Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Ulunar Breezhaler (glycopyrronium bromide / indacaterol...) – Preparatomtale - R03AL04

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnUlunar Breezhaler
ATC-kodeR03AL04
Stoffglycopyrronium bromide / indacaterol maleate
ProdusentNovartis Europharm Ltd

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Ulunar Breezhaler 85 mikrogram/43 mikrogram, inhalasjonspulver, harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder 143 mikrogram indakaterol maleat tilsvarende 110 mikrogram indakaterol og 63 mikrogram glykopyrroniumbromid tilsvarende 50 mikrogram glykopyrronium.

Hver avgitt dose (dosen som forlater munnstykket på inhalatoren) inneholder 110 mikrogram indakaterol maleat tilsvarende 85 mikrogram indakaterol og 54 mikrogram glykopyrroniumbromid tilsvarende 43 mikrogram glykopyrronium.

Hjelpestoff(er) med kjent effekt

Hver kapsel inneholder 23,5 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Inhalasjonspulver, hard kapsel

Kapsler med gjennomsiktig gul hette og naturlig gjennomsiktig kapsel som inneholder hvitt eller nesten hvitt pulver, med produktkode ”IGP110.50” trykket med blått under to blå linjer på kapselen og

firmalogo () trykket med svart på hetten.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Ulunar Breezhaler er indisert som en bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling for å lindre symptomer hos voksne pasienter med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er inhalasjon av innholdet i én kapsel én gang daglig ved bruk av Ulunar Breezhaler inhalator.

Det anbefales å ta Ulunar Breezhaler på samme tidspunkt på dagen, hver dag. Dersom en dose glemmes, skal dosen tas så snart som mulig samme dag. Pasienter skal anmodes om ikke å ta mer enn én dose daglig.

Spesielle populasjoner

Eldre

Anbefalt dose av Ulunar Breezhaler kan brukes hos eldre pasienter (75 år og eldre).

Nedsatt nyrefunksjon

Anbefalt dose av Ulunar Breezhaler kan brukes hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresykdom som krever dialyse skal den kun brukes dersom forventet nytte oppveier mulig risiko (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Anbefalt dose av Ulunar Breezhaler kan brukes hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det er ingen data tilgjengelig for bruk av Ulunar Breezhaler hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, derfor skal det utvises forsiktighet hos disse pasientene (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er ikke relevant å bruke Ulunar Breezhaler i den pediatriske populasjonen (under 18 år) for indikasjonen KOLS. Sikkerhet og effekt av Ulunar Breezhaler hos barn har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgengelige data.

Administrasjonsmåte

Kun til inhalasjon. Kapslene må ikke svelges.

Kapslene må kun administrereres ved bruk av Ulunar Breezhaler inhalator (se pkt. 6.6).

Pasienter skal instrueres i hvordan legemidlet administreres riktig. Man bør spørre pasienter som ikke opplever forbedret pust om de svelger legemidlet isteden for å inhalere det.

For instruksjoner vedrørende bruk av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Ulunar Breezhaler bør ikke gis sammen med andre langtidsvirkende beta-adrenerge agonister eller langtidsvirkende muskarinantagonister, de farmakoterapeutiske gruppene som virkestoffene i Ulunar Breezhaler tilhører (se pkt. 4.5).

Astma

Ulunar Breezhaler skal ikke brukes til å behandle astma på grunn av manglende dokumentasjon for denne indikasjonen.

Langtidsvirkende beta2-adrenerge agonister kan øke risikoen for alvorlige astmarelaterte bivirkninger, inkludert astmarelatert død, når det brukes som behandling for astma.

Ikke til akutt bruk

Ulunar Breezhaler er ikke indisert for behandling av akutte episoder med bronkospasme.

Overfølsomhet

Akutte overfølsomhetsreaksjoner etter bruk av indakaterol eller glykopyrronium, som er virkestoffene i Ulunar Breezhaler, har vært rapportert. Hvis tegn på allergiske reaksjoner oppstår spesielt angioødem (vanskeligheter med å puste eller svelge, hevelse i tungen, lepper og ansikt), urtikaria eller hudutslett, skal behandlingen seponeres umiddelbart og alternativ behandling startes.

Paradoksal bronkospasme

Som med annen inhalasjonsbehandling, kan administrering av Ulunar Breezhaler medføre paradoksal bronkospasme som kan være livstruende. Dersom dette oppstår, skal behandlingen seponeres umiddelbart og erstattes med alternativ behandling.

Antikolinerge effekter forbundet med glykopyrronium

Trangvinkelglaukom

Det foreligger ingen tilgjengelige data for pasienter med trangvinkelglaukom, derfor bør Ulunar Breezhaler brukes med forsiktighet til disse pasientene.

Pasienter bør informeres om å stoppe bruken av Ulunar Breezhaler ved tegn og symptomer på akutt trangvinkelglaukom dersom noen av disse tegnene eller symptomene utvikles.

Urinretensjon

Det foreligger ingen tilgjengelige data for pasienter med urinretensjon, derfor bør Ulunar Breezhaler brukes med forsiktighet til disse pasientene.

Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon

En moderat gjennomsnittlig økning opptil 1,4 ganger i total systemisk eksponering (AUClast) for glykopyrronium ble sett hos personer med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon, og opptil 2,2 ganger hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og terminal nyresykdom. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet under 30 ml/min/1,73 m2), inkludert de med terminal nyresykdom som trenger dialyse, skal Ulunar Breezhaler kun brukes dersom forventet nytte oppveier mulig risiko (se pkt. 5.2). Disse pasientene skal overvåkes nøye for mulige alvorlige bivirkninger.

Kardiovaskulære effekter

Ulunar Breezhaler må brukes med forsiktighet hos pasienter med kardiovaskulære sykdommer (koronararteriesykdom, akutt hjerteinfarkt, hjertearytmier, hypertensjon).

Beta2-adrenerge agonister kan gi en klinisk signifikant kardiovaskulær effekt hos noen pasienter målt ved økt puls, blodtrykk og/eller symptomer. Hvis slike effekter forekommer med dette legemidlet, kan seponering være nødvendig. I tillegg har det vært rapportert at beta-adrenerge agonister medfører endringer i elektrokardiogram (EKG) som utflating av T-bølgen, forlengelse av QT-intervallet og senkning av ST-segmentet. Den kliniske signifikansen av disse observasjonene er imidlertid ikke kjent. Langtidsvirkende beta2-adrenerge agonister bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent eller mistenkt forlenget QT-intervall eller som behandles med legemidler som påvirker QT-intervallet.

Pasienter med ustabil iskemisk hjertesykdom, venstre ventrikkel-svikt, tidligere hjerteinfarkt, arytmi (unntatt kronisk stabilt atrieflimmer), tidligere forlenget QT-syndrom eller hvis QTc (Fridericia- metoden) var forlenget (>450 ms) ble ekskludert fra de kliniske studiene, og det er derfor ingen erfaring med disse pasientgruppene. Ulunar Breezhaler må brukes med forsiktighet hos disse pasientgruppene.

Hypokalemi

Beta2-adrenerge agonister kan medføre signifikant hypokalemi hos noen pasienter og kan potensielt gi kardiovaskulære bivirkninger. Reduksjon av serumkalium er vanligvis forbigående og tilskudd er vanligvis ikke nødvendig. Hos pasienter med alvorlig KOLS kan hypokalemi potenseres av hypoksi og samtidig behandling med andre legemidler og kan øke sannsynligheten for hjertearytmier (se

pkt. 4.5).

Klinisk relevante effekter av hypokalemi er ikke observer i kliniske studier av Ulunar Breezhaler ved anbefalt terapeutisk dose (se pkt. 5.1).

Hyperglykemi

Inhalasjon av høye doser beta2-adrenerge agonister kan medføre en økning av glukose i plasma. Etter initiering av behandling med Ulunar Breezhaler bør glukose i plasma følges nøyere hos pasienter med diabetes.

I langvarige kliniske studier forekom klinisk merkbare endringer i blodglukose hyppigere (4,9 %) hos pasienter behandlet med anbefalt dose Ulunar Breezhaler sammenlignet med placebo (2,7 %). Ulunar Breezhaler har ikke blitt undersøkt hos pasienter med diabetes mellitus som ikke er godt kontrollert.

Generelle lidelser

Ulunar Breezhaler må brukes med forsiktighet til pasienter med krampelidelser eller tyreotoksikose og hos pasienter som er uvanlig følsomme overfor beta2-adrenerge agonister.

Hjelpestoffer

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose/galaktose-malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Samtidig bruk av oralt inhalert indakaterol og glykopyrronium, ved steady state for begge virkestoffer, påvirket ikke farmakokinetikken for noen av komponentene.

Det er ikke utført spesifikke interaksjoner med Ulunar Breezhaler. Informasjon om potensialet for interaksjoner er basert på potensialet for hvert av de to virkestoffene.

Samtidig bruk anbefales ikke

Adrenerge betablokkere

Adrenerge betablokkere kan svekke eller antagonisere effekten av beta2-adrenerge agonister. Ulunar Breezhaler bør derfor ikke gis sammen med adrenerge betablokkere (inkludert øyedråper) med mindre det ikke er mulig å unngå. Hvis det er nødvendig bør kardioselektive adrenerge betablokkere foretrekkes, men de skal gis med forsiktighet.

Antikolinergika

Samtidig administrasjon av Ulunar Breezhaler med andre legemidler som inneholder antikolinergika er ikke undersøkt og anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

Sympatomimetiske midler

Samtidig administrasjon av andre sympatomimetiske midler (alene eller som del av kombinasjonsbehandling) kan potensere bivirkningene av indakaterol (se pkt. 4.4).

Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk

Hypokalemisk behandling

Samtidig hypokalemisk behandling med metylxantinderivater, steroider eller ikke-kaliumsparende diuretika kan potensere den mulige hypokalemiske effekten av beta2-adrenerge agonister og skal derfor brukes med forsiktighet (se pkt. 4.4).

Tas hensyn til ved samtidig bruk

Metabolske og transportørbaserte interaksjoner

Hemming av faktorer som er viktige for utskillelse av indakaterol, CYP3A4 og P-glykoprotein (P-gp) øker systemisk eksponering for indakaterol opp til to ganger. Man har sikkerhetserfaring med indakaterolbehandling i kliniske studier av opptil ett års varighet med doser opptil to ganger maksimal anbefalt indakateroldose, og den økte eksponeringen forårsaket av interaksjoner medfører derfor ingen nye bekymringer vedrørende sikkerhet.

Cimetidin eller andre hemmere av organisk kationtransport

I en klinisk studie med friske frivillige økte cimetidin, en hemmer av organisk kationtransport som trolig bidrar til renal utskillelse av glykopyrronium, total eksponering (AUC) for glykopyrronium med 22 % og reduserte renal utskillelse med 23 %. Basert på størrelsen av disse endringene forventes ingen klinisk relevant legemiddelinteraksjon når glykopyrronium tas samtidig med cimetidin eller andre hemmere av organisk kationtransport.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen data på bruk av Ulunar Breezhaler hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på reproduksjonstoksisitet ved klinisk relevant eksponering (se pkt. 5.3).

Indakaterol kan hemme fødsel på grunn av relakserende effekt på glatt muskulatur i livmoren. Derfor bør Ulunar kun brukes under graviditet dersom forventet nytte oppveier for mulig risiko for fosteret.

Amming

Det er ikke kjent om indakaterol, glykopyrronium og deres metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakokinetiske/toksikologiske data har vist utskillelse av indakaterol, glykopyrronium og deres metabolitter i melk fra diegivende rotter. Bruk av Ulunar Breezhaler hos ammende kvinner bør kun vurderes dersom forventet nytte oppveier mulig risiko for barnet (se pkt. 5.3).

Fertilitet

Reproduksjonsstudier og andre data for dyr indikerer ingen påvirkning av fertiliteten hos hanner eller hunner.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Dette legemidlet har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men tilfeller av svimmelhet kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Sammenstillingen av sikkerhetsinformasjonen er basert på erfaring med Ulunar Breezhaler og de individuelle virkestoffene.

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Erfaring med sikkerhet av Ulunar Breezhaler omfatter eksponering i inntil 15 måneder ved anbefalt terapeutisk dose.

Ulunar Breezhaler ga lignende bivirkninger som de individuelle komponentene. Da den inneholder indakaterol og glykopyrronium, kan typen og alvorlighetsgraden av bivirkningene for hvert av disse virkestoffene forventes for kombinasjonen.

Sikkerhetsprofilen karakteriseres av typiske antikolinerge og beta-adrenerge symptomer relatert til de individuelle komponentene i kombinasjonen. De vanligste bivirkningene som er relatert til produktet (minst 3 % av pasientene for Ulunar Breezhaler og også flere enn for placebo) var hoste, nasofaryngitt og hodepine.

Oppsummering av bivirkninger i tabellform

Bivirkninger oppdaget i kliniske studier og som spontanrapporter etter markedsføring er listet opp etter MedDRA organklassesystem (tabell 1). Innen hver organklasse er bivirkningene rangert etter frekvens, med de mest frekvente bivirkningene først. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene rangert etter synkende alvorlighetsgrad. Følgende frekvensinndeling er brukt: svært vanlige (≥1/10); vanlige (≥1/100 til <1/10); mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100); sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10 000); ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Tabell 1

Bivirkninger

 

 

 

Bivirkninger

Frekvens

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Infeksjon i øvre luftveier

Svært vanlige

Nasofaryngitt

Vanlige

Urinveisinfeksjon

Vanlige

Sinusitt

 

Vanlige

Rhinitt

 

Vanlige

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Hypersensitivitet

Vanlige

Angioødem2

 

Mindre vanlige

Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer

 

Hyperglykemi og diabetes mellitus

Vanlige

Psykiatriske lidelser

 

Insomni

 

Mindre vanlige

Nevrologiske sykdommer

 

Svimmelhet

 

Vanlige

Hodepine

 

Vanlige

Parestesi

 

Sjeldne

Øyesykdommer

 

Glaukom1

 

Mindre vanlige

Hjertesykdommer

 

Iskemisk hjertesykdom

Mindre vanlige

Atrieflimmer

Mindre vanlige

Takykardi

 

Mindre vanlige

Palpitasjoner

Mindre vanlige

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

Hoste

 

Vanlige

Orofaryngal smerte inkludert halsirritasjon

Vanlige

Paradoksal bronkospasme

Mindre vanlige

Dysfoni

 

Mindre vanlige

Epistakse

 

Mindre vanlige

Gastrointestinale sykdommer

 

Dyspepsi

 

Vanlige

Tannråte

 

Vanlige

Gastroenteritt

Mindre vanlige

Munntørrhet

 

Mindre vanlige

Hud- og underhudssykdommer

 

Kløe/utslett

 

Mindre vanlige

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

Muskel/skjelett-smerter

Mindre vanlige

Muskelspasmer

Mindre vanlige

Myalgi

 

Mindre vanlige

Smerter i ekstremitetene

Mindre vanlige

Sykdommer i nyre og urinveier

 

Blæreobstruksjon og urinretensjon

Vanlige

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner administrasjonsstedet

 

Pyreksi1

Vanlige

Brystsmerter

Vanlige

Perifert ødem

Mindre vanlige

Utmattelse

Mindre vanlige

1Bivirkning som er observert med Ulunar Breezhaler, men ikke med de individuelle virkestoffene.

2Spontanrapporter er mottatt etter markedsføring; frekvensen er imidlertid beregnet basert på data fra kliniske studier.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Hoste var vanlig, men vanligvis av mild intensitet.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det foreligger ingen klinisk relevante data om overdosering ved bruk av Ulunar Breezhaler.

En overdose kan gi unormalt kraftige effekter typisk for beta2-adrenerge stimulerende midler, f.eks. takykardi, tremor, palpitasjoner, hodepine, kvalme, oppkast, søvnighet, ventrikulære arytmier, metabolsk acidose, hypokalemi og hyperglykemi eller indusere antikolinerge effekter slik som økt intraokulært trykk (som fører til smerter, synsforstyrrelser eller rødhet i øyet), forstoppelse eller problemer med vannlating. Støttende og symptomatisk behandling er indisert. I alvorlige tilfeller bør pasienten legges inn på sykehus. Bruk av kardioselektive betablokkere kan vurderes til behandling av beta2-adrenerge effekter, men kun under tilsyn av en lege og med stor forsiktighet siden bruk av betablokkere kan medføre bronkospasme.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler ved obstruktiv lungesykdom, adrenergika i kombinasjon med antikolinergika, ATC-kode: R03AL04

Virkningsmekanisme

Ulunar Breezhaler

Når indakaterol og glykopyrronium administreres sammen i Ulunar Breezhaler, gir de ulike virkningsmekanismene, som inkluderer ulike målreseptorer og veier for å oppnå muskelavslappende effekt, en additiv effekt. På grunn av forskjell i tetthet av beta2-adrenoseptorer og M3-reseptorer i sentrale versus perifere luftveier, vil beta2-agonister være mer effektive i å relaksere perifere luftveier, mens en antikolinerg substans kan være mer effektiv i sentrale luftveier. Det kan derfor være gunstig med en kombinasjon av en beta2-adrenerg agonist og en muskarinantagonist for bronkodilatasjon i både de perifere og sentrale luftveier av den humane lungen.

Indakaterol

Indakaterol er en langtidsvirkende beta2-adrenerg agonist for administring én gang daglig. Farmakologiske effekter av beta2-adrenoseptor-agonister, inkludert indakaterol, kan, i det minste delvis, tilskrives stimulering av intracellulær adenylcyclase. Dette enzymet katalyserer omdannelse av adenosintrifosfat (ATP) til syklisk-3’, 5’-adenosinmonofosfat (syklisk AMP). Økt nivå av syklisk AMP medfører relaksering av bronkienes glattmuskulatur. In vitro-studier har vist at indakaterol har flere ganger større agonistaktivitet på beta2-reseptorer sammenlignet med beta1- og beta3-reseptorer.

Ved inhalasjon virker indakaterol lokalt i lungene som en bronkodilatator. Indakaterol er en partiell agonist på den humane beta2-adrenerge reseptoren ved nanomolar potens.

Beta2-adrenerge reseptorer er de dominerende adrenerge reseptorene i bronkienes glattmuskulatur og beta1-adrenerge reseptorer er de dominerende reseptorene i menneskehjertet, men det er også beta2- adrenerge reseptorer i menneskehjertet. Disse utgjør 10-50 % av det totale antallet adrenerge reseptorer. Deres tilstedeværelse i hjertet gir en mulighet for at selv veldig selektive beta2-adrenerge agonister kan ha effekter på hjertet.

Glykopyrronium

Glykopyrronium er en inhalerbar, langtidsvirkende muskarinreseptorantagonist (antikolinerg) for bronkodilaterende vedlikeholdsbehandling av KOLS én gang daglig . Parasympatiske nerver er de viktigste bronkokonstringerende nervebanene i luftveiene og kolinerg spenning er nøkkelkomponenten for reversering av luftstrømsobstruksjonen i KOLS. Glykopyrronium virker ved å hemme den bronkokonstringerende virkningen acetylkolin har på glatte muskelceller, og dermed dilatere luftveiene.

Glykopyrroniumbromid er en muskarinerg reseptorantagonist med høy affinitet. Det er blitt vist en selektivitet i overkant av 4 ganger høyere overfor humane M3-reseporer enn overfor humane M2-reseptorer ved undersøkelse av radioaktiv binding.

Farmakodynamiske effekter

Kombinasjonen av indakaterol og glykopyrronium i Ulunar Breezhaler viste hurtig innsettende effekt i løpet av 5 minutter etter dosering. Effekten forblir konstant gjennom hele doseringsintervallet på

24 timer.

Gjennomsnittlig bronkodilaterende effekt som ble oppnådd ved gjentatte målinger av FEV1 i løpet av 24 timer var 320 ml etter 26 ukers behandling. Effekten var signifikant større for Ulunar Breezhaler, sammenlignet med indakaterol, glykopyrronium eller tiotropium alene (forskjell på 110 ml, for hver sammenligning).

De var ingen tegn til takyfylaksi av effekten til Ulunar Breezhaler over tid sammenlignet med placebo eller noen av virkestoffene som monoterapi.

Effekter på hjerterytme

Effekter på hjerterytme ble undersøkt hos friske frivillige etter en enkeltdose på 4 ganger den anbefalte terapeutiske dosen av Ulunar Breezhaler administrert i fire dosenivåer med én times mellomrom og sammenlignet med effekten av placebo, indakaterol, glykopyrronium og salmeterol.

Den største økningen i tidstilpasset hjerterytme sammenlignet med placebo var +5,69 bpm (90 % KI [2,71, 8,66]), den største reduksjonen var -2,51 bpm (90 % KI [ -5,48, 0,47]). Samlet sett ble det ikke over tid sett en farmakodynamisk effekt av Ulunar Breezhaler på hjerterytmen.

Hjerterytmen hos KOLS-pasienter ble undersøkt ved supraterapeutiske doser. Det var ingen relevante effekter av Ulunar Breezhaler på gjennomsnittlig hjerterytme i løpet av 24 timer. Hjerterytmen ble vurdert etter 30 minutter, 4 timer og 24 timer.

QT-intervall

Komponentene i Ulunar Breezhaler er ikke kjent for å ha QT-forlengende potensiale ved kliniske dosenivåer. En grundig QT-studie (TQT) med høye doser inhalert indakaterol (inntil to ganger maksimal anbefalt terapeutiske dose) hos friske frivillige viste ingen klinisk relevante effekter på QT- intervallet. Tilsvarende så man for glykopyrronium ingen QT-forlengelse i en TQT-studie etter inhalasjon av en dose på 8 ganger den anbefalte terapeutiske dosen.

Effekten av Ulunar Breezhaler på QTc-intervallet ble undersøkt hos friske frivillige etter inhalasjon av Ulunar Breezhaler inntil 4 ganger den anbefalte terapeutiske dosen gitt i 4 dosetrinn fordelt på ett hver time. Den største forskjellen i sammenfall av tid versus placebo var 4,62 ms (90 % KI 0,40, 8,85 ms), den største reduksjonen i sammenfall av tid var -2,71 ms (90 % KI -6,97, 1,54 ms), som indikerer at Ulunar Breezhaler ikke hadde noen relevant påvirkning på QT-intervallet, slik det var forventet ut ifra egenskapene til virkestoffene.

Hos KOLS-pasienter medførte doser av Ulunar Breezhaler mellom 116 µg/86 µg og 464 µg/86 µg, som er høyere enn terapeutiske doser, en større andel pasienter med økning i QTcF versus baseline mellom 30 ms og 60 ms (variasjon fra 16,0 % til 21,6 % versus 1,9 % for placebo), men det var ingen økning i QTcF som var > 60 ms fra baseline. Det høyeste dosenivået på 464 µg/86 µg Ulunar Breezhaler viste også en høyere andel av absolutte QTcF-verdier > 450 ms (12,2 % versus 5,7 % for placebo).

Serumkalium og blodglukose

Effekten på serumkalium var svært liten (maksimal forskjell –0,14 mmol/liter sammenlignet med placebo) hos friske frivillige etter administrasjon av 4 ganger anbefalt terapeutisk dose av Ulunar Breezhaler. Den maksimale effekten på blodglukose var 0,67 mmol/liter.

Klinisk sikkerhet og effekt

Det kliniske fase III utviklingsprogrammet for Ulunar Breezhaler inkluderte seks studier, der mer enn 8 000 pasienter var inkludert: 1) en 26-ukers placebo- og aktiv-kontrollert studie (indakaterol én gang daglig, glykopyrronium én gang daglig, åpen fase med tiotropium én gang daglig); 2) en 26-ukers aktiv-kontrollert studie (flutikason/salmeterol to ganger daglig); 3) en 64-ukers aktiv-kontrollert studie (glykopyrronium én gang daglig, åpen fase med tiotropium én gang daglig); 4) en 52-ukers placebo-kontrollert studie; 5) en 3-ukers placebo- og aktiv-kontrollert (tiotropium én gang daglig) studie av treningstoleranse; og 6) en 52-ukers aktiv-kontrollert (flutikason/salmeterol to ganger daglig) studie.

I fire av disse studiene hadde de inkluderte pasientene diagnosen moderat til alvorlig KOLS. I 64- ukers-studien hadde de inkluderte pasientene alvorlig til svært alvorlig KOLS med en historie av ≥1 moderat eller alvorlig KOLS eksaserbasjon i foregående år. I den 52-ukers aktiv-kontrollerte

studien hadde de inkluderte pasientene moderat til svært alvorlig KOLS med en historie av ≥1 moderat til alvorlig KOLS eksaserbasjon i foregående år.

Effekter på lungefunksjon

Ulunar Breezhaler ga klinisk signifikant forbedring av lungefunksjon (målt som forsert ekspiratorisk volum i ett sekund, FEV1), i flere kliniske studier. I fase III-studier ble bronkodilaterende effekt observert innen 5 minutter etter første dose og ble opprettholdt i det 24 timers doseringsintervallet etter den første dosen. Det var ingen reduksjon i den bronkodilaterende effekten over tid.

Effektens størrelsesorden var avhengig av graden av reversibilitet av luftstrømsbegrensningen ved baseline (testet ved administrasjon av en korttidsvirkende muskarinerg antagonist og en korttidsvirkende beta2-agonist bronkodilator): Pasienter med den laveste graden av reversibilitet ved baseline (< 5 %) viste generelt en lavere bronkodilaterende respons enn pasienter med en høyere grad av reversibilitet ved baseline (≥ 5 %). Ved uke 26 (primært endepunkt) økte Ulunar Breezhaler trough FEV1 med 80 ml hos pasienter (Ulunar Breezhaler n=82; placebo n=42) med den laveste graden av reversibilitet (< 5 %) (p=0,053) og med 220 ml hos de pasientene (Ulunar Breezhaler n=392, placebo n=190) med en høyere grad av reversibilitet ved baseline (≥ 5 %) sammenlignet med placebo.

Trough og høyeste FEV1:

Ulunar Breezhaler økte trough FEV1 etter dosering med 200 ml sammenlignet med placebo ved primært endepunkt (p<0,001) ved 26 uker, og viste statistisk signifikante økninger sammenlignet med behandlingsarmene med monoterapi (indakaterol og glykopyrronium) så vel som i behandlingsarmen med tiotropium, som vist i tabellen nedenfor.

Gjennomsnittlig trough FEV1 etter dosering (minste kvadraters gjennomsnitt) ved dag 1 og uke 26 (primært endepunkt)

Behandlingsforskjell

Dag 1

Uke 26

Ulunar Breezhaler – placebo

190 ml (p<0,001)

200 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – indakaterol

80 ml (p<0,001)

70 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – glykopyrronium

80 ml (p<0,001)

90 ml (p<0,001)

Ulunar Breezhaler – tiotropium

80 ml (p<0,001)

80 ml (p<0,001)

Gjennomsnittlig FEV1 før dosering (gjennomsnitt av verdiene som ble målt ved -45 og -15 minutter før morgendosen av studiemedikasjonen) var statistisk signifikant i favør av Ulunar Breezhaler ved uke 26 sammenlignet med flutikason/salmeterol (minste kvadraters [MK] gjennomsnittlig behandlingsforskjell 100 ml, p<0,001), ved uke 52 sammenlignet med placebo (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 189 ml, p<0,001) og ved alle besøk inntil uke 64 sammenlignet med glykopyrronium (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 70-80 ml, p <0,001) og tiotropium (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 60-80 ml, p <0,001). I den 52-ukers aktiv-kontrollerte studien var gjennomsnittlig FEV1 målt før dosering statistisk signifikant i favør av Ulunar Breezhaler ved alle besøk inntil uke 52 sammenlignet med flutikason/salmeterol (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 62-86 ml, p<0,001). Ulunar Breezhaler ga statistisk signifikant forbedring i høyeste FEV1-verdi de første 4 timene etter dosering (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell

330 ml) ved uke 26, sammenlignet med placebo (p<0,001).

FEV1 AUC:

Ulunar Breezhaler økte FEV1 AUC0-12 (primært endepunkt) etter dosering med 140 ml ved uke 26 (p<0,001) sammenlignet med flutikason/salmeterol.

Symptomatisk utfall

Kortpustethet:

Ulunar Breezhaler ga statistisk signifikant reduksjon av kortpustethet vurdert etter ”Transitional Dyspnoea Index” (TDI); en signifikant forbedring på TDI fokal score ved uke 26 sammenlignet med placebo (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 1,09, p<0,001), tiotropium (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 0,51, p=0,007) og flutikason/salmeterol (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 0,76, p=0,003). Forbedringene versus indakaterol og glykopyrronium var på henholdsvis 0,26 og 0,2.

En statistisk signifikant høyere prosentandel pasienter som fikk Ulunar Breezhaler responderte med forbedring på 1 poeng eller mer på TDI fokal score ved uke 26 sammenlignet med placebo (henholdsvis 68,1 % og 57,5 %, p=0,004). En høyere prosentandel pasienter responderte med klinisk betydningsfull forbedring med Ulunar Breezhaler sammenlignet med tiotropium (68,1 % med Ulunar Breezhaler versus 59,2 % med tiotropium, p=0,016) og flutikason/salmeterol (65,1 % med Ulunar Breezhaler versus 55,5 % med flutikason/salmeterol, p=0,088).

Helserelatert livskvalitet:

Ulunar Breezhaler har også vist statistisk signifikant effekt på helserelatert livskvalitet målt ved bruk av ”St. George’s Respiratory Questionnaire” (SGRQ), indikert ved en reduksjon i SGRQ totalscore ved uke 26 sammenlignet med placebo (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell -3,01, p=0,002) og tiotropium (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell -2,13, p=0,009) og reduksjoner versus indakaterol og glykopyrronium var henholdsvis -1,09 og 1,18. Ved uke 64 var reduksjonen sammenlignet med tiotropium statistisk signifikant (MK gjennomsnittlig

behandlingsforskjell -2,69, p<0,001). Ved uke 52 var det statistisk signifikant reduksjon sammenlignet med flutikason/salmeterol (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 1,3, p=0.003).

En høyere prosentandel pasienter som fikk Ulunar Breezhaler responderte med klinisk betydningsfull forbedring i SGRQ-score (definert som forbedring på minst 4 poeng fra baseline) sammenlignet med placebo ved uke 26 (henholdsvis 63,7 % og 56,6 %, p=0,088) og tiotropium (63,7 % med Ulunar Breezhaler versus 56,4 % på tiotropium, p=0,047), ved uke 64 sammenlignet med glykopyrronium og tiotropium (henholdsvis 57,3 % med Ulunar Breezhaler versus 51,8 % med glykopyrronium, p=0,055, versus 50,8 % med tiotropium, p=0,051) og ved uke 52 sammenlignet med flutikason/salmeterol (49,2% Ulunar Breezhaler vs. 43,7% flutikason/salmeterol odds ratio: 1,30, p<0,001).

Daglige aktiviteter

Ulunar Breezhaler ga statistisk signifikant forbedring versus tiotropium i prosentvis antall ”dager det er mulig å utføre hverdagsaktiviteter” i løpet av 26 uker (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 8,45 %, p<0,001). Ved uke 64 ga Ulunar Breezhaler numerisk antall forbedring i forhold til glykopyrronium (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 1,95 %; p=0,175) og statistisk forbedring i forhold til tiotropium (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 4,96 %; p=0,001).

KOLS-eksaserbasjoner

I en 64-ukers studie som sammenlignet Ulunar Breezhaler (n=729), glykopyrronium (n=739) og tiotropium (n=737) reduserte Ulunar Breezhaler årlig forekomst av moderate eller alvorlige KOLS- eksaserbasjoner med 12 % sammenlignet med glykopyrronium (p=0,038) og med 10 % sammenlignet med tiotropium (p=0,096). Antallet moderate eller alvorlige KOLS-eksaserbasjoner per pasientår var 0,94 for Ulunar Breezhaler (812 tilfeller), 1,07 for glykopyrronium (900 tilfeller) og 1,06 for tiotropium (898 tilfeller). Ulunar Breezhaler gav også en statistisk signifikant reduksjon i årlig forekomst av alle KOLS-eksaserbasjoner (milde, moderate eller alvorlige) på 15 % sammenlignet med glykopyrronium (p=0,001) og 14 % sammenlignet med tiotropium (p=0,002). Det totale antallet KOLS-eksaserbasjoner per pasientår var 3,34 for Ulunar Breezhaler (2 893 tilfeller), 3,92 for glykopyrronium (3 294 tilfeller) og 3,89 for tiotropium (3 301 tilfeller).

I 52 ukers studien som sammenlignet Ulunar Breezhaler (n=1 675) med flutikason/salmeterol (n=1 679), oppnådde Ulunar Breezhaler det primære målet for studien som var for non-inferiority i frekvensen for alle KOLS-eksaserbasjoner (milde, moderate eller alvorlige) sammenlignet med flutikason/salmeterol. Antallet av alle KOLS-eksaserbasjoner / pasientår var 3,59 for Ulunar

Breezhaler (4 531 tilfeller) og 4,03 for flutikason/salmeterol (4 969 tilfeller). Ulunar Breezhaler viste i tillegg overlegenhet i å redusere årlig frekvens av alle eksaserbasjoner med 11 % vs. flutikason/salmeterol (p = 0,003).

Sammenlignet med flutikason/salmeterol reduserte Ulunar Breezhaler frekvensen av moderate og alvorlige eksaserbasjoner på årsbasis med 17 % (p<0,001) og alvorlige eksaserbasjoner (krever sykehusinnleggelse) med 13 % (ikke statistisk signifikant, p=0,231). Antallet moderate eller alvorlige KOLS-eksaserbasjoner/pasient-år var 0,98 for Ulunar Breezhaler (1 265 tilfeller) og 1,19 for flutikason/salmeterol (1 452 tilfeller). Ulunar Breezhaler forlenget tiden til første moderate eller alvorlige eksaserbasjon med 22 % reduksjon i risikoen for en eksaserbasjon (p <0,001) og forlenget tiden til første alvorlige eksaserbasjon med 19 % reduksjon i risikoen for en eksaserbasjon (p = 0,046).

Forekomsten av lungebetennelse var 3,2 % i Ulunar Breezhaler armen sammenlignet med 4,8 % i flutikason/salmeterol armen (p = 0,017). Tid til første lungebetennelse ble forlenget med Ulunar Breezhaler sammenlignet med flutikason/salmeterol (p = 0,013).

I en annen studie hvor Ulunar Breezhaler (n=258) ble sammenlignet med flutikason/salmeterol (n=264) i 26 uker var antallet moderate eller alvorlige KOLS-eksaserbasjoner per pasientår henholdsvis 0,15 versus 0,18 (18 hendelser versus 22 hendelser, p=0,512), og antallet av alle KOLS- eksaserbasjoner per pasientår (milde, moderate eller alvorlige) var henholdsvis 0,72 versus 0,94

(86 hendelser versus 113 hendelser, p=0,098).

Bruk av behovsmedisinering

Ulunar Breezhaler reduserte statistisk signifikant bruken av behovsmedisinering (salbutamol) i løpet av 26 uker med 0,96 inhalasjoner per dag (p<0,001) sammenlignet med placebo, 0,54 inhalasjoner per dag (p<0,001) sammenlignet med tiotropium og 0,39 inhalasjoner per dag (p=0,019) sammenlignet med flutikason/salmeterol. I løpet av 64 uker var reduksjonen 0,76 inhalasjoner per dag (p<0,001) sammenlignet med tiotropium. Ulunar Breezhaler reduserte bruken av behovsmedisinering med

0,25 inhalasjoner per dag over 52 uker sammenlignet med flutikason/salmeterol (p<0,001).

Treningstoleranse

Ulunar Breezhaler, dosert om morgenen, reduserte dynamisk hyperinflasjon og forbedret tidslengden treningen kunne vare fra første dosering. På første behandlingsdag ble inspiratorisk kapasitet under trening signifikant forbedret (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 250 ml, p<0,001) sammenlignet med placebo. Etter 3 ukers behandling var forbedring i inspiratorisk kapasitet med Ulunar Breezhaler større (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 320 ml, p<0,001) og treningsvarigheten økt (MK gjennomsnittlig behandlingsforskjell 59,5 sekunder, p=0,006) sammenlignet med placebo.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Ulunar Breezhaler i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Ulunar Breezhaler

Etter inhalasjon av Ulunar Breezhaler, var median tid til oppnådd toppkonsentrasjon i plasma av indakaterol og glykopyrronium henholdsvis ca. 15 minutter og 5 minutter.

Basert på data fra tester gjort in vitro forventes det at dosen som når lungene er lik for Ulunar Breezhaler og produkt med indakaterol som monoterapi. Eksponering for indakaterol etter inhalasjon med Ulunar Breezhaler ved steady state var enten lik eller litt lavere enn systemisk eksponering etter inhalasjon av produkt med indakaterol som monoterapi.

Etter inhalasjon av Ulunar Breezhaler er absolutt biotilgjengelighet av indakaterol estimert til å variere mellom 61 og 85 % av dosen som når lungene, og for glykopyrronium er det ca. 47 % av dosen som når lungene.

Eksponering for glykopyrronium ved steady state etter inhalasjon av Ulunar Breezhaler var lik systemisk eksponering etter inhalasjon av produkt med glykopyrronium som monoterapi.

Indakaterol

Steady state-konsentrasjoner av indakaterol ble oppnådd innen 12 til 15 dager etter dosering én gang daglig. Gjennomsnittlig akkumuleringsratio for indakaterol f.eks. AUC over 24 timers doseringsintervall ved dag 14 eller dag 15 sammenlignet med dag 1 var i området 2,9 til 3,8 for doser mellom 60 mikrogram og 480 mikrogram (avgitt dose) inhalert én gang daglig.

Glykopyrronium

Hos pasienter med KOLS ble farmakokinetisk steady state av glykopyrronium oppnådd innen én uke etter behandlingsstart. Gjennomsnittlig maksimal og minimal plasmakonsentrasjon ved steady state for glykopyrronium ved anbefalt dosering én gang daglig var henholdsvis 166 pikogram/ml og

8 pikogram/ml. Steady state eksponering for glykopyrronium (AUC over et 24-timers doseringsintervall) var omtrent 1,4 til 1,7 ganger høyere enn ved første dose.

Distribusjon

Indakaterol

Etter intravenøs infusjon var indakaterols distribusjonsvolum 2557 liter i den terminale eliminasjonsfasen noe som indikerer en omfattende distribusjon. In vitro var human serum- og plasmaproteinbinding ca. 95 %.

Glykopyrronium

Etter intravenøs administrasjon var distribusjonsvolum ved steady state for glykopyrronium 83 liter og distribusjonsvolum ved terminalfase var 376 liter. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet i terminalfasen etter inhalasjon var nesten 20 ganger større, noe som gjenspeiler en betydelig langsommere eliminasjon etter inhalasjon. Human plasmaproteinbinding in vitro av glykopyrronium var 38 % mot 41 % ved konsentrasjoner av 1 til 10 nanogram/ml.

Biotransformasjon

Indakaterol

Etter oral administrasjon av radiomerket indakaterol i en ADME-studie (absorpsjon, distribusjon, metabolisme, utskillelse) hos mennesker, var uendret indakaterol hovedkomponenten i serum og utgjorde omtrent en tredel av total legemiddelrelatert AUC over 24 timer. Et hydroksylert derivat var metabolitten det var mest av i serum. Fenoliske O-glukuronider av indakaterol og hydroksylert indakaterol var også metabolitter det var mye av. En diastereomer av det hydroksylerte derivatet, et N- glukuronid av indakaterol og C- og N-dealkylerte produkter var metabolitter som også ble identifisert.

In vitro bidrar UGT1A1-isoformen i betydelig grad til metabolsk clearance av indakaterol. Som vist i en klinisk studie med en populasjon med forskjellige UGT1A1-genotyper, er derimot ikke systemisk eksponering for indakaterol signifikant påvirket av UGT1A1-genotypen.

De oksidative metabolittene ble funnet i inkubasjoner med rekombinant CYP1A1, CYP2D6 og CYP3A4. CYP3A4 er isoenzymet hovedsakelig ansvarlig for hydroksylering av indakaterol. In vitro undersøkelser indikerte videre at indakaterol er et substrat med lav affinitet for efflukspumpen P-gp.

Glykopyrronium

In vitro metabolismestudier viste samsvarende metabolske mekanismer for glykopyrroniumbromid mellom dyr og mennesker. Det ble observert hydroksylering som ga flere ulike mono- og bishydroksylerte metabolitter og direkte hydrolyse som førte til dannelse av karboksylsyrederivatet (M9). In vivo dannes M9 fra en fraksjon av den inhalerte dosen av glykopyrroniumbromid som blir svelget. Glukuronid- og/eller sulfatkonjugater av glykopyrronium ble funnet i urin etter repeterte inhalasjoner, tilsvarende omtrent 3 % av den avgitte dosen.

Flere CYP-isoenzymer bidrar til den oksidative biotransformasjonen av glykopyrronium. Det er usannsynlig at hemming eller induksjon av metaboliseringen til glykopyrronium vil kunne resultere i en endring i systemisk eksponering.

Hemmings-studier in vitro viste at glykopyrroniumbromid ikke har relevant kapasitet til å hemme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4/5, efflukstransportørene MDR1, MRP2 eller MXR, opptakstransportørene OCT1 eller OCT2. In vitro enzyminduksjonsstudier indikerte ikke at glykopyrroniumbromid medfører noen klinisk relevant induksjon av de testede cytokrom-P450-isoenzymene, eller på UGT1A1 og de andre transportørene MDR1 og MRP2.

Eliminasjon

Indakaterol

I kliniske studier der det ble samlet inn urinprøver var mengden indakaterol utskilt uendret i urinen generelt lavere enn 2,5 % av den avgitte dosen. Renal clearance av indakaterol var i gjennomsnitt mellom 0,46 og 1,20 liter/time. Sammenlignet med clearance av indakaterol via serum som er 23,3 liter/time er det tydelig at renal clearance spiller en mindre rolle (ca. 2 til 5 % av systemisk clearance) i eliminasjon av systemisk tilgjengelig indakaterol.

I en human ADME-studie ble oralt administrert indakaterol utskilt i human fæces primært som uendret modersubstans (54 % av dosen), og i mindre grad som hydroksylerte indakaterolmetabolitter (23 % av dosen).

Serumkonsentrasjonen av indakaterol ble redusert på en flerfasisk måte med en gjennomsnittlig terminal halveringstid i området fra 45,5 til 126 timer. Den effektive halveringstiden beregnet ut fra akkumulering av indakaterol etter gjentatt dosering var i området fra 40 til 52 timer, noe som stemmer overens med den observerte tiden til steady state på ca. 12-15 dager.

Glykopyrronium

Etter intravenøs administrasjon av [3H]-merket glykopyrroniumbromid, er gjennomsnittlig urinutskillelse av radioaktivitet i løpet av 48 timer relatert til 85 % av dosen. Følgende 5 % av dosen ble funnet i gallen.

Renal eliminasjon av modersubstansen står for omtrent 60 til 70 % av total clearance av systemisk tilgjengelig glykopyrronium, mens ikke-renale clearanceprosesser står for omtrent 30 til 40 %. Galleclearance bidrar til den ikke-renale clearance, men trolig skjer ikke-renal clearance hovedsakelig via andre mekanismer.

Gjennomsnittlig renal clearance av glykopyrronium etter inhalasjon var i området 17,4 og

24,4 liter/time. Aktiv tubulær sekresjon bidrar til renal eliminasjon av glykopyrronium. Opptil 23 % av den avgitte dosen ble gjenfunnet i urinen som modersubstans.

Plasmakonsentrasjonen av glykopyrronium sank på en flerfasisk måte. Gjennomsnittlig terminal halveringstid var mye lengre etter inhalasjon (33 til 37 timer) enn etter intravenøs (6,2 timer) og oral (2,8 timer) administrasjon. Eliminasjonsmønsteret tyder på forlenget absorpsjon i lungene og/eller overføring av glykopyrronium til systemisk sirkulasjon ved og over 24 timer etter inhalasjon.

Linearitet/ikke-linearitet

Indakaterol

Systemisk eksponering for indakaterol økte proporsjonalt med økende (avgitt) dose (120 mikrogram til 480 mikrogram).

Glykopyrronium

Både systemisk eksponering og total urinutskillelse av glykopyrronium ved farmakokinetisk steady state hos KOLS-pasienter økte omtrent doseproporsjonalt i doseringsområdet 44 til 176 mikrogram (avgitt dose).

Spesielle populasjoner

Ulunar Breezhaler

En farmakokinetisk populasjonsanalyse av data fra KOLS-pasienter indikerte ingen signifikante effekter av alder, kjønn og (slank kropp) vekt på systemisk eksponering for indakaterol og glykopyrronium etter inhalasjon av Ulunar Breezhaler. Slank kropp (som defineres som en funksjon av vekt og høyde) ble identifisert som et kovariat. Det ble observert en negativ korrelasjon mellom systemisk eksponering og slank kropp (eller kroppsvekt). Det anbefales imidlertid ingen dosejustering på grunn av størrelsen av endringen eller den prediktive nøyaktigheten av slank kropp.

Røyking og baseline FEV1 hadde ingen tydelig påvirkning på systemisk eksponering for indakaterol og glykopyrronium etter inhalasjon av Ulunar Breezhaler.

Indakaterol

En populasjonsfarmakokinetisk analyse viste at alder (voksne opptil 88 år), kjønn, vekt (32-168 kg) eller rase ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til indakaterol. Ingenting tydet på noen forskjell mellom ulike etniske undergrupper i denne populasjonen.

Glykopyrronium

En populasjonsfarmakokinetisk analyse av data for KOLS-pasienter viste kroppsvekt og alder som medvirkende faktorer til variasjon i systemisk eksponering fra pasient til pasient. Glykopyrronium kan trygt brukes av alle alders- og vektgrupper ved anbefalt dose.

Kjønn, røyking og baseline FEV1 hadde ingen tydelig påvirkning på systemisk eksponering.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Ulunar Breezhaler:

Basert på de kliniske farmakokinetiske egenskapene av virkestoffene ved monoterapi kan Ulunar Breezhaler brukes ved anbefalt dose hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det finnes ikke tilgjengelige data vedrørende individer med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Indakaterol:

Pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon viste ingen relevant endring i Cmax eller AUC for indakaterol. Proteinbinding var heller ikke forskjellig hos individer med lett og moderat nedsatt leverfunksjon og de friske kontrollene. Studier med personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon ble ikke utført.

Glykopyrronium:

Kliniske studier har ikke blitt utført med pasienter med nedsatt leverfunksjon. Glykopyrronium fjernes hovedsakelig fra systemisk sirkulasjon gjennom utskillelse via nyrene. Nedsatt levermetabolisme av glykopyrronium vil trolig ikke resultere i en klinisk relevant økning i systemisk eksponering.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Ulunar Breezhaler:

Basert på de kliniske farmakokinetiske egenskapene av virkestoffene ved monoterapi kan Ulunar Breezhaler brukes ved anbefalt dose hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller terminal nyresvikt som krever dialyse bør Ulunar Breezhaler kun brukes dersom fordelen oppveier den potensielle risikoen.

Indakaterol:

Fordi bidraget fra renal utskillelse er så lite sammenlignet med den totale utskillelsen er det ikke utført studier med pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Glykopyrronium:

Nedsatt nyrefunksjon påvirker systemisk eksponering overfor glykopyrroniumbromid. En moderat gjennomsnittlig økning opptil 1,4 ganger i total systemisk eksponering (AUClast) ble sett hos personer med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon og opptil 2,2 ganger hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og terminal nyresykdom. Hos KOLS-pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) kan anbefalt dose av glykopyrroniumbromid brukes.

Etnisitet

Ulunar Breezhaler:

Det var ingen store forskjeller i total systemisk eksponering (AUC) for de to virkestoffene hos japanske eller kaukasiske personer. Det finnes kun utilstrekkelige farmakokinetiske data for andre etnisiteter eller raser.

Indakaterol:

Det ble ikke identifisert noen forskjell mellom etniske subgrupper. Det foreligger begrenset erfaring med behandling av den svarte populasjonen.

Glykopyrronium:

Det var ingen betydelige forskjeller i total systemisk eksponering (AUC) mellom japanske og kaukasiske personer. Ufullstendige farmakokinetiske data er tilgjengelige for andre etnisiteter eller raser.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Ulunar Breezhaler

Prekliniske studier inkluderte in vitro og in vivo evalueringer av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt inhalasjon hos rotte og hund og en inhalasjonsstudie av embryo-føtal utvikling hos rotte.

Økt hjerterytme forekom hos hund ved alle doser av Ulunar Breezhaler og hvert av virkestoffene som monoterapi. Effektene av Ulunar Breezhaler på hjerterytme økte i styrke og varighet sammenlignet med endringer som ble observert for hvert virkestoff alene, noe som overensstemmer med en additiv respons. Forkortede elektrokardiografiske intervaller og redusert systolisk og diastolisk blodtrykk var også tydelig. Indakaterol administrert alene til hund eller som Ulunar Breezhaler var assosiert med tilsvarende forekomst og alvorlighetsgrad av myokardlesjoner. Systemisk eksponering (AUC) ved det nivået der det ikke ble observert bivirkninger (NOAEL) som myokardlesjoner var henholdsvis 64 og 59 ganger høyere enn hos mennesker for hvert av virkestoffene.

I studien av embryo-føtal utviklingstoksisitet hos rotte ble det ikke observert effekter på embryo eller foster ved noe dosenivå av Ulunar Breezhaler. Systemisk eksponering (AUC) ved det nivået der det ikke ble observert bivirkninger (NOAEL) var 79 og 126 ganger høyere enn hos mennesker for henholdsvis indakaterol og glykopyrronium.

Indakaterol

Effekter på det kardiovaskulære systemet som kan tilskrives indakaterols beta2-agonistiske egenskaper inkluderte takykardi, arytmier og myokardlesjoner hos hunder. Lett irritasjon i nesehulen og larynks ble sett hos gnagere. Alle disse funnene forekom ved eksponering tilstrekkelig over det som er forventet hos mennesker.

Indakaterol påvirket ikke generell reproduksjon i en fertilitetsstudie hos rotter, men det ble observert redusert antall drektige F1-avkom i en peri- og post-utviklingsstudie med rotter ved eksponering

14 ganger høyere enn hos mennesker behandlet med indakaterol. Indakaterol og dets metabolitter gikk raskt over i melken til diegivende rotter. Indakaterol var ikke embryotoksisk eller teratogent hos rotter eller kaniner.

Gentoksisitetsstudier viste ikke mutagent eller klastogent potensiale. Karsinogenitet ble vurdert i en to-årig studie med rotter og en seks måneders studie med transgene mus. Økt insidens av benign ovarie-leiomyoma og fokal hyperplasi av glatt muskulatur i ovariene hos rotter stemte overens med tilsvarende funn rapportert for andre beta2-adrenerge agonister. Ingen tegn på karsinogenitet ble sett hos mus. Systemisk eksponering (AUC) hos rotter og mus ved det nivået der det ikke ble observert bivirkninger var henholdsvis minst 7 og 49 ganger høyere enn hos mennesker behandlet med indakaterol én gang daglig med maksimalt anbefalt terapeutisk dose.

Glykopyrronium

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjons- og utviklingstoksisitet.

Virkninger tilskrevet den muskarinerge reseptorantagonistiske egenskapen til glykopyrroniumbromid inkluderte lett til moderat økning av hjertefrekvens hos hunder, linseopasitet hos rotter, reversible endringer knyttet til redusert kjertelsekresjon hos rotter og hunder. Lett irritasjon eller adaptive forandringer i luftveiene ble sett hos rotter. Alle disse funnene skjedde ved eksponering tilstrekkelig over det som er forventet hos mennesker.

Glykopyrronium var ikke teratogent hos rotter eller kaniner etter inhalert administrasjon. Fertilitet og pre- og postnatal utvikling ble ikke påvirket hos rotter. Verken glykopyrroniumbromid eller dets metabolitter krysset placentabarrieren signifikant hos drektige mus, kaniner og hunder. Glykopyrroniumbromid (inkludert dets metabolitter) ble utskilt i melk hos diegivende rotter og forekom i 10 ganger høyere konsentrasjon i melken enn i blodet hos hunnen.

Gentoksisitetsstudier viste intet mutagent eller klastogent potensial for glykopyrroniumbromid. Karsinogenitetsstudier med transgene mus ved oral administrasjon og med rotter ved inhalert administrasjon viste ingen tegn til karsinogenitet ved systemisk eksponering (AUC) som var

ca. 53 ganger høyere hos mus og 75 ganger høyere hos rotter enn den maksimale anbefalte dosen én gang daglig hos mennesker.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Laktosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år

Inhalatoren skal kastes etter 30 dagers bruk.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Kapslene må alltid oppbevares i originalblisteret for å beskytte mot fuktighet og kun tas ut rett før bruk.

6.5Emballasje (type og innhold)

Ulunar Breezhaler er en enkeltdose-inhalator. Inhalatoren og beskyttelseshetten er laget av akrylonitril-butadien-styren, knappene som trykkes på er laget av metylmetakrylat-akrylonitril- butadien-styren. Nåler og fjærer er laget av rustfritt stål.

Perforert endoseblister av PA/Alu/PVC – Alu. Hver blister inneholder enten 6 eller 10 harde kapsler.

Enkeltpakning inneholdende 6x1, 10x1, 12x1 eller 30x1 harde kapsler og en inhalator.

Multipakning inneholdende 90 harde kapsler (3 pakninger á 30x1) og 3 inhalatorer. Multipakning inneholdende 96 harde kapsler (4 pakninger á 24x1) og 4 inhalatorer. Multipakning inneholdende 150 harde kapsler (15 pakninger á 10x1) og 15 inhalatorer. Multipakning inneholdende 150 harde kapsler (25 pakninger á 6x1) og 25 inhalator.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Inhalatoren som følger med hver nye forskrivning bør brukes. Inhalatoren skal kastes etter 30 dagers bruk.

Instruksjoner for håndtering og bruk

Hvordan du bruker inhalatoren

Ta av beskyttelseshetten.

Åpne inhalatoren:

Hold i nederste del av inhalatoren, og vipp munnstykket. Dette åpner inhalatoren.

Klargjøring av kapsel:

Separer en blister fra blisterbrettet ved å rive langs perforeringen.

Ta tak i blisteret og fjern beskyttelseslaget for å frigjøre kapselen.

Ikke trykk kapselen gjennom foilen.

Fjerning av kapsel:

Kapsler skal alltid lagres i blisterpakningen og skal kun fjernes rett før bruk.

Fjern kapselen fra blisteret med tørre hender. Kapslene må ikke svelges.

Sette inn kapselen:

Legg kapselen i kapselrommet.

Legg aldri kapselen direkte inn i munnstykket.

Lukke inhalatoren:

Lukk inhalatoren til du hører et ”klikk”.

Stikke hull på kapselen:

Hold inhalatoren loddrett med munnstykket opp.

Stikk hull på kapselen ved å trykke hardt på knappene på begge sider samtidig. Gjør dette kun én gang.

Du skal høre et ”klikk” når det stikkes hull på kapselen.

Slipp knappene på siden helt ut.

Pust ut:

Før du tar munnstykket i munnen, pust helt ut.

Ikke blås inn i munnstykket.

Inhalere medisinen:

For å få medisinen langt ned i lungene:

Hold inhalatoren som vist på bildet. Knappene på siden skal holdes mot høyre og venstre. Ikke press på knappene på siden.

Ta munnstykket i munnen og lukk leppene tett rundt det.

Pust inn hurtig, men jevnt og så dypt du kan.

Ikke trykk på knappene på siden.

Merk:

Når du puster inn gjennom inhalatoren, snurrer kapselen rundt inne i kapselrommet og du skal høre en surrende lyd. Du vil merke en søt smak når medisinen går ned i lungene.

Dersom du ikke hører en surrende lyd:

Kapselen kan sitte fast i kapselkammeret. Dersom dette skjer:

Åpne inhalatoren forsiktig og løsne kapselen ved å slå forsiktig på bunnen av inhalatoren.

Ikke trykk på knappene på siden.

Inhaler medisinen igjen ved å gjenta trinn 9 og 10.

Hold pusten:

Etter at du har inhalert medisinen:

Hold pusten i minst 5-10 sekunder eller så lenge du kan uten at det blir ukomfortabelt, mens du tar inhalatoren ut av munnen.

Pust så ut.

Åpne inhalatoren og se om det er noe pulver igjen i kapselen.

Dersom det er pulver igjen i kapselen:

Lukk inhalatoren.

Gjenta trinn 9 til 12.

De fleste vil klare å tømme kapselen med én eller to inhalasjoner.

Tilleggsinformasjon

Noen kan av og til hoste litt rett etter inhalasjon av en medisin. Ikke bli bekymret dersom du gjør det. Så lenge kapselen er tom har du fått i deg nok medisin.

Etter at du har tatt din daglige dose av Ulunar Breezhaler:

Åpne munnstykket igjen, og ta ut den tomme kapselen ved å tippe den ut av kapselrommet. Kast den tomme kapselen sammen med husholdningsavfallet.

Lukk inhalatoren og sett på beskyttelseshetten.

Ikke oppbevar uåpnede kapsler i inhalatoren.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/14/917/001-008

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

23.april 2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter