Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Valdoxan (agomelatine) – Preparatomtale - N06AX22

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnValdoxan
ATC-kodeN06AX22
Stoffagomelatine
ProdusentLes Laboratoires Servier

1.LEGEMIDLETS NAVN

Valdoxan 25 mg tabletter, filmdrasjerte.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 25 mg agomelatin.

Hjelpestoff med kjent effekt: hver tablett inneholder 61,84 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert [tablett].

Guloransje, avlang, 9,5 mm lang og 5,1 mm bred tablett, filmdrasjert med firmalogo i blått trykk på én side.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av depressive episoder.

Valdoxan er indisert til voksne.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Anbefalt dose er 25 mg en gang daglig tatt oralt ved sengetid.

Hvis det ikke er symptombedring etter to ukers behandling, kan dosen økes til 50 mg en gang daglig, dvs. to 25 mg tabletter, tatt samtidig ved sengetid.

Vedtak om doseøkning må veies opp mot en høyere risiko for transaminaseøkning. Enhver doseøkning til 50 mg bør gjøres på en individuell nytte-/risikobasis, og med strenge hensyn til overvåking av leverfunksjonsprøver.

Leverfunksjonsprøver skal tas av alle pasienter før behandlingsstart. Behandling skal ikke startes dersom transaminaser overskrider 3 X øvre normalgrense (se pkt. 4.3 og 4.4).

Under behandling skal transaminaser overvåkes regelmessig etter ca. tre uker, seks uker (slutten av akuttfase), etter ca tolv og tjuefire uker (slutten av vedlikeholdsfase), og deretter når det er klinisk indisert (se også pkt. 4.4). Behandlingen skal seponeres dersom transaminaser overskrider 3 X øvre normalgrense (se pkt. 4.3 og 4.4).

Når dosen økes, skal det tas leverfunksjonsprøver igjen, med samme frekvens som ved behandlingsstart.

Behandlingsvarighet

Pasienter med depresjon bør behandles tilstrekkelig lenge, minst 6 måneder, for å sikre at de er symptomfrie.

Behandlingsbytte fra SSRI/SNRI antidepressiva til agomelatin

Pasienter kan få seponeringssymptomer etter å ha sluttet med et SSRI/SNRI antidepressivum. Preparatomtalen for det aktuelle SSRI/SNRI skal sjekkes med hensyn til hvordan behandlingen kan seponeres for å unngå dette. Agomelatin kan startes omgående mens dosen av et SSRI/SNRI nedtrappes (se pkt. 5.1).

Seponering av behandling

Dosenedtrapping er ikke nødvendig ved seponering av behandling.

Spesielle populasjoner

Eldre

Effekt og sikkerhet av agomelatin (25 til 50 mg/dag) har blitt fastslått hos eldre pasienter (< 75 år)

med depresjon. Det er ikke dokumentert noen effekt hos pasienter ≥ 75 år. Agomelatin bør derfor ikke brukes av pasienter i denne aldersgruppen (se pkt. 4.4 og 5.1). Dosejustering er ikke nødvendig i forhold til alder (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen relevant endring av agomelatins farmakokinetiske parametre hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er observert. Det foreligger imidlertid kun begrensede kliniske data på bruk av Valdoxan hos deprimerte pasienter med alvorlig eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet bør derfor utvises ved foreskrivning av Valdoxan til disse pasientene.

Nedsatt leverfunksjon

Valdoxan er kontraindisert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Valdoxan hos barn fra 2 år og oppover for behandling av depressive episoder har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data (se pkt. 4.4).

Det er ikke relevant å bruke Valdoxan hos nyfødte opp til 2 år ved behandling av depressive episoder.

Administrasjonsmåte

For oral bruk.

Valdoxan filmdrasjerte tabletter kan tas med eller uten mat.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Nedsatt leverfunksjon (dvs. cirrhose eller aktiv leversykdom) eller transaminaser over 3 X øvre normalgrense (se pkt. 4.2 og 4.4).

Samtidig bruk av sterke CYP1A2-hemmere (f.eks. fluvoksamin, ciprofloksacin) (se pkt. 4.5).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Monitorering av leverfunksjon

Tilfeller med leverskade, deriblant leversvikt (få tilfeller ble eksepsjonelt rapportert med dødelig utfall eller levertransplantasjon hos pasienter med hepatiske risikofaktorer), leverenzym-økninger på mer enn 10 ganger øvre normalgrense, hepatitt og gulsott har blitt rapportert hos pasienter behandlet med Valdoxan etter markedsføringen (se pkt. 4.8). De fleste opptrådte i løpet av de første månedene med behandling. Leverskademønsteret er hovedsakelig hepatocellulært, med et serumtransaminasenivå som vanligvis går tilbake til det normale ved seponering av Valdoxan.

Forsiktighet bør utvises før behandling startes, og tett oppfølging er påkrevd i hele behandlingsperioden hos alle pasienter, spesielt dersom det foreligger risikofaktorer for leverskade eller samtidig bruk av legemidler forbundet med risiko for leverskade.

Før behandlingsstart

Behandling med Valdoxan skal kun foreskrives etter grundig vurdering av nytte og risiko hos pasienter med risikofaktorer for leverskade, f.eks.:

-fedme/overvekt/ikke alkoholrelatert fettleversykdom, diabetes

-alkoholmisbruk og/eller betydelig alkoholinntak

og pasienter som samtidig får legemidler forbundet med risiko for leverskade.

Det skal tas leverfunksjonsprøver før behandlingsstart hos alle pasienter, og behandling skal ikke startes hos pasienter hvor verdiene av ALAT og/eller ASAT er >3 X øvre normalgrense (se pkt. 4.3). Forsiktighet bør utvises når Valdoxan gis til pasienter med høyere transaminaser før behandlingen (> øvre normalgrense og ≤ 3 ganger øvre normalgrense).

Frekvens av leverfunksjonsprøver

-før behandlingsstart

-og deretter:

-etter ca. 3 uker

-etter ca. 6 uker (slutten av akuttfase)

-etter ca. 12 og 24 uker (slutten av vedlikeholdsfase)

-og deretter når det er klinisk indisert.

-når dosen økes, skal det igjen tas leverfunksjonsprøver med samme frekvens behandlingsstart.

Hos alle pasienter som får serumtransaminaseøkning, skal leverfunksjonsprøvene gjentas etter

48timer.

I behandlingsperioden

Behandling med Valdoxan skal seponeres øyeblikkelig dersom:

pasienten utvikler symptomer eller tegn på potensiell leverskade (som mørk urin, lys avføring, gul hud/øyne, smerter øverst i høyre side av magen, langvarig ny forekomst av utmattelse som ikke kan forklares).

serumtransaminaseøkningen overskrider 3 X øvre normalgrense.

Etter seponering av behandling med Valdoxan skal leverfunksjonsprøver gjentas til serumtransaminasene normaliseres.

Bruk til pediatrisk populasjon

Valdoxan er ikke anbefalt ved behandling av depresjon hos pasienter under 18 år da sikkerhet og effekt av Valdoxan ikke er fastslått hos denne aldersgruppen. Selvmordsrelatert atferd (selvmordsforsøk og selvmordstanker) og fiendtlighet (hovedsakelig aggresjon, opposisjonell atferd og sinne) er sett oftere i kliniske studier hos barn og ungdom som ble behandlet med andre antidepressiva sammenlignet med de som ble behandlet med placebo (se pkt. 4.2).

Eldre

Effekt av agomelatin er ikke dokumentert hos pasienter ≥ 75 år, agomelatin bør derfor ikke brukes av pasienter i denne aldersgruppen (se også pkt. 4.2 og 5.1).

Bruk hos eldre med demens

Valdoxan bør ikke brukes ved behandling av depressive episoder hos eldre pasienter med demens da sikkerhet og effekt av Valdoxan ikke er fastslått hos disse pasientene.

Bipolar sykdom/mani/hypomani

Valdoxan bør brukes med forsiktighet hos pasienter med bipolar sykdom, mani eller hypomani i anamnesen og bør seponeres hvis pasienten får maniske symptomer (se pkt. 4.8).

Selvmord/selvmordstanker

Depresjon er assosiert med en økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selvmordsrelaterte hendelser). Denne risikoen vedvarer til det oppnås signifikant bedring. Da bedring ikke alltid oppstår i løpet av de første ukene av behandlingen, bør pasienter overvåkes nøye inntil slik bedring inntrer. Generell klinisk erfaring viser at risikoen for selvmord kan øke i tidlig fase av bedringen.

Det er kjent at pasienter med selvmordsrelaterte hendelser i anamnesen, eller de som har betydelig grad av selvmordstanker før oppstart av behandlingen, har en større risiko for selvmordstanker eller selvmordsforsøk. Disse pasientene bør derfor følges nøye under behandlingen. En meta-analyse av placebokontrollerte kliniske studier på voksne pasienter med psykiatriske lidelser, viste en økt risiko

for suicidal atferd ved behandling med antidepressiva sammenlignet med placebo for pasienter yngre enn 25 år.

Behandlingen av pasienter, særlig de med høy risiko, bør ledsages av nøye oppfølging, spesielt tidlig i behandlingen og ved doseendringer. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å være oppmerksomme på klinisk forverring, selvmordsrelatert atferd eller selvmordstanker, samt uvanlige endringer i oppførsel, og til å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom disse symptomene oppstår.

Kombinasjon med CYP1A2-hemmere (se pkt. 4.3 og 4.5)

Forsiktighet bør utvises ved foreskrivning av Valdoxan sammen med moderate CYP1A2-hemmere (f.eks. propranolol, enoksacin) som kan medføre økt eksponering for agomelatin.

Laktoseintoleranse

Valdoxan inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Mulige interaksjoner som påvirker agomelatin

Agomelatin metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) og av CYP2C9/19 (10 %). Legemidler som interagerer med disse isoenzymene kan redusere eller øke agomelatins biotilgjengelighet.

Fluvoksamin, en sterk CYP1A2- og moderat CYP2C9-hemmer, gir uttalt hemming av agomelatins metabolisme, noe som medfører en 60 (variasjon fra 12 til 412) gangers økning i agomelatineksponeringen.

Samtidig bruk av Valdoxan og sterke CYP1A2-hemmere (f.eks. fluvoksamin, ciprofloksacin) er derfor kontraindisert.

Kombinasjon av agomelatin og østrogener (moderate CYP1A2-hemmere) resulterer i flere gangers økt eksponering for agomelatin. Selv om det ikke forekom spesifikke sikkerhetssignaler hos 800 pasienter som ble behandlet med agomelatin i kombinasjon med østrogener, bør det utvises forsiktighet ved foreskrivning av agomelatin sammen med andre moderate CYP1A2-hemmere (f.eks. propranolol, enoksacin) til det foreligger mer erfaring (se pkt. 4.4).

Rifampicin, en induktor av alle tre cytokromer involvert i agomelatins metabolisme, kan redusere agomelatins biotilgjengelighet.

Røyking induserer CYP1A2 og har vist seg å redusere agomelatins biotilgjengelighet, særlig hos storrøykere (≥ 15 sigaretter/dag) (se pkt. 5.2).

Agomelatins mulige påvirkning av andre legemidler

Agomelatin induserer ikke CYP450-isoenzymer in vivo og hemmer ikke CYP1A2 in vivo eller andre CYP450-isoenzymer in vitro. Agomelatin vil derfor ikke endre eksponering av andre legemidler som metaboliseres via CYP450.

Legemidler med høy plasmaproteinbinding

Agomelatin påvirker ikke den frie konsentrasjonen av legemidler med høy plasmaproteinbinding eller omvendt.

Andre legemidler

I kliniske fase I-studier ble det ikke funnet holdepunkter for farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner med legemidler som kunne bli foreskrevet sammen med Valdoxan hos målgruppen: benzodiazepiner, litium, paroksetin, flukonazol og teofyllin.

Alkohol

Kombinasjon av Valdoxan og alkohol anbefales ikke.

Elektrosjokkbehandling (ECT)

Det er ingen erfaring med samtidig bruk av agomelatin og ECT. Dyrestudier har ikke vist krampefremmende egenskaper (se pkt. 5.3). Kliniske følger av samtidig behandling med ECT og Valdoxan anses derfor som usannsynlig.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det er ingen eller begrenset mengde data (utfallet av mindre enn 300 graviditeter) på bruk av agomelatin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til svangerskapsforløp, embryo/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se

pkt. 5.3). Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Valdoxan under graviditet.

Amming

Det er ukjent om agomelatin/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra dyr har vist utskillelse av agomelatin/metabolitter i melk (se punkt 5.3). En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med Valdoxan skal avsluttes/avstås fra.

Fertilitet

Reproduksjonsstudier i rotte og kanin viste ingen effekt av agomelatin på fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Da svimmelhet og somnolens er vanlige bivirkninger, bør pasienter advares vedrørende sin evne til å kjøre bil eller bruke maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Over 8000 deprimerte pasienter har fått Valdoxan i kliniske studier.

Bivirkningene var vanligvis lette eller moderate og oppsto i løpet av de første to behandlingsukene. De vanligste bivirkningene var hodepine, kvalme og svimmelhet.

Disse bivirkningene var vanligvis forbigående og førte vanligvis ikke til seponering av behandlingen.

Liste over bivirkninger i tabellform

Tabellen nedenfor presenterer bivirkningene observert i kliniske studier med placebokontroll eller aktiv kontroll.

Bivirkningene er presentert nedenfor etter følgende konvensjon: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Frekvensene er ikke korrigert for placebo.

Organklassesystem

Frekvens

Foretrukket term

Psykiatriske lidelser

Vanlige

Angst

 

 

Unormale drømmer*

 

Mindre vanlige

Selvmordstanker eller atferd (se pkt. 4.4)

 

 

Agitasjon og relaterte symptomer* (som

 

 

irritabilitet og rastløshet)

 

 

Aggresjon*

 

 

Mareritt*

Organklassesystem

Frekvens

Foretrukket term

 

 

Mani/hypomani*

 

 

Disse symptomene kan også skyldes den

 

 

underliggende sykdommen (se pkt. 4.4)

 

 

Forvirringstilstand*

 

Sjeldne

Hallusinasjoner*

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige

Hodepine

 

Vanlige

Svimmelhet

 

 

Somnolens

 

 

Insomni

 

 

 

 

Mindre vanlige

Migrene

 

 

Parestesi

 

 

RLS (restless legs syndrom)*

 

Sjeldne

Akatisi*

Øyesykdommer

Mindre vanlige

Tåkesyn

Sykdommer i øre og

Mindre vanlige

Tinnitus*

labyrint

 

 

Gastrointestinale

Vanlige

Kvalme

sykdommer

 

Diaré

 

 

Forstoppelse

 

 

Smerter i abdomen

 

 

Oppkast*

Sykdommer i lever og

Vanlige

Forhøyet ALAT og/eller ASAT (i kliniske

galleveier

 

forsøk, økninger >3 ganger øvre

 

 

normalgrense for ALAT og/eller ASAT ble

 

 

sett hos 1,2 % av pasientene som fikk 25 mg

 

 

agomelatin daglig og 2,6 % som fikk 50 mg

 

 

agomelatin daglig vs. 0,5 % som fikk

 

 

placebo)

 

Mindre vanlige

Forhøyet gamma-glutamyltransferase*

 

 

(GGT) (> 3 ganger øvre normalgrense)

 

Sjeldne

Hepatitt

 

 

 

 

 

Forhøyet alkalisk fosfatase*

 

 

(> 3 ganger øvre normalgrense)

 

 

Leversvikt*(1)

 

 

Gulsott*

Hud- og

Mindre vanlige

Hyperhidrose

underhudssykdommer

 

Eksem

 

 

Pruritus*

 

 

Urtikaria*

 

Sjeldne

Erytematøst utslett

 

 

Ansiktsødem og angioødem*

Sykdommer i muskler,

Vanlige

Ryggsmerter

bindevev og skjelett

 

 

Sykdommer i nyre og

Sjeldne

Urinretensjon

urinveier

 

 

Generelle lidelser og

Vanlige

Utmattelse

reaksjoner på

 

 

administrasjonsstedet

 

 

Undersøkelser

Vanlige

Vektøkning*

 

Mindre vanlige

Vekttap*

*Frekvens er beregnet fra spontanrapportering av bivirkninger i kliniske forsøk.

(1) Få tilfeller ble eksepsjonelt rapportert med dødelig utfall eller levertransplantasjon hos pasienter med hepatiske risikofaktorer.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomer

Det er begrenset erfaring med overdosering av agomelatin. Erfaring med overdose av agomelatin har indikert at epigastralgi, somnolens, utmattelse, agitasjon, angst, anspenthet, svimmelhet, cyanose eller malaise har blitt rapportert.

En pasient som inntok 2450 mg agomelatin har kommet seg spontant uten kardiovaskulære og biologiske abnormaliteter.

Håndtering

Det er ingen kjent spesifikk antidot mot agomelatin. Håndtering av overdose bør bestå av behandling av kliniske symptomer og rutineovervåking. Medisinsk oppfølging i dertil egnede omgivelser anbefales.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Psykoanaleptika, andre antidepressiva, ATC-kode: N06AX22

Virkningsmekanisme

Agomelatin er en melatoninerg agonist (MT1- og MT2-reseptorer) og en 5-HT2C-antagonist. Bindingsstudier indikerer at agomelatin ikke påvirker monoaminopptak eller har affinitet til α-,

β-adrenerge, histaminerge, kolinerge, dopaminerge eller benzodiazepinreseptorer. Agomelatin resynkroniserer døgnrytme i dyremodeller av døgnrytmebrudd. Agomelatin øker

noradrenalin- og dopaminfrisetting spesifikt i frontal cortex hos dyr og påvirker ikke ekstracellulært serotoninnivå.

Farmakodynamiske effekter

Agomelatin har vist en antidepressiv-lignende effekt i dyremodeller av depresjon (kronisk mildt stress samt tester for tillært hjelpeløshet og for håpløshet) samt i modeller med desynkronisering av døgnrytme og i modeller relatert til stress og angst.

Hos mennesker har Valdoxan positive faseforandringsegenskaper; det induserer en fasefremskynding av søvn, kroppstemperaturfall og melatoninfrigjøring.

Klinisk effekt og sikkerhet

Valdoxans effekt og sikkerhet ved depressive episoder er undersøkt i et klinisk program der 7900 pasienter ble behandlet med Valdoxan.

Ti placebokontrollerte utprøvninger er gjennomført for å undersøke Valdoxans korttidseffekt ved depressiv lidelse hos voksne, med fast dose og/eller doseopptitrering. Ved behandlingsslutt (over 6 eller 8 uker) ble det vist signifikant effekt av agomelatin 25-50 mg i seks av de ti dobbeltblinde, placebokontrollerte korttidsutprøvningene. Det primære endepunktet viste endring i vurderingen av HAMD-17 depresjonsskalaen fra grunnlinjen. Agomelatin viste ikke forskjell fra placebo i to

utprøvninger hvor den aktive kontrollen paroksetin eller fluoksetin viste testfølsomhet. Agomelatin ble ikke direkte sammenlignet med paroksetin og fluoksetin da disse komparatorene ble tilsatt for å sikre testfølsomhet av forsøkene. I to andre utprøvninger var det ikke mulig å trekke noen konklusjoner da de aktive kontrollene, paroksetin eller fluoksetin, ikke viste forskjell fra placebo. Det var imidlertid ikke tillatt å øke startdosen av enten agomelatine, paroksetin eller fluoksetin i disse studiene, selv om responsen ikke var tilstrekkelig.

Det ble også vist effekt hos mer alvorlig deprimerte pasienter (grunnlinje HAM-D ≥ 25) i alle positive placebokontrollerte utprøvninger.

Responsraten var statistisk signifikant høyere med Valdoxan sammenliknet med placebo. Overlegenhet (2 studier) eller ikke dårligere (4 studier) har vært vist i seks av syv effektstudier i heterogene populasjoner av deprimerte voksne pasienter kontra SSRI/SNRI (sertralin, escitalopram, fluoksetin, venlafaksin eller duloksetin). Den anti-depressive effekten ble vurdert med vurdering av HAMD-17 depresjonsskalaen enten som primært eller sekundært endepunkt.

Vedvarende antidepressiv effekt ble vist i en tilbakefallsforebyggende (relapse prevention) utprøvning. Pasienter som responderte på 8/10 ukers akuttbehandling med Valdoxan 25-50 mg en gang daglig i en åpen utprøvninger, ble randomisert til enten Valdoxan 25-50 mg en gang daglig eller placebo i ytterligere 6 måneder. Valdoxan 25-50 mg en gang daglig var statistisk signifikant bedre enn placebo (p = 0,0001) på det primære endepunktet, forebygging av depressivt tilbakefall, målt som tid til tilbakefall. Insidensen av tilbakefall i den 6 måneders dobbeltblinde oppfølgingsperioden var 22 % og 47 % for henholdsvis Valdoxan og placebo.

Valdoxan påvirker ikke årvåkenhet og hukommelse på dagtid hos friske forsøkspersoner. Hos deprimerte pasienter økte behandlingen med Valdoxan 25 mg dyp søvn (”slow wave”) uten å påvirke mengden av REM (Rapid Eye Movement)-søvn eller REM-latens. Valdoxan 25 mg induserte også en fremskynding av innsovning og av minimum puls. Etter pasientenes egne vurderinger ble tid for innsovning og søvnkvaliteten signifikant bedret uten klossethet/ustøhet på dagtid, fra første behandlingsuke.

I en spesifikk komparativ utprøvning av seksuell dysfunksjon hos remitterte deprimerte pasienter, var det en numerisk trend (ikke statistisk signifikant) i retning av mindre seksuell dysfunksjon med Valdoxan sammenliknet med venlafaksin, vurdert ved opphisselse og orgasme på "Sex Effects Scale" (SEXFX). En samlet analyse av utprøvninger som brukte "Arizona Sexual Experience Scale" (ASEX) viste at Valdoxan ikke var forbundet med seksuell dysfunksjon. Hos friske forsøkspersoner bevarte Valdoxan seksualfunksjonen sammenlignet med paroksetin.

Valdoxan hadde nøytral effekt på puls og blodtrykk i kliniske utprøvninger.

I en utprøvning designet for å vurdere seponeringssymptomer ved bruk av sjekklisten "Discontinuation Emergent Signs and Symptoms" (DESS) hos pasienter med remittert depresjon, induserte ikke Valdoxan seponeringssyndrom etter brått behandlingsavbrudd.

Valdoxan har ikke misbrukspotensial målt, i utprøvninger med friske forsøkspersoner, på en spesifikk visuell analog skala eller etter sjekklisten "Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49".

En placebokontrollert 8 ukers utprøvning av agomelatin 25-50 mg/dag hos eldre deprimerte pasienter (≥ 65 år, N=222, derav 151 på agomelatin) viste en statistisk signifikant differanse på 2,67 poeng på HAM-D totaltallet, primærresultatet. Responstallanalyser favoriserte agomelatin. Det ble ikke sett noen forbedring hos svært eldre pasienter (≥ 75 år, N=69, derav 48 på agomelatin). Tolerabilitet overfor agomelatin hos eldre pasienter kunne sammenlignes med det man ser hos yngre voksne.

En spesifikk kontrollert, 3 ukers studie har blitt utført hos pasienter med alvorlig depressiv lidelse og utilstrekkelig bedring med paroksetin (et SSRI) eller venlafaksin (et SNRI). Ved behandlingsbytte fra disse antidepressiva til agomelatin, oppsto seponeringssymptomer etter opphør av behandling med SSRI eller SNRI, enten etter brå seponering eller gradvis seponering av tidligere behandling. Disse seponeringssymptomene kan forveksles med manglende tidlig effekt av agomelatin.

Prosentandelen av pasienter med minst ett seponeringssymptom én uke etter behandlingsstopp for SSRI/SNRI var lavere i gruppen med lang nedtrapping (gradvis seponering av tidligere SSRI/SNRI i løpet av 2 uker) enn i gruppen med kort nedtrapping (gradvis seponering av tidligere SSRI/SNRI i løpet av 1 uke) og gruppen med brått bytte (brå seponering): henholdsvis 56,1 %, 62,6 % og 79,8 %.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Valdoxan i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av depressive episoder (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon og biotilgjengelighet

Agomelatin absorberes raskt og i stor grad (≥ 80 %) etter oral administrasjon. Absolutt biotilgjengelighet er lav (< 5 % ved terapeutisk oral dose), og interindividuell variabilitet er betydelig. Biotilgjengeligheten er høyere hos kvinner enn hos menn. Biotilgjengeligheten øker ved inntak av orale antikonseptiva og reduseres ved røyking. Maksimal plasmakonsentrasjon nås etter 1 til 2 timer.

I terapeutisk doseområde øker agomelatins systemiske eksponering proporsjonalt med dosen. Ved høyere doser oppstår metning av "first pass"-effekten.

Matinntak (standardmåltid eller fettrikt måltid) påvirker ikke biotilgjengelighet eller absorpsjonshastighet. Variabiliteten øker ved fettrik mat.

Distribusjon

Distribusjonsvolum ved "steady state" er ca 35 liter og plasmaproteinbindingen er 95 %, uavhengig av konsentrasjon, og påvirkes ikke av alder eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, men fri fraksjon dobles hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Biotransformasjon

Etter oral administrasjon metaboliseres agomelatin raskt, hovedsakelig via CYP1A2-isoenzymer i lever. CYP2C9- og CYP2C19-isoenzymer er også involvert, men i liten grad. Hovedmetabolittene, hydroksylert og demetylert agomelatin, er ikke aktive og konjugeres raskt og elimineres via urin.

Eliminasjon

Eliminasjonen er rask, med gjennomsnittlig plasmahalveringstid på 1 til 2 timer og høy clearance (ca. 1100 ml/minutt), og den er hovedsakelig metabolsk.

Utskillelse er hovedsakelig (80 %) via urin i form av metabolitter, mens gjenfinning av uendret forbindelse i urin er ubetydelig.

Kinetikken påvirkes ikke ved gjentatt administrasjon.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen relevant endring av farmakokinetiske parametre hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er observert (n=8, enkeltdose på 25 mg), men det bør utvises forsiktighet hos pasienter med alvorlig eller moderat nedsatt nyrefunksjon, da det kun foreligger begrensede kliniske data for slike pasienter (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

I en spesifikk studie med cirrhotiske pasienter med kronisk lett (Child-Pugh type A) eller moderat (Child-Pugh type B) nedsatt leverfunksjon, var eksponering av agomelatin 25 mg betydelig økt (henholdsvis 70 ganger og 140 ganger), sammenlignet med matchede forsøkspersoner (alder, vekt og røykevaner) uten leversvikt (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4).

Eldre

I en farmakokinetisk studie hos eldre pasienter (≥ 65 år) ble det vist at på en 25 mg dose var den gjennomsnittlige AUC og gjennomsnittlige Cmax omtrent 4 ganger og 13 ganger høyere for pasienter ≥ 75 år sammenlignet med pasienter < 75 år gamle. Det totale antall pasienter som fikk 50 mg var for lavt til å trekke noen slutninger. Dosejustering er ikke påkrevd hos eldre pasienter.

Etniske grupper

Det foreligger ingen data på effekt av rase på agomelatins farmakokinetikk.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Hos mus, rotter og aper er det sett sedative effekter etter enkel og gjentatt administrasjon av høye doser.

Hos gnagere er det sett uttalt induksjon av CYP2B og moderat indusering av CYP1A og CYP3A fra 125 mg/kg/døgn, mens 375 mg/kg/døgn hos aper ga svak induksjon av CYP2B og CYP3A. Det er ikke sett levertoksisitet hos gnagere og aper ved toksisitetstester ved gjentatt dosering.

Agomelatin går over i placenta og fostre hos drektige rotter.

Studier av reproduksjonstoksisitet hos rotter og kaniner viste ingen effekt av agomelatin på fertilitet, embryo/fosterutvikling og pre- og postnatal utvikling.

En gruppe standard in vitro og in vivo gentoksisitetstester konkluderer med at agomelatin ikke har mutagent eller klastogent potensial.

I karsinogenitetsstudier induserte agomelatin økt insidens av leversvulster hos rotter og mus, ved en dose minst 110 ganger høyere enn terapeutisk dose. Leversvulster er sannsynligvis relatert til enzyminduksjon spesifikk for gnagere. Frekvens av benignt fibroadenom i mammae er sett hos rotter økte ved høy eksponering (60 ganger eksponeringen ved terapeutisk dose), men var i samme omfang som hos kontrolldyr.

Studier av sikkerhetsfarmakologi viste ingen effekt av agomelatin på hERG (human Ether à-go-go Related Gene)-strøm eller på aksjonspotensiale i Purkinjefibre fra hunder. Agomelatin viste ikke krampefremmende egenskaper ved i.p. doser inntil 128 mg/kg hos mus og rotter.

Det ble ikke sett noen effekt av agomelatin på atferdsmønster, syns- og reproduksjonsfunksjon hos unge dyr. Det var lette ikke-doseavhengige reduksjoner i kroppsvekt relatert til de farmakologiske egenskapene og noen mindre effekter på reproduksjonsveien i hanner uten noen nedsatt funksjon på reproduksjonsevnen.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne:

Laktosemonohydrat

Maisstivelse

Povidon K 30

Natriumstivelseglykolat type A

Stearinsyre

Magnesiumstearat

Silika, kolloidal vannfri

Filmdrasjering:

Hypromellose

Gult jernoksid (E172)

Glyserol

Makrogol 6000

Magnesiumstearat

Titandioksid (E171)

Trykkfarge inneholdende skjellakk, propylenglykol og indigotin (E132) aluminiumslakk.

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Aluminium/PVC blisterpakning pakket i pappesker (kalender).

Pakninger inneholdende 7, 14, 28, 42, 56, 84 og 98 tabletter, filmdrasjerte. Pakninger med 100 tabletter, filmdrasjerte til sykehusbruk.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/499/001-008

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 19. februar 2009

Dato for siste fornyelse: 13. november 2013

10. OPPDATERINGSDATO

MM/ÅÅÅÅ

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter