Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tractocile (atosiban acetate) – Preparatomtale - G02CX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnTractocile
ATC-kodeG02CX01
Stoffatosiban acetate
ProdusentFerring Pharmaceuticals A/S

1.LEGEMIDLETS NAVN

Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass med 0,9 ml oppløsning inneholder 6,75 mg atosiban (som acetat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjonsvæske).

Klar, fargeløs oppløsning uten partikler.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Tractocile er indisert for å utsette truende prematur fødsel hos gravide voksne kvinner med:

-regelmessige uteruskontraksjoner med minst 30 sekunders varighet og en hyppighet på ≥ 4 per 30 minutter,

-cervikal dilatasjon på 1 til 3 cm (0-3 hos nullipara) og en utflating på ≥ 50%,

-en gestasjonsalder fra 24 til 33 fullgåtte uker,

-en normal føtal hjertefrekvens.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Behandling med Tractocile bør initieres og vedlikeholdes av en lege som har erfaring med behandling av truende prematur fødsel.

Tractocile gis intravenøst i tre påfølgende trinn: En innledende bolusdose (6,75 mg) med Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning, som umiddelbart etterfølges av en kontinuerlig høydoseinfusjon (belastningsinfusjon à 300 mikrogram/min) med Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, over tre timer, etterfulgt av en lavere dose Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, (påfølgende infusjon à 100 mikrogram/min) i opp til 45 timer. Behandlingsvarigheten bør ikke overstige 48 timer. Den totale dosen som gis i løpet av fullt behandlingsforløp med Tractocile, bør ikke overstige 330,75 mg atosiban.

Intravenøs behandling med den innledende bolusinjeksjonen skal påbegynnes så raskt som mulig etter at diagnosen truende prematur fødsel er stilt. Etter at bolusdosen er injisert fortsetter man med infusjon (se preparatomtale for Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning). Dersom uteruskontraksjonene vedvarer under Tractocile-behandlingen, bør alternativ behandling vurderes.

Tabellen under viser dosering for bolusinjeksjon og etterfølgende infusjoner.

Trinn

Behandlingsregime

Infusjonshastighet

Atosibandose

 

 

 

 

0,9 ml intravenøs bolusinjeksjon over 1

Ikke relevant

6,75 mg

 

minutt

 

 

Intravenøs belastningsinfusjon over 3

24 ml/time (300 μg/min)

54 mg

 

timer

 

 

Påfølgende intravenøs infusjon i opp til

8 ml/time (100 μg/min)

Opp til 270 mg

 

45 timer

 

 

Gjentatt behandling

Dersom gjentatt behandling med atosiban er nødvendig, bør den innledes med en bolusinjeksjon av Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning, etterfulgt av infusjon med Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Det finnes ingen erfaring med atosibanbehandling hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Da kun en mindre mengde atosiban utskilles i urin er det lite trolig at nedsatt nyrefunksjon krever dosejustering. Atosiban bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Tractocile hos gravide kvinner under 18 år er ikke fastlagt. Det finnes ikke tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

For instruksjoner vedrørende istandgjøring av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Tractocile skal ikke brukes ved følgende tilstander:

-Før 24 eller etter 33 fullgåtte svangerskapsuker

-Prematur membranruptur > 30 svangerskapsuker

-Unormal føtal hjertefrekvens

-Ante partum-blødninger fra uterus, som krever øyeblikkelig forløsning

-Eklampsi og alvorlig preeklampsi, som krever forløsning

-Intrauterin fosterdød

-Mistanke om intrauterin infeksjon

-Placenta praevia

-Abruptio placentae

-Andre tilstander hos mor eller foster hvor fortsettelse av graviditet er risikofylt

-Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet i pkt. 6.1

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Når atosiban brukes til pasienter hvor prematur membranruptur ikke kan utelukkes, bør fordelene ved å forsinke forløsningen veies mot potensiell risiko for korioamnionitt.

Det finnes ingen erfaring med atosibanbehandling hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Da kun en mindre mengde atosiban utskilles i urin er det lite trolig at nedsatt nyrefunksjon krever dosejustering. Atosiban bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).

Det foreligger kun begrenset klinisk erfaring ved bruk av atosiban ved flerlingesvangerskap eller mellom 24. og 27. svangerskapsuke, på grunn av lite antall behandlede pasienter. Fordelen av atosiban i disse undergrupper er derfor uviss.

Det er mulig å gjenta behandlingen med Tractocile, men klinisk erfaring med flere gjentatte behandlinger (opptil tre ekstra behandlinger) er begrenset (se pkt. 4.2).

Ved intrauterin vekstretardasjon avhenger beslutningen om å fortsette eller gjeninnlede Tractocile- administreringen av en vurdering av fosterets modenhet.

Monitorering av uteruskontraksjoner og føtal hjertefrekvens bør overveies under administrering av atosiban og ved vedvarende uteruskontraksjoner.

Ettersom atosiban er en oksytocinantagonist kan forbindelsen teoretisk bidra til uterusrelaksering og post partum-blødninger. Blodtapet bør derfor overvåkes etter forløsning. Det er imidlertid ikke observert utilstrekkelig uterussammentrekning post partum under kliniske studier.

Flerlingesvangerskap og legemidler med tokolytisk aktivitet, som kalsiumkanalblokkere og betamimetika er assosiert med økt risiko for lungeødem. Av den grunn bør atosiban brukes med forsiktighet ved flerlingesvangerskap og/eller ved samtidig bruk av andre legemidler med tokolytisk aktivitet (se pkt. 4.8).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Da in vitro-studier har vist at atosiban verken er substrat for cytokrom P450-systemet eller hemmer legemiddelmetaboliserende cytokrom P450-enzymer, er det lite sannsynlig at atosiban deltar i cytokrom P450-medierte legemiddelinteraksjoner.

Det har blitt gjennomført interaksjonsstudier med betametason og labetolol hos friske, frivillige kvinner. Det ble ikke funnet klinisk relevante interaksjoner mellom atosiban og betametason eller labetolol.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Atosiban bør kun brukes når truende prematur fødsel er blitt diagnostisert mellom 24 og 33 fullgåtte svangerskapsuker. Da frisettingen av oksytocin under amming kan forsterke uteruskontraksjoner og motvirke effekten av tokolysen, bør kvinner som under graviditeten allerede ammer et tidligere barn, avbryte ammingen under behandling med Tractocile.

Det er ikke observert innvirkning på amming under kliniske studier med atosiban. Det er vist at små mengder atosiban passerer fra plasma til brystmelk hos ammende kvinner.

Embryoføtaltoksisitetsstudier har ikke vist toksisk effekt av atosiban. Det har ikke vært utført studier med henblikk på fertilitet og tidlig embryoutvikling (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Ikke relevant.

4.8Bivirkninger

I kliniske studier med atosiban ble mulige bivirkninger beskrevet for moren ved bruk av atosiban. I alt 48% av pasientene som ble behandlet med atosiban, opplevde bivirkninger i løpet av de kliniske studiene. De observerte bivirkningene var generelt milde. Den vanligste rapporterte bivirkningen hos moren er kvalme (14%).

Kliniske studier viste ingen spesifikke bivirkninger av atosiban for den nyfødte. Bivirkningene hos spedbarna var i området for normal variasjon og var sammenlignbare med forekomstene i både placebo- og betamimetikagruppene.

Frekvensen av bivirkningene listet nedenfor er definert i henhold til følgende konvensjon:

Svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne

(≥1/10.000 til <1/1000). Innen hver frekvensgruppe listes bivirkningene etter avtagende alvorlighetsgrad.

MedDRA systemorganklasse

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

(SOC)

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

Allergiske

 

 

 

 

reaksjoner

Stoffskifte- og

 

Hyperglykemi

 

 

ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

Insomni

 

Nevrologiske sykdommer

 

Hodepine,

 

 

 

 

svimmelhet

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi

 

 

Karsykdommer

 

Hypotensjon,

 

 

 

 

hetetokter

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme

Oppkast

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

Pruritis,

 

 

 

 

utslett

 

Lidelser i kjønnsorganer og

 

 

 

Uterine

brystsykdommer

 

 

 

blødninger,

 

 

 

 

uterin atoni

Generelle lidelser og reaksjoner

 

Reaksjoner på

Feber

 

på administrasjonsstedet

 

injeksjonsstedet

 

 

Erfaring fra etter markedsføring

Respirasjonshendelser som dyspné og lungeødem, spesielt i forbindelse med samtidig administrering av andre legemidler med tokolytisk aktivitet, som kalsiumkanalblokkere eller betamimetika, og/eller hos kvinner med flerlingesvangerskap, er rapportert etter markedsføring.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er rapportert få tilfeller av overdosering med atosiban. De oppsto uten spesifikke tegn eller symptomer. Det er ingen kjent spesifikk behandling i tilfeller av en overdosering.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre gynekologiske midler, ATC-kode: G02CX01.

Tractocile inneholder atosiban (INN), et syntetisk peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oksytocin), som er en kompetitiv antagonist til humant oksytocin på reseptornivå. I forsøk på rotter og marsvin ble det vist at atosiban bindes til oksytocinreseptorer, hvilket nedsetter kontraksjonshyppigheten og uterusmuskulaturens tonus og resulterer i hemming av uteruskontraksjoner. Det ble dessuten vist at atosiban bindes til vasopressinreseptorer, slik at effekten av vasopressin hemmes. Atosiban viste ingen kardiovaskulære virkninger hos dyr.

Ved truende prematur fødsel hos menneske hemmer atosiban uteruskontraksjoner og induserer en inaktiv uterus ved anbefalt dose. Relaksering av uterus inntreffer hurtig etter injeksjon av atosiban, og uteruskontraksjonene reduseres signifikant innen 10 minutter, slik at en stabil inaktiv uterus (≤ 4 kontraksjoner/time) oppnås i 12 timer.

Kliniske fase III-studier (CAP-001-studier) omfatter data fra 742 kvinner som fikk stilt diagnosen truende prematur fødsel ved 23.-33. svangerskapsuke, og ble randomisert til å motta enten atosiban (i henhold til doseringsanvisningene) eller β-agonist (dosetitrert).

Primært endepunkt: Primær effektparameter var andel kvinner som forble uforløste uten behov for alternativ tokolyse innen syv dager fra behandlingsstart. Data viste at henholdsvis 59,6% (n=201) og 47,7% (n=163) av atosiban- og β-agonistbehandlede kvinner (p=0,0004) var uforløste og ikke hadde behov for alternativ tokolyse innen syv dager fra behandlingsstart. De fleste tilfellene av terapisvikt i CAP-001-studiene var grunnet dårlig toleranse. Terapisvikt forårsaket av utilstrekkelig effekt var signifikant (p=0,0003) hyppigere med atosiban (n=48, 14,2%) enn hos β-agonistbehandlede kvinner (n=20, 5,8%).

I CAP-001-studiene var sannsynligheten for å forbli uforløst og ikke ha behov for alternativ tokolyse innen syv dager fra behandlingsstart den samme for atosiban- som for betamimetikabehandlede kvinner i 24.-28. svangerskapsuke. Dette resultatet er imidlertid basert på et meget lite prøvegrunnlag (n=129 pasienter).

Sekundære endepunkt: Sekundære effektparametre omfattet andel kvinner som forble uforløste innen 48 timer fra behandlingsstart. Det var ingen forskjell mellom atosiban- og betamimetikagruppen med hensyn til denne parameteren.

Gjennomsnittlig (SD) antall svangerskapsuker ved forløsningen var det samme i de to gruppene: 35,6 (3,9) og 35,3 (4,2) uker for henholdsvis atosiban- og β-agonistgruppen (p=0,37). Hospitalisering på neonatal intensivavdeling var den samme for de to behandlingsgruppene (ca. 30%). Det var også varigheten av oppholdet og ventilasjonsbehandlingen. Gjennomsnittlig (SD) fødselsvekt var 2491 (813) gram i atosibangruppen og 2461 (831) gram i β-agonistgruppen (p=0,58).

Det var ingen umiddelbar forskjell mellom atosiban- og β-agonistgruppen med hensyn til utfall for mor og foster, men de kliniske studiene hadde ikke statistisk tyngde nok til å utelukke en mulig forskjell.

Av de 361 kvinnene som mottok atosibanbehandling i løpet av fase III-studiene, mottok 73 minst én gjentatt behandling, åtte mottok minst to gjentatte behandlinger og to mottok tre gjentatte behandlinger (se pkt. 4.4).

Da sikkerhet og effekt av atosiban hos kvinner med gestasjonsalder under 24 fullgåtte uker ikke er dokumentert i kontrollerte randomiserte studier, anbefales det ikke at denne pasientgruppen behandles med atosiban (se pkt. 4.3).

I en placebokontrollert studie døde fem av 295 (1,7%) fostre/nyfødte i placebogruppen og 15 av 288 (5,2%) i atosibangruppen, hvorav to ved henholdsvis fem og åtte måneders alder. Elleve av de 15 dødsfallene i atosibangruppen forekom i graviditeter med gestasjonsalder på 20 til 24 uker, men pasientfordelingen i denne subgruppen var ujevn (19 kvinner på atosiban og fire på placebo). For kvinner med gestasjonsalder over 24 uker var det ingen forskjell i mortalitetsraten (1,7% i placebogruppen og 1,5% i atosibangruppen).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Hos friske, ikke-gravide personer som mottok atosibaninfusjoner (10-300 mikrogram/min over 12 timer) økte ”steady state”-plasmakonsentrasjonen proporsjonalt med dosen.

Clearance, distribusjonsvolum og halveringstid ble funnet å være uavhengig av dosen.

Hos kvinner i truende prematur fødsel som mottok atosiban som infusjon (300 mikrogram/min i 6 til 12 timer), ble ”steady state”-plasmakonsentrasjon oppnådd innen én time etter innledningen av infusjonen (middelverdi 442 ± 73 ng/ml, fra 298 til 533 ng/ml).

Etter avsluttet infusjon falt plasmakonsentrasjonen hurtig, med innledende (tα) og terminal (tβ) halveringstid på henholdsvis 0,21 ± 0,01 og 1,7 ± 0,3 timer. Middelverdi for clearance var 41,8 ± 8,2 liter/time. Middelverdi for distribusjonsvolumet var 18,3 ± 6,8 liter.

Plasmaproteinbindingen av atosiban hos gravide kvinner er 46-48%. Det er ikke kjent om det foreligger betydelig forskjell mellom frie fraksjoner hos mor og foster. Atosiban fordeles ikke til røde blodceller.

Atosiban passerer placenta. Etter en infusjon på 300 mikrogram/min hos friske, gravide kvinner ved fullgått svangerskap, var føtal/maternal-konsentrasjonsforhold av atosiban 0,12.

To metabolitter ble identifisert i plasma og urin hos forsøkspersoner. Forholdene mellom konsentrasjonen av hovedmetabolitten M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksytocin) og atosiban i plasma var 1,4 og 2,8 ved henholdsvis andre time og infusjonens avslutning. Det er ukjent om M1 akkumuleres i vev. Atosiban finnes kun i små mengder i urin. Urinkonsentrasjonen er ca. 50 ganger lavere enn konsentrasjonen av M1. Mengden av atosiban som utskilles i fæces er ukjent. Hovedmetabolitten M1 er omtrent ti ganger mindre potent enn atosiban med hensyn på å hemme oksytocininduserte uteruskontraksjoner in vitro. Metabolitten M1 utskilles i melk (se pkt. 4.6).

Det finnes ingen erfaring med atosibanbehandling hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Da kun en mindre mengde atosiban utskilles i urin er det lite trolig at nedsatt nyrefunksjon krever dosejustering. Atosiban bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Det er lite sannsynlig at atosiban hemmer hepatiske cytokrom P450-isoformer hos menneske (se pkt. 4.5).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke observert systemiske, toksiske effekter, verken i løpet av to ukers intravenøse toksisitetsstudier (på rotter og hunder) med doser ca. 10 ganger høyere enn den terapeutiske dosen for menneske, eller i løpet av tre måneders toksisitetsstudier på rotter og hunder (opp til 20 mg/kg/dag s.c.). Den høyeste subkutane atosibandosen som ikke fremkalte noen bivirkninger, var omtrent to ganger høyere enn terapeutisk dose for menneske.

Det har ikke vært utført studier med henblikk på fertilitet og tidlig embryoutvikling. Reproduksjonstoksikologiske studier med dosering fra implantasjon fram til siste del av svangerskapet, viste ingen effekter på mor eller foster. Rottefostre ble utsatt for en eksponering som var omtrent fire ganger høyere enn hva menneskefostre mottar under intravenøs infusjon til kvinner. Dyrestudier har vist hemming av laktasjonen som forventet, ut fra oksytocinets hemmende virkning.

Atosiban var verken onkogent eller mutagent i in vitro- og in vivo-forsøk.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol

Saltsyre 1M

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

4 år.

Injeksjonsvæsken skal anvendes umiddelbart etter åpning av hetteglasset.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C-8°C).

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt. 6.3

6.5Emballasje (type og innhold)

Ett hetteglass med injeksjonsvæske, oppløsning, inneholder 0,9 ml oppløsning, svarende til 6,75 mg atosiban.

Fargeløse hetteglass i klart borsilikatglass (type I), forseglet med en grå silikonbehandlet brombutylgummipropp (type I) og et ”flip off”-deksel av polypropylen og aluminium.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Hetteglassene skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før bruk.

Istandgjøring av den innledende intravenøse injeksjonen:

Trekk opp 0,9 ml av det 0,9 ml-merkede hetteglasset med Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning, og injisér væsken langsomt som en intravenøs bolusdose over ett minutt under kvalifisert medisinsk tilsyn på en fødeavdeling. Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning, skal brukes umiddelbart.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Danmark

Tel: +45 88 33 88 34

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/124/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. januar 2000

Dato for siste fornyelse: 20. januar 2010

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass med 5 ml oppløsning inneholder 37,5 mg atosiban (som acetat). Hver ml oppløsning inneholder 7,5 mg atosiban.

Etter fortynning er konsentrasjonen av atosiban 0,75 mg/ml.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning (sterilt konsentrat).

Klar, fargeløs oppløsning uten partikler.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Tractocile er indisert for å utsette truende prematur fødsel hos gravide voksne kvinner med:

-regelmessige uteruskontraksjoner med minst 30 sekunders varighet og en hyppighet på ≥ 4 per 30 minutter,

-cervikal dilatasjon på 1 til 3 cm (0-3 hos nullipara) og en utflating på ≥ 50%,

-en gestasjonsalder fra 24 til 33 fullgåtte uker,

-en normal føtal hjertefrekvens.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Behandling med Tractocile bør initieres og vedlikeholdes av en lege som har erfaring med behandling av truende prematur fødsel.

Tractocile gis intravenøst i tre påfølgende trinn: En innledende bolusdose (6,75 mg) med Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning, som umiddelbart etterfølges av en kontinuerlig høydoseinfusjon (belastningsinfusjon à 300 mikrogram/min) med Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, over tre timer, etterfulgt av en lavere dose Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, (påfølgende infusjon à 100 mikrogram/min) i opp til 45 timer. Behandlingsvarigheten bør ikke overstige 48 timer. Den totale dosen som gis i løpet av fullt behandlingsforløp med Tractocile, bør ikke overstige 330,75 mg atosiban.

Intravenøs behandling med innledende bolusinjeksjon av Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning, (se preparatomtale), skal påbegynnes så raskt som mulig etter at diagnosen truende prematur fødsel er stilt. Etter at bolusdosen er injisert fortsetter man med infusjon. Dersom uteruskontraksjonene vedvarer under Tractocile-behandlingen, bør alternativ behandling vurderes.

Tabellen under viser dosering for bolusinjeksjon og etterfølgende infusjoner.

Trinn

Behandlingsregime

Infusjonshastighet

Atosibandose

 

 

 

 

0,9 ml intravenøs bolusinjeksjon over 1

Ikke relevant

6,75 mg

 

minutt

 

 

Intravenøs belastningsinfusjon over 3

24 ml/time (300 μg/min)

54 mg

 

timer

 

 

Påfølgende intravenøs infusjon i opp til

8 ml/time (100 μg/min)

Opp til 270 mg

 

45 timer

 

 

Gjentatt behandling

Dersom gjentatt behandling med atosiban er nødvendig, bør den innledes med en bolusinjeksjon av Tractocile 6,75 mg/0,9 ml injeksjonsvæske, oppløsning, etterfulgt av infusjon med Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.

Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon

Det finnes ingen erfaring med atosibanbehandling hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Da kun en mindre mengde atosiban utskilles i urin er det lite trolig at nedsatt nyrefunksjon krever dosejustering. Atosiban bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Tractocile hos gravide kvinner under 18 år er ikke fastlagt. Det finnes ikke tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

For instruksjoner vedrørende tilberedning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3 Kontraindikasjoner

Tractocile skal ikke brukes ved følgende tilstander:

-Før 24 eller etter 33 fullgåtte svangerskapsuker

-Prematur membranruptur > 30 svangerskapsuker

-Unormal føtal hjertefrekvens

-Ante partum-blødninger fra uterus, som krever øyeblikkelig forløsning

-Eklampsi og alvorlig preeklampsi, som krever forløsning

-Intrauterin fosterdød

-Mistanke om intrauterin infeksjon

-Placenta praevia

-Abruptio placentae

-Andre tilstander hos mor eller foster hvor fortsettelse av graviditet er risikofylt

-Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet i pkt. 6.1

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Når atosiban brukes til pasienter hvor prematur membranruptur ikke kan utelukkes, bør fordelene ved å forsinke forløsningen veies mot potensiell risiko for korioamnionitt.

Det finnes ingen erfaring med atosibanbehandling hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Da kun en mindre mengde atosiban utskilles i urin er det lite trolig at nedsatt nyrefunksjon krever dosejustering. Atosiban bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).

Det foreligger kun begrenset klinisk erfaring ved bruk av atosiban ved flerlingesvangerskap eller mellom 24. og 27. svangerskapsuke, på grunn av lite antall behandlede pasienter. Fordelen av atosiban i disse undergrupper er derfor uviss.

Det er mulig å gjenta behandlingen med Tractocile, men klinisk erfaring med flere gjentatte behandlinger (opptil tre ekstra behandlinger) er begrenset (se pkt. 4.2).

Ved intrauterin vekstretardasjon avhenger beslutningen om å fortsette eller gjeninnlede Tractocile- administreringen av en vurdering av fosterets modenhet.

Monitorering av uteruskontraksjoner og føtal hjertefrekvens bør overveies under administrering av atosiban og ved vedvarende uteruskontraksjoner.

Ettersom atosiban er en oksytocinantagonist kan forbindelsen teoretisk bidra til uterusrelaksering og post partum-blødninger. Blodtapet bør derfor overvåkes etter forløsning. Det er imidlertid ikke observert utilstrekkelig uterussammentrekning post partum under kliniske studier.

Flerlingesvangerskap og legemidler med tokolytisk aktivitet, som kalsiumkanalblokkere og betamimetika er assosiert med økt risiko for lungeødem. Av den grunn bør atosiban brukes med forsiktighet ved flerlingesvangerskap og/eller ved samtidig bruk av andre legemidler med tokolytisk aktivitet (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Da in vitro-studier har vist at atosiban verken er substrat for cytokrom P450-systemet eller hemmer legemiddelmetaboliserende cytokrom P450-enzymer, er det lite sannsynlig at atosiban deltar i cytokrom P450-medierte legemiddelinteraksjoner.

Det har blitt gjennomført interaksjonsstudier med betametason og labetolol hos friske, frivillige kvinner. Det ble ikke funnet klinisk relevante interaksjoner mellom atosiban og betametason eller labetolol.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Atosiban bør kun brukes når truende prematur fødsel er blitt diagnostisert mellom 24 og 33 fullgåtte svangerskapsuker. Da frisettingen av oksytocin under amming kan forsterke uteruskontraksjoner og motvirke effekten av tokolysen, bør kvinner som under graviditeten allerede ammer et tidligere barn, avbryte ammingen under behandling med Tractocile.

Det er ikke observert innvirkning på amming under kliniske studier med atosiban. Det er vist at små mengder atosiban passerer fra plasma til brystmelk hos ammende kvinner.

Embryoføtaltoksisitetsstudier har ikke vist toksisk effekt av atosiban. Det har ikke vært utført studier med henblikk på fertilitet og tidlig embryoutvikling (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Ikke relevant.

4.8 Bivirkninger

I kliniske studier med atosiban ble mulige bivirkninger beskrevet for moren ved bruk av atosiban. I alt 48% av pasientene som ble behandlet med atosiban, opplevde bivirkninger i løpet av de kliniske studiene. De observerte bivirkningene var generelt milde. Den vanligste rapporterte bivirkningen hos moren er kvalme (14%).

Kliniske studier viste ingen spesifikke bivirkninger av atosiban for den nyfødte. Bivirkningene hos spedbarna var i området for normal variasjon og var sammenlignbare med forekomstene i både placebo- og betamimetikagruppene.

Frekvensen av bivirkningene listet nedenfor er definert i henhold til følgende konvensjon:

Svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10.000 til <1/1000). Innen hver frekvensgruppe listes bivirkningene etter avtagende alvorlighetsgrad.

MedDRA systemorganklasse

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

(SOC)

 

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

Allergiske

 

 

 

 

reaksjoner

Stoffskifte- og

 

Hyperglykemi

 

 

ernæringsbetingede sykdommer

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

 

 

Insomni

 

Nevrologiske sykdommer

 

Hodepine,

 

 

 

 

svimmelhet

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi

 

 

Karsykdommer

 

Hypotensjon,

 

 

 

 

hetetokter

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Kvalme

Oppkast

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

Pruritis,

 

 

 

 

utslett

 

Lidelser i kjønnsorganer og

 

 

 

Uterine

brystsykdommer

 

 

 

blødninger,

 

 

 

 

uterin atoni

Generelle lidelser og reaksjoner

 

Reaksjoner på

Feber

 

på administrasjonsstedet

 

injeksjonsstedet

 

 

Erfaring fra etter markedsføring

Respirasjonshendelser som dyspné og lungeødem, spesielt i forbindelse med samtidig administrering av andre legemidler med tokolytisk aktivitet, som kalsiumkanalblokkere eller betamimetika, og/eller hos kvinner med flerlingesvangerskap, er rapportert etter markedsføring.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det er rapportert få tilfeller av overdosering med atosiban. De oppsto uten spesifikke tegn eller symptomer. Det er ingen kjent spesifikk behandling i tilfeller av en overdosering.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre gynekologiske midler, ATC-kode: G02CX01.

Tractocile inneholder atosiban (INN), et syntetisk peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oksytocin), som er en kompetitiv antagonist til humant oksytocin på reseptornivå. I forsøk på rotter og marsvin ble det vist at atosiban bindes til oksytocinreseptorer, hvilket nedsetter kontraksjonshyppigheten og

uterusmuskulaturens tonus og resulterer i hemming av uteruskontraksjoner. Det ble dessuten vist at atosiban bindes til vasopressinreseptorer, slik at effekten av vasopressin hemmes. Atosiban viste ingen kardiovaskulære virkninger hos dyr.

Ved truende prematur fødsel hos menneske hemmer atosiban uteruskontraksjoner og induserer en inaktiv uterus ved anbefalt dose. Relaksering av uterus inntreffer hurtig etter injeksjon av atosiban, og uteruskontraksjonene reduseres signifikant innen 10 minutter, slik at en stabil inaktiv uterus (≤ 4 kontraksjoner/time) oppnås i 12 timer.

Kliniske fase III-studier (CAP-001-studier) omfatter data fra 742 kvinner som fikk stilt diagnosen truende prematur fødsel ved 23.-33. svangerskapsuke, og ble randomisert til å motta enten atosiban (i henhold til doseringsanvisningene) eller β-agonist (dosetitrert).

Primært endepunkt: Primær effektparameter var andel kvinner som forble uforløste uten behov for alternativ tokolyse innen syv dager fra behandlingsstart. Data viste at henholdsvis 59,6% (n=201) og 47,7% (n=163) av atosiban- og β-agonistbehandlede kvinner (p=0,0004) var uforløste og ikke hadde behov for alternativ tokolyse innen syv dager fra behandlingsstart. De fleste tilfellene av terapisvikt i CAP-001-studiene var grunnet dårlig toleranse. Terapisvikt forårsaket av utilstrekkelig effekt var signifikant (p=0,0003) hyppigere med atosiban (n=48, 14,2%) enn hos β-agonistbehandlede kvinner (n=20, 5,8%).

I CAP-001-studiene var sannsynligheten for å forbli uforløst og ikke ha behov for alternativ tokolyse innen syv dager fra behandlingsstart den samme for atosiban- som for betamimetikabehandlede kvinner i 24.-28. svangerskapsuke. Dette resultatet er imidlertid basert på et meget lite prøvegrunnlag (n=129 pasienter).

Sekundære endepunkt: Sekundære effektparametre omfattet andel kvinner som forble uforløste innen 48 timer fra behandlingsstart. Det var ingen forskjell mellom atosiban- og betamimetikagruppen med hensyn til denne parameteren.

Gjennomsnittlig (SD) antall svangerskapsuker ved forløsningen var det samme i de to gruppene: 35,6 (3,9) og 35,3 (4,2) uker for henholdsvis atosiban- og β-agonistgruppen (p=0,37). Hospitalisering på neonatal intensivavdeling var den samme for de to behandlingsgruppene (ca. 30%). Det var også varigheten av oppholdet og ventilasjonsbehandlingen. Gjennomsnittlig (SD) fødselsvekt var 2491 (813) gram i atosibangruppen og 2461 (831) gram i β-agonistgruppen (p=0,58).

Det var ingen umiddelbar forskjell mellom atosiban- og β-agonistgruppen med hensyn til utfall for mor og foster, men de kliniske studiene hadde ikke statistisk tyngde nok til å utelukke en mulig forskjell.

Av de 361 kvinnene som mottok atosibanbehandling i løpet av fase III-studiene, mottok 73 minst én gjentatt behandling, åtte mottok minst to gjentatte behandlinger og to mottok tre gjentatte behandlinger (se pkt. 4.4).

Da sikkerhet og effekt av atosiban hos kvinner med gestasjonsalder under 24 fullgåtte uker ikke er dokumentert i kontrollerte randomiserte studier, anbefales det ikke at denne pasientgruppen behandles med atosiban (se pkt. 4.3).

I en placebokontrollert studie døde fem av 295 (1,7%) fostre/nyfødte i placebogruppen og 15 av 288 (5,2%) i atosibangruppen, hvorav to ved henholdsvis fem og åtte måneders alder. Elleve av de 15 dødsfallene i atosibangruppen forekom i graviditeter med gestasjonsalder på 20 til 24 uker, men pasientfordelingen i denne subgruppen var ujevn (19 kvinner på atosiban og fire på placebo). For kvinner med gestasjonsalder over 24 uker var det ingen forskjell i mortalitetsraten (1,7% i placebogruppen og 1,5% i atosibangruppen).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Hos friske, ikke-gravide personer som mottok atosibaninfusjoner (10-300 mikrogram/min over 12 timer) økte ”steady state”-plasmakonsentrasjonen proporsjonalt med dosen.

Clearance, distribusjonsvolum og halveringstid ble funnet å være uavhengig av dosen.

Hos kvinner i truende prematur fødsel som mottok atosiban som infusjon (300 mikrogram/min i 6 til 12 timer), ble ”steady state”-plasmakonsentrasjon oppnådd innen én time etter innledningen av infusjonen (middelverdi 442 ± 73 ng/ml, fra 298 til 533 ng/ml).

Etter avsluttet infusjon falt plasmakonsentrasjonen hurtig, med innledende (tα) og terminal (tβ) halveringstid på henholdsvis 0,21 ± 0,01 og 1,7 ± 0,3 timer. Middelverdi for clearance var 41,8 ± 8,2 liter/time. Middelverdi for distribusjonsvolumet var 18,3 ± 6,8 liter.

Plasmaproteinbindingen av atosiban hos gravide kvinner er 46-48%. Det er ikke kjent om det foreligger betydelig forskjell mellom frie fraksjoner hos mor og foster. Atosiban fordeles ikke til røde blodceller.

Atosiban passerer placenta. Etter en infusjon på 300 mikrogram/min hos friske, gravide kvinner ved fullgått svangerskap, var føtal/maternal-konsentrasjonsforhold av atosiban 0,12.

To metabolitter ble identifisert i plasma og urin hos forsøkspersoner. Forholdene mellom konsentrasjonen av hovedmetabolitten M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksytocin) og atosiban i plasma var 1,4 og 2,8 ved henholdsvis andre time og infusjonens avslutning. Det er ukjent om M1 akkumuleres i vev. Atosiban finnes kun i små mengder i urin. Urinkonsentrasjonen er ca. 50 ganger lavere enn konsentrasjonen av M1. Mengden av atosiban som utskilles i fæces er ukjent. Hovedmetabolitten M1 er omtrent ti ganger mindre potent enn atosiban med hensyn på å hemme oksytocininduserte uteruskontraksjoner in vitro. Metabolitten M1 utskilles i melk (se pkt. 4.6).

Det finnes ingen erfaring med atosibanbehandling hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Da kun en mindre mengde atosiban utskilles i urin er det lite trolig at nedsatt nyrefunksjon krever dosejustering. Atosiban bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).

Det er lite sannsynlig at atosiban hemmer hepatiske cytokrom P450-isoformer hos menneske (se pkt. 4.5).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Det er ikke observert systemiske, toksiske effekter, verken i løpet av to ukers intravenøse toksisitetsstudier (på rotter og hunder) med doser ca. 10 ganger høyere enn den terapeutiske dosen for menneske, eller i løpet av tre måneders toksisitetsstudier på rotter og hunder (opp til 20 mg/kg/dag s.c.). Den høyeste subkutane atosibandosen som ikke fremkalte noen bivirkninger, var omtrent to ganger høyere enn terapeutisk dose for menneske.

Det har ikke vært utført studier med henblikk på fertilitet og tidlig embryoutvikling. Reproduksjonstoksikologiske studier med dosering fra implantasjon fram til siste del av svangerskapet, viste ingen effekter på mor eller foster. Rottefostre ble utsatt for en eksponering som var omtrent fire ganger høyere enn hva menneskefostre mottar under intravenøs infusjon til kvinner. Dyrestudier har vist hemming av laktasjonen som forventet, ut fra oksytocinets hemmende virkning.

Atosiban var verken onkogent eller mutagent i in vitro- og in vivo-forsøk.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol

Saltsyre 1M

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler enn de nevnt i pkt. 6.6.

6.3 Holdbarhet

4 år.

Når hetteglasset er åpnet, skal fortynningen utføres umiddelbart.

Fortynnet oppløsning for intravenøs bruk bør anvendes innen 24 timer etter tilberedning.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2°C-8°C).

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen og fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Ett hetteglass med konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, inneholder 5 ml oppløsning, svarende til 37,5 mg atosiban.

Fargeløse hetteglass i klart borsilikatglass (type I), forseglet med en grå silikonbehandlet brombutylgummipropp (type I) og et ”flip off”-deksel av polypropylen og aluminium.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Hetteglassene skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før bruk.

Tilberedning av infusjonsvæske, oppløsning:

For intravenøs infusjon, etter bolusdosen, skal Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, fortynnes med en av følgende oppløsninger:

-9 mg/ml (0,9%) natriumklorid injeksjonsvæske, oppløsning

-Ringer-laktatoppløsning

-5% w/v glukoseoppløsning

Trekk ut 10 ml av en 100 ml infusjonspose og kassér det. Erstatt den uttatte mengden med 10 ml Tractocile 37,5 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning, fra to 5 ml hetteglass for å få en konsentrasjon på 75 mg atosiban i 100 ml.

Rekonstituert legemiddel er en klar, fargeløs oppløsning uten partikler.

Belastningsinfusjonen gis ved å injisere 24 ml/time (dvs. 18 mg/time) av ovennevnte fremstilte oppløsning i løpet av en tre timers periode under kvalifisert medisinsk tilsyn på en fødeavdeling. Etter tre timer reduseres infusjonshastigheten til 8 ml/time.

Fremstill nye 100 ml poser på samme måte som beskrevet ovenfor, slik at infusjonen kan fortsette.

Dersom man bruker en infusjonspose med annet volum, må en omregning utføres for tilberedningen.

For å oppnå korrekt dosering anbefales det å bruke en kontrollert infusjonsenhet for å tillate justering av flowhastigheten i dråper/min. En intravenøs dråpeteller kan gi passende infusjonshastigheter innenfor de anbefalte doseringer for Tractocile.

Dersom det er behov for å gi andre legemidler intravenøst på samme tid, kan intravenøs kanyle deles eller annet intravenøst injeksjonssted benyttes. Dette gir mulighet for vedvarende uavhengig kontroll over infusjonshastigheten.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Ferring Pharmaceuticals A/S

Kay Fiskers Plads 11

2300 København S

Danmark

Tel: +45 88 33 88 34

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/124/002

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 20. januar 2000

Dato for siste fornyelse: 20. januar 2010

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter