Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Victrelis (boceprevir) – Preparatomtale - J05AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnVictrelis
ATC-kodeJ05AE
Stoffboceprevir
ProdusentMerck Sharp

1.LEGEMIDLETS NAVN

Victrelis 200 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 200 mg boceprevir.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver harde kapsel inneholder 56 mg laktosemonohydrat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Kapsel, hard.

Hver kapsel har en gulbrun, ugjennomsiktig topp med en ”MSD”-logo trykt med rødt blekk og en off- white, ugjennomsiktig bunn med koden ”314” trykt med rødt blekk.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Victrelis er indisert for behandling av kronisk hepatitt C (CHC) genotype 1-infeksjon, i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin hos voksne pasienter med kompensert leversykdom, som ikke tidligere er behandlet eller som ikke har respondert på tidligere behandling (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Victrelis bør initieres og overvåkes av lege med erfaring innen behandling av kronisk hepatitt C.

Dosering

Victrelis må administreres i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin. Preparatomtalene for peginterferon alfa og ribavirin (PR) må konsulteres før behandlingsstart med Victrelis.

Anbefalte dose Victrelis er 800 mg administrert oralt tre ganger daglig (TID) sammen med mat (et fullt eller lett måltid). Maksimal daglig dose Victrelis er 2400 mg. Administrasjon uten mat kan føre til netto effektreduksjon på grunn av sub-optimal eksponering.

Pasienter uten cirrhose som ikke tidligere er behandlet eller som ikke har respondert på tidligere behandling

Følgende doseringsanbefalinger avviker fra doseringen som er undersøkt i fase 3-studier for enkelte undergrupper (se pkt. 5.1).

Tabell 1

Varighet av behandling i henhold til retningslinjene ”Response Guided Therapy” (RGT) hos pasienter uten cirrhose som ikke tidligere er behandlet eller som ikke har respondert på tidligere behandling med interferon og ribavirin

 

VURDERING*

 

TILTAK

 

(HCV-RNA-resultater)

 

 

Ved

Ved

 

 

 

behandlingsuke

behandlingsuke

 

 

 

 

 

 

 

 

Behandlingsvarighet = 28 uker

 

 

 

1.

Administrer peginterferon alfa og

 

Ikke-detekterbar

Ikke-detekterbar

 

ribavirin i 4 uker, deretter

 

2.

Fortsett trippelbehandling

Tidligere

 

 

 

(peginterferon alfa + ribavirin [PR] +

 

 

 

Victrelis) og avslutt etter

ubehandlede

 

 

 

 

 

 

behandlingsuke 28 (TW 28).

pasienter

 

 

 

 

 

Behandlingsvarighet = 48 uker

 

 

 

1.

Administrer peginterferon alfa og

 

 

 

 

ribavirin i 4 uker, deretter

 

Detekterbar

Ikke-detekterbar

2.

Fortsett trippelbehandling (PR +

 

 

Victrelis) og avslutt etter TW 36,

 

 

 

 

 

 

 

 

deretter

 

 

 

3.

Administrer peginterferon alfa og

 

 

 

 

ribavirin og avslutt etter TW 48.

 

 

 

Behandlingsvarighet = 48 uker

Pasienter som

Ikke-detekterbar

Ikke-detekterbar

1.

Administrer peginterferon alfa og

ikke har

 

 

 

ribavirin i 4 uker, deretter

 

 

2.

Fortsett trippelbehandling (PR +

respondert på

 

 

 

 

 

 

 

Victrelis) og avslutt etter TW 36,

tidligere

 

 

 

Detekterbar

Ikke-detekterbar

 

deretter

behandling

 

3.

Administrer peginterferon alfa og

 

 

 

 

 

 

 

ribavirin og avslutt etter TW 48.

*Regler for seponering

Dersom pasienten har hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV-RNA)-verdier som er større enn eller lik 1000 IE/ml ved TW 8; avslutt trippelbehandlingen.

Dersom pasienten har HCV-RNA-verdier som er større enn eller lik 100 IE/ml ved TW 12; avslutt trippelbehandlingen.

Dersom pasienten har bekreftet detekterbar HCV-RNA ved TW 24; avslutt trippelbehandlingen.

I kliniske studier ble HCV-RNA i plasma målt med Roche COBAS Taqman 2.0 assay med en deteksjonsgrense på 9.3 IE/ml og en kvantifiseringsgrense på 25 IE/ml.

Dette behandlingsregimet har kun blitt utprøvd på forsøkspersoner som ikke har respondert på tidligere behandling og som var sene respondere (se pkt. 5.1).

Alle cirrhotiske pasienter og null-respondere

-Anbefalt behandlingsvarighet er 48 uker: 4 ukers kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa + ribavirin + 44 uker trippelbehandling med peginterferon alfa + ribavirin + Victrelis. (Se regler for seponering i tabell 1 for alle pasienter.)

o Varigheten av trippelbehandlingen etter de første 4 ukene med kombinasjonsbehandling bør ikke være kortere enn 32 uker. På grunn av økende risiko for bivirkninger med Victrelis (spesielt anemi), bør man, dersom pasienten ikke tolererer behandlingen, vurdere å fortsette med 12 ukers kombinasjonsbehandling med peginterferon alfa og ribavirin de siste 12 ukene istedenfor å bytte til trippelbehandling (se pkt. 4.8 og 5.1). Se pkt. 4.4 for ytterligere informasjon relatert til bruk av Victrelis hos pasienter med fremskreden leversykdom.

Pasienter som har lav respons på interferoner

Hos pasienter som responderer dårlig på interferoner (definert som < 1-log10 nedgang i HCV-RNA ved TW 4) bør bruk av trippelbehandling vurderes i hvert enkelt tilfelle, fordi sannsynligheten for å oppnå vedvarende virologisk respons med trippelbehandling er lavere hos disse pasientene (se avsnitt 5.1).

Utelatte doser

Dersom en pasient går glipp av en dose og det er mindre enn 2 timer til det er tid for neste dose, bør den glemte dosen utelates.

Dersom en pasient går glipp av en dose og det er 2 eller flere timer til det er tid for neste dose, bør pasienten ta den glemte dosen sammen med mat og fortsette det normale doseringsregimet.

Dosereduksjon

Det er ikke anbefalt å redusere dosen av Victrelis.

Dersom en pasient har en alvorlig bivirkning potensielt relatert til peginterferon alfa og/eller ribavirin, bør peginterferon alfa- og/eller ribavirindosen reduseres. Se preparatomtalen for peginterferon alfa og ribavirin for ytterligere informasjon hvordan dosering med peginterferon alfa og/eller ribavirin kan reduseres og/eller avbrytes. Victrelis må ikke administreres i fravær av peginterferon alfa og ribavirin.

Regler for seponering

Seponering av behandling anbefales for alle pasienter med 1) HCV-RNA-verdier som er større enn eller lik 1000 IE/ml ved TW 8; eller 2) HCV-RNA-verdier som er større enn eller lik 100 IE/ml ved TW 12; eller 3) bekreftet, detekterbar HCV-RNA ved TW 24.

Spesielle populasjoner

Eldre

Kliniske studier av boceprevir inkluderte ikke et tilstrekkelig antall forsøkspersoner i alderen ≥ 65 år til å fastslå om de responderer annerledes enn yngre forsøkspersoner. Annen klinisk erfaring har ikke vist responsforskjeller mellom eldre og yngre pasienter (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering av Victrelis er nødvendig hos pasienter med noen grad av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering av Victrelis er nødvendig for pasienter med lett, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Boceprevir har ikke vært studert hos pasienter med dekompensert cirrhose (se pkt. 5.2). Se pkt. 4.4 for ytterligere informasjon relatert til bruk av Victrelis hos pasienter med fremskreden leversykdom.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Victrelis hos barn under 18 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

For å få tak i de harde kapslene må folien på blisteren rives opp. Victrelis må tas oralt sammen med mat (fullt eller lett måltid).

4.3Kontraindikasjoner

Hypersensitivitet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Pasienter med autoimmun hepatitt.

Samtidig administrasjon av legemidler som er sterkt avhengig av CYP3A4/5 for eliminasjon, og hvor forhøyede plasmakonsentrasjoner er forbundet med alvorlige og/eller livstruende

bivirkninger. Eksempler på slike legemidler er oralt administrert midazolam og triazolam, bepridil, pimozid, lurasidon, lumefantrin, halofantrin, tyrosinkinasehemmere, simvastatin, lovastatin, kvetiapin, alfuzosin, silodosin og ergotderivater (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin) (se pkt. 4.5).

Graviditet (se pkt. 4.6).

Se preparatomtalen for peginterferon alfa og ribavirin for ytterligere informasjon.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Anemi

Anemi har blitt rapportert ved peginterferon alfa- og ribavirin-behandling før behandlingsuke 4. Tillegg av boceprevir til peginterferon alfa og ribavirin er forbundet med en ytterligere reduksjon i hemoglobinkonsentrasjonen på ca 1 g/dl ved behandlingsuke 8, sammenlignet med standardbehandling (se pkt. 4.8). I kliniske studier av Victrelis i kombinasjon med peginterferon alfa-2b og ribavirin sammenlignet med peginterferon afla-2b og ribavirin alene, var median tid lik fra behandlingsstart til det tidspunkt der hemoglobinnivået var mindre enn 10 g/dl (henholdsvis 71 dager med variasjonsbredde på 15-337 dager, og 71 dager med variasjonsbredde på 8-337 dager). Fullstendig blodtelling (med telling av differensierte hvite blodceller) bør utføres før behandling, og i behandlingsukene 2, 4, 8 og 12 og bør monitoreres nøye ved andre tidspunkt der det er klinisk hensiktsmessig. Dersom hemoglobin er < 10 g/dl (eller < 6,2 mmol/l) kan det være hensiktsmessig å igangsette anemibehandling (se pkt. 4.8 og 5.1).

Reduksjon av ribavirindosen er foretrukket strategi for håndtering av behandlingsrelatert anemi (se pkt. 5.1). Se preparatomtalen for ribavirin for informasjon om dosereduksjon og/eller opphold eller seponering av ribavirin. Dersom permanent seponering av ribavirin er nødvendig, bør peginterferon alfa og Victrelis også seponeres.

I en studie som sammenlignet dosereduksjon av ribavirin med bruk av erytropoiesestimulerende midler i håndteringen av behandlingsrelatert anemi, var bruk av erytropoiesestimulerende midler assosiert med økt risiko for tromboemboliske hendelser (se pkt. 5.1).

Nøytropeni

Tillegg av boceprevir til peginterferon alfa-2b og ribavirin resulterte i høyere forekomst av nøytropeni og grad 3–4 nøytropeni, sammenlignet med peginterferon alfa-2b og ribavirin alene (se pkt. 4.8).

Frekvensen av alvorlige eller livstruende infeksjoner ser ut til å være høyere hos boceprevirgruppene enn hos kontrollgruppen. Fullstendig blodtelling (med telling av differensierte hvite blodceller) bør utføres før behandling, og i behandlingsukene 2, 4, 8 og 12 og bør monitoreres nøye ved andre tidspunkt der det er klinisk hensiktsmessig. Reduksjon i antall nøytrofiler kan gjøre det nødvendig å redusere dosen peginterferon alfa eller seponere behandlingen. Dersom permanent seponering av peginterferon alfa er nødvendig, må ribavirin og Victrelis også seponeres. Rask evaluering og behandling av infeksjoner anbefales.

Kombinert bruk sammen med peginterferon alfa–2a sammenlignet med alfa–2b:

Sammenlignet med kombinasjonen boceprevir og peginterferon alfa-2b og ribavirin, er kombinasjonen boceprevir med peginterferon alfa-2a og ribavirin assosiert med høyere forekomst av nøytropeni (inkludert grad 4 nøytropeni) og infeksjoner.

Vennligst se preparatomtalen til peginterferon alfa.

Pancytopeni

Tilfeller av pancytopeni er rapportert hos pasienter som har fått Victrelis i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin. Fullstendig blodtelling (med differensialtelling av hvite blodlegemer)

bør gjøres før behandling og i behandlingsuke 2, 4, 8 og 12, og bør følges opp tett ved andre tidspunkter dersom det er klinisk hensiktsmessig.

Overfølsomhet

Alvorlige, akutte overfølsomhetsreaksjoner (f. eks. urtikaria, angioødem) er sett ved kombinasjonsbehandling med Victrelis, peginterferon alfa og ribavirin. Hvis slike reaksjoner oppstår, bør kombinasjonsbehandlingen seponeres og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes (se pkt. 4.3 og 4.8).

Pasienter med fremskreden leversykdom

Sikkerhet og effekt av Victrelis i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin er ikke undersøkt hos pasienter med dekompensert cirrhose.

Se preparatomtalen til peginterferon alfa for kontraindikasjonen hos pasienter med dekompensert cirrhose.

Hypoalbuminemi og lavt antall blodplater samt alvorlige infeksjoner har blitt identifisert som prediktive faktorer på alvorlige komplikasjoner av leversykdom.

Victrelis i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin er ikke anbefalt hos pasienter med blodplatetall < 100 000/mm3 og/eller serumalbumin < 35 g/l og/eller symptomer på koagulopati (internasjonal normalisert ratio (INR) > 1,7) ved baseline. Ved initiering av behandling er svært tett monitorering av symptomer på infeksjoner og forverret leverfunksjon påkrevet.

Legemidler som inneholder drospirenon

Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tar legemidler som inneholder drospirenon og med lidelser som predisponerer til hyperkalemi, eller pasienter som tar kaliumsparende diuretika. Alternativ prevensjon bør vurderes (se pkt. 4.5).

HCV-protease monoterapi

Basert på resultater fra kliniske studier, må Victrelis ikke brukes alene pga. den høye sannsynligheten for økt resistens uten anti-HCV kombinasjonsbehandling (se pkt. 5.1).

Det er ukjent hvilken effekt behandling med Victrelis vil ha på aktiviteten til senere administrerte HCV-proteasehemmere, inklusive gjenopptatt behandling med Victrelis.

Laboratorieverdier

Se preparatomtalene til peginterferon alfa og ribavirin for anbefalte laboratorieverdier inkludert hematologi, biokjemi (inkludert leverfunksjonsverdier) og graviditetstester ved baseline, under behandling og etter behandling.

HCV-RNA-verdier skal monitoreres ved behandlingsuke 8, 12 og 24 og ved andre tidspunkter hvis klinisk indisert.

Fullstendig blodtelling (med differensialtelling av hvite blodlegemer) bør gjøres før behandling og i behandlingsuke 2, 4, 8 og 12, og bør følges opp tett ved andre tidspunkter dersom det er klinisk hensiktsmessig.

Samtidig HIV-infeksjon

Behandling med boceprevir i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin ble vurdert hos totalt 98 pasienter (64 i boceprevirarmen) med samtidig humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon og HCV

genotype 1 som tidligere ikke var behandlet for kronisk HCV infeksjon (se pkt. 4.8 og 5.1). For opplysninger vedrørende legemiddelinteraksjoner med antiretrovirale midler, se pkt. 4.5.

Samtidig HBV-infeksjon

Sikkerhet og effekt av Victrelis alene eller i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin til behandling av kronisk hepatitt C genotype 1-infeksjon hos pasienter med samtidig hepatitt B-virus (HBV)- infeksjon og HCV er ikke studert.

Organtransplanterte pasienter

Sikkerhet og effekt av Victrelis alene eller i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin til behandling av kronisk hepatitt C genotype 1-infeksjon, er ikke undersøkt hos pasienter som har gjennomgått transplantasjon av lever eller andre organer (se pkt. 4.5).

Andre HCV-genotyper enn genotype 1

Sikkerhet og effekt av Victrelis alene eller i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin til behandling av andre kronisk hepatitt C-genotyper enn genotype 1 er ikke fastslått.

Pasienter som ikke har respondert på tidligere behandling med en HCV proteasehemmer

Sikkerhet og effekt av Victrelis alene eller i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin til behandling av kronisk hepatitt C genotype 1, har ikke vært studert hos pasienter som ikke har respondert på tidligere behandling med Victrelis eller andre HCV-proteasehemmere.

Potente CYP3A4-induktorer

Samtidig bruk av Victrelis og potente CYP3A4-induktorer (rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Alfa-1-adrenoseptorantagonister

Samtidig bruk av Victrelis med alfuzosin og silodosin er kontraindisert (se pkt. 4.3). Samtidig bruk av Victrelis med doksazosin og tamsulosin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Proarytmiske effekter:

Tilgjengelige data (se pkt. 5.3) gir grunnlag for å utvise forsiktighet hos pasienter med risiko for forlenget QT-intervall (medfødt forlenget QT-intervall, hypokalemi).

Bruk hos pasienter med sjeldne arvelige lidelser

Victrelis inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer som galaktoseintoleranse, Lapp laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Victrelis er en sterk hemmer av CYP3A4/5. Legemidler som metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4/5 kan ha økt eksponering når de administreres sammen med Victrelis, noe som kan øke eller forlenge deres terapeutiske effekt og bivirkninger (se Tabell 2). Victrelis verken hemmer eller induserer de andre CYP450-enzymene.

Boceprevir er vist å være et p-glykoprotein (P-gp) og brystkreft-resistent protein (BCRP)-substrat in vitro. Inhibitorer av disse transportproteinene kan potensielt øke boceprevirkonsentrasjonen. Den kliniske betydningen av disse interaksjonene er ikke kjent. En klinisk interaksjonsstudie med digoksin

viste at boceprevir er en svak P-gp-hemmer in vivo, og økte digoksin-eksponeringen med 19 %. En økning i konsentrasjonen av P-gp-effluks transportersubstrater, som digoksin eller dabigatran, kan forventes (se tabell 2).

Victrelis blir delvis metabolisert av CYP3A4/5. Samtidig administrering av Victrelis og legemidler som induserer eller hemmer CYP3A4/5 kan øke eller redusere eksponering for Victrelis (se pkt. 4.4). Victrelis i kombinasjon med peginterferon alfa og ribavirin er kontraindisert ved samtidig administrering med legemidler som er sterkt avhengige av CYP3A4/5 for eliminasjon, og hvor forhøyede plasmakonsentrasjoner er forbundet med alvorlige og/eller livstruende bivirkninger. Disse legemidlene omfatter bl.a. oralt administrert midazolam og triazolam, bepridil, pimozid, lurasidon, lumefantrin, halofantrin, tyrosinkinasehemmere, simvastatin, lovastatin, kvetiapin, alfuzosin, silodosin og ergotderivater (dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin) (se pkt. 4.3).

Boceprevir metaboliseres primært av aldoketoreduktase (AKR). I legemiddelinteraksjonsstudier, utført med AKR-inhibitorene diflunisal og ibuprofen, så man ingen klinisk signifikant økt boceprevir- eksponering. Victrelis kan administreres sammen med AKR-inhibitorer.

Samtidig bruk av Victrelis og rifampicin eller krampestillende legemidler (som fenytoin, fenobarbital eller karbamazepin) kan redusere plasmakonsentrasjonen av boceprevir signifikant. Ingen data er tilgjengelig, og kombinasjonen av boceprevir og disse legemidlene anbefales derfor ikke (se pkt. 4.4).

Samtidig bruk av Victrelis med doksazosin eller tamsulosin kan øke plasmakonsentrasjonen til disse legemidlene. Kombinasjonen av boceprevir sammen med disse legemidlene anbefales ikke (se

pkt. 4.4).

Forsiktighet bør utvises ved bruk av medisiner som forlenger QT-intervallet, slik som amiodaron, kinidin, metadon, pentamidin og enkelte nevroleptika.

Ettersom leverfunksjonen kan forandre seg under behandling med Victrelis, er nøye overvåking av INR anbefalt hos patienter som blir behandlet med vitamin K-antagonister.

Tabell 2 gir doseringsanbefalinger som et resultat av interaksjoner med Victrelis. Disse anbefalingene er basert enten på interaksjonsstudier (indikert med *) eller antatte interaksjoner som skyldes den forventede grad av interaksjon og potensialet for alvorlige bivirkninger eller tap av effekt.

Den prosentvise endringen og pilene (↑ = økning, ↓ = reduksjon, ↔ = ingen endring) brukes for å vise størrelsen og retningen på endringen i gjennomsnittlig ratio estimat for hver farmakokinetiske parameter.

Tabell 2

Farmakokinetiske interaksjonsdata

Legemidler etter terapiområder

Interaksjon*

Anbefalinger vedrørende

 

(antatt virkningsmekanisme,

samtidig administrering

 

dersom kjent)

 

ANALGETIKA

 

 

Narkotiske analgetika/Opioidavhengighet

 

Buprenorfin/Nalokson*

buprenorfin AUC ↑ 19 %

Ingen dosejustering av

(buprenorfin/nalokson 8/2 –

buprenorfin Cmax ↑ 18 %

buprenorfin/nalokson eller

24/6 mg daglig + Victrelis 800 mg

buprenorfin Cmin ↑ 31 %

Victrelis anbefales.

tre ganger daglig)

 

Pasienter bør overvåkes for

 

nalokson AUC ↑ 33 %

tegn på opiattoksisitet

 

nalokson Cmax ↑ 9 %

assosiert med buprenorfin.

 

(CYP3A-hemming)

 

 

 

 

Legemidler etter terapiområder

Interaksjon*

Anbefalinger vedrørende

 

(antatt virkningsmekanisme,

samtidig administrering

 

dersom kjent)

 

Metadon*

R-metadon AUC ↓ 15 %

Enkelte pasienter kan ha

(metadon 20-150 mg daglig +

R-metadon Cmax ↓ 10 %

behov for tilleggstitrering av

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

R-metadon Cmin ↓ 19 %

metadondosen når

 

S-metadon AUC ↓ 22 %

Victrelisbehandling startes

 

eller avsluttes, for å sikre

 

S-metadon Cmax ↓ 17 %

klinisk effekt av metadon.

 

S-metadon Cmin ↓ 26 %

 

 

 

 

ANTIARYTMIKA

 

 

Digoksin*

digoksin AUC ↑ 19 %

Ingen dosejustering av

(0,25 mg digoksin enkeltdose +

digoksin Cmax ↑ 18 %

digoksin eller Victrelis er

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

 

anbefalt. Pasienter som får

 

(effekt på P-gp transport i

digoksin bør bli

 

tarmen)

hensiktsmessig overvåket.

 

 

 

ANTIDEPRESSIVA

 

 

Escitalopram*

boceprevir AUC ↓ 9 %

Eksponering overfor

(escitalopram 10 mg enkeltdose +

boceprevir Cmax ↑ 2 %

escitalopram var svakt

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

 

redusert ved samtidig

 

escitalopram AUC ↓ 21 %

administrering av Victrelis.

 

escitalopram Cmax ↓ 19 %

Det forventes ikke at det må

 

 

gjøres dosejustering av

 

 

escilatopram, men dosene

 

 

kan måtte justeres basert på

 

 

klinisk effekt.

 

 

 

ANTIINFEKTIVA

 

 

Fungicider

 

 

Ketokonazol*

boceprevir AUC ↑ 131 %

Forsiktighet bør utvises når

(ketokonazol 400 mg to ganger

boceprevir Cmax ↑ 41 %

boceprevir brukes sammen

daglig +

boceprevir Cmin N/A

med ketokonazol eller

Victrelis 400 mg enkeltdose)

 

triazolderivater (itrakonazol,

 

(CYP3A-hemming og/eller

posakonazol, vorikonazol)

 

P-gp-hemming)

 

Itrakonazol, posakonazol,

Ikke studert

 

vorikonazol

 

 

 

 

 

Legemidler etter terapiområder

Interaksjon*

Anbefalinger vedrørende

 

(antatt virkningsmekanisme,

samtidig administrering

 

dersom kjent)

 

Antiretrovirale midler

 

 

HIV Nukleoside reverstranskriptasehemmere (NRTIs)

 

Tenofovir*

boceprevir AUC ↑ 8 %**

Dosejusteringer er ikke

(tenofovir 300 mg daglig + Victrelis

boceprevir Cmax ↑ 5 %

nødvendig for Victrelis eller

800 mg tre ganger daglig)

boceprevir Cmin ↑ 8 %

tenofovir.

 

tenofovir AUC ↑ 5 %

 

 

tenofovir Cmax ↑ 32 %

 

 

 

 

HIV Ikke-nukleoside reverstranskriptasehemmere (NNRTIs)

 

Efavirenz*

boceprevir AUC ↓ 19 %**

Minimumskonsentrasjoner

(efavirenz 600 mg daglig + Victrelis

boceprevir Cmax ↓ 8 %

av Victrelis i plasma ble

800 mg tre ganger daglig)

boceprevir Cmin ↓ 44 %

redusert når administrert

 

 

samtidig med efavirenz.

 

efavirenz AUC ↑ 20 %

Den kliniske betydningen av

 

efavirenz Cmax ↑ 11 %

denne observerte

 

 

reduksjonen av

 

(CYP3A-induksjon – effekt på

minimumskonsentrasjoner

 

boceprevir)

av Victrelis har ikke vært

 

 

direkte vurdert.

 

 

 

Etravirin*

boceprevir AUC ↑ 10 %

Den kliniske betydningen av

(etravirin 200 mg hver 12. time +

boceprevir Cmax ↑ 10 %

reduksjon i etravirins

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

boceprevir Cmin ↓ 12 %

farmakokinetiske

 

 

parametere og boceprevirs

 

etravirin AUC ↓ 23 %

Cmin ved

 

etravirin Cmax ↓ 24 %

kombinasjonsbehandling

 

etravirin Cmin ↓ 29 %

med HIV-antiretrovirale

 

 

legemidler, som også

 

 

påvirker farmakokinetikken

 

 

til etravirin og/eller

 

 

boceprevir, er ikke vurdert

 

 

direkte. Økt overvåkning

 

 

både klinisk og ved

 

 

laboratorietesting for

 

 

hemming av HIV og HCV

 

 

anbefales.

 

 

 

Rilpivirin*

boceprevir AUC ↓ 6%**

Det er ikke anbefalt å

(rilpivirin 25 mg hver 24. time +

boceprevir Cmax ↓ 2%

justere dosen for Victrelis

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

boceprevir C8h ↑ 4%

eller rilpivirin.

 

rilpivirin AUC ↑ 39%

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 15%

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 51%

 

 

(CYP3A hemming -

 

 

effekt på rilpivirin)

 

 

 

 

Legemidler etter terapiområder

Interaksjon*

Anbefalinger vedrørende

 

(antatt virkningsmekanisme,

samtidig administrering

 

dersom kjent)

 

HIV-proteasehemmer (PI)

 

 

Atazanavir/Ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 5 %

Samtidig administrering av

(atazanavir 300 mg / ritonavir

boceprevir Cmax ↓ 7 %

atazanavir / ritonavir og

100 mg daglig + Victrelis 400 mg

boceprevir Cmin ↓ 18 %

boceprevir ga lavere

tre ganger daglig)

 

eksponering for atazanavir,

 

atazanavir AUC ↓ 35 %

noe som kan assosieres med

 

atazanavir Cmax ↓ 25 %

lavere effekt og tap av HIV-

 

atazanavir Cmin ↓ 49 %

kontroll. Slik samtidig

 

 

administrering kan vurderes

 

ritonavir AUC ↓ 36 %

individuelt ved behov, for

 

ritonavir Cmax ↓ 27 %

pasienter med redusert HIV-

 

ritonavir Cmin ↓ 45 %

virusnivå og HIV-

 

 

virusstammer uten mistenkt

 

 

resistens mot HIV-

 

 

behandlingen. Økt

 

 

overvåkning både klinisk og

 

 

ved laboratorietesting for

 

 

hemming av HIV er

 

 

påkrevd.

 

 

 

Darunavir/Ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 32 %

Det anbefales ikke å gi

(darunavir 600 mg / ritonavir

boceprevir Cmax ↓ 25 %

darunavir / ritonavir

100 mg

boceprevir Cmin ↓ 35 %

sammen med Victrelis.

to ganger daglig + Victrelis 800 mg

 

 

tre ganger daglig)

darunavir AUC ↓ 44 %

 

 

darunavir Cmax ↓ 36 %

 

 

darunavir Cmin ↓ 59 %

 

 

ritonavir AUC ↓ 27 %

 

 

ritonavir Cmax ↓ 13 %

 

 

ritonavir Cmin ↓ 45 %

 

 

 

 

Lopinavir/Ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 45 %

Det anbefales ikke å gi

(lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg

boceprevir Cmax ↓ 50 %

lopinavir / ritonavir sammen

to ganger daglig + Victrelis 800 mg

boceprevir Cmin ↓ 57 %

med Victrelis.

tre ganger daglig)

lopinavir AUC ↓ 34 %

 

 

 

 

lopinavir Cmax ↓ 30 %

 

 

lopinavir Cmin ↓ 43 %

 

 

ritonavir AUC ↓ 22 %

 

 

ritonavir Cmax ↓ 12 %

 

 

ritonavir Cmin ↓ 42 %

 

 

 

 

Ritonavir*

boceprevir AUC ↓ 19 %

Når boceprevir gis sammen

(ritonavir 100 mg daglig + Victrelis

boceprevir Cmax ↓ 27 %

med ritonavir alene,

400 mg tre ganger daglig)

boceprevir Cmin ↑ 4 %

reduseres

 

(CYP3A-hemming)

boceprevirkonsentrasjonene.

 

 

 

 

 

Legemidler etter terapiområder

Interaksjon*

Anbefalinger vedrørende

 

(antatt virkningsmekanisme,

samtidig administrering

 

dersom kjent)

 

Integrasehemmere

 

 

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 4 %***

Dosejusteringer er ikke

(raltegravir 400 mg enkeltdose +

raltegravir Cmax ↑ 11 %

nødvendig for Victrelis eller

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

raltegravir C12timer ↓ 25 %

raltegravir.

(raltegravir 400 mg hver 12. time +

boceprevir AUC ↓ 2 %

Siden den kliniske

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

boceprevir Cmax ↓ 4 %

relevansen av C8timer-

 

boceprevir C8timer ↓ 26 %

reduksjonen for boceprevir

 

 

ikke er fastlagt, anbefales

 

 

imidlertid økt overvåkning

 

 

av HCV-suppresjon både

 

 

klinisk og ved

 

 

laboratorietesting

 

 

 

CCR5-reseptorantagonister

 

 

Maraviroc*

maraviroc AUC 12h 202 %

Det er lite sannsynlig at

(maraviroc 150 mg to ganger daglig

maraviroc Cmax ↑ 233 %

konsentrasjonene av

+ Victrelis 800 mg tre ganger

maraviroc C12timer ↑ 178 %

boceprevir vil påvirkes av

daglig)

 

samtidig administrasjon

 

(CYP3A-hemming – effekt på

med maraviroc (basert på

 

maraviroc)

eliminasjonsveien til

 

 

boceprevir).

 

 

Maraviroc 150 mg to ganger

 

 

daglig ved samtidig

 

 

administrasjon med

 

 

boceprevir.

 

 

 

ANTIPSYKOTIKA

 

 

Kvetiapin

Ikke studert

Samtidig administrering av

 

 

Victrelis og kvetiapin kan

 

(CYP3A-hemming – effekt på

øke plasmakonsentrasjonen

 

kvetiapin)

av kvetiapin og føre til

 

 

kvetiapin-relatert toksisitet,

 

 

inkludert koma. Samtidig

 

 

administrering av kvetiapin

 

 

og Victrelis er

 

 

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

 

 

KALSIUMKANALBLOKKERE

 

 

Kalsiumkanalblokkere som

Ikke studert

Plasmakonsentrasjon av

amlodipin, diltiazem, felodipin,

 

kalsiumkanalblokkere kan

nikardipin, nifedipin, nisoldipin,

(CYP3A4-hemming)

øke ved samtidig

verapamil

 

administrering av Victrelis.

 

 

Forsiktighet bør utvises og

 

 

klinisk monitorering av

 

 

pasienter anbefales.

 

 

 

KORTIKOSTEROIDER

 

 

Prednison*

prednison AUC ↑ 22 %

Dosejustering er ikke

(prednison 40 mg enkeltdose +

prednison Cmax ↓ 1 %

nødvendig når gitt sammen

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

 

med Victrelis. Pasienter som

 

prednisolon AUC ↑ 37 %

får prednison og Victrelis

 

prednisolon Cmax ↑ 16 %

bør bli hensiktsmessig

Legemidler etter terapiområder

Interaksjon*

Anbefalinger vedrørende

 

(antatt virkningsmekanisme,

samtidig administrering

 

dersom kjent)

 

 

 

overvåket.

 

 

 

HMG-CoA REDUKTASEHEMMERE

 

 

Atorvastatin*

boceprevir AUC ↓ 5 %

Eksponering overfor

(atorvastatin 40 mg enkeltdose +

boceprevir Cmax ↑ 4 %

atorvastatin ble økt ved

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

 

samtidig administrering av

 

atorvastatin AUC ↑ 130 %

Victrelis. Når samtidig

 

atorvastatin Cmax ↑ 166 %

administrering er

 

 

nødvendig, bør man vurdere

 

(CYP3A- og OATPB1-

å starte på lavest mulige

 

hemming)

dose atorvastatin med

 

 

titrering opp til ønsket

 

 

klinisk effekt under

 

 

sikkerhetsovervåkning, uten

 

 

å overstige daglig dose på

 

 

20 mg. For pasienter som

 

 

allerede får atorvastatin, bør

 

 

atorvastatindosen ikke

 

 

overstige 20 mg når det gis

 

 

samtidig med Victrelis.

 

 

 

Pravastatin*

boceprevir AUC ↓ 6 %

Samtidig administrering av

(pravastatin 40 mg enkeltdose +

boceprevir Cmax ↓ 7 %

pravastatin og Victrelis økte

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

 

eksponeringen for

 

pravastatin AUC ↑ 63 %

pravastatin. Behandling med

 

pravastatin Cmax ↑ 49 %

pravastatin kan initieres

 

 

med anbefalt dose ved

 

(OATPB1-hemming)

samtidig administrering av

 

 

Victrelis. Nøye klinisk

 

 

overvåkning er påkrevd.

 

 

 

Legemidler etter terapiområder

Interaksjon*

Anbefalinger vedrørende

 

(antatt virkningsmekanisme,

samtidig administrering

 

dersom kjent)

 

IMMUNSUPPRESSIVA

 

 

Cyklosporin*

boceprevir AUC ↑ 16 %

Dosejustering av

(cyklosporin 100 mg enkeltdose +

boceprevir Cmax ↑ 8 %

cyklosporin bør forventes

Victrelis 800 mg enkeltdose)

 

når administrert sammen

 

 

med Victrelis og bør styres

(cyklosporin 100 mg enkeltdose +

cyclosporine AUC ↑ 168 %

av nøye overvåkning av

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

cyclosporine Cmax ↑ 101 %

cyklosporin-konsentrasjoner

 

 

i blod, og hyppige

 

(CYP3A-hemming -

vurderinger av

 

effekt på cyklosporin)

nyrefunksjonen og

 

 

cyklosporinrelaterte

 

 

bivirkninger.

 

 

 

Tacrolimus*

boceprevir AUC ↔

Samtidig administrering av

(tacrolimus 0,5 mg enkeltdose +

boceprevir Cmax ↓ 3 %

Victrelis og tacrolimus

Victrelis 800 mg enkeltdose)

 

krever signifikant

 

tacrolimus AUC ↑ 1610 %

dosereduksjon og forlenget

(tacrolimus 0,5 mg enkeltdose +

tacrolimus Cmax ↑ 890 %

doseringsintervall av

Victrelis 800 mg tre ganger daglig

 

tacrolimus, med nøye

multiple doser)

(CYP3A-hemming -

overvåkning av

 

effekt på tacrolimus)

tacrolimuskonsentrasjonen i

 

 

blod og hyppige vurderinger

 

 

av nyrefunksjonen og

 

 

tacrolimusrelaterte

 

 

bivirkninger.

 

 

 

Sirolimus*

boceprevir AUC ↓5%

Samtidig administrering av

(sirolimus 2 mg enkeltdose +

boceprevir Cmax ↓ 6%

Victrelis og sirolimus krever

Victrelis 800 mg tre ganger daglig

 

signifikant dosereduksjon

 

 

og forlenget doseintervall

 

sirolimus AUC0- ↑ 712%

for sirolimus, med nøye

 

sirolimus Cmax ↑ 384%

overvåkning av

 

 

konsentrasjonen av

 

 

sirolimus i blodet og

 

(CYP3A-hemming – effekt på

hyppige vurderinger av

 

sirolimus)

nyrefunksjon og sirolimus-

 

 

relaterte bivirkninger.

 

 

 

ORALE ANTITROMBOTISKE MIDLER

 

Dabigatran

Interaksjoner ikke undersøkt.

Ingen dosejustering av

 

 

dabigatran anbefales.

 

(effekt på P-gp transport i

Pasienter som får dabigatran

 

tarmen)

bør bli hensiktsmessig

 

 

overvåket.

 

 

 

Vitamin K-antagonister

Interaksjon ikke studert

Nøye overvåking av INR er

 

 

anbefalt ved bruk av alle

 

 

typer vitamin K-

 

 

antagonister. Dette på grunn

 

 

av forandringer i

 

 

leverfunksjonen ved

 

 

behandling med Victrelis.

 

 

 

Legemidler etter terapiområder

Interaksjon*

Anbefalinger vedrørende

 

(antatt virkningsmekanisme,

samtidig administrering

 

dersom kjent)

 

ORALE ANTIKONSEPSJONSMIDLER

 

Drospirenon/Etinyløstradiol*:

drospirenon AUC ↑ 99 %

Forsiktighet bør utvises hos

(drospirenon

drospirenon Cmax ↑ 57 %

pasienter med tilstander som

3 mg daglig + etinyløstradiol

 

disponerer for hyperkalemi

0,02 mg daglig + Victrelis 800 mg

etinyløstradiol AUC ↓ 24 %

eller pasienter som tar

tre ganger daglig)

etinyløstradiol Cmax

kaliumsparende diuretika

 

 

(se pkt. 4.4). Alternativ

 

(drospirenon -

antikonsepsjon bør vurderes

 

CYP3A-hemming)

for disse pasientene.

 

 

 

Noretindron/etinyløstradiol:

noretindron AUC ↓ 4%

Ved samtidig administrering

(noretindron 1 mg daglig +

noretindron Cmax ↓ 17%

av Victrelis og orale

etinyløstradiol 0,035 mg daglig +

 

prevensjonsmidler som

Victrelis 800 mg tre ganger daglig)

etinyløstradiol AUC ↓ 26%

inneholder etinyløstradiol

 

etinyløstradiol Cmax ↓ 21%

og minst 1 mg noretindron,

 

 

vil effekten av

 

 

prevensjonsmidlet

 

 

sannsynligvis ikke påvirkes.

 

 

Serumnivåer av

 

 

progesteron, luteiniserende

 

 

hormon (LH) og

 

 

follikkelstimulerende

 

 

hormon (FSH) indikerte at

 

 

ovulasjonen ble hemmet ved

 

 

samtidig administrering av

 

 

noretindron 1 mg/

 

 

etinyløstradiol 0,035 mg og

 

 

Victrelis. (se pkt, 4.6).

 

 

Den ovulasjonshemmende

 

 

aktiviteten til orale

 

 

prevensjonsmidler som

 

 

inneholder lavere doser av

 

 

noretindron/etinyløstradiol

 

 

og andre former for orale

 

 

hormonbaserte

 

 

prevensjonsmidler

 

 

administrert samtidig med

 

 

Victrelis, er ikke fastlagt.

 

 

Pasienter som bruker

 

 

østrogener som hormonell

 

 

substitusjonsbehandling, bør

 

 

overvåkes klinisk for tegn

 

 

på østrogenmangel.

 

 

 

Legemidler etter terapiområder

Interaksjon*

Anbefalinger vedrørende

 

(antatt virkningsmekanisme,

samtidig administrering

 

dersom kjent)

 

PROTONPUMPEHEMMERE

 

 

Omeprazol*:

boceprevir AUC ↓ 8 %**

Ingen dosejustering av

(omeprazol 40 mg daglig + Victrelis

boceprevir Cmax ↓ 6 %

omeprazol eller Victrelis er

800 mg tre ganger daglig)

boceprevir Cmin ↑ 17 %

anbefalt.

 

omeprazole AUC ↑ 6 %**

 

 

omeprazole Cmax ↑ 3 %

 

 

omeprazole C8timer ↑ 12 %

 

 

 

 

SEDATIVA

 

 

Midazolam* (oral administrering)

midazolam AUC ↑ 430 %

Samtidig administrering av

(4 mg oral enkeltdose + Victrelis

midazolam Cmax ↑ 177 %

oral midazolam og oral

800 mg tre ganger daglig)

(CYP3A-hemming)

triazolam med Victrelis er

Triazolam (oral administrering)

Interaksjoner ikke studert

kontraindisert (se pkt. 4.3).

 

 

(CYP3A-hemming)

 

 

 

 

Alprazolam, midazolam,

Interaksjon ikke undersøkt

Nøye klinisk overvåking for

triazolam (intravenøs

 

respiratorisk depresjon

administrering)

(CYP3A-hemming)

og/eller forlenget sedasjon

 

 

bør utføres ved samtidig

 

 

administrering av Victrelis

 

 

og intravenøse

 

 

benzodiazepiner

 

 

(alprazolam, midazolam,

 

 

triazolam). Dosejustering av

 

 

benzodiazepiner bør

 

 

vurderes.

 

 

 

** 0-8 timer

 

 

*** 0-12 timer

 

 

Også kjent som noretisteron.

 

 

 

 

 

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Victrelis i kombinasjon med ribavirin og peginterferon alfa, er kontraindisert hos kvinner som er gravide (se pkt. 4.3).

Det er ikke observert noen effekt på føtal utvikling hos rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Det foreligger ingen data på bruk av Victrelis hos gravide kvinner.

På grunn av den kombinerte behandlingen med peginterferon alfa og ribavirin, må ekstrem forsiktighet utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige pasienter eller kvinnelige partnere til mannlige pasienter. Derfor må kvinnelige pasienter i fruktbar alder bruke et effektivt prevensjonsmiddel under behandlingen og i fire måneder etter at behandlingen er avsluttet. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere må bruke et effektivt prevensjonsmiddel under behandling og i syv måneder etter at behandlingen er avsluttet.

Se preparatomtalene for ribavirin og peginterferon alfa for ytterligere informasjon.

Amming

Boceprevir/metabolitter utskilles i brystmelk hos rotter (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om boceprevir utskilles i brystmelk hos mennesker.

Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes.

Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal opphøre eller om behandlingen med Victrelis skal avsluttes/avstås fra.

Fertilitet

Ingen data fra mennesker på effekten av Victrelis på fertilitet er tilgjengelig. Effekter på fertilitet og sertoliceller er obsertvert hos rotter, men ikke hos mus og aper. Kliniske data (sædanalyser og inhibin B-nivåer - [et glykoprotein produsert av sertoliceller – brukt som surrogatmarkør for testikulær funksjon]) viste ingen tegn på endret testikulær funksjon. Tilgjengelige farmakodynamiske/toksikologiske data fra rotter har vist effekter av boceprevir/metabolitter på fertilitet, som hos hunndyr har vist seg å være reversibel (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Samtidig behandling med Victrelis, peginterferon alfa og ribavirin kan påvirke noen pasienters evne til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter bør informeres om at tretthet, svimmelhet, synkope, blodtrykkssvingninger og tåkesyn har vært rapportert (se pkt. 4.8).

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerhetsprofilen for kombinasjonen av Victrelis med peginterferon alfa-2b og ribavirin, representert med ca. 1500 pasienter, var basert på samlede sikkerhetsdata i to kliniske studier: én hos pasienter som tidligere var ubehandlet, og én hos pasienter som ikke hadde respondert på tidligere behandling (se pkt. 5.1).

De hyppigst rapporterte bivirkningene var tretthet, anemi (se pkt. 4.4), kvalme, hodepine og dysgeusi.

Den vanligste årsaken til dosereduksjon var anemi, som forekom oftere hos forsøkspersoner som fikk kombinasjonen av Victrelis med peginterferon alfa-2b og ribavirin enn hos forsøkspersoner som fikk peginterferon alfa-2b og ribavirin alene.

Bivirkningstabell

Bivirkninger er oppført etter organklassesystem (se Tabell 3). Innenfor hvert organklassesystem er bivirkningene listet etter frekvens ved bruk av kategoriene: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til <1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til <1/1000), ikke kjent (kan ikke estimeres fra tilgjengelige data).

Tabell 3

Bivirkninger ved kombinasjon av Victrelis med peginterferon alfa-2b og ribavirin rapportert i kliniske studier† og ‡

Organklassesystem

Bivirkninger

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Vanlige:

Bronkitt*, cellulitt*, herpes simplex, influensa,

 

soppinfeksjon i munnhulen, sinusitt

Organklassesystem

Bivirkninger

Mindre vanlige:

Gastroenteritt*, pneumoni*, stafylokokkinfeksjon*,

 

candidiasis, øreinfeksjon, soppinfeksjon i huden,

 

nasofaryngitt, onykomykose, faryngitt, luftveisinfeksjon,

 

rinitt, hudinfeksjon, urinveisinfeksjon

Sjeldne:

Epiglotitt*, otitis media, sepsis

Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper)

Sjeldne:

Neoplasmer i skjoldbruskkjertelen (noduler)

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

Svært vanlige:

Anemi*, nøytropeni*

Vanlige:

Leukopeni*, trombocytopeni*, pancytopeni,

 

agranulocytose

Mindre vanlige:

Hemoragisk diatese, lymfadenopati, lymfopeni

Sjeldne:

Hemolyse

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Sjeldne:

Sarkoidose *, ikke-akutt porfyri

Endokrine sykdommer

 

Vanlige:

Struma, hypotyreoidisme

Mindre vanlige:

Hypertyreoidisme

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige:

Redusert appetitt*

Vanlige:

Dehydrering*, hyperglykemi*, hypertriglyseridemi,

 

hyperurikemi

Mindre vanlige:

Hypokalemi*, appetittforstyrrelser, diabetes mellitus,

 

podagra, hyperkalsemi

Psykiatriske lidelser

 

Svært vanlige:

Angst*, depresjon*, søvnløshet, irritabilitet

Vanlige:

Følelsesmessig ustabilitet, agitasjon, libidoforstyrrelser,

 

humørforandringer, søvnforstyrrelser

Mindre vanlige:

Aggresjon*, drapstanker*, panikkanfall*, paranoia*,

 

stoffmisbruk*, selvmordstanker*, unormal oppførsel,

 

sinne, apati, forvirringstilstand, endringer i mental status,

 

rastløshet

Sjeldne:

Bipolar lidelse*, selvmord*, selvmordsforsøk*,

 

hørselshallusinasjon, synshallusinasjon, psykiatrisk

 

svekkelse

Nevrologiske sykdommer

 

Svært vanlige:

Svimmelhet*, hodepine*

Vanlige:

Hypoestesi*, parestesier*, synkope*, hukommelsestap,

 

oppmerksomhetsforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser,

 

migrene, parosmi, tremor, vertigo

Mindre vanlige:

Perifer nevropati*, kognitiv lidelse, hyperestesi,

 

sovesyke, tap av bevissthet, mentale forstyrrelser,

 

nevralgi, presynkope

Sjeldne:

Cerebral iskemi*, enkefalopati

Øyesykdommer

 

Vanlige:

Tørre øyne, retinaeksudat, tåkesyn, synsforstyrrelser

Mindre vanlige:

Retinal iskemi*, retinopati*, unormal følelse i øye,

 

konjunktival blødning, konjunktivitt, øyesmerte, øyekløe,

 

øyehevelse, øyelokkødem, økt tåreflom, okular

 

hyperemi, fotofobi

Sjeldne:

Papillødem

Sykdommer i øre og labyrint

 

Vanlige:

Tinnitus

Mindre vanlige:

Døvhet*, øreubehag, nedsatt hørsel

Hjertesykdommer

 

Organklassesystem

Bivirkninger

Vanlige:

Palpitasjoner

Mindre vanlige:

Takykardi*, arytmi, kardiovaskulære lidelser

 

 

Sjeldne:

Akutt hjerteinfarkt*, atrieflimmer *, sykdom i

 

koronararteriene, *, perikarditt*, hjertesekkeffusjon

Karsykdommer

 

Vanlige:

Hypotensjon*, hypertensjon

Mindre vanlige:

Dyp venetrombose*, rødming, blekhet, perifer kaldhet

Sjeldne:

Venetrombose

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært vanlige:

Hoste*, dyspné*

Vanlige:

Neseblødning, nesetetthet, smerter i svelget, tette

 

luftveier, tette bihuler, hvesende pust

Mindre vanlige:

Smerte i brysthinnen*, lungeemboli*, tørr hals, dysfoni,

 

økt sekresjon fra øvre luftveier, blæredannelse i svelget

Sjeldne:

Lungefibrose*, ortopné, respirasjonssvikt

Gastrointestinale sykdommer

 

Svært vanlige:

Diaré*, kvalme*, oppkast* munntørrhet, dysgeusi

Vanlige:

Abdominal smerte*, smerte i øvre abdomen*,

 

forstoppelse*, gastroøsofageal reflukssykdom*,

 

hemoroider*, abdominalt ubehag, abdominal utspiling,

 

anorektalt ubehag, aftøs stomatitt, leppebetennelse,

 

dyspepsi, flatulens, glossodyni, sår i munnhulen, oral

 

smerte, stomatitt, tannlidelser

Mindre vanlige:

Smerte i nedre abdomen*, gastritt*, pankreatitt*, anal

 

kløe, kolitt, dysfagi, misfarget avføring, hyppig avføring,

 

blødninger fra tannkjøttet, smerter i tannkjøttet, gingivitt,

 

tungebetennelse, tørre lepper, svelgesmerter, proktalgi,

 

rektal blødning, hypersekresjon av spytt, sensitive tenner,

 

misfarging av tungen, sår på tungen

Sjeldne:

Nedsatt bukspyttkjertelfunksjon

Sykdommer i lever og galleveier

 

Mindre vanlige:

Hyperbilirubinemi

Sjeldne:

Kolecystitt*

Hud- og underhudssykdommer

 

Svært vanlige:

Alopeci, tørr hud, kløe, utslett

Vanlige:

Dermatitt, eksem, erytem, hyperhidrose, nattesvette,

 

perifere ødemer, psoriasis, erytematøst utslett, flekkete

 

utslett, makulopapuløst utslett, papuløst utslett, utslett

 

som klør, hudskader

Mindre vanlige:

Fotosensibilitetsreaksjon, sår i huden, urtikaria (se pkt.

 

4.4)

Ikke kjent:

Angioødem (se pkt. 4.4), legemiddelutslett med

 

eosinofili og systemiske symptomer (DRESS syndrom),

 

Stevens-Johnsons syndrom

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Svært vanlige:

Artralgi, myalgi

Vanlige:

Ryggsmerte*, smerter i ekstremiteter*, muskelspasmer,

 

muskelsvakhet, nakkesmerter

 

 

Mindre vanlige:

Muskel-/skjelettsmerter i brystet*, artritt, skjelettsmerte,

 

hevelse i ledd, muskel-/skjelettsmerter

Sykdommer i nyre og urinveier

 

Vanlige:

Pollakisuri

Mindre vanlige:

Dysuri, nokturi

Organklassesystem

Bivirkninger

Ikke kjent:

Nedsatt nyrefunksjon

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige:

Erektil dysfunksjon

Mindre vanlige:

Amenoré, menoragi, metroragi

Sjeldne:

Aspermatisme

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Asteni*, frysninger, tretthet*, feber*, influensaliknende

 

sykdom

Vanlige:

Ubehag i brystet, brystsmerter, utilpasshet*, følelse av at

 

kroppstemperaturen endres, tørre slimhinner, smerte

Mindre vanlige:

Unormal følelse, svekket helingsevne, ikke-kardiale

 

brystsmerter

Undersøkelser

 

Svært vanlige:

Vektreduksjon

Mindre vanlige:

Unormal hjertelyd, økt hjerterytme

Ikke kjent:

Redusert glomerulær filtrasjonshastighet

* Inkluderer bivirkninger som kan være alvorlige etter vurdering av utprøver, hos forsøkspersoner i kliniske studier.

Siden Victrelis foreskrives sammen med peginterferon alfa og ribavirin bør det også refereres til de respektive preparatomtalene for peginterferon alfa og ribavirin.

Reaksjoner på injeksjonstedet er ikke inkludert siden Victrelis administeres oralt.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Anemi (se pkt. 4.4)

Anemi ble observert hos 49 % av forsøkspersonene behandlet med kombinasjonen av Victrelis med peginterferon alfa-2b og ribavirin sammenlignet med 29 % av forsøkspersonene behandlet med peginterferon alfa-2b og ribavirin alene. Victrelis var assosiert med en ytterligere reduksjon av hemoglobinkonsentrasjonen på ca. 1 g/dl (se pkt. 4.4). Gjennomsnittlig reduksjon i hemoglobinverdier fra baseline var større hos tidligere behandlede pasienter sammenlignet med pasienter som aldri hadde fått tidligere behandling. Dosejustering pga. anemi/hemolytisk anemi forekom dobbelt så ofte hos pasienter behandlet med kombinasjonen av Victrelis med peginterferon alfa-2b og ribavirin (26 %) som med peginterferon alfa-2b og ribavirin alene (13 %). I kliniske studier var andelen forsøkspersoner som fikk erytropoietin for behandling av anemi 43 % (667/1548) i gruppene som fikk Victrelis sammenlignet med 24 % (131/547) av personene som fikk peginterferon alfa 2-b og ribavirin alene. Størstedelen av pasientene som ble anemiske, fikk erytropoietin når hemoglobinnivåene var ≤ 10 g/dl (eller 6,2 mmol/l). Andelen forsøkspersoner som fikk blodoverføring for behandling av anemi var 3 % i gruppene som fikk Victrelis sammenlignet med < 1 % av personene som fikk peginterferon alfa-2b og ribavirin alene.

Nøytrofiler (se pkt. 4.4)

Andelen forsøkspersoner med reduserte nøytrofiltall var høyere i gruppene som fikk Victrelis sammenlignet med forsøkspersoner som kun fikk peginterferon alfa-2b og ribavirin. Andelen pasienter med grad 3 – 4 nøytropeni (nøytrofiltall < 0,75 x 109/l) var høyere hos de boceprevir-behandlede pasientene (29 %) enn hos de som fikk placebo sammen med peginterferon alfa-2b og ribavirin

(17 %). Syv prosent av forsøkspersonene som fikk kombinasjonen av Victrelis med peginterferon alfa- 2b og ribavirin hadde nøytrofiltall på < 0,5 x 109/l (grad 4 nøytropeni) sammenlignet med 4 % av forsøkspersonene som kun fikk peginterferon alfa-2b og ribavirin.

Bruk sammen med peginterferon alfa–2a, se egen seksjon under pkt. 4.4.

Blodplater

Blodplatetallet sank hos pasientene i Victrelis-gruppene (3 %) sammenlignet med de som kun fikk peginterferon alfa-2b og ribavirin (1 %). I begge behandlingsgruppene hadde pasienter med cirrhose større risiko for å få grad 3 – 4 trombocytopeni enn de uten cirrhose.

Andre undersøkelser

Å legge til Victrelis til peginterferon alfa-2b og ribavirin var assosiert med høyere insidens av økt urinsyre, triglyserider og totalkolesterol, sammenlignet med peginterferon alfa-2b og ribavirin alene.

Pasienter med samtidig HIV infeksjon

Sikkerhetsprofilen for Victrelis hos pasienter med samtidig HCV/HIV-1 infeksjon (n=64) var samlet sett tilsvarende sikkerhetsprofilen hos pasienter med kun HCV infeksjon.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Daglige doser på 3600 mg har blitt tatt av friske frivillige i 5 dager uten uheldige symptomatiske effekter. Det finnes ingen spesifikk antidot mot overdose av Victrelis. Behandling av Victrelisoverdose bør bestå av generelle støttende tiltak, inkludert overvåking av vitale tegn, og observasjon av pasientens kliniske status.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler til systemisk bruk, proteasehemmere, ATC-kode: J05AE12

Virkningsmekanisme

Boceprevir er en HCV NS3-proteasehemmer. Boceprevir binder seg kovalent, men reversibelt, til det NS3-proteaseaktive bindingssetet serin (Ser139) gjennom en (alfa)-ketoamid funksjonell gruppe og hemmer virusreplikasjon i HCV-infiserte vertsceller.

Antiviral aktivitet i cellekultur

Den antivirale aktiviteten til boceprevir ble evaluert i en biokjemisk analyse for langsomtbindende NS3-proteasehemmere og i genotype 1a og 1b HCV replikonsystemet. IC50- og IC90- verdiene for boceprevir mot ulike genotype 1b-replika hadde en rekkevidde fra henholdsvis 200 til 600 nM og 400 til 900 nM, i en 72 timers cellekulturanalyse. Tap av replikon-RNA synes å være av første orden med hensyn til tidspunkt for behandling. Behandling ved IC90 i 72 timer resulterte i et 1-log10 fall i replikon-RNA. Langvarig eksponering resulterte i en 2-log reduksjon i RNA-nivåer ved dag 15. I et genotype 1a-replikon, var IC50- og IC90- verdiene for boceprevir henholdsvis 900 nM og 1400 nM.

Evaluering av varierende kombinasjoner av boceprevir og interferon alfa-2b som gav 90 % undertrykkelse av replikon-RNA viste additiv effekt; ingen tegn til synergi eller antagonisme ble oppdaget.

Resistens

Aktiviteten av boceprevir mot HCV genotype 1a-replikasjon ble redusert (2 - 6 ganger) ved følgende aminosyresubstitusjoner i NS3 protease-domenet: V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55A, R155K og V158I. En mer enn 10 gangers reduksjon i boceprevirfølsomhet ble fremkalt ved aminosyresubstitusjonene R155T og A156S. Enkeltsubstitusjonene V55I og D168N reduserte ikke sensitiviteten for boceprevir. Følgende doble aminosyresubstitusjoner fremkalte mer enn 10 gangers

redusert sensitivitet for boceprevir: V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+D168N, R155T+D168N og V36M+R155K.

Aktiviteten av boceprevir mot HCV genotype 1b-replikasjon ble redusert (2 - 8 ganger) ved følgende aminosyresubstitusjon i NS3 protease-domenet: V36A/M, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M og M175L. En mer enn 10 gangers reduksjon i boceprevirfølsomhet ble fremkalt ved aminosyresubstitusjonene A156S/T/V, V170A, R155W+A156G og V36M+R155K. Enkeltsubstitusjonen D168V reduserte ikke sensitiviteten for boceprevir.

I en samlet analyse av forsøkspersoner som var tidligere ubehandlet og personer som ikke hadde respondert på tidligere behandling, og som fikk fire uker med peginterferon alfa-2b og ribavirin etterfulgt av boceprevir 800 mg tre ganger daglig i kombinasjon med peginterferon alfa-2b og ribavirin i to fase III-studier, ble RAVs påvist etter baseline hos 15 % av alle forsøkspersonene. I de analysene som ble utført på forsøkspersoner behandlet med boceprevir som ikke oppnådde varig virusrespons (SVR), ble RAVs etter baseline detektert hos 53 %.

De hyppigst forekommende (> 25 % av forsøkspersonene) RAVs etter baseline hos disse pasientene var aminosyresubstitusjonene V36M (61 %) og R155K (68 %) hos personer infisert med genotype 1a- virus og T54A (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) og V170A (32 %) hos personer infisert med genotype 1b-virus.

Hos forsøkspersoner behandlet med boceprevir, var interferonrespons (definert som ≥ 1-log10 nedgang i virusmengde ved behandlingsuke 4) assosiert med deteksjon av færre RAVs, hvor 6 % av disse forsøkspersonene hadde RAVs sammenlignet med 41 % av forsøkspersonene med <1-log10 nedgang i virusmengde ved behandlingsuke 4 (dårlige interferonrespondere).

Hos personer behandlet med boceprevir som ikke oppnådde SVR og med prøver analysert for RAVs etter baseline, var interferonrespons knyttet til deteksjon av færre RAVs, hvor 31 % av disse forsøkspersonene hadde RAVs etter baseline mot 69 % av forsøkspersoner med <1-log10 nedgang i virusmengde ved behandlingsuke 4.

RAVs ble detektert hos 8 % av pasientene ved baseline ved populasjonssekvensering. Tilstedeværelse av baseline RAVs så ikke ut til å være merkbart assosiert med behandlingsresponsen til pasienter som fikk kombinasjonen boceprevir og peginterferon alfa-2b og ribavirin.

Blant dårlig interferonresponsive pasienter på behandling med peginterferon alfa-2b/ribavirin under den 4 uker lange lead-in perioden, så det imidlertid ut til at effekten av boceprevir ble redusert for de som hadde variantene V36M, T54S, V55A eller R155K detektert ved baseline. Pasienter med disse baselinevariantene og redusert respons på peginterferon alfa-2b/ribavirin utgjorde ca. 1 % av det totale antallet pasienter behandlet med boceprevir.

Oppfølgingsanalyse av pasienter som ble behandlet med boceprevir og som ikke oppnådde SVR, viste at populasjonen av villtypevirus økte, og de fleste av variantene som var resistente overfor boceprevir, ble ikke-detekterbare over tid etter avsluttet boceprevirbehandling. Av 314 behandlingsnaive og tidligere behandlede pasienter som ikke oppnådde SVR i fase 2/3-studier (P03523, P03659, P05216 og P05101), og hvor boceprevirresistente varianter hadde oppstått i løpet av behandlingen, kunne RAVs ikke lenger detekteres på lokasjoner forbundet med boceprevirresistens hos 73 % (228/314) av pasientene ved populasjonssekvensering innen 3 år etter behandling. Blant disse variantene kunne

91 % av V36M, 98 % av T54A, 71 % av T54S, 78 % av V55A, 76 % av R155K, 92 % av A156S, 96 % av I/V170A, 77 % av R155K+T54S og 95 % av R155K+V36M ikke detekteres ved populasjonssekvensering. Median tid innen alle RAVs ikke kunne detekteres var 1,11 år.

Av de 314 pasientene var 230 infisert med genotype 1a HCV, og 84 var infisert med genotype 1b HCV. Hos 70 % (162/230) av pasientene med genotype 1a kunne RAVs ikke detekteres ved populasjonssekvensering på lokasjoner forbundet med boceprevirresistens. Median tid innen alle RAVs ikke kunne detekteres var 1,17 år for genotype 1a. Median tid innen de mest relevante

boceprevirresistente variantene som ble observert hos pasienter med genotype 1a (> 10 %) ikke kunne

detekteres, var: R155K+V36M 0,69 år; V36M 0,89 år; R155K+T54S 1,05 år; R155K 1,08 år og T54S 1,14 år. Til sammenligning hadde 79 % (66/84) av pasientene med genotype 1b ikke lenger detekterbare varianter av RAVs ved populasjonssekvensering på lokasjoner forbundet med boceprevirresistens. Median tid innen alle RAVs ikke kunne detekteres var 1,04 år for genotype 1b. Median tid innen de mest relevante boceprevirresistente variantene som ble observert i pasienter med genotype 1b (>10 %) ikke kunne detekteres, var: I/V170A, 0,46 år; T54A, 0,47 år; V55A, 0,83 år; A156S, 0,89 år og T54S, 1,11 år.

Effekt

Effekten av Victrelis som behandling mot kronisk hepatitt C genotype 1-infeksjon ble undersøkt i kliniske fase III studier med ca. 1500 voksne personer som ikke tidligere var behandlet (SPRINT-2) eller som ikke hadde respondert på tidligere behandling (RESPOND-2). I begge studiene ga et tillegg av Victrelis til dagens standardbehandling (peginterferon alfa og ribavirin) en signifikant økning i varig virusrespons (SVR) sammenlignet med dagens standardbehandling alene. Det bemerkes at retrospektive analyser som overfører data mellom de to sentrale studiene har ført til anbefalt dosering for enkelte pasient undergrupper som avviker fra det regimet som er studert.

Pasienter som ikke tidligere er behandlet

SPRINT-2 (P05216) var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som sammenlignet to terapiregimer av Victrelis 800 mg oralt tre ganger daglig i kombinasjon med PR [peginterferon alfa-2b 1,5 mikrog/kg/uke subkutant og vektbasert dosering av ribavirin (600-1,400 mg/dag oralt fordelt på to ganger daglig)] mot PR alene hos voksne forsøkspersoner som hadde kronisk hepatitt C HCV genotype 1- infeksjon med detekterbare nivåer av HCV-RNA, og som ikke tidligere var behandlet med interferon-alfa. Forsøkspersonene ble randomisert til forholdet 1:1:1 i to grupper (Gruppe 1 N= 938/ikke-svarte og Gruppe 2/svarte N=159) og stratifisert etter HCV genotype (1a eller 1b) og HCV- RNA virusmengde (≤ 400 000 IE/ml vs. > 400 000 IE/ml) til en av følgende tre behandlingsgrupper:

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 48 uker (PR48).

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 4 uker etterfulgt av Victrelis 800 mg tre ganger daglig + peginterferon alfa-2b + ribavirin i 24 uker. Forsøkspersonene ble deretter videreført på ulike regimer basert på behandlingsuke (TW) 8 respons-guidet terapi (Victrelis-RGT).

Alle pasientene i denne behandlingsgruppen ble begrenset til 24 ukers behandling med Victrelis.

o Forsøkspersoner med ikke-detekterbar HCV-RNA ved TW 8 (tidlige respondere) og som også hadde ikke-detekterbar HCV-RNA gjennom TW 24, avbrøt behandlingen og gikk inn i oppfølging ved TW 28-besøket.

o Forsøkspersoner med detekterbar HCV-RNA ved TW 8 eller etterfølgende behandlingsuker, men deretter ikke-detekterbar HCV-RNA ved TW 24 (sene respondere) ble endret på en blindet måte til placebo ved TW 28-besøket og fortsatte behandling med peginterferon alfa-2b + ribavirin i ytterligere 20 uker, til en samlet behandlingsvarighet på 48 uker.

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i fire uker, etterfulgt av Victrelis 800 mg tre ganger daglig + peginterferon alfa-2b + ribavirin i 44 uker (Victrelis-PR48).

Alle forsøkspersoner med detekterbar HCV-RNA i plasma ved TW 24 ble tatt av behandlingen. Varig virusrespons (SVR) på behandlingen ble definert som ikke-detekterbar1 plasma HCV-RNA ved oppfølging i uke 24.

Tillegg av Victrelis til peginterferon alfa-2b og ribavirin ga en signifikant økning i SVR sammenlignet med peginterferon alfa-2b og ribavirin alene i den kombinerte gruppen (63 % til 66 % i Victrelisgruppene vs. 38 % i PR48 kontrollgruppen) for randomiserte forsøkspersoner som fikk minst en dose av et studielegemiddel ("Full-Analysis-Set population”) og reduserte behandlingslengden til 28 uker for tidlige respondere (se Tabell 4). En sekundær analyse av forsøkspersoner som fikk minst én dose av Victrelis eller placebo etter fire ukers innledning med peginterferon alfa-2b og ribavirin

1 I kliniske studier ble HCV-RNA i plasma målt med et Roche COBAS Taqman assay med en deteksjonsgrense på 9,3 IE/ml og en kvantifiseringsgrense på 25 IE/ml.

(Modifisert ”Intent-to-treat”-populasjon), viste SVR i den kombinerte gruppen med Victrelis på 67 % til 68 % vs. 40 % i PR48-kontrollen.

Tabell 4

Varig virusrespons (Sustained Virologic Response, SVR)*, behandlingsslutt (End Of Treatment, EOT) og tilbakefallsraterfor tidligere ubehandlede pasienter

Studiegrupper

Victrelis-

Victrelis-PR48

PR48

 

RGT

 

 

Alle pasienter§

n=368

n=366

n=363

SVR% (n/N)

63 (233/368)

66 (242/366)

38 (137/363)

95 % KI

(58,4, 68,2)

(61,3, 71,0)

(32,8, 42,7)

EOT(Ikke-detekterbar HCV-RNA) %

71 (261/368)

76 (277/366)

53 (191/363)

(n/N)

 

 

 

95 % KI

(66,3, 75,6)

(71,3, 80,1)

(47,5, 57,8)

Tilbakefall% (n/N)

9 (24/257)

9 (24/265)

22 (39/176)

95 % KI

(5,8, 12,9)

(5,6, 12,5)

(16,0, 28,3)

*Den totale analysen [”The Full Analysis Set, (FAS)] besto av alle randomiserte forsøkspersoner (N=1097) som fikk minst én dose studielegemiddel (peginterferon alfa-2b, ribavirin eller Victrelis). Gjennomsnittsalder på randomiserte forsøkspersoner var 49,1 år. Forsøkspersonenes etnisitet var som følger: 82 % hvite, 14 % svarte, 2 % asiater, 1 % blandingsrase, 1 % indo-amerikanere eller innfødte

alaskere. Kjønnsfordelingen var 60 % menn og 40 % kvinner.

Tilbakefallsrate var andelen av forsøkspersoner med ikke-detekterbar HCV-RNA ved behandlingsslutt (EOT) og detekterbar HCV-RNA ved avsluttet oppfølging (EOF) blant forsøkspersoner som var ikke-detekterbare ved EOT og som ikke manglet EOF-data.

SVR: Definert som ikke-detekterbar1 plasma HCV-RNA ved oppfølgingsuke 24 (Follow-up Week (FW) 24). Dersom andre HCV-RNA verdier var tilgjengelige etter FW 24, ble den siste tilgjengelige

verdi i perioden ved eller etter FW 24 brukt. Dersom slike verdier ikke fantes ved og etter FW 24, ble FW 12-verdien brukt. SVR-rater med "missing=failure"- tilnærming var nesten identiske til verdiene i tabellen: 37 % for Kontroll; 62 % for Victrelis-RGT; 65 % for Victrelis-PR48.

§ Antall pasienter med cirrhose er begrenset (hvor 40 pasienter ble behandlet med Victrelis av totalt 53 pasienter).

Interferonrespons (definert som ≥ 1-log10 nedgang i virusmengde ved TW 4) var prediktiv for SVR. Hos pasienter som viste interferonrespons ved TW 4, resulterte behandling med kombinasjonen Victrelis med peginterferon alfa-2b og ribavirin i SVR-nivåer79-81 % sammenlignet med 51 % hos pasienter som fikk standardbehandling. Hos forsøkspersoner med < 1-log10 nedgang i virusmengde ved TW 4 (dårlig interferonrespons), resulterte behandling med kombinasjonen av Victrelis med peginterferon alfa-2b og ribavirin i SVR-nivåer på henholdsvis 28-38 %, sammenlignet med 4 % hos de som fikk standardbehandling.

1 I kliniske studier ble HCV-RNA i plasma målt med et Roche COBAS Taqman assay med en deteksjonsgrense på 9,3 IE/ml og en kvantifiseringsgrense på 25 IE/ml.

Varig virusrespons (SVR) hos pasienter som fikk lik behandling opp til uke 28

Tabell 5 viser varig virusrespons per behandlingsgruppe hos tidligere ubehandlede pasienter som var tidlige respondere og sene respondere, og som fikk lik behandling opp til uke 28. Femtisju prosent (208/368) av pasientene i Victrelis-RGT-gruppen og 56 % (204/366) av pasientene i Victrelis-PR48- gruppen hadde ikke-detekterbar HCV-RNA ved TW 8 sammenlignet med 17 % (60/363) av pasientene i PR-gruppen.

Tabell 5

Varig virusrespons (SVR), behandlingsslutt (EOT) og tilbakefall hos tidligere ubehandlede pasienter (tidlige og sene respondere)

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

Punktestimat av forskjellen

 

 

 

(Victrelis-RGT minus

 

 

 

Victrelis-PR48)

 

 

 

( [95% KI]

Tidlige respondere

 

 

 

(N=323)

 

 

 

SVR % (n/N)

96,3 (156/162)

96,3 (155/161)

0,0 [-4,1, 4,1]

EOT % (n/N)

100,0 (162/162)

98,8 (159/161)

-

Tilbakefall % (n/N)

3,1 (5/161)

1,3 (2/157)

-

Sene respondere (N=141)

 

 

 

SVR % (n/N)

66,2 % (45/68)

75,3 (55/73)

-9,2 [-24,4, 6,3]

EOT % (n/N)

76,5 % (52/68)

90,4 % (66/73)

-

Tilbakefall % (n/N)

13,5 % (7/52)

14,1 % (9/64)

-

Som en konservativ forholdsregel, med henblikk på begrensningene av dataene, bør det hos behandlingsnaive pasienter – sene respondere, anbefales å forlenge trippelbehandlingen til 32 uker sammenlignet med de 24 ukene som er prøvd ut, som gir totalt 48 ukers behandling.

Pasienter med samtidig HIV infeksjon

P05411 var en fase II randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som sammenlignet Victrelis 800 mg oralt 3 ganger daglig sammen med PR (peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/uke subkutant og vektbasert dosering med ribavirin (600-1400 mg/dag oralt) mot PR alene hos pasienter med samtidig HIV og HCV genotype 1 som tidligere ikke var behandlet for kronisk HCV infeksjon. Pasientene ble behandlet i 4 uker med PR etterfulgt av 44 uker med Victrelis eller placebo og PR. Pasientene sto på et antiretroviralt behandlingsregime med stabil HIV sykdom (HIV-1 virusnivå på < 50 kopier/ml og CD4-tall ≥ 200 celler/µl). Flertallet av pasientene (87 %: 85/98) fikk en ritonavir-forsterket HIV- proteasehemmer (PI) kombinert med HIV nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI). Den vanligste HIV PI som ble brukt var atazanavir etterfulgt av lopinavir og darunavir. Pasientene ble randomisert til en 2:1 ratio og stratifisert basert på cirrhose/fibrose og baseline HCV-RNA

(< 800 000 IE/ml vs. ≥ 800 000 IE/ml).

SVR-raten var 62,5 % (40/64) hos pasienter behandlet med Victrelis samtidig med PR og 29,4 % (10/34) hos pasienter behandlet med PR alene (se tabell 6)

Hos det begrensede antall av pasienter med kombinert infeksjon som ikke oppnådde SVR og der populasjonssekvensering ble utført, var prevalensen av post-baseline RAV høyere enn hos monoinfiserte pasienter i SPRINT-2 studien.

Tabell 6

Varig virusrespons (SVR)*, behandlingsslutt (EOT) og HCV tilbakefallsraterhos tidligere ubehandlede pasienter med samtidig HIV infeksjon

 

Victrelis-PR48

PR48

SVR% (n/N)

62,5 % (40/64)

29,4 % (10/34)

EOT % (n/N)

65,6 % (42/64)

29,4 % (10/34)

Tilbakefall % (n/N)

4,8 % (2/42)

10 % (1/10)

* Fullstendig analysesett (FAS) inkluderte alle randomiserte pasienter (N=98) som fikk minst én dose av studielegemidlet (pegintron alfa-2b, ribavirin, eller Victrelis). Gjennomsnittsalderen hos de randomiserte pasientene var 43,6 år. Den etniske fordelingen var følgende: 82 % hvite, 18 % ikke- hvite, 14 % svarte, 3 % asiatiske og 1 % multietniske. Kjønnsfordelingen blant pasientene var 69 % menn og 31 % kvinner. Studien inkluderte 5 pasienter med cirrhose og 4 av disse var i Victrelis- armen.

HCV tilbakefallsrate var andelen av forsøkspersoner med ikke detekterbar HCV-RNA ved behandlingsslutt (EOT) og detekterbar HCV-RNA ved avsluttet oppfølging (EOF) blant

forsøkspersoner som ikke var detekterbare ved EOT og som ikke manglet EOF-data.

SVR: definert som ikke detekterbar1 HCV-RNA ved oppfølgingsuke (Follow-up Week (FW) 24. Den siste tilgjengelige verdi i perioden ved og etter FW 24. Hvis slik verdi ikke finnes, videreføres

FW 12-verdien.

Pasienter som ikke har respondert på tidligere behandling: tidligere delvis respondere og pasienter med tilbakefall på interferon og ribavirin-behandling

RESPOND-2 (P05101) var en randomisert, parallellgruppe, dobbeltblindet studie som sammenlignet to terapiregimer med Victrelis 800 mg oralt tre ganger daglig i kombinasjon med PR [peginterferon alfa-2b 1,5 mikrog/kg/uke subkutant og vektbasert ribavirin (600-1400 mg BID), fordelt på to orale doser] sammenlignet med PR alene hos voksne forsøkspersoner med kronisk hepatitt C HCV genotype 1-infeksjon med kjent interferonrespons (definert som tidligere nedgang i HCV-RNA virusmengde ≥ 2 log10 ved uke 12 eller ikke-detekterbar HCV-RNA ved utgangen av tidligere behandling med en påfølgende detekterbar HCV-RNA i plasma) og som ikke har respondert på tidligere behandling med peginterferon alfa og ribavirin. Nullrespondere (definert historisk ved en reduksjon i HCV-RNA virusbelastning < 2 log10 ved uke 12 på tidligere behandling) var ekskludert. Forsøkspersonene ble randomisert i forholdet 1:2:2 og stratifisert etter sin respons på tidligere kvalifiserende regime (forsøkspersoner med tilbakefall vs. delvis respondere) og HCV-subtype (1a vs. 1b) til én av følgende behandlingsgrupper:

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 48 uker (PR48).

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 4 uker etterfulgt av Victrelis 800 mg tre ganger daglig

+peginterferon alfa-2b + ribavirin i 32 uker. Forsøkspersonene ble deretter videreført til ulike regimer basert på TW 8 respons-guidet terapi (Victrelis-RGT). Alle pasientene i denne behandlingsgruppen ble begrenset til 32 ukers behandling med Victrelis.

o Forsøkspersoner med ikke-detekterbar HCV-RNA ved TW 8 (tidlige respondere) og TW 12 fullførte behandlingen ved TW 36-besøket.

o Forsøkspersoner med detekterbar HCV-RNA ved TW 8, men deretter ikke- detekterbar ved TW 12 (sene respondere), ble endret på en blindet måte til placebo ved TW 36-besøket og fortsatte behandling med peginterferon alfa-2b + ribavirin i ytterligere 12 uker, til en samlet behandlingsvarighet på 48 uker.

Peginterferon alfa-2b + ribavirin i 4 uker, etterfulgt av Victrelis 800 mg tre ganger daglig

+peginterferon alfa-2b + ribavirin i 44 uker (Victrelis-PR48).

Alle forsøkspersoner med detekterbar HCV-RNA i plasma ved TW 12 ble tatt av behandlingen. Varig virusrespons (SVR) på behandlingen ble definert som ikke-detekterbar1 HCV-RNA i plasma ved oppfølging FW 24.

1 I kliniske studier ble HCV-RNA i plasma målt med et Roche COBAS Taqman assay med en deteksjonsgrense på 9,3 IE/ml og en kvantifiseringsgrense på 25 IE/ml.

Tillegg av Victrelis til behandlingen med peginterferon alfa-2b og ribavirin økte SVR signifikant sammenlignet med peginterferon alfa-2b og ribavirinbehandling alene (59 % til 66 % i Victrelisgruppene vs. 21 % i PR48-kontrollen) for randomiserte forsøkspersoner som fikk minst én dose av et studielegemiddel (”Full-Analysis-Set population”) og reduserte behandlingslengden til 36 uker for mange med tidligere behandlingssvikt (se Tabell 7). En sekundær analyse av forsøkspersoner som fikk minst én dose av Victrelis eller placebo etter fire ukers innledning med

peginterferon alfa-2b og ribavirin (modifisert ”Intent to Treat”-populasjon) viste SVR-nivåer på 61 % til 67 % i Victrelisgruppene sammenlignet med 22 % i PR48-kontrollen.

SVR-oppnåelse ble assosiert med pasientens respons på behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin, enten definert som klassifisering av respons på tidligere behandling, eller ved en reduksjon i HCV-RNA ved TW 4 (se Tabell 7). Responsen ved TW 4 var en sterkere prediktor for SVR enn respons på tidligere behandling, og tillot bestemmelse av forsøkspersonens interferonrespons under behandling.

Tabell 7

Varig virusrespons (SVR) *, behandlingsslutt (EOT) og tilbakefallsrater** hos forsøkspersoner som ikke har respondert på tidligere behandling

 

 

 

Victrelis-

Victrelis-

PR48

 

 

 

RGT

PR48

(N=80)

 

 

 

(N=162)

(N=161)

 

 

 

SVR‡‡ %

59 (95/162)

66 (107/161)

21 (17/80)

 

 

(n/N) 95 % KI

(51.5, 66.2)

(59.2, 73.8)

(12.3, 30.2)

Alle pasienter§

EOT %, (n/N)

70 (114/162)

77 (124/161)

31 (25/80)

95 % KI

(63.3, 77.4)

(70.5, 83.5)

(21.1, 41.4)

 

 

Tilbakefall**

15 (17/111)

12 (14/121)

32 (8/25)

 

 

%, (n/N)

 

 

 

 

 

95 % KI

(8.6, 22.0)

(5.9, 17.3)

(17.3, 50.3)

Tidligere

Tidligere

SVR‡‡ %

40 (23/57)

52 (30/58)

7 (2/29)

behandlings

delvis

(n/N)

 

 

 

respons

respondere***

EOT %, (n/N)

54 (31/57)

60 (35/58)

10 (3/29)

 

 

Tilbakefall**

18 (5/28)

14 (5/35)

33 (1/3)

 

 

%, (n/N)

 

 

 

 

Pasienter m.

SVR‡‡ %

69 (72/105)

75 (77/103)

29 (15/51)

 

tidligere

(n/N)

 

 

 

 

tilbakefall

EOT %, (n/N)

79 (83/105)

86 (89/103)

43 (22/51)

 

 

Tilbakefall**

14 (12/83)

10 (9/86)

32 (7/22)

 

 

%, (n/N)

 

 

 

Lead-in

< 1-log10

SVR‡‡ %

33 (15/46)

34 (15/44)

0 (0/12)

respons‡‡

reduksjon

(n/N)

 

 

 

(virusbelast

 

EOT %, (n/N)

41 (19/46)

48 (21/44)

0 (0/12)

nings-

 

Tilbakefall**

12 (2/17)

25 (5/20)

0 (0/0)

reduksjon)

 

%, (n/N)

 

 

 

 

1-log10

SVR‡‡ %

73 (80/110)

79 (90/114)

25 (17/67)

 

reduksjon

(n/N)

 

 

 

 

 

EOT %, (n/N)

86 (95/110)

89 (101/114)

37 (25/67)

 

 

Tilbakefall**

16 (15/94)

9 (9/99)

32 (8/25)

 

 

%, (n/N)

 

 

 

* Den totale analysen (FAS) besto av alle randomiserte forsøkspersoner (N=403) som fikk minst én dose studielegemiddel (peginterferon alfa-2b, ribavirin eller Victrelis). Gjennomsnittsalder på randomiserte forsøkspersoner var 52,7 år. Forsøkspersonenes etnisitet var som følger: 85 % hvite, 12 % svarte, 1 % asiater, < 1 % blandingsrase, < 1 % innfødte fra Hawaii eller andre Stillehavsøyer. Kjønnsfordelingen var 67 % menn og 33 % kvinner.

** Tilbakefallsrate var andelen av forsøkspersoner med ikke-detekterbar HCV-RNA ved behandlingsslutt (EOT) og detekterbar HCV-RNA ved avsluttet oppfølging (EOF) blant

forsøkspersoner som var ikke-detekterbare ved EOT og som ikke manglet EOF-data.

*** Tidligere delvis respondere = pasienter som ikke oppnådde SVR etter minst 12 ukers tidligere behandling med peginterferon alfa og ribavirin, men som viste en ≥ 2 log10 reduksjon i HCV-RNA ved uke 12 og hadde detekterbar HCV-RNA ved behandlingsslutt (EOT).

Tidligere tilbakefall = pasienter som ikke oppnådde SVR etter minst 12 uker med tidligere behandling med peginterferon alfa og ribavirin, men hadde ikke-detekterbar HCV-RNA etter endt behandling.

Elleve pasienter manglet TW4 målinger (HCV-RNA) og ble ikke inkludert i lead-in responsresultatene.

‡‡ SVR: definert som ikke-detekterbar1 plasma HCV-RNA ved oppfølgingsuke 24 (Follow-up Week (FW) 24). Dersom andre HCV-RNA verdier var tilgjengelige etter FW 24, ble den siste tilgjengelige verdi i perioden etter FW 24 brukt. Dersom slike verdier ikke fantes ved og etter FW 24, ble FW 12- verdien brukt. SVR-rater med "missing=failure" tilnærming var 17/80 [21,3 %] for PR48, 94/162 [58,0 %] for Victrelis-RGT 106/161 [65,8 %] for Victrelis-PR48.

§ Antall pasienter med cirrhose er begrenset (hvor 39 pasienter ble behandlet med Victrelis av totalt 49 pasienter).

Varig virusrespons (SVR) hos pasienter som fikk lik behandling opp til uke 36

Tabell 8 viser varig virusrespons per behandlingsgruppe hos pasienter som ikke har respondert på tidligere behandling, som var tidlige respondere og sene respondere og som fikk lik behandling opp til uke 36.

Tabell 8

Varig virusrespons (SVR), behandlingsslutt (EOT) og tilbakefall hos pasienter som ikke hadde respondert på tidligere behandling (tidlige og sene respondere)

 

 

 

Punktestimat av forskjellen

 

Victrelis-RGT

Victrelis-PR48

(Victrelis-RGT minus

 

Victrelis-PR48)

 

 

 

 

 

 

[95% KI]

Tidlige respondere

 

 

 

(N=144)

 

 

 

SVR % (n/N)

88,7 (63/71)

97,3 (71/73)

-8,5 [-16,8 %, -0,3 %]

EOT % (n/N)

98,6 (70/71)

98,6 (72/73)

-

Tilbakefall % (n/N)

10,1 (7/69)

0 (0/71)

-

Sene respondere (N=75)

 

 

 

SVR % (n/N)

80,0 (28/35)

72,5 (29/40)

7,5 [-11,7, 26,7]

EOT % (n/N)

97,1 (34/35)

92,5 (37/40)

-

Tilbakefall % (n/N)

17,6 (6/34)

19,4 (7/36)

-

Som en konservativ forholdsregel, med henblikk på begrensningene av dataene, bør der hos behandlingserfarne pasienter som er tidlige respondere, anbefales å forlenge trippelbehandlingen til 48 uker sammenlignet med de 36 ukene som er prøvd ut (testet RGT), med en 12 ukers peginterferon/ribavirin konsolideringsfase etter endt trippelbehandling ved uke 36.

En studie med peginterferon alfa-2a hos behandlingserfarne pasienter ga resultater i overensstemmelse med resultatene fra studie P05101 (se pkt. 4.4).

Pasienter som ikke har respondert på tidligere behandling: tidligere null-respondere, delvis respondere og pasienter med tilbakefall på interferon og ribavirin-behandling

PROVIDE (P05514) var en åpen, enkeltarmet studie med Victrelis 800 mg oralt tre ganger daglig i kombinasjon med PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/uke subkutant, og vektbasert ribavirin (600 –

1 I kliniske studier ble HCV-RNA i plasma målt med et Roche COBAS Taqman assay med en deteksjonsgrense på 9,3 IE/ml og en kvantifiseringsgrense på 25 IE/ml.

1400 mg b.i.d.) oralt, fordelt på to doser daglig] hos voksne pasienter med kronisk hepatitt C (HCV) genotype 1-infeksjon som ikke oppnådde SVR i PR-kontrollarmen i tidligere fase 2 og 3 studier, som sammenlignet kombinasjonsbehandling med Victrelis. Pasienter som ble inkludert i PROVIDE innen 2 uker etter siste dose PR i hovedstudien, fikk Victrelis 800 mg tre ganger daglig + PR i 44 uker. Pasienter som ikke kunne inkluderes i denne studien innen 2 uker fikk PR i 4 uker, fulgt av Victrelis 800 mg tre ganger daglig + PR i 44 uker.

Pasientene inkluderte 62 % (104/168) genotype 1a og 38 % (63/168) genotype 1b. 10 % av pasientene (17/168) hadde cirrhose, inkludert 3 (6 %) tidligere null-respondere, 2 (7 %) med tidligere tilbakefall, og 12 (14 %) tidligere delvis respondere.

SVR-raten hos pasienter som fikk minst én dose av ett av legemidlene (Intent-to Treat populasjon) er vist i tabell 9. SVR-raten hos de som fikk minst én dose Victrelis (dvs. utenom pasienter som avsluttet under PR lead-in) var 41 % for null-respondere, 67 % for delvis respondere og 96 % for pasienter med tilbakefall.

Tabell 9

Varig virusrespons (SVR)*, behandlingsslutt (EOT) og tilbakefallsrater** for pasienter som ikke responderte på tidligere behandling

 

Null-

Delvis

Tilbakefalli

Alle

 

respondere*** i

respondere****

hovedstudien

(168)

 

hovedstudien

i hovedstudien

(29)

 

 

(52)

(85)

 

 

SVR§ % (n/N)

38 % (20/52)

67 % (57/85)

93 % (27/29)

63 % (106/168)

EOT % (n/N)

44 % (23/52)

82 % (70/85)

97 % (28/29)

73 % (123/168)

Tilbakefall**

13 % (3/23)

15 % (10/67)

0 % (0/27)

11 % (13/119)

% (n/N)

 

 

 

 

*Intent-to-Treat (ITT)-populasjonen besto av alle pasientene (N=168) som fikk minst én dose av ett av studielegemidlene (peginterferon alfa-2b, ribavirin eller Victrelis). Den etniske fordelingen var: 84 % hvite, 13 % svarte, 2 % asiatiske, og 1 % andre. Kjønnsfordelingen hos pasientene var 67 % menn og 33 % kvinner.

**Tilbakefallsrate var andelen pasienter med ikke-detekterbar HCV-RNA ved End of Treatment (EOT) og detekterbar HCV-RNA ved End of Follow-up (EOF) blant pasienter som var ikke- detekterbare ved EOT og som ikke manglet EOF data.

***Null-respondere: Pasienter som hadde mindre enn en 2-log10 HCV-RNA reduksjon ved behandlingsuke 12 med peginterferon alfa-2b og ribavirin.

****Delvis respondere: Pasienter som ikke oppnådde SVR etter minst 12 ukers tidligere behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin, men viste en > 2-log10 reduksjon i HCV-RNA ved uke 12 og

hadde detekterbar HCV-RNA ved behandlingsslutt (EOT).

Tilbakefall: Pasienter som ikke oppnådde SVR etter minst 12 ukers behandling med peginterferon alfa-2b og ribavirin, men hadde ikke-detekterbar HCV-RNA ved behandlingsslutt.

§ SVR: Definert som ikke-detekterbar1 plasma HCV-RNA ved Follow-up Week (FW) 24. Dersom andre HCV-RNA verdier var tilgjengelige etter FW 24, ble den siste tilgjengelige verdien i perioden etter FW 24 brukt. Dersom det ikke fantes en slik verdi ved og etter FW 24, ble FW 12-verdien brukt.

Langtids effektdata

En oppfølgingsstudie over 3 år hos pasienter som fikk SVR med et Victrelis-basert behandlingsregime viste at > 99 % (693/696) av pasientene opprettholdt sin SVR (ingen tilbakefall) i den tilgjengelige oppfølgingsperioden (median varighet 3,4 år).

Utprøvende farmakogenetiske analyser av IL28B i fase 3-studier med Victrelis

1 I kliniske studier ble HCV-RNA i plasma målt med et Roche COBAS Taqman assay med en deteksjonsgrense på 9,3 IE/ml og en kvantifiseringsgrense på 25 IE/ml.

En genetisk variant nær genet som koder for interferon-lambda-3 (IL28B rs12979860, et bytte fra C til T) er en sterk prediktor for responsen på peginterferon alfa-2b/ribavirin. IL28B rs12979860 ble genotypet hos 653 av 1048 (62 %) pasienter i SPRINT-2 (tidligere ubehandlet) og 259 av 394 (66 %) pasienter i RESPOND-2 (ikke respondert på tidligere behandling) [se pkt. 5.1 for beskrivelser av de kliniske studiene]. Resultatene av denne retrospektive subgruppe-analysen bør vurderes med forsiktighet på grunn av liten populasjonsstørrelse og potensielle forskjeller i subgruppe-populasjonen i forhold til totalpopulasjonen.

Hvor stor tilleggseffekten av Victrelis på toppen av kombinasjonsbehandlingen er hos C/C-pasienter vil avhenge av sannsynligheten for å oppnå SVR kun med kombinasjonsbehandling. Hos C/C- pasienter som fikk trippelbehandling var HCV-RNA ved TW 8 ikke-detekterbar hos 89 % av de behandlingsnaive pasientene og dermed kvalifisert for kortere behandlingstid, sammenlignet med 52 % behandlingsnaive pasientene som var ikke-C/C.

Tabell 10

Varig virusrespons (SVR) rater utfra IL28B rs12979860 genotype

Klinisk studie

IL28B rs12979860

PR48*

Victrelis-RGT*

Victrelis-PR48*

Genotype

SVR, % (n/N)

 

SVR, % (n/N)

SVR, % (n/N)

 

 

 

SPRINT-2

C/C

78 (50/64)

82 (63/77)

80 (44/55)

(tidligere

C/T

28 (33/116)

65 (67/103)

71 (82/115)

ubehandlede

pasienter)

T/T

27 (10/37)

55 (23/42)

59 (26/44)

 

RESPOND-2

C/C

46 (6/13)

79 (22/28)

77 (17/22)

(pasienter som

 

 

 

 

ikke har

C/T

17 (5/29)

61 (38/62)

73 (48/66)

respondert på

 

 

 

 

tidligere

T/T

50 (5/10)

55 (6/11)

72 (13/18)

behandling)

 

 

 

 

*Vennligst se pkt. 5.1 for beskrivelse av de kliniske studiene for hver behandlingsgruppe.

Hvorvidt tidlig virusrespons under behandling og/eller IL28B-genotype på en pålitelig måte kan identifisere pasienter som har liten tilleggseffekt av boceprevir (høyere SVR-rate eller kortere behandling) på toppen av kombinasjonsbehandling, er under utprøving.

Bruk av ribavirin dosereduksjon versus erytropoietin i håndteringen av anemi hos tidligere ubehandlete pasienter

En randomisert, parallell, åpen studie (P06086) ble gjennomført for å sammenligne to strategier for håndteringen av anemi (bruk av erytropoietin versus ribavirin dosereduksjon) hos 687 pasienter, inkludert 60 cirrhotiske pasienter, med tidligere ubehandlet CHC genotype 1 infeksjon, som ble anemiske under behandling med Victrelis 800 mg oralt tre ganger daglig i kombinasjon med PR [peginterferon alfa-2b 1,5 µg/kg/uke subkutant og vektbasert ribavirin (600 1400 mg b.i.d) oralt fordelt på to doser daglig].

Dersom serumhemoglobin-konsentrasjonen fortsatte å synke til ≤ 8,5 g/dl, kunne pasientene behandles med annen anemi-intervensjon, inkludert bruk av erytropoietin eller reduksjon av ribavirindosen.

SVR ratene hos pasienter som ble randomisert til ribavirin dosereduksjon og randomisert til å få erytropoietin var sammenhlignbare.

Tabell 11

Varig virusrespons (SVR) * og tilbakefallsraterved bruk av ribavirin dosereduksjon versus erytropoietin i håndteringen av anemi hos tidligere ubehandlete pasienter

 

Pasienter randomisert til ribavirin

Pasienter randomisert til å få

 

dosereduksjon (N=249)

erytropoietin (N=251)

SVR% (n/N)

71,5 % (178/249)

70,9 % (178/251)

Tilbakefall % (n/N)

9,7 % (19/196)

9,6 % (19/197)

* Den totale analysen (FAS) besto av alle forsøkspersoner som ble anemiske (serum hemoglobin ca ≤10 g/dl i løpet av behandlingsperioden) og som var randomisert til enten ribavirin dosereduksjon eller erytropoietin (N=500). Gjennomsnittsalder på randomiserte forsøkspersoner var 49 år.

Forsøkspersonenes etnisitet var som følger: 77 % hvite, 19 % svarte og 4 % andre. Kjønnsfordelingen var 37 % menn og 63 % kvinner.

Tilbakefallsraten var andelen pasienter med ikke-detekterbar HCV-RNA ved End of Treatment (EOT) og detekterbar HCV-RNA ved End of Follow-up (EOF) blant pasienter som var ikke-

detekterbare ved EOT og som ikke manglet EOF data.

SVR: Definert som ikke-detekterbar1 plasma HCV-RNA ved Follow-up Week (FW) 24. Dersom andre HCV-RNA verdier var tilgjengelige etter FW 24, ble den siste tilgjengelige verdien i perioden etter FW 24 brukt. Dersom det ikke fantes en slik verdi ved og etter FW 24, ble FW 12-verdien brukt. SVR-ratene med “missing=failure” tilnærming var tilsvarende som for ratene i tabellen;

69,9 % (174/249) for pasienter randomisert til ribavirin dosereduksjon og 68,5 % (172/251) for pasienter randomisert til å få erytropoietin.

77 pasienter fikk ≥ 5 trinn ribavirin dosereduksjon for behandlingen av anemi. For de fleste av disse pasientene (n=54) var den laveste dosen ribavirin de fikk i minst 14 dager ≥ 600 mg/dag. Et lite antall pasienter (n=12) fikk ribavirin ≤ 200 mg/dag i minst 14 dager.

Seponeringsraten pga. anemi var 2 % (5/249) hos pasienter randomisert til ribavirin dosereduksjon og 2 % (6/251) hos pasienter som var randomisert til å få erytropoietin. Transfusjonshyppigheten var 4 % (10/249) hos pasienter randomisert til ribavirin dosereduksjon og 2 % (5/251) hos pasienter som var randomisert til å få erytropoietin.

Bruken av erytropoiesestimulerende midler var assosiert med økt risiko for tromboemboliske hendelser, inkludert lungeemboli, akutt hjerteinfarkt, cerebrovaskulær hendelse og dyp venetrombose.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Victrelis i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen for kronisk viral hepatitt C (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Boceprevir ble absorbert etter oral administrasjon med en median Tmax på 2 timer. ”Steady state” AUC, Cmax og Cmin økte mindre enn dose-proporsjonalt og individuell eksponering overlappet betydelig på 800 mg og 1200 mg, noe som tyder på redusert absorpsjon ved høyere doser. Akkumulering er minimal og farmakokinetisk ”steady state” oppnås etter ca. 1 dag ved dosering tre ganger daglig.

1 I kliniske studier ble HCV-RNA i plasma målt med et Roche COBAS Taqman assay med en deteksjonsgrense på 9,3 IE/ml og en kvantifiseringsgrense på 25 IE/ml.

Hos friske forsøkspersoner som fikk 800 mg tre ganger daglig alene, var medisinsk eksponering for boceprevir karakterisert av AUC(т) på 6147 ng . t/ml, Cmax på 1913 ng/ml, og Cmin på 90 ng/ml. Farmakokinetikkresultatene var liknende for friske forsøkspersoner og HCV-infiserte forsøkspersoner.

Den absolutte biotilgjengeligheten for Victrelis er ikke undersøkt.

Effekter av mat på oral absorpsjon

Victrelis bør administreres sammen med mat. Mat økte eksponeringen for boceprevir med opptil 60 % ved doser på 800 mg tre ganger daglig når det ble administrert med et måltid, i forhold til i fastende tilstand. Biotilgjengeligheten av boceprevir er uavhengig av måltidstypen (f.eks. mye fett/lite fett) eller om det tas 5 minutter før man spiser, under et måltid, eller umiddelbart etter avsluttet måltid.

Distribusjon

Boceprevir har et gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum (Vd/F) på ca. 772 l ved ”steady state”. Human plasmaproteinbinding er ca. 75 % etter en enkeltdose av Victrelis 800 mg. Boceprevir blir administrert som en tilnærmet lik blanding av to diastereomere som raskt interkonverterer i plasma. Ved steady-state er eksponeringsforholdet for de to diastereomerene ca. 2:1, hvor den dominerende diastereomeren er farmakologisk aktiv.

Biotransformasjon

Studier in vitro indikerer at boceprevir primært metaboliseres via en aldoketoreduktase (AKR)-mediert mekanisme til ketonreduserte metabolitter som er inaktive mot HCV. Etter en oral enkeltdose av 14C-boceprevir på 800 mg, var metabolittene i høyest konsentrasjon en diasteriomer blanding av ketonreduserte metabolitter med en gjennomsnittlig eksponering omtrent 4 ganger større enn boceprevir. Boceprevir gjennomgår også, i mindre grad, oksidativ metabolisering mediert av CYP3A4/5.

Eliminasjon

Boceprevir blir eliminert med en gjennomsnittlig plasma-halveringstid (t½) på ca. 3,4 timer. Boceprevir har en gjennomsnittlig total clearance (CL/F) på ca. 161 l/time. Etter en oral enkeltdose av 14C-boceprevir på 800 mg, ble henholdsvis ca. 79 % og 9 % av dosen utskilt i feces og urin, mens henholdsvis ca. 8 % og 3 % av dosen av den radiomerkede substansen ble eliminert som boceprevir i feces og urin. Dataene indikerer at boceprevir elimineres hovedsakelig via leveren.

Spesielle populasjoner

Nedsatt leverfunksjon

I en studie på forsøkspersoner med varierende grad av stabil kronisk nedsatt leverfunksjon (lett, moderat og alvorlig), ble ingen klinisk signifikante forskjeller i farmakokinetiske parametre funnet, og ingen dosejustering anbefales. Se pkt. 4.4 for ytterligere informasjon relatert til bruk av Victrelis hos pasienter med fremskreden leversykdom.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen klinisk signifikante forskjeller i farmakokinetiske parametre ble observert hos forsøkspersoner med nyresykdom i sluttfasen (ESRD) og friske forsøkspersoner. Boceprevir elimineres ikke ved dialyse. Ingen dosejustering er nødvendig hos disse pasientene, eller hos pasienter med noen grad av nedsatt nyrefunksjon.

Kjønn

Ingen kjønnsmessige farmakokinetiske forskjeller i fase III-studier er observert hos voksne forsøkspersoner.

Etnisitet

Farmakokinetisk populasjonsanalyse av Victrelis indikerte at etnisitet ikke hadde noen tydelig effekt på eksponeringen.

Alder

Farmakokinetisk populasjonsanalyse av Victrelis indikerte at alder ikke hadde noen tydelig effekt på eksponeringen.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I en in vitro-studie der man så på Purkinjefibre fra hund, forlenget boceprevir aksjonspotensialets varighet omvendt proporsjonalt med frekvensen (med "inverse frequency dependence"). Den kliniske betydningen er usikker.

I toksisitetsstudier med gjentatt dosering viste boceprevir testikulær degenerering hos rotter ved systemisk eksponering som er lavere enn eksponeringen ved anbefalt dose for terapeutisk bruk hos mennesker. Dette er ikke observert hos mus eller aper.

Boceprevir var ikke gentoksisk i en samling in vitro- og in vivo-analyser, inkludert bakteriell mutagenitet, analyser av lymfocytter fra humant perifert blod og muse-mikronukleusanalyser.

I toårs karsinogenitetsstudier, ble det ikke observert noen karsinogenitet, men insidensen av hepatocellulære adenomer hos mus var økt, ikke statistisk signifikant, ved systemisk eksponering 5,7 ganger høyere enn eksponeringen ved anbefalt terapeutisk dose til mennesker. Ingen karsinomer eller adenomer ble observert hos rotte. De hepatocellulære tumorene antas å skyldes enzyminduksjon og er derfor ikke relevante for menneske.

Boceprevir-/legemiddel-derivert materiale viste seg å bli overført til melken hos diegivende rotter. Eksponering for boceprevir hos diende spebarn er estimert til mindre enn 1 % av dosen.

Hos rotter induserte boceprevir reversible effekter på fertilitet og tidlig embryoutvikling hos hunnrotter ved en eksponering 1,2 ganger høyere enn eksponeringen ved anbefalt terapeutisk dose til mennesker. Redusert fertilitet ble også observert hos hannrotter, mest sannsynlig som følge av testikulærdegenerering (ingen testikulærdegenerering er observert hos mus eller aper). Boceprevir viste seg å ikke være embryotoksisk eller teratogent hos verken rotter eller kaniner ved maternotoksiske dosenivåer.

Data fra unge rotter kan tyde på at den farmakokinetiske profilen til boceprevir er annerledes enn hos voksne rotter, trolig på grunn av at enkelte metaboliseringsmekanismer ikke er fullt utviklet. Ingen kliniske data på eksponering hos barn er tilgjengelig (se pkt. 4.2).

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold:

Natriumlaurylsulfat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Laktosemonohydrat

Krysskaramellosenatrium

Stivelse, pregelatinisert

Magnesiumstearat

Kapselskall:

Gelatin

Titandioksid (E171)

Gult jernoksid (E172)

Rødt jernoksid (E172)

Rød trykkfarge som inneholder:

Skjellakk

Rødt jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

2 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevaring på apotek

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C).

Oppbevaring hos pasient

Oppbevares i kjøleskap (2 °C – 8 °C) inntil utløpsdato. ELLER

Oppbevares utenfor kjøleskap ved høyst 30 ° C i opptil 3 mnd inntil utløpsdato. Etter denne

perioden må legemidlet kastes.

Oppbevares i originalblisteren for å beskytte mot fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

Klar polyklortrifluoretylen/PVC/aluminiumblistere som inneholder 4 harde kapsler per blisterfordypning. Hver blisterfordypning er lukket ved varmeforsegling og den avrivbare blistertoppen er utformet med 3 blisterfordypninger per blisterkort.

Pakningsstørrelser: Pakning med 84 harde kapsler og flerpakning som inneholder 336 (4 pakninger á 84) harde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/704/001

EU/1/11/704/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 18. juli 2011

Dato for siste fornyelse: 18. februar 2016

10.OPPDATERINGSDATO

{MM/ÅÅÅÅ}

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter