %);

organer

anemi (G3/4: 4,9 %)

febril nøytropeni

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Hypersensitivitet (G3/4: 0,6 %)

Stoffskifte og ernæringsbetingede

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

 

sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk nevropati

Perifer motorisk nevropati

 

(G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

smaksforstyrrelser (G3/4:

 

 

0 %)

 

Øyesykdommer

 

Økt tårevæskeutskillelse

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Hjertesykdommer

 

Nedsatt venstre

 

 

ventrikkelfunksjon (G3/4:

 

 

0,3 %)

Sykdommer i respirasjonsorganer,

 

Neseblødning (G3/4: 0 %);

thorax og mediastinum

 

dyspné (G3/4: 0,6 %);

 

 

hoste (G3/4: 0 %)

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme (G3/4: 2,4 %);

 

 

diaré (G3/4: 1,2 %);

 

 

stomatitt/faryngitt (G3/4:

 

 

0,9 %);

 

 

oppkast (G3/4: 1,2 %)

 

Hud og underhudssykdommer

Alopesi;

Utslett med hudavflassing

 

neglforandringer (ingen

(G3/4: 0,3 %)

 

alvorlig)

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

Artralgi (G3/4: 0,3 %);

skjelett

 

myalgi (G3/4: 0,3 %)

Generelle lidelser og reaksjoner på

Tretthet (G3/4: 3,9 %);

 

administrasjonsstedet

væskeretensjon (alvorlig

 

 

0,6 %)

 

Liste i tabellform over bivirkninger ved brystkreft for adjuvant behandling med TAXOTERE

75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter med lymfeknutepositiv (TAX 316) og lymfeknutenegativ (GEICAM 9805) brystkreft – samlede data:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og

Infeksjon (G3/4:

 

 

parasittære sykdommer

2,4 %);

 

 

 

nøytropen infeksjon

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

Anemi (G3/4: 3 %);

 

 

lymfatiske organer

nøytropeni (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

febril nøytropeni

 

 

 

(G3/4: ikke relevant)

 

 

Forstyrrelser i

 

Hypersensitivitet (G3/4:

 

immunsystemet

 

0,6 %)

 

Stoffskifte -og

Anoreksi (G3/4:

 

 

ernæringsbetingede

1,5 %)

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske

Smaksforstyrrelser

Perifer motorisk

Synkope (G3/4: 0 %)

sykdommer

(G3/4: 0,6 %);

nevropati (G3/4: 0 %);

Nevrotoksisitet (G3/4: 0

 

perifer sensorisk

 

%);

 

nevropati (G3/4: <0,1

 

Somnolens (G3/4:0 %)

 

%)

 

 

Øyesykdommer

Konjunktivitt (G3/4:

Økt tårevæskeutskillelse

 

 

<0,1 %)

(G3/4: <0,1 %);

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 0,2 %)

 

Karsykdommer

Hetetokter (G3/4:

Hypotensjon (G3/4: 0 %)

lymfødem (G3/4: 0 %)

 

0,5 %)

Flebitt (G3/4: 0 %);

 

Sykdommer i

 

Hoste (G3/4: 0 %)

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4:

Abdominale smerter

 

sykdommer

5,0 %);

(G3/4: 0,4 %)

 

 

stomatitt (G3/4:

 

 

 

6,0 %);

 

 

 

oppkast (G3/4: 4,2 %);

 

 

 

diaré (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

obstipasjon (G3/4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Hud og

Alopesi (vedvarende:

 

 

underhudssykdommer

<3 %);

 

 

 

hudreaksjoner (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

neglforandringer

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi (G3/4: 0,7 %);

 

 

bindevev og skjelett

artralgi (G3/4: 0,2 %)

 

 

Lidelser i kjønnsorganer

Amenoré (G3/4: ikke

 

 

og brystsykdommer

relevant)

 

 

Generelle lidelser og

Asteni (G3/4: 10,0 %);

 

 

reaksjoner på

feber (G3/4: ikke

 

 

administrasjonsstedet

relevant);

 

 

 

perifert ødem (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Undersøkelser

 

Vektøkning (G3/4; 0 %);

 

 

 

Vekttap (G3/4: 0,2 %)

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for adjuvant behandling med TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter med lymfeknutepositiv (TAX 316) og lymfeknutenegativ (GEICAM 9805) brystkreft

Nevrologiske sykdommer:

Under oppfølging var perifer sensorisk neuropati fremdeles vedvarende hos 10 av 84 pasienter som hadde perifer sensorisk nevropati ved avslutningen av kjemoterapi i studien TAX316 på lymfeknutepositiv brystkreft.

Hjertesykdommer:

Hjertesvikt med stuvning ble rapportert hos 26 pasienter (3,5 %) i TAC-armen og 17 pasienter (2,3 %) i FAC-armen i TAX316-studien. Hos alle, bortsett fra en pasient i hver arm, ble CHF diagnostisert over 30 dager etter behandlingsperioden. To pasienter i TAC-armen og 4 pasienter i FAC-armen døde på grunn av hjertesvikt.

3 pasienter (0,6 %) i TAC-armen og 3 pasienter (0,6 %) i FAC-armen utviklet hjertesvikt med stuvning i løpet av oppfølgingsperioden i GEICAM 9805-studien. En pasient i TAC-armen døde pga. dilatert kardiomyopati.

Hud- og underhudssykdommer:

I TAX316-studien ble alopesi som vedvarte inn i oppfølgingsperioden etter avsluttet kjemoterapi rapportert hos 687 av 744 TAC-pasienter og 645 av 736 FAC-pasienter.

Ved slutten av oppfølgingsperioden (faktisk median oppfølgingstid på 96 måneder) ble alopesi fremdeles observert hos 29 TAC-pasienter (3,9 %) og 16 FAC-pasienter (2,2 %).

I GEICAM 9805-studien vedvarte alopesi inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 49 pasienter (9,2 %) i TAC-armen og 35 pasienter (6,7 %) i FAC-armen. Alopesi relatert til studielegemiddel startet eller ble forverret i løpet av oppfølgingsperioden hos 42 pasienter (7,9 %) i TAC-armen og 30 pasienter (5,8 %) i FAC-armen.

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:

Under oppfølging var amenoré fortsatt vedvarende hos 121 av 202 pasienter med amenoré ved avslutningen av kjemoterapi i TAX316-studien.

I GEICAM 9805-studien vedvarte amenoré inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 18 pasienter (3,4 %) i TAC-armen og 5 pasienter (1,0 %) i FAC-armen.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

I TAX316-studien var perifert ødem fortsatt vedvarende hos 19 av 119 pasienter med perifert ødem i TAC-armen og hos 4 av 23 pasienter med perifert ødem i FAC-armen.

I GEICAM 9805-studien ble pågående lymfeødem observert hos 4 av de 5 pasientene i TAC-armen og hos 1 av de 2 pasientene i FAC-armen ved avslutning av kjemoterapien, og gikk ikke over i løpet av oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder). Asteni vedvarte inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 12 pasienter (2,3 %) i TAC-armen og 4 pasienter (0,8 %) i FAC-armen.

Akutt leukemi/myelodysplastisk syndrom

Ved oppfølging etter 10 år i studien TAX316 ble akutt leukemi rapportert i 4 av 744 TAC-pasienter og i 1 av 736 FAC-pasienter. Myelodysplastisk syndrom ble rapportert hos 2 av 744 TAC-pasienter og hos 1 av 736 FAC-pasienter.

Etter 10 års oppfølging i GEICAM 9805-studien, forekom akutt leukemi hos 1 av 532 (0,2 %) pasienter i TAC-armen. Ingen tilfeller ble rapportert hos pasienter i FAC-armen. Ingen pasienter ble diagnostisert med myelodysplastisk syndrom i noen av behandlingsgruppene.

Nøytropene komplikasjoner

Tabellen under viser at forekomst av grad 4 nøytropeni, febril nøytropeni og nøytropen infeksjon var redusert hos pasienter som fikk primærprofylakse med G-CSF etter at det ble obligatorisk i TAC- armen (GEICAM-studien).

Nøytropene komplikasjoner hos pasienter som fikk TAC med eller uten primær G-CSF-profylakse (GEICAM 9805)

 

Uten primær

Med primær

 

G-CSF-profylakse

G-CSF-profylakse

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n (%)

n (%)

Nøytropeni (grad 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febril nøytropeni

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Nøytropen infeksjon

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Nøytropen infeksjon (grad 3-

(1,8)

5 (1,2)

4)

 

 

 

 

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkelen:

MedDRA

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Nøytropen infeksjon;

 

 

infeksjon (G3/4: 11,7 %)

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Anemi (G3/4: 20,9 %);

 

organer

nøytropeni (G3/4: 83,2 %);

 

 

trombocytopeni (G3/4: 8,8 %);

 

 

febril nøytropeni

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Hypersensitivitet (G3/4: 1,7 %)

 

Stoffskifte -og ernæringsbetingede

Anoreksi (G3/4: 11,7 %)

 

sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk nevropati (G3/4:

Svimmelhet (G3/4: 2,3 %);

 

8,7 %)

perifer motorisk nevropati

 

 

(G3/4: 1,3 %)

 

 

 

Øyesykdommer

 

Økt tårevæskeutskillelse (G3/4:

 

 

0 %)

Sykdommer i øre og labyrint

 

Nedsatt hørsel (G3/4: 0 %)

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 1,0 %).

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Diaré (G3/4: 19,7 %);

obstipasjon (G3/4: 1,0 %);

 

kvalme (G3/4: 16 %);

gastrointestinale smerter (G3/4:

 

stomatitt (G3/4: 23,7 %);

1,0 %);

 

oppkast (G3/4: 14,3 %)

øsofagitt/dysfagi/smerter ved

 

 

svelging (G3/4: 0,7 %)

Hud og underhudssykdommer

Alopesi (G3/4: 4,0 %)

Kløende utslett (G3/4: 0,7 %);

 

 

neglforandringer (G3/4: 0,7 %);

 

 

hudavskalling (G3/4: 0 %)

MedDRA

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Letargi (G3/4: 19,0 %);

 

administrasjonsstedet

feber (G3/4: 2,3 %);

 

 

væskeretensjon

 

 

(alvorlig/livstruende: 1 %).

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkelen:

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Febril nøytropeni og infeksjon som følge av nøytropeni oppstod i respektivt 17,2 % og 13,5 % av pasientene, uavhengig om G-CSF ble gitt. G-CSF ble brukt som sekundærprofylakse hos 19,3 % av pasientene (10,7 % av syklusene). Febril nøytropeni og nøytropene infeksjoner oppstod i respektivt 12,1 % og 3,4 % av pasientene når G-CSF ble gitt profylaktisk, og hos 15,6 % og 12,9 % av pasientene uten profylaktisk behandling med G-CSF (se pkt. 4.2).

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil ved hode- og halskreft:

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX 323)

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 6,3 %)

 

 

sykdommer

Nøytropen infeksjon

 

 

Godartede, ondartede og

 

Kreftsmerte (G3/4: 0,6

 

uspesifiserte svulster

 

%)

 

(inkludert cyster og

 

 

 

polypper)

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G3/4:

Febril nøytropeni

 

lymfatiske organer

76,3 %);

 

 

 

Anemi (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombocytopeni (G3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Forstyrrelser i

 

Hypersensitivitet

 

immunsystemet

 

(ingen alvorlig)

 

Stoffskifte -og

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Nedsatt

Svimmelhet

 

 

smakssans/Parosmia

 

 

 

Perifer sensorisk

 

 

 

nevropati (G3/4: 0,6 %)

 

 

 

 

 

 

Øyesykdommer

 

Økt

 

 

 

tårevæskeutskillelse

 

 

 

Konjunktivitt

 

Sykdommer i øre og

 

Nedsatt hørsel

 

labyrint

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Myokard iskemi (G3/4:

Arytmi (G3/4: 0,6 %)

 

 

1,7 %)

 

Karsykdommer

 

Venøs lidelse (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 0,6 %);

Obstipasjon;

 

sykdommer

Stomatitt (G3/4: 4,0 %);

Øsofagitt/dysfagi/smert

 

 

 

Diaré (G3/4: 2,9 %);

er ved svelging (G3/4:

 

 

 

Oppkast (G3/4: 0,6 %)

0,6 %).

 

 

 

 

Abdominale smerter

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

blødning (G3/4: 0,6 %)

 

Hud og

Alopesi (G3/4: 10,9 %)

Kløende utslett

 

underhudssykdommer

 

Tørr hud

 

 

 

 

Hudavskalling (G3/4:

 

 

 

 

0,6 %)

 

Sykdommer i muskler,

 

Myalgi (G3/4: 0,6 %)

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Letargi (G3/4: 3,4 %)

 

 

reaksjoner på

Feber (G3/4: 0,6 %);

 

 

administrasjonsstedet

Væskeretensjon;

 

 

 

 

Ødem

 

 

Undersøkelser

 

Vektøkning

 

 

Induksjonskjemoterapi

etterfulgt av kjemoradioterapi

(TAX 324)

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 3,6 %)

Nøytropen infeksjon

 

sykdommer

 

 

 

Godartede, ondartede og

 

Kreftsmerte (G3/4: 1,2

 

uspesifiserte svulster

 

%)

 

(inkludert cyster og

 

 

 

polypper)

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G3/4: 83,5

 

 

lymfatiske organer

%);

 

 

 

Anemi (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

Trombocytopeni (G3/4:

 

 

 

4,0 %)

 

 

 

Febril nøytropeni

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Hypersensitivitet

immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte og ernærings-

Anoreksi (G3/4: 12,0 %)

 

 

betingede sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Nedsatt

Svimmelhet (G3/4: 2,0

 

 

smakssans/Parosmia

%)

 

 

(G3/4: 0,4 %)

Perifer motorisk

 

 

Perifer sensorisk

nevropati (G3/4: 0,4

 

 

nevropati (G3/4: 1,2 %)

%)

 

Øyesykdommer

 

Økt

Konjunktivitt

 

 

tårevæskeutskillelse

 

Sykdommer i øre og

Nedsatt hørsel (G3/4:1,2

 

 

labyrint

%)

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 2,0 %)

Myokard iskemi

 

 

 

 

Karsykdommer

 

 

Venøse lidelser

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsi (G3/4: 0,8 %)

 

sykdommer

Stomatitt (G3/4: 20,7

Abdominale smerter

 

 

%);

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Oppkast (G3/4: 8,4 %)

Gastrointestinal

 

 

Diaré (G3/4: 6,8 %);

blødning (G3/4: 0,4 %)

 

 

Øsofagitt/dysfagi/

 

 

 

smerter ved svelging

 

 

 

(G3/4: 12,0 %).

 

 

 

Obstipasjon; (G3/4: 0,4

 

 

 

%)

 

 

Hud og

Alopesi (G3/4: 4,0 %)

Tørr hud

 

underhudssykdommer

Kløende utslett

Hudavskalling

 

Sykdommer i muskler,

 

Myalgi (G3/4: 0,4 %)

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Letargi (G3/4: 4,0 %)

 

 

reaksjoner på

Feber (G3/4: 3,6 %);

 

 

administrasjonsstedet

Væskeretensjon; (G3/4:

 

 

 

1,2 %)

 

 

 

Ødem(G3/4: 1,2 %)

 

 

Undersøkelser

Vekttap

 

Vektøkning

Erfaring etter markedsføringstidspunkt:

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Tilfeller av akutt myeloid leukemi og myelodysplastisk syndrom er blitt rapportert i sammenheng med docetaksel gitt i kombinasjonsbehandling med andre kjemoterapeutiske midler og/eller radioterapi.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Benmargssuppresjon og andre hematologiske reaksjoner er rapportert. Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), ofte i forbindelse med sepsis eller multiorgansvikt, har blitt rapportert.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Noen tilfeller av anafylaktiske sjokk, av og til fatale, har blitt rapportert.

Nevrologiske sykdommer:

Sjeldne tilfeller av kramper eller forbigående tap av bevissthet har vært observert ved administrering av docetaksel. I noen tilfeller har disse reaksjonene oppstått under infusjonen med legemiddelet.

Øyesykdommer:

Det er rapportert meget sjeldne tilfeller av forbigående synsforstyrrelser (flimring, lysglimt, synsfeltutfall) som typisk kan opptre i løpet av infusjonen med legemiddelet og i forbindelse med hypersensitivitetsreaksjoner. Reaksjonene var reversible etter avslutning av infusjonen.

Tilfeller av økt tårevæskeutskillelse, med eller uten konjunktivitt, er sjelden rapportert. Disse tilfellene er forårsaket av tårekanalobstruksjon som fører til rennende øyne. Tilfeller av cystoid makulaødem (CMO) har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med docetaksel.

Sykdommer i øre og labyrint:

Sjeldne tilfeller av ototoksisitet, hørselssykdommer og/eller svekket hørsel er blitt rapportert.

Hjertesykdommer:

Sjeldne tilfeller av myokardinfarkt er rapportert.

Karsykdommer:

Venøs tromboemboli er rapportert i sjeldne tilfeller.

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Akutt respiratorisk distress syndrom og tilfeller av interstitiell pneumoni/pneumonitt, interstitiell lungesykdom, lungefibrose og respirasjonssvikt, i noen tilfeller fatal, er sjelden rapportert. Sjeldne tilfeller av strålingsindusert pneumonitt er blitt rapportert hos pasienter som samtidig mottar radioterapi.

Gastrointestinale sykdommer:

Sjeldne tilfeller av dehydrering som følge av gastrointestinale bivirkninger, gastrointestinal perforasjon, iskemisk kolitt, kolitt og nøytropen enterokolitt er rapportert. Sjeldne tilfeller av ileus og intestinal obstruksjon har vært rapportert.

Sykdommer i lever og galleveier:

Meget sjeldne tilfeller av hepatitt har vært rapportert, i enkelte tilfeller med dødelig utgang og da primært hos pasienter med allerede eksisterende leversykdom.

Hud- og underhudssykdommer:

Meget sjeldne tilfeller av kutan lupus erythematosus og bulløse erupsjoner som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse har vært rapportert med docetaksel. I noen tilfeller kan andre medvirkende faktorer ha bidratt til utviklingen av disse tilstandene. Sklerodermalignende endringer, vanligvis innledet med perifert lymfødem, har vært rapportert med docetaksel. Tilfeller av permanent alopesi (frekvens ikke kjent) har blitt rapportert.

Sykdommer i nyre og urinveier

Nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt har blitt rapportert. I ca. 20 % av tilfellene var det ingen risikofaktorer for akutt nyresvikt, slik som samtidig behandling med nefrotoksiske legemidler og gastrointestinale lidelser.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Oppblussing av strålereaksjon, såkalt ”radiation recall phenomenon”, er rapportert i sjeldne tilfeller. Væskeretensjon har ikke vært ledsaget av akutte episoder med oliguri eller hypotensjon. Dehydrering og lungeødem er rapportert i sjeldne tilfeller.

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Tilfeller av elektrolyttforstyrrelser har blitt rapportert. Tilfeller av hyponatremi har blitt rapportert, vanligvis i forbindelse med dehydrering, oppkast og pneumoni. Hypokalemi, hypomagnesemi og hypokalsemi ble sett, vanligvis i tilknytning til gastrointestinale sykdommer, spesielt diaré.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det foreligger noen få rapporter vedrørende overdosering. Det er ingen kjent motgift ved overdosering av docetaksel. Ved overdosering skal pasienten overvåkes på spesialavdeling og vitale funksjoner følges nøye. Ved overdosering kan en forverring av bivirkningene forventes. Sannsynlige komplikasjoner ved overdosering er benmargssuppresjon, perifer neurotoksisitet samt mukositt. Pasientene bør behandles med G-CSF så snart som mulig etter at overdoseringen er oppdaget. Andre adekvate symptomlindrende tiltak bør iverksettes om nødvendig.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Taxaner: ATC Kode: L01C D02

Virkningsmekanisme

Docetaksel er et antineoplastisk middel som virker ved å indusere polymerisering av tubulin til stabile mikrotubuli og hemmer depolymeriseringen av mikrotubuli, noe som gir en markant reduksjon i mengden fritt tubulin. Bindingen av docetaksel til mikrotubuli påvirker ikke antall protofilamenter.

Docetaksel har in vitro vist å forstyrre det mikrotubulære nettverk som er avgjørende for cellens funksjoner under så vel mitosen som i interfasen.

Farmakodynamiske effekter

Docetaksel har in vitro vist cytotoksisk effekt mot ulike murine og humane tumorcellelinjer og mot humane tumorceller fra operasjonspreparater i klonogene tester. Det oppnås stabile høye konsentrasjoner av docetaksel intracellulært. Docetaksel er også vist å være aktivt overfor en rekke, dog ikke alle, cellelinjer med overekspresjon av p-glykoprotein, som kodes av genet for multiresistens. In vivo har docetaksel vist seg å virke uavhengig av infusjonsregime, samt utviser et bredt spekter av antitumoraktivitet i eksperimentelle tumormodeller av murin og human opprinnelse.

Klinisk effekt og sikkerhet

Brystkreft

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid: adjuvant behandling

Pasienter med operabel lymfeknutepositiv brystkreft (TAX 316)

Data fra en multisenter, åpen, randomisert studie understøtter bruk av docetaksel som adjuvant behandling av pasienter med operabel lymfeknutepositiv brystkreft i aldersgruppen 18-70 år med

Karnofsky funksjonstilstand 80 %. Etter stratifisering i henhold til antall lymfeknuter med spredning (1-3, 4+), ble 1491 pasienter randomisert til behandling med docetaksel 75 mg/m2 gitt 1 time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (TAC), eller til doksorubicin 50 mg/m2 etterfulgt av fluorouracil 500 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (FAC). Begge regimer ble gitt hver tredje uke i 6 sykluser. docetaksel ble administrert som en 1-times infusjon, mens alle andre preparater ble gitt som intravenøs bolus dag 1. G-CSF ble gitt som sekundærprofylakse til pasienter som opplevde komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller infeksjoner). Pasienter i TAC- armen fikk antibiotikaprofylakse med ciprofloksacin 500 mg peroralt 2 ganger daglig i 10 dager med start dag 5 i hver syklus, eller tilsvarende regime. Etter siste kjemoterapikur fikk pasienter med positiv østrogen- og/eller progesteronreseptorstatus tamoksifen 20 mg daglig i inntil 5 år. Adjuvant stråleterapi ble forskrevet i henhold til den aktuelle institusjons retningslinjer, og ble gitt til 69 % av pasienter som fikk TAC og 72 % av pasienter som fikk FAC. To interimanalyser og en avsluttende analyse ble utført. Den første interimanalysen var planlagt foretatt 3 år etter den datoen da halve inklusjonen i studien var ferdig. Den andre interimanalysen ble foretatt etter at totalt 400 DFS-tilfeller var rapportert, noe som førte til en median oppfølgingstid på 55 måneder. Den avsluttende analysen ble foretatt da alle pasientene hadde vært på 10-års oppfølgingsbesøk hos legen (hvis de ikke hadde en DFS-hendelse eller var tapt for oppfølging tidligere). Sykdomsfri overlevelse (DFS) var det primære effektendepunktet og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunktet.

Avsluttende analyse ble utført med en faktisk gjennomsnittlig oppfølgingstid på 96 måneder. Signifikant forlenget sykdomsfri overlevelse ble påvist i TAC-armen sammenlignet med FAC-armen. Insidensen av tilbakefall ved 10 år var redusert hos pasienter som fikk TAC sammenlignet med pasienter som fikk FAC (39 % henholdsvis 45 %), dvs. en absolutt risikoreduksjon på 6 % (p=0,0043).

Total overlevelse ved 10 år var også signifikant høyere med TAC sammenlignet med FAC (76 % hhv. 69 %), dvs. en absolutt reduksjon av risiko for død på 7 % (p=0,002). Da nytten observert hos pasienter med 4+ lymfeknuter ikke var statistisk signifikant for DFS og OS, ble ikke positivt nytte/risiko-forhold for TAC hos pasienter med 4+ lymfeknuter fullt ut vist i den endelige analysen.

Samlet viser studieresultatene et positiv nytte-risikoforhold for TAC sammenlignet med FAC.

Undergrupper av TAC-behandlede pasienter i henhold til prospektivt definerte viktige prognostiske faktorer ble analysert:

 

 

Sykdomsfri overlevelse

Total overlevelse

 

Subpopulasjon

Antall

“Hazard

95 % KI

p=

“Hazard

95 % KI

p=

 

pasiente

ratio”*

(konfide

 

ratio”*

 

 

 

r

 

ns-

 

 

 

 

 

 

 

intervall)

 

 

 

 

Antall

 

 

 

 

 

 

 

lymfeknuter med

 

 

 

 

 

 

 

spredning

 

 

 

 

 

 

 

Totalt

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*et “hazard ratio” < 1 indikerer at TAC er forbundet med forlenget sykdomsfri overlevelse og total overlevelse sammenlignet med FAC

Pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft berettiget til kjemoterapi (GEICAM 9805)

Data fra en multisenter, ikke-blindet, randomisert studie støtter bruken av TAXOTERE som adjuvant behandling av pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft berettiget til kjemoterapi. 1060 pasienter ble randomisert til enten TAXOTERE 75 mg/m2 gitt 1 time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (539 pasienter i TAC-armen), eller doksorubicin 50 mg/m2 etterfulgt av fluorouracil 500 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (521 pasienter i FAC-armen), som adjuvant behandling av pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft med høy risiko for tilbakefall iht. 1998 St.Gallen-kriteriene (tumorstørrelse > 2 cm og/eller negativ ER og PR og/eller høy histologisk/kjerne grad (grad 2 til 3) og/eller alder < 35 år). Begge regimer ble gitt en gang hver 3. uke i 6 sykluser. TAXOTERE ble administrert som 1-times infusjon, alle andre legemidler ble gitt intravenøst på dag 1 hver tredje uke. Primærprofylakse med G-CSF var obligatorisk i TAC-armen etter at 230 pasienter var randomisert. Forekomsten av nøytropeni grad 4, febril nøytropeni og nøytropen infeksjon ble redusert hos pasienter som fikk primærprofylakse med G-CSF (se pkt. 4.8). I begge armer, etter den siste syklusen med kjemoterapi, fikk pasienter med ER+ og/eller PgR+tumorer tamoksifen 20 mg en gang daglig i inntil 5 år. Adjuvant stråling ble gitt iht. retningslinjene ved de sykehusene som deltok, og ble gitt til 57,3 % av pasientene som fikk TAC og 51,2 % av pasientene som fikk FAC.

En primæranalyse og en oppdatert analyse ble utført. Primæranalysen ble utført etter at alle pasientene hadde vært fulgt opp i minst 5 år (median oppfølgingstid 77 måneder). Den oppdaterte analysen ble utført etter at alle pasientene hadde vært til 10-årskontroll (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) (unntatt de pasientene som hadde hatt en DFS-hendelse eller hadde falt fra oppfølgingen tidligere). Sykdomsfri overlevelse (DFS) var det primære effektendepunktet og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunktet.

Ved median oppfølgingstid på 77 måneder ble signifikant lenger sykdomsfri overlevelse sett i TAC- armen sammenlignet med FAC-armen. TAC-behandlede pasienter hadde en 32 % reduksjon i risiko for tilbakefall sammenlignet med de som ble behandlet med FAC (hazardratio = 0,68. 95 % KI (0,49- 0,93) p= 0,01). Ved median oppfølgingstid på 10 år og 5 måneder hadde TAC-behandlede pasienter 16,5 % redusert risiko for tilbakefall sammenlignet med de som ble behandlet med FAC (hazardratio = 0,84, 95 % KI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS-dataene var ikke statistisk signifikante, men viste en positiv trend i favør av TAC.

Ved median oppfølgingstid på 77 måneder var total overlevelse lenger i TAC-armen, hvor TAC- behandlede pasienter hadde en 24 % reduksjon i risiko for død sammenlignet med FAC (hazardratio= 0,76, 95 % KI (0,46-1,26, p=0,29). Fordelingen av total overlevelse var imidlertid ikke signifikant forskjellig mellom de 2 gruppene.

Ved median oppfølgingstid på 10 år og 5 måneder hadde TAC-behandlede pasienter 9 % redusert risiko for død sammenlignet med de som ble behandlet med FAC (hazardratio = 0,91, 95 % KI (0,63- 1,32)). Overlevelsesraten var 93,7 % i TAC-armen og 91,4 % i FAC-armen etter 8 års oppfølging, og 91,3 % i TAC-armen og 89 % i FAC-armen etter 10 års oppfølging.

Den positive nytte-risikobalansen for TAC sammenlignet med FAC forble uendret.

Undergrupper av TAC-behandlede pasienter iht. prospektivt definerte hovedprognostiske funn ble analysert i primæranalysen (median oppfølgingstid på 77 måneder) (se tabell under):

Analyse av studiens undergrupper ved adjuvant behandling av lymfeknutenegative brystkreftpasienter. (”Intent-to-Treat” analyse)

Undergruppering av

Antall pasienter i

Sykdomsfri overlevelse

Hazardratio*

95% KI

pasienter

TAC-gruppen

 

 

Total

0,68

0,49-0,93

Alderskategori 1

 

 

 

<50 år

0,67

0,43-1,05

≥50 år

0,67

0,43-1,05

Alderskategori 2

 

 

 

<35 år

0,31

0,11-0,89

≥35 år

0,73

0,52-1,01

Hormonreseptor

 

 

 

status

 

 

 

Negativ

0,7

0,45-1,1

Positiv

0,62

0,4-0,97

Tumorstørrelse

0,69

0,43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologisk grad

 

 

 

Grad1 (inkluderer ikke-

0,79

0,24-2,6

vurderte grader)

 

 

 

Grad 2

0,77

0,46-1,3

Grad 3

0,59

0,39-0,9

Menopausestatus

 

 

 

Pre-menopausal

0,64

Post-menopausal

0,72

0,47-1,12

* en hazardratio (TAC/FAC) mindre enn 1 tyder på at TAC har lenger sykdomsfri overlevelse sammenlignet med FAC.

Analyse av undergruppene for sykdomsfri overlevelse hos pasienter som oppfyller 2009 St. Gallenkriteriene – (ITT-populasjonen) ble utført og er presentert under:

 

 

 

Hazardratio

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Undergrupper

(n=539)

(n=521)

(95% KI)

p-verdi

Oppfyller krav for

 

 

 

 

kjemoterapia

 

 

 

 

Nei

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

 

 

 

 

(8,4 %)

(11,5 %)

 

 

Ja

48/325

69/294

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

 

 

TAC = docetaksel, doksorubicin and cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin and cyklofosfamid KI = konfidensintervall; ER = østrogenreseptor

PR = progesteronreseptor

a ER/PR-negativ eller grad 3 eller tumorstørrelse >5 cm

Den estimerte hazardratio brukte Cox-proporsjonal-hazardmodell med behandlingsgruppe som faktor.

TAXOTERE som monoterapi

To randomiserte, sammenlignende fase III-studier ved metastaserende brystkreft er utført på totalt 326 pasienter som hadde sviktet på behandling med alkyleringsmidler samt 392 pasienter som hadde sviktet på antracyklinbehandling. Docetaksel ble gitt i en dose av 100 mg/m2 hver tredje uke.

Hos pasienter som hadde sviktet på alkyleringsmidler, ble docetaksel sammenlignet med doksorubicin 75 mg/m2 hver 3. uke. Responsraten var signifikant høyere hos docetakselbehandlede pasienter sammenlignet med gruppen som fikk doksorubicin (52 % mot 37 %, p=0,01) og tid til respons ble også forkortet (12 uker mot 23 uker, p=0,007). Total overlevelsestid var imidlertid ikke signifikant forskjellig i de to behandlingsgruppene (docetaksel 15 måneder mot doksorubicin 14 måneder, p=0,38), og heller ikke tid til progresjon (docetaksel 27 uker mot doksorubicin 23 uker, p=0,54). Tre pasienter (2 %) i docetakselgruppen avbrøt behandlingen på grunn av væskeretensjon, mens 15 pasienter (9 %) i doksorubicingruppen avbrøt behandlingen på grunn av kardiotoksisitet (tre tilfeller av fatal hjertesvikt).

Hos pasienter som hadde sviktet på antracykliner, ble docetaksel sammenlignet med en kombinasjon av mitomycin C (12 mg/m2 hver 6. uke) og vinblastin (6 mg/m2 hver 3. uke). Docetaksel økte

responsraten (33 % mot 12 %, p 0,0001), forlenget tid til progresjon (19 uker mot 11 uker, p=0,0004) og forlenget total overlevelse (11 måneder mot 9 måneder, p=0,01).

I disse to fase III-studiene var bivirkningene av docetaksel i samsvar med det som er observert i fase II-studier (se pkt. 4.8).

En åpen, multisenter, randomisert fase III-studie ble utført for å sammenligne docetaksel monoterapi mot paklitaxel i behandling av avansert brystkreft hos pasienter hvis tidligere behandling inkluderte et antracyklin. Totalt 449 pasienter ble randomisert for enten å motta docetaksel 100 mg/m2 monoterapi som 1-times infusjon eller paklitaxel 175 mg/m2 som 3-timers infusjon. Begge regimer ble administrert hver 3. uke. Uten å innvirke på primært endepunkt som var total responsrate (32 % mot

25 %, p=0,10), forlenget docetaksel median tid til progresjon (24,6 uker mot 15,6 uker, p 0,01) og median overlevelsestid (15,3 måneder mot 12,7 måneder, p=0,03). Flere grad 3-4 bivirkninger ble observert for docetaksel monoterapi (55,4 %) enn paklitaxel (23,0 %).

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin

I en stor randomisert fase III-studie utført på 429 tidligere ubehandlede pasienter med metastatisk sykdom, ble doksorubicin 50 mg/m2 i kombinasjon med docetaksel 75 mg/m2 (AT) sammenlignet med doksorubicin 60 mg/m2 i kombinasjon med cyklofosfamid 600 mg/m2 (AC). Begge regimer ble administrert dag 1 hver 3. uke.

Tid til progresjon (TTP) var signifikant lenger i AT-armen sammenlignet med AC-armen, p=0,0138. Median TTP var 37,3 uker (95 % KI: 33,4 – 42,1) i AT-armen og 31,9 uker (95 % KI: 27,4 – 36,0) i AC-armen.

Total responsrate (ORR) var signifikant høyere i AT-armen sammenlignet med AC-armen, p=0,009. ORR var 59,3 % (95 % KI : 52,8 – 65,9) i AT-armen mot 46,5 % (95 % KI: 39,8 – 53,2) i AC-armen.

I foreliggende studie hadde AT-armen høyere forekomst av alvorlig nøytropeni (90 % mot 68,6 %), febril nøytropeni (33,3 % mot 10 %), infeksjon (8 % mot 2,4 %), diaré (7,5 % mot 1,4 %), asteni (8,5 % mot 2,4 %), og smerte (2,8 % mot 0 %) sammenlignet med AC-armen. På den annen side hadde AC-armen høyere forekomst av alvorlig anemi (15,8 % mot 8,5 %) enn AT-armen, og dessuten høyere forekomst av alvorlig hjertetoksisitet: hjertesvikt (3,8 % mot 2,8 %), absolutt reduksjon i

LVEF 20 % (13,1 % mot 6,1 %), samt absolutt reduksjon i LVEF 30 % (6,2 % mot 1,1 %). Behandlingsrelatert død forekom hos én pasient i AT-armen (hjertesvikt) og hos 4 pasienter i AC- armen (1 septisk sjokk og 3 hjertesvikt).

Livskvaliteten, målt via EORTC’s spørreskjema, var på sammenlignbart nivå i begge armer, og var stabil gjennom behandlings- og oppfølgingsperioden.

TAXOTERE i kombinasjon med trastuzumab

Docetaksel i kombinasjon med trastuzumab ble studert hos pasienter med metastaserende brystkreft der tumorcellene viste økt forekomst av HER2. Pasientene hadde ikke tidligere mottatt kjemoterapi for metastatisk sykdom. 186 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel (100 mg/m2) med eller uten trastuzumab; 60 % av disse hadde tidligere mottatt antracyklinholdig adjuvant kjemoterapi. Docetaksel i kombinasjon med trastuzumab var effektivt uavhengig av om tidligere adjuvant behandling med antracykliner var gitt. Hovedtestmetoden for påvisning av positiv HER2-status i denne pivotale studien var immunhistokjemi (IHC). Et mindretall av pasientene ble testet ved hjelp av ”fluorescence in-situ hybridisering” (FISH). I studien hadde 87 % av pasientene sykdom klassifisert som IHC 3+, og 95 % hadde sykdom klassifisert som IHC 3+ og/eller FISH-positiv. Effektresultatene er sammenfattet i følgende tabell:

Parameter

Docetaksel pluss trastuzumab1

Docetaksel1

 

n = 92

n = 94

Responsrate

61 %

34 %

(95 % KI)

(50-71)

(25-45)

Median responsvarighet

11,4

5,1

(måneder)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

(95 % KI)

 

 

Median TTP (måneder)

10,6

5,7

(95 % KI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Median overlevelse (måneder)

30,52

22,12

(95 % KI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = tid til progresjon; “ne” angir at verdien ikke kunne beregnes eller ennå ikke var nådd. 1Fullstendig analyse (”intent-to-treat”)

2 Estimert median overlevelse

TAXOTERE i kombinasjon med kapecitabin

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie underbygger bruk av kapecitabin i kombinasjon med docetaksel ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk brystkreft etter svikt av annen cytotoksisk kjemoterapi, inkludert et antracyklin. I denne studien ble 255 pasienter randomisert til behandling med docetaksel (75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke) og kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i to uker) fulgt av 1 uke hvileperiode. 256 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel monoterapi (100 mg/m2 gitt som 1 time intravenøs infusjon hver 3. uke). Overlevelse var høyere i docetaksel + kapecitabin gruppen (p=0,0126). Median overlevelse var 442 dager (docetaksel + kapecitabin) vs. 352 dager (docetaksel alene). Total objektiv responsrate for alle randomiserte pasienter (utprøvers vurdering) var 41.6 % (docetaksel + kapecitabin) vs. 29,7 % (docetaksel monoterapi); p=0,0058. Tid til progresjon var lenger i docetaksel + kapecitabin kombinasjon gruppen (p < 0,0001). Median tid til progresjon var 186 dager (docetaksel + kapecitabin) vs. 128 dager (docetaksel monoterapi).

Ikke-småcellet lungekreft

Pasienter som har mottatt tidligere kjemoterapi med eller uten strålebehandling

I en fase III-studie utført på tidligere behandlede pasienter, var tid til progresjon (TTP) og total overlevelse signifikant lenger for docetaksel ved 75 mg/m2 sammenlignet med beste palliative behandling (TTP 12,3 uker vs. 7 uker). Ett års overlevelse var også signifikant lengre i docetakselgruppen sammenlignet med beste palliative behandling (40 % vs. 16 %). Det var mindre behov for smertestillende medikamenter i form av morfin (p < 0,01), andre analgetika (p < 0,01), annen sykdomsrelatert medikasjon (p=0,06) og strålebehandling (p < 0,01) hos pasienter behandlet med 75 mg/m2 docetaksel sammenlignet med pasienter som fikk beste palliative behandling.

Total responsrate var 6,8 % hos evaluerbare pasienter, og median varighet av respons var 26,1 uker.

TAXOTERE i kombinasjon med platinaforbindelser hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi

1218 pasienter med inoperabel ikke-småcellet lungekreft stadium IIIB eller IV med Karnofsky funksjonsnivå på 70 % eller større og som ikke tidligere hadde fått kjemoterapi for denne tilstanden, ble i en fase III-studie randomisert til enten docetaksel (T) 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon umiddelbart fulgt av cisplatin (Cis) 75 mg/m2 gitt i løpet av 30-60 minutter hver 3. uke (TCis), docetaksel 75 mg/m2 som en 1 times infusjon i kombinasjon med karboplatin (AUC 6 mg/ml x min) gitt i løpet av 30-60 minutter hver 3.uke, eller vinorelbin (V) 25 mg/m2 gitt i løpet av 6-10 minutter på dagene 1, 8, 15, 22 fulgt av cisplatin 100 mg/m2 gitt på dag 1 av sykluser gjentatt hver 4. uke (VCis).

Overlevelsesdata, median tid til progresjon og responsrater for to behandlingsgrupper er illustrert i følgende tabell:

 

TCis

VCis

Statistisk analyse

 

n = 408

n = 404

 

Total overlevelse

 

 

 

(Primært endepunkt)

 

 

 

Median overlevelse (måneder)

11,3

10,1

“Hazard ratio”: 1,122

 

 

 

[97,2 % KI: 0,937; 1,342]*

1-års overlevelse (%)

Differanse: 5,4 %

 

 

 

[95 % KI: -1,1; 12,0]

2-års overlevelse (%)

Differanse: 6,2 %

 

 

 

[95 % KI: 0,2; 12,3]

Median tid til progresjon (uker)

22,0

23,0

“Hazard ratio”: 1,032

 

 

 

[95 % KI: 0,876; 1,216]

Responsrate (%)

31,6

24,5

Differanse: 7,1 %

 

 

 

[95 % KI: 0,7; 13,5]

*: Korrigert for multiple sammenligninger og justert for stratifiseringsparametre (stadium av sykdom og kroppsdel som behandles), basert på evaluerbar pasientpopulasjon.

Sekundære endepunkt inkluderte forandring av smerte, samlet mål på livskvalitet ved ”EuroQoL-5D”, ”Lung Cancer Symptom Scale”, og forandringer i Karnofsky funksjonsnivå. Resultatene for disse endepunktene støttet resultatene for de primære endepunktene.

For kombinasjonen docetaksel/karboplatin kunne verken ekvivalent eller non-inferior effekt påvises sammenlignet med referansebehandlingen VCis.

Prostatakreft

Sikkerhet og effekt av docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon hos pasienter med hormonrefraktær metastaserende prostatakreft ble undersøkt i en randomisert multisenter fase III-

studie. Totalt 1006 pasienter med Karnofsky funksjonstilstand 60 ble randomisert til ett av følgende

behandlingsregimer:

docetaksel 75 mg/m2 gitt hver tredje uke over 10 kurer.

docetaksel 30 mg/m2 gitt ukentlig de første 5 uker i en 6-ukers syklus, gjentatt i 5 behandlingssykluser.

Mitoxantron 12 mg/m2 gitt hver tredje uke over 10 kurer.

Alle tre behandlingsregimer ble gitt i kombinasjon med prednison eller prednisolon 5 mg gitt sammenhengende to ganger daglig.

Pasienter som ble behandlet med docetaksel hver tredje uke viste signifikant lengre total overlevelse enn pasienter behandlet med mitoxantron. Levetidsforlengelsen som ble sett i gruppen behandlet med ukentlig docetaksel var ikke statistisk signifikant sammenlignet med mitoxantrongruppen. Effekt- endepunkter for docetakselgruppen sammenlignet med kontrollgruppen er oppsummert i tabellen nedenfor:

Endepunkt

Docetaksel

Docetaksel

Mitoksantron

 

hver tredje uke

ukentlig

hver tredje uke

Antall pasienter

Median overlevelse (måneder)

18,9

17,4

16,5

95 % KI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

« Hazard ratio »

0,761

0,912

--

95 % KI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-verdi*

0,0094

0,3624

--

Antall pasienter

PSA** responsrate (%)

45,4

47,9

31,7

95 % KI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-verdi*

0,0005

< 0,0001

--

Antall pasienter

Smerte responsrate (%)

34,6

31,2

21,7

95 % KI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-verdi*

0,0107

0,0798

--

Antall pasienter

Tumor responsrate (%)

12,1

8,2

6,6

95 % KI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-verdi*

0,1112

0,5853

--

Stratifisert log rank test

 

 

 

*Terskel for statistisk signifikans=0,0175 **PSA: Prostataspesifikt antigen

Siden docetaksel gitt ukentlig hadde en noe bedre sikkerhetsprofil enn docetaksel gitt hver tredje uke, er det mulig at visse pasienter vil ha nytte av et ukentlig regime med docetaksel.

Ingen statistisk signifikante forskjeller ble overservert mellom behandlingsgruppene med hensyn til livskvalitet.

Adenokarsinom i ventrikkel

En åpen, randomisert multisenterstudie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av docetaksel i behandling av metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, inklusiv adenokarsinom i den gastroøsofageale overgang. Pasientene hadde ikke tidligere fått kjemoterapi for metastatisk sykdom. Totalt 445 pasienter med Karnofsky funksjonsnivå (KPS) > 70 ble behandlet med enten docetaksel (T)

(75 mg/m2 dag 1) i kombinasjon men cisplatin (C) (75 mg/m2 dag 1) og 5-fluorouracil (F)

(750 mg/m2 daglig i 5 dager) eller cisplatin (100 mg/m2 dag 1) og 5-fluorouracil (1000 mg/m2 daglig i 5 dager). En behandlingssyklus varte 3 uker for TCF-armen og 4 uker for CF-armen. Median antall sykluser per pasient var 6 (med et spenn på 1-16) for TCF-armen og 4 (med et spenn på 1-12) for CF- armen. Tid til progresjon (TTP) var det primære endepunkt. I TCF-armen var risiko for progresjon redusert med 32,1 % og TTP signifikant lenger (p=0,0004).Total overlevelse var også lenger (p=0,0201) i TCF-armen, med en risikoreduksjon for død på 22,7 %. Resultatene på effekt er oppsummert i tabellen:

Effekt av docetaksel i behandling av pasienter med adenokarsinom i ventrikkel

Endepunkt

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Median TTP (måneder)

5,6

 

3,7

(95 % KI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

“Hazard ratio”

 

1,473

(95 % KI)

(1,189-1,825)

*p-verdi

0,0004

Median overlevelse (måneder)

9,2

 

8,6

(95 % KI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2-års estimat (%)

18,4

 

8,8

“Hazard ratio”

 

1,293

(95 % KI)

(1,041-1,606)

*p-verdi

0,0201

Total responsrate (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-verdi

0,0106

Progredierende sykdom som beste

16,7

 

25,9

totalrespons (%)

 

 

 

 

*Ikke-stratifisert logrank test

 

 

 

Subgruppeanalyser på tvers av alder, kjønn og etnisitet favoriserte konsistent TCF-armen over CF- armen.

En oppfølgende analyse av overlevelse etter en median tid på 41,6 måneder viste ikke lenger signifikant forskjell, selv om TCF-regimet alltid gav bedre resultater. Fordelen av TCF-regimet kontra CF-regimet var helt tydelig mellom 18 og 30 måneders oppfølgning.

Totalt sett kom TCF-armen bedre ut når det gjaldt livskvalitet og kliniske fordeler. Tiden frem til 5 % forverring av livskvalitet (målt ved QLQ-C30-spørreskjemaet, p=0,0121), og tiden ferm til tydelig forverring av Karnofsky funksjonsnivå (p=0,0088), var lenger for pasienter behandlet med TCF sammenlignet med de som ble behandlet med CF.

Kreft i hode og hals

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX323)

Sikkerheten og effekten til docetaksel for induksjonsbehandling av pasienter med plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN) ble evaluert i en fase III, multisenter, åpen, randomisert studie (TAX323). I denne studien ble 358 pasienter med inoperabel lokalt avansert SCCHN, og WHO funksjonsstatus 0 eller 1, randomisert til en av to behandlingsarmer. Pasientene i docetakselarmen fikk docetaksel

75 mg/m2 etterfulgt av cisplatin (P) 75 mg/m2 etterfulgt av 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 daglig som en kontinuerlig infusjon i 5 dager. Dette regime ble gitt hver tredje uke i 4 sykluser hos pasienter hvor det ble sett mild respons eller bedre (25 % reduksjon i bidimensjonalt målt tumorstørrelse) etter 2 sykluser. Ved slutten av kjemoterapi, med et minimumsintervall på 4 uker og et maksimumsintervall på 7 uker, fikk pasienter med sykdom som ikke progredierte radioterapi (RT) i henhold til institusjonelle retningslinjer i 7 uker (TPF/RT). Pasientene i armen med sammenligningsarmen fikk cisplatin (P) 100 mg/m2 etterfulgt av 5-fluorouracil (F)1000 mg/m2 daglig i 5 dager. Dette regime ble administrert hver tredje uke i fire sykluser, hos pasienter hvor det etter 2 sykluser ble observert en mild respons eller bedre (≥ 25 % reduksjon i bidimensjonalt målt tumorstørrelse). Ved slutten av kjemoterapi, med et minimumsintervall på 4 uker og et maksimumsintervall på 7 uker, fikk pasienter med sykdom som ikke progredierte radioterapi i henhold til institusjonelle retningslinjer i 7 uker (PF/RT). Lokal regional terapi med stråling ble gitt enten med en konvensjonell fraksjon (1,8 Gy-2,0 Gy en gang daglig, 5 dager i uken for en total dose på 66 til 70 Gy) eller aksellererte/hyperfraksjonerte stråleterapiregimer (to ganger daglig , med minimum interfraksjonsintervall på 6 timer, 5 dager i uken). Totalt 70 Gy ble anbefalt for akselererte regimer og 74 Gy for hyperfraksjonerte skjema. Kirurgisk reseksjon var tillatt etter kjemoterapi, før eller etter radioterapi. Pasienter i TPF-armen fikk

antibiotikaprofylakse med ciprofloksacin 500 mg oralt to ganger daglig i 10 dager, med start på dag 5 i hver syklus, eller ekvivalent. Det primære endepunktet i denne studien, progresjonsfri overlevelse (PFS), var signifikant lenger i TPF-armen sammenlignet med PF-armen, p=0,0042 (median PFS: 11,4 vs. 8,3 måneder respektivt) med en samlet median oppfølgingstid på 33,7 måneder. Median samlet overlevelse var også signifikant lenger i favør av TPF-armen sammenlignet med PF-armen (median samlet overlevelse: 18,6 vs. 14,5 måneder respektivt) med 28 % risiko reduksjon for død, p=0,0128. Resultater for effekt er presentert i tabellen under:

Effekten av docetaksel i induksjonsbehandling av pasienter

med inoperabel lokalt avansert SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)

ENDEPUNKT

Docetaksel+

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n=177

 

n=181

Median progresjonsfri overlevelse (måneder)

11,4

 

8,3

(95 % KI

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Justert hazard ratio

0,70

 

(95 % KI)

(0,55-0,89)

*p-value

0,0042

 

Median overlevelse (måneder)

18,6

 

14,5

(95 % KI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Hazard ratio

0,72

 

(95 % KI)

(0,56-0,93)

**p-value

0,0128

 

Best samlet respons på kjemoterapi (%)

67,8

 

53,6

(95 % KI)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***p-value

0,006

 

Best samlet respons på studiebehandling

 

 

 

[kjemoterapi +/- radioterapi] (%)

72,3

 

58,6

(95 % KI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-value

0,006

 

Median varighet av respons på kjemoterapi

n=128

 

n=106

radioterapi (måneder)

15,7

 

11,7

(95 % KI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Hazard ratio

0,72

 

(95 % KI)

(0,52-0,99)

**p-value

0,0457

 

Et "hazard ratio" på < 1 indikerer fordel av docetaksel+Cisplatin+5-FU

*Cox-modell (justert for primær tumorlokalisering, T- og N-status samt WHO's funksjonstilstand) **Logrank test

*** Chi-square test

Livskvalitetsparametere

Pasienter behandlet med TPF fikk signifikant lavere svekkelse av deres ”Global health score” sammenlignet med dem behandlet med PF (p=0,01, ved bruk av EORTC QLQ-C30 skala).

Klinisk fordel parametere

Underskalaene til funksjonsstatusskalaen for hode og hals (PSS-HN), som er laget for å måle språkforståelse, evne til å spise offentlig og normalitet av diett, var signifikant i favør av TPF når sammenlignet med PF.

Mediantid til første forverring av WHO funksjonsstatus var signifikant lenger i TPF-armen sammenlignet med PF. Smerteintensitet skår forbedret seg under behandling i begge grupper, noe som indikerer tilstrekkelig smertekontroll.

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX324)

Sikkerheten og effekten til docetaksel for induksjonsbehandling av pasienter med lokalavansert plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN) ble evaluert i en randomisert, multisenter, åpen, fase III, studie (TAX324). I denne studien ble 501 pasienter med lokalt avansert SCCHN, WHO funksjonsstatus 0 eller 1, randomisert til en av to behandlingsarmer. Studiepopulasjonen besto av pasienter med teknisk inoperabel sykdom, pasienter med liten sannsynlighet for kirurgisk helbredelse og pasienter med målsetting om organbevaring. Evaluering av sikkerhet og effekt ble utelukkende målt som overlevelse, endepunktet om organbevaring ble ikke vurdert.

Pasientene i docetakselarmen fikk docetaksel (T) 75 mg/m2 som 1 times intravenøs infusjon første dag, etterfulgt av cisplatin (P) 100 mg/m2 gitt som intravenøs infusjon i løpet av 30 minutter til 3 timer, etterfulgt av 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 daglig som en kontinuerlig intravenøs infusjon fra dag 1 til dag 4. Dette regimet ble administrert hver tredje uke i 3 sykluser. Pasienter med ikke- progredierende sykdom fikk kjemoradioterapi (CRT) i henhold til protokoll (TPF/CRT). Pasientene i sammenligningsarmen fikk cisplatin (P) 100 mg/m2 som en 30 minutter til 3 timers intravenøs infusjon på dag 1 etterfulgt av en kontinuerlig intravenøs infusjon med 5-fluorouracil (F)1000 mg/m2 fra dag 1 til dag 5. Dette regime ble administrert hver tredje uke i tre sykluser. Alle pasienter med ikke- progredierende sykdom fikk CRT i henhold til protokoll (PF/CRT).

Pasienter i begge behandlingsarmene skulle få 7 uker med CRT etter kjemoterapien med et minimumsintervall på 3 uker, men ikke senere enn 8 uker etter start av siste syklus (dag 22 til dag 56 av siste syklus). Under radioterapien, ble karboplatin (AUC 1,5) gitt ukentlig som en 1-times intravenøs infusjon med et maksimum på 7 doser. Stråling ble gitt med høyspenningsutstyr ved å bruke en daglig fraksjon (2 Gy per dag, 5 dager per uke i 7 uker, med en totaldose på 70-72 Gy). Kirurgi av primærsvulsten og/eller i nakken kunne vurderes på alle tidspunkter etter fullført CRT. Alle pasientene i docetakselarmen fikk antibiotikaprofylakse. Endepunktet for effekt i denne studien; total overlevelse (OS) var signifikant lengre (”log rank test”, p=0.0058) i docetakselgruppen sammenlignet med PF (median OS henholdsvis 70,6 versus 30,1 måneder ), med en 30 % risiko reduksjon i mortalitet sammenlignet med PF (”hazard ratio” (HR) = 0,70, 95 % konfidens intervall (KI) = 0,54- 0,90) med en total median oppfølgingstid på 41,9 måneder. Sekundært endepunkt, PFS, viste en 29 % risikoreduksjon for progresjon eller død og 22 måneders bedring i median PFS (35,5 måneder for TPF og 13,1 for PF). Det var også statistisk signifikant med HR lik 0,71; 95 % KI 0,56-0,90; ”log rank test” p=0,004. Effektresultater er presentert i tabellen under:

Effekten av docetaksel i induksjonsbehandling av pasienter med lokalt avansert SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)

ENDEPUNKT

Docetaksel+

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n=255

 

n=246

Median progresjonsfri overlevelse (måneder)

70,6

 

30,1

(95 % KI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Hazard ratio

0,70

 

(95% KI)

(0,54-0,90)

*p-value

0,0058

 

Median PFS (måneder)

35,5

 

13,1

(95% KI)

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Hazard ratio

0,71

 

(95% KI)

(0,56-0,90)

**p-value

0,004

 

Best samlet respons på kjemoterapi (CR + PR)

71,8

 

64,2

(%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95 % KI)

 

 

 

***p-value

0,070

 

Best samlet respons (CR + PR) på

 

 

 

studiebehandling (kjemoterapi +/-

76,5

 

71,5

kjemoradioterapi) (%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

(95% KI)

 

 

 

***p-value

0,209

 

Et "hazard ratio" på < 1 indikerer fordel av docetaksel+Cisplatin+5-FU * Ikke justert Log-rank test

**Ikke justert Log-rank test, ikke justert for multiple sammenligninger

***Chi-square test, ikke justert for multiple sammenligninger

NA Ikke relevant

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med TAXOTERE i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, prostatakreft, magekarsinom og hode- /halskreft, ikke inkludert type II og III lavere grad av differensiert nasofaryngealt karsinom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Farmakokinetiske egenskaper av docetaksel er undersøkt i fase I-studier hos kreftpasienter i doseområdet 20-115 mg/m2. Den farmakokinetiske profilen er doseuavhengig og forenlig med en tre-

kammermodell, med halveringstider for , og -fasen på henholdsvis 4 minutter, 36 minutter og

11,1 time. Den lange halveringstiden i -fasen er delvis relatert til en relativt langsom redistribusjon av docetaksel fra perifere kammere.

Distribusjon

Etter administrasjon av 100 mg/m2 gitt som 1 times infusjon oppnås en maksimal plasmakonsentrasjon på 3,7 µg/ml og en AUC på 4,6 timer mikrog/ml. Totalclearance er gjennomsnittlig 21 l/time/m2, og distribusjonsvolumet ved steady state er ca. 113 l. Interindividuell variasjon i totalclearance var ca.

50 %. Proteinbindingsgrad > 95 %.

Eliminasjon

En studie med 14C-merket docetaksel er utført hos tre kreftpasienter. Docetaksel ble eliminert via urin og fæces etter cytokrom P450-mediert oksidativ metabolisering av tert-butyl-ester-gruppen. I løpet av de første 7 dager ble det i urin og fæces utskilt henholdsvis ca. 6 % og 75 % av den radioaktivt administrerte dosen. Ca. 80 % av radioaktiviteten gjenfunnet i fæces var utskilt i løpet av de første 48 timer som én hovedmetabolitt, tre øvrige inaktive metabolitter, og små mengder uendret legemiddel.

Spesielle pasientgrupper

Alder og kjønn

Analyse av populasjonsfarmakokinetikk er utført for 577 pasienter behandlet med docetaksel. De farmakokinetiske parametrene estimert ved hjelp av denne modellen ligger meget nær de verdier som er beregnet ut i fra fase I-studiene. Farmakokinetikken til docetaksel påvirkes ikke av alder eller kjønn.

Nedsatt leverfunksjon

Hos et lite antall pasienter (n=23) med laboratorieverdier som samsvarer med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (ASAT, ALAT 1,5 ganger øvre referanseverdi og samtidig alkaliske fosfataser 2,5 ganger øvre referanseverdi) var totalclearance redusert med gjennomsnittlig 27 % (se pkt. 4.2).

Væskeretensjon

Clearance av docetaksel var ikke endret hos pasienter med mild til moderat væskeretensjon. Data for pasienter med alvorlig væskeretensjon er ikke tilgjengelig.

Kombinasjonsterapi

Doksorubicin

Når docetaksel brukes i kombinasjon med doksorubicin, influerer docetaksel ikke på clearance av doksorubicin eller plasmanivå av doksorubicinol (metabolitt av doksorubicin). Farmakokinetikken til docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid ble ikke påvirket ikke ved samtidig administrering.

Kapecitabin

Fase I studier som evaluerte effekten av kapecitabin på farmakokinetikken til docetaksel og omvendt viste ingen effekt av kapecitabin på farmakokinetikken til docetaksel (Cmax og AUC) og ingen effekt av docetaksel på farmakokinetikken til en relevant metabolitt av kapecitabin, 5´-DFURs.

Cisplatin

Clearance av docetaksel gitt i kombinasjon med cisplatin var lik den man så ved monoterapi. Den farmakokinetiske profilen av cisplatin gitt kort tid etter docetaksel-infusjon er lik den ved cisplatin gitt alene.

Cisplatin og 5-fluorouracil

Samtidig administrering av docetaksel, cisplatin og 5-fluorouracil hos 12 pasienter med solide svulster påvirket ikke farmakokinetikken til hvert enkelt legemiddel.

Prednison og deksametason

Effekten av prednison på farmakokinetikken av docetaksel gitt sammen med standard premedikasjonsregime med deksametason er undersøkt hos 42 pasienter.

Prednison

Ingen effekt av prednison på farmakokinetikken til docetaksel ble observert.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Karsinogentesting av docetaksel er ikke utført.

Docetaksel har vist mutagen effekt i in vitro mikronukleus og kromosomaberrasjonstest i CHO-K1 celler og i in vivo mikronukleus test i mus. Ames test eller CHO/HGPRT genmutasjonstest viste derimot ikke mutagen effekt. Disse resultater er konsistente med den farmakologiske aktivitet av docetaksel.

Uønskede effekter på testis sett i toksisitetsstudier i gnagere indikerer at docetaksel kan redusere mannlig fertilitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Hetteglass med TAXOTERE konsentrat: polysorbat 80

sitronsyre.

Hetteglass med fortynningsvæske: etanol 95 %

vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3 Holdbarhet

3 år.

Premiksløsning (ferdig blandet konsentrat og fortynningsvæske): Premiksløsningen inneholder 10mg/ml docetaksel og bør brukes umiddelbart etter tilberedning. Løsningen har imidlertid vist kjemisk-fysikalsk stabilitet i inntil 8 timer ved oppbevaring mellom 2 C og 8 C eller ved romtemperatur (under 25 C).

Infusjonsløsning: Ferdiglaget infusjonsløsning skal brukes innen 4 timer oppbevart ved romtemperatur (under 25 C).

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke oppbevares over 25 C eller under 2 C.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Hver blisterpakning inneholder:

Ett endose hetteglass med konsentrat til infusjonsvæske, , og,

Ett endose hetteglass med fortynningsvæske.

TAXOTERE 80 mg/2 ml konsentrat til infusjonsvæske, hetteglass:

15 ml klart hetteglass, Type I, med en rød ”flip-off”-hette.

Hvert hetteglass inneholder 2 ml docetaksel 40 mg/ml i polysorbat 80. (Totalvolum inkludert overskudd: 94,4 mg/2,36 ml)

Behovet for et overskuddsvolum er fremkommet under utviklingen av TAXOTERE for å kompensere for volumtapet ved tilberedning av premiksløsningen. Volumtapet skyldes skumdannelse, adhesjon til hetteglassveggene samt restvolum i overføringssprøytene. Overskuddet sørger for at det etter fortynning med hele innholdet av medfølgende fortynningsvæske, kan trekkes ut et volum på minst

8 ml docetakseloppløsning 10 mg/ml. Dette tilsvarer mengden av 80 mg/2 ml pr hetteglass, som angitt på pakningen.

Fortynningsvæske, hetteglass:

15 ml klart hetteglass, Type I, med en transparent fargeløs ”flip off”-hette.

Hetteglass med fortynningsvæske inneholder 6 ml av en 13 % w/w løsning av etanol 95 % i vann til injeksjonsvæsker (fyllevolum: 7,33 ml). Tilsettes hele innholdet til hetteglasset med TAXOTERE 80 mg/2 ml konsentrat, gir dette en premiksløsning med konsentrasjon 10 mg/ml docetaksel .

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

TAXOTERE er et cytostatikum og skal som andre potensielt toksiske substanser behandles etter gjeldende forskrifter. Bruk av hansker anbefales.

Hvis TAXOTERE konsentrat, premiksløsning eller infusjonsløsning kommer i kontakt med hud, vask da umiddelbart grundig med såpe og vann.

Hvis TAXOTERE konsentrat, premiksløsning eller infusjonsløsning kommer i kontakt med øyne eller slimhinner, skyll da umiddelbart med rikelige mengder vann.

Forberedelser til den intravenøse administrasjonen

a) Fremstilling av TAXOTERE premiksløsning (docetaksel 10 mg/ml):

Hvis glassene har blitt oppbevart i kjøleskap, må det nødvendige antall hetteglass av TAXOTERE få stå i romtemperatur (under 25 C) i 5 minutter.

Bruk en sprøyte med påsatt kanyle, og trekk aseptisk opp hele innholdet i hetteglasset med fortynningsvæske, samtidig som glasset holdes skrått.

Injiser hele innholdet i sprøyten inn i det tilhørende hetteglasset med TAXOTERE.

Trekk ut sprøyten og bland deretter ved forsiktig å vende hetteglasset opp og ned flere ganger i minst 45 sekunder. Hetteglasset må ikke ristes.

La premiksløsningen stå i romtemperatur (under 25 C) i ca. 5 minutter, og sjekk så at løsningen er homogen og klar (skumdannelse er vanlig selv etter 5 minutter på grunn av polysorbat 80 i formuleringen).

Premiksløsningen inneholder 10 mg/ml docetaksel, og bør brukes umiddelbart etter fremstilling. Løsningen har imidlertid vist kjemisk-fysikalsk stabilitet i inntil 8 timer enten i kjøleskap (2-8 C) eller ved romtemperatur (under 25 C).

b) Tilberedning av infusjonsoppløsning

Det kan være behov for mer enn ett glass av premiksløsning for å oppnå nødvendig dose til pasienten. Ut i fra beregnet dose uttrykt i mg, trekkes det tilsvarende volum premiksløsning 10 mg/ml docetaksel aseptisk opp med en gradert sprøyte med påsatt kanyle, fra det nødvendige antall hetteglass. For eksempel vil en ønsket dose på 140 mg docetaksel kreve 14 ml docetaksel premiksløsning.

Riktig volum premiksløsning injiseres inn i en 250 ml infusjonspose eller -flaske som inneholder enten 5 % glukoseoppløsning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridoppløsning til infusjon.

Hvis det er nødvendig med en dose som er høyere enn 200 mg docetaksel, bør det benyttes en infusjonspose med større volum slik at sluttkonsentrasjonen ikke overstiger 0,74 mg/ml docetaksel.

Infusjonsoppløsningen blandes godt ved at infusjonsposen vendes for hånd.

Ferdig infusjonsoppløsning med TAXOTERE bør brukes aseptisk innen 4 timer. Infusjonen bør skje ved romtemperatur (under 25 C) og normale lysforhold.

Som for alle parenterale produkter, skal TAXOTERE premiksløsning og infusjonsløsning inspiseres visuelt før bruk. Ved utfelling skal løsningen kastes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankrike

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER

EU/1/95/002/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

MT-dato for første gang: 27. november 1995 Siste fornyelse: 27. november 2005

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www. ema.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

TAXOTERE 20 mg/1 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml med konsentrat inneholder 20 mg docetaksel (som trihydrat).

Ett hetteglass med 1 ml konsentrat inneholder 20 mg docetaksel.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hvert hetteglass konsentrat inneholder 0,5 ml vannfri etanol (395 mg).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat).

Konsentratet er en lys gul til gulbrun oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Brystkreft

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid er indisert ved adjuvant behandling av pasienter med:

operabel lymfeknutepositiv brystkreft

operabel lymfeknutenegativ brystkreft

For pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft bør adjuvant behandlingen begrenses til pasienter berettiget til kjemoterapi i henhold til internasjonale etablerte kriterier for primærbehandling av tidlig brystkreft (se pkt. 5.1).

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft, som ikke tidligere har fått kjemoterapi.

TAXOTERE gitt som monoterapi er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når kjemoterapi har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet antracykliner eller alkyleringsmidler.

TAXOTERE i kombinasjon med trastuzumab er indisert for behandling av pasienter med metastaserende brystkreft, der tumorcellene viser økt forekomst av HER2-reseptorer. Tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom skal ikke være gitt.

TAXOTERE i kombinasjon med kapecitabin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når annen cytotoksisk kjemoterapi har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet antracykliner.

Ikke-småcellet lungekreft

TAXOTERE er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende ikke- småcellet lungekreft når behandling med tidligere kjemoterapi har sviktet.

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin er indisert for behandling av ikke-operabel, lokalavansert eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft hos pasienter som tidligere ikke har fått kjemoterapi for denne tilstanden.

Prostatakreft

TAXOTERE i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av hormonrefraktær metastaserende prostatakreft.

Adenokarsinom i ventrikkel

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for behandling av pasienter med metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, inkludert adenokarsinom i den gastroøsofageale overgang. Pasientene skal ikke tidligere ha fått kjemoterapi for metastatisk sykdom.

Kreft i hode og hals

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for induksjonsbehandling av pasienter med lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Bruk av docetaksel bør innskrenkes til avdelinger som er spesialisert i håndtering av cytostatika, og preparatet bør bare administreres under tilsyn av en lege med kompetanse i bruk av anticancer kjemoterapi (se pkt. 6.6).

Anbefalt dose:

Ved brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, ventrikkelkreft og kreft i hode og hals kan premedisinering i form av peroralt kortikosteroid brukes, som f.eks. deksametason 16 mg daglig (f.eks. 8 mg 2 ganger daglig) i 3 dager med start én dag før administrering av docetaksel, med mindre kortikosteroider er kontraindisert (se pkt. 4.4). Profylaktisk G-CSF kan benyttes for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet.

Ved prostatakreft, hvor prednison eller prednisolon gis samtidig, er anbefalt premedisinering deksametason 8 mg peroralt gitt 12 timer, 3 timer og 1 time før infusjon av docetaksel (se pkt. 4.4).

Docetaksel gis som 1 times infusjon hver tredje uke.

Brystkreft

Ved adjuvant behandling av operabel lymfeknutepositiv og lymfeknutenegativ brystkreft, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt én time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 hver tredje uke i 6 sykluser (TAC-regimet) (se også Dosejustering under behandling).

Ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft, er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m2 gitt som monoterapi. Ved førstelinjes behandling gis docetaksel 75 mg/m2 i kombinasjon med doksorubicin (50 mg/m2).

I kombinasjon med trastuzumab er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m2 gitt hver tredje uke, mens trastuzumab gis ukentlig. I en pivotal studie ble den første infusjonen av docetaksel gitt dagen etter første dose av trastuzumab. Påfølgende doser av docetaksel ble gitt umiddelbart etter fullført infusjon av trastuzumab, såfremt den foregående dosen av trastuzumab ble godt tolerert. For dose og administrering av trastuzumab, se trastuzumab preparatomtale.

I kombinasjon med kapecitabin, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 hver tredje uke, kombinert med kapecitabin 1250 mg/m2 to ganger daglig (innen 30 minutter etter et måltid) i 2 uker, etterfulgt av 1 uke hvileperiode. Se preparatomtalen til kapecitabin for utregning av kapecitabin-dosen etter arealet av kroppsoverflaten.

Ikke-småcellet lungekreft

Hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi for ikke-småcellet lungekreft er anbefalt doseregime docetaksel 75 mg/m2 umiddelbart fulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt i løpet av 30-60 minutter. Når tidligere platina-basert kjemoterapi har sviktet er anbefalt dose 75 mg/m2 gitt som monoterapi.

Prostatakreft

Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m2. Prednison eller prednisolon 5 mg peroralt gis kontinuerlig 2 ganger daglig (se pkt. 5.1).

Adenokarsinom i ventrikkel

Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt som 1 til 3 timers infusjon (begge gis kun ved dag 1), etterfulgt av 5-fluorouracil 750 mg/m2 gitt som en 24-timers kontinuerlig infusjon hver dag i 5 påfølgende dager med oppstart etter avsluttet cisplatininfusjon. Behandlingen gjentas hver tredje uke. Pasientene må premedisineres med antiemetika og tilstrekkelig hydrering ved administrering av cisplatin. Profylaktisk G-CSF bør gis for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet (se også Dosejustering under behandling).

Kreft i hode og hals

Pasientene må premedisineres med antiemetika og tilstrekkelig hydrering (før og etter administrering av cisplatin). Profylaktisk G-CSF kan gis for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet. Alle pasientene som fikk docetaksel i studiene TAX 323 og TAX 324 fikk antibiotika profylaktisk.

Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX 323)

For induksjonsbehandling av inoperabel lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt i løpet av 1 time, på dag 1, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon med 750 mg/m2 daglig i fem dager. Dette regimet administreres hver tredje uke i fire sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få radioterapi

Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX 324)

For induksjonsbehandling av pasienter med lokalavansert (teknisk inoperabel, lav sannsynlighet for kirurgisk helbredelse, og med målsetting om organbevaring) plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon første dag, etterfulgt av cisplatin 100 mg/m2 infusjon gitt i løpet av 30 minutter til 3 timer, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon med 1000 mg/m2/dag fra dag 1 til dag 4. Dette regimet administreres hver tredje uke i 3 sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få kjemoradioterapi.

For dosejustering av cisplatin og 5-fluorouracil, se korresponderende preparatomtale.

Dosejustering under behandling:

Generelt

Docetaksel bør gis ved antall nøytrofile granulocytter 1,5x109/l. Hos pasienter med enten febril nøytropeni, antall nøytrofile granulocytter < 0,5x109/l i mer enn en uke, alvorlige eller kumulative hudreaksjoner eller alvorlig perifer nevropati under docetakselbehandling, reduseres dosen fra

100 mg/m2 til 75 mg/m2 eller fra 75 til 60 mg/m2 . Hvis pasienten fortsetter å vise disse reaksjoner ved 60 mg/m2, bør behandlingen avbrytes.

Adjuvant behandling ved brystkreft

Primærprofylakse med G-CSF skal vurderes hos pasienter som får adjuvant behandling mot brystkreft med docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC). Pasienter som får febril nøytropeni og/eller

nøytropen infeksjon skal få redusert docetakseldosen til 60 mg/m2 i alle påfølgende sykluser (se pkt. 4.4 og 4.8).Pasienter som opplever grad 3 eller 4 stomatitt, skal få redusert dosen til 60 mg/m2.

I kombinasjon med cisplatin

For pasienter som initialt har fått docetaksel 75 mg/m2 i kombinasjon med cisplatin og hvor nadir for trombocytter under tidligere kurer var < 25x109/l, eller hos pasienter som fikk febrile nøytropenier eller alvorlige toksiske reaksjoner av ikke-hematologisk årsak, skal dosen av docetaksel i påfølgende behandlingssykluser reduseres til 65 mg/m2 . For dosejustering av cisplatin, se korresponderende preparatomtale.

I kombinasjon med kapecitabin

Se preparatomtalen til kapecitabin for endring av kapecitabin-dosen.

Ved første forekomst av toksisitet Grad 2 som vedvarer til tidspunkt for neste docetaksel/kapecitabin-behandling, skal behandlingen utsettes til toksisiteten er diagnostisert som Grad 0-1, for så å starte opp igjen med 100 % av den opprinnelige dosen.

Ved andre forekomst av toksisitet Grad 2, eller første forekomst av toksisitet Grad 3, ved

hvilket som helst tidspunkt av behandlingen, skal behandlingen utsettes til toksisiteten er diagnostisert som Grad 0-1, og startes opp igjen med docetaksel 55 mg/m2.

Ved ytterligere forekomst av toksisitet, eller toksisitet Grad 4, skal doseringen med docetaksel avsluttes.

For dosejustering av trastuzumab, se egen preparatomtale.

I kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil:

Hvis en episode med febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller infeksjoner som følge av nøytropeni oppstår til tross for at G-CSF gis, skal docetakseldosen reduseres fra 75 til 60 mg/m2. Hvis påfølgende episoder med komplisert nøytropeni oppstår, skal docetakseldosen reduseres fra 60 til

45 mg/m2. Ved trombocytopeni Grad 4 skal docetakseldosen reduseres fra 75 til 60 mg/m2. Nye sykluser med docetaksel bør ikke gis før antall nøytrofile er økt til > 1500 celler/mm3 og antall blodplater er økt til > 100 000 celler/mm3. Behandlingen skal avsluttes hvis de toksiske effektene vedvarer (se pkt. 4.4).

Anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger hos pasienter som behandles med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU):

Bivirkning

Dosejusteringer

Diaré grad 3

Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %.

 

Andre episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Diaré grad 4

Første episode: reduser docetakseldosen og 5-FU-dosen med

 

20 %.

 

Andre episode: avbryt behandlingen.

Stomatitt/mukositt

Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %.

grad 3

Andre episode: 5-FU gis ikke under noen av de påfølgende

 

sykluser.

 

Tredje episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Stomatitt/mukositt

Første episode: 5-FU gis ikke under noen av de påfølgende

grad 4

sykluser.

 

Andre episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Se de respektive preparatomtaler for dosejusteringer av cisplatin og 5-fluorouracil.

I den pivotale SCCHN-studien hos pasienter som fikk komplisert nøytropeni (inkludert langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjoner), ble det anbefalt å gi G-CSF profylaktisk ved alle påfølgende kurer (for eksempel dag 6-15).

Spesielle pasientgrupper:

Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Basert på farmakokinetiske data for docetaksel 100 mg/m2 som monoterapi hos pasienter med forhøyede transaminaser (ALAT og/eller ASAT) > 1,5 ganger øvre referanseverdi (ULN) og samtidig forhøyet alkalisk fosfatase > 2,5 ganger øvre referanseverdi, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos pasienter med forhøyet serumbilirubin og/eller ASAT og ALAT > 3,5 ganger øvre referanseverdi og samtidig ALP > 6 ganger øvre referanseverdi, kan dosereduksjon ikke anbefales, og docetaksel bør ikke gis unntatt på streng indikasjon. Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 × ULN assosiert med alkalisk fosfatase

> 2,5 × ULN, og bilirubin > 1 × ULN ble ekskludert i pivotalstudien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel skal ikke gis med mindre det er strengt indisert. Det foreligger ingen data for kombinasjonsregimer med docetaksel hos pasienter med nedsatt leverfunksjon for de andre indikasjonene.

Pediatrisk populasjon:

Sikkerhet og effekt av TAXOTERE ved nasofaryngealt karsinom hos barn fra 1 måned til 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det er ikke klinisk relevant med pediatrisk bruk av TAXOTERE for indikasjonene brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, prostatakreft, magekarsinom og hode og halskreft, ikke inkludert type II og III lavt differensiert nasofaryngealt karsinom.

Eldre:

Basert på populasjonsfarmakokinetisk analyse, foreligger det ingen spesielle doseringsanbefalinger hos eldre. Ved kombinasjonsbehandling med kapecitabin hos personer som er 60 år eller eldre, er det anbefalt at startdosen kapecitabin reduseres til 75 % (se preparatomtalen til kapecitabin).

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Pasienter med nøytrofile granulocytter lavere enn 1,5x109/l.

Pasienter med alvorlignedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kontraindikasjoner for andre legemidler gjelder også når disse kombineres med docetaksel.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Ved brystkreft og ikke-småcellet lungekreft kan premedisinering bestående av perorale kortikosteroider (dersom ikke kontraindisert), for eksempel deksametason 16 mg daglig (f.eks. 8 mg 2 ganger daglig) i 3 dager med start én dag før docetaksel, redusere insidens og alvorlighetsgrad av væskeretensjon og alvorlighetsgrad av hypersensitivitetsreaksjoner.

Premedisinering ved prostatakreft er deksametason 8 mg peroralt gitt 12 timer, 3 timer og 1 time før infusjon av docetaksel (se pkt. 4.2).

Hematologi

Nøytropeni er den hyppigst forekommende bivirkningen av docetaksel. Nadir for antall nøytrofile inntreffer etter en mediantid på 7 dager, men dette intervallet kan være kortere hos pasienter som tidligere har fått tung behandling. Hyppige kontroller av hematologisk blodstatus (blodceller)

anbefales under docetakselbehandling. Ny behandlingskur kan gis når antall nøytrofile igjen er 1,5x109/l (se pkt. 4.2).

Ved uttalt nøytropeni under docetakselbehandling (< 0,5x109/l med varighet på syv dager eller mer), anbefales dosereduksjon i kommende behandlingssykler eller adekvat symptomatisk behandling (se pkt. 4.2).

Hos pasienter som behandles med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (TCF), oppstod febril nøytropeni og infeksjoner som følge av nøytropeni sjeldnere hos de som fikk

profylaktisk G-CSF. Pasienter som behandles med TCF bør få profylaktisk G-CSF for å redusere risikoen for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni og nøytropene infeksjoner). Pasienter som gis TCF skal overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8).

Pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (TAC), fikk sjeldnere febril nøytropeni og/eller nøytropen infeksjon når de fikk primærprofylakse med G-CSF. Primærprofylakse med G-CFS bør vurderes hos pasienter som får adjuvant behandling med TAC for brystkreft for å redusere risiko for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller nøytropen infeksjon). Pasienter som får TAC skal overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hypersensitivitetsreaksjoner

Pasientene bør overvåkes nøye, spesielt under første og andre infusjon av docetaksel, på grunn av risiko for hypersensitivitetsreaksjoner som kan inntre få minutter etter infusjonsstart. Utstyr for behandling av hypotensjon og bronkospasme bør derfor finnes tilgjengelig. Hvis hypersensitivitetsreaksjoner forekommer, er det ikke nødvendig å avbryte behandlingen ved milde reaksjoner som rødme eller lokale hudreaksjoner. Derimot vil alvorlige reaksjoner som alvorlig hypotensjon, bronkospasme eller generalisert utslett/erytem kreve umiddelbar seponering av docetakselbehandlingen, samt igangsetting av adekvate behandlingstiltak. Pasienter som har utviklet alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, må ikke gis nye behandlingssykler med docetaksel.

Hudreaksjoner

Lokalt erytem på ekstremitetene (håndflater og fotsåler), ødem og etterfølgende hudavskalling er observert. Alvorlige symptomer som huderupsjoner etterfulgt av hudavskalling, er rapportert å føre til opphold eller avbrytelse av behandlingen (se pkt. 4.2).

Væskeretensjon

Pasienter med alvorlig væskeretensjon i form av pleuravæske, perikardialvæske eller ascites bør overvåkes nøye.

Respiratoriske lidelser

Akutt respiratorisk distress-syndrom, interstitiell pneumoni/pneumonitt, interstitiell lungesykdom, lungefibrose og respirasjonssvikt har blitt rapportert og kan ha fatalt utfall. Tilfeller av strålingspneumonitt har blitt rapportert hos pasienter som samtidig får strålebehandling.

Dersom nye lungesymptomer utvikles eller forverres, bør pasienten overvåkes nøye, undersøkelser iverksettes straks og relevant behandling startes. Avbrytelse av behandling med docetaksel er anbefalt inntil diagnose er stilt. Tidlig start av støttebehandling kan føre til bedring av tilstanden. Fordelen ved å starte docetakselbehandling på nytt må vurderes nøye.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Pasienter behandlet med docetaksel 100 mg/m2 som monoterapi, og som har serum transaminaser (ALAT og/eller ASAT) > 1,5 ganger øvre normalverdi og samtidig serum alkalisk fosfatase > 2,5 ganger øvre normalverdi, har økt risiko for å utvikle alvorlige bivirkninger. Dette innbefatter behandlingsrelatert død, herunder sepsis og potensielt fatale gastrointestinale blødninger, videre febril nøytropeni, infeksjoner, trombocytopeni, stomatitt og asteni. Anbefalt dose docetaksel er derfor

75 mg/m2 hos pasienter med forhøyede leververdier. Leververdier bør måles før oppstart av behandling samt før hver behandlingssyklus (se pkt. 4.2).

Hos pasienter med serumbilirubin høyere enn øvre normalverdi og/eller forhøyelse av ASAT/ALAT > 3,5 ganger øvre normalverdi og samtidig forhøyelse av alkalisk fosfatase > 6 ganger øvre normalverdi, kan dosereduksjon ikke anbefales, og docetaksel bør kun brukes på streng indikasjon.

Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 × ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN, og bilirubin > 1 × ULN ble ekskludert i pivotal studien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og

5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel skal ikke gis med mindre det er strengt indisert.

Det foreligger ingen data for pasienter med nedsatt leverfunksjon ved docetaksel gitt i kombinasjonsregimer for de andre indikasjonene.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det foreligger ingen data for pasienter med nedsatt nyrefunksjon som er behandlet med docetaksel.

Nervesystemet

Ved utvikling av alvorlig perifer neurotoksisitet, må dosen reduseres (se pkt. 4.2).

Hjertetoksisitet

Hjertesvikt er observert hos pasienter som har fått docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, særlig dersom antracyklinholdig kjemoterapi (doksorubicin eller epirubicin) er gitt tidligere. Hjertesvikten kan være moderat til alvorlig og har medført dødsfall (se pkt 4.8).

Pasienter som er kandidater for behandling med docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, må utredes med hensyn til hjertefunksjon før behandlingsstart. Videre må hjertefunksjonen overvåkes under behandling (f.eks. hver tredje måned) for å identifisere pasienter som kan utvikle hjerteproblemer. For ytterligere detaljer, se egen preparatomtale for trastuzumab.

Øyesykdommer

Cystoid makulaødem (CMO) har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med docetaksel. Pasienter med nedsatt syn bør raskt gjennomgå en fullstendig oftalmologisk undersøkelse. Dersom CMO diagnostiseres bør docetakselbehandlingen stoppes og passende behandling startes (se pkt. 4.8).

Annet

Antikonsepsjon skal anvendes både av menn og kvinner under behandling og av menn også i minst 6 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.6).

Samtidig bruk av docetaksel og sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) bør unngås (se pkt. 4.5).

Ytterligere forsiktighetsregler ved adjuvant behandling av brystkreft

Komplisert nøytropeni

For pasienter som opplever komplisert nøytropeni (langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjoner), bør G-CSF samt dosejustering vurderes (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale reaksjoner

Symptomer som ømhet og smerter i abdomen tidlig i behandlingen, feber, diaré med eller uten nøytropeni, kan være tidlige tegn på alvorlig gastrointestinal toksisitet, og må utredes og behandles umiddelbart.

Hjertesvikt med stuvning (CHF)

Pasienter må overvåkes med hensyn til symptomer på hjertesvikt mens behandling pågår og i oppfølgingsperioden etter behandling. Hos lymfeknutepositive brystkreftpasienter som behandles med TAC-regimet er det vist at risikoen for CHF er høyere i løpet av det første året etter behandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Leukemi

Hos docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC) behandlede pasienter, vil risikoen for forsinket myelodysplasi eller myelogen leukemi kreve hematologisk oppfølging.

Pasienter med 4+ lymfeknuter

Da nytten observert hos pasienter med 4+ lymfeknuter ikke var statistisk signifikant for sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS), ble ikke positivt nytte/risiko-forhold for TAC hos pasienter med spredning til 4 eller flere lymfeknuter fullt ut vist i den endelige analysen (se pkt. 5.1).

Eldre

Det foreligger begrensede data for bruk av docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter > 70 år.

Av 333 pasienter behandlet med docetaksel hver tredje uke i en studie av prostatakreft var 209 pasienter 65 år eller eldre og 68 pasienter 75 år eller eldre. Av pasienter behandlet med docetaksel hver tredje uke, var insidensen av behandlingsrelaterte neglebivirkninger 10 % høyere hos pasienter 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter. Insidensen av behandlingsrelatert feber, diaré,

anoreksi og perifert ødem var 10 % høyere hos pasienter som var 75 år eller eldre sammenlignet med pasienter yngre enn 65 år.

Blant de 300 pasientene (221 pasienter i fase III og 79 pasienter i fase II) som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil i ventrikkelkreftstudien, var 74 pasienter 65 år eller eldre og 4 pasienter var 75 år eller eldre. Forekomsten av alvorlige bivirkninger var høyere hos de eldre pasientene sammenlignet med de yngre. Forekomsten av følgende bivirkninger (alle

alvorlighetsgrader): døsighet, stomatitt, infeksjoner som følge av nøytropeni var 10 % høyere hos pasientene som var 65 år eller eldre sammenlignet med de yngre pasientene. Eldre personer som gis TCF skal overvåkes nøye.

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder 50 % (v/v) vannfri etanol (alkohol), dvs. opp til 395 mg vannfri etanol per hetteglass, tilsvarende 10 ml øl eller 4 ml vin per hetteglass. Skadelig for personer som har alkoholproblemer.

Alkoholinnhold bør tas hensyn til hos gravide og ammende kvinner, barn og høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi.

Mulig påvirkning på sentralnervesystemet bør tas i betraktning.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke effekten av andre legemidler.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan redusere pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.7).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In vitro studier har vist at metabolismen av docetaksel kan modifiseres ved samtidig administrasjon av legemidler som induserer, hemmer eller metaboliseres via cytokrom P450-3A, som for eksempel cyklosporin, ketokonazol og erytromycin. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig behandling med docetaksel og slike legemidler på grunn av risiko for betydelig interaksjon.

I kombinasjon med CYP3A4-hemmere kan forekomsten av bivirkninger ved bruk av docetaksel øke pga. redusert metabolisme. Hvis samtidig bruk av en sterk CYP3A4-hemmer (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) ikke kan unngås, kreves nøye klinisk oppfølging, og justering av docetakseldosen kan være nødvendig under behandling med sterke CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk studie med 7 pasienter førte samtidig administrering av docetaksel og den sterke CYP3A4-hemmeren ketokonazol til en signifikant reduksjon i clearance av docetaksel på 49 %.

Farmakokinetikken til docetaksel i nærvær av prednison ble undersøkt hos pasienter med metastaserende prostatakreft. Docetaksel metaboliseres via CYP3A4, og prednison er en kjent induktor av dette enzymet. Ingen signifikant effekt av prednison på farmakokinetikken til docetaksel ble sett.

Docetaksel viser høy proteinbinding (> 95 %). Mulige in vivo interaksjoner mellom docetaksel og andre legemidler er ikke undersøkt. In vitro interaksjoner med legemidler med høy proteinbinding, som erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoksazol og natriumvalproat, har ikke vist å påvirke proteinbindingen av docetaksel. Deksametason er heller ikke vist å påvirke proteinbindingen av docetaksel. Docetaksel påvirker ikke bindingen av digitoksin.

Farmakokinetikken til docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid ble ikke påvirket ved samtidig administrering. Begrensede data fra en enkelt, ukontrollert studie tyder på en interaksjon mellom docetaksel og karboplatin. Clearance av karboplatin var økt med om lag 50 % i kombinasjon med docetaksel sammenlignet med karboplatin gitt som monoterapi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Ingen klinisk erfaring foreligger ved behandling av gravide kvinner. Docetaksel er vist å være både embryotoksisk og føtotoksisk hos kaniner og rotter samt å redusere fertiliteten hos rotter. Som for andre cytostatika, kan docetaksel forårsake skade på fosteret hvis det gis til gravide kvinner. Av den grunn må docetaksel ikke brukes under svangerskapet hvis ikke strengt nødvendig.

Kvinner i fertil alder som får docetaksel bør advares mot å bli gravide, og de må oppfordres til å informere behandlende lege umiddelbart hvis graviditet skulle oppstå.

Amming:

Docetaksel er en lipofil substans, men det er ikke kjent om preparatet utskilles i morsmelk. På grunn av fare for skader hos det diende barnet, bør derfor amming avbrytes mens behandling med docetaksel pågår.

Prevensjon hos kvinner og menn

Sikker prevensjon skal benyttes under behandling.

Fertilitet

I ikke-kliniske forsøk har docetaksel vist gentoksisitet og kan påvirke mannlig fertilitet (se pkt. 5.3). Men som behandles med docetaksel bør derfor ikke befrukte en kvinne under og inntil 6 måneder etter behandling og de bør få informasjon om lagring av sæd før behandling.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.4).

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen gjeldende for alle indikasjoner

Bivirkninger som vurderes som mulig eller sannsynlig relatert til behandling med docetaksel er hentet fra følgende pasientmateriale:

1312 hhv. 121 pasienter som fikk 100 mg/m2 hhv. 75 mg/m2 docetaksel som monoterapi.

258 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin.

406 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin.

92 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med trastuzumab.

255 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med kapecitabin.

332 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon (klinisk viktige behandlingsrelaterte bivirkninger er oppført).

1276 pasienter (744 og 532 i hhv. TAX 316 og GEICAM 9805) som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (klinisk viktige behandlingsrelaterte bivirkninger er oppført).

300 pasienter med adenokarsinom i ventrikkelen (221 pasienter i fase III og 79 pasienter i fase II) som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk viktige bivirkninger som er relatert til behandlingen er beskrevet).

174 og 251 hode-halskreftpasienter som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk viktige bivirkninger som er relatert til behandlingen er beskrevet).

Disse bivirkningene er beskrevet ved bruk av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3- 4 = G3/4; grad 4 = G4), og COSTART- og MedDRA-termene. Frekvensene er definert som: svært

vanlige (> 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne

( 1/10000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10000); ukjente (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

De vanligst rapporterte bivirkningene av TAXOTERE gitt alene er: nøytropeni (reversibel og ikke kumulativ; nadir inntraff etter en mediantid på 7 dager, mens median varighet av alvorlig nøytropeni (< 500 celler/mm3) var 7 dager), anemi, alopesi, kvalme, brekninger, stomatitt, diaré og asteni. Alvorligheten av bivirkningene av TAXOTERE vil muligens øke når TAXOTERE gis i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler.

For kombinasjon med trastuzumab, vises bivirkninger (alle grader) som er rapportert hos 10 %. Det var økt insidens av alvorlige bivirkninger (40 % vs. 31 %) og bivirkninger grad 4 (34 % vs. 23 %) hos pasienter behandlet med trastuzumab-kombinasjonen sammenlignet med TAXOTERE monoterapi.

For kombinasjon med kapecitabin, se nedenfor for de mest hyppige behandlingsrelaterte bivirkningene

( 5 %) rapportert i en fase III-studie med brystkreftpasienter hvor antracyklinbehandling hadde sviktet (se preparatomtalen for kapecitabin).

Følgende bivirkninger observeres ofte ved bruk av docetaksel:

Forstyrrelser i immunsystemet:

Hypersensitivitetsreaksjoner oppstår vanligvis innen få minutter etter start av infusjon med docetaksel, og er vanligvis lette til moderate. De hyppigst rapporterte symptomene var rødme i ansiktet, utslett med eller uten kløe, tetthet i brystet, ryggsmerter, dyspné, feber eller frysninger. Alvorlige reaksjoner var karakterisert ved hypotensjon og/eller bronkospasme eller generalisert utslett/erytem (se pkt. 4.4.)

Nevrologiske sykdommer:

Ved utvikling av alvorlig perifer nevrotoksisitet må dosen reduseres (se pkt. 4.2 og 4.4). Milde til moderate nevrosensoriske symptomer er karakterisert ved parestesier, dysestesi samt smerte og svie. Nevromotoriske symptomer er hovedsakelig karakterisert ved svakhet.

Hud- og underhudssykdommer:

Reversible hudreaksjoner er sett, og disse er vanligvis av mild til moderat karakter. Reaksjonene omfatter utslett, herunder lokaliserte erupsjoner hovedsakelig på føtter og hender (inkludert hånd-fot- syndrom), men også på armer, i ansiktet og på thorax. Utslettet er ofte assosiert med kløe. Erupsjoner oppstår vanligvis innen 1 uke etter infusjon med docetaksel. Mindre hyppige, alvorlige symptomer i form av huderupsjoner etterfulgt av hudavskalling er observert, men disse fører sjelden til opphold

eller seponering av docetakselbehandling (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige neglereaksjoner karakteriseres ved hypo- eller hyperpigmentering og enkelte ganger ved smerte og onykolyse.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Lokale reaksjoner på infusjonsstedet var vesentlig av mild natur, og omfattet hyperpigmentering, inflammasjon, rødhet eller tørrhet i huden, flebitter, ekstravasering og oppsvelling av venen. Væskeretensjon inkluderer hendelser som perifert ødem og mer sjelden pleural effusjon, perikardial effusjon, ascites og vektøkning. Det perifere ødemet begynner vanligvis i nedre ekstremiteter og kan bli generalisert med en vektøkning på 3 kg eller mer. Væskeretensjon er kumulativ i insidens og alvorlighetsgrad (se pkt. 4.4.).

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² som monoterapi ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjoner (G3/4:

Infeksjon assosiert med

 

sykdommer

5,7 %; inkludert sepsis

G4 nøytropeni (G3/4:

 

 

og pneumoni, fatalt hos

4,6 %)

 

 

1,7 %)

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G4:

Trombocytopeni (G4:

 

lymfatiske organer

76,4 %);

0,2 %)

 

 

anemi (G3/4: 8,9 %);

 

 

 

febril nøytropeni

 

 

Forstyrrelser i

Hypersensitivitet (G3/4:

 

 

immunsystemet

5,3 %)

 

 

Stoffskifte og

Anoreksi

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske

Perifer sensorisk

 

 

sykdommer

nevropati

 

 

 

(G3: 4,1 %);

 

 

 

perifer motorisk

 

 

 

nevropati (G3/4: 4 %);

 

 

 

smaksforstyrrelser

 

 

 

(alvorlig 0,07 %)

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmier (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvikt

 

 

 

 

Karsykdommer

 

Hypotensjon;

 

 

 

hypertensjon;

 

 

 

blødninger

 

Sykdommer i

Dyspné (alvorlig 2,7 %)

 

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Stomatitt (G3/4: 5,3 %);

Obstipasjon (alvorlig

Øsofagitt (alvorlig:

sykdommer

diaré (G3/4: 4 %);

0,2 %); abdominale

0,4 %)

 

kvalme (G3/4: 4 %);

smerter (alvorlig 1 %);

 

 

oppkast (G3/4: 3 %)

gastrointestinal

 

 

 

blødning (alvorlig

 

 

 

0,3 %)

 

Hud og

Alopesi;

 

 

underhudssykdommer

hudreaksjoner (G3/4:

 

 

 

5,9 %);

 

 

 

neglforandringer

 

 

 

(alvorlig 2,6 %)

 

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi (alvorlig 1,4 %)

Artralgi

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Væskeretensjon

Reaksjoner på

 

reaksjoner på

(alvorlig: 6,5 %);

infusjonsstedet;

 

administrasjonsstedet

asteni (alvorlig 11,2 %);

brystsmerter uten

 

 

smerter

relasjon til hjerte

 

 

 

(alvorlig 0,4 %)

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

 

 

 

blod (< 5 %);

 

 

 

G3/4 økt alkalisk

 

 

 

fosfatase i blod (< 4

 

 

 

%);

 

 

 

G3/4 økt ASAT (< 3

 

 

 

%);

 

 

 

G3/4 økt ALAT (< 2

 

 

 

%)

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² som monoterapi ved brystkreft

Sykdommer i blod eller lymfatiske organer:

Sjeldne: blødninger assosiert med G3/4 trombocytopeni.

Nevrologiske sykdommer:

Data fra pasienter behandlet med docetaksel 100 mg/m² som monoterapi viser at nevrotoksiske symptomer var reversible hos 35,3 % av pasientene. Reaksjonene reverserte spontant innen 3 måneder.

Hud og underhudssykdommer:

Svært sjeldne: ett tilfelle av alopesi som var irreversibelt ved studiens slutt. 73 % av hudreaksjonene var reversible innen 21 dager.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Median kumulativ dose ved avbrutt behandling var mer enn 1000 mg/m² og median tid til reversering av væskeretensjonen var 16,4 uker (0-42 uker). Moderat og alvorlig væskeretensjon inntrådte senere hos pasienter som fikk premedikasjon (median kumulativ dose: 818,9 mg/m²) sammenlignet med pasienter som ikke fikk premedikasjon (median kumulativ dose: 489,7 mg/m²). Tidlig inntreden av væskeretensjon er imidlertid rapportert hos enkelte pasienter.

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² som monoterapi ved ikke-småcellet lungekreft:

MedDRA Organklassesystem

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjoner (G3/4: 5 %)

 

sykdommer

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Nøytropeni (G4: 54,2 %);

Febril nøytropeni

organer

anemi (G3/4: 10,8 %);

 

 

trombocytopeni (G4: 1,7 %)

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Hypersensitivitet (ingen

 

 

alvorlig)

Stoffskifte og ernæringsbetingede

Anoreksi

 

sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk nevropati

Perifer motorisk nevropati

 

(G3/4: 0,8 %)

(G3/4: 2,5 %)

 

 

MedDRA Organklassesystem

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmier (ingen alvorlig);

Karsykdommer

 

Hypotensjon

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme (G3/4: 3,3 %);

Obstipasjon

 

stomatitt (G3/4: 1,7 %);

 

 

oppkast (G3/4: 0,8 %);

 

 

diaré (G3/4: 1,7 %)

 

Hud og underhudssykdommer

Alopesi;

Neglforandringer (alvorlig

 

Hudreaksjoner (G3/4: 0,8 %)

0,8 %)

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

Myalgi

skjelett

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

Asteni (alvorlig 12,4 %);

 

administrasjonsstedet

væskeretensjon (alvorlig

 

 

0,8 %);

 

 

Smerter

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

 

 

blod(< 2 %)

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin ved brystkreft:

 

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 7,8 %)

 

 

sykdommer

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G4:

 

 

lymfatiske organer

91,7 %); anemi (G3/4:

 

 

 

9,4 %);

 

 

 

febril nøytropeni;

 

 

 

trombocytopeni (G4:

 

 

 

0,8 %)

 

 

Forstyrrelser i

 

Hypersensitivitet

 

immunsystemet

 

(G3/4: 1,2 %)

 

Stoffskifte og

 

Anoreksi

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk

Perifer motorisk

 

 

nevropati (G3: 0,4 %)

nevropati (G3/4:

 

 

 

0,4 %)

 

Hjertesykdommer

 

Hjertesvikt;

 

 

 

arytmi (ingen alvorlig)

 

Karsykdommer

 

 

Hypotensjon

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 5 %);

 

 

sykdommer

stomatitt (G3/4: 7,8 %);

 

 

 

diaré (G3/4: 6,2 %);

 

 

 

oppkast (G3/4: 5 %);

 

 

 

obstipasjon

 

 

Hud og

Alopesi;

 

 

underhudssykdommer

neglforandringer

 

 

 

(alvorlig 0,4 %);

 

 

 

Hudreaksjoner (ingen

 

 

 

alvorlig)

 

 

Sykdommer i muskler,

 

Myalgi

 

bindevev og skjelett

 

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Asteni (alvorlig 8,1 %);

Reaksjoner på

 

reaksjoner på

væskeretensjon (alvorlig

infusjonsstedet

 

administrasjonsstedet

1,2 %);

 

 

 

smerter

 

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

G3/4 Økt ASAT

 

 

blod (< 2,5 %);

(< 1 %);

 

 

G3/4 økt alkalisk

G3/4 økt ALAT

 

 

fosfatase i blod

(< 1 %)

 

 

(< 2,5 %)

 

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin ved ikke- småcellet lungekreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjoner (G3/4: 5.7

 

 

sykdommer

%)

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G4:

Febril nøytropeni

 

lymfatiske organer

51,5 %);

 

 

 

anemi (G3/4: 6,9 %);

 

 

 

trombocytopeni (G4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Forstyrrelser i

Hypersensitivitet (G3/4:

 

 

immunsystemet

2.5 %)

 

 

Stoffskifte -og

Anoreksi

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk

 

 

 

nevropati (G3: 3,7 %);

 

 

 

perifer motorisk

 

 

 

nevropati (G3/4: 2 %)

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 0,7 %)

Hjertesvikt

Karsykdommer

 

Hypotensjon (G3/4: 0,7

 

 

 

%)

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 9,6 %);

Obstipasjon

 

sykdommer

oppkast (G3/4: 7,6 %);

 

 

 

diaré (G3/4: 6,4 %);

 

 

 

stomatitt (G3/4: 2 %)

 

 

Hud og

Alopesi;

 

 

underhudssykdommer

neglforandringer

 

 

 

(alvorlig 0,7 %);

 

 

 

hudreaksjoner (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi (alvorlig 0,5 %)

 

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Asteni (alvorlig 9,9 %);

Reaksjoner på

 

reaksjoner på

væskeretensjon (alvorlig

infusjonsstedet;

 

administrasjonsstedet

0,7 %);

Smerter

 

 

feber (G3/4: 1,2 %)

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Undersøkelser

 

G3/4 Økt bilirubin i

G3/4 Økt ASAT

 

 

blod (2,1 %);

(0,5 %);

 

 

G3/4 ALAT (1,3 %)

G3/4 økt alkalisk

 

 

 

fosfatase i blod

 

 

 

(0,3 %)

 

 

 

 

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² i kombinasjon med trastuzumab ved brystkreft:

MedDRA

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G3/4: 32 %);

 

lymfatiske organer

febril nøytropeni (inkluderer

 

 

nøytropeni assosiert med feber og

 

 

bruk av antibiotika) eller nøytropen

 

 

sepsis

 

Stoffskifte og

Anoreksi

 

ernæringsbetingede

 

 

sykdommer

 

 

Psykiatriske lidelser

Insomni

 

Nevrologiske sykdommer

Parestesier; hodepine;

 

 

smaksforstyrrelser; hypoestesier

 

Øyesykdommer

Økt tårevæskeutskillelse;

 

 

konjunktivitt

 

Hjertesykdommer

 

Hjertesvikt

Karsykdommer

Lymfødem

 

Sykdommer i

Neseblødning; smerter i svelg og

 

respirasjonsorganer,

strupe; nasofaryngitt; dyspné;

 

thorax og mediastinum

Hoste; rennende nese

 

Gastrointestinale

Kvalme; diaré; oppkast;

 

sykdommer

obstipasjon; stomatitt; dyspepsi;

 

 

abdominale smerter

 

Hud og

Alopesi; erytem; utslett;

 

underhudssykdommer

neglforandringer

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi; artralgi; smerter i

 

bindevev og skjelett

ekstremitetene; skjelettsmerter;

 

 

ryggsmerter

 

Generelle lidelser og

Asteni; perifert ødem; feber;

Letargi

reaksjoner på

tretthet; betennelse i slimhinnene;

 

administrasjonsstedet

smerter; influensalignende

 

 

symptomer; brystsmerter;

 

 

kuldegysninger

 

Undersøkelser

Vektøkning

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for TAXOTERE 100 mg/m² i kombinasjon med trastuzumab ved brystkreft:

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Svært vanlige: Pasienter som fikk både trastuzumab og docetaksel hadde økt hematologisk toksisitet sammenlignet med pasienter som kun fikk docetaksel (grad 3/4 nøytropeni 32 % henholdsvis 22 % ifølge NCI-CTC kriteriene). Dette er trolig et underestimat siden 100 mg/m2 docetaksel som monoterapi er kjent å gi nøytropeni hos 97 % av pasientene, 76 % grad 4, basert på blodverdier etter

nadir. Insidensen av febril nøytropeni/nøytropen sepsis var også økt hos pasienter med trastuzumab pluss docetaksel (23 % vs. 17 % hos pasienter behandlet med docetaksel alene).

Hjertesykdommer:

Symptomgivende hjertesvikt er rapportert hos 2,2 % av pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, sammenlignet med 0 % hos pasienter som fikk docetaksel alene. I kombinasjonsarmen hadde 64 % gjennomgått et antracyklinholdig regime som adjuvant kjemoterapi, mot 55 % av pasientene som fikk docetaksel som monoterapi.

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med kapecitabin ved brystkreft:

MedDRA Organklassesystem

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Oral candida (G3/4: < 1 %)

Sykdommer i blod og lymfatiske

Nøytropeni (G3/4: 63 %);

Trombocytopeni (G3/4: 3 %)

organer

anemi (G3/4: 10 %)

 

Stoffskifte -og ernæringsbetingede

Anoreksi (G3/4: 1 %);

Dehydrering (G3/4: 2 %);

sykdommer

redusert matlyst

 

Nevrologiske sykdommer

Smaksforstyrrelse (G3/4:

Svimmelhet;

 

< 1 %);

hodepine (G3/4: < 1 %);

 

parestesi (G3/4: < 1 %)

perifer nevropati

 

 

 

Øyesykdommer

Økt tårevæskeutskillelse

 

Sykdommer i respirasjonsorganer,

Smerter i svelg og strupe

Dyspné (G3/4: 1 %);

thorax og mediastinum

(G3/4: 2 %)

hoste (G3/4: < 1 %);

 

 

neseblødning (G3/4: < 1 %)

Gastrointestinale sykdommer

Stomatitt (G3/4: 18 %);

Smerter i øvre del av

 

diaré (G3/4: 14 %);

abdomen;

 

kvalme (G3/4: 6 %);

munntørrhet

 

oppkast (G3/4: 4 %);

 

 

obstipasjon (G3/4: 1 %);

 

 

abdominale smerter (G3/4:

 

 

2 %);

 

 

dyspepsi

 

Hud og underhudssykdommer

Hånd-fot syndrom (G3/4:

Dermatitt;

 

24 %)

erytematøst utslett (G3/4:

 

alopesi (G3/4: 6 %);

< 1 %);

 

neglforandringer (G3/4: 2 %)

misfarging av negl;

 

 

løsning av negler (G3/4: 1 %)

Sykdommer i muskler, bindevev og

Myalgi (G3/4: 2 %);

Smerter i ekstremitetene

skjelett

artralgi (G3/4: 1 %)

(G3/4: < 1 %);

 

 

ryggsmerter (G3/4: 1 %);

Generelle lidelser og reaksjoner på

Asteni (G3/4: 3 %);

Letargi;

administrasjonsstedet

feber (G3/4: 1 %);

smerter

 

tretthet/svakhet (G3/4: 5 %);

 

 

perifert ødem (G3/4: 1 %);

 

Undersøkelser

 

Vektreduksjon;

 

 

G3/4 økt bilirubin i blod (9 %)

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med prednison eller prednisolon ved prostatakreft:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Organklassesystem

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse eller parasittære

Infeksjon (G3/4: 3,3 %)

 

sykdommer

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Nøytropeni (G3/4: 32 %);

Trombocytopeni; (G3/4: 0,6 %);

organer

anemi (G3/4: 4,9 %)

febril nøytropeni

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Hypersensitivitet (G3/4: 0,6 %)

Stoffskifte og ernæringsbetingede

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

 

sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk nevropati

Perifer motorisk nevropati

 

(G3/4: 1,2 %);

(G3/4: 0 %)

 

smaksforstyrrelser (G3/4: 0

 

 

%)

 

Øyesykdommer

 

Økt tårevæskeutskillelse

 

 

(G3/4: 0,6 %)

Hjertesykdommer

 

Nedsatt venstre

 

 

ventrikkelfunksjon (G3/4:

 

 

0,3 %)

Sykdommer i respirasjonsorganer,

 

Neseblødning (G3/4: 0 %);

thorax og mediastinum

 

dyspné (G3/4: 0,6 %);

 

 

hoste (G3/4: 0 %)

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme (G3/4: 2,4 %);

 

 

diaré (G3/4: 1,2 %);

 

 

stomatitt/faryngitt (G3/4:

 

 

0,9 %);

 

 

oppkast (G3/4: 1,2 %)

 

Hud og underhudssykdommer

Alopesi;

Utslett med hudavflassing

 

neglforandringer (ingen

(G3/4: 0,3 %)

 

alvorlig)

 

Sykdommer i muskler, bindevev og

 

Artralgi (G3/4: 0,3 %);

skjelett

 

myalgi (G3/4: 0,3 %)

Generelle lidelser og reaksjoner på

Tretthet (G3/4: 3,9 %);

 

administrasjonsstedet

væskeretensjon (alvorlig

 

 

0,6 %)

 

Liste i tabellform over bivirkninger ved adjuvant behandling med TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter med lymfeknutepositiv (TAX 316) og lymfeknutenegativ (GEICAM 9805) brystkreft – samlede data:

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og

Infeksjon (G3/4:

 

 

parasittære sykdommer

2,4 %);

 

 

 

nøytropen infeksjon

 

 

 

(G3/4: 2,6 %)

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

Anemi (G3/4: 3 %);

 

 

lymfatiske organer

nøytropeni (G3/4:

 

 

 

59,2 %);

 

 

 

trombocytopeni

 

 

 

(G3/4: 1,6 %);

 

 

 

febril nøytropeni

 

 

 

(G3/4: ikke relevant)

 

 

Forstyrrelser i

 

Hypersensitivitet (G3/4:

 

immunsystemet

 

0,6 %)

 

Stoffskifte -og

Anoreksi (G3/4:

 

 

ernæringsbetingede

1,5 %)

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske

Smaksforstyrrelser

Perifer motorisk

Synkope (G3/4: 0 %)

sykdommer

(G3/4: 0,6 %);

nevropati (G3/4: 0 %);

Nevrotoksisitet (G3/4: 0

 

perifer sensorisk

 

%);

 

nevropati (G3/4:

 

Somnolens (G3/4:0 %)

 

<0,1 %)

 

 

Øyesykdommer

Konjunktivitt (G3/4:

Økt tårevæskeutskillelse

 

 

<0,1 %)

(G3/4: <0,1 %);

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 0,2 %)

 

Karsykdommer

Hetetokter (G3/4:

Hypotensjon (G3/4: 0 %)

lymfødem (G3/4: 0 %)

 

0,5 %)

Flebitt (G3/4: 0 %);

 

Sykdommer i

 

Hoste (G3/4: 0 %)

 

respirasjonsorganer,

 

 

 

thorax og mediastinum

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4:

Abdominale smerter

 

sykdommer

5,0 %);

(G3/4: 0,4 %)

 

 

stomatitt (G3/4:

 

 

 

6,0 %);

 

 

 

oppkast (G3/4:4,2 %);

 

 

 

diaré (G3/4: 3,4 %);

 

 

 

obstipasjon (G3/4:

 

 

 

0,5 %)

 

 

Hud og

Alopesi (vedvarende:

 

 

underhudssykdommer

<3 %);

 

 

 

hudreaksjoner (G3/4:

 

 

 

0,6 %);

 

 

 

neglforandringer

 

 

 

(G3/4: 0,4 %)

 

 

Sykdommer i muskler,

Myalgi (G3/4: 0,7 %);

 

 

bindevev og skjelett

artralgi (G3/4: 0,2 %)

 

 

Lidelser i kjønnsorganer

Amenoré (G3/4: ikke

 

 

og brystsykdommer

relevant)

 

 

Generelle lidelser og

Asteni (G3/4: 10,0 %);

 

 

reaksjoner på

feber (G3/4: ikke

 

 

administrasjonsstedet

relevant);

 

 

 

perifert ødem (G3/4:

 

 

 

0,2 %)

 

 

Undersøkelser

 

Vektøkning (G3/4; 0 %);

 

 

 

Vekttap (G3/4: 0,2 %)

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger ved adjuvant behandling med TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter med lymfeknutepositiv (TAX 316) og lymfeknutenegativ (GEICAM 9805) brystkreft

Nevrologiske sykdommer:

Under oppfølging var perifer sensorisk nevropati fremdeles vedvarende hos 10 av 84 pasienter som hadde perifer sensorisk nevropati ved avslutningen av kjemoterapi i studien TAX316 på lymfeknutepositiv brystkreft.

Hjertesykdommer:

Hjertesvikt med stuvning ble rapportert hos 26 pasienter (3,5 %) i TAC-armen og 17 pasienter (2,3 %) i FAC-armen i TAX316-studien. Hos alle, bortsett fra en pasient i hver arm, ble CHF diagnostisert over 30 dager etter behandlingsperioden. To pasienter i TAC-armen og 4 pasienter i FAC-armen døde på grunn av hjertesvikt.

3 pasienter (0,6 %) i TAC-armen og 3 pasienter (0,6 %) i FAC-armen utviklet hjertesvikt med stuvning i løpet av oppfølgingsperioden i GEICAM 9805-studien. En pasient i TAC-armen døde pga. dilatert kardiomyopati.

Hud- og underhudssykdommer:

I TAX316-studien ble alopesi som vedvarte inn i oppfølgingsperioden etter avsluttet kjemoterapi rapportert hos 687 av 744 TAC-pasienter og 645 av 736 FAC-pasienter.

Ved slutten av oppfølgingsperioden (faktisk median oppfølgingstid på 96 måneder) ble alopesi fremdeles observert hos 29 TAC-pasienter (3,9 %) og 16 FAC-pasienter (2,2 %).

I GEICAM 9805-studien vedvarte alopesi inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 49 pasienter (9,2 %) i TAC-armen og 35 pasienter (6,7 %) i FAC-armen. Alopesi relatert til studielegemiddel startet eller ble forverret i løpet av oppfølgingsperioden hos 42 pasienter (7,9 %) i TAC-armen og 30 pasienter (5,8 %) i FAC-armen.

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer:

Under oppfølging var amenoré fortsatt vedvarende hos 121 av 202 pasienter med amenoré ved avslutningen av kjemoterapi i TAX316-studien.

I GEICAM 9805-studien vedvarte amenoré inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 18 pasienter (3,4 %) i TAC-armen og 5 pasienter (1,0 %) i FAC-armen.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

I TAX316-studien var perifert ødem fortsatt vedvarende hos 19 av 119 pasienter med perifert ødem i TAC-armen og hos 4 av 23 pasienter med perifert ødem i FAC-armen.

I GEICAM 9805-studien ble pågående lymfeødem observert hos 4 av de 5 pasientene i TAC-armen og hos 1 av de 2 pasientene i FAC-armen ved avslutning av kjemoterapien, og gikk ikke over i løpet av oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder). Asteni vedvarte inn i oppfølgingsperioden (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) og ble observert som pågående hos 12 pasienter (2,3 %) i TAC-armen og 4 pasienter (0,8 %) i FAC-armen.

Akutt leukemi/myelodysplastisk syndrom

Ved oppfølging etter 10 år i studien TAX316 ble akutt leukemi rapportert i 4 av 744 TAC-pasienter og i 1 av 736 FAC-pasienter. Myelodysplastisk syndrom ble rapportert hos 2 av 744 TAC-pasienter og hos 1 av 736 FAC-pasienter.

Etter 10 års oppfølging i GEICAM 9805-studien, forekom akutt leukemi hos 1 av 532 (0,2 %) pasienter i TAC-armen. Ingen tilfeller ble rapportert hos pasienter i FAC-armen. Ingen pasienter ble diagnostisert med myelodysplastisk syndrom i noen av behandlingsgruppene.

Nøytropene komplikasjoner

Tabellen under viser at forekomst av grad 4 nøytropeni, febril nøytropeni og nøytropen infeksjon var redusert hos pasienter som fikk primærprofylakse med G-CSF etter at det ble obligatorisk i TAC- armen (GEICAM-studien).

Nøytropene komplikasjoner hos pasienter som fikk TAC med eller uten primær G-CSF-profylakse (GEICAM 9805)

 

Uten primær

Med primær

 

G-CSF-profylakse

G-CSF-profylakse

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n (%)

n (%)

Nøytropeni (grad 4)

104 (93,7)

(32,1)

 

 

 

 

 

Febril nøytropeni

(25,2)

(5,5)

 

 

 

 

 

Nøytropen infeksjon

(12,6)

(5,0)

 

 

 

 

Nøytropen infeksjon (grad 3-4)

(1,8)

5 (1,2)

 

 

 

 

 

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkelen:

MedDRA Organklassesystem

Svært vanlige bivirkninger

Vanlige bivirkninger

 

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Nøytropen infeksjon;

 

 

infeksjon (G3/4: 11,7 %)

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

Anemi (G3/4: 20,9 %);

 

organer

nøytropeni (G3/4: 83,2 %);

 

 

trombocytopeni (G3/4: 8,8 %);

 

 

febril nøytropeni

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Hypersensitivitet (G3/4: 1,7 %)

 

Stoffskifte -og ernæringsbetingede

Anoreksi (G3/4: 11,7 %)

 

sykdommer

 

 

Nevrologiske sykdommer

Perifer sensorisk nevropati (G3/4:

Svimmelhet (G3/4: 2,3 %);

 

8,7 %)

perifer motorisk nevropati

 

 

(G3/4: 1,3 %)

 

 

 

Øyesykdommer

 

Økt tårevæskeutskillelse (G3/4:

 

 

0 %)

Sykdommer i øre og labyrint

 

Nedsatt hørsel (G3/4: 0 %)

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 1,0 %).

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Diaré (G3/4: 19,7 %);

obstipasjon (G3/4: 1,0 %);

 

kvalme (G3/4: 16 %);

gastrointestinale smerter (G3/4:

 

stomatitt (G3/4: 23,7 %);

1,0 %);

 

oppkast (G3/4: 14,3 %)

øsofagitt/dysfagi/smerter ved

 

 

svelging (G3/4: 0,7 %)

Hud og underhudssykdommer

Alopesi (G3/4: 4,0 %)

Kløende utslett (G3/4: 0,7 %);

 

 

neglforandringer (G3/4: 0,7 %);

 

 

hudavskalling (G3/4: 0 %)

Generelle lidelser og reaksjoner på

Letargi (G3/4: 19,0 %);

 

administrasjonsstedet

feber (G3/4: 2,3 %);

 

 

væskeretensjon

 

 

(alvorlig/livstruende: 1 %).

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkelen:

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Febril nøytropeni og infeksjon som følge av nøytropeni oppstod i respektivt 17,2 % og 13,5 % av pasientene, uavhengig om G-CSF ble gitt. G-CSF ble brukt som sekundærprofylakse hos 19,3 % av pasientene (10,7 % av syklusene). Febril nøytropeni og nøytropene infeksjoner oppstod i respektivt 12,1 % og 3,4 % av pasientene når G-CSF ble gitt profylaktisk, og hos 15,6 % og 12,9 % av pasientene uten profylaktisk behandling med G-CSF (se pkt. 4.2).

Liste i tabellform over bivirkninger for TAXOTERE 75 mg/m² i kombinasjon med cisplatin og 5- fluorouracil ved kreft i hode og hals:

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX 323)

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 6,3 %)

 

 

sykdommer

Nøytropen infeksjon

 

 

Godartede, ondartede og

 

Kreftsmerte (G3/4: 0,6

 

uspesifiserte svulster

 

%)

 

(inkludert cyster og

 

 

 

polypper)

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G3/4:

Febril nøytropeni

 

lymfatiske organer

76,3 %);

 

 

 

Anemi (G3/4: 9,2 %);

 

 

 

Trombocytopeni (G3/4:

 

 

 

5,2 %)

 

 

Forstyrrelser i

 

Hypersensitivitet

 

immunsystemet

 

(ingen alvorlig)

 

Stoffskifte og

Anoreksi (G3/4: 0,6 %)

 

 

ernæringsbetingede

 

 

 

sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Nedsatt

Svimmelhet

 

 

smakssans/Parosmia

 

 

 

Perifer sensorisk

 

 

 

nevropati (G3/4: 0,6 %)

 

 

Øyesykdommer

 

Økt

 

 

 

tårevæskeutskillelse

 

 

 

Konjunktivitt

 

Sykdommer i øre og

 

Nedsatt hørsel

 

labyrint

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Myokard iskemi (G3/4:

Arytmi (G3/4: 0,6 %)

 

 

1,7 %)

 

Karsykdommer

 

Venøs lidelse (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 0,6 %);

Obstipasjon;

 

sykdommer

Stomatitt (G3/4: 4,0 %);

Øsofagitt/dysfagi/smert

 

 

Diaré (G3/4: 2,9 %);

er ved svelging (G3/4:

 

 

Oppkast (G3/4: 0,6 %)

0,6 %).

 

 

 

Abdominale smerter

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

blødning (G3/4: 0,6 %)

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Hud og

Alopesi (G3/4: 10,9 %)

Kløende utslett

 

underhudssykdommer

 

Tørr hud

 

 

 

Hudavskalling (G3/4:

 

 

 

0,6 %)

 

Sykdommer i muskler,

 

Myalgi (G3/4: 0,6 %)

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Letargi (G3/4: 3,4 %)

 

 

reaksjoner på

Feber (G3/4: 0,6 %);

 

 

administrasjonsstedet

Væskeretensjon;

 

 

 

Ødem

 

 

Undersøkelser

 

Vektøkning

 

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX 324)

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Infeksiøse og parasittære

Infeksjon (G3/4: 3,6 %)

Nøytropen infeksjon

 

sykdommer

 

 

 

Godartede, ondartede og

 

Kreftsmerte (G3/4: 1,2

 

uspesifiserte svulster

 

%)

 

(inkludert cyster og

 

 

 

polypper)

 

 

 

Sykdommer i blod og

Nøytropeni (G3/4: 83,5

 

 

lymfatiske organer

%);

 

 

 

Anemi (G3/4: 12,4 %);

 

 

 

Trombocytopeni (G3/4:

 

 

 

4,0 %)

 

 

 

Febril nøytropeni

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Hypersensitivitet

immunsystemet

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte og ernærings-

Anoreksi (G3/4: 12,0 %)

 

 

betingede sykdommer

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

Nedsatt

Svimmelhet (G3/4: 2,0

 

 

smakssans/Parosmia

%)

 

 

(G3/4: 0,4 %)

Perifer motorisk

 

 

Perifer sensorisk

nevropati (G3/4: 0,4

 

 

nevropati (G3/4: 1,2 %)

%)

 

Øyesykdommer

 

Økt

Konjunktivitt

 

 

tårevæskeutskillelse

 

Sykdommer i øre og

Nedsatt hørsel (G3/4:1,2

 

 

labyrint

%)

 

 

Hjertesykdommer

 

Arytmi (G3/4: 2,0 %)

Myokard iskemi

 

 

 

 

Karsykdommer

 

 

Venøse lidelser

 

 

 

 

MedDRA

Svært vanlige

Vanlige bivirkninger

Mindre vanlige

Organklassesystem

bivirkninger

 

bivirkninger

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme (G3/4: 13,9 %);

Dyspepsi (G3/4: 0,8 %)

 

sykdommer

Stomatitt (G3/4: 20,7

Abdominale smerter

 

 

%);

(G3/4: 1,2 %)

 

 

Oppkast (G3/4: 8,4 %)

Gastrointestinal

 

 

Diaré (G3/4: 6,8 %);

blødning (G3/4: 0,4 %)

 

 

Øsofagitt/dysfagi/

 

 

 

smerter ved svelging

 

 

 

(G3/4: 12,0 %).

 

 

 

Obstipasjon; (G3/4: 0,4

 

 

 

%)

 

 

Hud og

Alopesi (G3/4: 4,0 %)

Tørr hud

 

underhudssykdommer

Kløende utslett

Hudavskalling

 

Sykdommer i muskler,

 

Myalgi (G3/4: 0,4 %)

 

bindevev og skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Letargi (G3/4: 4,0 %)

 

 

reaksjoner på

Feber (G3/4: 3,6 %);

 

 

administrasjonsstedet

Væskeretensjon; (G3/4:

 

 

 

1,2 %)

 

 

 

Ødem(G3/4: 1,2 %)

 

 

Undersøkelser

Vekttap

 

Vektøkning

Erfaring etter markedsføringstidspunkt:

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper):

Tilfeller av akutt myeloid leukemi og myelodysplastisk syndrom er blitt rapportert i sammenheng med docetaksel gitt i kombinasjonsbehandling med andre kjemoterapeutiske midler og/eller radioterapi.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer:

Benmargssuppresjon og andre hematologiske reaksjoner er rapportert. Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), ofte i forbindelse med sepsis eller multiorgansvikt, har blitt rapportert.

Forstyrrelser i immunsystemet:

Noen tilfeller av anafylaktiske sjokk, av og til fatale, har blitt rapportert.

Nevrologiske sykdommer:

Sjeldne tilfeller av kramper eller forbigående tap av bevissthet har vært observert ved administrering av docetaksel. I noen tilfeller har disse reaksjonene oppstått under infusjonen med legemiddelet.

Øyesykdommer:

Det er rapportert meget sjeldne tilfeller av forbigående synsforstyrrelser (flimring, lysglimt, synsfeltutfall) som typisk kan opptre i løpet av infusjonen med legemiddelet og i forbindelse med hypersensitivitetsreaksjoner. Reaksjonene var reversible etter avslutning av infusjonen.

Tilfeller av økt tårevæskeutskillelse, med eller uten konjunktivitt, er sjelden rapportert. Disse tilfellene er forårsaket av tårekanalobstruksjon som fører til rennende øyne. Tilfeller av cystoid makulaødem (CMO) har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med docetaksel.

Sykdommer i øre og labyrint:

Sjeldne tilfeller av ototoksisitet, hørselssykdommer og/eller svekket hørsel er blitt rapportert.

Hjertesykdommer

Sjeldne tilfeller av myokardinfarkt er rapportert.

Karsykdommer:

Venøs tromboemboli er rapportert i sjeldne tilfeller.

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum:

Akutt respiratorisk distress syndrom og tilfeller av interstitiell pneumoni/pneumonitt, interstitiell lungesykdom, lungefibrose og respirasjonssvikt, i noen tilfeller fatal, er sjelden rapportert. Sjeldne tilfeller av strålingsindusert pneumonitt er blitt rapportert hos pasienter som samtidig mottar radioterapi.

Gastrointestinale sykdommer:

Sjeldne tilfeller av dehydrering som følge av gastrointestinale bivirkninger, gastrointestinal perforasjon, iskemisk kolitt, kolitt og nøytropen enterokolitt er rapportert. Sjeldne tilfeller av ileus og intestinal obstruksjon har vært rapportert.

Sykdommer i lever og galleveier:

Meget sjeldne tilfeller av hepatitt har vært rapportert, i enkelte tilfeller med dødelig utgang og da primært hos pasienter med allerede eksisterende leversykdom.

Hud- og underhudssykdommer:

Meget sjeldne tilfeller av kutan lupus erythematosus og bulløse erupsjoner som erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse har vært rapportert med docetaksel. I noen tilfeller kan andre medvirkende faktorer ha bidratt til utviklingen av disse tilstandene. Sklerodermalignende endringer, vanligvis innledet med perifert lymfødem, har vært rapportert med docetaksel. Tilfeller av permanent alopesi (frekvens ikke kjent) har blitt rapportert.

Sykdommer i nyre og urinveier

Nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt har blitt rapportert. I ca. 20 % av tilfellene var det ingen risikofaktorer for akutt nyresvikt, slik som samtidig behandling med nefrotoksiske legemidler og gastrointestinale lidelser.

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet:

Oppblussing av strålereaksjon, såkalt ”radiation recall phenomenon”, er rapportert i sjeldne tilfeller. Væskeretensjon har ikke vært ledsaget av akutte episoder med oliguri eller hypotensjon. Dehydrering og lungeødem er rapportert i sjeldne tilfeller.

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Tilfeller av elektrolyttforstyrrelser har blitt rapportert. Tilfeller av hyponatremi har blitt rapportert, vanligvis i forbindelse med dehydrering, oppkast og pneumoni. Hypokalemi, hypomagnesemi og hypokalsemi ble sett, vanligvis i tilknytning til gastrointestinale sykdommer, spesielt diaré.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det foreligger noen få rapporter vedrørende overdosering. Det er ingen kjent motgift ved overdosering av docetaksel. Ved overdosering skal pasienten overvåkes på spesialavdeling og vitale funksjoner følges nøye. Ved overdosering kan en forverring av bivirkningene forventes. Sannsynlige komplikasjoner ved overdosering er benmargssuppresjon, perifer neurotoksisitet samt mukositt. Pasientene bør behandles med G-CSF så snart som mulig etter at overdoseringen er oppdaget. Andre adekvate symptomlindrende tiltak bør iverksettes om nødvendig.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Taxaner, ATC Kode: L01C D02

Virkningsmekanisme

Docetaksel er et antineoplastisk middel som virker ved å indusere polymerisering av tubulin til stabile mikrotubuli og hemmer depolymeriseringen av mikrotubuli, noe som gir en markant reduksjon i mengden fritt tubulin. Bindingen av docetaksel til mikrotubuli påvirker ikke antall protofilamenter.

Docetaksel har in vitro vist å forstyrre det mikrotubulære nettverk som er avgjørende for cellens funksjoner under så vel mitosen som i interfasen.

Farmakodynamiske effekter

Docetaksel har in vitro vist cytotoksisk effekt mot ulike murine og humane tumorcellelinjer og mot humane tumorceller fra operasjonspreparater i klonogene tester. Det oppnås stabile høye konsentrasjoner av docetaksel intracellulært. Docetaksel er også vist å være aktivt overfor en rekke, dog ikke alle, cellelinjer med overekspresjon av p-glykoprotein, som kodes av genet for multiresistens. In vivo har docetaksel vist seg å virke uavhengig av infusjonsregime, samt utviser et bredt spekter av antitumoraktivitet i eksperimentelle tumormodeller av murin og human opprinnelse.

Klinisk effekt og sikkerhet

Brystkreft

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid: adjuvant behandling

Pasienter med operabel lymfeknutepositiv brystkreft (TAX 316)

Data fra en multisenter, åpen, randomisert studie understøtter bruk av docetaksel som adjuvant behandling av pasienter med operabel lymfeknutepositiv brystkreft i aldersgruppen 18-70 år med

Karnofsky funksjonstilstand 80 %. Etter stratifisering i henhold til antall lymfeknuter med spredning (1-3, 4+), ble 1491 pasienter randomisert til behandling med docetaksel 75 mg/m2 gitt 1 time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (TAC), eller til doksorubicin 50 mg/m2 etterfulgt av fluorouracil 500 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (FAC). Begge regimer ble gitt hver tredje uke i 6 sykluser. docetaksel ble administrert som en 1-times infusjon, mens alle andre preparater ble gitt som intravenøs bolus dag 1. G-CSF ble gitt som sekundærprofylakse til pasienter som opplevde komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller infeksjoner). Pasienter i TAC- armen fikk antibiotikaprofylakse med ciprofloksacin 500 mg peroralt 2 ganger daglig i 10 dager med start dag 5 i hver syklus, eller tilsvarende regime. Etter siste kjemoterapikur fikk pasienter med positiv østrogen- og/eller progesteronreseptorstatus tamoksifen 20 mg daglig i inntil 5 år. Adjuvant stråleterapi ble forskrevet i henhold til den aktuelle institusjons retningslinjer, og ble gitt til 69 % av pasienter som fikk TAC og 72 % av pasienter som fikk FAC. To interimanalyser og en avsluttende analyse ble utført. Den første interimanalysen var planlagt foretatt 3 år etter den datoen da halve inklusjonen i studien var ferdig. Den andre interimanalysen ble foretatt etter at totalt 400 DFS-tilfeller var rapportert, noe som førte til en median oppfølgingstid på 55 måneder. Den avsluttende analysen ble foretatt da alle pasientene hadde vært på 10-års oppfølgingsbesøk hos legen (hvis de ikke hadde en DFS-hendelse eller var tapt for oppfølging tidligere). Sykdomsfri overlevelse (DFS) var det primære effektendepunktet og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunktet.

Avsluttende analyse ble utført med en faktisk gjennomsnittlig oppfølgingstid på 96 måneder. Signifikant forlenget sykdomsfri overlevelse ble påvist i TAC-armen sammenlignet med FAC-armen. Insidensen av tilbakefall ved 10 år var redusert hos pasienter som fikk TAC sammenlignet med pasienter som fikk FAC (39 % henholdsvis 45 %), dvs. en absolutt risikoreduksjon på 6 % (p =

0,0043). Total overlevelse ved 10 år var også signifikant høyere med TAC sammenlignet med FAC (76 % hhv. 69 %), dvs. en absolutt reduksjon av risiko for død på 7 % (p = 0,002). Da nytten observert hos pasienter med 4+ lymfeknuter ikke var statistisk signifikant for DFS og OS, ble ikke positivt nytte/risiko-forhold for TAC hos pasienter med 4+ lymfeknuter fullt ut vist i den endelige analysen.

Samlet viser studieresultatene et positiv nytte-risikoforhold for TAC sammenlignet med FAC.

Undergrupper av TAC-behandlede pasienter i henhold til prospektivt definerte viktige prognostiske faktorer ble analysert:

 

 

Sykdomsfri overlevelse

Total overlevelse

 

Subpopulasjon

Antall

“Hazard

95 % KI

p=

“Hazard

95 % KI

p=

 

pasiente

ratio”*

(konfide

 

ratio”*

 

 

 

r

 

ns-

 

 

 

 

 

 

 

intervall)

 

 

 

 

Antall

 

 

 

 

 

 

 

lymfeknuter med

 

 

 

 

 

 

 

spredning

 

 

 

 

 

 

 

Totalt

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0,0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0,2746

*et “hazard ratio” < 1 indikerer at TAC er forbundet med forlenget sykdomsfri overlevelse og total overlevelse sammenlignet med FAC

Pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft berettiget til kjemoterapi (GEICAM 9805)

Data fra en multisenter, ikke-blindet, randomisert studie støtter bruken av TAXOTERE som adjuvant behandling av pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft berettiget til kjemoterapi. 1060 pasienter ble randomisert til enten TAXOTERE 75 mg/m2 gitt 1 time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (539 pasienter i TAC-armen), eller doksorubicin 50 mg/m2 etterfulgt av fluorouracil 500 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 (521 pasienter i FAC-armen), som adjuvant behandling av pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft med høy risiko for tilbakefall iht. 1998 St.Gallen-kriteriene (tumorstørrelse > 2 cm og/eller negativ ER og PR og/eller høy histologisk/kjerne grad (grad 2 til 3) og/eller alder < 35 år). Begge regimer ble gitt en gang hver 3. uke i 6 sykluser. TAXOTERE ble administrert som 1-times infusjon, alle andre legemidler ble gitt intravenøst på dag 1 hver tredje uke. Primærprofylakse med G-CSF var obligatorisk i TAC-armen etter at 230 pasienter var randomisert. Forekomsten av nøytropeni grad 4, febril nøytropeni og nøytropen infeksjon ble redusert hos pasienter som fikk primærprofylakse med G-CSF (se pkt. 4.8). I begge armer, etter den siste syklusen med kjemoterapi, fikk pasienter med ER+ og/eller PgR+tumorer tamoksifen 20 mg en gang daglig i inntil 5 år. Adjuvant stråling ble gitt iht. retningslinjene ved de sykehusene som deltok, og ble gitt til 57,3 % av pasientene som fikk TAC og 51,2 % av pasientene som fikk FAC.

En primæranalyse og en oppdatert analyse ble utført. Primæranalysen ble utført etter at alle pasientene hadde vært fulgt opp i minst 5 år (median oppfølgingstid 77 måneder). Den oppdaterte analysen ble utført etter at alle pasientene hadde vært til 10-årskontroll (median oppfølgingstid 10 år og 5 måneder) (unntatt de pasientene som hadde hatt en DFS-hendelse eller hadde falt fra oppfølgingen tidligere). Sykdomsfri overlevelse (DFS) var det primære effektendepunktet og total overlevelse (OS) var det sekundære effektendepunktet.

Ved median oppfølgingstid på 77 måneder ble signifikant lenger sykdomsfri overlevelse sett i TAC- armen sammenlignet med FAC-armen. TAC-behandlede pasienter hadde en 32 % reduksjon i risiko for tilbakefall sammenlignet med de som ble behandlet med FAC (hazardratio = 0,68. 95 % KI (0,49- 0,93) p= 0,01). Ved median oppfølgingstid på 10 år og 5 måneder hadde TAC-behandlede pasienter 16,5 % redusert risiko for tilbakefall sammenlignet med de som ble behandlet med FAC (hazardratio = 0,84, 95 % KI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS-dataene var ikke statistisk signifikante, men viste en positiv trend i favør av TAC.

Ved median oppfølgingstid på 77 måneder var total overlevelse lenger i TAC-armen, hvor TAC- behandlede pasienter hadde en 24 % reduksjon i risiko for død sammenlignet med FAC (hazardratio= 0,76, 95 % KI (0,46-1,26, p=0,29). Fordelingen av total overlevelse var imidlertid ikke signifikant forskjellig mellom de 2 gruppene.

Ved median oppfølgingstid på 10 år og 5 måneder hadde TAC-behandlede pasienter 9 % redusert risiko for død sammenlignet med de som ble behandlet med FAC (hazardratio = 0,91, 95 % KI (0,63- 1,32)). Overlevelsesraten var 93,7 % i TAC-armen og 91,4 % i FAC-armen etter 8 års oppfølging, og 91,3 % i TAC-armen og 89 % i FAC-armen etter 10 års oppfølging.

Den positive nytte-risikobalansen for TAC sammenlignet med FAC forble uendret.

Undergrupper av TAC-behandlede pasienter iht. prospektivt definerte hovedprognostiske funn ble analysert i primæranalysen (median oppfølgingstid på 77 måneder) (se tabell under)::

Analyse av studiens undergrupper ved adjuvant behandling av lymfeknutenegative brystkreftpasienter. (”Intent-to-Treat” analyse)

Undergruppering av

Antall pasienter i

Sykdomsfri overlevelse

Hazardratio*

95% KI

pasienter

TAC-gruppen

 

 

Total

0,68

0,49-0,93

Alderskategori 1

 

 

 

<50 år

0,67

0,43-1,05

≥50 år

0,67

0,43-1,05

Alderskategori 2

 

 

 

<35 år

0,31

0,11-0,89

≥35 år

0,73

0,52-1,01

Hormonreseptor

 

 

 

status

 

 

 

Negativ

0,7

0,45-1,1

Positiv

0,62

0,4-0,97

Tumorstørrelse

0,69

0,43-1,1

2 cm

>2 cm

0,68

0,45-1,04

Histologisk grad

 

 

 

Grad 1 (inkluderer

0,79

0,24-2,6

ikke-vurderte grader)

 

 

 

Grad 2

0,77

0,46-1,3

Grad 3

0,59

0,39-0,9

Menopausestatus

 

 

 

Pre-menopausal

0,64

Post-menopausal

0,72

0,47-1,12

* en hazardratio (TAC/FAC) mindre enn 1 tyder på at TAC har lenger sykdomsfri overlevelse sammenlignet med FAC.

Analyse av undergruppene for sykdomsfri overlevelse hos pasienter som oppfyller 2009 St. Gallenkriteriene – (ITT-populasjonen) ble utført og er presentert under:

 

 

 

Hazardratio

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Undergrupper

(n = 539)

(n = 521)

(95 % KI)

p-verdi

Oppfyller krav for

 

 

 

 

kjemoterapia

 

 

 

 

 

 

 

 

Nei

18/214

26/227

0,796 (0,434 - 1,459)

0,4593

 

(8,4 %)

(11,5 %)

 

 

Ja

48/325

69/294

0,606 (0,42 - 0,877)

0,0072

 

(14,8 %)

(23,5 %)

 

 

TAC = docetaksel, doksorubicin and cyklofosfamid FAC = 5-fluorouracil, doksorubicin and cyklofosfamid KI = konfidensintervall; ER = østrogenreseptor

PR = progesteronreseptor

a ER/PR-negativ eller grad 3 eller tumorstørrelse >5 cm

Den estimerte hazardratio brukte Cox-proporsjonal-hazardmodell med behandlingsgruppe som faktor.

TAXOTERE som monoterapi

To randomiserte, sammenlignende fase III-studier ved metastaserende brystkreft er utført på totalt 326 pasienter som hadde sviktet på behandling med alkyleringsmidler samt 392 pasienter som hadde sviktet på antracyklinbehandling. Docetaksel ble gitt i en dose av 100 mg/m2 hver tredje uke.

Hos pasienter som hadde sviktet på alkyleringsmidler, ble docetaksel sammenlignet med doksorubicin 75 mg/m2 hver 3. uke. Responsraten var signifikant høyere hos docetakselbehandlede pasienter sammenlignet med gruppen som fikk doksorubicin (52 % mot 37 %, p=0,01) og tid til respons ble også forkortet (12 uker mot 23 uker, p=0,007). Total overlevelsestid var imidlertid ikke signifikant forskjellig i de to behandlingsgruppene (docetaksel 15 måneder mot doksorubicin 14 måneder, p=0,38), og heller ikke tid til progresjon (docetaksel 27 uker mot doksorubicin 23 uker, p=0,54). Tre pasienter (2 %) i docetakselgruppen avbrøt behandlingen på grunn av væskeretensjon, mens 15 pasienter (9 %) i doksorubicingruppen avbrøt behandlingen på grunn av kardiotoksisitet (tre tilfeller av fatal hjertesvikt).

Hos pasienter som hadde sviktet på antracykliner, ble docetaksel sammenlignet med en kombinasjon av mitomycin C (12 mg/m2 hver 6. uke) og vinblastin (6 mg/m2 hver 3. uke). Docetaksel økte

responsraten (33 % mot 12 %, p 0,0001), forlenget tid til progresjon (19 uker mot 11 uker, p=0,0004) og forlenget total overlevelse (11 måneder mot 9 måneder, p=0,01).

I disse to fase III-studiene var bivirkningene av docetaksel i samsvar med det som er observert i fase II-studier (se pkt. 4.8).

En åpen, multisenter, randomisert fase III-studie ble utført for å sammenligne docetaksel monoterapi mot paklitaxel i behandling av avansert brystkreft hos pasienter hvis tidligere behandling inkluderte et antracyklin. Totalt 449 pasienter ble randomisert for enten å motta docetaksel 100 mg/m2 monoterapi som 1-times infusjon eller paklitaxel 175 mg/m2 som 3-timers infusjon. Begge regimer ble administrert hver 3. uke. Uten å innvirke på primært endepunkt som var total responsrate (32 % mot

25 %, p=0,10), forlenget docetaksel median tid til progresjon (24,6 uker mot 15,6 uker, p 0,01) og median overlevelsestid (15,3 måneder mot 12,7 måneder, p=0,03). Flere grad 3-4 bivirkninger ble observert for docetaksel monoterapi (55,4 %) enn paklitaxel (23,0 %).

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin

I en stor randomisert fase III-studie utført på 429 tidligere ubehandlede pasienter med metastatisk sykdom, ble doksorubicin 50 mg/m2 i kombinasjon med docetaksel 75 mg/m2 (AT) sammenlignet med doksorubicin 60 mg/m2 i kombinasjon med cyklofosfamid 600 mg/m2 (AC-armen). Begge regimer ble administrert dag 1 hver 3. uke.

Tid til progresjon (TTP) var signifikant lenger i AT-armen sammenlignet med AC-armen, p=0,0138. Median TTP var 37,3 uker (95 % KI: 33,4 – 42,1) i AT-armen og 31,9 uker (95 % KI: 27,4 – 36,0) i AC-armen.

Total responsrate (ORR) var signifikant høyere i AT-armen sammenlignet med AC-armen, p=0,009. ORR var 59,3 % (95 % KI: 52,8 – 65,9) i AT-armen mot 46,5 % (95 % KI: 39,8 – 53,2) i AC-armen.

I foreliggende studie hadde AT-armen høyere forekomst av alvorlig nøytropeni (90 % mot 68,6 %), febril nøytropeni (33,3 % mot 10 %), infeksjon (8 % mot 2,4 %), diaré (7,5 % mot 1,4 %), asteni (8,5 % mot 2,4 %), og smerte (2,8 % mot 0 %) sammenlignet med AC-armen. På den annen side hadde AC-armen høyere forekomst av alvorlig anemi (15,8 % mot 8,5 %) enn AT-armen, og dessuten høyere forekomst av alvorlig hjertetoksisitet: hjertesvikt (3,8 % mot 2,8 %), absolutt reduksjon i

LVEF 20 % (13,1 % mot 6,1 %), samt absolutt reduksjon i LVEF 30 % (6,2 % mot 1,1 %). Behandlingsrelatert død forekom hos én pasient i AT-armen (hjertesvikt) og hos 4 pasienter i AC- armen (1 septisk sjokk og 3 hjertesvikt).

Livskvaliteten, målt via EORTC’s spørreskjema, var på sammenlignbart nivå i begge armer, og var stabil gjennom behandlings- og oppfølgingsperioden.

TAXOTERE i kombinasjon med trastuzumab

docetaksel i kombinasjon med trastuzumab ble studert hos pasienter med metastaserende brystkreft der tumorcellene viste økt forekomst av HER2. Pasientene hadde ikke tidligere mottatt kjemoterapi for metastatisk sykdom. 186 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel (100 mg/m2) med eller uten trastuzumab; 60 % av disse hadde tidligere mottatt antracyklinholdig adjuvant kjemoterapi. Docetaksel i kombinasjon med trastuzumab var effektivt uavhengig av om tidligere adjuvant behandling med antracykliner var gitt. Hovedtestmetoden for påvisning av positiv HER2-status i denne pivotale studien var immunhistokjemi (IHC). Et mindretall av pasientene ble testet ved hjelp av ”fluorescence in-situ hybridisering” (FISH). I studien hadde 87 % av pasientene sykdom klassifisert som IHC 3+, og 95 % hadde sykdom klassifisert som IHC 3+ og/eller FISH-positiv. Effektresultatene er sammenfattet i følgende tabell:

Parameter

Docetaksel pluss trastuzumab1

Docetaksel1

 

n = 92

n = 94

Responsrate

61 %

34 %

(95 % KI)

(50-71)

(25-45)

Median responsvarighet

11,4

5,1

(måneder)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

(95 % KI)

 

 

Median TTP (måneder)

10,6

5,7

(95 % KI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Median overlevelse (måneder)

30,52

22,12

(95 % KI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP=tid til progresjon; “ne” angir at verdien ikke kunne beregnes eller ennå ikke var nådd. 1Fullstendig analyse (”intent-to-treat”)

2 Estimert median overlevelse

TAXOTERE i kombinasjon med kapecitabin

Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie underbygger bruk av kapecitabin i kombinasjon med docetaksel ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk brystkreft etter svikt av annen cytotoksisk kjemoterapi, inkludert et antracyklin. I denne studien ble 255 pasienter randomisert til behandling med docetaksel (75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon hver 3. uke) og kapecitabin (1250 mg/m2 to ganger daglig i to uker) fulgt av 1 uke hvileperiode. 256 pasienter ble randomisert til behandling med docetaksel monoterapi (100 mg/m2 gitt som 1 time intravenøs infusjon hver 3. uke). Overlevelse var høyere i docetaksel + kapecitabin gruppen (p=0,0126). Median overlevelse var 442 dager (docetaksel + kapecitabin) vs. 352 dager (docetaksel alene). Total objektiv responsrate for alle randomiserte pasienter (utprøvers vurdering) var 41.6 % (docetaksel + kapecitabin) vs. 29,7 % (docetaksel monoterapi); p=0,0058. Tid til progresjon var lenger i docetaksel + kapecitabin kombinasjon gruppen (p < 0,0001). Median tid til progresjon var 186 dager (docetaksel + kapecitabin) vs. 128 dager (docetaksel monoterapi).

Ikke-småcellet lungekreft

Pasienter som har mottatt tidligere kjemoterapi med eller uten strålebehandling

I en fase III-studie utført på tidligere behandlede pasienter, var tid til progresjon (TTP) og total overlevelse signifikant lenger for docetaksel ved 75 mg/m2 sammenlignet med beste palliative behandling (TTP 12,3 uker vs. 7 uker). Ett års overlevelse var også signifikant lengre i docetakselgruppen sammenlignet med beste palliative behandling (40 % vs. 16 %). Det var mindre behov for smertestillende medikamenter i form av morfin (p < 0,01), andre analgetika (p < 0,01), annen sykdomsrelatert medikasjon (p=0,06) og strålebehandling (p < 0,01) hos pasienter behandlet med 75 mg/m2 docetaksel sammenlignet med pasienter som fikk beste palliative behandling.

Total responsrate var 6,8 % hos evaluerbare pasienter, og median varighet av respons var 26,1 uker.

TAXOTERE i kombinasjon med platinaforbindelser hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi

1218 pasienter med inoperabel ikke-småcellet lungekreft stadium IIIB eller IV med Karnofsky funksjonsnivå på 70 % eller større og som ikke tidligere hadde fått kjemoterapi for denne tilstanden, ble i en fase III-studie randomisert til enten docetaksel (T) 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon umiddelbart fulgt av cisplatin (Cis) 75 mg/m2 gitt i løpet av 30-60 minutter hver 3. uke (TCis), docetaksel 75 mg/m2 som en 1 times infusjon i kombinasjon med karboplatin (AUC 6 mg/ml x min) gitt i løpet av 30-60 minutter hver 3. uke, eller vinorelbin (V) 25 mg/m2 gitt i løpet av 6-10 minutter på dagene 1, 8, 15, 22 fulgt av cisplatin 100 mg/m2 gitt på dag 1 av sykluser gjentatt hver 4. uke (VCis).

Overlevelsesdata, median tid til progresjon og responsrater for to behandlingsgrupper er illustrert i følgende tabell:

 

 

TCis

VCis

Statistisk analyse

 

 

n = 408

n = 404

 

Total overlevelse

 

 

 

 

 

(Primært endepunkt)

 

 

 

 

 

Median overlevelse (måneder)

11,3

10,1

 

“Hazard Ratio”: 1,122

 

 

 

 

 

[97,2 % KI: 0,937; 1,342]*

1-års overlevelse (%)

 

 

Differanse: 5,4 %

 

 

 

 

 

[95 % KI: -1,1; 12,0]

2-års overlevelse (%)

 

Differanse: 6,2 %

 

 

 

 

 

[95 % KI: 0,2; 12,3]

Median tid til progresjon (uker)

22,0

23,0

 

“Hazard Ratio”: 1,032

 

 

 

 

 

[95 % KI: 0,876; 1,216]

Responsrate (%)

31,6

24,5

 

Differanse: 7,1 %

 

 

 

 

 

[95 % KI: 0,7; 13,5]

*: Korrigert for multiple sammenligninger og justert for stratifiseringsparametre (stadium av sykdom og kroppsdel som behandles), basert på evaluerbar pasientpopulasjon.

Sekundære endepunkt inkluderte forandring av smerte, samlet mål på livskvalitet ved ”EuroQoL-5D”, ”Lung Cancer Symptom Scale”, og forandringer i Karnofsky funksjonsnivå. Resultatene for disse endepunktene støttet resultatene for de primære endepunktene.

For kombinasjonen docetaksel/karboplatin kunne verken ekvivalent eller non-inferior effekt påvises sammenlignet med referansebehandlingen VCis.

Prostatakreft

Sikkerhet og effekt av docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon hos pasienter med hormonrefraktær metastaserende prostatakreft ble undersøkt i en randomisert multisenter fase III-

studie. Totalt 1006 pasienter med Karnofsky funksjonstilstand 60 ble randomisert til ett av følgende behandlingsregimer:

docetaksel 75 mg/m2 gitt hver tredje uke over 10 kurer.

docetaksel 30 mg/m2 gitt ukentlig de første 5 uker i en 6-ukers syklus, gjentatt i 5 behandlingssykluser.

Mitoxantron 12 mg/m2 gitt hver tredje uke over 10 kurer.

Alle tre behandlingsregimer ble gitt i kombinasjon med prednison eller prednisolon 5 mg gitt sammenhengende to ganger daglig.

Pasienter som ble behandlet med docetaksel hver tredje uke viste signifikant lengre total overlevelse enn pasienter behandlet med mitoxantron. Levetidsforlengelsen som ble sett i gruppen behandlet med ukentlig docetaksel var ikke statistisk signifikant sammenlignet med mitoxantrongruppen. Effekt- endepunkter for docetakselgruppen sammenlignet med kontrollgruppen er oppsummert i tabellen nedenfor:

Endepunkt

Docetaksel

Docetaksel

Mitoksantron

 

hver tredje uke

ukentlig

hver tredje uke

Antall pasienter

Median overlevelse (måneder)

18,9

17,4

16,5

95 % KI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

« Hazard ratio »

0,761

0,912

--

95 % KI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-verdi*

0,0094

0,3624

--

Antall pasienter

PSA** responsrate (%)

45,4

47,9

31,7

95 % KI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-verdi*

0,0005

< 0,0001

--

Antall pasienter

Smerte responsrate (%)

34,6

31,2

21,7

95 % KI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-verdi*

0,0107

0,0798

--

Antall pasienter

Tumor responsrate (%)

12,1

8,2

6,6

95 % KI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-verdi*

0,1112

0,5853

--

Stratifisert log rank test

 

 

 

*Terskel for statistisk signifikans=0,0175 **PSA: Prostataspesifikt antigen

Siden docetaksel gitt ukentlig hadde en noe bedre sikkerhetsprofil enn docetaksel gitt hver tredje uke, er det mulig at visse pasienter vil ha nytte av et ukentlig regime med docetaksel.

Ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert mellom behandlingsgruppene med hensyn til livskvalitet.

Adenokarsinom i ventrikkel

En åpen, randomisert multisenterstudie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av docetaksel i behandling av metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, inklusiv adenokarsinom i den gastroøsofagale overgang. Pasientene hadde ikke tidligere fått kjemoterapi for metastatisk sykdom. Totalt 445 pasienter med Karnofsky funksjonsnivå (KPS) > 70 ble behandlet med enten docetaksel (T)

(75 mg/m2 dag 1) i kombinasjon men cisplatin (C) (75 mg/m2 dag 1) og 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 daglig i 5 dager) eller cisplatin (100 mg/m2 dag 1) og 5-fluorouracil (1000 mg/m2 daglig i 5 dager). En behandlingssyklus varte 3 uker for TCF-armen og 4 uker for CF-armen. Median antall sykluser per pasient var 6 (med et spenn på 1-16) for TCF-armen og 4 (med et spenn på 1-12) for CF-armen. Tid til progresjon (TTP) var det primære endepunkt. I TCF-armen var risiko for progresjon redusert med

32,1 % og TTP signifikant lenger (p=0,0004). Total overlevelse var også lenger (p=0,0201) i TCF- armen, med en risikoreduksjon for død på 22,7 %. Resultatene på effekt er oppsummert i tabellen:

Effekt av docetaksel i behandling av pasienter med adenokarsinom i ventrikkel

Endepunkt

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Median TTP (måneder)

5,6

 

3,7

(95 % KI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

“Hazard ratio”

 

1,473

(95 % KI)

(1,189-1,825)

*p-verdi

0,0004

Median overlevelse (måneder)

9,2

 

8,6

(95 % KI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2-års estimat (%)

18,4

 

8,8

“Hazard ratio”

 

1,293

(95 % KI)

(1,041-1,606)

*p-verdi

0,0201

Total responsrate (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-verdi

0,0106

Progredierende sykdom som beste

16,7

 

25,9

totalrespons (%)

 

 

 

 

*Ikke-stratifisert logrank test

 

 

 

Subgruppeanalyser på tvers av alder, kjønn og etnisitet favoriserte konsistent TCF-armen over CF- armen.

En oppfølgende analyse av overlevelse etter en median tid på 41,6 måneder viste ikke lenger signifikant forskjell, selv om TCF-regimet alltid gav bedre resultater. Fordelen av TCF-regimet kontra CF-regimet var helt tydelig mellom 18 og 30 måneders oppfølgning.

Totalt sett kom TCF-armen bedre ut når det gjaldt livskvalitet og kliniske fordeler. Tiden frem til 5 % forverring av livskvalitet (målt ved QLQ-C30-spørreskjemaet, p=0,0121), og tiden ferm til tydelig forverring av Karnofsky funksjonsnivå (p=0,0088), var lenger for pasienter behandlet med TCF sammenlignet med de som ble behandlet med CF.

Kreft i hode og hals

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX323)

Sikkerheten og effekten til docetaksel for induksjonsbehandling av pasienter med plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN) ble evaluert i en fase III, multisenter, åpen, randomisert studie (TAX323). I denne studien ble 358 pasienter med inoperabel lokalavansert SCCHN, og WHO funksjonsstatus 0 eller 1, randomisert til en av to behandlingsarmer. Pasientene i docetakselarmen fikk docetaksel (T) 75 mg/m2 etterfulgt av cisplatin (P) 75 mg/m2 etterfulgt av 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 daglig som en kontinuerlig infusjon i 5 dager. Dette regime ble gitt hver tredje uke i 4 sykluser til pasienter hvor det ble sett mild respons eller bedre (≥25 % reduksjon i bidimensjonal målt tumorstørrelse) etter 2 sykluser. Ved avsluttet kjemoterapi, med et minimumsintervall på 4 uker og et maksimumsintervall på 7 uker, fikk pasienter med sykdom som ikke progredierte radioterapi (RT) i henhold til institusjonelle retningslinjer i 7 uker (TPF/RT). Pasientene i sammenligningsarmen fikk cisplatin (P) 100 mg/m2 etterfulgt av 5-fluorouracil (F)1000 mg/m2 daglig i 5 dager. Dette regimet ble administrert hver tredje uke i fire sykluser, hos pasienter hvor det etter 2 sykluser ble observert en mild respons eller bedre

(≥ 25 % reduksjon i bidimensjonalt målt tumorstørrelse). Ved slutten av kjemoterapi, med et minimumsintervall på 4 uker og et maksimumsintervall på 7 uker, fikk pasienter med sykdom som ikke progredierte radioterapi (RT) i henhold til institusjonelle retningslinjer i 7 uker (PF/RT). Lokal regional terapi med stråling ble gitt enten med en konvensjonell fraksjon (1,8 Gy-2,0 Gy en gang daglig, 5 dager i uken for en total dose på 66 til 70 Gy) eller akselererte/hyperfraksjonerte

stråleterapiregimer (to ganger daglig, med minimum interfraksjonsintervall på 6 timer, 5 dager i uken). Totalt 70 Gy ble anbefalt for akselererte regimer og 74 Gy for hyperfraksjonerte skjema. Kirurgisk reseksjon var tillatt etter kjemoterapi, før eller etter radioterapi. Pasienter i TPF-armen fikk antibiotikaprofylakse med ciprofloksacin 500 mg oralt to ganger daglig i 10 dager, med start på dag 5 i hver syklus, eller ekvivalent. Det primære endepunktet i denne studien, progresjonsfri overlevelse (PFS), var signifikant lenger i TPF-armen sammenlignet med PF-armen, p=0,0042 (median PFS: 11,4 vs. 8,3 måneder respektivt) med en samlet median oppfølgingstid på 33,7 måneder. Median samlet overlevelse var også signifikant lenger i favør av TPF-armen sammenlignet med PF-armen (median samlet overlevelse: 18,6 vs. 14,5 måneder respektivt) med 28 % risiko reduksjon for død, p=0,0128. Resultater for effekt er presentert i tabellen under:

Effekten av docetaksel i induksjonsbehandling av pasienter med inoperabel lokalt avansert SCCHN (Intent-to-Treat Analyse)

ENDEPUNKT

Docetaksel+

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

 

 

n=177

 

n=181

Median progresjonsfri overlevelse (måneder)

11,4

 

8,3

(95 % KI

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Justert hazard ratio

0,70

 

(95 % KI)

(0,55-0,89)

*p-value

0,0042

 

Median overlevelse (måneder)

18,6

 

14,5

(95 % KI)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Hazard ratio

0,72

 

(95 % KI)

(0,56-0,93)

**p-value

0,0128

 

Best samlet respons på kjemoterapi (%)

67,8

 

53,6

(95 % KI)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

***p-value

0,006

 

Best samlet respons på studiebehandling

 

 

 

[kjemoterapi +/- radioterapi] (%)

72,3

 

58,6

(95 % KI)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

***p-value

0,006

 

Median varighet av respons på kjemoterapi

n=128

 

n=106

radioterapi (måneder)

15,7

 

11,7

(95 % KI)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Hazard ratio

0,72

 

(95 % KI)

(0,52-0,99)

**p-value

0,0457

 

Et "Hazard ratio" på < 1 indikerer fordel av docetaksel+cisplatin+5-FU *Cox-modell (justert for primær tumorlokalisering, T- og N-status samt WHO's funksjonstilstand)

**Logrank test

*** Chi-square test

Livskvalitetsparametere

Pasienter behandlet med TPF fikk signifikant lavere svekkelse av deres ”Global health score” sammenlignet med dem behandlet med PF (p=0,01, ved bruk av EORTC QLQ-C30 skala).

Klinisk fordel parametere

Underskalaene til funksjonsstatusskalaen for hode og hals (PSS-HN), som er laget for å måle språkforståelse, evne til å spise offentlig og normalitet av diett, var signifikant i favør av TPF når sammenlignet med PF.

Mediantid til første forverring av WHO funksjonsstatus var signifikant lenger i TPF-armen sammenlignet med PF. Smerteintensitet skår forbedret seg under behandling i begge grupper, noe som indikerer tilstrekkelig smertekontroll.

Induksjonskjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX324)

Sikkerheten og effekten av docetaksel for induksjonsbehandling av pasienter med lokalavansert plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN) ble evaluert i en randomisert, multisenter, åpen, fase III, studie (TAX324). I denne studien ble 501 pasienter med lokalavansert SCCHN, WHO funksjonsstatus 0 eller 1, randomisert til en av to behandlingsarmer. Studiepopulasjonen besto av pasienter med teknisk inoperabel sykdom, pasienter med liten sannsynlighet for kirurgisk helbredelse og pasienter med målsetting om organbevaring. Evaluering av sikkerhet og effekt ble utelukkende målt som overlevelse, endepunktet organbevaring ble ikke vurdert.

Pasientene i docetakselarmen fikk docetaksel (T) 75 mg/m2 som 1 times intravenøs infusjon første dag, etterfulgt av cisplatin (P) 100 mg/m2 gitt som intravenøs infusjon i løpet av 30 minutter til 3 timer, etterfulgt av 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 daglig som en kontinuerlig intravenøs infusjon fra dag 1 til dag 4. Dette regimet ble administrert hver tredje uke i 3 sykluser. Pasienter med ikke- progredierende sykdom fikk kjemoradioterapi (CRT) i henhold til protokoll (TPF/CRT). Pasientene i sammenligningsarmen fikk cisplatin (P) 100 mg/m2 som en 30 minutter til 3 timers intravenøs infusjon på dag 1 etterfulgt av en kontinuerlig intravenøs infusjon med 5-fluorouracil (F)1000 mg/m2 fra dag 1 til dag 5. Dette regime ble administrert hver tredje uke i tre sykluser. Alle pasienter med ikke- progredierende sykdom fikk CRT i henhold til protokoll (PF/CRT).

Pasienter i begge behandlingsarmene skulle få 7 uker med CRT etter kjemoterapien med et minimumsintervall på 3 uker, men ikke lengre enn 8 uker etter start av siste syklus (dag 22 til dag 56 av siste syklus). Under radioterapien, ble karboplatin (AUC 1,5) gitt ukentlig som en 1-times intravenøs infusjon med et maksimum på 7 doser. Stråling ble gitt med høyspenningsutstyr ved å bruke 1 daglig fraksjon (2 Gy per dag, 5 dager per uke i 7 uker, med en totaldose på 70-72 Gy). Kirurgi av primærsvulsten og/eller i nakken kunne vurderes på alle tidspunkter etter fullført CRT. Alle pasientene i docetakselarmen fikk antibiotikaprofylakse. Primærendepunktet for effekt i denne studien; total overlevelse (OS) var signifikant lengre (”log rank test”, p=0.0058) i docetakselgruppen sammenlignet med PF (median OS henholdsvis 70,6 versus 30,1 måneder ), med en 30 % risiko reduksjon i mortalitet sammenlignet med PF (”hazard ratio” (HR) = 0,70, 95 % konfidens intervall (KI) = 0,54-0,90) med en total median oppfølgingstid på 41,9 måneder. Sekundært endepunkt, PFS, viste en 29 % risikoreduksjon for progresjon eller død og 22 måneders bedring i median PFS (35,5 måneder for TPF og 13,1 for PF). Dette var også statistisk signifikant med HR lik 0,71; 95 % KI 0,56- 0,90; ”log rank test” p = 0,004. Effektresultater er presentert i tabellen under:

Effekten av docetaksel i induksjonsbehandling av pasienter med lokalt avansert SCCHN (Intent-to- Treat Analyse)

ENDEPUNKT

 

Docetaksel+

 

Cis+5-FU

 

 

Cis+5-FU

 

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Median progresjonsfri overlevelse (måneder)

 

70,6

 

30,1

(95 % KI)

 

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Hazard ratio

 

0,70

 

(95% KI)

 

(0,54-0,90)

*p-value

 

0,0058

 

Median PFS (måneder)

 

35,5

 

13,1

(95% KI)

 

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Hazard ratio

 

0,71

 

(95% KI)

 

(0,56-0,90)

**p-value

 

0,004

 

Best samlet respons på kjemoterapi (CR + PR)

 

71,8

 

64,2

(%)

 

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95 % KI)

 

 

 

 

***p-value

 

0,070

 

Best samlet respons (CR + PR) på

 

 

 

 

studiebehandling (kjemoterapi +/-

 

76,5

 

71,5

kjemoradioterapi) (%)

 

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

(95% KI)

 

 

 

 

 

 

 

***p-value

0,209

Et "hazard ratio" på < 1 indikerer fordel av docetaksel+Cisplatin+5-FU

* Ikke justert Log-rank test

 

**Ikke justert Log-rank test, ikke justert for multiple sammenligninger

***Chi-square test, ikke justert for multiple sammenligninger

NA Ikke relevant

Pediatrisk populasjon:

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med TAXOTERE i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, prostatakreft, magekarsinom og hode- /halskreft, ikke inkludert type II og III lavere grad av differensiert nasofaryngealt karsinom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Farmakokinetiske egenskaper av docetaksel er undersøkt i fase I-studier hos kreftpasienter i doseområdet 20-115 mg/m2. Den farmakokinetiske profilen er doseuavhengig og forenlig med en tre-

kammermodell, med halveringstider for , og -fasen på henholdsvis 4 minutter, 36 minutter og

11,1 time. Den lange halveringstiden i -fasen er delvis relatert til en relativt langsom redistribusjon av docetaksel fra perifere kammere.

Distribusjon

Etter administrasjon av 100 mg/m2 gitt som 1 times infusjon oppnås en maksimal plasmakonsentrasjon på 3,7 mikrog/ml og en AUC på 4,6 timer mikrog/ml. Totalclearance er gjennomsnittlig 21 l/time/m2, og distribusjonsvolumet ved steady state er ca. 113 l. Interindividuell variasjon i totalclearance var ca. 50 %. Proteinbindingsgrad > 95 %.

Eliminasjon

En studie med 14C-merket docetaksel er utført hos tre kreftpasienter. Docetaksel ble eliminert via urin og fæces etter cytokrom P450-mediert oksidativ metabolisering av tert-butyl-ester-gruppen. I løpet av de første 7 dager ble det i urin og fæces utskilt henholdsvis ca. 6 % og 75 % av den radioaktivt administrerte dosen. Ca. 80 % av radioaktiviteten gjenfunnet i fæces var utskilt i løpet av de første 48 timer som én hovedmetabolitt, tre øvrige inaktive metabolitter, og små mengder uendret legemiddel.

Spesielle pasientgrupper

Alder og kjønn

Analyse av populasjonsfarmakokinetikk er utført for 577 pasienter behandlet med docetaksel. De farmakokinetiske parameterne estimert ved hjelp av denne modellen ligger meget nær de verdier som er beregnet ut i fra fase I-studiene. Farmakokinetikken til docetaksel påvirkes ikke av alder eller kjønn.

Nedsatt leverfunksjon

Hos et lite antall pasienter (n=23) med laboratorieverdier som samsvarer med lett til moderat nedsatt

leverfunksjon (ASAT, ALAT 1,5 ganger øvre referanseverdi og samtidig alkaliske fosfataser 2,5 ganger øvre referanseverdi) var totalclearance redusert med gjennomsnittlig 27 % (se pkt. 4.2).

Væskeretensjon

Clearance av docetaksel var ikke endret hos pasienter med mild til moderat væskeretensjon. Data for pasienter med alvorlig væskeretensjon er ikke tilgjengelig.

Kombinasjonsbehandling

Doksorubicin

Når docetaksel brukes i kombinasjon med doksorubicin, influerer docetaksel ikke på clearance av doksorubicin eller plasmanivå av doksorubicinol (metabolitt av doksorubicin). Farmakokinetikken til docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid ble ikke påvirket ikke ved samtidig administrering.

Kapecitabin

Fase I studier som evaluerte effekten av kapecitabin på farmakokinetikken til docetaksel og omvendt viste ingen effekt av kapecitabin på farmakokinetikken til docetaksel (Cmax og AUC) og ingen effekt av docetaksel på farmakokinetikken til en relevant metabolitt av kapecitabin, 5´-DFURs.

Cisplatin

Clearance av docetaksel gitt i kombinasjon med cisplatin var lik den man så ved monoterapi. Den farmakokinetiske profilen av cisplatin gitt kort tid etter docetaksel-infusjon er lik den ved cisplatin gitt alene.

Cisplatin og 5-fluorouracil

Samtidig administrering av docetaksel, cisplatin og 5-fluorouracil hos 12 pasienter med solide svulster påvirket ikke farmakokinetikken til hvert enkelt legemiddel.

Prednison og deksametason

Effekten av prednison på farmakokinetikken av docetaksel gitt sammen med standard premedikasjonsregime med deksametason er undersøkt hos 42 pasienter.

Prednison

Ingen effekt av prednison på farmakokinetikken til docetaksel ble observert.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Karsinogentesting av docetaksel er ikke utført.

Docetaksel har vist mutagen effekt i in vitro mikronukleus og kromosomaberrasjonstest i CHO-K1 celler og i in vivo mikronukleus test i mus. Ames test eller CHO/HGPRT genmutasjonstest viste derimot ikke mutagen effekt. Disse resultater er konsistente med den farmakologiske aktivitet av docetaksel.

Uønskede effekter på testis sett i toksisitetsstudier i gnagere indikerer at docetaksel kan redusere mannlig fertilitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Polysorbat 80

Vannfri etanol

Sitronsyre

6.2 Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3 Holdbarhet

Uåpnet hetteglass 2 år

Etter anbrudd av hetteglasset

Hvert hetteglass er beregnet for engangsbruk og bør brukes umiddelbart etter anbrudd. Hvis ikke brukt straks etter anbrudd, er lagringstid og -forhold brukers ansvar.

Etter tilsetning til infusjonspose

Av mikrobiologiske årsaker må utblanding/fortynning gjøres under kontrollerte, aseptiske forhold og legemidlet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart etter tilberedning er oppbevaringstider/-betingelser brukerens ansvar.

Etter tilsetting som anbefalt i infusjonsposen er infusjonsvæsken stabil i 6 timer forutsatt oppbevaring under 25 °C. Den skal brukes innen 6 timer (inkludert én times intravenøs infusjon).

Fysisk og kjemisk stabilitet av infusjonsvæsken, tilberedt som anbefalt, er i tillegg vist i inntil 48 timer ved 2 til 8 °C i poser som ikke er av PVC.

Taxotere infusjonsvæske er overmettet og kan derfor utkrystallisere over tid. Hvis krystaller ses skal ikke oppløsningen lenger brukes men kasseres.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke oppbevares over 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

7 ml klart hetteglass (type I glass) inneholdende 1 ml konsentrat med grønn aluminiumsforsegling og grønn plastikk ”flip-off”-hette.

Hver eske inneholder ett hetteglass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

TAXOTERE er et cytostatikum og skal som andre potensielt toksiske substanser behandles etter gjeldende forskrifter. Bruk av hansker anbefales.

Hvis TAXOTERE konsentrat eller infusjonsløsning kommer i kontakt med hud, vask da umiddelbart grundig med såpe og vann.

Hvis TAXOTERE konsentrat eller infusjonsløsning kommer i kontakt med øyne eller slimhinner, skyll da umiddelbart med rikelige mengder vann.

Forberedelser til den intravenøse administrasjonen

Tilbereding av infusjonsvæske

BRUK IKKE andre legemidler med docetaksel som består av 2 hetteglass (konsentrat og oppløsningsmiddel) sammen med dette legemidlet (TAXOTERE 20 mg/1 ml konsentrat til infusjonsoppløsning som kun inneholder 1 hetteglass).

TAXOTERE 20 mg/1 ml konsentrat til infusjonsoppløsning skal IKKE fortynnes med oppløsningsmiddel og er bruksferdig for tilsetning til infusjonsvæsken.

Hvert hetteglass er beregnet for engangsbruk og bør brukes umiddelbart.

Hvis hetteglassene har blitt oppbevart i kjøleskap, må det nødvendige antall hetteglass av

TAXOTERE få stå i romtemperatur (under 25 C) i 5 minutter før bruk.

Det kan være behov for mer enn ett hetteglass av TAXOTERE konsentrat til infusjonsoppløsning for å oppnå nødvendig dose til pasienten. Med aseptisk teknikk trekkes nødvendig volum TAXOTERE konsentrat til infusjonsoppløsning med en gradert sprøyte påsatt en 21G kanyle.

I TAXOTERE 20 mg/1 ml hetteglass er konsentrasjonen av docetaksel 20 mg/ml

Nødvendig volum TAXOTERE konsentrat til infusjonsoppløsning injiseres ved én enkelt injeksjon (ett kanylestikk) inn i en 250 ml infusjonspose eller -flaske som inneholder enten 5 % glukoseoppløsning eller 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridoppløsning.

Hvis det er nødvendig med en dose som er høyere enn 190 mg docetaksel, bør det benyttes en infusjonspose med større volum slik at sluttkonsentrasjonen ikke overstiger 0,74 mg/ml docetaksel.

Infusjonsoppløsningen blandes godt ved at infusjonsposen vendes for hånd.

Infusjonsoppløsning i posen bør brukes innen 6 timer under 25 °C inkludert en times infusjon til pasienten.

Som for alle parenterale produkter, skal TAXOTERE infusjonsoppløsning inspiseres visuelt før bruk. Ved utfelling skal oppløsningen kastes.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Aventis Pharma S.A., 20 avenue Raymond Aron, 92165 Antony Cedex, Frankrike

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER

EU/1/95/002/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 27. november 1995

Dato for siste fornyelse: 27. november 2005

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) http://www. ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

TAXOTERE 80 mg/4 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml med konsentrat inneholder 20 mg docetaksel (som trihydrat).

Ett hetteglass med 4 ml konsentrat inneholder 80 mg docetaksel.

Hjelpestoff med kjent effekt:

Hvert hetteglass konsentrat inneholder 2 ml vannfri etanol (1,58 g).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat).

Konsentratet er en lys gul til gulbrun oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Brystkreft

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid er indisert ved adjuvant behandling av pasienter med:

operabel lymfeknutepositiv brystkreft

operabel lymfeknutenegativ brystkreft

For pasienter med operabel lymfeknutenegativ brystkreft bør adjuvant behandlingen begrenses til pasienter berettiget til kjemoterapi i henhold til internasjonale etablerte kriterier for primærbehandling av tidlig brystkreft (se pkt. 5.1).

TAXOTERE i kombinasjon med doksorubicin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft, som ikke tidligere har fått kjemoterapi.

TAXOTERE gitt som monoterapi er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når kjemoterapi har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet antracykliner eller alkyleringsmidler.

TAXOTERE i kombinasjon med trastuzumab er indisert for behandling av pasienter med metastaserende brystkreft, der tumorcellene viser økt forekomst av HER2-reseptorer. Tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom skal ikke være gitt.

TAXOTERE i kombinasjon med kapecitabin er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft når annen cytotoksisk kjemoterapi har sviktet. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet antracykliner.

Ikke-småcellet lungekreft

TAXOTERE er indisert for behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende ikke- småcellet lungekreft når behandling med tidligere kjemoterapi har sviktet.

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin er indisert for behandling av ikke-operabel, lokalavansert eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft hos pasienter som tidligere ikke har fått kjemoterapi for denne tilstanden.

Prostatakreft

TAXOTERE i kombinasjon med prednison eller prednisolon er indisert for behandling av hormonrefraktær metastaserende prostatakreft.

Adenokarsinom i ventrikkel

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for behandling av pasienter med metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, inkludert adenokarsinom i den gastroøsofagale overgang. Pasientene skal ikke tidligere ha fått kjemoterapi for metastatisk sykdom.

Kreft i hode og hals

TAXOTERE i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil er indisert for induksjonsbehandling av pasienter med lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Bruk av docetaksel bør innskrenkes til avdelinger som er spesialisert i håndtering av cytostatika, og preparatet bør bare administreres under tilsyn av en lege med kompetanse i bruk av anticancer kjemoterapi (se pkt. 6.6).

Anbefalt dose:

Ved brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, ventrikkelkreft og kreft i hode og hals kan premedisinering i form av peroralt kortikosteroid brukes, som f.eks. deksametason 16 mg daglig (f.eks. 8 mg 2 ganger daglig) i 3 dager med start én dag før administrering av docetaksel, med mindre kortikosteroider er kontraindisert (se pkt. 4.4). Profylaktisk G-CSF kan benyttes for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet.

Ved prostatakreft, hvor prednison eller prednisolon gis samtidig, er anbefalt premedisinering deksametason 8 mg peroralt gitt 12 timer, 3 timer og 1 time før infusjon av docetaksel (se pkt. 4.4).

Docetaksel gis som 1 times infusjon hver tredje uke.

Brystkreft

Ved adjuvant behandling av operabel lymfeknutepositiv og lymfeknutenegativ brystkreft, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt én time etter doksorubicin 50 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2 hver tredje uke i 6 sykluser (TAC-regimet) (se også Dosejustering under behandling).

Ved behandling av pasienter med lokalavansert eller metastaserende brystkreft, er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m2 gitt som monoterapi. Ved førstelinjes behandling gis docetaksel 75 mg/m2 i kombinasjon med doksorubicin (50 mg/m2).

I kombinasjon med trastuzumab er anbefalt dose docetaksel 100 mg/m2 gitt hver tredje uke, mens trastuzumab gis ukentlig. I en pivotal studie ble den første infusjonen av docetaksel gitt dagen etter første dose av trastuzumab. Påfølgende doser av docetaksel ble gitt umiddelbart etter fullført infusjon av trastuzumab, såfremt den foregående dosen av trastuzumab ble godt tolerert. For dose og administrering av trastuzumab, se trastuzumab preparatomtale.

I kombinasjon med kapecitabin, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 hver tredje uke, kombinert med kapecitabin 1250 mg/m2 to ganger daglig (innen 30 minutter etter et måltid) i 2 uker, etterfulgt av 1 uke hvileperiode. Se preparatomtalen til kapecitabin for utregning av kapecitabin-dosen etter arealet av kroppsoverflaten.

Ikke-småcellet lungekreft

Hos pasienter som ikke tidligere har fått kjemoterapi for ikke-småcellet lungekreft er anbefalt doseregime docetaksel 75 mg/m2 umiddelbart fulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt i løpet av 30-60 minutter. Når tidligere platina-basert kjemoterapi har sviktet er anbefalt dose 75 mg/m2 gitt som monoterapi.

Prostatakreft

Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m2. Prednison eller prednisolon 5 mg peroralt gis kontinuerlig 2 ganger daglig (se pkt. 5.1).

Adenokarsinom i ventrikkel

Anbefalt dose docetaksel er 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt som 1 til 3 timers infusjon (begge gis kun ved dag 1), etterfulgt av 5-fluorouracil 750 mg/m2 gitt som en 24-timers kontinuerlig infusjon hver dag i 5 påfølgende dager med oppstart etter avsluttet cisplatininfusjon. Behandlingen gjentas hver tredje uke. Pasientene må premedisineres med antiemetika og tilstrekkelig hydrering ved administrering av cisplatin. Profylaktisk G-CSF bør gis for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet (se også Dosejustering under behandling).

Kreft i hode og hals

Pasientene må premedisineres med antiemetika og tilstrekkelig hydrering (før og etter administrering av cisplatin). Profylaktisk G-CSF kan gis for å redusere risikoen for hematologisk toksisitet. Alle pasientene som fikk docetaksel i studiene TAX 323 og TAX 324 fikk antibiotika profylaktisk.

Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av radioterapi (TAX 323)

For induksjonsbehandling av inoperabel lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times infusjon, etterfulgt av cisplatin 75 mg/m2 gitt i løpet av 1 time, på dag 1, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon med 750 mg/m2 daglig i fem dager. Dette regimet administreres hver tredje uke i fire sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få radioterapi

Induksjonsbehandling med kjemoterapi etterfulgt av kjemoradioterapi (TAX 324)

For induksjonsbehandling av pasienter med lokalavansert (teknisk inoperabel, lav sannsynlighet

for kirurgisk helbredelse, og med målsetting om organbevaring) plateepitelkarsinom i hode og hals (SCCHN), er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 gitt som 1 times intravenøs infusjon første dag, etterfulgt av cisplatin 100 mg/m2 infusjon gitt i løpet av 30 minutter til 3 timer, etterfulgt av 5-fluorouracil som en kontinuerlig infusjon med 1000 mg/m2/dag fra dag 1 til dag 4. Dette regimet administreres hver tredje uke i 3 sykluser. Etter kjemoterapi bør pasientene få kjemoradioterapi

For dosejustering av cisplatin og 5-fluorouracil, se korresponderende preparatomtale.

Dosejustering under behandling:

Generelt

Docetaksel bør gis ved antall nøytrofile granulocytter 1,5x109/l. Hos pasienter med enten febril nøytropeni, antall nøytrofile granulocytter < 0,5x109/l i mer enn en uke, alvorlige eller kumulative hudreaksjoner eller alvorlig perifer nevropati under docetakselbehandling, reduseres dosen fra

100 mg/m2 til 75 mg/m2 eller fra 75 til 60 mg/m2. Hvis pasienten fortsetter å vise disse reaksjoner ved 60 mg/m2, bør behandlingen avbrytes.

Adjuvant behandling ved brystkreft

Primærprofylakse med G-CSF skal vurderes hos pasienter som får adjuvant behandling mot brystkreft med docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC). Pasienter som får febril nøytropeni og/eller

nøytropen infeksjon skal få redusert docetakseldosen til 60 mg/m2 i alle påfølgende sykluser (se pkt. 4.4 og 4.8). Pasienter som opplever grad 3 eller 4 stomatitt, skal få redusert dosen til 60 mg/m2.

I kombinasjon med cisplatin

For pasienter som initialt har fått docetaksel 75 mg/m2 i kombinasjon med cisplatin og hvor nadir for trombocytter under tidligere kurer var < 25x109/l, eller hos pasienter som fikk febrile nøytropenier eller alvorlige toksiske reaksjoner av ikke-hematologisk årsak, skal dosen av docetaksel i påfølgende behandlingssykluser reduseres til 65 mg/m2. For dosejustering av cisplatin, se korresponderende preparatomtale.

I kombinasjon med kapecitabin

Se preparatomtalen til kapecitabin for endring av kapecitabin-dosen.

Ved første forekomst av toksisitet Grad 2 som vedvarer til tidspunkt for neste docetaksel/kapecitabin-behandling, skal behandlingen utsettes til toksisiteten er diagnostisert som Grad 0-1, for så å starte opp igjen med 100 % av den opprinnelige dosen.

Ved andre forekomst av toksisitet Grad 2, eller første forekomst av toksisitet Grad 3, ved

hvilket som helst tidspunkt av behandlingen, skal behandlingen utsettes til toksisiteten er diagnostisert som Grad 0-1, og startes opp igjen med docetaksel 55 mg/m2.

Ved ytterligere forekomst av toksisitet, eller toksisitet Grad 4, skal doseringen med docetaksel avsluttes.

For dosejustering av trastuzumab, se egen preparatomtale.

I kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil:

Hvis en episode med febril nøytropeni, langvarig nøytropeni eller infeksjoner som følge av nøytropeni oppstår til tross for at G-CSF gis, skal docetakseldosen reduseres fra 75 til 60 mg/m2. Hvis påfølgende episoder med komplisert nøytropeni oppstår, skal docetakseldosen reduseres fra 60 til 45 mg/m2. Ved trombocytopeni Grad 4 skal docetakseldosen reduseres fra 75 til 60 mg/m2. Nye sykluser med docetaksel bør ikke gis før antall nøytrofile er økt til > 1500 celler/mm3 og antall blodplater er økt til > 100 000 celler/mm3. Behandlingen skal avsluttes hvis de toksiske effektene vedvarer (se pkt. 4.4).

Anbefalte dosejusteringer ved bivirkninger hos pasienter som behandles med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (5-FU):

Bivirkning

Dosejusteringer

Diaré grad 3

Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %.

 

Andre episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Diaré grad 4

Første episode: reduser docetakseldosen og 5-FU-dosen med

 

20 %.

 

Andre episode: avbryt behandlingen.

Stomatitt/mukositt

Første episode: reduser 5-FU-dosen med 20 %.

grad 3

Andre episode: 5-FU gis ikke under noen av de påfølgende

 

sykluser.

 

Tredje episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Stomatitt/mukositt

Første episode: 5-FU gis ikke under noen av de påfølgende

grad 4

sykluser.

 

Andre episode: reduser docetakseldosen med 20 %.

Se de respektive produsenters preparatomtale for dosejusteringer av cisplatin og 5-fluorouracil.

I den pivotale SCCHN-studien hos pasienter som fikk komplisert nøytropeni (inkludert langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjoner), ble det anbefalt å gi G-CSF profylaktisk ved alle påfølgende kurer (for eksempel dag 6-15).

Spesielle pasientgrupper:

Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Basert på farmakokinetiske data for docetaksel 100 mg/m2 som monoterapi hos pasienter med forhøyede transaminaser (ALAT og/eller ASAT) > 1,5 ganger øvre referanseverdi (ULN) og samtidig forhøyet alkalisk fosfatase > 2,5 ganger øvre referanseverdi, er anbefalt dose docetaksel 75 mg/m2 (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos pasienter med forhøyet serumbilirubin og/eller ASAT og ALAT > 3,5 ganger øvre referanseverdi og samtidig ALP > 6 ganger øvre referanseverdi, kan dosereduksjon ikke anbefales, og docetaksel bør ikke gis unntatt på streng indikasjon. Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 × ULN assosiert med alkalisk fosfatase

> 2,5 × ULN, og bilirubin > 1 × ULN ble ekskludert i pivotalstudien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og 5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel skal ikke gis med mindre det er strengt indisert. Det foreligger ingen data for kombinasjonsregimer med docetaksel hos pasienter med nedsatt leverfunksjon for de andre indikasjonene.

Pediatrisk populasjon:

Sikkerhet og effekt av TAXOTERE ved nasofaryngealt karsinom hos barn fra 1 måned til 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det er ikke klinisk relevant med pediatrisk bruk av TAXOTERE for indikasjonene brystkreft, ikke-småcellet lungekreft, prostatakreft, magekarsinom og hode og halskreft, ikke inkludert type II og III lavt differensiert nasofaryngealt karsinom.

Eldre: Basert på populasjonsfarmakokinetisk analyse, foreligger det ingen spesielle doseringsanbefalinger hos eldre. Ved kombinasjonsbehandling med kapecitabin hos personer som er 60 år eller eldre, er det anbefalt at startdosen kapecitabin reduseres til 75 % (se preparatomtalen til kapecitabin).

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Pasienter med nøytrofile granulocytter lavere enn 1,5x109/l.

Pasienter med alvorlignedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Kontraindikasjoner for andre legemidler gjelder også når disse kombineres med docetaksel.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Ved brystkreft og ikke-småcellet lungekreft kan premedisinering bestående av perorale kortikosteroider (dersom ikke kontraindisert), for eksempel deksametason 16 mg daglig (f.eks. 8 mg 2 ganger daglig) i 3 dager med start én dag før docetaksel, redusere insidens og alvorlighetsgrad av væskeretensjon og alvorlighetsgrad av hypersensitivitetsreaksjoner.

Premedisinering ved prostatakreft er deksametason 8 mg peroralt gitt 12 timer, 3 timer og 1 time før infusjon av docetaksel (se pkt. 4.2).

Hematologi

Nøytropeni er den hyppigst forekommende bivirkningen av docetaksel. Nadir for antall nøytrofile inntreffer etter en mediantid på 7 dager, men dette intervallet kan være kortere hos pasienter som tidligere har fått tung behandling. Hyppige kontroller av hematologisk blodstatus (blodceller) anbefales under docetakselbehandling. Ny behandlingskur kan gis når antall nøytrofile igjen er

1,5x109/l (se pkt. 4.2).

Ved uttalt nøytropeni under docetakselbehandling (< 0,5x109/l med varighet på syv dager eller mer), anbefales dosereduksjon i kommende behandlingssykler eller adekvat symptomatisk behandling (se pkt. 4.2).

Hos pasienter som behandles med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (TCF), oppstod febril nøytropeni og infeksjoner som følge av nøytropeni sjeldnere hos de som fikk

profylaktisk G-CSF. Pasienter som behandles med TCF bør få profylaktisk G-CSF for å redusere risikoen for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni og nøytropene infeksjoner). Pasienter som gis TCF skal overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8).

Pasienter behandlet med docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (TAC), fikk sjeldnere febril nøytropeni og/eller nøytropen infeksjon når de fikk primærprofylakse med G-CSF. Primærprofylakse med G-CFS bør vurderes hos pasienter som får adjuvant behandling med TAC for brystkreft for å redusere risiko for komplisert nøytropeni (febril nøytropeni, langvarig nøytropeni og nøytropen infeksjon). Pasienter som får TAC skal overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 4.8).

Hypersensitivitetsreaksjoner

Pasientene bør overvåkes nøye, spesielt under første og andre infusjon av docetaksel, på grunn av risiko for hypersensitivitetsreaksjoner som kan inntre få minutter etter infusjonsstart. Utstyr for behandling av hypotensjon og bronkospasme bør derfor finnes tilgjengelig. Hvis hypersensitivitetsreaksjoner forekommer, er det ikke nødvendig å avbryte behandlingen ved milde reaksjoner som rødme eller lokale hudreaksjoner. Derimot vil alvorlige reaksjoner som alvorlig hypotensjon, bronkospasme eller generalisert utslett/erytem kreve umiddelbar seponering av docetakselbehandlingen, samt igangsetting av adekvate behandlingstiltak. Pasienter som har utviklet alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner, må ikke gis nye behandlingssykler med docetaksel.

Hudreaksjoner

Lokalt erytem på ekstremitetene (håndflater og fotsåler), ødem og etterfølgende hudavskalling er observert. Alvorlige symptomer som huderupsjoner etterfulgt av hudavskalling, er rapportert å føre til opphold eller avbrytelse av behandlingen (se pkt. 4.2).

Væskeretensjon

Pasienter med alvorlig væskeretensjon i form av pleuravæske, perikardialvæske eller ascites bør overvåkes nøye.

Respiratoriske lidelser

Akutt respiratorisk distress-syndrom, interstitiell pneumoni/pneumonitt, interstitiell lungesykdom, lungefibrose og respirasjonssvikt har blitt rapportert og kan ha fatalt utfall. Tilfeller av strålingspneumonitt har blitt rapportert hos pasienter som samtidig får strålebehandling.

Dersom nye lungesymptomer utvikles eller forverres, bør pasienten overvåkes nøye, undersøkelser iverksettes straks og relevant behandling startes. Avbrytelse av behandling med docetaksel er anbefalt inntil diagnose er stilt. Tidlig start av støttebehandling kan føre til bedring av tilstanden. Fordelen ved å starte docetakselbehandling på nytt må vurderes nøye.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Pasienter behandlet med docetaksel 100 mg/m2 som monoterapi, og som har serum transaminaser (ALAT og/eller ASAT) > 1,5 ganger øvre normalverdi og samtidig serum alkalisk fosfatase > 2,5 ganger øvre normalverdi, har økt risiko for å utvikle alvorlige bivirkninger. Dette innbefatter behandlingsrelatert død, herunder sepsis og potensielt fatale gastrointestinale blødninger, videre febril nøytropeni, infeksjoner, trombocytopeni, stomatitt og asteni. Anbefalt dose docetaksel er derfor

75 mg/m2 hos pasienter med forhøyede leververdier. Leververdier bør måles før oppstart av behandling samt før hver behandlingssyklus (se pkt. 4.2).

Hos pasienter med serumbilirubin høyere enn øvre normalverdi og/eller forhøyelse av ASAT/ALAT > 3,5 ganger øvre normalverdi og samtidig forhøyelse av alkalisk fosfatase > 6 ganger øvre normalverdi, kan dosereduksjon ikke anbefales, og docetaksel bør kun brukes på streng indikasjon.

Pasienter med ALAT og/eller ASAT > 1,5 × ULN assosiert med alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN, og bilirubin > 1 × ULN ble ekskludert i pivotal studien for kombinasjonsbehandling med cisplatin og

5-fluorouracil ved adenokarsinom i ventrikkel. For disse pasientene kan ingen dosereduksjoner anbefales, og docetaksel skal ikke gis med mindre det er strengt indisert.

Det foreligger ingen data for pasienter med nedsatt leverfunksjon ved docetaksel gitt i kombinasjonsregimer for de andre indikasjonene.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Det foreligger ingen data for pasienter med nedsatt nyrefunksjon som er behandlet med docetaksel.

Nervesystemet

Ved utvikling av alvorlig perifer neurotoksisitet, må dosen reduseres (se pkt. 4.2).

Hjertetoksisitet

Hjertesvikt er observert hos pasienter som har fått docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, særlig dersom antracyklinholdig kjemoterapi (doksorubicin eller epirubicin) er gitt tidligere. Hjertesvikten kan være moderat til alvorlig og har medført dødsfall (se pkt. 4.8).

Pasienter som er kandidater for behandling med docetaksel i kombinasjon med trastuzumab, må utredes med hensyn til hjertefunksjon før behandlingsstart. Videre må hjertefunksjonen overvåkes under behandling (f.eks. hver tredje måned) for å identifisere pasienter som kan utvikle hjerteproblemer. For ytterligere detaljer, se egen preparatomtale for trastuzumab.

Øyesykdommer

Cystoid makulaødem (CMO) har blitt rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med docetaksel. Pasienter med nedsatt syn bør raskt gjennomgå en fullstendig oftalmologisk undersøkelse. Dersom CMO diagnostiseres bør docetakselbehandlingen stoppes og passende behandling startes (se pkt. 4.8).

Annet

Antikonsepsjon skal anvendes både av menn og kvinner under behandling og av menn også i minst 6 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.6).

Samtidig bruk av docetaksel og sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) bør unngås (se pkt. 4.5).

Ytterligere forsiktighetsregler ved adjuvant behandling av brystkreft

Komplisert nøytropeni

For pasienter som opplever komplisert nøytropeni (langvarig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjoner), bør G-CSF samt dosejustering vurderes (se pkt. 4.2).

Gastrointestinale reaksjoner

Symptomer som ømhet og smerter i abdomen tidlig i behandlingen, feber, diaré med eller uten nøytropeni, kan være tidlige tegn på alvorlig gastrointestinal toksisitet, og må utredes og behandles umiddelbart.

Hjertesvikt med stuvning (CHF)

Pasienter må overvåkes med hensyn til symptomer på hjertesvikt mens behandling pågår og i oppfølgingsperioden etter behandling. Hos lymfeknutepositive brystkreftpasienter som behandles med TAC-regimet er det vist at risikoen for CHF er høyere i løpet av det første året etter behandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Leukemi

Hos docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid (TAC) behandlede pasienter, vil risikoen for forsinket myelodysplasi eller myelogen leukemi kreve hematologisk oppfølging.

Pasienter med 4+ lymfeknuter

Da nytten observert hos pasienter med 4+ lymfeknuter ikke var statistisk signifikant for sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS), ble ikke positivt nytte/risiko-forhold for TAC hos pasienter med spredning til 4 eller flere lymfeknuter fullt ut vist i den endelige analysen (se pkt. 5.1).

Eldre

Det foreligger begrensede data for bruk av docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid hos pasienter > 70 år.

Av 333 pasienter behandlet med docetaksel hver tredje uke i en studie av prostatakreft var 209 pasienter 65 år eller eldre og 68 pasienter 75 år eller eldre. Av pasienter behandlet med docetaksel hver tredje uke, var insidensen av behandlingsrelaterte neglebivirkninger 10 % høyere hos pasienter 65 år eller eldre sammenlignet med yngre pasienter. Insidensen av behandlingsrelatert feber, diaré,

anoreksi og perifert ødem var 10 % høyere hos pasienter som var 75 år eller eldre sammenlignet med pasienter yngre enn 65 år.

Blant de 300 pasientene (221 pasienter i fase III og 79 pasienter i fase II) som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil i ventrikkelkreftstudien, var 74 pasienter 65 år eller eldre og 4 pasienter var 75 år eller eldre. Forekomsten av alvorlige bivirkninger var høyere hos de eldre pasientene sammenlignet med de yngre. Forekomsten av følgende bivirkninger (alle

alvorlighetsgrader): døsighet, stomatitt, infeksjoner som følge av nøytropeni var 10 % høyere hos pasientene som var 65 år eller eldre sammenlignet med de yngre pasientene. Eldre personer som gis TCF skal overvåkes nøye.

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder 50 % (v/v) vannfri etanol (alkohol), dvs. opp til 1,58 g vannfri etanol per hetteglass, tilsvarende 40 ml øl eller 17 ml vin per hetteglass. Skadelig for personer som har alkoholproblemer.

Alkoholinnhold bør tas hensyn til hos gravide og ammende kvinner, barn og høyrisikogrupper som pasienter med leversykdom eller epilepsi.

Mulig påvirkning på sentralnervesystemet bør tas i betraktning.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke effekten av andre legemidler.

Mengden alkohol i dette legemidlet kan redusere pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.7).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In vitro studier har vist at metabolismen av docetaksel kan modifiseres ved samtidig administrasjon av legemidler som induserer, hemmer eller metaboliseres via cytokrom P450-3A, som for eksempel cyklosporin, ketokonazol og erytromycin. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig behandling med docetaksel og slike legemidler på grunn av risiko for betydelig interaksjon.

I kombinasjon med CYP3A4-hemmere kan forekomsten av bivirkninger ved bruk av docetaksel øke pga. redusert metabolisme. Hvis samtidig bruk av en sterk CYP3A4-hemmer (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromycin og vorikonazol) ikke kan unngås, kreves nøye klinisk oppfølging, og justering av docetakseldosen kan være nødvendig under behandling med sterke CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk studie med 7 pasienter førte samtidig administrering av docetaksel og den sterke CYP3A4-hemmeren ketokonazol til en signifikant reduksjon i clearance av docetaksel på 49 %.

Farmakokinetikken til docetaksel i nærvær av prednison ble undersøkt hos pasienter med metastaserende prostatakreft. Docetaksel metaboliseres via CYP3A4, og prednison er en kjent induktor av dette enzymet. Ingen signifikant effekt av prednison på farmakokinetikken til docetaksel ble sett.

Docetaksel viser høy proteinbinding (> 95 %). Mulige in vivo interaksjoner mellom docetaksel og andre legemidler er ikke undersøkt. In vitro interaksjoner med legemidler med høy proteinbinding, som erytromycin, difenhydramin, propranolol, propafenon, fenytoin, salicylat, sulfametoksazol og natriumvalproat, har ikke vist å påvirke proteinbindingen av docetaksel. Deksametason er heller ikke vist å påvirke proteinbindingen av docetaksel. Docetaksel påvirker ikke bindingen av digitoksin.

Farmakokinetikken til docetaksel, doksorubicin og cyklofosfamid ble ikke påvirket ved samtidig administrering. Begrensede data fra en enkelt, ukontrollert studie tyder på en interaksjon mellom docetaksel og karboplatin. Clearance av karboplatin var økt med om lag 50 % i kombinasjon med docetaksel sammenlignet med karboplatin gitt som monoterapi.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Ingen klinisk erfaring foreligger ved behandling av gravide kvinner. Docetaksel er vist å være både embryotoksisk og føtotoksisk hos kaniner og rotter samt å redusere fertiliteten hos rotter. Som for andre cytostatika, kan docetaksel forårsake skade på fosteret hvis det gis til gravide kvinner. Av den grunn må docetaksel ikke brukes under svangerskapet hvis ikke strengt nødvendig.

Kvinner i fertil alder som får docetaksel bør advares mot å bli gravide, og de må oppfordres til å informere behandlende lege umiddelbart hvis graviditet skulle oppstå.

Amming:

Docetaksel er en lipofil substans, men det er ikke kjent om preparatet utskilles i morsmelk. På grunn av fare for skader hos det diende barnet, bør derfor amming avbrytes mens behandling med docetaksel pågår.

Prevensjon hos kvinner og menn

Sikker prevensjon skal benyttes under behandling.

Fertilitet

I ikke-kliniske forsøk har docetaksel vist gentoksisitet og kan påvirke mannlig fertilitet (se pkt. 5.3). Menn som behandles med docetaksel bør derfor ikke befrukte en kvinne under og inntil 6 måneder etter behandling og de bør få informasjon om lagring av sæd før behandling.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Mengden alkohol i dette legemidlet kan påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.4).

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen gjeldende for alle indikasjoner

Bivirkninger som vurderes som mulig eller sannsynlig relatert til behandling med docetaksel er hentet fra følgende pasientmateriale:

1312 hhv. 121 pasienter som fikk 100 mg/m2 hhv. 75 mg/m2 docetaksel som monoterapi.

258 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin.

406 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med cisplatin.

92 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med trastuzumab.

255 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med kapecitabin.

332 pasienter som fikk docetaksel i kombinasjon med prednison eller prednisolon (klinisk viktige behandlingsrelaterte bivirkninger er oppført).

1276 pasienter (744 og 532 i hhv. TAX 316 og GEICAM 9805) som fikk docetaksel i kombinasjon med doksorubicin og cyklofosfamid (klinisk viktige behandlingsrelaterte bivirkninger er oppført).

300 pasienter med adenokarsinom i ventrikkelen (221 pasienter i fase III og 79 pasienter i fase II) som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk viktige bivirkninger som er relatert til behandlingen er beskrevet).

174 og 251 hode-halskreftpasienter som ble behandlet med docetaksel i kombinasjon med cisplatin og 5-fluorouracil (klinisk viktige bivirkninger som er relatert til behandlingen er beskrevet).

Disse bivirkningene er beskrevet ved bruk av NCI Common Toxicity Criteria (grad 3 = G3; grad 3- 4 = G3/4; grad 4 = G4), og COSTART- og MedDRA-termene. Frekvensene er definert som: svært

vanlige (> 1/10), vanlige ( 1/100 til < 1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100), sjeldne

( 1/10000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10000); ukjente (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

De vanligst rapporterte bivirkningene av TAXOTERE gitt alene er: nøytropeni (reversibel og ikke kumulativ; nadir inntraff etter en mediantid på 7 dager, mens median varighet av alvorlig nøytropeni (< 500 celler/mm3) var 7 dager), anemi, alopesi, kvalme, brekninger, stomatitt, diaré og asteni. Alvorligheten av bivirkningene av TAXOTERE vil muligens øke når TAXOTERE gis i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler.

For kombinasjon med trastuzumab, vises bivirkninger (alle grader) som er rapportert hos 10 %. Det var økt insidens av alvorlige bivirkninger (40 % vs. 31 %) og bivirkninger grad 4 (34 % vs. 23 %) hos pasienter behandlet med trastuzumab-kombinasjonen sammenlignet med TAXOTERE monoterapi.

For kombinasjon med kapecitabin, se nedenfor for de mest hyppige behandlingsrelaterte bivirkningene

( 5 %) rapportert i en fase III-studie med brystkreftpasienter hvor antracyklinbehandling hadde sviktet (se preparatomtalen for kapecitabin).

Følgende bivirkninger observeres ofte ved bruk av docetaksel:

Forstyrrelser i immunsystemet:

Hypersensitivitetsreaksjoner oppstår vanligvis innen få minutter etter start av infusjon med docetaksel, og er vanligvis lette til moderate. De hyppigst rapporterte symptomene var rødme i ansiktet, utslett med eller uten kløe, tetthet i brystet, ryggsmerter, dyspné, feber eller frysninger. Alvorlige reaksjoner var karakterisert ved hypotensjon og/eller bronkospasme eller generalisert utslett/erytem (se pkt. 4.4.)

Nevrologiske sykdommer:

Ved utvikling av alvorlig perifer nevrotoksisitet må dosen reduseres (se pkt. 4.2 og 4.4). Milde til moderate nevrosensoriske symptomer er karakterisert ved parestesier, dysestesi samt smerte og svie. Nevromotoriske symptomer er hovedsakelig karakterisert ved svakhet.

Hud- og underhudssykdommer:

Reversible hudreaksjoner er sett, og disse er vanligvis av mild til moderat karakter. Reaksjonene omfatter utslett, herunder lokaliserte erupsjoner hovedsakelig på føtter og hender (inkludert hånd-fot- syndrom), men også på