Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Velcade (bortezomib) – Preparatomtale - L01XX32

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnVelcade
ATC-kodeL01XX32
Stoffbortezomib
ProdusentJanssen-Cilag International NV

1.LEGEMIDLETS NAVN

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 1 mg bortezomib (som mannitolboronsyreester).

Etter rekonstituering inneholder 1 ml oppløsning til intravenøs injeksjon 1 mg bortezomib.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning.

Hvitt til ”off-white” masse eller pulver.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

VELCADE er indisert som monoterapi eller i kombinasjon med pegylert liposomalt doksorubicin eller deksametason til behandling av voksne pasienter med progressivt multippelt myelom som har fått minst 1 tidligere behandling og som allerede har gjennomgått, eller ikke er aktuell for hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

VELCADE i kombinasjon med melfalan og prednison er indisert til behandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom og som ikke er egnet for høydose kjemoterapi med hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

VELCADE i kombinasjon med deksametason, eller med deksametason og thalidomid, er indisert til induksjonsbehandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som er egnet for høydose kjemoterapi med hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

VELCADE i kombinasjon med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison er indisert til behandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom og som ikke er egnet for hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Oppstart av VELCADE-behandling skal skje under tilsyn av lege med erfaring med behandling av kreftpasienter, men VELCADE kan administreres av helsepersonell med erfaring i bruk av kjemoterapeutika. VELCADE skal rekonstitueres av helsepersonell (se pkt. 6.6).

Dosering for behandling av progressivt multippelt myelom (pasienter som har fått minst én tidligere behandling)

Monoterapi

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4, 8 og 11 i en 21- dagers behandlingssyklus. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det anbefales at pasienter får 2 sykluser med VELCADE etter bekreftelse av full respons. Det anbefales også at pasienter som responderer, men som ikke oppnår fullstendig remisjon, får totalt 8 sykluser med VELCADE. Det skal være minst 72 timer mellom hver påfølgende dosering av VELCADE.

Dosejustering under behandling og ved oppstart av ny behandling ved monoterapi

VELCADE-behandling må stoppes hvis det oppstår grad 3 non-hematologisk eller grad

4 hematologisk toksisitet, med unntak av nevropati som er omtalt nedenfor (se også pkt. 4.4). Så snart toksisitetssymptomene forsvinner, kan VELCADE-behandlingen startes igjen med en 25 % redusert dose (1,3 mg/m2 redusert til 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 redusert til 0,7 mg/m2). Hvis toksisitet fremdeles vedvarer eller gjenoppstår ved laveste dose, må seponering av VELCADE overveies, så fremt nytte ikke klart oppveier risiko.

Nevropatiske smerter og/eller perifer nevropati

Pasienter som opplever bortezomib-relaterte nevropatiske smerter og/eller perifer nevropati, skal behandles som angitt i tabell 1 (se pkt. 4.4). Pasienter med etablert alvorlig nevropati kan bare behandles med VELCADE etter grundig risiko/nytteanalyse.

Tabell 1: Anbefalt* dosejustering ved bortezomib-relatert nevropati

Alvorlighetsgrad av nevropati

Dosejustering

Grad 1 (asymptomatisk; tap av dype senereflekser

Ingen

eller parestesi) uten smerte eller tap av funksjon.

 

Grad 1 med smerte eller grad 2 (moderate

Redusere VELCADE til 1,0 mg/m2

symptomer; begrenser instrumentelle aktiviteter i

eller

dagliglivet**)

Endre behandlingsregimet for VELCADE til

 

1,3 mg/m2 1 gang ukentlig

Grad 2 med smerte eller grad 3

VELCADE-behandlingen stoppes inntil

(sterke symptomer; begrenser

toksisitetssymptomene forsvinner. Når

egenomsorgsaktiviteter i dagliglivet***)

toksisitetsproblemet er løst, kan behandlingen

 

startes igjen med redusert dose på

 

0,7 mg/m2 1 gang ukentlig.

Grad 4 (livstruende følger; omgående intervensjon

VELCADE seponeres

indisert)

 

og/eller alvorlig autonom nevropati

 

*Basert på dosemodifikasjon i fase II- og III-studier på multippelt myelom og erfaring etter markedsføring. Gradering basert på NCI “Common Toxicity Criteria”, CTCAE v 4.0.

**Instrumentelle aktiviteter i dagliglivet: viser til matlaging, innkjøp av dagligvarer eller klær, bruk av telefon, håndtering av penger, etc.

***Egenomsorgsaktiviteter i dagliglivet: viser til bading, påkledning og avkledning, matinntak, toalettbruk, legemiddelinntak, og ikke sengeliggende.

Kombinasjonsbehandling med pegylert liposomalt doksorubicin

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4, 8 og 11 i en 21- dagers behandlingssyklus. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det skal gå minst 72 timer mellom påfølgende doser av VELCADE.

Pegylert liposomalt doksorubicin administreres med 30 mg/m² på dag 4 av behandlingssyklusen med VELCADE som en 1-times intravenøs infusjon administrert etter injeksjon av VELCADE.

Inntil 8 sykluser av denne kombinasjonsbehandlingen kan administreres så lenge pasientene ikke har fått progresjon og tolererer behandlingen. Pasienter som oppnår komplett respons kan fortsette behandlingen i minst 2 sykluser etter første holdepunkt for komplett respons, selv om dette krever behandling i mer enn 8 sykluser. Pasienter med paraproteinnivå som fortsetter å falle etter 8 sykluser, kan også fortsette så lenge behandlingen tolereres og de fortsetter å respondere.

For ytterligere informasjon vedrørende pegylert liposomalt doksorubicin, se tilhørende preparatomtale.

Kombinasjon med deksametason

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4, 8 og 11 i en 21- dagers behandlingssyklus. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det skal gå minst 72 timer mellom påfølgende doser av VELCADE.

Deksametason administreres oralt med 20 mg på dagene 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i behandlingssyklusen med VELCADE.

Pasienter som oppnår respons eller stabil sykdom etter 4 sykluser av denne kombinasjonsbehandlingen, kan fortsette å få den samme kombinasjonen i maksimalt ytterligere 4 sykluser.

For ytterligere informasjon vedrørende deksametason, se tilhørende preparatomtale.

Dosejustering ved kombinasjonsbehandling hos pasienter med progressivt multippelt myelom

For dosejustering av VELCADE ved kombinasjonsbehandling, følg retningslinjene for dosejustering beskrevet under monoterapi ovenfor.

Anbefalt dosering for pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som ikke er egnet for hematopoetisk stamcelletransplantasjon

Kombinasjonsbehandling med melfalan og prednison

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs injeksjon i kombinasjon med oral melfalan og oral prednison som vist i tabell 2. En 6-ukers periode anses som en behandlingssyklus. I syklus 1-4 administreres VELCADE to ganger i uken på dagene 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32. I syklus 5-9 administreres VELCADE én gang i uken på dag 1, 8, 22 og 29. Det skal gå minst 72 timer mellom påfølgende doser av VELCADE.

Melfalan og prednison skal begge gis oralt på dag 1, 2, 3 og 4 i den første uken av hver behandlingssyklus med VELCADE.

Ni behandlingssykluser av denne kombinasjonsbehandlingen administreres.

Tabell 2:

Anbefalt dosering for VELCADE i kombinasjon med melfalan og prednison

 

 

 

 

 

 

VELCADE to ganger i uken (syklus 1-4)

 

 

 

 

Uke

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Dag

--

--

Dag

Dag

Dag

hvilep

Dag

Dag

Dag

Dag

hvilep

(1,3 mg/m2)

 

 

 

eriode

eriode

M(9 mg/m2)

 

Dag

Dag

Dag

Dag

--

--

hvilep

--

--

--

--

hvilep

P(60 mg/m2)

 

 

 

eriode

 

 

 

 

eriode

 

 

 

 

VELCADE

én gang i uken

(syklus

5-9)

 

 

 

 

Uke

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Dag

--

--

--

Dag 8

hvilep

Dag 22

Dag 29

hvilep

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

eriode

 

 

 

 

eriode

M(9 mg/m2)

 

Dag

Dag

Dag

Dag

 

--

hvilep

 

--

--

 

hvilep

P(60 mg/m2)

 

 

 

eriode

 

 

 

 

eriode

Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison

Dosejustering under behandling og ved gjenoppstart av behandling ved kombinasjonsbehandling med melfalan og prednison

Før oppstart av en ny behandlingssyklus:

Platetallet bør være ≥ 70 x 109/l og absolutt nøytrofiltall bør være ≥ 1,0 x 109/l

Ikke-hematologisk toksisitet bør være bestemt til Grad 1 eller baseline.

Tabell 3: Dosejusteringer under påfølgende sykluser med VELCADE-behandling i kombinasjon med melfalan og prednison

Toksisitet

Dosejustering eller utsettelse

Hematologisk toksisitet i løpet av en syklus:

 

 

Hvis forlenget grad 4 nøytropeni eller

Vurder å redusere melfalandosen med 25 % i

 

trombocytopeni, eller trombocytopeni

neste syklus.

 

med blødning er sett i tidligere sykluser

 

 

Hvis platetallet er ≤ 30 x 109/l eller ANC

VELCADE-behandlingen skal stoppes.

 

≤ 0,75 x 109/l på en doseringsdag for

 

 

VELCADE (annen dag enn dag 1)

 

 

Hvis flere VELCADE-doser i en syklus

VELCADE-dosen bør reduseres ett

 

må stoppes (≥ 3 doser i løpet av perioden

doseringsnivå (fra 1,3 mg/m2 til 1 mg/m2, eller

 

med to ukentlige administeringer eller

fra 1 mg/m2 til 0,7 mg/m2)

 

≥ 2 doser i perioden med én ukentlig

 

 

administering)

 

 

 

 

Grad ≥ 3 ikke-hematologisk toksisitet

VELCADE-behandlingen stoppes inntil

toksisitetssymptomene er redusert til grad 1 eller

 

 

som ved baseline. VELCADE-behandlingen kan

 

 

da gjenopptas på ett doseringsnivå lavere (fra

 

 

1,3 mg/m2 til 1 mg/m2, eller fra 1 mg/m2 til

 

 

0,7 mg/m2). For VELCADE-relatert nevropatisk

 

 

smerte og/eller perifer nevropati, stopp eller

 

 

modifiser behandlingen som beskrevet i tabell 1.

For ytterligere informasjon om melfalan og prednison, se tilhørende preparatomtaler.

Anbefalt dosering for pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som er egnet for hematopoetisk stamcelletransplantasjon (induksjonsbehandling)

Kombinasjonsbehandling med deksametason

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4, 8 og 11 i en 21- dagers behandlingssyklus. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det skal være minst 72 timer mellom hver påfølgende dosering av VELCADE.

Deksametason administreres oralt med 40 mg på dagene 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 av behandlingssyklusen med VELCADE.

Fire behandlingssykluser av denne kombinasjonsbehandlingen blir administrert.

Kombinasjonsbehandling med deksametason og thalidomid

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4, 8 og 11 i en 28- dagers behandlingssyklus. Denne 4-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det skal være minst 72 timer mellom hver påfølgende dosering av VELCADE.

Deksametason administreres oralt med 40 mg på dagene 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 av behandlingssyklusen med VELCADE.

Thalidomid administreres oralt med 50 mg daglig på dagene 1-14 og hvis det tolereres blir dosen økt til 100 mg på dagene 15-28, og kan deretter økes ytterligere til 200 mg daglig fra syklus 2 (se tabell 4). Fire behandlingssykluser av denne kombinasjonsbehandlingen blir administrert. Det anbefales at pasienter med minst en delvis respons mottar ytterligere 2 sykluser.

Tabell 4: Anbefalt dosering av kombinasjonsbehandling med VELCADE for pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som er egnet for hematopoetisk stamcelletransplantasjon

Vc+ Dx

 

 

Syklus 1 til 4

 

 

 

 

Uke

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

 

Dag 8, 11

 

Hvileperiode

 

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

 

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+Dx+T

 

 

 

Syklus 1

 

 

 

 

Uke

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

Dag 8, 11

 

Hvileperiode

Hvileperiode

 

T 50 mg

Daglig

 

Daglig

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

 

Daglig

Daglig

 

Dx 40 mg

Dag1, 2, 3, 4

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Syklus 2 til 4b

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

Dag 8, 11

 

Hvileperiode

Hvileperiode

 

T 200 mga

Daglig

 

Daglig

 

Daglig

Daglig

 

Dx 40 mg

Dag1, 2, 3, 4

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

Vc = VELCADE; Dx = deksametason; T = thalidomid

aThalidomiddosen økes til 100 mg fra uke 3 i syklus 1 kun hvis 50 mg tolereres, og til 200 mg fra og med syklus 2 hvis 100 mg tolereres.

bOpptil 6 sykluser kan gis til pasienter som oppnår minst delvis respons etter 4 sykluser

Dosejusteringer for pasienter egnet for transplantasjon

For dosejustering av VELCADE skal retningslinjer for dosejustering beskrevet for monoterapi følges. I tillegg, når VELCADE gis i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler, bør passende dosereduksjoner for disse produktene vurderes i tilfelle toksisiteter i henhold til anbefalingene i preparatomtalene.

Dosering for pasienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom (MCL)

Kombinasjonsbehandling med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP)

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4, 8 og 11, etterfulgt av en 10-dagers hvileperiode på dag 12-21. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Seks VELCADE-sykluser anbefales, men hos pasienter hvor respons først dokumenteres i syklus 6, kan det gis ytterligere to VELCADE-sykluser. Det skal være minst 72 timer mellom hver påfølgende dosering av VELCADE.

Følgende legemidler administreres som intravenøse infusjoner på dag 1 av hver 3-ukers behandlingssyklus med VELCADE: rituksimab med 375 mg/m2, cyklofosfamid med 750 mg/m2 og doksorubicin med 50 mg/m2.

Prednison administreres oralt med 100 mg/m2 på dagene 1, 2, 3, 4 og 5 av hver behandlingssyklus med VELCADE.

Dosejustering under behandling for pasienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Før oppstart av en ny behandlingssyklus:

Platetallet skal være ≥ 100 x 109 celler/l og absolutt nøytrofiltall (ANC) skal være ≥ 1,5 x 109 celler/l

Platetallet skal være ≥ 75 x 109 celler/l hos pasienter med benmargsinfiltrasjon eller miltsekvestrering

Hemoglobin ≥ 8 g/dl

Ikke-hematologisk toksisitet skal være redusert til grad 1 eller som ved baseline.

VELCADE-behandlingen skal stoppes dersom det oppstår ≥ grad 3 VELCADE-relatert ikke-hematologisk toksisitet (unntatt nevropati) eller ≥ grad 3 hematologisk toksisitet (se også pkt. 4.4). For dosejustering, se tabell 5 nedenfor.

Granulocyttkolonistimulerende faktorer kan administreres ved hematologisk toksisitet i henhold til lokal standard praksis. Profylaktisk bruk av granulocyttkolonistimulerende faktorer bør vurderes ved gjentatte utsettelser av syklusadministrering. Blodplatetransfusjon til behandling av trombocytopeni bør vurderes ved klinisk behov.

Tabell 5: Dosejustering under behandling for pasienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Toksisitet

Dosejustering eller utsettelse

Hematologisk toksisitet

 

 

 

≥ Grad 3 nøytropeni med feber, grad 4

VELCADE-behandlingen skal stoppes i inntil

 

nøytropeni som varer mer enn 7 dager, et

2 uker til pasienten har ANC

 

platetall < 10 x 109 celler/l

≥ 0,75 x 109 celler/l og platetall

 

 

≥ 25 x 109 celler/l.

 

 

 

Hvis toksisiteten ikke forsvinner, som

 

 

 

definert ovenfor, etter at VELCADE har

 

 

 

blitt stoppet, skal VELCADE seponeres.

 

 

Hvis toksisiteten forsvinner, dvs.

 

 

 

pasienten har ANC ≥ 0,75 x 109 celler/l

 

 

 

og platetall ≥ 25 x 109 celler/l, kan

 

 

 

VELCADE-behandlingen gjenopptas på

 

 

 

ett doseringsnivå lavere (fra 1,3 mg/m2 til

 

 

 

1 mg/m2, eller fra 1 mg/m2 til 0,7 mg/m2).

 

Hvis platetallet er < 25 x 109 celler/l eller

VELCADE-behandlingen skal stoppes

 

ANC < 0,75 x 109 celler/l på en

 

 

 

doseringsdag for VELCADE (annen dag

 

 

 

enn dag 1 i hver syklus)

 

 

Grad ≥ 3 ikke-hematologisk toksisitet som anses

VELCADE-behandlingen stoppes inntil

å være relatert til VELCADE

toksisitetssymptomene er redusert til grad 2 eller

 

 

bedre. VELCADE-behandlingen kan da

 

 

gjenopptas på ett doseringsnivå lavere (fra

 

 

1,3 mg/m2 til 1 mg/m2, eller fra 1 mg/m2 til

 

 

0,7 mg/m2). For VELCADE-relatert nevropatisk

 

 

smerte og/eller perifer nevropati, stopp og/eller

 

 

modifiser VELCADE som beskrevet i tabell 1.

I tillegg, når VELCADE gis i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler, bør passende dosereduksjoner for disse produktene vurderes i tilfelle toksisiteter i henhold til anbefalingene i preparatomtalene.

Spesielle pasientgrupper

Eldre

Det foreligger ingen holdepunkter for at dosejustering er nødvendig hos pasienter over 65 år med multippelt myelom eller mantelcellelymfom.

Det foreligger ingen studier på bruk av VELCADE hos eldre pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som er egnet for høydose kjemoterapi med hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Derfor kan det ikke gis noen doseanbefalinger for denne pasientgruppen. I en studie med tidligere ubehandlede pasienter med mantelcellelymfom var henholdsvis 42,9 % og 10,4 % av pasientene som ble eksponert for VELCADE, i aldersgruppene 65-74 år og ≥ 75 år. Hos pasienter ≥ 75 år ble begge regimer, VcR-CAP og R-CHOP, dårligere tolerert (se pkt. 4.8).

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med lett nedsatt leverfunksjon trenger ingen dosejustering og bør behandles med den anbefalte dosen. Pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon bør starte med VELCADE i redusert dose på 0,7 mg/m2 per injeksjon i første behandlingssyklus, og en påfølgende doseøkning til 1,0 mg/m2 eller ytterligere dosereduksjon til 0,5 mg/m2 kan vurderes basert på pasientens toleranse (se tabell 6 samt pkt. 4.4 og 5.2).

Tabell 6:

Anbefalt startdosejustering for VELCADE hos pasienter med nedsatt leverfunksjon

Grad av

 

Bilirubinnivå

SGOT (AST)

Startdosejustering

nedsatt

 

 

nivå

 

leverfunksjon*

 

 

 

Lett

 

≤ 1,0x ULN

> ULN

Ingen

 

> 1,0x 1,5x ULN

Alle

Ingen

 

 

Moderat

 

> 1,5x 3x ULN

Alle

Reduser VELCADE til 0,7 mg/m2 i

Alvorlig

 

> 3x ULN

Alle

første syklus. Vurder doseøkning til

 

 

 

 

1,0 mg/m2 eller ytterligere

 

 

 

 

dosereduksjon til 0,5 mg/m2 i

 

 

 

 

påfølgende behandlingssykluser basert

 

 

 

 

på pasientens toleranse.

Forkortelser: SGOT = serum glutamat-oksaloacetattransaminase,

AST = aspartat-aminotransferase, ULN = upper limit of the normal range (øvre normalgrense).

*Basert på NCI Organ Dysfunction Working Group sin klassifisering for gruppering av nedsatt leverfunksjon (lett, moderat, alvorlig).

Nedsatt nyrefunksjon

Farmakokinetikken til bortezomib påvirkes ikke hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance [Clkr] > 20 ml/min/1,73 m2). Dosejustering er derfor ikke nødvendig for disse pasientene. Det er uvisst om farmakokinetikken til bortezomib påvirkes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som ikke får dialyse (Clkr < 20 ml/min/1,73 m2). Da dialyse kan redusere konsentrasjonen av bortezomib, skal VELCADE administreres etter gjennomgått dialyse (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av VELCADE hos barn under 18 års alder har ikke blitt fastslått (se pkt. 5.1 og 5.2). For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.1, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er kun tilgjengelig til intravenøs administrasjon.

VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er tilgjengelig til intravenøs eller subkutan administrasjon.

VELCADE skal ikke gis via andre administrasjonsveier. Intratekal administrasjon har medført dødsfall.

Intravenøs injeksjon

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er kun til intravenøs administrasjon. Den rekonstituerte oppløsningen administreres som en 3-5 sekunders intravenøs bolusinjeksjon gjennom et perifert eller sentralt venekateter, etterfulgt av skylling med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning til injeksjon. Det skal gå minst 72 timer mellom påfølgende doser av VELCADE.

Når VELCADE gis i kombinasjon med andre legemidler, se preparatomtalene for disse produktene for instruksjoner vedrørende administrering.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor bor eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Akutt diffus infiltrerende lunge- og perikardlidelse.

Når VELCADE gis i kombinasjon med andre legemidler, se ytterligere kontraindikasjoner i deres preparatomtaler.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Når VELCADE gis i kombinasjon med andre legemidler, skal preparatomtalene til disse legemidlene konsulteres før behandling med VELCADE påbegynnes. Når thalidomid brukes kreves spesiell oppmerksomhet vedrørende graviditetstester og prevensjonskrav (se pkt. 4.6).

Intratekal administrasjon

Det har vært fatale tilfeller av utilsiktet intratekal administrasjon av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er kun til intravenøs bruk, mens VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er til intravenøs eller subkutan bruk. VELCADE skal ikke administreres intratekalt.

Gastrointestinal toksisitet

Gastrointestinal toksisitet, inkludert kvalme, diaré, oppkast og forstoppelse, er svært vanlig under VELCADE-behandling. Tilfeller av ileus er rapportert (frekvens; mindre vanlig, se pkt. 4.8). Pasienter med forstoppelse bør derfor overvåkes nøye.

Hematologisk toksisitet

VELCADE-behandling er svært ofte forbundet med hematologisk toksisitet (trombocytopeni, nøytropeni og anemi). I studier hos pasienter med residiverende multippelt myelom behandlet med VELCADE og hos pasienter med tidligere ubehandlet MCL behandlet med VELCADE i kombinasjon med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP), var en av de vanligste hematologiske bivirkningene kortvarig trombocytopeni. Platetallet var lavest på dag 11 i hver syklus med VELCADE-behandling og returnerte vanligvis til baseline før neste syklus. Det var ingen kumulativ trombocytopeni. Gjennomsnittet av de lavest målte platetall, nadir, var ca. 40 % av utgangsverdien i monoterapistudiene ved multippelt myelom og 50 % i MCL-studien. Hos pasienter med avansert myelom var alvorlighetsgraden av trombocytopeni relatert til platetall før behandling: av 21 pasienter med utgangs-platetall < 75 x 109/l hadde 90 % et platetall ≤ 25 x 109/l under studien, inklusive 14 % < 10 x 109/l; til sammenligning hadde kun 14 % av 309 pasienter med utgangsplatetall > 75 x 109/l et platetall på ≤ 25 x 109/l under studien.

Hos pasienter med MCL (studie LYM-3002) var det en høyere forekomst (56,7 % mot 5,8 %) av grad ≥ 3 trombocytopeni i behandlingsgruppen med VELCADE (VcR-CAP), sammenlignet med behandlingsgruppen uten VELCADE (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison [R-CHOP]). De to behandlingsgruppene var like med hensyn til samlet forekomst av blødningshendelser for alle grader (6,3 % i VcR-CAP-gruppen og 5,0 % i R-CHOP-gruppen), samt blødningshendelser av grad 3 og høyere (VcR-CAP: 4 pasienter [1,7 %], R-CHOP: 3 pasienter [1,2 %]). I VcR-CAP-gruppen fikk 22,5 % av pasientene blodplatetransfusjoner sammenlignet med 2,9 % av pasientene i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal og intracerebral blødning er rapportert i forbindelse med VELCADE-behandling. Platetall bør derfor måles før hver dosering av VELCADE. VELCADE-behandling bør utsettes når platetallet er < 25 x 109/l, eller når platetallet er ≤ 30 x 109/l ved kombinasjon med melfalan og prednison (se pkt. 4.2). Potensiell nytteverdi av behandling bør vurderes nøye mot risikoen, spesielt i tilfeller med moderat til alvorlig trombocytopeni og risikofaktorer for blødning.

Telling av alle blodlegemer, med differensialtelling og inkludert trombocytter, skal gjentas ofte i løpet av behandlingen med VELCADE. Blodplatetransfusjon bør vurderes ved klinisk behov (se pkt. 4.2).

Hos pasienter med MCL ble det observert kortvarig nøytropeni som var reversible mellom syklusene, uten holdepunkter for kumulativ nøytropeni. Nøytrofiltallet var lavest på dag 11 i hver syklus med VELCADE-behandling og returnerte vanligvis til baseline før neste syklus. I studie LYM-3002 ble støttebehandling med kolonistimulerende faktor gitt til 78 % av pasientene i VcR-CAP-armen og 61 % av pasientene i R-CHOP-armen. Da pasienter med nøytropeni har økt infeksjonsrisiko, bør de overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon og behandles omgående. Granulocyttkolonistimulerende faktorer kan administreres ved hematologisk toksisitet i henhold til

lokal standard praksis. Profylaktisk bruk av granulocyttkolonistimulerende faktorer bør vurderes ved gjentatte utsettelser av syklusadministrering (se pkt. 4.2).

Reaktivering av Herpes zoster-virus

Antiviral profylakse anbefales til pasienter som behandles med VELCADE. I fase III-studien hos pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom, var den samlede forekomsten av reaktivering av herpes zoster vanligere hos pasienter behandlet med VELCADE+melfalan+prednison sammenlignet med melfalan+prednison (henholdsvis 14 % mot 4 %).

Hos pasienter med MCL (studie LYM-3002) var forekomsten av herpes zoster-infeksjon 6,7 % i VcR-CAP-armen og 1,2 % i R-CHOP-armen (se pkt. 4.8).

Reaktivering av hepatitt B-virus (HBV) og infeksjon

Når rituksimab brukes i kombinasjon med VELCADE, skal HBV-screening alltid foretas før behandlingsstart hos pasienter med risiko for infeksjon med HBV. Bærere av hepatitt B og pasienter med hepatitt B i anamnesen skal overvåkes nøye for kliniske og laboratoriemessige tegn på aktiv HBV-infeksjon under og etter kombinasjonsbehandling med VELCADE og rituksimab. Antiviral profylakse bør vurderes. Se preparatomtalen for rituksimab for mer informasjon.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Svært sjeldne tilfeller av John Cunningham (JC) virusinfeksjon med ukjent årsak, som medførte PML og dødsfall, er rapportert hos pasienter behandlet med VELCADE. Pasienter diagnostisert med PML hadde tidligere fått eller fikk samtidig immunsuppressiv behandling. De fleste tilfeller av PML ble diagnostisert innen 12 måneder etter første dose med VELCADE. Pasienter bør overvåkes regelmessig for nye eller forverrede nevrologiske symptomer eller tegn som kan indikere PML som del av differensialdiagnosen ved CNS-problemer. Ved mistanke om en diagnose med PML bør pasienter henvises til en PML-spesialist og relevante diagnostiske tiltak for PML bør iverksettes. Seponer VELCADE dersom PML diagnostiseres.

Perifer nevropati

Behandling med VELCADE er svært ofte forbundet med perifer nevropati, som hovedsakelig er av sensorisk karakter. Imidlertid har det vært rapportert tilfeller av alvorlig motorisk nevropati med eller uten perifer nevropati av sensorisk karakter. Insidensen av perifer nevropati øker tidlig i behandlingen og er observert å være høyest ved behandlingssyklus 5.

Det anbefales at pasientene overvåkes nøye med hensyn til symptomer på nevropati, som for eksempel brennende følelse, hyperestesi, hypoestesi, parestesi, uvelhetsfølelse, nevropatisk smerte eller svakhet.

Pasienter som opplever ny eller forverret perifer nevropati bør gjennomgå nevrologisk utredning, og en endring av dosering eller regime med VELCADE (se pkt. 4.2). Nevropati har blitt håndtert ved støttebehandling og annen terapi.

Tidlig og regelmessig overvåking av symptomer på behandlingsrelatert nevropati med nevrologisk evaluering bør vurderes hos pasienter som mottar VELCADE i kombinasjon med legemidler som er kjent for å være forbundet med nevropati (f.eks. thalidomid) og egnet dosereduksjon eller seponering av behandlingen bør vurderes.

I tillegg til perifer nevropati kan medvirkning av autonom nevropati muligens også bidra til bivirkninger som postural hypotensjon og alvorlig obstipasjon med ileus. Informasjon om autonom nevropati og dets medvirkning til slike bivirkninger er imidlertid begrenset.

Kramper

Kramper er sjeldent rapportert hos pasienter uten en tidligere sykehistorie med kramper eller epilepsi. Ekstra forsiktighet er nødvendig ved behandling av pasienter med risikofaktorer for kramper.

Hypotensjon

VELCADE-behandling assosieres ofte med ortostatisk/postural hypotensjon. De fleste slike bivirkninger er av mild til moderat karakter og observeres gjennom hele behandlingsperioden.

Pasienter som utviklet ortostatisk hypotensjon ved bruk av VELCADE (injisert intravenøst) hadde ikke tegn til ortostatisk hypotensjon før VELCADE-behandling. De fleste pasientene trengte behandling for sin ortostatiske hypotensjon. Et mindretall av pasientene med ortostatisk hypotensjon erfarte episoder av synkope. Ortostatisk/postural hypotensjon var ikke akutt relatert til bolusinjeksjon av VELCADE. Selv om autonom nevropati kan være en medvirkende faktor, er mekanismen bak slike tilfeller ikke kjent. Bortezomib kan enten relateres direkte til autonom nevropati eller forverre en underliggende tilstand som diabetisk eller amyloidotisk nevropati. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter som har hatt synkope i forbindelse med bruk av legemidler som er kjent for å være forbundet med hypotensjon, eller som er dehydrerte på grunn av tilbakevendende diaré eller oppkast. Behandling av ortostatisk/postural hypotensjon kan inkludere en justering av antihypertensiva, rehydrering eller administrering av mineralkortikoider og/eller sympatomimetika. Pasienter bør instrueres om å rådføre seg med lege hvis de opplever symptomer som svimmelhet, ørhet eller tegn til besvimelser.

Posterior reversibelt encefalopatisk syndrom (PRES)

Det har vært rapporter om PRES hos pasienter som får VELCADE. PRES er en sjelden, ofte reversibel, nevrologisk tilstand som utvikler seg raskt og kan gi krampeanfall, hypertensjon, hodepine, letargi, forvirring, blindhet og andre synsforstyrrelser og nevrologiske forstyrrelser. Hjernediagnostikk, helst Magnetic Resonance Imaging (MRI), brukes til å bekrefte diagnosen. VELCADE skal seponeres hos pasienter som utvikler PRES.

Hjertesvikt

Akutt utvikling eller forverring av kongestiv hjertesvikt, og/eller nyoppstått reduksjon i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon er rapportert ved behandling med bortezomib. Væskeretensjon kan være en predisponerende faktor for tegn og symptomer på hjertesvikt. Pasienter med risikofaktorer for eller eksisterende hjertelidelse bør følges nøye.

Elektrokardiogramundersøkelser

Isolerte tilfeller av forlenget QT-intervall er sett i kliniske studier. Årsakssammenheng med VELCADE er ikke vist.

Lungelidelser

For pasienter som får VELCADE foreligger sjeldne rapporter om akutt, diffus og infiltrerende lungelidelse av ukjent etiologi, som f.eks. pneumonitt, interstitiell pneumoni, lungeinfiltrasjon og akutt lungesviktsyndrom (acute respiratory distress syndrome, ARDS) (se pkt 4.8). Enkelte av disse tilfellene har vært fatale. Røntgen thorax anbefales før behandling for å fungere som baseline for mulige lungeendringer etter behandling.

Nyoppståtte eller tiltagende lungesymptomer (f.eks. hoste, tungpustethet) bør umiddelbart utredes og hensiktsmessig behandling igangsettes. Nytte/risikoforholdet må vurderes før fortsettelse av behandling med VELCADE.

To av to pasienter som i en klinisk studie ble gitt høydose cytarabin (2 g/m2 daglig) ved kontinuerlig infusjon over 24 timer sammen med daunorubicin og VELCADE for residiverende akutt myelogen leukemi, døde av ARDS tidlig i behandlingsforløpet og studien ble stoppet. Dette spesifikke regimet med ledsagende administrering av høydose cytarabin (2 g/m2 daglig) ved kontinuerlig infusjon over 24 timer er derfor ikke anbefalt.

Nedsatt nyrefunksjon

Renale komplikasjoner er hyppige hos pasienter med multippelt myelom. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Bortezomib metaboliseres av leverenzymer. Bortezomibeksponeringen er høyere hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og disse pasientene bør behandles med VELCADE i reduserte doser og overvåkes nøye for bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Leverreaksjoner

Sjeldne tilfeller av leversvikt er rapportert hos pasienter som samtidig mottar VELCADE og andre legemidler og som har alvorlige underliggende medisinske lidelser. Andre rapporterte leverreaksjoner omfatter økning i leverenzymer, hyperbilirubinemi, og hepatitt. Slike endringer kan være reversible ved seponering av bortezomib (se pkt. 4.8).

Tumorlyse-syndrom

Tumorlyse-syndrom kan oppstå fordi bortezomib er en cytotoksisk substans som raskt dreper maligne plasmaceller og MCL-celler. Pasienter som har store tumormasser før behandling har særlig risiko for å utvikle tumorlyse-syndrom. Disse pasientene bør monitoreres grundig og adekvate forholdsregler bør tas.

Samtidig bruk av andre legemidler

Pasienter bør monitoreres nøye når bortezomib gis samtidig med legemidler som er kraftige hemmere av CYP 3A4. Forsiktighet bør utvises når bortezomib kombineres med substrater for CYP3A4- eller CYP2C19 (se pkt. 4.5).

Ved samtidig bruk av orale hypoglykemika bør det utvises forsiktighet, og normal leverfunksjon bør bekreftes (se pkt. 4.5).

Potensielle immunkompleksmedierte reaksjoner

Potensielle immunkompleksmedierte reaksjoner som serumsykdom-lignende reaksjon, polyartritt med utslett og proliferativ glomerulonefritt, er rapportert mindre vanlig. Bortezomib bør seponeres hvis alvorlige reaksjoner oppstår.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In vitro-studier indikerer at bortezomib er en svak inhibitor av cytokrom P450 (CYP)-isozymene 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Det er en begrenset medvirkende effekt (7 %) av CYP2D6 på metabolismen til bortezomib, og det forventes derfor ikke at fenotypen ”poor metaboliser” av CYP2D6 påvirker den totale eliminasjonen av bortezomib.

I en legemiddelinteraksjonsstudie der effekten av ketokonazol (en potent hemmer av CYP3A4) på farmakokinetikken til bortezomid (injisert intravenøst) ble undersøkt, hadde bortezomid en gjennomsnittlig økning i AUC på 35 % (KI90 % [1,032 til 1,772]) basert på data fra 12 pasienter. Pasienter som får bortezomid sammen med potente hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, ritonavir) bør derfor monitoreres nøye.

I en legemiddelinteraksjonsstudie der effekten av omeprazol (en potent hemmer av CYP2C19) på farmakokinetikken til bortezomid (injisert intravenøst) ble undersøkt, var det ingen signifikant effekt på farmakokinetikken til bortezomib basert på data fra 17 pasienter.

En legemiddelinteraksjonsstudie hvor man så på effekten av rifampicin (en potent CYP3A4-induser) på farmakokinetikken til bortezomid (injisert intravenøst), viste en gjennomsnittlig reduksjon i bortezomibs AUC på 45 % basert på data fra 6 pasienter. Samtidig bruk av bortezomib og sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og johannesurt) er derfor ikke anbefalt, da effekten kan reduseres.

I samme legemiddelinteraksjonsstudie ble effekten av deksametason (en svakere CYP3A4-induktor) på farmakokinetikken til bortezomid (injisert intravenøst) undersøkt. Det var ingen signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetikk basert på data fra 7 pasienter.

En legemiddelinteraksjonsstudie, hvor man så på effekten av melfalan-prednison på farmakokinetikken til bortezomib (injisert intravenøst), viste en gjennomsnittlig økning av AUC for bortezomid på 17 % basert på data fra 21 pasienter. Dette ansees ikke som klinisk relevant.

I kliniske forsøk ble det rapportert hypoglykemi eller hyperglykemi med vanlig og mindre vanlig frekvens hos diabetespasienter som fikk orale hypoglykemika. Pasienter som bruker orale antidiabetika og samtidig mottar VELCADE-behandling, kan derfor ha behov for nøye kontroll av blodglukosenivåer samt eventuell dosejustering av antidiabetika.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og i 3 måneder etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det foreligger ingen kliniske data på bruk av bortezomib under graviditet. Den teratogene effekten av bortezomib er ikke tilstrekkelig undersøkt.

I dyrestudier viste bortezomib ingen effekt på embryo-/fosterutviklingen hos rotter eller kaniner ved den høyeste tolererte dosen maternelt. Dyrestudier for å undersøke virkningene av bortezomib på fødsel og postnatal utvikling har ikke vært gjennomført (se pkt. 5.3). VELCADE skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen gjør behandling med bortezomib nødvendig.

Hvis VELCADE blir brukt under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid under behandlingen, må pasienten informeres om potensiell risiko for fosteret.

Thalidomid er et kjent teratogent virkestoff hos mennesker som forårsaker alvorlige, livstruende fosterskader. Thalidomid er kontraindisert under graviditet og hos fertile kvinner med mindre alle forutsetningene i det graviditetsforebyggende programmet for thalidomid er oppfylt. Pasienter som får VELCADE i kombinasjon med thalidomid skal følge det graviditetsforebyggende programmet for thalidomid. Se preparatomtalen til thalidomid for ytterligere informasjon.

Amming

Det er ukjent om bortezomib blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. På grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger hos barnet, skal amming avbrytes under behandling med VELCADE.

Fertilitet

Fertilitetsstudier med VELCADE er ikke utført (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

VELCADE kan ha moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. VELCADE kan gi fatigue (utmattelse) (svært vanlig), svimmelhet (vanlig), synkope (mindre vanlig) og ortostatisk/postural hypotensjon eller tåkesyn (vanlig). Derfor må pasienten være forsiktig ved kjøring eller bruk av maskiner, og frarådes å kjøre eller bruke maskiner hvis disse symptomene oppstår (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Alvorlige bivirkninger rapportert som mindre vanlige ved behandling med VELCADE omfatter hjertesvikt, tumorlyse-syndrom, pulmonal hypertensjon, posterior reversibelt leukoencefalopatisyndrom, akutt diffus infiltrerende lungelidelse og i sjeldne tilfeller autonom nevropati. De vanligst rapporterte bivirkningene ved behandling med VELCADE er kvalme, diaré, forstoppelse, oppkast, fatigue (utmattelse), pyreksi, trombocytopeni, anemi, nøytropeni, perifer nevropati (inkludert sensorisk), hodepine, parestesi, redusert appetitt, dyspné, utslett, herpes zoster og myalgi.

Bivirkningstabell

Multippelt myelom

Utprøverne vurderte bivirkningene i tabell 7 til å ha enten en mulig eller en sannsynlig årsakssammenheng med VELCADE. Disse bivirkningene er basert på et integrert datasett med

5476 pasienter, hvorav 3996 pasienter ble behandlet med 1,3 mg/m2 VELCADE og inkludert i tabell 7. Totalt ble VELCADE administrert til behandling av multippelt myelom hos 3974 pasienter.

Bivirkningene nedenfor er angitt etter organklassifisering og frekvensgrupper. Frekvensene er definert som: Svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Bivirkninger er presentert med avtagende alvorlighetsgrad innen hver frekvensgruppe. Tabell 7 er laget ved hjelp av MedDRA versjon 14.1.

Bivirkninger rapportert etter markedsføring som ikke er sett i kliniske studier er også tatt med.

Tabell 7: Bivirkninger hos pasienter med multippelt myelom behandlet med VELCADE alene eller i kombinasjoner

Organklasse-

Forekomst

Bivirkning

system

 

 

Infeksiøse og

Vanlige

Herpes zoster (inkl. disseminert og oftalmisk), pneumoni*,

parasittære

 

herpes simplex*, soppinfeksjon*

sykdommer

Mindre

Infeksjon*, bakterieinfeksjoner*, virusinfeksjoner*, sepsis*

 

vanlige

(inkl. septisk sjokk), bronkopneumoni, herpes virusinfeksjon*,

 

 

herpetisk meningoencefalitt#, bakteriemi (inkl. stafylokokker),

 

 

hordeolum, influensa, cellulitt, utstyrsrelatert infeksjon,

 

 

hudinfeksjon*, øreinfeksjon*, stafylokokkinfeksjon,

 

 

tanninfeksjon*

 

Sjeldne

Meningitt (inkl. bakteriell), Epstein-Barr virusinfeksjon, genital

 

 

herpes, tonsillitt, mastoiditt, postviralt utmattelsessyndrom

Godartede,

Sjeldne

Ondartede svulster, plasmacytisk leukemi, nyrecellekarsinom,

ondartede og

 

masse, fungoide mykoser, godartede svulster*

uspesifiserte

 

 

svulster (inkludert

 

 

cyster og

 

 

polypper)

 

 

Sykdommer i blod

Svært vanlige

Trombocytopeni*, nøytropeni*, anemi*

og lymfatiske

Vanlige

Leukopeni*, lymfopeni*

organer

Mindre

Pancytopeni*, febril nøytropeni, koagulopati*, leukocytose*,

 

vanlige

lymfadenopati, hemolytisk anemi#

 

Sjeldne

Disseminert intravaskulær koagulasjon, trombocytose*,

 

 

hyperviskositetssyndrom, uspesifiserte blodplatelidelser,

 

 

trombocytopen purpura, uspesifiserte blodsykdommer,

 

 

blødningsdiatese, lymfocytisk infiltrasjon

Forstyrrelser i

Mindre

Angioødem#, hypersensitivitet*

immunsystemet

vanlige

 

 

Sjeldne

Anafylaktisk sjokk, amyloidose, type III immunkompleksutløste

 

 

reaksjoner

Endokrine

Mindre

Cushings syndrom*, hypertyreose*, uhensiktsmessig sekresjon

sykdommer

vanlige

av antidiuretisk hormon

 

Sjeldne

Hypotyreose

Stoffskifte- og

Svært vanlige

Redusert appetitt

ernærings-

Vanlige

Dehydrering, hypokalemi*, hyponatremi*, unormalt

betingede

 

blodsukker*, hypokalsemi*, enzymforstyrrelser*

sykdommer

Mindre

Tumorlysesyndrom, mistrivsel*, hypomagnesemi*,

 

vanlige

hypofosfatemi*, hyperkalemi*, hyperkalsemi*, hypernatremi*,

 

 

unormal urinsyre*, diabetes mellitus*, væskeretensjon

 

Sjeldne

Hypermagnesemi*, acidose, elektrolyttforstyrrelser*,

 

 

væskeoverskudd, hypokloremi*, hypovolemi, hyperkloremi*,

 

 

hyperfosfatemi*, stoffskiftesykdom, vitamin B-kompleksmangel,

 

 

vitamin B12-mangel, urinsyregikt, økt appetitt,

 

 

alkoholintoleranse

Psykiatriske

Vanlige

Stemningslidelser og -forstyrrelser*, angstlidelser*, søvnlidelser

lidelser

 

og -forstyrrelser*

 

Mindre

Mentale forstyrrelser*, hallusinasjon*, psykotiske forstyrrelser*,

 

vanlige

forvirring*, rastløshet

 

Sjeldne

Selvmordstanker*, tilpasningsvansker, delirium, redusert libido

Nevrologiske

Svært vanlige

Nevropatier*, perifer sensorisk nevropati, dysestesi*, nevralgi*

sykdommer

Vanlige

Motorisk nevropati*, bevissthetstap (inkl. synkope),

 

 

svimmelhet*, dysgeusi*, letargi, hodepine*

 

Mindre

Tremor, perifer sensorimotorisk nevropati, dyskinesi*, cerebellar

 

vanlige

koordinasjons- og balanseforstyrrelse*, hukommelsestap (ekskl.

 

 

demens)*, encefalopati*, posterior reversibelt

 

 

encefalopatisyndrom#, nevrotoksisitet, krampelidelser*, post-

 

 

herpetisk nevralgi, talevansker*, restless-legs syndrom, migrene,

 

 

isjias, oppmerksomhetsforstyrrelser, unormale reflekser*,

 

 

parosmi

 

Sjeldne

Hjerneblødning*, intrakraniell blødning (inkl. subaraknoidal)*,

 

 

hjerneødem, transitorisk iskemisk anfall, koma, autonome

 

 

nervesystem ubalanse, autonom nevropati, kranieparese*,

 

 

paralyse*, parese*, presynkope, hjernestammesyndrom,

 

 

cerebrovaskulær sykdom, nerverotskader, psykomotorisk

 

 

hyperaktivitet, ryggmargskompresjon, uspesifiserte kognitive

 

 

forstyrrelser, motorisk dysfunksjon, uspesifiserte nevrologiske

 

 

forstyrrelser, radikulitt, sikling, hypotoni

Øyesykdommer

Vanlige

Hovne øyne*, unormalt syn*, konjunktivitt*

 

Mindre

Blødninger i øyet*, øyelokksinfeksjon*, øyebetennelse*, diplopi,

 

vanlige

tørre øyne*, øyeirritasjon*, øyesmerter, økt tåresekresjon,

 

 

øyeutsondring

 

Sjeldne

Hornhinneskade*, eksoftalmos, retinitt, skotom, uspesifiserte

 

 

øyelidelser (inkl. øyelokk), ervervet dakryoadenitt, fotofobi,

 

 

fotopsi, optisk nevropati#, forskjellige grader av redusert syn

 

 

(opp til blindhet)*

Sykdommer i øre

Vanlige

Vertigo*

og labyrint

Mindre

Dysakusis (inkl. tinnitus)*, hørselstap (opp til og inkl. døvhet),

 

vanlige

øreplager*

 

Sjeldne

Blødninger i øret, vestibulær nevronitt, uspesifiserte ørelidelser

Hjertesykdommer

Mindre

Hjertetamponade#, hjerte-lungestans*, hjerteflimmer (inkl. atrie),

 

vanlige

hjertesvikt (inkl. venstre og høyre ventrikkel)*, arytmi*,

 

 

takykardi*, palpitasjoner, angina pectoris, perikarditt (inkl.

 

 

perikardial effusjon)*, kardiomyopati*, ventrikulær

 

 

dysfunksjon*, bradykardi

 

Sjeldne

Atrieflutter, hjerteinfarkt*, atrioventrikulært blokk*,

 

 

kardiovaskulær sykdom (inkl. kardiogent sjokk), torsade de

 

 

pointes, ustabil angina, hjerteklafflidelser*, koronarsvikt,

 

 

sinusarrest

Karsykdommer

Vanlige

Hypotensjon*, ortostatisk hypotensjon, hypertensjon*

 

Mindre

Cerebrovaskulær hendelse#, dyp venetrombose*, blødninger*,

 

vanlige

tromboflebitt (inkl. overflatisk), sirkulasjonssvikt (inkl.

 

 

hypovolemisk sjokk), flebitt, rødming*, hematom (inkl.

 

 

perirenal)*, dårlig perifer sirkulasjon*, vaskulitt, hyperemi (inkl.

 

 

okulær)*

 

Sjeldne

Perifert emboli, lymfeødem, blekhet, erytromelalgi,

 

 

vasodilatasjon, misfargede vener, venøs insuffisiens

Sykdommer i

Vanlige

Dyspné*, neseblødning, øvre/nedre luftveisinfeksjon*, hoste*

respirasjons-

Mindre

Lungeemboli, plevraeffusjon, lungeødem (inkl. akutt), pulmonal

organer, thorax og

vanlige

alveolær blødning#, bronkospasme, kronisk obstruktiv

mediastinum

 

lungesykdom*, hypoksemi*, luftveisblokkering*, hypoksi,

 

 

pleuritt*, hikke, rhinoré, dysfoni, hvesing

 

Sjeldne

Respirasjonssvikt, akutt lungesviktsyndrom (ARDS), apné,

 

 

pneumothorax, atelektase, lungehypertensjon, hemoptyse,

 

 

hyperventilering, ortopné, pneumonitt, respiratorisk alkalose,

 

 

takypné, lungefibrose, bronkial lidelse*, hypokapni*, interstitiell

 

 

lungesykdom, lungeinfiltrasjon, tilsnøring i halsen, tørr hals, økt

 

 

øvre luftveissekresjon, halsirritasjon, øvre luftveishostesyndrom

Gastrointestinale

Svært vanlige

Symptomer med kvalme og oppkast*, diaré*, forstoppelse

sykdommer

Vanlige

Gastrointestinal blødning (inkl. mukosal)*, dyspepsi, stomatitt*,

 

 

oppblåst mage, smerter i munn/svelg*, abdominale smerter (inkl.

 

 

GI- og miltsmerter)*, munnlidelser*, flatulens

 

Mindre

Pankreatitt (inkl. kronisk)*, hematemese, hovne lepper*,

 

vanlige

gastrointestinal blokkering (inkl. obstruksjon av tynntarmen,

 

 

ileus)*, abdominalt ubehag, munnsår*, enteritt*, gastritt*,

 

 

blødning i tannkjøtt, gastroøsofageal reflukslidelse*, kolitt (inkl.

 

 

clostridium difficile)*, iskemisk kolitt#, gastrointestinal

 

 

betennelse*, dysfagi, irritabel tarmsyndrom, uspesifiserte

 

 

gastrointestinale lidelser, belegg på tungen, gastrointestinale

 

 

motilitetsforstyrrelser*, spyttkjertelforstyrrelser*

 

Sjeldne

Akutt pankreatitt, peritonitt*, tungeødem*, ascites, øsofagitt,

 

 

keilitt, fekal inkontinens, analsfinkteratoni, fekalom*,

 

 

gastrointestinal ulcerasjon og perforasjon*, gingival hypertrofi,

 

 

megacolon, rektal utflod, blemmedannelse i munn/svelg*,

 

 

leppesmerter, periodontitt, analfissur, endret avføringsmøsnter,

 

 

proktalgi, unormal avføring

Sykdommer i

Vanlige

Unormale leverenzymer*

lever og galleveier

Mindre

Levertoksisitet (inkl. leversykdommer), hepatitt*, kolestase

 

vanlige

 

 

Sjeldne

Leversvikt, hepatomegali, Budd-Chiari syndrom,

 

 

cytomegalovirus-hepatitt, leverblødning, gallestein

Hud- og

Vanlige

Utslett*, pruritus*, erytem, tørr hud

underhuds-

Mindre

Erythema multiforme, urticaria, akutt febril nøytrofil dermatose,

sykdommer

vanlige

toksisk hudutbrudd, toksisk epidermal nekrolyse#,

 

 

Stevens-Johnson syndrom#, dermatitt*, hårlidelse*,

 

 

punkthudblødninger (petekkier), ekkymose, hudlesjon, purpura,

 

 

hudmasse*, psoriasis, hyperhidrose, nattsvetting, trykksår#,

 

 

akne*, blemmer*, pigmentforstyrrelser*

 

Sjeldne

Hudreaksjon, Jessners lymfocytiske infiltrasjon, palmar-plantar

 

 

erytrodysestesisyndrom, subkutane blødninger, livedo reticularis,

 

 

bloduttredelse i huden, papler, fotosensitivitetsreaksjon, seboré,

 

 

kaldsvetting, uspesifiserte hudsykdommer, erytrose, hudsår,

 

 

neglforandringer

Sykdommer i

Svært vanlige

Muskel- og skjelettsmerter *

muskler, bindevev

Vanlige

Muskelspasmer*, smerter i ekstremiteter, muskelsvakhet

og skjelett

Mindre

Muskelrykninger, leddhevelse, artritt*, leddstivhet, myopatier*,

 

vanlige

tyngdefølelse

 

Sjeldne

Rabdomyolyse, temporomandibulært leddsyndrom, fistler,

 

 

leddeffusjon, kjevesmerter, skjelettsykdom, infeksjoner og

 

 

betennelser i muskler, bindevev og skjelett*, synovialcyste

Sykdommer i nyre

Vanlige

Redusert nyrefunksjon*

og urinveier

Mindre

Akutt nyresvikt, kronisk nyresvikt*, urinveisinfeksjon*, tegn og

 

vanlige

symptomer i urinveiene*, hematuri*, urinretensjon,

 

 

vannlatingsforstyrrelser*, proteinuri, azotemi, oliguri*, pollakiuri

 

Sjeldne

Blæreirritasjon

Lidelser i

Mindre

Vaginal blødning, genitalsmerter*, erektil dysfunksjon

kjønnsorganer og

vanlige

 

brystsykdommer

Sjeldne

Testikkellidelser*, prostatitt, brystsykdommer hos kvinner,

 

 

epididymal ømhet, epididymitt, bekkensmerter, vulvaulcerasjon

Medfødte og

Sjeldne

Aplasi, gastrointestinale misdannelser, iktyose

familiære/

 

 

genetiske

 

 

sykdommer

 

 

Generelle lidelser

Svært vanlige

Pyreksi*, fatigue (utmattelse), asteni

og reaksjoner på

Vanlige

Ødem (inkl. perifert), frysninger, smerter*, sykdomsfølelse*

administrasjons-

Mindre

Generell fysisk helseforverring*, ansiktsødem*, reaksjon på

stedet

vanlige

injeksjonsstedet*, slimhinnelidelser*, brystsmerter, endret

 

 

ganglag, kuldefølelse, ekstravasering*, kateterrelaterte

 

 

komplikasjoner*, endring i tørste*, ubehag i brystet, følelse av

 

 

kroppstemperaturendringer*, smerter på injeksjonsstedet*,

 

Sjeldne

Dødsfall (inkl. plutselig), multiorgansvikt, blødning på

 

 

injeksjonsstedet*, hernie (inkl. hiatus)*, redusert sårtilheling*,

 

 

betennelse, flebitt på injeksjonsstedet*, ømhet, sår, irritabilitet,

 

 

ikke-kardiale brystsmerter, smerter på kateterstedet, følelse av

 

 

fremmedlegeme

Undersøkelser

Vanlige

Vekttap

 

Mindre

Hyperbilirubinemi*, proteinanalyseavvik*, vektøkning,

 

vanlige

unormale blodprøver*, økte verdier av C-reaktivt protein

 

Sjeldne

Unormale blodgasser*, elektrokardiogramavvik (inkl. QT-

 

 

forlengelse)*, unormal internasjonal normalisert ratio*, redusert

 

 

gastrisk pH, økt plateaggregasjon, økt troponin I,

 

 

virusidentifisering og serologi*, urinanalyseavvik*

Skader

Mindre

Fall, bloduttredelse

forgiftninger og

vanlige

 

komplikasjoner

Sjeldne

Transfusjonsreaksjon, brudd*, stivhet*, ansiktsskader,

ved medisinske

 

leddskader*, brannsår, flenger, prosedyremessige smerter,

prosedyrer

 

strålingsskader*

Kirurgiske og

Sjeldne

Makrofagaktivering

medisinske

 

 

prosedyrer

 

 

*Gruppering av mer enn ett foretrukket MedDRA-begrep

#Bivirkninger etter markedsføring

Mantelcellelymfom (MCL)

Sikkerhetsprofilen til VELCADE hos 240 MCL-pasienter behandlet med VELCADE 1,3 mg/m2 i kombinasjon med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP) og 242 pasienter behandlet med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison [R-CHOP] var relativt lik den observert hos pasienter med multippelt myelom. De viktigste forskjellene er beskrevet nedenfor. Ytterligere bivirkninger identifisert i forbindelse med bruk av kombinasjonsbehandlingen (VcR-CAP) var hepatitt B-infeksjon (< 1 %) og myokardiskemi (1,3 %). Tilsvarende forekomst av disse hendelsene i de to behandlingsarmene indikerer at disse bivirkningene ikke kan tilskrives VELCADE alene. Merkbare forskjeller i MCL-pasientpopulasjonen sammenlignet med pasienter i multippelt myelom-studiene var ≥ 5 % høyere forekomst av hematologiske bivirkninger (nøytropeni, trombocytopeni, leukopeni, anemi, lymfopeni), perifer sensorisk nevropati, hypertensjon, pyreksi, pneumoni, stomatitt og hårsykdommer.

Bivirkninger identifisert som ≥ 1 % forekomst, tilsvarende eller høyere forekomst i VcR-CAP-armen og med en mulig eller sannsynlig årsakssammenheng med komponentene i VcR-CAP-armen, er angitt

i tabell 8 nedenfor. Bivirkninger identifisert i VcR-CAP-armen som utprøver vurderte å ha en mulig eller sannsynlig årsakssammenheng med VELCADE basert på historiske data fra multippelt myelom- studiene, er også tatt med.

Bivirkningene nedenfor er angitt etter organklassifisering og frekvensgrupper. Frekvensene er definert som: Svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Bivirkninger er presentert med avtagende alvorlighetsgrad innen hver frekvensgruppe. Tabell 8 er laget ved hjelp av MedDRA versjon 16.

Tabell :8

Bivirkninger hos pasienter med mantelcellelymfom behandlet med VcR-CAP

Organklasse-

 

 

system

 

Forekomst

Bivirkning

Infeksiøse og

Svært vanlige

Pneumoni*

parasittære

 

Vanlige

Sepsis (inkl. septisk sjokk)*, herpes zoster (inkl. disseminert og

sykdommer

 

 

oftalmisk), herpes virusinfeksjon*, bakterieinfeksjoner*,

 

 

 

øvre/nedre luftveisinfeksjon*, soppinfeksjon*, herpes simplex*

 

 

Mindre

Hepatitt B-infeksjon*, bronkopneumoni

 

 

vanlige

 

Sykdommer i blod

Svært vanlige

Trombocytopeni*, febril nøytropeni, nøytropeni*, leukopeni*,

og lymfatiske

 

anemi*, lymfopeni*

organer

 

Mindre

Pancytopeni*

 

 

vanlige

 

Forstyrrelser i

Vanlige

Hypersensitivitet*

immunsystemet

Mindre

Anafylaktisk reaksjon

 

 

vanlige

 

Stoffskifte- og

Svært vanlige

Redusert appetitt

ernærings-

 

Vanlige

Hypokalemi*, unormalt blodsukker*, hyponatremi*, diabetes

betingede

 

 

mellitus*, væskeretensjon

sykdommer

 

Mindre

Tumorlysesyndrom

 

 

vanlige

 

Psykiatriske

 

Vanlige

Søvnlidelser og -forstyrrelser *

lidelser

 

 

 

Nevrologiske

Svært vanlige

Perifer sensorisk nevropati, dysestesi*, nevralgi*

sykdommer

 

Vanlige

Nevropatier*, motorisk nevropati*, bevissthetstap (inkl.

 

 

 

synkope), encefalopati*, perifer sensorimotorisk nevropati,

 

 

 

svimmelhet*, dysgeusi*, autonom nevropati

 

 

Mindre

Ubalanse i det autonome nervesystem

 

 

vanlige

 

Øyesykdommer

Vanlige

Unormalt syn*

Sykdommer i øre

Vanlige

Dysakusis (inkl. tinnitus)*

og labyrint

 

Mindre

Vertigo*, hørselstap (opp til og inkl. døvhet)

 

 

vanlige

 

Hjertesykdommer

Vanlige

Hjerteflimmer (inkl. atrieflimmer), arytmi*, hjertesvikt (inkl.

 

 

 

venstre og høyre ventrikkel)*, myokardiskemi, ventrikulær

 

 

 

dysfunksjon*

 

 

Mindre

Kardiovaskulær sykdom (inkl. kardiogent sjokk)

 

 

vanlige

 

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon*, hypotensjon*, ortostatisk hypotensjon

Sykdommer i

Vanlige

Dyspné*, hoste*, hikke

respirasjons-

Mindre

Akutt lungesviktsyndrom (ARDS), lungeemboli, pneumonitt,

organer, thorax og

vanlige

lungehypertensjon, lungeødem (inkl. akutt)

mediastinum

 

 

Gastrointestinale

Svært vanlige

Symptomer med kvalme og oppkast*, diaré*, stomatitt*,

sykdommer

 

forstoppelse

 

Vanlige

Gastrointestinal blødning (inkl. mukosal)*, oppblåst mage,

 

 

dyspepsi, smerter i munn/svelg*, gastritt*, munnsår*,

 

 

abdominalt ubehag, dysfagi, gastrointestinal betennelse*,

 

 

abdominale smerter (inkl. GI- og miltsmerter)*, munnlidelser*

 

Mindre

Kolitt (inkl. clostridium difficile)*

 

vanlige

 

Sykdommer i lever

Vanlige

Levertoksisitet (inkl. leversykdommer)

og galleveier

Mindre

Leversvikt

 

vanlige

 

Hud- og

Svært vanlige

Hårlidelse*

underhuds-

Vanlige

Pruritus*, dermatitt*, utslett*

sykdommer

 

 

Sykdommer i

Vanlige

Muskelspasmer*, muskel- og skjelettsmerter*, smerter i

muskler, bindevev

 

ekstremiteter

og skjelett

 

 

Sykdommer i nyre

Vanlige

Urinveisinfeksjon*

og urinveier

 

 

Generelle lidelser

Svært vanlige

Pyreksi*, fatigue (utmattelse), asteni

og reaksjoner på

Vanlige

Ødem (inkl. perifert), frysninger, reaksjon på injeksjonsstedet*,

administrasjons-

 

sykdomsfølelse*

stedet

 

 

Undersøkelser s

Vanlige

Hyperbilirubinemi*, proteinanalyseavvik*, vekttap, vektøkning

*Gruppering av mer enn ett foretrukket MedDRA-begrep.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Reaktivering av Herpes zoster-virus

Multippelt myelom

Antiviral profylakse ble administrert til 26 % av pasientene i Vc+M+P-armen. Forekomsten av herpes zoster blant pasienter i Vc+M+P-behandlingsgruppen var 17 % for pasienter som ikke fikk antiviral profylakse, sammenlignet med 3 % for pasienter som fikk antiviral profylakse.

Mantelcellelymfom

Antiviral profylakse ble gitt til 137 av 240 pasienter (57 %) i VcR-CAP-armen. Forekomsten av herpes zoster blant pasienter i VcR-CAP-armen var 10,7 % for pasienter som ikke fikk antiviral profylakse, sammenlignet med 3,6 % for pasienter som fikk antiviral profylakse (se pkt. 4.4).

Reaktivering av hepatitt B-virus (HBV) og infeksjon

Mantelcellelymfom

HBV-infeksjon med fatalt utfall forekom hos 0,8 % (n = 2) av pasientene i behandlingsgruppen uten VELCADE (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison, R-CHOP) og hos 0,4 % (n = 1) av pasientene som fikk VELCADE i kombinasjon med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP). Den samlede forekomsten av hepatitt B-infeksjon var tilsvarende hos pasienter behandlet med VcR-CAP og R-CHOP (henholdsvis 0,8 % og 1,2 %).

Perifer nevropati ved kombinasjonsregimer

Multippelt myelom

I studier hvor VELCADE ble administrert som induksjonsbehandling i kombinasjon med deksametason (studie IFM-2005-01), og deksametason-thalidomid (studie MMY-3010), er forekomst av perifer nevropati ved kombinasjonsregimene presentert i tabellen nedenfor:

Tabell 9: Forekomst av perifer nevropati under induksjonsbehandling ved toksisitet og seponering av behandling på grunn av perifer nevropati

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(n = 239)

(n = 239)

(n = 126)

(n = 130)

Forekomst av PN (%)

 

 

 

 

Alle grader PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

< 1

Seponering grunnet PN (%)

< 1

VDDx = vinkristin, doksorubicin, deksametason; VcDx = VELCADE, deksametason; TDx = thalidomid, deksametason; VcTDx = VELCADE, thalidomid, deksametason; PN = perifer nevropati

Merk: Perifer nevropati inkluderer de foretrukne betegnelsene: nevropati perifer, perifer motornevropati, perifer sensorisk nevropati og polynevropati.

Mantelcellelymfom

I studie LYM-3002, hvor VELCADE ble administrert sammen med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (R-CAP), er forekomsten av perifer nevropati ved kombinasjonsregimene presentert i tabellen nedenfor:

Tabell 10: Forekomst av perifer nevropati i studie LYM-3002 ved toksisitet og seponering av behandling på grunn av perifer nevropati

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(n = 240)

(n = 242)

Forekomst av PN (%)

 

 

Alle grader PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

Seponering grunnet PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison; R-CHOP = rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison; PN = perifer nevropati

Perifer nevropati inkluderer de foretrukne betegnelsene: perifer sensorisk nevropati, nevropati perifer, perifer motornevropati og perifer sensorimotorisk nevropati

Eldre MCL-pasienter

Henholdsvis 42,9 % og 10,4 % av pasientene i VcR-CAP-armen var i aldersgruppene 65-74 år og ≥ 75 år. Selv om både VcR-CAP og R-CHOP ble dårligere tolerert hos pasienter ≥ 75 år, var forekomsten av alvorlige bivirkninger i VcR-CAP-gruppene 68 %, sammenlignet med 42 % i R-CHOP-gruppen.

Gjentagende behandling av pasienter med residiverende multippelt myelom

I en studie hvor gjentagende behandling med VELCADE ble administrert hos 130 pasienter med residiverende multippelt myelom, som tidligere hadde hatt minst partiell respons på et regime som inneholdt VELCADE, var de vanligste bivirkningene av alle grader som forekom hos minst 25 % av pasientene trombocytopeni (55 %), nevropati (40 %), anemi (37 %), diaré (35 %) og forstoppelse (28 %). Alle grader av perifer nevropati og grad ≥ 3 perifer nevropati ble observert hos henholdsvis 40 % og 8,5 % av pasientene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Hos pasienter har doser på mer enn dobbelt av den anbefalte dosen vært satt i sammenheng med akutt symptomatisk hypotensjon og trombocytopeni med dødelig utgang. For prekliniske farmakologiske kardiovaskulære sikkerhetsstudier se pkt. 5.3.

Det er ingen kjent antidot mot overdose av bortezomib. Ved tilfelle av overdose skal pasienten overvåkes og egnet støttebehandling gis for å opprettholde blodtrykk (væske, volumekspander og/eller et inotropisk middel) og kroppstemperatur (se pkt. 4.2 og 4.4).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, ATC-kode: L01X X32.

Virkningsmekanisme

Bortezomib er en proteasominhibitor. Preparatet er spesifikt designet for å hemme den kymotrypsinlignende aktiviteten til 26S-proteasomet i mammalske celler. 26S-proteasomet er et stort proteinkompleks som degraderer proteiner bundet til ubiquitinmolekyler. Ubiquitin-proteasom- koblingen spiller en sentral rolle i reguleringen av omsetningen av spesifikke proteiner, og dermed opprettholdelse av homeostase i cellene. En hemming av 26S-proteasomet forhindrer denne målrettede proteolysen og påvirker derved flere kaskader av intracellulære signaleffekter, som til slutt resulterer i kreftcelledød.

Bortezomib er svært selektivt for proteasomet. Bortezomib hemmer ingen av et stort antall undersøkte reseptorer og proteaser ved konsentrasjonen 10 mikroM, og er mer enn 1500 ganger mer selektivt overfor proteasomet enn for det sekundært foretrukne enzymet. Kinetikken til denne proteasomhemmingen ble evaluert in vitro, og bortezomib viste seg å dissosiere fra proteasomet med en t1/2 på 20 minutter, noe som tyder på at proteasomhemmingen er reversibel.

Den proteasomhemmende effekten påvirker kreftceller på flere måter, blant annet ved å forandre regulatorproteiner som kontrollerer progresjonen i cellesyklus og nukleær faktor-kappa B (NF- B)- aktivering. Inhibering av proteasomer innebærer cellesyklus arrest og apoptose. NF- B er en transkripsjonsfaktor og aktivering av denne er nødvendig for mange aspekter i tumorgenesen, inkludert cellevekst og -overlevelse, angiogenese, celle-til-celle-interaksjoner og metastasering. Ved myelom påvirker bortezomib myelomcellenes evne til å interagere med mikromiljøet i benmargen.

Eksperimenter har demonstrert at bortezomib er cytotoksisk mot flere typer kreftceller, og at kreftcellene er mer sensitive overfor den pro-apoptosiske effekten av proteasominhiberingen enn normale celler. I mange prekliniske tumormodeller, inkludert multippelt myelom, forårsaker bortezomib en reduksjon av tumorvekst in vivo.

Data fra in vitro, ex-vivo og dyremodeller med bortezomib tyder på at bortezomib øker osteoblastdifferensiering og -aktivitet samt hemmer osteoklastfunksjonen. Disse effektene har blitt observert hos bortezomib-behandlede pasienter med multippelt myelom og med langtkommet osteolytisk sykdom.

Klinisk effekt ved tidligere ubehandlet multippelt myelom

En internasjonal, randomisert, prospektiv, åpen, klinisk fase III-studie (1:1) med 682 pasienter (MMY-3002 VISTA) ble utført for å finne ut om VELCADE (1,3 mg/m2 injisert intravenøst) i kombinasjon med melfalan (9 mg/m2) og prednison (60 mg/m2) resulterte i forbedring av tid til progresjon (TTP) sammenlignet med melfalan (9 mg/m2) og prednison (60 mg/m2) alene hos pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom. Behandlingen ble gitt med et maksimalt antall sykluser på 9 (omtrentlig 54 uker) og ble avsluttet tidligere ved sykdomsprogresjon eller uakseptabel

toksisitet. Median alder på pasientene i studien var 71 år, 50 % var menn, 88 % var kaukasiere, og median Karnofsky performance status score for pasientene var 80. Pasientene hadde IgG/IgA/Lettkjede myelom i 63 %/25 %/8 % av tilfellene, median hemoglobin på 105 g/l og median platetall på 221,5 x 109/l. Lik andel av pasienter hadde kreatininclearance ≤ 30 ml/min (3 % i hver gruppe).

På tidspunktet for en pre-spesifisert interimanalyse var det primære endepunktet, tid til progresjon, nådd og pasienter i M+P-armen ble tilbudt Vc+M+P-behandling. Median tid for oppfølging var 16,3 måneder. Den endelige oppdateringen på overlevelse ble foretatt etter en median oppfølgingstid på 60,1 måneder. Det ble observert statistisk signifikant bedre overlevelse i Vc+M+P- behandlingsgruppen (HR = 0,695, p = 0,00043) til tross for påfølgende VELCADE-baserte behandlinger. Median overlevelse i Vc+M+P-behandlingsgruppen var 56,4 måneder sammenlignet med 43,1 i M+P-behandlingsgruppen. Effektresultatene er presentert i tabell 11:

Tabell 11: Effektresultater etter den endelige oppdateringen på overlevelse i VISTA-studien

Effektendepunkt

Vc+M+P

 

M+P

 

 

n = 344

 

n = 338

Tid til progresjon

 

 

 

Hendelser n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Mediana (95 % KI)

20,7 mnd

 

15,0 mnd

 

 

(17,6, 24,7)

 

(14,1, 17,9)

Hazard ratiob

 

0,54

 

(95 % KI)

 

(0,42, 0,70)

p-verdic

 

0,000002

Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

Hendelser n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Mediana (95 % KI)

18,3 mnd

 

14,0 mnd

 

 

(16,6, 21,7)

 

(11,1, 15,0)

Hazard ratiob

 

0,61

(95 % KI)

 

(0,49, 0,76)

p-verdi c

 

0,00001

Total overlevelse*

 

 

 

Hendelser (dødsfall) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Mediana

56,4 mnd

 

43,1 mnd

(95 % KI)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

Hazard ratiob

 

0,695

(95 % KI)

(0,567, 0,852)

p-verdi c

 

0,00043

Responsrate

n = 337

 

n = 331

populasjone n = 668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-verdid

 

< 10-10

Reduksjon i serum-M-protein

n = 336

 

n = 331

populasjong n = 667

 

 

 

≥ 90 % n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Tid til første respons i CR + PR

 

 

 

Median

1,4 mnd

 

4,2 mnd

Mediana responsvarighet

 

 

 

CRf

 

24,0 mnd

 

12,8 mnd

CR+PRf

19,9 mnd

 

13,1 mnd

Tid til neste behandling

 

 

 

Hendelser n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediana (95 % KI)

27,0 mnd

 

19,2 mnd

 

 

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

Hazard ratiob

0,557

(95 % KI)

(0,462, 0,671)

p-verdi c

< 0,000001

aKaplan-Meier-estimat.

bHazard ratio-estimat er basert på en Cox proporsjonal-hazard-modell justert for stratifikasjonsfaktorer:2-microglobulin, albumin og region. En hazard ratio mindre enn 1 indikerer en fordel for VMP

cp-verdi basert på den stratifiserte log-rank-testen justert for stratifikasjonsfaktorer: 2-microglobulin, albumin og region

dNominell p-verdi for responserate (CR+PR) fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrat-test justert for stratifikasjonsfaktorer

eResponspopulasjon inkluderer pasienter som hadde målbar sykdom ved baseline.

fCR = Komplett respons, PR = partiell respons. EBMT-kriterium

gAlle randomiserte pasienter med sektrorisk sykdom

*

Oppdatering på overlevelse basert på en median oppfølgingstid på 60,1 måneder

 

mnd: måneder

KI = konfidensintervall

Pasienter egnet for stamcelletransplantasjon

To randomiserte, åpne, multisenter fase III-studier (IFM-2005-01, MMY-3010) ble utført for å demonstrere sikkerhet og effekt for VELCADE i dobbelt- og trippelkombinasjoner med andre kjemoterapeutiske midler, som induksjonsbehandling før stamcelletransplantasjon hos pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom.

I IFM-2005-01-studien ble VELCADE kombinert med deksametason [VcDx, n = 240] sammenlignet med vinkristin-doksorubicin-deksametason [VDDx, n = 242]. Pasienter i VcDx-gruppen mottok fire 21-dagers sykluser, hver bestående av VELCADE (1,3 mg/m2 administrert intravenøst to ganger i uken på dagene 1, 4, 8 og 11), og oral deksametason (40 mg/dag på dag 1 til 4 og dag 9 til 12, i syklus 1 og 2, og på dag 1 til 4 i syklus 3 og 4).

Autologe stamcelletransplantater ble mottatt av henholdsvis 198 (82 %) pasienter og 208 (87 %) pasienter i VDDx- og VcDx-gruppene. De fleste av disse pasientene gjennomgikk én transplantasjonsprosedyre. Pasientdemografi og baseline sykdomskjennetegn var de samme i begge behandlingsgruppene. Median alder på pasientene i studien var 57 år, 55 % var menn, og 48 % av pasientene hadde høyrisiko cytogenetikk. Median behandlingsvarighet var 13 uker i VDDx-gruppen og 11 uker i VcDx-gruppen. Median antall sykluser mottatt i begge gruppene var 4 sykluser. Primært effektendepunkt for studien var post-induksjon responsrate (CR+nCR). En statistisk signifikant forskjell i CR+nCR ble observert i favør av gruppen med VELCADE kombinert med deksametason. Sekundære effektendepunkter inkluderte responsrater for post-transplantasjon (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. De viktigste effektresultatene er presentert i tabell 12.

Tabell 12: Effektresultater fra IFM-2005-01-studien

Endepunkter

VcDx

 

VDDx

OR; 95 % KI; P-verdia

IFM-2005-01

n = 240 (ITT-populasjon)

n = 242 (ITT-populasjon)

 

RR (Post-induksjon)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2

(3,5, 10,0)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR %

77,1 (71,2, 82,2)

60,7

(54,3, 66,9)

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

(95 % KI)

 

 

 

 

RR

 

 

 

 

(Post-transplantasjon)b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1

(18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9, 84,5)

74,4

(68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

 

(95 % KI)

 

 

 

 

KI = konfidensintervall; CR = komplett respons; nCR = nesten komplett respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametason; VDDx = vinkristin, doksorubicin, deksametason; VGPR = veldig god partiell respons; PR = partiell respons, OR = odds ratio

*Primært endepunkt

aOR for responsrater basert på Mantel-Haenszels estimat av normal oddsratio for stratifiserte tabeller; p-verdier i henhold til Cochran Mantel-Haenszels test.

bViser til responsrate etter andre transplantasjon hos pasienter som gjennomgikk sin andre transplantasjon (42/240

[18 % ] i VcDx-gruppen og 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Merk: En OR > 1 indikerer en fordel for induksjonbehandling som inneholder Vc.

I MMY-3010-studien ble induksjonsbehandling med VELCADE kombinert med thalidomid og deksametason [VcTDx, n = 130] sammenlignet med thalidomid-deksametason [TDx, n = 127]. Pasienter i VcTDx-gruppen mottok seks 4-ukers sykluser som hver bestod av VELCADE (1,3 mg/m2 administrert to ganger i uken på dagene 1, 4, 8 og 11, etterfulgt av en 17-dagers hvileperiode fra dag 12 til dag 28), deksametason (40 mg administrert oralt på dag 1 til 4 og dag 8 til 11), og thalidomid (administrert oralt med 50 mg daglig på dag 1-14, økt til 100 mg på dag 15-28 og deretter til 200 mg daglig).

Én enkelt autolog stamcelletransplantasjon ble mottatt av henholdsvis 105 (81 %) pasienter og 78 (61 %) pasienter i VcTDx- og TDx-gruppene. Pasientdemografi og baseline sykdomskjennetegn var

de samme i begge behandlingsgruppene. Pasientene i henholdsvis VcTDx- og TDx-gruppene hadde en median alder på 57 vs. 56 år, 99 % vs. 98 % pasienter var hvite, og 58 % vs. 54 % var menn. I VcTDx-gruppen ble 12 % av pasientene cytogenetisk klassifisert som høyrisiko vs. 16 % av pasientene i TDx-gruppen. Median behandlingsvarighet var 24,0 uker og median antall mottatte behandlingssykluser var 6,0, og likt i behandlingsgruppene.

Det primære effektendepunktet for studien var responsrater for post-induksjon og post-transplantasjon (CR+nCR). En statistisk signifikant forskjell i CR+nCR ble observert i favør av gruppen med VELCADE kombinert med deksametason og thalidomid. Sekundære effektendepunkter inkluderte progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. De viktigste effektresultatene er presentert i tabell 13.

Tabell 13: Effektresultater fra MMY-3010-studien

Endepunkter

VcTDx

TDx

OR; 95 % KI; P-verdia

MMY-3010

n = 130 (ITT-populasjon)

n = 127 (ITT-

 

 

 

populasjon)

 

*RR (Post-induksjon)

 

 

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

CR+nCR+PR % (95 % KI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (Post-transplantasjon)

 

 

2,34 (1,42, 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

CR+nCR+PR % (95 % KI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

KI = konfidensintervall; CR = komplett respons; nCR = nesten komplett respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, deksametason; TDx = thalidomid, deksametason; PR = partiell respons, OR = odds ratio;

*Primært endepunkt

a

OR for responsrater basert på Mantel-Haenszels estimat av normal oddsratio for stratifiserte tabeller; p-verdier i

 

henhold til Cochran Mantel-Haenszels test.

Merk: En OR > 1 indikerer en fordel for induksjonsbehandling som inneholder Vc

Klinisk effekt hos pasienter med tilbakefall eller behandlingsrefraktær multippelt myelom Sikkerhet og effekt for den anbefalte doseringen av VELCADE (injisert intravenøst), 1,3 mg/m2, ble vurdert i to studier. En randomisert, komparativ (vs. deksametason [Dex]) fase III-studie (APEX)

inkluderte 669 pasienter som tidligere hadde mottatt 1-3 behandlingsregimer og som hadde tilbakefall eller behandlingsrefraktært multippelt myelom. En fase II-studie med en arm inkluderte 202 pasienter som hadde mottatt minst to tidligere behandlingsregimer og som hadde tilbakefall og behandlingsrefraktært multippelt myelom med sykdomsprogresjon ved siste behandling.

I fase III-studien førte behandling med VELCADE til signifikant lengre tid til progresjon, en signifikant forlenget overlevelse og signifikant høyere responsrate sammenlignet med behandling med Dex (se tabell 14) hos alle pasienter, så vel som hos pasienter som hadde mottatt ett tidligere behandlingsregime. Som følge av en planlagt interimsanalyse ble Dex-armen i studien avsluttet etter anbefaling fra datamonitoreringskomitéen og alle pasientene som var randomisert til Dex ble så tilbudt

VELCADE, uavhengig av sykdomsstatus. På grunn av denne tidlige crossover ble median varighet for oppfølging av pasientoverlevelse 8,3 måneder. Både hos pasienter som var refraktære mot sitt siste behandlingsregime og hos de som ikke var refraktære, var total overlevelse signifikant lengre og responsraten signifikant bedre for de i VELCADE-armen.

245 av de 669 pasientene i studien var 65 år eller eldre. Responsparametre, så vel som TTP, forble signifikant bedre i VELCADE-armen uavhengig av alder. Uavhengig av 2-mikroglobulinnivåer ved igangsetting av behandling var alle effektparametre (tid til progresjon og total overlevelse, så vel som responsrate) signifikant forbedret i VELCADE-armen.

Hos den behandlingsrefraktære populasjonen i fase II-studien, ble respons bestemt av en uavhengig evalueringsgruppe, og responskriteriene var de samme som definert av ”The European Bone Marrow Transplant Group”. Gjennomsnittlig overlevelse av alle pasientene som inngikk i forsøket var

17 måneder (fra < 1 til 36+ måneder). Denne overlevelsen var lengre enn de 6-9 månedene som rådgivende kliniske utprøvere forventet for en sammenlignbar pasientgruppe. Multivariansanalyser viste at responsraten var uavhengig av myelomtype, prestasjonstilstand, delesjoner på kromoson

13 eller tidligere behandlingsregimer. Pasienter som hadde fått 2 til 3 tidligere terapiregimer hadde en responsrate på 32 % (10/32), og pasienter som hadde fått mer enn 7 tidligere terapiregimer hadde en responsrate på 31 % (21/67).

Tabell 14: Sammendrag av sykdomsutfall fra fase III- (APEX) og fase II-studier

 

Fase III

Fase III

 

 

Fase III

 

Fase II

 

Alle pasienter

1 tidligere

 

> 1 tidligere

 

≥ 2 tidligere

 

behandlings-regime

behandlings-regimer

regimer

 

 

 

 

Tidsrelaterte

Vc

 

Dex

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

hendelser

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP, dager

189b

 

106b

212d

 

169d

 

148b

 

87b

 

[95 % KI]

[148,

 

[86,

[188,

 

[105,

 

[129,

 

[84, 107]

[154, 281]

211]

 

128]

267]

 

191]

 

192]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 års overlevelse,

80d

 

66d

89d

 

72d

 

 

 

%

[74,85]

 

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95 % KI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beste respons

Vc

 

Dex

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc n = 193

(%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

CR

20 (6) b

 

2 (< 1) b

8 (6)

 

2 (2)

 

12 (6)

 

0 (0)

 

(4)**

CR + nCR

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

 

25 (13)

1 (< 1)

 

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38)

b

56 (18)

57 (45)

d

29 (26)

d

64 (34)

b

27 (13)

b

(27)**

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR + nCR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

PR+MR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median

242 (8,0)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

varighet

(5,6)

Dager (måneder)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til respons

 

 

 

 

 

38*

CR + PR (dager)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aIntent to Treat (ITT)-populasjon

bp-verdi fra den stratifiserte log-rank-testen; analyse på behandlingsregimenivå ekskluderer stratifisering for terapeutisk historie; p < 0,0001

cResponspopulasjonen inkluderer pasienter som hadde målbar sykdom ved baseline og som mottok minst 1 dose studielegemiddel.

dp-verdi fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrat-test justert for stratifiseringsfaktorer; analyse på behandlingsregimenivå eksluderer stratifisering for terapeutisk historie.

*

CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

 

NA = ikke relevant, NE = ikke estimert

TTP = tid til progresjon

KI = konfidensintervall

Vc = VELCADE, Dex = deksametason

CR = komplett respons, nCR = nesten komplett respons

PR = partiell respons, MR = minimal respons

I fase II-studien, fikk pasienter som ikke hadde optimal effekt av VELCADE alene mulighet til å få høydose Dex sammen med VELCADE. Protokollen åpnet for at pasienter som hadde hatt en lavere respons enn optimalt, kunne få deksametason i tillegg. Totalt fikk 74 evaluerbare pasienter deksametason i kombinasjon med VELCADE. 18 % oppnådde eller hadde en bedre respons [MR (11 %) eller PR (7 %)] ved slik kombinasjonsbehandling.

VELCADE kombinasjonsbehandling med pegylert liposomalt doksorubicin (DOXIL-MMY-3001- studien)

En randomisert, parallellgruppe, åpen, multisenter, fase III-studie ble utført med 646 pasienter for sammenligning av sikkerhet og effekt av VELCADE pluss pegylert liposomalt doksorubicin og VELCADE gitt som monoterapi hos pasienter med multippelt myelom som hadde fått minst 1 tidligere behandling og som ikke opplevde progresjon mens de fikk antrasyklinbasert behandling. Primært effektendepunkt var TTP, mens sekundære effektendepunkter var OS og ORR (CR+PR), basert på EBMT-kriteriene (the European Group for Blood and Marrow Transplantation).

En protokolldefinert interimanalyse (basert på 249 TTP-hendelser) utløste tidlig studieavbrudd av effekthensyn. Denne interimanalysen viste en TTP-risikoreduksjon på 45 % (95 % KI; 29-57 %, p < 0,0001) for pasienter behandlet med kombinasjonsbehandling av VELCADE og pegylert liposomalt doksorubicin. Median TTP var 6,5 måneder for pasienter som fikk VELCADE som monoterapi sammenlignet med 9,3 måneder for pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med

VELCADE pluss pegylert liposomalt doksorubicin. Disse resultatene utgjorde, selv om de ikke var endelige, den protokolldefinerte endelige analysen.

Endelig analyse av totaloverlevelse (OS) gjennomført etter en median oppfølging på 8,6 år viste ingen signifikant forskjell i OS mellom de to behandlingsgruppene. Median OS var 30,8 måneder (95 % konfidensintervall: 25,2-36,5 måneder) for pasienter som fikk VELCADE monoterapi og

33,0 måneder (95 % konfidensintervall: 28,9-37,1 måneder) for pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med VELCADE pluss pegylert liposomalt doksorubicin.

VELCADE kombinasjonsbehandling med deksametason

I fravær av en direkte sammenligning mellom VELCADE og VELCADE i kombinasjon med deksametason hos pasienter med progressivt multippelt myelom, ble det gjennomført en statistisk paret analyse for å sammenligne resultater fra den ikke-randomiserte armen med VELCADE i kombinasjon med deksametason (åpen fase II-studie MMY-2045), med resultater fra armer med VELCADE som monoterapi i forskjellige randomiserte fase III-studier (M34101-039 [APEX] og DOXIL MMY-3001) ved samme indikasjon.

Paret analyse er en statistisk metode hvor pasienter i behandlingsgruppen (f.eks. VELCADE i kombinasjon med deksametason) og pasienter i sammenligningsgruppen (f.eks. VELCADE) gjøres sammenlignbare med hensyn til konfunderende faktorer ved å pare forsøkspersoner individuelt. Dette begrenser effekten av observerte konfunderende faktorer når behandlingseffekten anslås ved hjelp av ikke-randomiserte data.

Antall pasientpar som ble identifisert var 127. Analysen viste bedret ORR (CR+PR) (oddsratio 3,769; 95 % KI 2,045-6,947, p < 0,001), PFS (hazard ratio 0,511; 95 % KI 0,309-0,845, p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % KI 0,212-0,698, p = 0,001) for VELCADE i kombinasjon med deksametason i forhold til VELCADE som monoterapi.

Begrenset informasjon om gjentagende behandling med VELCADE ved residiverende multippelt myelom er tilgjengelig

Fase II-studien MMY-2036 (RETRIEVE), en åpen studie med én behandlingsgruppe, ble gjennomført for å vurdere effekt og sikkerhet av gjentagende behandling med VELCADE. Etthundreogtretti pasienter (≥ 18 år) med multippelt myelom som tidligere hadde hatt minst partiell respons på et regime som inneholdt VELCADE, fikk gjentatt behandling ved progresjon. Minst 6 måneder etter forrige behandling ble VELCADE startet i siste tolererte dose på 1,3 mg/m2 (n = 93) eller ≤ 1,0 mg/m2

(n = 37) gitt på dagene 1, 4, 8 og 11 hver 3. uke i maksimalt 8 sykluser, enten alene eller i kombinasjon med deksametason i samsvar med standardbehandling. Deksametason ble administrert i kombinasjon med VELCADE hos 83 pasienter i syklus 1, og ytterligere 11 pasienter fikk deksametason i løpet av behandlingssyklusene med VELCADE.

Det primære endepunktet var beste bekreftede respons på gjentagende behandling vurdert ved EBMT- kriteriene. Totalt beste responsrate (CR + PR) på gjentagende behandling hos 130 pasienter var 38,5 % (95 % KI: 30,1, 47,4).

Klinisk effekt ved tidligere ubehandlet mantelcellelymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var en randomisert, åpen fase III-studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av kombinasjonen med VELCADE, rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP, n = 243) mot rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison (R-CHOP, n = 244) hos voksne pasienter med tidligere ubehandlet MCL (stadium II, III eller IV). Pasienter i behandlingsarmen VcR-CAP fikk VELCADE (1,3 mg/m2 på dag 1, 4, 8, 11, hvileperiode dag 12-21), rituksimab 375 mg/m2 i.v. på dag 1, cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. på dag 1, doksorubicin 50 mg/m2 i.v. på dag 1 og prednison 100 mg/m2 oralt på dag 1 til dag 5 av 21 dagers behandlingssyklus med VELCADE. Hos pasienter hvor respons først ble dokumentert i syklus 6, ble det gitt ytterligere to behandlingssykluser.

Primært effektendepunkt var progresjonsfri overlevelse basert på vurdering foretatt av en uavhengig komité (IRC). Sekundære endepunkter omfattet tid til progresjon (TTP), tid til neste antilymfombehandling (TNT), varighet av behandlingsfritt intervall (TFI), total responsrate (ORR) og komplett responsrate (CR/CRu), total overlevelse (OS) og responsvarighet.

Demografiske og sykdomsrelaterte baselinekarakteristika var generelt godt balansert mellom de to behandlingsarmene: median pasientalder var 66 år, 74 % var menn, 66 % kaukasiere og 32 % asiater, 69 % av pasientene hadde et positivt benmargsaspirat og/eller en positiv benmargsbiopsi for MCL, 54 % av pasientene hadde en internasjonal prognostisk indeks (IPI)-skår ≥ 3 og 76 % hadde sykdom i stadium IV. Behandlingsvarighet (median = 17 uker) og varighet av oppfølging

(median = 40 måneder) var sammenlignbare i de to behandlingsarmene. Pasientene i de to behandlingsarmene fikk en median på 6 sykluser, og 14 % av forsøkspersonene i VcR-CAP-gruppen og 17 % av pasientene i R-CHOP-gruppen fikk ytterligere 2 sykluser. De fleste pasientene i begge grupper fullførte behandlingen, 80 % i VcR-CAP-gruppen og 82 % i R-CHOP-gruppen. Effektresultatene er presentert i tabell 15:

Tabell 15: Effektresultater fra studie LYM-3002

Effektendepunkt

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: ITT-pasienter

 

Progresjonsfri overlevelse (IRC)a

 

 

Hendelser n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HRb (95 % KI) = 0,63 (0,50, 0,79)

Medianc (95 % KI) (måneder)

24,7 (19,8, 31,8)

14,4 (12, 16,9)

p-verdid < 0,001

Responsrate

 

 

 

n: pasienter med evaluerbar

 

 

 

respons

 

Total komplett respons

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

ORe (95 % KI) = 1,688 (1,148,

(CR+CRu)f n (%)

 

 

2,481)

 

 

 

p-verdig = 0,007

Totalrespons

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ORe (95 % KI) = 1,428 (0,749,

(CR+CRu+PR)h n (%)

 

 

2,722)

 

 

 

p-verdig = 0,275

aBasert på vurdering foretatt av en uavhengig komité (IRC) (kun radiologiske data).

bHazard ratio-estimat er basert på en Cox-modell stratifisert etter IPI-risiko og sykdomsstadium. En hazard ratio < 1 indikerer en fordel for VcR-CAP.

cBasert på Kaplan-Meier-produkt grenseestimater.

dBasert på log-rank-test stratifisert etter IPI-risiko og sykdomsstadium.

eMantel-Haenszels estimat av normal oddsratio for stratifiserte tabeller brukes, med IPI-risiko og sykdomsstadium som stratifiseringsfaktorer. En oddsratio (OR) > 1 indikerer en fordel for VcR-CAP.

fInkluderer alle CR + CRu ihht. IRC, benmarg og LDH.

gp-verdi fra Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrat-test, med with IPI og sykdomsstadium som stratifiseringsfaktorer.

hInkluderer alle radiologiske CR+CRu+PR ihht. IRC uavhengig av verifisering av benmarg og LDH.

CR = komplett respons; CRu = komplett respons ubekreftet; PR = partiell respons; KI = konfidensintervall, HR = hazard ratio; OR = odds ratio; ITT = intent to treat

Median PFS var etter utprøvers vurdering 30,7 måneder i VcR-CAP-gruppen og 16,1 måneder i R-CHOP-gruppen (Hazard Ratio [HR] = 0,51, p < 0,001). En statistisk signifikant fordel (p < 0,001) i favør av behandlingsgruppen VcR-CAP i forhold til R-CHOP-gruppen ble observert for TTP (median 30,5 mot 16,1 måneder), TNT (median 44,5 mot 24,8 måneder) og TFI (median 40,6 mot

20,5 måneder). Median varighet av komplett respons var 42,1 måneder i VcR-CAP-gruppen sammenlignet med 18 måneder i R-CHOP-gruppen. Varighet av totalrespons var 21,4 måneder lenger i VcR-CAP-gruppen (median 36,5 måneder mot 15,1 måneder i R-CHOP-gruppen). Med en median oppfølgingstid på 40 måneder var median OS (56,3 måneder i R-CHOP-gruppen, og ikke nådd i VcR-CAP-gruppen) i favør av VcR-CAP-gruppen (estimert HR = 0,80, p = 0,173). Det var en trend mot forlenget total overlevelse i favør av VcR-CAP-gruppen, estimert 4-års overlevelsesrate var

53,9 % i R-CHOP-gruppen og 64,4 % i VcR-CAP-gruppen.

Pasienter med tidligere behandlet lettkjede (AL)-amyloidose

En åpen, ikke-randomisert fase I/II-studie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av VELCADE hos pasienter med tidligere behandlet lettkjede (AL)-amyloidose. Det ble ikke observert nye sikkerhetsaspekter i løpet av studien, og VELCADE forverret ikke målorganskade (hjerte, nyre og lever). I en eksplorativ effektanalyse ble det rapportert 67,3 % respons (inkludert 28,6 % CR-andel) målt ved hematologisk respons (M-protein) hos 49 evaluerbare pasienter behandlet med maksimal tillatt dose på 1,6 mg/m2 ukentlig og 1,3 mg/m2 to ganger ukentlig. I disse dosegruppene var kombinert 1 års overlevelse 88,1 %.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med VELCADE i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved multippelt myelom og ved mantelcellelymfom (se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

En fase II-studie av effekt, sikkerhet og farmakokinetikk med én behandlingsgruppe gjennomført av "The Children’s Oncology Group", evaluerte effekten av tillegg av bortezomib til reinduksjonskjemoterapi med flere legemidler hos pediatriske og unge voksne pasienter med lymfekreft (pre-B-celle akutt lymfoblastisk leukemi [ALL], T-celle ALL og T-celle lymfoblastisk lymfom [LL]). Et effektivt regime av reinduksjonskjemoterapi med flere legemidler ble administrert i 3 blokker. VELCADE ble kun administrert i blokk 1 og 2 for å unngå mulig overlappende toksisitet med samtidig administrerte legemidler i blokk 3.

Komplett respons (CR) ble evaluert på slutten av blokk 1. Hos B-ALL-pasienter med tilbakefall innen 18 måneder etter diagnostisering (n = 27) var CR-raten 67 % (95 % KI: 46, 84), og 4-måneders hendelsesfri overlevelsesrate var 44 % (95 % KI: 26, 62). Hos B-ALL-pasienter med tilbakefall 18-36 måneder etter diagnostisering (n = 33) var CR-raten 79 % (95 % KI: 61, 91), og 4-måneders hendelsesfri overlevelsesrate var 73 % (95 % KI: 54, 85). CR-raten hos T-celle ALL-pasienter med

første tilbakefall (n = 22) var 68 % (95 % KI: 45, 86), og 4-måneders hendelsesfri overlevelsesrate var 67 % (95 % KI: 42, 83). Rapporterte effektdata er ikke konkluderbare (se pkt. 4.2).

Det var 140 pasienter med ALL eller LL som ble inkludert og evaluert for sikkerhet, median alder var 10 år (fra 1 til 26). Ingen nye sikkerhetsproblemer ble observert når VELCADE ble gitt i tillegg til standard bakgrunnsregime av pediatrisk pre-B-celle ALL kjemoterapi. Følgende bivirkninger

(grad ≥ 3) ble observert med en høyere forekomst med behandlingsregimet som inneholdt VELCADE, sammenlignet med en historisk kontrollstudie hvor bakgrunnsregime ble gitt alene: i blokk 1 perifer sensorisk nevropati (3 % mot 0 %), ileus (2,1 % mot 0 %) og hypoksi (8 % mot 2 %). Ingen informasjon om mulig sekvele eller frekvens av opphør av perifer nevropati var tilgjengelig i denne studien. Det ble også registrert høyere forekomst av infeksjoner med grad ≥ 3 nøytropeni (24 % mot 19 % i blokk 1, og 22 % mot 11 % i blokk 2), økt ALAT (17 % mot 8 % i blokk 2), hypokalemi (18 % mot 6 % i blokk 1, og 21 % mot 12 % i blokk 2) og hyponatremi (12 % mot 5 % i blokk 1, og 4 % mot 0 % i blokk 2).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter intravenøs bolusadministrering av en dose på 1,0 mg/m2 og 1,3 mg/m2 til 11 pasienter med multippelt myelom og kreatininclearanceverdier større enn 50 ml/min var gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av første dose bortezomib på henholdsvis 57 og 112 ng/ml. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon observert i påfølgende doser var i området 67 til 106 ng/ml for dosen på 1,0 mg/m2 og i området 89 til 120 ng/ml for dosen på 1,3 mg/m2.

Distribusjon

Gjennomsnittlig distribusjonsvolum (Vd) for bortezomib var i området fra 1659 l til 3294 l etter administrering av enkle eller gjentatte intravenøse doser på 1,0 mg/m2 eller 1,3 mg/m2 til pasienter med multippelt myelom. Dette tyder på at bortezomib i stor grad distribueres til perifere vev. Over et konsentrasjonsområde fra 0,01 til 1,0 mikrog/ml av bortezomib, er in vitro-proteinbindingen av bortezomib i humant plasma i gjennomsnitt 82,9 %. Andel bortezomib bundet til plasmaproteiner var ikke konsentrasjonsavhengig.

Biotransformasjon

In vitro-studier med humane lever-mikrosomer og humant cDNA-uttrykt cytokrom P450-isoenzymer indikerer at bortezomib primært metaboliseres oksidativt via cytokrom P450-enzymene 3A4, 2C19 og 1A2. Hovedmetabolismeveien er deboronering til to deboronerte metabolitter som videre blir hydroksylert til flere metabolitter. Deboronerte bortezomibmetabolitter er inaktive som 26S-proteasomhemmere.

Eliminasjon

Etter multiple doser var gjennomsnittlig halveringstid (t1/2) av bortezomib i eliminasjonsfasen i området 40-193 timer. Bortezomib elimineres hurtigere etter første dose sammenlignet med de påfølgende dosene. Gjennomsnittlig total kroppsclearance var 102 og 112 l/time etter den første dosen av henholdsvis 1,0 mg/m2 og 1,3 mg/m2, og i området fra 15 til 32 l/time og 18 til 32 l/time etter påfølgende doser for doser på henholdsvis 1,0 mg/m2 og 1,3 mg/m2.

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

Effekten av nedsatt leverfunksjon på bortezomibs farmakokinetikk ble undersøkt i en fase I-studie i første behandlingssyklus, hos 61 pasienter hovedsakelig med faste svulster og varierende grad av nedsatt leverfunksjon, med bortezomibdoser fra 0,5 til 1,3 mg/m2.

Sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon påvirket ikke lett nedsatt leverfunksjon dosenormalisert AUC for bortezomib. Dosenormaliserte gjennomsnittlige AUC-verdier økte imidlertid med ca. 60 % hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. En lavere startdose anbefales hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og disse pasientene bør overvåkes nøye (se pkt. 4.2, tabell 6).

Nedsatt nyrefunksjon

En studie på farmakokinetikk ble utført på pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon. Pasientene ble klassifisert etter sin kreatininclearance (Clkr)-verdi i følgende grupper; normal (Clkr ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lett (Clkr = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), moderat

(Clkr = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) og alvorlig (Clkr < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). En gruppe dialysepasienter som fikk doseringen etter dialyse var også inkludert i studien (n = (8). Pasientene ble gitt intravenøse doser av VELCADE på 0,7 til 1,3 mg/m2 to ganger per uke. Eksponering for VELCADE (dosenormalisert AUC og Cmax) var sammenlignbar i alle gruppene (se pkt. 4.2).

Alder

Farmakokinetikken til bortezomib ble undersøkt etter intravenøs administrering av bolusdoser på 1,3 mg/m2 to ganger i uken til 104 pediatriske pasienter (2-16 år) med akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) eller akutt myeloid leukemi (AML). Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse økte clearance av bortezomib med økende kroppsoverflate (BSA). Geometrisk gjennomsnitt (% CV) av

clearance var 7,79 (25 %) l/time/m2, distribusjonsvolum ved steady-state var 834 (39 %) l/m2 og eliminasjonshalveringstiden var 100 (44 %) timer. Etter korrigering for BSA-effekt hadde andre demografiske parametre som alder, kroppsvekt og kjønn ingen klinisk signifikante effekter på clearance av bortezomib. BSA-normalisert clearance av bortezomib hos pediatriske pasienter var tilsvarende som hos voksne.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I en in vitro-test på kromosomavvik i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-celler) viste bortezomib positiv klastogen aktivitet (strukturelle kromosombrudd) i konsentrasjoner ned til 3,125 mikrog/ml, som var den laveste konsentrasjonen som ble studert. Bortezomib var ikke gentoksisk i en in vitro- analyse av mutagenisitet (Ames assay) og in vivo-mikronukleustest hos mus.

Studier på utviklingstoksisitet hos rotter og kaniner har vist embryo-føtal letalitet ved maternelt toksiske doser, men ingen direkte embryo-føtal toksisitet ved doser lavere enn maternelt toksiske doser. Fertilitetsstudier er ikke utført, men evaluering av reproduktivt vev er utført i de generelle toksisitetstestene. Det ble funnet degenerative effekter i både testis og ovarier i en 6-måneders studie utført på rotter. Det er derfor sannsynlig at bortezomib kan ha en potensiell effekt på enten mannlig eller kvinnelig fertilitet. Peri- og postnatale utviklingsstudier er ikke utført.

Multi-syklus generelle toksisitetsstudier er gjort på rotter og aper. De viktigste organer med funn/symptomer var: gastrointestinaltrakt, som resulterte i brekninger og/eller diaré; hematopoietisk og lymfatisk vev, som viste perifere blodcytopenier, lymfevevatrofi og hematopoietisk hypocellularitet i benmarg; perifer nevropati (observert hos aper, mus og hunder) som involverer sensoriske nerveaksoner, samt små endringer i nyrer. Alle de nevnte organer viste delvis eller full restitusjon etter avsluttet behandling.

I dyrestudier er transporten av bortezomib over blod/hjernebarrieren svært begrenset. Relevansen av dette for mennesker er ukjent.

Kardiovaskulære sikkerhetsfarmakologiske studier hos aper og hunder viser at intravenøse doser på omtrent to til tre ganger den anbefalte kliniske dosen basert på mg/m2 er assosiert med økninger i hjerterytme, reduksjoner i kontraksjonsevnen, hypotensjon og død. Hos hunder responderte den nedsatte hjertekontraksjonen og hypotensjonen på akutt intervensjon med inotropiske eller volumekspanderende midler. Hos hunder var det dessuten sett en liten økning i det korrigerte QT- intervallet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol (E421)

Nitrogen

6.2Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3Holdbarhet

Uåpnet hetteglass 3 år

Rekonstituert oppløsning

Den rekonstituerte oppløsningen skal brukes umiddelbart etter tilberedelse. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er bruker ansvarlig for oppbevaringstider og oppbevaringsbetingelser før bruk. Kjemisk

og fysisk stabilitet for den rekonstituerte oppløsningen er imidlertid dokumentert i 8 timer ved 25 °C ved oppbevaring i originalt hetteglass og/eller i sprøyten. Total oppbevaringstid for rekonstituert legemiddel bør ikke overskride 8 timer før administrering.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

5 ml hetteglass, type 1-glass med grå brombutyl gummipropp og aluminiumsforsegling med en grønn kork, inneholdende 1 mg bortezomib.

Hetteglasset er pakket i en transparent blisterpakning, bestående av en beholder med lokk/deksel. Hver pakning inneholder 1 hetteglass til éngangsbruk.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Generelle forholdsregler

Bortezomib et et cytotoksisk stoff. Det må derfor behandles med forsiktighet. Det anbefales å bruke hansker og annen beskyttende påkledning for å forhindre kontakt med hud.

Aseptisk teknikk må benyttes under all håndtering av VELCADE da det ikke inneholder konserveringsmiddel.

Det har vært fatale tilfeller av utilsiktet intratekal administrasjon av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er kun til intravenøs bruk, mens VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er til intravenøs eller subkutan bruk. VELCADE skal ikke administreres intratekalt.

Instruksjoner for rekonstituering

VELCADE skal rekonstitueres av helsepersonell.

Hvert 5 ml hetteglass med VELCADE skal rekonstitueres forsiktig med 1 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, ved bruk av 1 ml sprøyte, uten at hetteglassets propp fjernes. Oppløsning av frysetørket pulver er fullstendig etter mindre enn 2 minutter.

Etter rekonstituering inneholder hver ml oppløsning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerte oppløsningen er klar og fargeløs, med pH fra 4 til 7.

Den rekonstituerte oppløsningen må inspiseres visuelt for misfarging eller partikler før administrering. Hvis misfarging eller partikler blir observert, skal den rekonstituerte oppløsningen destrueres.

Destruksjon

VELCADE er kun til engangsbruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/274//002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 21. april 2008

Dato for siste fornyelse: 10. januar 2014

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 3,5 mg bortezomib (som mannitolboronsyreester).

Etter rekonstituering inneholder 1 ml oppløsning til subkutan injeksjon 2,5 mg bortezomib.

Etter rekonstituering inneholder 1 ml oppløsning til intravenøs injeksjon 1 mg bortezomib.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning.

Hvitt til ”off-white” masse eller pulver.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

VELCADE er indisert som monoterapi eller i kombinasjon med pegylert liposomalt doksorubicin eller deksametason til behandling av voksne pasienter med progressivt multippelt myelom som har fått minst 1 tidligere behandling og som allerede har gjennomgått, eller ikke er aktuell for hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

VELCADE i kombinasjon med melfalan og prednison er indisert til behandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom og som ikke er egnet for høydose kjemoterapi med hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

VELCADE i kombinasjon med deksametason, eller med deksametason og thalidomid, er indisert til induksjonsbehandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som er egnet for høydose kjemoterapi med hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

VELCADE i kombinasjon med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison er indisert til behandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom og som ikke er egnet for hematopoetisk stamcelletransplantasjon.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Oppstart av VELCADE-behandling skal skje under tilsyn av lege med erfaring med behandling av kreftpasienter, men VELCADE kan administreres av helsepersonell med erfaring i bruk av kjemoterapeutika. VELCADE skal rekonstitueres av helsepersonell (se pkt. 6.6).

Dosering for behandling av progressivt multippelt myelom (pasienter som har fått minst én tidligere behandling)

Monoterapi

VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs eller subkutan injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4,

8 og 11 i en 21-dagers behandlingssyklus. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det anbefales at pasienter får 2 sykluser med VELCADE etter bekreftelse av full

respons. Det anbefales også at pasienter som responderer, men som ikke oppnår fullstendig remisjon, får totalt 8 sykluser med VELCADE. Det skal være minst 72 timer mellom hver påfølgende dosering av VELCADE.

Dosejustering under behandling og ved oppstart av ny behandling ved monoterapi

VELCADE-behandling må stoppes hvis det oppstår grad 3 non-hematologisk eller grad

4 hematologisk toksisitet, med unntak av nevropati som er omtalt nedenfor (se også pkt. 4.4). Så snart toksisitetssymptomene forsvinner, kan VELCADE-behandlingen startes igjen med en 25 % redusert dose (1,3 mg/m2 redusert til 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 redusert til 0,7 mg/m2). Hvis toksisitet fremdeles vedvarer eller gjenoppstår ved laveste dose, må seponering av VELCADE overveies, så fremt nytte ikke klart oppveier risiko.

Nevropatiske smerter og/eller perifer nevropati

Pasienter som opplever bortezomib-relaterte nevropatiske smerter og/eller perifer nevropati, skal behandles som angitt i tabell 1 (se pkt. 4.4). Pasienter med etablert alvorlig nevropati kan bare behandles med VELCADE etter grundig risiko/nytteanalyse.

Tabell 1: Anbefalt* dosejustering ved bortezomib-relatert nevropati

Alvorlighetsgrad av nevropati

Dosejustering

Grad 1 (asymptomatisk; tap av dype senereflekser

Ingen

eller parestesi) uten smerte eller tap av funksjon.

 

Grad 1 med smerte eller grad 2 (moderate

Redusere VELCADE til 1,0 mg/m2

symptomer; begrenser instrumentelle aktiviteter i

eller

dagliglivet**)

Endre behandlingsregimet for VELCADE til

 

1,3 mg/m2 1 gang ukentlig

Grad 2 med smerte eller grad 3

VELCADE-behandlingen stoppes inntil

(sterke symptomer; begrenser

toksisitetssymptomene forsvinner. Når

egenomsorgsaktiviteter i dagliglivet***)

toksisitetsproblemet er løst, kan behandlingen

 

startes igjen med redusert dose på

 

0,7 mg/m2 1 gang ukentlig.

Grad 4 (livstruende følger; omgående intervensjon

VELCADE seponeres

indisert)

 

og/eller alvorlig autonom nevropati

 

*Basert på dosemodifikasjon i fase II- og III-studier på multippelt myelom og erfaring etter markedsføring. Gradering basert på NCI “Common Toxicity Criteria”, CTCAE v 4.0.

**Instrumentelle aktiviteter i dagliglivet: viser til matlaging, innkjøp av dagligvarer eller klær, bruk av telefon, håndtering av penger, etc.

***Egenomsorgsaktiviteter i dagliglivet: viser til bading, påkledning og avkledning, matinntak, toalettbruk, legemiddelinntak, og ikke sengeliggende.

Kombinasjonsbehandling med pegylert liposomalt doksorubicin

VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs eller subkutan injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4,

8 og 11 i en 21-dagers behandlingssyklus. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det skal gå minst 72 timer mellom påfølgende doser av VELCADE.

Pegylert liposomalt doksorubicin administreres med 30 mg/m² på dag 4 av behandlingssyklusen med VELCADE som en 1-times intravenøs infusjon administrert etter injeksjon av VELCADE.

Inntil 8 sykluser av denne kombinasjonsbehandlingen kan administreres så lenge pasientene ikke har fått progresjon og tolererer behandlingen. Pasienter som oppnår komplett respons kan fortsette behandlingen i minst 2 sykluser etter første holdepunkt for komplett respons, selv om dette krever behandling i mer enn 8 sykluser. Pasienter med paraproteinnivå som fortsetter å falle etter 8 sykluser, kan også fortsette så lenge behandlingen tolereres og de fortsetter å respondere.

For ytterligere informasjon vedrørende pegylert liposomalt doksorubicin, se tilhørende preparatomtale.

Kombinasjon med deksametason

VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs eller subkutan injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4,

8 og 11 i en 21-dagers behandlingssyklus. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det skal gå minst 72 timer mellom påfølgende doser av VELCADE. Deksametason administreres oralt med 20 mg på dagene 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 og 12 i behandlingssyklusen med VELCADE.

Pasienter som oppnår respons eller stabil sykdom etter 4 sykluser av denne kombinasjonsbehandlingen, kan fortsette å få den samme kombinasjonen i maksimalt ytterligere 4 sykluser.

For ytterligere informasjon vedrørende deksametason, se tilhørende preparatomtale.

Dosejustering ved kombinasjonsbehandling hos pasienter med progressivt multippelt myelom

For dosejustering av VELCADE ved kombinasjonsbehandling, følg retningslinjene for dosejustering beskrevet under monoterapi ovenfor.

Anbefalt dosering for pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som ikke er egnet for hematopoetisk stamcelletransplantasjon

Kombinasjonsbehandling med melfalan og prednison

VELCADE 3,5 pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs eller subkutan injeksjon i kombinasjon med oral melfalan og oral prednison som vist i tabell 2. En 6-ukers periode anses som en behandlingssyklus. I syklus 1-4 administreres VELCADE to ganger i uken på dagene 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32. I syklus 5-9 administreres VELCADE én gang i uken på dag 1, 8, 22 og 29. Det skal gå minst 72 timer mellom påfølgende doser av VELCADE.

Melfalan og prednison skal begge gis oralt på dag 1, 2, 3 og 4 i den første uken av hver behandlingssyklus med VELCADE.

Ni behandlingssykluser av denne kombinasjonsbehandlingen administreres.

Tabell 2:

Anbefalt dosering for VELCADE i kombinasjon med melfalan og prednison

 

 

 

 

 

 

VELCADE to ganger i uken (syklus 1-4)

 

 

 

 

Uke

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Dag

--

--

Dag

Dag

Dag

hvilep

Dag

Dag

Dag

Dag

hvilep

(1,3 mg/m2)

 

 

 

eriode

eriode

M(9 mg/m2)

 

Dag

Dag

Dag

Dag

--

--

hvilep

--

--

--

--

hvilep

P(60 mg/m2)

 

 

 

eriode

 

 

 

 

eriode

 

 

 

 

VELCADE

én gang i uken

(syklus

5-9)

 

 

 

 

Uke

 

 

 

 

 

 

 

Vc

 

Dag

--

--

--

Dag 8

hvilep

Dag 22

Dag 29

hvilep

(1,3 mg/m2)

 

 

 

 

 

 

eriode

 

 

 

 

eriode

M(9 mg/m2)

 

Dag

Dag

Dag

Dag

 

--

hvilep

 

--

--

 

hvilep

P(60 mg/m2)

 

 

 

eriode

 

 

 

 

eriode

Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison

Dosejustering under behandling og ved gjenoppstart av behandling ved kombinasjonsbehandling med melfalan og prednison

Før oppstart av en ny behandlingssyklus:

Platetallet bør være ≥ 70 x 109/l og absolutt nøytrofiltall bør være ≥ 1,0 x 109/l

Ikke-hematologisk toksisitet bør være bestemt til Grad 1 eller baseline.

Tabell 3: Dosejusteringer under påfølgende sykluser med VELCADE-behandling i kombinasjon med melfalan og prednison

Toksisitet

Dosejustering eller utsettelse

Hematologisk toksisitet i løpet av en syklus:

 

 

Hvis forlenget grad 4 nøytropeni eller

Vurder å redusere melfalandosen med 25 % i

 

trombocytopeni, eller trombocytopeni

neste syklus.

 

med blødning er sett i tidligere sykluser

 

 

Hvis platetallet er ≤ 30 x 109/l eller ANC

VELCADE-behandlingen skal stoppes.

 

≤ 0,75 x 109/l på en doseringsdag for

 

 

VELCADE (annen dag enn dag 1)

 

 

Hvis flere VELCADE-doser i en syklus

VELCADE-dosen bør reduseres ett

 

må stoppes (≥ 3 doser i løpet av perioden

doseringsnivå (fra 1,3 mg/m2 til 1 mg/m2, eller

 

med to ukentlige administeringer eller

fra 1 mg/m2 til 0,7 mg/m2)

 

≥ 2 doser i perioden med én ukentlig

 

 

administering)

 

 

 

 

Grad ≥ 3 ikke-hematologisk toksisitet

VELCADE-behandlingen stoppes inntil

toksisitetssymptomene er redusert til grad 1 eller

 

 

som ved baseline. VELCADE-behandlingen kan

 

 

da gjenopptas på ett doseringsnivå lavere (fra

 

 

1,3 mg/m2 til 1 mg/m2, eller fra 1 mg/m2 til

 

 

0,7 mg/m2). For VELCADE-relatert nevropatisk

 

 

smerte og/eller perifer nevropati, stopp eller

 

 

modifiser behandlingen som beskrevet i tabell 1.

For ytterligere informasjon om melfalan og prednison, se tilhørende preparatomtaler.

Anbefalt dosering for pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som er egnet for hematopoetisk stamcelletransplantasjon (induksjonsbehandling)

Kombinasjonsbehandling med deksametason

VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs eller subkutan injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4,

8 og 11 i en 21-dagers behandlingssyklus. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det skal være minst 72 timer mellom hver påfølgende dosering av VELCADE. Deksametason administreres oralt med 40 mg på dagene 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 av behandlingssyklusen med VELCADE.

Fire behandlingssykluser av denne kombinasjonsbehandlingen blir administrert.

Kombinasjonsbehandling med deksametason og thalidomid

VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs eller subkutan injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4,

8 og 11 i en 28-dagers behandlingssyklus. Denne 4-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Det skal være minst 72 timer mellom hver påfølgende dosering av VELCADE. Deksametason administreres oralt med 40 mg på dagene 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 og 11 av behandlingssyklusen med VELCADE.

Thalidomid administreres oralt med 50 mg daglig på dagene 1-14 og hvis det tolereres blir dosen økt til 100 mg på dagene 15-28, og kan deretter økes ytterligere til 200 mg daglig fra syklus 2 (se tabell 4). Fire behandlingssykluser av denne kombinasjonsbehandlingen blir administrert. Det anbefales at pasienter med minst en delvis respons mottar ytterligere 2 sykluser.

Tabell 4 Anbefalt dosering av kombinasjonsbehandling med VELCADE for pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som er egnet for hematopoetisk stamcelletransplantasjon

Vc+ Dx

 

 

Syklus 1 til 4

 

 

 

 

Uke

 

 

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

 

Dag 8, 11

 

Hvileperiode

 

Dx 40 mg

Dag 1, 2, 3, 4

 

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

Vc+Dx+T

 

 

 

Syklus 1

 

 

 

 

Uke

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

Dag 8, 11

 

Hvileperiode

Hvileperiode

 

T 50 mg

Daglig

 

Daglig

 

-

 

-

 

T 100 mga

-

 

-

 

 

Daglig

Daglig

 

Dx 40 mg

Dag1, 2, 3, 4

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

 

 

 

Syklus 2 til 4b

 

 

 

 

Vc (1,3 mg/m2)

Dag 1, 4

 

Dag 8, 11

 

Hvileperiode

Hvileperiode

 

T 200 mga

Daglig

 

Daglig

 

Daglig

Daglig

 

Dx 40 mg

Dag1, 2, 3, 4

 

Dag 8, 9, 10, 11

 

-

 

-

Vc = VELCADE; Dx = deksametason; T = thalidomid

aThalidomiddosen økes til 100 mg fra uke 3 i syklus 1 kun hvis 50 mg tolereres, og til 200 mg fra og med syklus 2 hvis 100 mg tolereres.

bOpptil 6 sykluser kan gis til pasienter som oppnår minst delvis respons etter 4 sykluser

Dosejusteringer for pasienter egnet for transplantasjon

For dosejustering av VELCADE skal retningslinjer for dosejustering beskrevet for monoterapi følges. I tillegg, når VELCADE gis i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler, bør passende dosereduksjoner for disse produktene vurderes i tilfelle toksisiteter i henhold til anbefalingene i preparatomtalene.

Dosering for pasienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom (MCL)

Kombinasjonsbehandling med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP)

VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning administreres via intravenøs eller subkutan injeksjon ved anbefalt dose på 1,3 mg/m2 kroppsoverflate 2 ganger ukentlig i 2 uker på dagene 1, 4,

8 og 11, etterfulgt av en 10-dagers hvileperiode på dag 12-21. Denne 3-ukers perioden er definert som én behandlingssyklus. Seks VELCADE-sykluser anbefales, men hos pasienter hvor respons først dokumenteres i syklus 6, kan det gis ytterligere to VELCADE-sykluser. Det skal være minst 72 timer mellom hver påfølgende dosering av VELCADE.

Følgende legemidler administreres som intravenøse infusjoner på dag 1 av hver 3-ukers behandlingssyklus med VELCADE: rituksimab med 375 mg/m2, cyklofosfamid med 750 mg/m2 og doksorubicin med 50 mg/m2.

Prednison administreres oralt med 100 mg/m2 på dagene 1, 2, 3, 4 og 5 av hver behandlingssyklus med VELCADE.

Dosejustering under behandling for pasienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Før oppstart av en ny behandlingssyklus:

Platetallet skal være ≥ 100 x 109 celler/l og absolutt nøytrofiltall (ANC) skal være ≥ 1,5 x 109 celler/l

Platetallet skal være ≥ 75 x 109 celler/l hos pasienter med benmargsinfiltrasjon eller miltsekvestrering

Hemoglobin ≥ 8 g/dl

Ikke-hematologisk toksisitet skal være redusert til grad 1 eller som ved baseline.

VELCADE-behandlingen skal stoppes dersom det oppstår ≥ grad 3 VELCADE-relatert ikke-hematologisk toksisitet (unntatt nevropati) eller ≥ grad 3 hematologisk toksisitet (se også pkt. 4.4). For dosejustering, se tabell 5 nedenfor. Granulocyttkolonistimulerende faktorer kan administreres ved hematologisk toksisitet i henhold til lokal standard praksis. Profylaktisk bruk av

granulocyttkolonistimulerende faktorer bør vurderes ved gjentatte utsettelser av syklusadministrering. Blodplatetransfusjon til behandling av trombocytopeni bør vurderes ved klinisk behov.

Tabell 5: Dosejustering under behandling for pasienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Toksisitet

Dosejustering eller utsettelse

Hematologisk toksisitet

 

 

 

≥ Grad 3 nøytropeni med feber, grad 4

VELCADE-behandlingen skal stoppes i inntil

 

nøytropeni som varer mer enn 7 dager, et

2 uker til pasienten har ANC

 

platetall < 10 x 109 celler/l

≥ 0,75 x 109 celler/l og platetall

 

 

≥ 25 x 109 celler/l.

 

 

 

Hvis toksisiteten ikke forsvinner, som

 

 

 

definert ovenfor, etter at VELCADE har

 

 

 

blitt stoppet, skal VELCADE seponeres.

 

 

Hvis toksisiteten forsvinner, dvs.

 

 

 

pasienten har ANC ≥ 0,75 x 109 celler/l

 

 

 

og platetall ≥ 25 x 109 celler/l, kan

 

 

 

VELCADE-behandlingen gjenopptas på

 

 

 

ett doseringsnivå lavere (fra 1,3 mg/m2 til

 

 

 

1 mg/m2, eller fra 1 mg/m2 til 0,7 mg/m2).

 

Hvis platetallet er < 25 x 109 celler/l eller

VELCADE-behandlingen skal stoppes

 

ANC < 0,75 x 109 celler/l på en

 

 

 

doseringsdag for VELCADE (annen dag

 

 

 

enn dag 1 i hver syklus)

 

 

Grad ≥ 3 ikke-hematologisk toksisitet som anses

VELCADE-behandlingen stoppes inntil

å være relatert til VELCADE

toksisitetssymptomene er redusert til grad 2 eller

 

 

bedre. VELCADE-behandlingen kan da

 

 

gjenopptas på ett doseringsnivå lavere (fra

 

 

1,3 mg/m2 til 1 mg/m2, eller fra 1 mg/m2 til

 

 

0,7 mg/m2). For VELCADE-relatert nevropatisk

 

 

smerte og/eller perifer nevropati, stopp og/eller

 

 

modifiser VELCADE som beskrevet i tabell 1.

I tillegg, når VELCADE gis i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler, bør passende dosereduksjoner for disse produktene vurderes i tilfelle toksisiteter i henhold til anbefalingene i preparatomtalene.

Spesielle pasientgrupper

Eldre

Det foreligger ingen holdepunkter for at dosejustering er nødvendig hos pasienter over 65 år med multippelt myelom eller mantelcellelymfom.

Det foreligger ingen studier på bruk av VELCADE hos eldre pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom som er egnet for høydose kjemoterapi med hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Derfor kan det ikke gis noen doseanbefalinger for denne pasientgruppen. I en studie med tidligere ubehandlede pasienter med mantelcellelymfom var henholdsvis 42,9 % og 10,4 % av pasientene som ble eksponert for VELCADE, i aldersgruppene 65-74 år og ≥ 75 år. Hos pasienter ≥ 75 år ble begge regimer, VcR-CAP og R-CHOP, dårligere tolerert (se pkt. 4.8).

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med lett nedsatt leverfunksjon trenger ingen dosejustering og bør behandles med den anbefalte dosen. Pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon bør starte med VELCADE i redusert dose på 0,7 mg/m2 per injeksjon i første behandlingssyklus, og en påfølgende doseøkning til 1,0 mg/m2 eller ytterligere dosereduksjon til 0,5 mg/m2 kan vurderes basert på pasientens toleranse (se tabell 6 samt pkt. 4.4 og 5.2).

Tabell 6: Anbefalt startdosejustering for VELCADE hos pasienter med nedsatt leverfunksjon

Grad av nedsatt

Bilirubinnivå

SGOT (AST)

Startdosejustering

leverfunksjon*

 

nivå

 

Lett

≤ 1,0x ULN

> ULN

Ingen

> 1,0x 1,5x ULN

Alle

Ingen

 

Moderat

> 1,5x 3x ULN

Alle

Reduser VELCADE til 0,7 mg/m2 i

Alvorlig

> 3x ULN

Alle

første syklus. Vurder doseøkning til 1,0

 

 

 

mg/m2 eller ytterligere dosereduksjon

 

 

 

til 0,5 mg/m2 i påfølgende

 

 

 

behandlingssykluser basert på

 

 

 

pasientens toleranse.

Forkortelser: SGOT = serum glutamat-oksaloacetattransaminase,

AST = aspartat-aminotransferase, ULN = upper limit of the normal range (øvre normalgrense).

*Basert på NCI Organ Dysfunction Working Group sin klassifisering for gruppering av nedsatt leverfunksjon (lett, moderat, alvorlig).

Nedsatt nyrefunksjon

Farmakokinetikken til bortezomib påvirkes ikke hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance [Clkr] > 20 ml/min/1,73 m2). Dosejustering er derfor ikke nødvendig for disse pasientene. Det er uvisst om farmakokinetikken til bortezomib påvirkes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som ikke får dialyse (Clkr < 20 ml/min/1,73 m2). Da dialyse kan redusere konsentrasjonen av bortezomib, skal VELCADE administreres etter gjennomgått dialyse (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av VELCADE hos barn under 18 års alder har ikke blitt fastslått (se pkt. 5.1 og 5.2). For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 5.1, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er tilgjengelig til intravenøs eller subkutan administrasjon.

VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er kun tilgjengelig til intravenøs administrasjon.

VELCADE skal ikke gis via andre administrasjonsveier. Intratekal administrasjon har medført dødsfall.

Intravenøs injeksjon

VELCADE 3,5 mg rekonstituert oppløsning administreres som en 3-5 sekunders intravenøs bolusinjeksjon gjennom et perifert eller sentralt venekateter, etterfulgt av skylling med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning til injeksjon. Det skal gå minst 72 timer mellom påfølgende doser av VELCADE.

Subkutan injeksjon

VELCADE 3,5 mg rekonstituert oppløsning administreres subkutant i lår (høyre eller venstre) eller buk (høyre eller venstre). Oppløsningen bør injiseres subkutant, i 45-90°vinkel. Injeksjonsstedet bør varieres ved påfølgende injeksjoner.

Dersom det oppstår lokale reaksjoner på injeksjonsstedet etter VELCADE subkutan injeksjon, anbefales det å administrere en mindre konsentrert VELCADE-oppløsning (VELCADE 3,5 mg rekonstitueres til 1 mg/ml i stedet for 2,5 mg/ml) subkutant eller bytte til intravenøs injeksjon.

Når VELCADE gis i kombinasjon med andre legemidler, se preparatomtalene for disse produktene for instruksjoner vedrørende administrering.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor bor eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Akutt diffus infiltrerende lunge- og perikardlidelse.

Når VELCADE gis i kombinasjon med andre legemidler, se ytterligere kontraindikasjoner i deres preparatomtaler.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Når VELCADE gis i kombinasjon med andre legemidler, skal preparatomtalene til disse legemidlene konsulteres før behandling med VELCADE påbegynnes. Når thalidomid brukes kreves spesiell oppmerksomhet vedrørende graviditetstester og prevensjonskrav (se pkt. 4.6).

Intratekal administrasjon

Det har vært fatale tilfeller av utilsiktet intratekal administrasjon av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er kun til intravenøs bruk, mens VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er til intravenøs eller subkutan bruk. VELCADE skal ikke administreres intratekalt.

Gastrointestinal toksisitet

Gastrointestinal toksisitet, inkludert kvalme, diaré, oppkast og forstoppelse, er svært vanlig under VELCADE-behandling. Tilfeller av ileus er rapportert (frekvens; mindre vanlig, se pkt. 4.8). Pasienter med forstoppelse bør derfor overvåkes nøye.

Hematologisk toksisitet

VELCADE-behandling er svært ofte forbundet med hematologisk toksisitet (trombocytopeni, nøytropeni og anemi). I studier hos pasienter med residiverende multippelt myelom behandlet med VELCADE og hos pasienter med tidligere ubehandlet MCL behandlet med VELCADE i kombinasjon med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP), var en av de vanligste hematologiske bivirkningene kortvarig trombocytopeni. Platetallet var lavest på dag 11 i hver syklus med VELCADE-behandling og returnerte vanligvis før baseline til neste syklus. Det var ingen kumulativ trombocytopeni. Gjennomsnittet av de lavest målte platetall, nadir, var ca. 40 % av utgangsverdien i monoterapistudiene ved multippelt myelom og 50 % i MCL-studien. Hos pasienter med avansert myelom var alvorlighetsgraden av trombocytopeni relatert til platetall før behandling: av 21 pasienter med utgangs-platetall < 75 x 109/l hadde 90 % et platetall ≤ 25 x 109/l under studien, inklusive 14 % < 10 x 109/l; til sammenligning hadde kun 14 % av 309 pasienter med utgangsplatetall > 75 x 109/l et platetall på ≤ 25 x 109/l under studien.

Hos pasienter med MCL (studie LYM-3002) var det en høyere forekomst (56,7 % mot 5,8 %) av grad ≥ 3 trombocytopeni i behandlingsgruppen med VELCADE (VcR-CAP), sammenlignet med behandlingsgruppen uten VELCADE (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison [R-CHOP]). De to behandlingsgruppene var like med hensyn til samlet forekomst av blødningshendelser for alle grader (6,3 % i VcR-CAP-gruppen og 5,0 % i R-CHOP-gruppen), samt blødningshendelser av grad 3 og høyere (VcR-CAP: 4 pasienter [1,7 %], R-CHOP: 3 pasienter [1,2 %]). I VcR-CAP-gruppen fikk 22,5 % av pasientene blodplatetransfusjoner sammenlignet med 2,9 % av pasientene i R-CHOP-gruppen.

Gastrointestinal og intracerebral blødning er rapportert i forbindelse med VELCADE-behandling. Platetall bør derfor måles før hver dosering av VELCADE. VELCADE-behandling bør utsettes når platetallet er < 25 x 109/l eller når platetallet er ≤ 30 x 109/l ved kombinasjon med melfalan og prednison (se pkt. 4.2). Potensiell nytteverdi av behandling bør vurderes nøye mot risikoen, spesielt i tilfeller med moderat til alvorlig trombocytopeni og risikofaktorer for blødning.

Telling av alle blodlegemer, med differensialtelling og inkludert trombocytter, skal gjentas ofte i løpet av behandlingen med VELCADE. Blodplatetransfusjon bør vurderes ved klinisk behov (se pkt. 4.2).

Hos pasienter med MCL ble det observert kortvarig nøytropeni som var reversible mellom syklusene, uten holdepunkter for kumulativ nøytropeni. Nøytrofiltallet var lavest på dag 11 i hver syklus med VELCADE-behandling og returnerte vanligvis til baseline før neste syklus. I studie LYM-3002 ble støttebehandling med kolonistimulerende faktor gitt til 78 % av pasientene i VcR-CAP-armen og 61 % av pasientene i R-CHOP-armen. Da pasienter med nøytropeni har økt infeksjonsrisiko, bør de overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon og behandles omgående. Granulocyttkolonistimulerende faktorer kan administreres ved hematologisk toksisitet i henhold til lokal standard praksis. Profylaktisk bruk av granulocyttkolonistimulerende faktorer bør vurderes ved gjentatte utsettelser av syklusadministrering (se pkt. 4.2).

Reaktivering av Herpes zoster-virus

Antiviral profylakse anbefales til pasienter som behandles med VELCADE. I fase III-studien hos pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom, var den samlede forekomsten av reaktivering av herpes zoster vanligere hos pasienter behandlet med VELCADE+melfalan+prednison sammenlignet med melfalan+prednison (henholdsvis 14 % mot 4 %).

Hos pasienter med MCL (studie LYM-3002) var forekomsten av herpes zoster-infeksjon 6,7 % i VcR-CAP-armen og 1,2 % i R-CHOP-armen (se pkt. 4.8).

Reaktivering av hepatitt B-virus (HBV) og infeksjon

Når rituksimab brukes i kombinasjon med VELCADE skal HBV-screening alltid foretas før behandlingsstart hos pasienter med risiko for infeksjon med HBV. Bærere av hepatitt B og pasienter med hepatitt B i anamnesen skal overvåkes nøye for kliniske og laboratoriemessige tegn på aktiv HBV-infeksjon under og etter kombinasjonsbehandling med VELCADE og rituksimab. Antiviral profylakse bør vurderes. Se preparatomtalen for rituksimab for mer informasjon.

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Svært sjeldne tilfeller av John Cunningham (JC) virusinfeksjon med ukjent årsak, som medførte PML og dødsfall, er rapportert hos pasienter behandlet med VELCADE. Pasienter diagnostisert med PML hadde tidligere fått eller fikk samtidig immunsuppressiv behandling. De fleste tilfeller av PML ble diagnostisert innen 12 måneder etter første dose med VELCADE. Pasienter bør overvåkes regelmessig for nye eller forverrede nevrologiske symptomer eller tegn som kan indikere PML som del av differensialdiagnosen ved CNS-problemer. Ved mistanke om en diagnose med PML bør pasienter henvises til en PML-spesialist og relevante diagnostiske tiltak for PML bør iverksettes. Seponer VELCADE dersom PML diagnostiseres.

Perifer nevropati

Behandling med VELCADE er svært ofte forbundet med perifer nevropati, som hovedsakelig er av sensorisk karakter. Imidlertid har det vært rapportert tilfeller av alvorlig motorisk nevropati med eller uten perifer nevropati av sensorisk karakter. Insidensen av perifer nevropati øker tidlig i behandlingen og er observert å være høyest ved behandlingssyklus 5.

Det anbefales at pasientene overvåkes nøye med hensyn til symptomer på nevropati, som for eksempel brennende følelse, hyperestesi, hypoestesi, parestesi, uvelhetsfølelse, nevropatisk smerte eller svakhet.

I fase III-studien som sammenlignet VELCADE administrert intravenøst og subkutant var forekomsten av Grad ≥ 2 perifer nevropati 24 % i gruppen som fikk subkutan injeksjon og 41 % i gruppen som fikk intravenøs injeksjon (p = 0,0124). Grad ≥ 3 perifer nevropati forekom hos 6 % av pasientene i gruppen som fikk subkutan behandling, sammenlignet med 16 % i gruppen som fikk intravenøs behandling (p = 0,0264). Forekomsten av alle grader av perifer nevropati med VELCADE administrert intravenøst var lavere i de historiske studiene med VELCADE administrert intravenøst enn i studie MMY-3021.

Pasienter som opplever ny eller forverret perifer nevropati bør gjennomgå nevrologisk utredning, og en endring av doseringsregime eller administrasjonsvei til subkutan kan være påkrevet (se pkt. 4.2). Nevropati har blitt håndtert ved støttebehandling og annen terapi.

Tidlig og regelmessig overvåking av symptomer på behandlingsrelatert nevropati med nevrologisk evaluering bør vurderes hos pasienter som mottar VELCADE i kombinasjon med legemidler som er kjent for å ha en forbindelse med nevropati (f.eks. thalidomid) og egnet dosereduksjon eller seponering av behandlingen bør vurderes.

I tillegg til perifer nevropati kan medvirkning av autonom nevropati muligens også bidra til bivirkninger som postural hypotensjon og alvorlig obstipasjon med ileus. Informasjon om autonom nevropati og dets medvirkning til slike bivirkninger er imidlertid begrenset.

Kramper

Kramper er sjeldent rapportert hos pasienter uten en tidligere sykehistorie med kramper eller epilepsi. Ekstra forsiktighet er nødvendig ved behandling av pasienter med risikofaktorer for kramper.

Hypotensjon

VELCADE-behandling assosieres ofte med ortostatisk/postural hypotensjon. De fleste slike bivirkninger er av mild til moderat karakter og observeres gjennom hele behandlingsperioden. Pasienter som utviklet ortostatisk hypotensjon ved bruk av VELCADE (injisert intravenøst) hadde ikke tegn til ortostatisk hypotensjon før VELCADE-behandling. De fleste pasientene trengte behandling for sin ortostatiske hypotensjon. Et mindretall av pasientene med ortostatisk hypotensjon erfarte episoder av synkope. Ortostatisk/postural hypotensjon var ikke akutt relatert til bolusinjeksjon av VELCADE. Selv om autonom nevropati kan være en medvirkende faktor, er mekanismen bak slike tilfeller ikke kjent. Bortezomib kan enten relateres direkte til autonom nevropati eller forverre en underliggende tilstand som diabetisk eller amyloidotisk nevropati. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter som har hatt synkope i forbindelse med bruk av legemidler som er kjent for å være forbundet med hypotensjon, eller som er dehydrerte på grunn av tilbakevendende diaré eller oppkast. Behandling av ortostatisk/postural hypotensjon kan inkludere en justering av antihypertensiva, rehydrering eller administrering av mineralkortikoider og/eller sympatomimetika. Pasienter bør instrueres om å rådføre seg med lege hvis de opplever symptomer som svimmelhet, ørhet eller tegn til besvimelser.

Posterior reversibelt encefalopatisk syndrom (PRES)

Det har vært rapporter om PRES hos pasienter som får VELCADE. PRES er en sjelden, ofte reversibel, nevrologisk tilstand som utvikler seg raskt og kan gi krampeanfall, hypertensjon, hodepine, letargi, forvirring, blindhet og andre synsforstyrrelser og nevrologiske forstyrrelser. Hjernediagnostikk, helst Magnetic Resonance Imaging (MRI), brukes til å bekrefte diagnosen. VELCADE skal seponeres hos pasienter som utvikler PRES.

Hjertesvikt

Akutt utvikling eller forverring av kongestiv hjertesvikt, og/eller nyoppstått reduksjon i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon er rapportert ved behandling med bortezomib. Væskeretensjon kan være en predisponerende faktor for tegn og symptomer på hjertesvikt. Pasienter med risikofaktorer for eller eksisterende hjertelidelse bør følges nøye.

Elektrokardiogramundersøkelser

Isolerte tilfeller av forlenget QT-intervall er sett i kliniske studier. Årsakssammenheng med VELCADE er ikke vist.

Lungelidelser

For pasienter som får VELCADE foreligger sjeldne rapporter om akutt, diffus og infiltrerende lungelidelse av ukjent etiologi, som f.eks. pneumonitt, interstitiell pneumoni, lungeinfiltrasjon og akutt lungesviktsyndrom (acute respiratory distress syndrome, ARDS) (se pkt 4.8). Enkelte av disse tilfellene har vært fatale. Røntgen thorax anbefales før behandling for å fungere som baseline for mulige lungeendringer etter behandling.

Nyoppståtte eller tiltagende lungesymptomer (f.eks. hoste, tungpustethet) bør umiddelbart utredes og hensiktsmessig behandling igangsettes. Nytte/risikoforholdet må vurderes før fortsettelse av behandling med VELCADE.

To av to pasienter som i en klinisk studie ble gitt høydose cytarabin (2 g/m2 daglig) ved kontinuerlig infusjon over 24 timer sammen med daunorubicin og VELCADE for residiverende akutt myelogen leukemi, døde av ARDS tidlig i behandlingsforløpet og studien ble stoppet. Dette spesifikke regimet med ledsagende administrering av høydose cytarabin (2 g/m2 daglig) ved kontinuerlig infusjon over 24 timer er derfor ikke anbefalt.

Nedsatt nyrefunksjon

Renale komplikasjoner er hyppige hos pasienter med multippelt myelom. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Bortezomib metaboliseres av leverenzymer. Bortezomibeksponeringen er høyere hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og disse pasientene bør behandles med VELCADE i reduserte doser og overvåkes nøye for bivirkninger (se pkt. 4.2 og 5.2).

Leverreaksjoner

Sjeldne tilfeller av leversvikt er rapportert hos pasienter som samtidig mottar VELCADE og andre legemidler og som har alvorlige underliggende medisinske lidelser. Andre rapporterte leverreaksjoner omfatter økning i leverenzymer, hyperbilirubinemi, og hepatitt. Slike endringer kan være reversible ved seponering av bortezomib (se pkt. 4.8).

Tumorlyse-syndrom

Tumorlyse-syndrom kan oppstå fordi bortezomib er en cytotoksisk substans som raskt dreper maligne plasmaceller og MCL-celler. Pasienter som har store tumormasser før behandling har særlig risiko for å utvikle tumorlyse-syndrom. Disse pasientene bør monitoreres grundig og adekvate forholdsregler bør tas.

Samtidig bruk av andre legemidler

Pasienter bør monitoreres nøye når bortezomib gis samtidig med legemidler som er kraftige hemmere av CYP 3A4. Forsiktighet bør utvises når bortezomib kombineres med substrater for CYP3A4- eller CYP2C19 (se pkt. 4.5).

Ved samtidig bruk av orale hypoglykemika bør det utvises forsiktighet, og normal leverfunksjon bør bekreftes (se pkt. 4.5).

Potensielle immunkompleksmedierte reaksjoner

Potensielle immunkompleksmedierte reaksjoner som serumsykdom-lignende reaksjon, polyartritt med utslett og proliferativ glomerulonefritt, er rapportert mindre vanlig. Bortezomib bør seponeres hvis alvorlige reaksjoner oppstår.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In vitro-studier indikerer at bortezomib er en svak inhibitor av cytokrom P450 (CYP)-isozymene 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Det er en begrenset medvirkende effekt (7 %) av CYP2D6 på metabolismen til bortezomib, og det forventes derfor ikke at fenotypen ”poor metaboliser” av CYP2D6 påvirker den totale eliminasjonen av bortezomib.

I en legemiddelinteraksjonsstudie, der effekten av ketokonazol (en potent hemmer av CYP3A4) på farmakokinetikken til bortezomid (injisert intravenøst) ble undersøkt, hadde bortezomid en gjennomsnittlig økning i AUC på 35 % (KI90 % [1,032 til 1,772]) basert på data fra 12 pasienter. Pasienter som får bortezomid sammen med potente hemmere av CYP3A4 (f.eks. ketokonazol, ritonavir) bør derfor monitoreres nøye.

I en legemiddelinteraksjonsstudie, der effekten av omeprazol (en potent hemmer av CYP2C19) på farmakokinetikken til bortezomid (injisert intravenøst) ble undersøkt, var det ingen signifikant effekt på farmakokinetikken til bortezomib basert på data fra 17 pasienter.

En legemiddelinteraksjonsstudie hvor man så på effekten av rifampicin (en potent CYP3A4-induser) på farmakokinetikken til bortezomid (injisert intravenøst), viste en gjennomsnittlig reduksjon i bortezomibs AUC på 45 % basert på data fra 6 pasienter. Samtidig bruk av bortezomib og sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital og johannesurt) er derfor ikke anbefalt, da effekten kan reduseres.

I samme legemiddelinteraksjonsstudie ble effekten av deksametason (en svakere CYP3A4-induktor) på farmakokinetikken til bortezomid (injisert intravenøst) undersøkt. Det var ingen signifikant effekt på bortezomibs farmakokinetikk basert på data fra 7 pasienter.

En legemiddelinteraksjonsstudie, hvor man så på effekten av melfalan-prednison på farmakokinetikken til bortezomib (injisert intravenøst), viste en gjennomsnittlig økning av AUC for bortezomid på 17 % basert på data fra 21 pasienter. Dette ansees ikke som klinisk relevant.

I kliniske forsøk ble det rapportert hypoglykemi eller hyperglykemi med vanlig og mindre vanlig frekvens hos diabetespasienter som fikk orale hypoglykemika. Pasienter som bruker orale antidiabetika og samtidig mottar VELCADE-behandling, kan derfor ha behov for nøye kontroll av blodglukosenivåer samt eventuell dosejustering av antidiabetika.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og i 3 måneder etter avsluttet behandling.

Graviditet

Det foreligger ingen kliniske data på bruk av bortezomib under graviditet. Den teratogene effekten av bortezomib er ikke tilstrekkelig undersøkt.

I dyrestudier viste bortezomib ingen effekt på embryo-/fosterutviklingen hos rotter eller kaniner ved den høyeste tolererte dosen maternelt. Dyrestudier for å undersøke virkningene av bortezomib på fødsel og postnatal utvikling har ikke vært gjennomført (se pkt. 5.3). VELCADE skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke den kliniske tilstanden til kvinnen gjør behandling med bortezomib nødvendig.

Hvis VELCADE blir brukt under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid under behandlingen, må pasienten informeres om potensiell risiko for fosteret.

Thalidomid er et kjent teratogent virkestoff hos mennesker som forårsaker alvorlige, livstruende fosterskader. Thalidomid er kontraindisert under graviditet og hos fertile kvinner med mindre alle forutsetningene i det graviditetsforebyggende programmet for thalidomid er oppfylt. Pasienter som får VELCADE i kombinasjon med thalidomid skal følge det graviditetsforebyggende programmet for thalidomid. Se preparatomtalen til thalidomid for ytterligere informasjon.

Amming

Det er ukjent om bortezomib blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. På grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger hos barnet, skal amming avbrytes under behandling med VELCADE.

Fertilitet

Fertilitetsstudier med VELCADE er ikke utført (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

VELCADE kan ha moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. VELCADE kan gi fatigue (utmattelse) (svært vanlig), svimmelhet (vanlig), synkope (mindre vanlig) og ortostatisk/postural hypotensjon eller tåkesyn (vanlig). Derfor må pasienten være forsiktig ved kjøring

eller bruk av maskiner, og frarådes å kjøre eller bruke maskiner hvis disse symptomene oppstår (se pkt. 4.8).

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Alvorlige bivirkninger rapportert som mindre vanlige ved behandling med VELCADE omfatter hjertesvikt, tumorlyse-syndrom, pulmonal hypertensjon, posterior reversibelt leukoencefalopatisyndrom, akutt diffus infiltrerende lungelidelse og i sjeldne tilfeller autonom nevropati. De vanligst rapporterte bivirkningene ved behandling med VELCADE er kvalme, diaré, forstoppelse, oppkast, fatigue (utmattelse), pyreksi, trombocytopeni, anemi, nøytropeni, perifer nevropati (inkludert sensorisk), hodepine, parestesi, redusert appetitt, dyspné, utslett, herpes zoster og myalgi.

Bivirkningstabell

Multippelt myelom

Utprøverne vurderte bivirkningene i tabell 7 til å ha enten en mulig eller en sannsynlig årsakssammenheng med VELCADE. Disse bivirkningene er basert på et integrert datasett med

5476 pasienter, hvorav 3996 pasienter ble behandlet med 1,3 mg/m2 VELCADE og inkludert i tabell 7. Totalt ble VELCADE administrert til behandling av multippelt myelom hos 3974 pasienter.

Bivirkningene nedenfor er angitt etter organklassifisering og frekvensgrupper. Frekvensene er definert som: Svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Bivirkninger er presentert med avtagende alvorlighetsgrad innen hver frekvensgruppe. Tabell 7 er laget ved hjelp av MedDRA versjon 14.1.

Bivirkninger rapportert etter markedsføring som ikke er sett i kliniske studier er også tatt med.

Tabell 7: Bivirkninger hos pasienter med multippelt myelom behandlet med VELCADE alene eller i kombinasjoner

Organklasse-

Forekomst

Bivirkning

system

 

 

Infeksiøse og

Vanlige

Herpes zoster (inkl. disseminert og oftalmisk), pneumoni*,

parasittære

 

herpes simplex*, soppinfeksjon*

sykdommer

Mindre

Infeksjon*, bakterieinfeksjoner*, virusinfeksjoner*, sepsis*

 

vanlige

(inkl. septisk sjokk), bronkopneumoni, herpes virusinfeksjon*,

 

 

herpetisk meningoencefalitt#, bakteriemi (inkl. stafylokokker),

 

 

hordeolum, influensa, cellulitt, utstyrsrelatert infeksjon,

 

 

hudinfeksjon*, øreinfeksjon*, stafylokokkinfeksjon,

 

 

tanninfeksjon*

 

Sjeldne

Meningitt (inkl. bakteriell), Epstein-Barr virusinfeksjon, genital

 

 

herpes, tonsillitt, mastoiditt, postviralt utmattelsessyndrom

Godartede,

Sjeldne

Ondartede svulster, plasmacytisk leukemi, nyrecellekarsinom,

ondartede og

 

masse, fungoide mykoser, godartede svulster*

uspesifiserte

 

 

svulster (inkludert

 

 

cyster og

 

 

polypper)

 

 

Sykdommer i blod

Svært vanlige

Trombocytopeni*, nøytropeni*, anemi*

og lymfatiske

Vanlige

Leukopeni*, lymfopeni*

organer

Mindre

Pancytopeni*, febril nøytropeni, koagulopati*, leukocytose*,

 

vanlige

lymfadenopati, hemolytisk anemi#

 

Sjeldne

Disseminert intravaskulær koagulasjon, trombocytose*,

 

 

hyperviskositetssyndrom, uspesifiserte blodplatelidelser,

 

 

trombocytopen purpura, uspesifiserte blodsykdommer,

 

 

blødningsdiatese, lymfocytisk infiltrasjon

Forstyrrelser i

Mindre

Angioødem#, hypersensitivitet*

immunsystemet

vanlige

 

 

Sjeldne

Anafylaktisk sjokk, amyloidose, type III immunkompleksutløste

 

 

reaksjoner

Endokrine

Mindre

Cushings syndrom*, hypertyreose*, uhensiktsmessig sekresjon

sykdommer

vanlige

av antidiuretisk hormon

 

Sjeldne

Hypotyreose

Stoffskifte- og

Svært vanlige

Redusert appetitt

ernærings-

Vanlige

Dehydrering, hypokalemi*, hyponatremi*, unormalt

betingede

 

blodsukker*, hypokalsemi*, enzymforstyrrelser*

sykdommer

Mindre

Tumorlysesyndrom, mistrivsel*, hypomagnesemi*,

 

vanlige

hypofosfatemi*, hyperkalemi*, hyperkalsemi*, hypernatremi*,

 

 

unormal urinsyre*, diabetes mellitus*, væskeretensjon

 

Sjeldne

Hypermagnesemi*, acidose, elektrolyttforstyrrelser*,

 

 

væskeoverskudd, hypokloremi*, hypovolemi, hyperkloremi*,

 

 

hyperfosfatemi*, stoffskiftesykdom, vitamin B-kompleksmangel,

 

 

vitamin B12-mangel, urinsyregikt, økt appetitt,

 

 

alkoholintoleranse

Psykiatriske

Vanlige

Stemningslidelser og -forstyrrelser*, angstlidelser*, søvnlidelser

lidelser

 

og -forstyrrelser*

 

Mindre

Mentale forstyrrelser*, hallusinasjon*, psykotiske forstyrrelser*,

 

vanlige

forvirring*, rastløshet

 

Sjeldne

Selvmordstanker*, tilpasningsvansker, delirium, redusert libido

Nevrologiske

Svært vanlige

Nevropatier*, perifer sensorisk nevropati, dysestesi*, nevralgi*

sykdommer

Vanlige

Motorisk nevropati*, bevissthetstap (inkl. synkope),

 

 

svimmelhet*, dysgeusi*, letargi, hodepine*

 

Mindre

Tremor, perifer sensorimotorisk nevropati, dyskinesi*, cerebellar

 

vanlige

koordinasjons- og balanseforstyrrelse*, hukommelsestap (ekskl.

 

 

demens)*, encefalopati*, posterior reversibelt

 

 

encefalopatisyndrom#, nevrotoksisitet, krampelidelser*, post-

 

 

herpetisk nevralgi, talevansker*, restless-legs syndrom, migrene,

 

 

isjias, oppmerksomhetsforstyrrelser, unormale reflekser*,

 

 

parosmi

 

Sjeldne

Hjerneblødning*, intrakraniell blødning (inkl. subaraknoidal)*,

 

 

hjerneødem, transitorisk iskemisk anfall, koma, autonome

 

 

nervesystem ubalanse, autonom nevropati, kranieparese*,

 

 

paralyse*, parese*, presynkope, hjernestammesyndrom,

 

 

cerebrovaskulær sykdom, nerverotskader, psykomotorisk

 

 

hyperaktivitet, ryggmargskompresjon, uspesifiserte kognitive

 

 

forstyrrelser, motorisk dysfunksjon, uspesifiserte nevrologiske

 

 

forstyrrelser, radikulitt, sikling, hypotoni

Øyesykdommer

Vanlige

Hovne øyne*, unormalt syn*, konjunktivitt*

 

Mindre

Blødninger i øyet*, øyelokksinfeksjon*, øyebetennelse*, diplopi,

 

vanlige

tørre øyne*, øyeirritasjon*, øyesmerter, økt tåresekresjon,

 

 

øyeutsondring

 

Sjeldne

Hornhinneskade*, eksoftalmos, retinitt, skotom, uspesifiserte

 

 

øyelidelser (inkl. øyelokk), ervervet dakryoadenitt, fotofobi,

 

 

fotopsi, optisk nevropati#, forskjellige grader av redusert syn

 

 

(opp til blindhet)*

Sykdommer i øre

Vanlige

Vertigo*

og labyrint

Mindre

Dysakusis (inkl. tinnitus)*, hørselstap (opp til og inkl. døvhet),

 

vanlige

øreplager*

 

Sjeldne

Blødninger i øret, vestibulær nevronitt, uspesifiserte ørelidelser

Hjertesykdommer

Mindre

Hjertetamponade#, hjerte-lungestans*, hjerteflimmer (inkl. atrie),

 

vanlige

hjertesvikt (inkl. venstre og høyre ventrikkel)*, arytmi*,

 

 

takykardi*, palpitasjoner, angina pectoris, perikarditt (inkl.

 

 

perikardial effusjon)*, kardiomyopati*, ventrikulær

 

 

dysfunksjon*, bradykardi

 

Sjeldne

Atrieflutter, hjerteinfarkt*, atrioventrikulært blokk*,

 

 

kardiovaskulær sykdom (inkl. kardiogent sjokk), torsade de

 

 

pointes, ustabil angina, hjerteklafflidelser*, koronarsvikt,

 

 

sinusarrest

Karsykdommer

Vanlige

Hypotensjon*, ortostatisk hypotensjon, hypertensjon*

 

Mindre

Cerebrovaskulær hendelse#, dyp venetrombose*, blødninger*,

 

vanlige

tromboflebitt (inkl. overflatisk), sirkulasjonssvikt (inkl.

 

 

hypovolemisk sjokk), flebitt, rødming*, hematom (inkl.

 

 

perirenal)*, dårlig perifer sirkulasjon*, vaskulitt, hyperemi (inkl.

 

 

okulær)*

 

Sjeldne

Perifert emboli, lymfeødem, blekhet, erytromelalgi,

 

 

vasodilatasjon, misfargede vener, venøs insuffisiens

Sykdommer i

Vanlige

Dyspné*, neseblødning, øvre/nedre luftveisinfeksjon*, hoste*

respirasjons-

Mindre

Lungeemboli, plevraeffusjon, lungeødem (inkl. akutt), pulmonal

organer, thorax og

vanlige

alveolær blødning#, bronkospasme, kronisk obstruktiv

mediastinum

 

lungesykdom*, hypoksemi*, luftveisblokkering*, hypoksi,

 

 

pleuritt*, hikke, rhinoré, dysfoni, hvesing

 

Sjeldne

Respirasjonssvikt, akutt lungesviktsyndrom (ARDS), apné,

 

 

pneumothorax, atelektase, lungehypertensjon, hemoptyse,

 

 

hyperventilering, ortopné, pneumonitt, respiratorisk alkalose,

 

 

takypné, lungefibrose, bronkial lidelse*, hypokapni*, interstitiell

 

 

lungesykdom, lungeinfiltrasjon, tilsnøring i halsen, tørr hals, økt

 

 

øvre luftveissekresjon, halsirritasjon, øvre luftveishostesyndrom

Gastrointestinale

Svært vanlige

Symptomer med kvalme og oppkast*, diaré*, forstoppelse

sykdommer

Vanlige

Gastrointestinal blødning (inkl. mukosal)*, dyspepsi, stomatitt*,

 

 

oppblåst mage, smerter i munn/svelg*, abdominale smerter (inkl.

 

 

GI- og miltsmerter)*, munnlidelser*, flatulens

 

Mindre

Pankreatitt (inkl. kronisk)*, hematemese, hovne lepper*,

 

vanlige

gastrointestinal blokkering (inkl. obstruksjon av tynntarmen,

 

 

ileus)*, abdominalt ubehag, munnsår*, enteritt*, gastritt*,

 

 

blødning i tannkjøtt, gastroøsofageal reflukslidelse*, kolitt (inkl.

 

 

clostridium difficile)*, iskemisk kolitt#, gastrointestinal

 

 

betennelse*, dysfagi, irritabel tarmsyndrom, uspesifiserte

 

 

gastrointestinale lidelser, belegg på tungen, gastrointestinale

 

 

motilitetsforstyrrelser*, spyttkjertelforstyrrelser*

 

Sjeldne

Akutt pankreatitt, peritonitt*, tungeødem*, ascites, øsofagitt,

 

 

keilitt, fekal inkontinens, analsfinkteratoni, fekalom*,

 

 

gastrointestinal ulcerasjon og perforasjon*, gingival hypertrofi,

 

 

megacolon, rektal utflod, blemmedannelse i munn/svelg*,

 

 

leppesmerter, periodontitt, analfissur, endret avføringsmøsnter,

 

 

proktalgi, unormal avføring

Sykdommer i

Vanlige

Unormale leverenzymer*

lever og galleveier

Mindre

Levertoksisitet (inkl. leversykdommer), hepatitt*, kolestase

 

vanlige

 

 

Sjeldne

Leversvikt, hepatomegali, Budd-Chiari syndrom,

 

 

cytomegalovirus-hepatitt, leverblødning, gallestein

Hud- og

Vanlige

Utslett*, pruritus*, erytem, tørr hud

underhuds-

Mindre

Erythema multiforme, urticaria, akutt febril nøytrofil dermatose,

sykdommer

vanlige

toksisk hudutbrudd, toksisk epidermal nekrolyse#,

 

 

Stevens-Johnson syndrom#, dermatitt*, hårlidelse*,

 

 

punkthudblødninger (petekkier), ekkymose, hudlesjon, purpura,

 

 

hudmasse*, psoriasis, hyperhidrose, nattsvetting, trykksår#,

 

 

akne*, blemmer*, pigmentforstyrrelser*

 

Sjeldne

Hudreaksjon, Jessners lymfocytiske infiltrasjon, palmar-plantar

 

 

erytrodysestesisyndrom, subkutane blødninger, livedo reticularis,

 

 

bloduttredelse i huden, papler, fotosensitivitetsreaksjon, seboré,

 

 

kaldsvetting, uspesifiserte hudsykdommer, erytrose, hudsår,

 

 

neglforandringer

Sykdommer i

Svært vanlige

Muskel- og skjelettsmerter *

muskler, bindevev

Vanlige

Muskelspasmer*, smerter i ekstremiteter, muskelsvakhet

og skjelett

Mindre

Muskelrykninger, leddhevelse, artritt*, leddstivhet, myopatier*,

 

vanlige

tyngdefølelse

 

Sjeldne

Rabdomyolyse, temporomandibulært leddsyndrom, fistler,

 

 

leddeffusjon, kjevesmerter, skjelettsykdom, infeksjoner og

 

 

betennelser i muskler, bindevev og skjelett*, synovialcyste

Sykdommer i nyre

Vanlige

Redusert nyrefunksjon*

og urinveier

Mindre

Akutt nyresvikt, kronisk nyresvikt*, urinveisinfeksjon*, tegn og

 

vanlige

symptomer i urinveiene*, hematuri*, urinretensjon,

 

 

vannlatingsforstyrrelser*, proteinuri, azotemi, oliguri*, pollakiuri

 

Sjeldne

Blæreirritasjon

Lidelser i

Mindre

Vaginal blødning, genitalsmerter*, erektil dysfunksjon

kjønnsorganer og

vanlige

 

brystsykdommer

Sjeldne

Testikkellidelser*, prostatitt, brystsykdommer hos kvinner,

 

 

epididymal ømhet, epididymitt, bekkensmerter, vulvaulcerasjon

Medfødte og

Sjeldne

Aplasi, gastrointestinale misdannelser, iktyose

familiære/

 

 

genetiske

 

 

sykdommer

 

 

Generelle lidelser

Svært vanlige

Pyreksi*, fatigue (utmattelse), asteni

og reaksjoner på

Vanlige

Ødem (inkl. perifert), frysninger, smerter*, sykdomsfølelse*

administrasjons-

Mindre

Generell fysisk helseforverring*, ansiktsødem*, reaksjon på

stedet

vanlige

injeksjonsstedet*, slimhinnelidelser*, brystsmerter, endret

 

 

ganglag, kuldefølelse, ekstravasering*, kateterrelaterte

 

 

komplikasjoner*, endring i tørste*, ubehag i brystet, følelse av

 

 

kroppstemperaturendringer*, smerter på injeksjonsstedet*,

 

Sjeldne

Dødsfall (inkl. plutselig), multiorgansvikt, blødning på

 

 

injeksjonsstedet*, hernie (inkl. hiatus)*, redusert sårtilheling*,

 

 

betennelse, flebitt på injeksjonsstedet*, ømhet, sår, irritabilitet,

 

 

ikke-kardiale brystsmerter, smerter på kateterstedet, følelse av

 

 

fremmedlegeme

Undersøkelser

Vanlige

Vekttap

 

Mindre

Hyperbilirubinemi*, proteinanalyseavvik*, vektøkning,

 

vanlige

unormale blodprøver*, økte verdier av C-reaktivt protein

 

Sjeldne

Unormale blodgasser*, elektrokardiogramavvik (inkl. QT-

 

 

forlengelse)*, unormal internasjonal normalisert ratio*, redusert

 

 

gastrisk pH, økt plateaggregasjon, økt troponin I,

 

 

virusidentifisering og serologi*, urinanalyseavvik*

Skader

Mindre

Fall, bloduttredelse

forgiftninger og

vanlige

 

komplikasjoner

Sjeldne

Transfusjonsreaksjon, brudd*, stivhet*, ansiktsskader,

ved medisinske

 

leddskader*, brannsår, flenger, prosedyremessige smerter,

prosedyrer

 

strålingsskader*

Kirurgiske og

Sjeldne

Makrofagaktivering

medisinske

 

 

prosedyrer

 

 

*Gruppering av mer enn ett foretrukket MedDRA-begrep

#Bivirkninger etter markedsføring

Mantelcellelymfom (MCL)

Sikkerhetsprofilen til VELCADE hos 240 MCL-pasienter behandlet med VELCADE 1,3 mg/m2 i kombinasjon med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP) og 242 pasienter behandlet med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison [R-CHOP] var relativt lik den observert hos pasienter med multippelt myelom. De viktigste forskjellene er beskrevet nedenfor. Ytterligere bivirkninger identifisert i forbindelse med bruk av kombinasjonsbehandlingen (VcR-CAP) var hepatitt B-infeksjon (< 1 %) og myokardiskemi (1,3 %). Tilsvarende forekomst av disse hendelsene i de to behandlingsarmene indikerer at disse bivirkningene ikke kan tilskrives VELCADE alene. Merkbare forskjeller i MCL-pasientpopulasjonen sammenlignet med pasienter i multippelt myelom-studiene var ≥ 5 % høyere forekomst av hematologiske bivirkninger (nøytropeni, trombocytopeni, leukopeni, anemi, lymfopeni), perifer sensorisk nevropati, hypertensjon, pyreksi, pneumoni, stomatitt og hårsykdommer.

Bivirkninger identifisert som ≥ 1 % forekomst, tilsvarende eller høyere forekomst i VcR-CAP-armen og med en mulig eller sannsynlig årsakssammenheng med komponentene i VcR-CAP-armen, er angitt i tabell 8 nedenfor. Bivirkninger identifisert i VcR-CAP-armen som utprøver vurderte å ha en mulig eller sannsynlig årsakssammenheng med VELCADE basert på historiske data fra multippelt myelom- studiene, er også tatt med.

Bivirkningene nedenfor er angitt etter organklassifisering og frekvensgrupper. Frekvensene er definert som: Svært vanlige (≥ 1/10); vanlige (≥ 1/100 til < 1/10 ); mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100); sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Bivirkninger er presentert med avtagende alvorlighetsgrad innen hver frekvensgruppe. Tabell 8 er laget ved hjelp av MedDRA versjon 16.

Tabell 8:

Bivirkninger hos pasienter med mantelcellelymfom behandlet med VcR-CAP

Organklasse-

 

 

system

 

Forekomst

Bivirkning

Infeksiøse og

Svært vanlige

Pneumoni*

parasittære

 

Vanlige

Sepsis (inkl. septisk sjokk)*, herpes zoster (inkl. disseminert og

sykdommer

 

 

oftalmisk), herpes virusinfeksjon*, bakterieinfeksjoner*,

 

 

 

øvre/nedre luftveisinfeksjon*, soppinfeksjon*, herpes simplex*

 

 

Mindre

Hepatitt B-infeksjon*, bronkopneumoni

 

 

vanlige

 

Sykdommer i blod

Svært vanlige

Trombocytopeni*, febril nøytropeni, nøytropeni*, leukopeni*,

og lymfatiske

 

anemi*, lymfopeni*

organer

 

Mindre

Pancytopeni*

 

 

vanlige

 

Forstyrrelser i

Vanlige

Hypersensitivitet*

immunsystemet

Mindre

Anafylaktisk reaksjon

 

 

vanlige

 

Stoffskifte- og

Svært vanlige

Redusert appetitt

ernærings-

 

Vanlige

Hypokalemi*, unormalt blodsukker*, hyponatremi*, diabetes

betingede

 

 

mellitus*, væskeretensjon

sykdommer

 

Mindre

Tumorlysesyndrom

 

 

vanlige

 

Psykiatriske

 

Vanlige

Søvnlidelser og -forstyrrelser *

lidelser

 

 

 

Nevrologiske

Svært vanlige

Perifer sensorisk nevropati, dysestesi*, nevralgi*

sykdommer

Vanlige

Nevropatier*, motorisk nevropati*, bevissthetstap (inkl.

 

 

synkope), encefalopati*, perifer sensorimotorisk nevropati,

 

 

svimmelhet*, dysgeusi*, autonom nevropati

 

Mindre

Ubalanse i det autonome nervesystem

 

vanlige

 

Øyesykdommer

Vanlige

Unormalt syn*

Sykdommer i øre

Vanlige

Dysakusis (inkl. tinnitus)*

og labyrint

Mindre

Vertigo*, hørselstap (opp til og inkl. døvhet)

 

vanlige

 

Hjertesykdommer

Vanlige

Hjerteflimmer (inkl. atrieflimmer), arytmi*, hjertesvikt (inkl.

 

 

venstre og høyre ventrikkel)*, myokardiskemi, ventrikulær

 

 

dysfunksjon*

 

Mindre

Kardiovaskulær sykdom (inkl. kardiogent sjokk)

 

vanlige

 

Karsykdommer

Vanlige

Hypertensjon*, hypotensjon*, ortostatisk hypotensjon

Sykdommer i

Vanlige

Dyspné*, hoste*, hikke

respirasjons-

Mindre

Akutt lungesviktsyndrom (ARDS), lungeemboli, pneumonitt,

organer, thorax og

vanlige

lungehypertensjon, lungeødem (inkl. akutt)

mediastinum

 

 

Gastrointestinale

Svært vanlige

Symptomer med kvalme og oppkast*, diaré*, stomatitt*,

sykdommer

 

forstoppelse

 

Vanlige

Gastrointestinal blødning (inkl. mukosal)*, oppblåst mage,

 

 

dyspepsi, smerter i munn/svelg*, gastritt*, munnsår*,

 

 

abdominalt ubehag, dysfagi, gastrointestinal betennelse*,

 

 

abdominale smerter (inkl. GI- og miltsmerter)*, munnlidelser*

 

Mindre

Kolitt (inkl. clostridium difficile)*

 

vanlige

 

Sykdommer i lever

Vanlige

Levertoksisitet (inkl. leversykdommer)

og galleveier

Mindre

Leversvikt

 

vanlige

 

Hud- og

Svært vanlige

Hårlidelse*

underhuds-

Vanlige

Pruritus*, dermatitt*, utslett*

sykdommer

 

 

Sykdommer i

Vanlige

Muskelspasmer*, muskel- og skjelettsmerter*, smerter i

muskler, bindevev

 

ekstremiteter

og skjelett

 

 

Sykdommer i nyre

Vanlige

Urinveisinfeksjon*

og urinveier

 

 

Generelle lidelser

Svært vanlige

Pyreksi*, fatigue (utmattelse), asteni

og reaksjoner på

Vanlige

Ødem (inkl. perifert), frysninger, reaksjon på injeksjonsstedet*,

administrasjons-

 

sykdomsfølelse*

stedet

 

 

Undersøkelser s

Vanlige

Hyperbilirubinemi*, proteinanalyseavvik*, vekttap, vektøkning

*Gruppering av mer enn ett foretrukket MedDRA-begrep.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Reaktivering av Herpes zoster-virus

Multippelt myelom

Antiviral profylakse ble administrert til 26 % av pasientene i Vc+M+P-armen. Forekomsten av herpes zoster blant pasienter i Vc+M+P-behandlingsgruppen var 17 % for pasienter som ikke fikk antiviral profylakse, sammenlignet med 3 % for pasienter som fikk antiviral profylakse.

Mantelcellelymfom

Antiviral profylakse ble gitt til 137 av 240 pasienter (57 %) i VcR-CAP-armen. Forekomsten av herpes zoster blant pasienter i VcR-CAP-armen var 10,7 % for pasienter som ikke fikk antiviral profylakse, sammenlignet med 3,6 % for pasienter som fikk antiviral profylakse (se pkt. 4.4).

Reaktivering av hepatitt B-virus (HBV) og infeksjon

Mantelcellelymfom

HBV-infeksjon med fatalt utfall forekom hos 0,8 % (n = 2) av pasientene i behandlingsgruppen uten VELCADE (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison, R-CHOP) og hos 0,4 % (n = 1) av pasientene som fikk VELCADE i kombinasjon med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP). Den samlede forekomsten av hepatitt B-infeksjon var tilsvarende hos pasienter behandlet med VcR-CAP og R-CHOP (henholdsvis 0,8 % og 1,2 %).

Perifer nevropati ved kombinasjonsregimer

Multippelt myelom

I studier hvor VELCADE ble administrert som induksjonsbehandling i kombinasjon med deksametason (studie IFM-2005-01), og deksametason-thalidomid (studie MMY-3010), er forekomst av perifer nevropati ved kombinasjonsregimene presentert i tabellen nedenfor:

Tabell 9: Forekomst av perifer nevropati under induksjonsbehandling ved toksisitet og seponering av behandling på grunn av perifer nevropati

 

IFM-2005-01

MMY-3010

 

VDDx

VcDx

TDx

VcTDx

 

(n = 239)

(n = 239)

(n = 126)

(n = 130)

Forekomst av PN (%)

 

 

 

 

Alle grader PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

< 1

Seponering grunnet PN (%)

< 1

VDDx = vinkristin, doksorubicin, deksametason; VcDx = VELCADE, deksametason; TDx = thalidomid, deksametason; VcTDx = VELCADE, thalidomid, deksametason; PN = perifer nevropati

Merk: Perifer nevropati inkluderer de foretrukne betegnelsene: nevropati perifer, perifer motornevropati, perifer sensorisk nevropati og polynevropati.

Mantelcellelymfom

I studie LYM-3002, hvor VELCADE ble administrert sammen med rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (R-CAP), er forekomsten av perifer nevropati ved kombinasjonsregimene presentert i tabellen nedenfor:

Tabell 10: Forekomst av perifer nevropati i studie LYM-3002 ved toksisitet og seponering av behandling på grunn av perifer nevropati

 

VcR-CAP

R-CHOP

 

(n = 240)

(n = 242)

Forekomst av PN (%)

 

 

Alle grader PN

≥ Grad 2 PN

≥ Grad 3 PN

Seponering grunnet PN (%)

< 1

VcR-CAP = VELCADE, rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison; R-CHOP = rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison; PN = perifer nevropati

Perifer nevropati inkluderer de foretrukne betegnelsene: perifer sensorisk nevropati, nevropati perifer, perifer motornevropati og perifer sensorimotorisk nevropati

Eldre MCL-pasienter

Henholdsvis 42,9 % og 10,4 % av pasientene i VcR-CAP-armen var i aldersgruppene 65-74 år og ≥ 75 år. Selv om både VcR-CAP og R-CHOP ble dårligere tolerert hos pasienter ≥ 75 år, var forekomsten av alvorlige bivirkninger i VcR-CAP-gruppene 68 %, sammenlignet med 42 % i R- CHOP-gruppen.

Vesentlige forskjeller i sikkerhetsprofilen til VELCADE administrert subkutant og intravenøst som monoterapi

I fase III-studien hadde pasienter som fikk VELCADE subkutant sammenliknet med intravenøs administrasjon 13 % lavere samlet forekomst av behandlingsrelaterte bivirkninger av grad 3 eller høyere toksisitet, og 5 % lavere forekomst av seponering av VELCADE. Samlet forekomst av diaré, gastrointestinale og abdominale smerter, astenitilstander, øvre luftveisinfeksjoner og perifere nevropatier var 12 %-15 % lavere i den subkutane gruppen enn i den intravenøse gruppen. I tillegg var forekomsten av perifer nevropati av grad 3 eller høyere 10 % lavere, og graden av seponering som følge av perifere nevropatier 8 % lavere i den subkutane gruppen sammenliknet med den intravenøse gruppen.

Seks prosent av pasientene hadde en lokal bivirkning ved subkutan administrasjon, hovedsakelig rødhet. Dette opphørte etter en median tid på 6 dager. Dosemodifisering var nødvendig hos to pasienter. To (1 %) av pasientene hadde alvorlige reaksjoner, 1 tilfelle av pruritus og 1 tilfelle av rødhet.

Forekomsten av dødsfall under behandling var 5 % i gruppen som fikk subkutan behandling og 7 % i gruppen som fikk intravenøs behandling. Forekomsten av dødsfall som følge av “Progressiv sykdom” var 18 % i den subkutane gruppen og 9 % i den intravenøse gruppen.

Gjentagende behandling av pasienter med residiverende multippelt myelom

I en studie hvor gjentagende behandling med VELCADE ble administrert hos 130 pasienter med residiverende multippelt myelom, som tidligere hadde hatt minst partiell respons på et regime som inneholdt VELCADE, var de vanligste bivirkningene av alle grader som forekom hos minst 25 % av pasientene trombocytopeni (55 %), nevropati (40 %), anemi (37 %), diaré (35 %) og forstoppelse (28 %). Alle grader av perifer nevropati og grad ≥ 3 perifer nevropati ble observert hos henholdsvis 40 % og 8,5 % av pasientene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Hos pasienter har doser på mer enn dobbelt av den anbefalte dosen vært satt i sammenheng med akutt symptomatisk hypotensjon og trombocytopeni med dødelig utgang. For prekliniske farmakologiske kardiovaskulære sikkerhetsstudier se pkt. 5.3.

Det er ingen kjent antidot mot overdose av bortezomib. Ved tilfelle av overdose skal pasienten overvåkes og egnet støttebehandling gis for å opprettholde blodtrykk (væske, volumekspander og/eller et inotropisk middel) og kroppstemperatur (se pkt. 4.2 og 4.4).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, ATC-kode: L01XX32.

Virkningsmekanisme

Bortezomib er en proteasominhibitor. Preparatet er spesifikt designet for å hemme den kymotrypsinlignende aktiviteten til 26S-proteasomet i mammalske celler. 26S-proteasomet er et stort proteinkompleks som degraderer proteiner bundet til ubiquitinmolekyler. Ubiquitin-proteasom- koblingen spiller en sentral rolle i reguleringen av omsetningen av spesifikke proteiner, og dermed

opprettholdelse av homeostase i cellene. En hemming av 26S-proteasomet forhindrer denne målrettede proteolysen og påvirker derved flere kaskader av intracellulære signaleffekter, som til slutt resulterer i kreftcelledød.

Bortezomib er svært selektivt for proteasomet. Bortezomib hemmer ingen av et stort antall undersøkte reseptorer og proteaser ved konsentrasjonen 10 mikroM, og er mer enn 1500 ganger mer selektivt overfor proteasomet enn for det sekundært foretrukne enzymet. Kinetikken til denne proteasomhemmingen ble evaluert in vitro, og bortezomib viste seg å dissosiere fra proteasomet med en t1/2 på 20 minutter, noe som tyder på at proteasomhemmingen er reversibel.

Den proteasomhemmende effekten påvirker kreftceller på flere måter, blant annet ved å forandre regulatorproteiner som kontrollerer progresjonen i cellesyklus og nukleær faktor-kappa B (NF-B)- aktivering. Inhibering av proteasomer innebærer cellesyklus arrest og apoptose. NF-B er en transkripsjonsfaktor og aktivering av denne er nødvendig for mange aspekter i tumorgenesen, inkludert cellevekst og -overlevelse, angiogenese, celle-til-celle-interaksjoner og metastasering. Ved myelom påvirker bortezomib myelomcellenes evne til å interagere med mikromiljøet i benmargen.

Eksperimenter har demonstrert at bortezomib er cytotoksisk mot flere typer kreftceller, og at kreftcellene er mer sensitive overfor den pro-apoptosiske effekten av proteasominhiberingen enn normale celler. I mange prekliniske tumormodeller, inkludert multippelt myelom, forårsaker bortezomib en reduksjon av tumorvekst in vivo.

Data fra in vitro, ex-vivo og dyremodeller med bortezomib tyder på at bortezomib øker osteoblastdifferensiering og -aktivitet samt hemmer osteoklastfunksjonen. Disse effektene har blitt observert hos bortezomib-behandlede pasienter med multippelt myelom og med langtkommet osteolytisk sykdom.

Klinisk effekt ved tidligere ubehandlet multippelt myelom

En internasjonal, randomisert, prospektiv, åpen, klinisk fase III-studie (1:1) med 682 pasienter (MMY-3002 VISTA) ble utført for å finne ut om VELCADE (1,3 mg/m2 injisert intravenøst) i kombinasjon med melfalan (9 mg/m2) og prednison (60 mg/m2) resulterte i forbedring av tid til progresjon (TTP) sammenlignet med melfalan (9 mg/m2) og prednison (60 mg/m2) alene hos pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom. Behandlingen ble gitt med et maksimalt antall sykluser på 9 (omtrentlig 54 uker) og ble avsluttet tidligere ved sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Median alder på pasientene i studien var 71 år, 50 % var menn, 88 % var kaukasiere, og median Karnofsky performance status score for pasientene var 80. Pasientene hadde IgG/IgA/Lettkjede myelom i 63 %/25 %/8 % av tilfellene, median hemoglobin på 105 g/l og median platetall på

221,5 x 109/l. Lik andel av pasienter hadde kreatininclearance ≤ 30 ml/min (3 % i hver gruppe). På tidspunktet for en pre-spesifisert interimanalyse var det primære endepunktet, tid til progresjon, nådd og pasienter i M+P-armen ble tilbudt Vc+M+P-behandling. Median tid for oppfølging var

16,3 måneder. Den endelige oppdateringen på overlevelse ble foretatt etter en median oppfølgingstid på 60,1 måneder. Det ble observert statistisk signifikant bedre overlevelse i Vc+M+P- behandlingsgruppen (HR = 0,695, p = 0,00043) til tross for påfølgende VELCADE-baserte behandlinger. Median overlevelse i Vc+M+P-behandlingsgruppen var 56,4 måneder sammenlignet med 43,1 i M+P-behandlingsgruppen. Effektresultatene er presentert i tabell 11:

Tabell 11: Effektresultater etter den endelige oppdateringen på overlevelse i VISTA-studien

Effektendepunkt

Vc+M+P

 

M+P

 

n = 344

 

n = 338

Tid til progresjon

 

 

 

Hendelser n (%)

101 (29)

 

152 (45)

Mediana (95 % KI)

20,7 mnd

 

15,0 mnd

 

(17,6, 24,7)

 

(14,1, 17,9)

Hazard ratiob

 

0,54

 

(95 % KI)

 

(0,42, 0,70)

p-verdic

 

0,000002

Progresjonsfri overlevelse

 

 

 

Hendelser n (%)

135 (39)

 

190 (56)

Mediana (95 % KI)

18,3 mnd

 

14,0 mnd

 

 

(16,6, 21,7)

 

(11,1, 15,0)

Hazard ratiob

0,61

 

(95 % KI)

(0,49, 0,76)

 

p-verdi c

0,00001

 

Total overlevelse*

 

 

 

Hendelser (dødsfall) n (%)

176 (51,2)

 

211 (62,4)

Mediana

56,4 mnd

 

43,1 mnd

(95 % KI)

(52,8, 60,9)

 

(35,3, 48,3)

Hazard ratiob

0,695

 

(95 % KI)

(0,567, 0,852)

 

p-verdi c

0,00043

 

Responsrate

n = 337

 

n = 331

populasjone n = 668

 

 

 

CRf

n (%)

102 (30)

 

12 (4)

PRf

n (%)

136 (40)

 

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

 

CR+PRf n (%)

238 (71)

 

115 (35)

p-verdid

< 10-10

 

Reduksjon i serum-M-protein

n = 336

 

n = 331

populasjong n = 667

 

 

 

≥ 90 % n (%)

151 (45)

 

34 (10)

Tid til første respons i CR + PR

 

 

 

Median

1,4 mnd

 

4,2 mnd

Mediana responsvarighet

 

 

 

CRf

 

24,0 mnd

 

12,8 mnd

CR+PRf

19,9 mnd

 

13,1 mnd

Tid til neste behandling

 

 

 

Hendelser n (%)

224 (65,1)

 

260 (76,9)

Mediana (95 % KI)

27,0 mnd

 

19,2 mnd

 

 

(24,7, 31,1)

 

(17,0, 21,0)

Hazard ratiob

0,557

 

(95 % KI)

(0,462, 0,671)

 

p-verdi c

< 0,000001

 

aKaplan-Meier-estimat.

bHazard ratio-estimat er basert på en Cox proporsjonal-hazard-modell justert for stratifikasjonsfaktorer:2-microglobulin, albumin og region. En hazard ratio mindre enn 1 indikerer en fordel for VMP

cp-verdi basert på den stratifiserte log-rank-testen justert for stratifikasjonsfaktorer: 2-microglobulin, albumin og region

dNominell p-verdi for responserate (CR+PR) fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrat-test justert for stratifikasjonsfaktorer

eResponspopulasjon inkluderer pasienter som hadde målbar sykdom ved baseline.

fCR = Komplett respons, PR = partiell respons. EBMT-kriterium

gAlle randomiserte pasienter med sektrorisk sykdom

*

Oppdatering på overlevelse basert på en median oppfølgingstid på 60,1 måneder

 

mnd: måneder

KI = konfidensintervall

Pasienter egnet for stamcelletransplantasjon

To randomiserte, åpne, multisenter fase III-studier (IFM-2005-01, MMY-3010) ble utført for å demonstrere sikkerhet og effekt for VELCADE i dobbelt- og trippelkombinasjoner med andre kjemoterapeutiske midler, som induksjonsbehandling før stamcelletransplantasjon hos pasienter med tidligere ubehandlet multippelt myelom.

I IFM-2005-01-studien ble VELCADE kombinert med deksametason [VcDx, n = 240] sammenlignet med vinkristin-doksorubicin-deksametason [VDDx, n = 242]. Pasienter i VcDx-gruppen mottok fire 21-dagers sykluser, hver bestående av VELCADE (1,3 mg/m2 administrert intravenøst to ganger i uken på dagene 1, 4, 8 og 11), og oral deksametason (40 mg/dag på dag 1 til 4 og dag 9 til 12, i syklus 1 og 2, og på dag 1 til 4 i syklus 3 og 4).

Autologe stamcelletransplantater ble mottatt av henholdsvis 198 (82 %) pasienter og 208 (87 %) pasienter i VDDx- og VcDx-gruppene. De fleste av disse pasientene gjennomgikk én transplantasjonsprosedyre. Pasientdemografi og baseline sykdomskjennetegn var de samme i begge behandlingsgruppene. Median alder på pasientene i studien var 57 år, 55 % var menn, og 48 % av pasientene hadde høyrisiko cytogenetikk. Median behandlingsvarighet var 13 uker i VDDx-gruppen og 11 uker i VcDx-gruppen. Median antall sykluser mottatt i begge gruppene var 4 sykluser. Primært effektendepunkt for studien var post-induksjon responsrate (CR+nCR). En statistisk signifikant forskjell i CR+nCR ble observert i favør av gruppen med VELCADE kombinert med deksametason. Sekundære effektendepunkter inkluderte responsrater for post-transplantasjon (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. De viktigste effektresultatene er presentert i tabell 12.

Tabell 12: Effektresultater fra IFM-2005-01-studien

Endepunkter

VcDx

 

VDDx

OR; 95 % KI; P-verdia

IFM-2005-01

n = 240 (ITT-

n = 242 (ITT-populasjon)

 

 

populasjon)

 

 

 

RR (Post-induksjon)

 

 

 

 

*CR+nCR

14,6 (10,4, 19,7)

6,2

(3,5, 10,0)

2,58 (1,37, 4,85); 0,003

CR+nCR+VGPR+PR %

77,1 (71,2, 82,2)

60,7

(54,3, 66,9)

2,18 (1,46, 3,24); < 0,001

(95 % KI)

 

 

 

 

RR

 

 

 

 

(Post-transplantasjon)b

37,5 (31,4, 44,0)

23,1

(18,0, 29,0)

1,98 (1,33, 2,95); 0,001

CR+nCR

79,6 (73,9, 84,5)

74,4

(68,4, 79,8)

1,34 (0,87, 2,05); 0,179

CR+nCR+VGPR+PR %

 

 

 

 

(95 % KI)

 

 

 

 

KI = konfidensintervall; CR = komplett respons; nCR = nesten komplett respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametason; VDDx = vinkristin, doksorubicin, deksametason; VGPR = veldig god partiell respons; PR = partiell respons, OR = odds ratio

*Primært endepunkt

aOR for responsrater basert på Mantel-Haenszels estimat av normal oddsratio for stratifiserte tabeller; p-verdier i henhold til Cochran Mantel-Haenszels test.

bViser til responsrate etter andre transplantasjon hos pasienter som gjennomgikk sin andre transplantasjon (42/240

[18 % ] i VcDx-gruppen og 52/242 [21 %] i VDDx-gruppen).

Merk: En OR > 1 indikerer en fordel for induksjonbehandling som inneholder Vc.

I MMY-3010-studien ble induksjonsbehandling med VELCADE kombinert med thalidomid og deksametason [VcTDx, n = 130] sammenlignet med thalidomid-deksametason [TDx, n = 127]. Pasienter i VcTDx-gruppen mottok seks 4-ukers sykluser som hver bestod av VELCADE (1,3 mg/m2 administrert to ganger i uken på dagene 1, 4, 8 og 11, etterfulgt av en 17-dagers hvileperiode fra dag 12 til dag 28), deksametason (40 mg administrert oralt på dag 1 til 4 og dag 8 til 11), og thalidomid (administrert oralt med 50 mg daglig på dag 1-14, økt til 100 mg på dag 15-28 og deretter til 200 mg daglig).

Én enkelt autolog stamcelletransplantasjon ble mottatt av henholdsvis 105 (81 %) pasienter og 78 (61 %) pasienter i VcTDx- og TDx-gruppene. Pasientdemografi og baseline sykdomskjennetegn var

de samme i begge behandlingsgruppene. Pasientene i henholdsvis VcTDx- og TDx-gruppene hadde en median alder på 57 vs. 56 år, 99 % vs. 98 % pasienter var hvite, og 58 % vs. 54 % var menn. I VcTDx-gruppen ble 12 % av pasientene cytogenetisk klassifisert som høyrisiko vs. 16 % av pasientene i TDx-gruppen. Median behandlingsvarighet var 24,0 uker og median antall mottatte behandlingssykluser var 6,0, og likt i behandlingsgruppene.

Det primære effektendepunktet for studien var responsrater for post-induksjon og post-transplantasjon (CR+nCR). En statistisk signifikant forskjell i CR+nCR ble observert i favør av gruppen med VELCADE kombinert med deksametason og thalidomid. Sekundære effektendepunkter inkluderte progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. De viktigste effektresultatene er presentert i tabell 13.

Tabell 13: Effektresultater fra MMY-3010-studien

Endepunkter

VcTDx

TDx

OR; 95 % KI; P-verdia

MMY-3010

n = 130 (ITT-

n = 127 (ITT-

 

 

populasjon)

populasjon)

 

*RR (Post-induksjon)

 

 

4,63 (2,61, 8,22); < 0,001a

CR+nCR

49,2 (40,4, 58,1)

17,3 (11,2, 25,0)

CR+nCR+PR % (95 % KI)

84,6 (77,2, 90,3)

61,4 (52,4, 69,9)

3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a

*RR (Post-transplantasjon)

 

 

2,34 (1,42, 3,87); 0,001a

CR+nCR

55,4 (46,4, 64,1)

34,6 (26,4, 43,6)

CR+nCR+PR % (95 % KI)

77,7 (69,6, 84,5)

56,7 (47,6, 65,5)

2,66 (1,55, 4,57); < 0,001a

KI = konfidensintervall; CR = komplett respons; nCR = nesten komplett respons; ITT = intent to treat; RR = responsrate; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomid, deksametason; TDx = thalidomid, deksametason; PR = partiell respons, OR = odds ratio;

*Primært endepunkt

a

OR for responsrater basert på Mantel-Haenszels estimat av normal oddsratio for stratifiserte tabeller; p-verdier i

 

henhold til Cochran Mantel-Haenszels test.

Merk: En OR > 1 indikerer en fordel for induksjonsbehandling som inneholder Vc

Klinisk effekt hos pasienter med tilbakefall eller behandlingsrefraktær multippelt myelom Sikkerhet og effekt for den anbefalte doseringen av VELCADE (injisert intravenøst), 1,3 mg/m2, ble vurdert i to studier. En randomisert, komparativ (vs. deksametason [Dex]) fase III-studie (APEX)

inkluderte 669 pasienter som tidligere hadde mottatt 1-3 behandlingsregimer og som hadde tilbakefall eller behandlingsrefraktært multippelt myelom. En fase II-studie med en arm inkluderte 202 pasienter som hadde mottatt minst to tidligere behandlingsregimer og som hadde tilbakefall og behandlingsrefraktært multippelt myelom med sykdomsprogresjon ved siste behandling.

I fase III-studien førte behandling med VELCADE til signifikant lengre tid til progresjon, en signifikant forlenget overlevelse og signifikant høyere responsrate sammenlignet med behandling med Dex (se tabell 14) hos alle pasienter, så vel som hos pasienter som hadde mottatt ett tidligere behandlingsregime. Som følge av en planlagt interimsanalyse ble Dex-armen i studien avsluttet etter anbefaling fra datamonitoreringskomitéen og alle pasientene som var randomisert til Dex ble så tilbudt VELCADE, uavhengig av sykdomsstatus. På grunn av denne tidlige crossover ble median varighet for oppfølging av pasientoverlevelse 8,3 måneder. Både hos pasienter som var refraktære mot sitt siste behandlingsregime og hos de som ikke var refraktære, var total overlevelse signifikant lengre og responsraten signifikant bedre for de i VELCADE-armen.

245 av de 669 pasientene i studien var 65 år eller eldre. Responsparametre, så vel som TTP, forble signifikant bedre i VELCADE-armen uavhengig av alder. Uavhengig av 2-mikroglobulinnivåer ved igangsetting av behandling var alle effektparametre (tid til progresjon og total overlevelse, så vel som responsrate) signifikant forbedret i VELCADE-armen.

Hos den behandlingsrefraktære populasjonen i fase II-studien, ble respons bestemt av en uavhengig evalueringsgruppe, og responskriteriene var de samme som definert av ”The European Bone Marrow Transplant Group”. Gjennomsnittlig overlevelse av alle pasientene som inngikk i forsøket var

17 måneder (fra < 1 til 36+ måneder). Denne overlevelsen var lengre enn de 6-9 månedene som rådgivende kliniske utprøvere forventet for en sammenlignbar pasientgruppe. Multivariansanalyser viste at responsraten var uavhengig av myelomtype, prestasjonstilstand, delesjoner på kromoson

13 eller tidligere behandlingsregimer. Pasienter som hadde fått 2 til 3 tidligere terapiregimer hadde en responsrate på 32 % (10/32), og pasienter som hadde fått mer enn 7 tidligere terapiregimer hadde en responsrate på 31 % (21/67).

Tabell 14: Sammendrag av sykdomsutfall fra fase III- (APEX) og fase II-studier

 

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

 

Alle pasienter

1 tidligere

> 1 tidligere

≥ 2 tidligere

 

behandlings-regime

behandlings-regimer

regimer

 

 

Tidsrelaterte

Vc

 

Dex

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc

hendelser

n = 333a

n = 336a

n = 132a

n = 119a

n = 200a

n = 217a

n = 202a

TTP, dager

189b

 

106b

212d

 

169d

 

148b

 

87b

 

[95 % KI]

[148,

 

[86,

[188,

 

[105,

 

[129,

 

[84, 107]

[154, 281]

211]

 

128]

267]

 

191]

 

192]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 års overlevelse,

80d

 

66d

89d

 

72d

 

 

 

%

[74,85]

 

[59,72]

[82,95]

[62,83]

[64,82]

[53,71]

[95 % KI]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beste respons

Vc

 

Dex

Vc

 

Dex

 

Vc

 

Dex

 

Vc n = 193

(%)

n = 315c

n = 312c

n = 128

n = 110

n = 187

n = 202

CR

20 (6) b

 

2 (< 1) b

8 (6)

 

2 (2)

 

12 (6)

 

0 (0)

 

(4)**

CR + nCR

41 (13) b

5 (2) b

16 (13)

4 (4)

 

25 (13)

1 (< 1)

 

(10)**

CR+ nCR + PR

121 (38)

b

56 (18)

57 (45)

d

29 (26)

d

64 (34)

b

27 (13)

b

(27)**

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR + nCR+

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

PR+MR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Median

242 (8,0)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

varighet

(5,6)

Dager (måneder)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tid til respons

 

 

 

 

 

38*

CR + PR (dager)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aIntent to Treat (ITT)-populasjon

bp-verdi fra den stratifiserte log-rank-testen; analyse på behandlingsregimenivå ekskluderer stratifisering for terapeutisk historie; p < 0,0001

cResponspopulasjonen inkluderer pasienter som hadde målbar sykdom ved baseline og som mottok minst 1 dose studielegemiddel.

dp-verdi fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-kvadrat-test justert for stratifiseringsfaktorer; analyse på behandlingsregimenivå eksluderer stratifisering for terapeutisk historie.

*

CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

 

NA = ikke relevant, NE = ikke estimert

TTP = tid til progresjon

KI = konfidensintervall

Vc = VELCADE, Dex = deksametason

CR = komplett respons, nCR = nesten komplett respons

PR = partiell respons, MR = minimal respons

I fase II-studien, fikk pasienter som ikke hadde optimal effekt av VELCADE alene mulighet til å få høydose Dex sammen med VELCADE. Protokollen åpnet for at pasienter som hadde hatt en lavere respons enn optimalt, kunne få deksametason i tillegg. Totalt fikk 74 evaluerbare pasienter deksametason i kombinasjon med VELCADE. 18 % oppnådde eller hadde en bedre respons [MR (11 %) eller PR (7 %)] ved slik kombinasjonsbehandling.

Klinisk effekt ved subkutan administrasjon av VELCADE hos pasienter med tilbakefall/refraktært multippelt myelom

En åpen, randomisert, fase III likeverdighetsstudie som sammenlignet effekt og sikkerhet av subkutan administrasjon av VELCADE med intravenøs administrasjon. Denne studien inkluderte 222 pasienter med tilbakefall/refraktært multippelt myelom, som ble randomisert i forholdet 2:1 til å få 1,3 mg/m2 VELCADE subkutant eller intravenøst i 8 sykluser. Pasienter som ikke fikk optimal respons (mindre enn komplett respons [CR]) på behandling med VELCADE alene etter 4 sykluser, kunne få deksametason 20 mg daglig på dagen for og etter VELCADE-administrasjon. Pasienter med baseline grad ≥ 2 perifer nevropati eller platetall < 50.000/µl ble ekskludert. Totalt 218 pasienter var evaluerbare for respons.

Denne studien oppfylte det primære målet om likeverdig responsgrad (CR+PR) etter 4 sykluser med VELCADE monoterapi ved både subkutan og intravenøs administrasjon, 42 % i begge grupper. I tillegg viste sekundære responsrelaterte og tid til hendelse-relaterte effektendepunkter konsistente resultater for subkutan og intravenøs administrasjon (tabell 15).

Tabell 15: Sammendrag av effektanalyser som sammenligner subkutan og intravenøs administrasjon av VELCADE

 

VELCADE intravenøs

VELCADE subkutan

 

gruppe

gruppe

Responsevaluerbar populasjon

n = 73

n = 145

Responsrate etter 4 sykluser n (%)

 

 

ORR (CR+PR)

31 (42)

61 (42)

p-verdia

0,00201

CR n (%)

6(8)

9(6)

PR n (%)

25(34)

52(36)

nCR n (%)

4(5)

9(6)

Responsrate etter 8 sykluser n (%)

 

 

ORR (CR+PR)

38(52)

76(52)

p-verdia

0,0001

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29(40)

61(42)

nCR n (%)

7(10)

14(10)

Intent to Treat (ITT)-populasjonb

n = 74

n = 148

TTP, måneder

9,4

10,4

(95 % CI)

(7,6, 10,6)

(8,5, 11,7)

Hazard ratio (95 % KI)c

0,839 (0,564, 1,249)

p-verdid

0,38657

Progresjonsfri overlevelse, måneder

8,0

10,2

(95 % KI)

(6,7, 9,8)

(8,1, 10,8)

Hazard ratio (95 % KI)c

0,824 (0,574, 1,183)

p-verdid

0,295

 

1-års totaloverlevelse (%)e

76,7

72,6

(95 % KI)

(64,1, 85,4)

(63,1, 80,0)

ap-verdi for likeverdighetshypotesen at subkutan-gruppen får minst 60 % av responsraten i intravenøs gruppen.

b222 pasienter ble inkludert i studien, 221 pasienter ble behandlet med VELCADE

cHazard ratio-estimat er basert på en Cox-modell justert for stratifiseringsfaktorer: ISS-stadium og antall tidligere førstelinjebehandlinger.

dLog rang-test justert for stratifiseringsfaktorer: ISS-stadium og antall tidligere førstelinjebehandlinger.

eMedian oppfølgingstid er 11,8 måneder

VELCADE kombinasjonsbehandling med pegylert liposomalt doksorubicin (DOXIL-MMY-3001- studien)

En randomisert, parallellgruppe, åpen, multisenter, fase III-studie ble utført med 646 pasienter for sammenligning av sikkerhet og effekt av VELCADE pluss pegylert liposomalt doksorubicin og VELCADE gitt som monoterapi hos pasienter med multippelt myelom som hadde fått minst 1 tidligere behandling og som ikke opplevde progresjon mens de fikk antrasyklinbasert behandling. Primært effektendepunkt var TTP, mens sekundære effektendepunkter var OS og ORR (CR+PR), basert på EBMT-kriteriene (the European Group for Blood and Marrow Transplantation).

En protokolldefinert interimanalyse (basert på 249 TTP-hendelser) utløste tidlig studieavbrudd av effekthensyn. Denne interimanalysen viste en TTP-risikoreduksjon på 45 % (95 % KI; 29-57 %, p < 0,0001) for pasienter behandlet med kombinasjonsbehandling av VELCADE og pegylert liposomalt doksorubicin. Median TTP var 6,5 måneder for pasienter som fikk VELCADE som monoterapi sammenlignet med 9,3 måneder for pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med

VELCADE pluss pegylert liposomalt doksorubicin. Disse resultatene utgjorde, selv om de ikke var endelige, den protokolldefinerte endelige analysen.

Endelig analyse av totaloverlevelse (OS) gjennomført etter en median oppfølging på 8,6 år viste ingen signifikant forskjell i OS mellom de to behandlingsgruppene. Median OS var 30,8 måneder (95 % konfidensintervall: 25,2-36,5 måneder) for pasienter som fikk VELCADE monoterapi og

33,0 måneder (95 % konfidensintervall: 28,9-37,1 måneder) for pasienter som fikk kombinasjonsbehandling med VELCADE pluss pegylert liposomalt doksorubicin.

VELCADE kombinasjonsbehandling med deksametason

I fravær av en direkte sammenligning mellom VELCADE og VELCADE i kombinasjon med deksametason hos pasienter med progressivt multippelt myelom, ble det gjennomført en statistisk paret analyse for å sammenligne resultater fra den ikke-randomiserte armen med VELCADE i kombinasjon med deksametason (åpen fase II-studie MMY-2045), med resultater fra armer med VELCADE som monoterapi i forskjellige randomiserte fase III-studier (M34101-039 [APEX] og DOXIL MMY-3001) ved samme indikasjon.

Paret analyse er en statistisk metode hvor pasienter i behandlingsgruppen (f.eks. VELCADE i kombinasjon med deksametason) og pasienter i sammenligningsgruppen (f.eks. VELCADE) gjøres sammenlignbare med hensyn til konfunderende faktorer ved å pare forsøkspersoner individuelt. Dette begrenser effekten av observerte konfunderende faktorer når behandlingseffekten anslås ved hjelp av ikke-randomiserte data.

Antall pasientpar som ble identifisert var 127. Analysen viste bedret ORR (CR+PR) (oddsratio 3,769; 95 % KI 2,045-6,947, p < 0,001), PFS (hazard ratio 0,511; 95 % KI 0,309-0,845, p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % KI 0,212-0,698, p = 0,001) for VELCADE i kombinasjon med deksametason i forhold til VELCADE som monoterapi.

Begrenset informasjon om gjentagende behandling med VELCADE ved residiverende multippelt myelom er tilgjengelig.

Fase II-studien MMY-2036 (RETRIEVE), en åpen studie med én behandlingsgruppe, ble gjennomført for å vurdere effekt og sikkerhet av gjentagende behandling med VELCADE. Etthundreogtretti pasienter (≥ 18 år) med multippelt myelom som tidligere hadde hatt minst partiell respons på et regime som inneholdt VELCADE, fikk gjentatt behandling ved progresjon. Minst 6 måneder etter forrige behandling ble VELCADE startet i siste tolererte dose på 1,3 mg/m2 (n = 93) eller ≤ 1,0 mg/m2

(n = 37) gitt på dagene 1, 4, 8 og 11 hver 3. uke i maksimalt 8 sykluser, enten alene eller i kombinasjon med deksametason i samsvar med standardbehandling. Deksametason ble administrert i kombinasjon med VELCADE hos 83 pasienter i syklus 1, og ytterligere 11 pasienter fikk deksametason i løpet av behandlingssyklusene med VELCADE.

Det primære endepunktet var beste bekreftede respons på gjentagende behandling vurdert ved EBMT- kriteriene. Totalt beste responsrate (CR + PR) på gjentagende behandling hos 130 pasienter var 38,5 % (95 % KI: 30,1, 47,4).

Klinisk effekt ved tidligere ubehandlet mantelcellelymfom (MCL)

Studie LYM-3002 var en randomisert, åpen fase III-studie som sammenlignet effekt og sikkerhet av kombinasjonen med VELCADE, rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin og prednison (VcR-CAP, n = 243) mot rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og prednison (R-CHOP, n = 244) hos voksne pasienter med tidligere ubehandlet MCL (stadium II, III eller IV). Pasienter i behandlingsarmen VcR-CAP fikk VELCADE (1,3 mg/m2 på dag 1, 4, 8, 11, hvileperiode dag 12-21), rituksimab 375 mg/m2 i.v. på dag 1, cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. på dag 1, doksorubicin 50 mg/m2 i.v. på dag 1 og prednison 100 mg/m2 oralt på dag 1 til dag 5 av 21 dagers behandlingssyklus med VELCADE. Hos pasienter hvor respons først ble dokumentert i syklus 6, ble det gitt ytterligere to behandlingssykluser.

Primært effektendepunkt var progresjonsfri overlevelse basert på vurdering foretatt av en uavhengig komité (IRC). Sekundære endepunkter omfattet tid til progresjon (TTP), tid til neste antilymfombehandling (TNT), varighet av behandlingsfritt intervall (TFI), total responsrate (ORR) og komplett responsrate (CR/CRu), total overlevelse (OS) og responsvarighet.

Demografiske og sykdomsrelaterte baselinekarakteristika var generelt godt balansert mellom de to behandlingsarmene: median pasientalder var 66 år, 74 % var menn, 66 % kaukasiere og 32 % asiater, 69 % av pasientene hadde et positivt benmargsaspirat og/eller en positiv benmargsbiopsi for MCL, 54 % av pasientene hadde en internasjonal prognostisk indeks (IPI)-skår ≥ 3 og 76 % hadde sykdom i stadium IV. Behandlingsvarighet (median = 17 uker) og varighet av oppfølging

(median = 40 måneder) var sammenlignbare i de to behandlingsarmene. Pasientene i de to behandlingsarmene fikk en median på 6 sykluser, og 14 % av forsøkspersonene i VcR-CAP-gruppen og 17 % av pasientene i R-CHOP-gruppen fikk ytterligere 2 sykluser. De fleste pasientene i begge grupper fullførte behandlingen, 80 % i VcR-CAP-gruppen og 82 % i R-CHOP-gruppen. Effektresultatene er presentert i tabell 16:

Tabell 16: Effektresultater fra studie LYM-3002

Effektendepunkt

VcR-CAP

R-CHOP

 

 

 

 

 

n: ITT-pasienter

 

Progresjonsfri overlevelse (IRC)a

 

 

Hendelser n (%)

133 (54,7 %)

165 (67,6 %)

HRb (95 % KI) = 0,63 (0,50, 0,79)

Medianc (95 % KI) (måneder)

24,7 (19,8, 31,8)

14,4 (12, 16,9)

p-verdid < 0,001

Responsrate

 

 

 

n: pasienter med evaluerbar

 

 

 

respons

 

Total komplett respons

122 (53,3 %)

95 (41,7 %)

ORe (95 % KI) = 1,688 (1,148,

(CR+CRu)f n (%)

 

 

2,481)

 

 

 

p-verdig = 0,007

Totalrespons

211 (92,1 %)

204 (89,5 %)

ORe (95 % KI) = 1,428 (0,749,

(CR+CRu+PR)h n (%)

 

 

2,722)

 

 

 

p-verdig = 0,275

aBasert på vurdering foretatt av uavhengig komité (IRC) (kun radiologiske data).

bHazard ratio-estimat er basert på en Cox-modell stratifisert etter IPI-risiko og sykdomsstadium. En hazard ratio < 1 indikerer en fordel for VcR-CAP.

cBasert på Kaplan-Meier-produkt grenseestimater.

dBasert på log-rank-test stratifisert etter IPI-risiko og sykdomsstadium.

eMantel-Haenszels estimat av normal oddsratio for stratifiserte tabeller brukes, med IPI-risiko og sykdomsstadium som stratifiseringsfaktorer. En oddsratio (OR) > 1 indikerer en fordel for VcR-CAP.

fInkluderer alle CR + CRu ihht. IRC, benmarg og LDH.

gp-verdi fra Cochran Mantel-Haenszel chi-kvadrat-test, med with IPI og sykdomsstadium som stratifiseringsfaktorer.

hInkluderer alle radiologiske CR+CRu+PR ihht. IRC uavhengig av verifisering av benmarg og LDH.

CR = komplett respons; CRu = komplett respons ubekreftet; PR = partiell respons; KI = konfidensintervall, HR = hazard ratio; OR = odds ratio; ITT = intent to treat

Median PFS var etter utprøvers vurdering 30,7 måneder i VcR-CAP-gruppen og 16,1 måneder i R-CHOP-gruppen (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). En statistisk signifikant fordel (p < 0,001) i favør av behandlingsgruppen VcR-CAP i forhold til R-CHOP-gruppen ble observert for TTP (median 30,5 mot 16,1 måneder), TNT (median 44,5 mot 24,8 måneder) og TFI (median 40,6 mot

20,5 måneder). Median varighet av komplett respons var 42,1 måneder i VcR-CAP-gruppen sammenlignet med 18 måneder i R-CHOP-gruppen. Varighet av totalrespons var 21,4 måneder lenger i VcR-CAP-gruppen (median 36,5 måneder mot 15,1 måneder i R-CHOP-gruppen). Med en median oppfølgingstid på 40 måneder var median OS (56,3 måneder i R-CHOP-gruppen, og ikke nådd i VcR-CAP-gruppen) i favør av VcR-CAP-gruppen (estimert HR = 0,80, p = 0,173). Det var en trend mot forlenget total overlevelse i favør av VcR-CAP-gruppen, estimert 4-års overlevelsesrate var

53,9 % i R-CHOP-gruppen og 64,4 % i VcR-CAP-gruppen.

Pasienter med tidligere behandlet lettkjede (AL)-amyloidose

En åpen, ikke-randomisert fase I/II-studie ble utført for å vurdere sikkerhet og effekt av VELCADE hos pasienter med tidligere behandlet lettkjede (AL)-amyloidose. Det ble ikke observert nye sikkerhetsaspekter i løpet av studien, og VELCADE forverret ikke målorganskade (hjerte, nyre og lever). I en eksplorativ effektanalyse ble det rapportert 67,3 % respons (inkludert 28,6 % CR-andel) målt ved hematologisk respons (M-protein) hos 49 evaluerbare pasienter behandlet med maksimal tillatt dose på 1,6 mg/m2 ukentlig og 1,3 mg/m2 to ganger ukentlig. I disse dosegruppene var kombinert 1 års overlevelse 88,1 %.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med VELCADE i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved multippelt myelom og ved mantelcellelymfom (se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

En fase II-studie av effekt, sikkerhet og farmakokinetikk med én behandlingsgruppe gjennomført av "The Children’s Oncology Group", evaluerte effekten av tillegg av bortezomib til

reinduksjonskjemoterapi med flere legemidler hos pediatriske og unge voksne pasienter med lymfekreft (pre-B-celle akutt lymfoblastisk leukemi [ALL], T-celle ALL og T-celle lymfoblastisk lymfom [LL]). Et effektivt regime av reinduksjonskjemoterapi med flere legemidler ble administrert i 3 blokker. VELCADE ble kun administrert i blokk 1 og 2 for å unngå mulig overlappende toksisitet med samtidig administrerte legemidler i blokk 3.

Komplett respons (CR) ble evaluert på slutten av blokk 1. Hos B-ALL-pasienter med tilbakefall innen 18 måneder etter diagnostisering (n = 27) var CR-raten 67 % (95 % KI: 46, 84), og 4-måneders hendelsesfri overlevelsesrate var 44 % (95 % KI: 26, 62). Hos B-ALL-pasienter med tilbakefall 18-36 måneder etter diagnostisering (n = 33) var CR-raten 79 % (95 % KI: 61, 91), og 4-måneders hendelsesfri overlevelsesrate var 73 % (95 % KI: 54, 85). CR-raten hos T-celle ALL-pasienter med

første tilbakefall (n = 22) var 68 % (95 % KI: 45, 86), og 4-måneders hendelsesfri overlevelsesrate var 67 % (95 % KI: 42, 83). Rapporterte effektdata er ikke konkluderbare (se pkt. 4.2).

Det var 140 pasienter med ALL eller LL som ble inkludert og evaluert for sikkerhet, median alder var 10 år (fra 1 til 26). Ingen nye sikkerhetsproblemer ble observert når VELCADE ble gitt i tillegg til standard bakgrunnsregime av pediatrisk pre-B-celle ALL kjemoterapi. Følgende bivirkninger

(grad ≥ 3) ble observert med en høyere forekomst med behandlingsregimet som inneholdt VELCADE, sammenlignet med en historisk kontrollstudie hvor bakgrunnsregime ble gitt alene: i blokk 1 perifer sensorisk nevropati (3 % mot 0 %), ileus (2,1 % mot 0 %) og hypoksi (8 % mot 2 %). Ingen informasjon om mulig sekvele eller frekvens av opphør av perifer nevropati var tilgjengelig i denne studien. Det ble også registrert høyere forekomst av infeksjoner med grad ≥ 3 nøytropeni (24 % mot 19 % i blokk 1, og 22 % mot 11 % i blokk 2), økt ALAT (17 % mot 8 % i blokk 2), hypokalemi (18 % mot 6 % i blokk 1, og 21 % mot 12 % i blokk 2) og hyponatremi (12 % mot 5 % i blokk 1, og 4 % mot 0 % i blokk 2).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter intravenøs bolusadministrering av en dose på 1,0 mg/m2 og 1,3 mg/m2 til 11 pasienter med multippelt myelom og kreatininclearanceverdier større enn 50 ml/min var gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av første dose bortezomib på henholdsvis 57 og 112 ng/ml. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon observert i påfølgende doser var i området 67 til 106 ng/ml for dosen på 1,0 mg/m2 og i området 89 til 120 ng/ml for dosen på 1,3 mg/m2.

Etter en intravenøs bolus eller subkutan injeksjon av 1,3 mg/m2 dose til pasienter med multippelt myelom (n=14 i den intravenøse gruppen, n=17 i den subkutane gruppen), var total systemisk eksponering etter gjentatt dosering (AUClast) ekvivalent ved subkutan og intravenøs administrasjon. Cmax etter subkutan administrasjon (20,4 ng/ml) var lavere enn etter intravenøs administrasjon

(223 ng/ml). AUClast geometrisk gjennomsnittratio var 0,99, og 90 % konfidensintervall var 80,18 % - 122,80 %.

Distribusjon

Gjennomsnittlig distribusjonsvolum (Vd) for bortezomib var i området fra 1659 l til 3294 l etter administrering av enkle eller gjentatte intravenøse doser på 1,0 mg/m2 eller 1,3 mg/m2 til pasienter med multippelt myelom. Dette tyder på at bortezomib i stor grad distribueres til perifere vev. Over et konsentrasjonsområde fra 0,01 til 1,0 mikrog/ml av bortezomib, er in vitro-proteinbindingen av bortezomib i humant plasma i gjennomsnitt 82,9 %. Andel bortezomib bundet til plasmaproteiner var ikke konsentrasjonsavhengig.

Biotransformasjon

In vitro-studier med humane lever-mikrosomer og humant cDNA-uttrykt cytokrom P450-isoenzymer indikerer at bortezomib primært metaboliseres oksidativt via cytokrom P450-enzymene 3A4, 2C19 og 1A2. Hovedmetabolismeveien er deboronering til to deboronerte metabolitter som videre blir hydroksylert til flere metabolitter. Deboronerte bortezomibmetabolitter er inaktive som 26S-proteasomhemmere.

Eliminasjon

Etter multiple doser var gjennomsnittlig halveringstid (t1/2) av bortezomib i eliminasjonsfasen i området 40-193 timer. Bortezomib elimineres hurtigere etter første dose sammenlignet med de påfølgende dosene. Gjennomsnittlig total kroppsclearance var 102 og 112 l/time etter den første dosen av henholdsvis 1,0 mg/m2 og 1,3 mg/m2, og i området fra 15 til 32 l/time og 18 til 32 l/time etter påfølgende doser for doser på henholdsvis 1,0 mg/m2 og 1,3 mg/m2.

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

Effekten av nedsatt leverfunksjon på bortezomibs farmakokinetikk ble undersøkt i en fase I-studie i første behandlingssyklus, hos 61 pasienter hovedsakelig med faste svulster og varierende grad av nedsatt leverfunksjon, med bortezomibdoser fra 0,5 til 1,3 mg/m2.

Sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon påvirket ikke lett nedsatt leverfunksjon dosenormalisert AUC for bortezomib. Dosenormaliserte gjennomsnittlige AUC-verdier økte imidlertid med ca. 60 % hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. En lavere startdose anbefales hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og disse pasientene bør overvåkes nøye (se pkt. 4.2, tabell 6).

Nedsatt nyrefunksjon

En studie på farmakokinetikk ble utført på pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon. Pasientene ble klassifisert etter sin kreatininclearance (Clkr)-verdi i følgende grupper; normal (Clkr ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), lett (Clkr = 40-59 ml/min/1,73 m2, n = 10), moderat

(Clkr = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9) og alvorlig (Clkr < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). En gruppe dialysepasienter som fikk doseringen etter dialyse var også inkludert i studien (n = (8). Pasientene ble gitt intravenøse doser av VELCADE på 0,7 til 1,3 mg/m2 to ganger per uke. Eksponering for VELCADE (dosenormalisert AUC og Cmax) var sammenlignbar i alle gruppene (se pkt. 4.2).

Alder

Farmakokinetikken til bortezomib ble undersøkt etter intravenøs administrering av bolusdoser på 1,3 mg/m2 to ganger i uken til 104 pediatriske pasienter (2-16 år) med akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) eller akutt myeloid leukemi (AML). Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse økte clearance av bortezomib med økende kroppsoverflate (BSA). Geometrisk gjennomsnitt (% CV) av clearance var 7,79 (25 %) l/time/m2, distribusjonsvolum ved steady-state var 834 (39 %) l/m2 og eliminasjonshalveringstiden var 100 (44 %) timer. Etter korrigering for BSA-effekt hadde andre demografiske parametre som alder, kroppsvekt og kjønn ingen klinisk signifikante effekter på clearance av bortezomib. BSA-normalisert clearance av bortezomib hos pediatriske pasienter var tilsvarende som hos voksne.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I en in vitro-test på kromosomavvik i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO-celler) viste bortezomib positiv klastogen aktivitet (strukturelle kromosombrudd) i konsentrasjoner ned til 3,125 mikrog/ml, som var den laveste konsentrasjonen som ble studert. Bortezomib var ikke gentoksisk i en in vitro- analyse av mutagenisitet (Ames assay) og in vivo-mikronukleustest hos mus.

Studier på utviklingstoksisitet hos rotter og kaniner har vist embryo-føtal letalitet ved maternelt toksiske doser, men ingen direkte embryo-føtal toksisitet ved doser lavere enn maternelt toksiske doser. Fertilitetsstudier er ikke utført, men evaluering av reproduktivt vev er utført i de generelle toksisitetstestene. Det ble funnet degenerative effekter i både testis og ovarier i en 6-måneders studie utført på rotter. Det er derfor sannsynlig at bortezomib kan ha en potensiell effekt på enten mannlig eller kvinnelig fertilitet. Peri- og postnatale utviklingsstudier er ikke utført.

Multi-syklus generelle toksisitetsstudier er gjort på rotter og aper. De viktigste organer med funn/symptomer var: gastrointestinaltrakt, som resulterte i brekninger og/eller diaré; hematopoietisk og lymfatisk vev, som viste perifere blodcytopenier, lymfevevatrofi og hematopoietisk hypocellularitet i benmarg; perifer nevropati (observert hos aper, mus og hunder) som involverer sensoriske

nerveaksoner, samt små endringer i nyrer. Alle de nevnte organer viste delvis eller full restitusjon etter avsluttet behandling.

I dyrestudier er transporten av bortezomib over blod/hjernebarrieren svært begrenset. Relevansen av dette for mennesker er ukjent.

Kardiovaskulære sikkerhetsfarmakologiske studier hos aper og hunder viser at intravenøse doser på omtrent to til tre ganger den anbefalte kliniske dosen basert på mg/m2 er assosiert med økninger i hjerterytme, reduksjoner i kontraksjonsevnen, hypotensjon og død. Hos hunder responderte den nedsatte hjertekontraksjonen og hypotensjonen på akutt intervensjon med inotropiske eller volumekspanderende midler. Hos hunder var det dessuten sett en liten økning i det korrigerte QT- intervallet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol (E421)

Nitrogen

6.2 Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3 Holdbarhet

Uåpnet hetteglass 3 år

Rekonstituert oppløsning

Den rekonstituerte oppløsningen skal brukes umiddelbart etter tilberedelse. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er bruker ansvarlig for oppbevaringstider og oppbevaringsbetingelser før bruk. Kjemisk og fysisk stabilitet for den rekonstituerte oppløsningen er imidlertid dokumentert i 8 timer ved 25 °C ved oppbevaring i originalt hetteglass og/eller i sprøyten. Total oppbevaringstid for rekonstituert legemiddel bør ikke overskride 8 timer før administrering.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 30 °C.

Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

10 ml hetteglass, type 1-glass med grå brombutyl gummipropp og aluminiumsforsegling med en kongeblå kork, inneholdende 3,5 mg bortezomib.

Hetteglasset er pakket i en transparent blisterpakning, bestående av en beholder med lokk/deksel.

Hver pakning inneholder 1 hetteglass til éngangsbruk.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Generelle forholdsregler

Bortezomib et et cytotoksisk stoff. Det må derfor behandles med forsiktighet. Det anbefales å bruke hansker og annen beskyttende påkledning for å forhindre kontakt med hud.

Aseptisk teknikk må benyttes under all håndtering av VELCADE da det ikke inneholder konserveringsmiddel.

Det har vært fatale tilfeller av utilsiktet intratekal administrasjon av VELCADE. VELCADE 1 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er kun til intravenøs bruk, mens VELCADE 3,5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er til intravenøs eller subkutan bruk. VELCADE skal ikke administreres intratekalt.

Instruksjoner for rekonstituering

VELCADE skal rekonstitueres av helsepersonell.

Intravenøs injeksjon

Hvert 10 ml hetteglass med VELCADE skal rekonstitueres forsiktig med 3,5 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, ved bruk av en sprøyte av egnet størrelse, uten at hetteglassets propp fjernes. Oppløsning av frysetørket pulver er fullstendig etter mindre enn

2 minutter.

Etter rekonstituering inneholder hver ml oppløsning 1 mg bortezomib. Den rekonstituerte oppløsningen er klar og fargeløs, med pH fra 4 til 7.

Den rekonstituerte oppløsningen må inspiseres visuelt for misfarging eller partikler før administrering. Hvis misfarging eller partikler blir observert, skal den rekonstituerte oppløsningen destrueres.

Subkutan injeksjon

Hvert 10 ml hetteglass med VELCADE skal rekonstitueres forsiktig med 1,4 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, ved bruk av en sprøyte av egnet størrelse, uten at hetteglassets propp fjernes. Oppløsning av frysetørket pulver er fullstendig etter mindre enn

2 minutter.

Etter rekonstitueringen inneholder hver ml oppløsning 2,5 mg bortezomib. Den rekonstituerte oppløsningen er klar og fargeløs, med pH fra 4 til 7.

Den rekonstituerte oppløsningen må inspiseres visuelt for misfarging eller partikler før administrering. Hvis misfarging eller partikler blir observert, skal den rekonstituerte oppløsningen destrueres.

Destruksjon

VELCADE er kun til engangsbruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/274/001

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 26. april 2004

Dato for siste fornyelse: 10. januar 2014

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter