Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Preparatomtale - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnUrorec
ATC-kodeG04CA04
Stoffsilodosin
ProdusentRecordati Ireland Ltd

1.LEGEMIDLETS NAVN

Urorec 4 mg kapsel, hard

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel, hard inneholder 4 mg silodosin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard.

Gul, opak gelatinkapsel, hard, størrelse 3.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av tegn og symptomer på benign prostatahyperplasi (BPH) hos voksne menn.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er en kapsel Urorec 8 mg daglig. Til spesielle pasientpopulasjoner anbefales en kapsel Urorec 4 mg daglig (se nedenfor).

Eldre

Det kreves ikke dosejustering hos eldre pasienter (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Det kreves ikke dosejustering for pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≥50 til ≤80 ml/min). En startdose på 4 mg én gang daglig anbefales for pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≥30 til <50 ml/min), og denne dosen kan økes til 8 mg én gang daglig etter en ukes behandling, avhengig av hvordan den individuelle pasienten responderer. Bruk anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR <30 ml/min; se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Det kreves ikke dosejustering for pasienter med mildt til moderat nedsatt leverfunksjon. Ettersom det ikke finnes tilgjengelige data, anbefales ikke bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Ingen relevant bruk av Urorec hos pediatrisk populasjon ved denne indikasjonen.

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

Kapselen bør tas sammen med mat, helst på samme tidspunkt hver dag. Kapselen skal ikke brekkes eller tygges, men svelges hel, helst med et glass vann.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Intraoperativt Floppy Iris Syndrom (IFIS)

IFIS (en variant av small pupil syndrom) er blitt observert under kataraktkirurgi hos noen pasienter som behandles med α1-blokkere, eller som tidligere var blitt behandlet med α1-blokkere. Dette kan føre til økt grad av prosedyrerelaterte komplikasjoner under operasjonen.

Det anbefales ikke å starte en behandling med silodosin hos pasienter hvor det er planlagt å utføre kataraktkirurgi. Seponering av behandling med α1-blokker 1-2 uker før kataraktkirurgi har vært anbefalt, men fordelen med og varigheten av å stoppe behandlingen før det utføres kataraktkirurgi er hittil ikke dokumentert.

I den pre-operative vurderingen skal øyekirurger og det oftalmiske team ta i betraktning om pasienter som er satt opp for kataraktkirurgi får eller har fått behandling med silodosin, for å sikre at egnede tiltak iverksettes for å behandle IFIS under det kirurgiske inngrepet.

Ortostatiske effekter

Forekomsten av ortostatiske effekter ved bruk av silodosin er svært lav. Det kan imidlertid oppstå en reduksjon av blodtrykket hos enkelte pasienter, hvilket i sjeldne tilfeller kan føre til synkope. Ved første tegn på ortostatisk hypotensjon (som for eksempel postural svimmelhet), bør pasienten sette eller legge seg ned til symptomene forsvinner igjen. Hos pasienter med ortostatisk hypotensjon anbefales ikke behandling med silodosin.

Nedsatt nyrefunksjon

Det anbefales ikke å bruke silodosin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR <30 ml/min) (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ettersom det ikke finnes tilgjengelige data om bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, anbefales det ikke å bruke silodosin hos disse pasienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Karsinomer i prostata

Ettersom BPH og karsinomer i prostata kan ha samme symptomer og kan finnes samtidig, bør pasienter som anses for å ha BPH, undersøkes før behandling med silodosin startes, for å utelukke at det finnes karsinomer i prostata. Digital rektal undersøkelse og, om nødvendig, bestemmelse av prostataspesifikt antigen (PSA) skal utføres før behandlingen og med etterfølgende regelmessige intervaller.

Behandling med silodosin fører til redusert sædmengde under orgasmen, og dette kan forbigående ha innvirkning på mannlig fertilitet. Denne effekten gir seg etter seponering av silodosin (se pkt. 4.8).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Silodosin metaboliseres i stor utstrekning, i hovedsak gjennom CYP3A4, alkoholdehydrogenase og UGT2B7. Silodosin er også et substrat for P-glykoprotein. Substanser som hemmer (som for eksempel ketokonazol, itrakonazol, ritonavir eller cyclosporin) eller induserer (som for eksempel rifampicin, barbiturater, carbamazepin, fenytoin) disse enzymene og transportstoffene kan påvirke plasmakonsentrasjonene til silodosin og stoffets aktive metabolitt.

Alfablokkere

Det finnes utilstrekkelig informasjon om sikker bruk av silodosin i forbindelse med adrenerge alfa-reseptorantagonister. I tråd med dette anbefales det ikke å bruke andre adrenerge alfa-reseptorantagonister sammen med legemidlet.

CYP3A4-hemmere

I en interaksjonsstudie ble det observert en økning av maksimum silodosinkonsentrasjoner i plasma på 3,7-ganger samt en 3,1-ganger økning av eksponeringen overfor silodosin (dvs. AUC) under samtidig administrering av en potent CYP3A4-hemmer (ketokonazol 400 mg). Samtidig bruk med potente CYP3A4-hemmere (som for eksempel ketokonazol, itrakonazol, ritonavir eller cyclosporin) anbefales ikke.

Når silodosin ble administrert samtidig med en CYP3A4-hemmer av moderat potens, som for

eksempel diltiazem, ble det observert en økning av silodosin AUC på ca. 30 %, men Cmax og halveringstiden ble ikke påvirket. Denne endringen er ikke klinisk relevant, og det kreves ikke

justering av dosen.

PDE-5-hemmere

Det er observert minimale farmakodynamiske interaksjoner mellom silodosin og maksimumsdoser av sildenafil eller tadalafil. I en placebokontrollert studie av 24 personer i alderen 45-78 år som fikk silodosin, induserte en samtidig administrering av sildenafil 100 mg eller tadalafil 20 mg ingen klinisk meningsfull gjennomsnittlig reduksjon av systolisk eller diastolisk blodtrykk som ble vurdert ved hjelp av ortostatiske tester (stående versus liggende på ryggen). Hos personer over 65 år var gjennomsnittlig reduksjon på de ulike tidspunktene mellom 5 og 15 mmHg (systolisk) og 0 og 10 mmHg (diastolisk). Positive ortostatiske tester var bare litt mer vanlige under samtidig administrering, men det oppstod ingen symptomatisk ortostase eller svimmelhet. Pasienter som tar PDE-5-hemmere samtidig med silodosin skal overvåkes med henblikk på mulige bivirkninger.

Antihypertensiver

I programmet med kliniske studier ble mange pasienter behandlet samtidig med antihypertensiv behandling (som regel midler som virker inn på renin-angiotensin-systemet, betablokkere, kalsiumantagonister og diuretika), uten at de opplevde en økning i forekomster av ortostatisk hypotensjon. På tross av dette bør det utøves varsomhet når en starter samtidig bruk sammen med antihypertensiver, og pasientene skal overvåkes med henblikk på mulige bivirkninger.

Digoksin

Steady state-nivåer av digoksin, et substrat av P-glykoprotein, ble ikke signifikant påvirket av samtidig administrering av silodosin 8 mg en gang daglig. Det kreves ikke dosejustering.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet og amming

Ikke relevant ettersom silodosin kun er beregnet på mannlige pasienter.

Fertilitet

I kliniske studier er det observert forekomst av ejakulasjon med redusert eller ingen sæd under behandling med silodosin (se pkt. 4.8) på grunn av silodosins farmakodynamiske egenskaper. Før behandlingen startes bør pasienten informeres om at denne effekten kan oppstå og forbigående påvirke den mannlige fertiliteten.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Urorec har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasientene bør imidlertid informeres om at det er mulig at det kan oppstå symptomer relatert til postural hypotensjon (for eksempel svimmelhet), og de bør advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner før de vet hvordan silodosin vil påvirke dem.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten til silodosin er blitt evaluert i fire fase II-III dobbeltblindet, kontrollerte kliniske studier (med 931 pasienter som fikk silodosin 8 mg en gang daglig, og 733 pasienter som fikk placebo) samt i to langvarige åpne, utvidete studier. Til sammen 1 581 pasienter har fått silodosin med en dosering på

8 mg en gang daglig, herunder 961 pasienter som fikk behandlingen i minst 6 måneder, og 384 pasienter som fikk behandlingen i 1 år.

De bivirkningene som er rapportert med høyest frekvens for silodosin i placebokontrollerte kliniske studier og under langvarig bruk var ejakulatorisk dysfunksjon som retrograd ejakulasjon og anejakulasjon (ingen eller uteblitt ejakulasjon), som hadde en frekvens på 23 %. Dette kan forbigående påvirke mannlig fertilitet. Bivirkningen er reversibel og gir seg i løpet av noen få dager etter at behandlingen er seponert (se pkt. 4.4).

Bivirkningstabell

I tabellen nedenfor er det angitt en liste i samsvar med MedDRA-organklassesystem og frekvens over bivirkninger som er rapportert i alle kliniske studier i den verdensomfattende erfaringen etter markedsføring, og som det finnes et plausibelt kausalforhold for: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige

(≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er de observerte bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

sjeldne

 

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

 

Allergiske

 

immunsystemet

 

 

 

 

reaksjoner,

 

 

 

 

 

 

inkludert

 

 

 

 

 

 

hevelse i

 

 

 

 

 

 

ansiktet,

 

 

 

 

 

 

hoven

 

 

 

 

 

 

tunge og

 

 

 

 

 

 

faryngealt

 

 

 

 

 

 

ødem1

 

Psykiatriske

 

 

Nedsatt

 

 

 

lidelser

 

 

seksualdrift

 

 

 

Nevrologiske

 

Svimmelhet

 

Synkope

 

 

sykdommer

 

 

 

Tap av

 

 

 

 

 

 

bevissthet1

 

 

Hjertesykdomm

 

 

Takykardi1

Palpitasjoner

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Karsykdommer

 

Ortostatisk

Hypotensjon1

 

 

 

 

 

hypotensjo

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Tett nese

 

 

 

 

respirasjonsorg

 

 

 

 

 

 

aner, thorax og

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

Diaré

Kvalme

 

 

 

e sykdommer

 

 

Munntørrhet

 

 

 

Sykdommer i

 

 

Unormale

 

 

 

lever og

 

 

leverfunksjon

 

 

 

galleveier

 

 

stester1

 

 

 

Hud- og

 

 

Utslett1

 

 

 

underhudssykdo

 

 

Kløe1

 

 

 

mmer

 

 

Urtikaria1

 

 

 

 

 

 

Legemiddeler

 

 

 

 

 

 

upsjon1

 

 

 

Lidelser i

Ejakulasjons-

 

Erektil

 

 

 

kjønnsorganer

forstyrrelser,

 

dysfunksjon

 

 

 

og

inkludert

 

 

 

 

 

brystsykdommer

retrograd

 

 

 

 

 

 

ejakulasjon

 

 

 

 

 

 

Anejakulasjon

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

sjeldne

 

 

 

 

 

 

 

 

Skader,

 

 

 

 

 

Intraoperativt

forgiftninger og

 

 

 

 

 

Floppy Iris

komplikasjoner

 

 

 

 

 

Syndrom

ved medisinske

 

 

 

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

 

 

1 – bivirkninger fra spontane rapporter i den verdensomfattende erfaringen etter markedsføring (frekvenser beregnet fra hendelser rapportert i kliniske studier i fase I–IV og ikke-intervensjonelle studier).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Ortostatisk hypotensjon

Forekomsten av ortostatisk hypotensjon i placebokontrollerte kliniske studier var 1,2 % ved administrering av silodosin og 1,0 % ved administrering av placebo. Ortostatisk hypotensjon kan av og til føre til synkope (se pkt. 4.4).

Intraoperativt Floppy Iris Syndrom (IFIS)

IFIS er rapportert under kataraktkirurgi (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Silodosin ble evaluert med doseringer opp til 48 mg/dag hos friske mannlige personer. Dosebegrensende bivirkning var postural hypotensjon. Dersom det nylig har funnet sted matopptak, kan det vurderes å indusere oppkast eller mageskylling. Dersom en overdose av silodosin fører til hypotensjon, må det gis kardiovaskulær støtte. Det er usannsynlig at dialyse vil være en signifikant fordel, ettersom silodosin i høy grad (96,6 %) er bundet til protein.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Urologika, adrenerge alfa-reseptorantagonister, ATC-kode: G04C A04.

Virkningsmekanisme

Silodosin er i høy grad selektivt for adrenerge alfa-1A-reseptorer som primært er lokalisert i human prostata, urinblærens bunn, urinblærens hals, prostatakapselen og urethra pars prostatae. Blokkering av disse adrenerge alfa-1A-reseptorene får glatt muskulatur i disse vevene til å slappe av, og dermed reduseres urinblærens utgangsmotstand, uten å påvirke kontraktiliteten til detrusors glatte muskulatur. Dette gir bedring ved både symptomer på dårlig lagring (irritative) og (obstruktive) på dårlig tømming (vannlatingssymptomer fra de nedre urinveier, Lower urinary tract symptoms - LUTS) assosiert med benign prostatahyperplasi.

Silodosin har en substansielt lavere affinitet for adrenerge alfa-1B-reseptorer som primært er lokalisert i det kardiovaskulære systemet. Det er påvist in vitro at α1A1B-bindingsforholdet til silodosin (162:1) er ekstremt høyt.

Klinisk effekt og sikkerhet

I en fase II dosebestemmende, dobbelblind, placebokontrollert klinisk studie med silodosin 4 eller 8 mg en gang daglig ble det observert større forbedring av score på American Urologic Association

(AUA) symptomindeks med silodosin 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) og silodosin 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) sammenlignet med placebo (-4,0±5,5, n=83).

Over 800 pasienter med moderate til alvorlige symptomer på BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, baselineverdi ≥13) fikk silodosin 8 mg en gang daglig i to fase III placebokontrollerte kliniske studier som ble gjennomført i USA, og i en placebokontrollert og aktivt kontrollert klinisk studie som ble gjennomført i Europa. I alle studiene ble pasienter som ikke responderte på placebo under en 4-ukers run-in fase, randomisert til å få studiebehandlingen. I alle studiene hadde pasienter som ble behandlet med silodosin større reduksjon av symptomer på BPH, både i form av dårlig lagring (irritative) og dårlig tømming (obstruktive), sammenlignet med placebo, i henhold til en vurdering etter 12 ukers behandling. Data som ble observert i Intent-to-treat-gruppen i hver studie er vist nedenfor.

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

 

 

Irritative

 

Obstruktive

 

 

 

Samlet score

 

 

 

 

Antall

 

symptomer

symptomer

 

 

 

 

 

Studie

Behandlingsgren

Baseline

Endring

Forskjell

Endring

Forskjell

Endring

Forskjell

pasienter

 

 

 

verdi

fra

(95 % KI

fra

(95 % KI

fra

(95 % KI

 

 

 

) vs

) vs

) vs

 

 

 

(±SD)

baseline

baseline

baseline

 

 

 

 

 

placebo

 

placebo

 

placebo

US-1

Silodosin

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 vs placebo; ° p =0,002 vs placebo

I det aktivt kontrollerte kliniske studiet som ble gjennomført i Europa, ble det påvist at silodosin 8 mg en gang daglig ikke var underlegen tamsulosin 0,4 mg en gang daglig: den justerte gjennomsnittlige forskjellen (95 % KI) i IPSS samlet score mellom behandlinger i per protokoll-gruppen var 0,4 (-0,4 til 1,1). Responderraten (dvs. forbedring i IPSS samlet score på minst 25 %) var signifikant høyere i gruppen som fikk silodosin (68 %) og tamsulosin (65 %), sammenlignet med gruppen som fikk placebo (53 %).

I den langvarige åpne utvidete fasen av disse kontrollerte studiene, der pasientene fikk silodosin i inntil 1 år, ble bedringen av symptomene som ble indusert ved bruk av silodosin i uke 12, opprettholdt over 1 år.

I en klinisk fase IV-studie utført i Europa, med en gjennomsnittlig baseline IPSS samlet score på

18,9 poeng, responderte 77,1 % på silodosin (evaluert ved en endring i baseline i IPSS samlet score på minst 25 %). Omtrent halvparten av pasientene rapporterte en forbedring av de mest plagsomme symptomene som ble meldt av pasientene ved baseline (dvs. nokturi, frekvens, redusert stråle, trang til vannlating, drypping mot slutten av vannlatingen og ufullstendig tømming), som evaluert i spørreskjemaet for menn fra ICS (International Continence Society).

Det ble ikke observert signifikant reduksjon av blodtrykk med pasienten liggende på ryggen i alle de kliniske studiene som ble gjennomført med silodosin.

Silodosin 8 mg og 24 mg daglig hadde ingen statistisk signifikant effekt på EKG-intervaller eller repolarisasjon i forhold til placebo.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Urorec i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved BPH (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til silodosin og dets hovedmetabolitter er blitt evaluert hos voksne mannlige personer med og uten BPH etter en enkelt og flere gangers administrering med doser innenfor et område fra 0,1 mg til 48 mg per dag. Farmakokinetikken til silodosin er lineær gjennom hele dette doseringsområdet.

Eksponering overfor hovedmetabolitten i plasma, silodosins glukuronid (KMD-3213G), ved steady-state er ca. 3-ganger så stort som for modersubstansen. Silodosin og dets glukuronid når steady-state etter henholdsvis 3 dagers og 5 dagers behandling.

Absorpsjon

Silodosin som administreres oralt absorberes godt, og absorpsjonen er proporsjonal med doseringen. Absolutt biologisk tilgjengelighet er ca. 32 %.

En in vitro studie med Caco-2-celler viste at silodosin er et substrat for P-glykoprotein.

Mat reduserer Cmax med ca. 30 %, øker tmax med ca. 1 time og har liten effekt på AUC.

Hos friske mannlige personer i målområdet for alder (n=16, gjennomsnittsalder 55±8 år) ble følgende farmakokinetiske parameter oppnådd etter oral administrering av 8 mg en gang om dagen umiddelbart etter frokost i 7 dager: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 timer (område 1,0-3,0), AUC

433±286 ng • h/ml.

Distribusjon

Silodosin har et distribusjonsvolume på 0,81 l/kg og er 96,6 % bundet til plasmaproteiner. Det distribueres ikke til blodceller.

Proteinbindingen til silodosins glukuronid er 91 %.

Biotransformasjon

Silodosin gjennomgår omfattende metabolisme gjennom glukuronideringen (UGT2B7), alkohol- og aldehyddehydrogenase og oksidative veier, i hovedsak CYP3A4. Hovedmetabolitten i plasma, silodosins glukuronidkonjugat (KMD-3213G), som er påvist å være aktivt in vitro, har en utvidet halveringstid (ca. 24 timer) og oppnår plasmakonsentrasjoner som er ca. fire ganger høyere enn plasmakonsentrasjonene til silodosin. In vitro data indikerer at silodosin ikke har potensial til å hemme eller indusere cytokrom P450-enzymsystemer.

Eliminasjon

Etter oral administrering av 14C-merket silodosin, var restitusjonen av radioaktivitet etter 7 dager ca. 33,5% i urin og 54,9% i feces. Silodosins clearance i kroppen var ca. 0,28 l/h/kg. Silodosin utskilles i hovedsak som metabolitter, svært lave mengder uendret substans restitueres i urinen. Den terminale halveringstiden til modersubstansen og dens glukuronid er henholdsvis ca. 11 timer og 18 timer.

Spesielle populasjoner

Eldre

Eksponering overfor silodosin og dets metabolitter endrer seg ikke signifikant med alderen, selv ikke hos pasienter som er over 75 år gamle.

Pediatrisk populasjon

Silodosin er ikke blitt evaluert hos pasienter under 18 år.

Nedsatt leverfunksjon

I en enkeltdosestudie ble silodosins farmakokinetikk ikke endret hos ni pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-scores 7 til 9), sammenlignet med ni friske frivillige. Resultatene fra denne studien skal tolkes med varsomhet, ettersom pasienter som var tatt opp hadde normale biokjemiske verdier som indikerte normal stoffskiftefunksjon, og de ble klassifisert som å ha moderat nedsatt leverfunksjon basert på ascites og leverencefalopati.

Silodosins farmakokinetikk er ikke studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

I en enkeltdosestudie resulterte eksponering overfor silodosin (ubundet) hos personer med mildt (n=8) og moderat nedsatt nyrefunksjon (n=8) i en gjennomsnittlig økning av Cmax (1,6-ganger) og AUC (1,7-ganger) i forhold til personer med normal nyrefunksjon (n=8). Hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (n=5) var eksponeringens økning på 2,2-ganger for Cmax og på 3,7-ganger for AUC. Eksponering overfor hovedmetabolittene, silodosins glukuronid og KMD-3293 ble også økt. Overvåkning av plasmanivå i en fase III klinisk studie viste at nivåene av total silodosin etter 4 uker behandling ikke endret seg hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon (n=70), sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (n=155), mens nivåene gjennomsnittlig ble fordoblet hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (n=7).

En gjennomgang av sikkerhetsdata til pasienter som var tatt opp i alle de kliniske studiene, indikerer ikke at mildt nedsatt nyrefunksjon (n=487) utgjør noen ekstra sikkerhetsrisiko under behandlingen med silodosin (som for eksempel økt svimmelhet eller ortostatisk hypotensjon), sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (n=955). I henhold til dette kreves det ikke dosejustering hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon. Ettersom det bare finnes begrenset erfaring med pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (n=35), anbefales en lavere oppstartdose på 4 mg. Det anbefales ikke å administere Urorec til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, karsinogent, mutagent og teratogent potensial. Effekter hos dyr (som påvirker skjoldbruskkjertelen hos gnagere), ble bare observert ved eksponeringer som vurderes å ligge tilstrekkelig mye over den maksimale humane eksponering til at det indikerer liten klinisk relevans. Hos hannrotter ble det observert redusert fruktbarhet fra eksponeringsnivåer som var ca. to ganger eksponeringen ved maksimal anbefalt human dose. Den observerte effekten var reversibel.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Stivelse, pregelatinisert (mais)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Natriumlaurylsulfat

Kapselskall

Gelatin

Titandioksid (E171)

Gult jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 ºC.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

Kapslene leveres i PVC/PVDC/aluminiumsfolie blisterpakninger, pakket i pappesker.

Pakninger med 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irland

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29.01.2010

Dato for siste fornyelse: 18.09.2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Urorec 8 mg kapsel, hard

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel, hard inneholder 8 mg silodosin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard.

Hvit, opak gelatinkapsel, hard, størrelse 0.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Behandling av tegn og symptomer på benign prostatahyperplasi (BPH) hos voksne menn.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er en kapsel Urorec 8 mg daglig. Til spesielle pasientpopulasjoner anbefales en kapsel Urorec 4 mg daglig (se nedenfor).

Eldre

Det kreves ikke dosejustering hos eldre pasienter (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Det kreves ikke dosejustering for pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≥50 til ≤80 ml/min). En startdose på 4 mg én gang daglig anbefales for pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≥30 til <50 ml/min), og denne dosen kan økes til 8 mg én gang daglig etter en ukes behandling, avhengig av hvordan den individuelle pasienten responderer. Bruk anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR <30 ml/min; se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Det kreves ikke dosejustering for pasienter med mildt til moderat nedsatt leverfunksjon. Ettersom det ikke finnes tilgjengelige data, anbefales ikke bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Ingen relevant bruk av Urorec hos pediatrisk populasjon ved denne indikasjonen.

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

Kapselen bør tas sammen med mat, helst på samme tidspunkt hver dag. Kapselen skal ikke brekkes eller tygges, men svelges hel, helst med et glass vann.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Intraoperativt Floppy Iris Syndrom (IFIS)

IFIS (en variant av small pupil syndrom) er blitt observert under kataraktkirurgi hos noen pasienter som behandles med α1-blokkere, eller som tidligere var blitt behandlet med α1-blokkere. Dette kan føre til økt grad av prosedyrerelaterte komplikasjoner under operasjonen.

Det anbefales ikke å starte en behandling med silodosin hos pasienter hvor det er planlagt å utføre kataraktkirurgi. Seponering av behandling med α1-blokker 1-2 uker før kataraktkirurgi har vært anbefalt, men fordelen med og varigheten av å stoppe behandlingen før det utføres kataraktkirurgi er hittil ikke dokumentert.

I den pre-operative vurderingen skal øyekirurger og det oftalmiske team ta i betraktning om pasienter som er satt opp for kataraktkirurgi får eller har fått behandling med silodosin, for å sikre at egnede tiltak iverksettes for å behandle IFIS under det kirurgiske inngrepet.

Ortostatiske effekter

Forekomsten av ortostatiske effekter ved bruk av silodosin er svært lav. Det kan imidlertid oppstå en reduksjon av blodtrykket hos enkelte pasienter, hvilket i sjeldne tilfeller kan føre til synkope. Ved første tegn på ortostatisk hypotensjon (som for eksempel postural svimmelhet), bør pasienten sette eller legge seg ned til symptomene forsvinner igjen. Hos pasienter med ortostatisk hypotensjon anbefales ikke behandling med silodosin.

Nedsatt nyrefunksjon

Det anbefales ikke å bruke silodosin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR <30 ml/min) (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ettersom det ikke finnes tilgjengelige data om bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, anbefales det ikke å bruke silodosin hos disse pasienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

Karsinomer i prostata

Ettersom BPH og karsinomer i prostata kan ha samme symptomer og kan finnes samtidig, bør pasienter som anses for å ha BPH, undersøkes før behandling med silodosin startes, for å utelukke at det finnes karsinomer i prostata. Digital rektal undersøkelse og, om nødvendig, bestemmelse av prostataspesifikt antigen (PSA) skal utføres før behandlingen og med etterfølgende regelmessige intervaller.

Behandling med silodosin fører til redusert sædmengde under orgasmen, og dette kan forbigående ha innvirkning på mannlig fertilitet. Denne effekten gir seg etter seponering av silodosin (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Silodosin metaboliseres i stor utstrekning, i hovedsak gjennom CYP3A4, alkoholdehydrogenase og UGT2B7. Silodosin er også et substrat for P-glykoprotein. Substanser som hemmer (som for eksempel ketokonazol, itrakonazol, ritonavir eller cyclosporin) eller induserer (som for eksempel rifampicin, barbiturater, carbamazepin, fenytoin) disse enzymene og transportstoffene kan påvirke plasmakonsentrasjonene til silodosin og stoffets aktive metabolitt.

Alfablokkere

Det finnes utilstrekkelig informasjon om sikker bruk av silodosin i forbindelse med adrenerge alfa-reseptorantagonister. I tråd med dette anbefales det ikke å bruke andre adrenerge alfa-reseptorantagonister sammen med legemidlet.

CYP3A4-hemmere

I en interaksjonsstudie ble det observert en økning av maksimum silodosinkonsentrasjoner i plasma på 3,7-ganger samt en 3,1-ganger økning av eksponeringen overfor silodosin (dvs. AUC) under samtidig administrering av en potent CYP3A4-hemmer (ketokonazol 400 mg). Samtidig bruk med potente CYP3A4-hemmere (som for eksempel ketokonazol, itrakonazol, ritonavir eller cyclosporin) anbefales ikke.

Når silodosin ble administrert samtidig med en CYP3A4-hemmer av moderat potens, som for

eksempel diltiazem, ble det observert en økning av silodosin AUC på ca. 30 %, men Cmax og halveringstiden ble ikke påvirket. Denne endringen er ikke klinisk relevant, og det kreves ikke

justering av dosen.

PDE-5-hemmere

Det er observert minimale farmakodynamiske interaksjoner mellom silodosin og maksimumsdoser av sildenafil eller tadalafil. I en placebokontrollert studie av 24 personer i alderen 45-78 år som fikk silodosin, induserte en samtidig administrering av sildenafil 100 mg eller tadalafil 20 mg ingen klinisk meningsfull gjennomsnittlig reduksjon av systolisk eller diastolisk blodtrykk som ble vurdert ved hjelp av ortostatiske tester (stående versus liggende på ryggen). Hos personer over 65 år var gjennomsnittlig reduksjon på de ulike tidspunktene mellom 5 og 15 mmHg (systolisk) og 0 og 10 mmHg (diastolisk). Positive ortostatiske tester var bare litt mer vanlige under samtidig administrering, men det oppstod ingen symptomatisk ortostase eller svimmelhet. Pasienter som tar PDE-5-hemmere samtidig med silodosin skal overvåkes med henblikk på mulige bivirkninger.

Antihypertensiver

I programmet med kliniske studier ble mange pasienter behandlet samtidig med antihypertensiv behandling (som regel midler som virker inn på renin-angiotensin-systemet, betablokkere, kalsiumantagonister og diuretika), uten at de opplevde en økning i forekomster av ortostatisk hypotensjon. På tross av dette bør det utøves varsomhet når en starter samtidig bruk sammen med antihypertensiver, og pasientene skal overvåkes med henblikk på mulige bivirkninger.

Digoksin

Steady state-nivåer av digoksin, et substrat av P-glykoprotein, ble ikke signifikant påvirket av samtidig administrering av silodosin 8 mg en gang daglig. Det kreves ikke dosejustering.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet og amming

Ikke relevant ettersom silodosin kun er beregnet på mannlige pasienter.

Fertilitet

I kliniske studier er det observert forekomst av ejakulasjon med redusert eller ingen sæd under behandling med silodosin (se pkt. 4.8) på grunn av silodosins farmakodynamiske egenskaper. Før behandlingen startes bør pasienten informeres om at denne effekten kan oppstå og forbigående påvirke den mannlige fertiliteten.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Urorec har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasientene bør imidlertid informeres om at det er mulig at det kan oppstå symptomer relatert til postural hypotensjon (for eksempel svimmelhet), og de bør advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner før de vet hvordan silodosin vil påvirke dem.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten til silodosin er blitt evaluert i fire fase II-III dobbeltblindet, kontrollerte kliniske studier (med 931 pasienter som fikk silodosin 8 mg en gang daglig, og 733 pasienter som fikk placebo) samt i to langvarige åpne, utvidete studier. Til sammen 1 581 pasienter har fått silodosin med en dosering på

8 mg en gang daglig, herunder 961 pasienter som fikk behandlingen i minst 6 måneder, og 384 pasienter som fikk behandlingen i 1 år.

De bivirkningene som er rapportert med høyest frekvens for silodosin i placebokontrollerte kliniske studier og under langvarig bruk var ejakulatorisk dysfunksjon som retrograd ejakulasjon og anejakulasjon (ingen eller uteblitt ejakulasjon), som hadde en frekvens på 23 %. Dette kan forbigående påvirke mannlig fertilitet. Bivirkningen er reversibel og gir seg i løpet av noen få dager etter at behandlingen er seponert (se pkt. 4.4).

Bivirkningstabell

I tabellen nedenfor er det angitt en liste i samsvar med MedDRA-organklassesystem og frekvens over bivirkninger som er rapportert i alle kliniske studier i den verdensomfattende erfaringen etter markedsføring, og som det finnes et plausibelt kausalforhold for: svært vanlige (≥ 1/10); vanlige

(≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er de observerte bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

sjeldne

 

 

 

 

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

 

 

Allergiske

 

immunsystemet

 

 

 

 

reaksjoner,

 

 

 

 

 

 

inkludert

 

 

 

 

 

 

hevelse i

 

 

 

 

 

 

ansiktet,

 

 

 

 

 

 

hoven

 

 

 

 

 

 

tunge og

 

 

 

 

 

 

faryngealt

 

 

 

 

 

 

ødem1

 

Psykiatriske

 

 

Nedsatt

 

 

 

lidelser

 

 

seksualdrift

 

 

 

Nevrologiske

 

Svimmelhet

 

Synkope

 

 

sykdommer

 

 

 

Tap av

 

 

 

 

 

 

bevissthet1

 

 

Hjertesykdomm

 

 

Takykardi1

Palpitasjoner

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Karsykdommer

 

Ortostatisk

Hypotensjon1

 

 

 

 

 

hypotensjo

 

 

 

 

 

 

n

 

 

 

 

Sykdommer i

 

Tett nese

 

 

 

 

respirasjonsorg

 

 

 

 

 

 

aner, thorax og

 

 

 

 

 

 

mediastinum

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

Diaré

Kvalme

 

 

 

e sykdommer

 

 

Munntørrhet

 

 

 

Sykdommer i

 

 

Unormale

 

 

 

lever og

 

 

leverfunksjon

 

 

 

galleveier

 

 

stester1

 

 

 

Hud- og

 

 

Utslett1

 

 

 

underhudssykdo

 

 

Kløe1

 

 

 

mmer

 

 

Urtikaria1

 

 

 

 

 

 

Legemiddeler

 

 

 

 

 

 

upsjon1

 

 

 

Lidelser i

Ejakulasjons-

 

Erektil

 

 

 

kjønnsorganer

forstyrrelser,

 

dysfunksjon

 

 

 

og

inkludert

 

 

 

 

 

brystsykdommer

retrograd

 

 

 

 

 

 

ejakulasjon

 

 

 

 

 

 

Anejakulasjon

 

 

 

 

 

 

Svært vanlige

Vanlige

Mindre

Sjeldne

Svært

Ikke kjent

 

 

 

vanlige

 

sjeldne

 

 

 

 

 

 

 

 

Skader,

 

 

 

 

 

Intraoperativt

forgiftninger og

 

 

 

 

 

Floppy Iris

komplikasjoner

 

 

 

 

 

Syndrom

ved medisinske

 

 

 

 

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

 

 

1 – bivirkninger fra spontane rapporter i den verdensomfattende erfaringen etter markedsføring (frekvenser beregnet fra hendelser rapportert i kliniske studier i fase I-IV og ikke-intervensjonelle studier).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Ortostatisk hypotensjon:

Forekomsten av ortostatisk hypotensjon i placebokontrollerte kliniske studier var 1,2 % ved administrering av silodosin og 1,0 % ved administrering av placebo. Ortostatisk hypotensjon kan av og til føre til synkope (se pkt. 4.4).

Intraoperativt Floppy Iris Syndrom (IFIS):

IFIS er rapportert under kataraktkirurgi (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Silodosin ble evaluert med doseringer opp til 48 mg/dag hos friske mannlige personer. Dosebegrensende bivirkning var postural hypotensjon. Dersom det nylig har funnet sted matopptak, kan det vurderes å indusere oppkast eller mageskylling. Dersom en overdose av silodosin fører til hypotensjon, må det gis kardiovaskulær støtte. Det er usannsynlig at dialyse vil være en signifikant fordel, ettersom silodosin i høy grad (96,6 %) er bundet til protein.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Urologika, adrenerge alfa-reseptorantagonister, ATC-kode: G04CA04.

Virkningsmekanisme

Silodosin er i høy grad selektivt for adrenerge alfa-1A-reseptorer som primært er lokalisert i human prostata, urinblærens bunn, urinblærens hals, prostatakapselen og urethra pars prostatae. Blokkering av disse adrenerge alfa-1A-reseptorene får glatt muskulatur i disse vevene til å slappe av, og dermed reduseres urinblærens utgangsmotstand, uten å påvirke kontraktiliteten til detrusors glatte muskulatur. Dette gir bedring ved både symptomer på dårlig lagring (irritative) og (obstruktive) på dårlig tømming (vannlatingssymptomer fra de nedre urinveier, Lower urinary tract symptoms - LUTS) assosiert med benign prostatahyperplasi.

Silodosin har en substansielt lavere affinitet for adrenerge alfa-1B-reseptorer som primært er lokalisert i det kardiovaskulære systemet. Det er påvist in vitro at α1A1B-bindingsforholdet til silodosin (162:1) er ekstremt høyt.

Klinisk effekt og sikkerhet

I en fase II dosebestemmende, dobbelblind, placebokontrollert klinisk studie med silodosin 4 eller 8 mg en gang daglig ble det observert større forbedring av score på American Urologic Association

(AUA) symptomindeks med silodosin 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) og silodosin 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) sammenlignet med placebo (-4,0±5,5, n=83).

Over 800 pasienter med moderate til alvorlige symptomer på BPH (International Prostate Symptom Score, IPSS, baselineverdi ≥13) fikk silodosin 8 mg en gang daglig i to fase III placebokontrollerte kliniske studier som ble gjennomført i USA, og i en placebokontrollert og aktivt kontrollert klinisk studie som ble gjennomført i Europa. I alle studiene ble pasienter som ikke responderte på placebo under en 4-ukers run-in fase, randomisert til å få studiebehandlingen. I alle studiene hadde pasienter som ble behandlet med silodosin større reduksjon av symptomer på BPH, både i form av dårlig lagring (irritative) og dårlig tømming (obstruktive), sammenlignet med placebo, i henhold til en vurdering etter 12 ukers behandling. Data som ble observert i Intent-to-treat-gruppen i hver studie er vist nedenfor.

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

 

 

Irritative

 

Obstruktive

 

 

 

Samlet score

 

 

 

 

Antall

 

symptomer

symptomer

 

 

 

 

 

Studie

Behandlingsgren

Baseline

Endring

Forskjell

Endring

Forskjell

Endring

Forskjell

pasienter

 

 

 

verdi

fra

(95 % KI

fra

(95 % KI

fra

(95 % KI

 

 

 

) vs

) vs

) vs

 

 

 

(±SD)

baseline

baseline

baseline

 

 

 

 

 

placebo

 

placebo

 

placebo

US-1

Silodosin

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosin

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Placebo

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosin

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Europa

Tamsulosin

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Placebo

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 vs placebo; ° p =0,002 vs placebo

I det aktivt kontrollerte kliniske studiet som ble gjennomført i Europa, ble det påvist at silodosin 8 mg en gang daglig ikke var underlegen tamsulosin 0,4 mg en gang daglig: den justerte gjennomsnittlige forskjellen (95 % KI) i IPSS samlet score mellom behandlinger i per protokoll-gruppen var 0,4 (-0,4 til 1,1). Responderraten (dvs. forbedring i IPSS samlet score på minst 25 %) var signifikant høyere i gruppen som fikk silodosin (68 %) og tamsulosin (65 %), sammenlignet med gruppen som fikk placebo (53 %).

I den langvarige åpne utvidete fasen av disse kontrollerte studiene, der pasientene fikk silodosin i inntil 1 år, ble bedringen av symptomene som ble indusert ved bruk av silodosin i uke 12, opprettholdt over 1 år.

I en klinisk fase IV-studie utført i Europa, med en gjennomsnittlig baseline IPSS samlet score på

18,9 poeng, responderte 77,1 % på silodosin (evaluert ved en endring i baseline i IPSS samlet score på minst 25 %). Omtrent halvparten av pasientene rapporterte en forbedring av de mest plagsomme symptomene som ble meldt av pasientene ved baseline (dvs. nokturi, frekvens, redusert stråle, trang til vannlating, drypping mot slutten av vannlatingen og ufullstendig tømming), som evaluert i spørreskjemaet for menn fra ICS (International Continence Society).

Det ble ikke observert signifikant reduksjon av blodtrykk med pasienten liggende på ryggen i alle de kliniske studiene som ble gjennomført med silodosin.

Silodosin 8 mg og 24 mg daglig hadde ingen statistisk signifikant effekt på EKG-intervaller eller repolarisasjon i forhold til placebo.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Urorec i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved BPH (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Farmakokinetikken til silodosin og dets hovedmetabolitter er blitt evaluert hos voksne mannlige personer med og uten BPH etter en enkelt og flere gangers administrering med doser innenfor et område fra 0,1 mg til 48 mg per dag. Farmakokinetikken til silodosin er lineær gjennom hele dette doseringsområdet.

Eksponering overfor hovedmetabolitten i plasma, silodosins glukuronid (KMD-3213G), ved steady-state er ca. 3-ganger så stort som for modersubstansen. Silodosin og dets glukuronid når steady-state etter henholdsvis 3 dagers og 5 dagers behandling.

Absorpsjon

Silodosin som administreres oralt absorberes godt, og absorpsjonen er proporsjonal med doseringen. Absolutt biologisk tilgjengelighet er ca. 32 %.

En in vitro studie med Caco-2-celler viste at silodosin er et substrat for P-glykoprotein.

Mat reduserer Cmax med ca. 30 %, øker tmax med ca. 1 time og har liten effekt på AUC.

Hos friske mannlige personer i målområdet for alder (n=16, gjennomsnittsalder 55±8 år) ble følgende farmakokinetiske parameter oppnådd etter oral administrering av 8 mg en gang om dagen umiddelbart etter frokost i 7 dager: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 timer (område 1,0-3,0), AUC

433±286 ng • h/ml.

Distribusjon

Silodosin har et distribusjonsvolume på 0,81 l/kg og er 96,6 % bundet til plasmaproteiner. Det distribueres ikke til blodceller.

Proteinbindingen til silodosins glukuronid er 91 %.

Biotransformasjon

Silodosin gjennomgår omfattende metabolisme gjennom glukuronideringen (UGT2B7), alkohol- og aldehyddehydrogenase og oksidative veier, i hovedsak CYP3A4. Hovedmetabolitten i plasma, silodosins glukuronidkonjugat (KMD-3213G), som er påvist å være aktivt in vitro, har en utvidet halveringstid (ca. 24 timer) og oppnår plasmakonsentrasjoner som er ca. fire ganger høyere enn plasmakonsentrasjonene til silodosin. In vitro data indikerer at silodosin ikke har potensial til å hemme eller indusere cytokrom P450-enzymsystemer.

Eliminasjon

Etter oral administrering av 14C-merket silodosin, var restitusjonen av radioaktivitet etter 7 dager ca. 33,5% i urin og 54,9% i feces. Silodosins clearance i kroppen var ca. 0,28 l/h/kg. Silodosin utskilles i hovedsak som metabolitter, svært lave mengder uendret substans restitueres i urinen. Den terminale halveringstiden til modersubstansen og dens glukuronid er henholdsvis ca. 11 timer og 18 timer.

Spesielle populasjoner

Eldre

Eksponering overfor silodosin og dets metabolitter endrer seg ikke signifikant med alderen, selv ikke hos pasienter som er over 75 år gamle.

Pediatrisk populasjon

Silodosin er ikke blitt evaluert hos pasienter under 18 år.

Nedsatt leverfunksjon

I en enkeltdosestudie ble silodosins farmakokinetikk ikke endret hos ni pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-scores 7 til 9), sammenlignet med ni friske frivillige. Resultatene fra denne studien skal tolkes med varsomhet, ettersom pasienter som var tatt opp hadde normale biokjemiske verdier som indikerte normal stoffskiftefunksjon, og de ble klassifisert som å ha moderat nedsatt leverfunksjon basert på ascites og leverencefalopati.

Silodosins farmakokinetikk er ikke studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Nedsatt nyrefunksjon

I en enkeltdosestudie resulterte eksponering overfor silodosin (ubundet) hos personer med mildt (n=8) og moderat nedsatt nyrefunksjon (n=8) i en gjennomsnittlig økning av Cmax (1,6-ganger) og AUC (1,7-ganger) i forhold til personer med normal nyrefunksjon (n=8). Hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (n=5) var eksponeringens økning på 2,2-ganger for Cmax og på 3,7-ganger for AUC. Eksponering overfor hovedmetabolittene, silodosins glukuronid og KMD-3293 ble også økt. Overvåkning av plasmanivå i en fase III klinisk studie viste at nivåene av total silodosin etter 4 uker behandling ikke endret seg hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon (n=70), sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (n=155), mens nivåene gjennomsnittlig ble fordoblet hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (n=7).

En gjennomgang av sikkerhetsdata til pasienter som var tatt opp i alle de kliniske studiene, indikerer ikke at mildt nedsatt nyrefunksjon (n=487) utgjør noen ekstra sikkerhetsrisiko under behandlingen med silodosin (som for eksempel økt svimmelhet eller ortostatisk hypotensjon), sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (n=955). I henhold til dette kreves det ikke dosejustering hos pasienter med mildt nedsatt nyrefunksjon. Ettersom det bare finnes begrenset erfaring med pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (n=35), anbefales en lavere oppstartdose på 4 mg. Det anbefales ikke å administere Urorec til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, karsinogent, mutagent og teratogent potensial. Effekter hos dyr (som påvirker skjoldbruskkjertelen hos gnagere), ble bare observert ved eksponeringer som vurderes å ligge tilstrekkelig mye over den maksimale humane eksponering til at det indikerer liten klinisk relevans. Hos hannrotter ble det observert redusert fruktbarhet fra eksponeringsnivåer som var ca. to ganger eksponeringen ved maksimal anbefalt human dose. Den observerte effekten var reversibel.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Stivelse, pregelatinisert (mais)

Mannitol (E421)

Magnesiumstearat

Natriumlaurylsulfat

Kapselskall

Gelatin

Titandioksid (E171)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 ºC.

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Kapslene leveres i PVC/PVDC/aluminiumsfolie blisterpakninger, pakket i pappesker.

Pakninger med 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irland

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29/01/2010

Dato for siste fornyelse: 18.09.2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter