Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Preparatomtale - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnVimpat
ATC-kodeN03AX18
Stofflacosamide
ProdusentUCB Pharma SA

1.LEGEMIDLETS NAVN

Vimpat 50 mg tabletter, filmdrasjerte

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 50 mg lakosamid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Rosaaktige, ovale, filmdrasjerte tabletter, preget med “SP” på den ene siden og ”50” på den andre.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Vimpat er indisert som monoterapi og tilleggsbehandling ved behandling av voksne og unge (16- 18 år) pasienter med partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Lakosamid må tas to ganger daglig (vanligvis én gang om morgenen og én gang om kvelden). Lakosamid kan tas med eller uten mat.

Monoterapi

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Lakosamidbehandling kan også initieres med en dose på 100 mg to ganger daglig, basert på legens vurdering med hensyn til anfallsreduksjon versus mulige bivirkninger.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig vedlikeholdsdose på 300 mg to ganger daglig (600 mg/dag).

Til pasienter som får en høyere dose enn 400 mg/dag og som har behov for et annet antiepileptikum i tillegg, anbefales det å følge dosering som angitt for tilleggsbehandling nedenfor.

Tilleggsbehandling

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig dose på 400 mg

(200 mg to ganger daglig).

Initiering av lakosamidbehandling med en ladningsdose

Behandling med lakosamid kan også initieres med én enkelt ladningsdose på 200 mg, som ca. 12 timer senere etterfølges av et vedlikeholdsregime med 100 mg to ganger daglig (200 mg/dag). Påfølgende dosejusteringer bør gjøres i henhold til individuell respons og tolerabilitet som beskrevet ovenfor. En ladningsdose kan initieres hos pasienter i tilfeller der legen bestemmer at steady state- plasmakonsentrasjoner av lakosamid og klinisk effekt må oppnås raskt. Dosen bør administreres under medisinsk overvåking der muligheten for økt forekomst av bivirkninger i sentralnervesystemet (se

pkt. 4.8) tas i betraktning. Administrering av en ladningsdose er ikke undersøkt ved akutte tilstander som status epilepticus.

Seponering

Dersom behandling med lakosamid må avsluttes er det i henhold til gjeldende klinisk praksis anbefalt at dette gjøres gradvis (f.eks. gradvis reduksjon av den daglige dosen med 200 mg/uke).

Spesielle populasjoner

Eldre (over 65 år)

Dosereduksjon er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Økning i AUC på grunn av aldersrelatert reduksjon i renal clearance bør tas hensyn til hos eldre pasienter (se avsnittet ”Nedsatt nyrefunksjon” nedenfor og pkt. 5.2). Det er begrensede kliniske data vedrørende epilepsi hos eldre, spesielt ved doser høyere enn 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4,8 og 5.1).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon

(CLCR >30 ml/minutt). Hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon kan en ladningsdose på 200 mg overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. En maksimal vedlikeholdsdose på 250 mg/dag anbefales til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≤30 ml/minutt) og hos pasienter med terminal nyresykdom. Hos disse pasientene bør dosetitrering gjøres med forsiktighet. Dersom en ladningsdose er indisert, bør det gis en initiell dose på 100 mg, etterfulgt av et regime med 50 mg to ganger daglig i den første uken. Hos pasienter der hemodialyse er nødvendig anbefales et tillegg på opptil 50 % av den halve daglige dosen umiddelbart etter avsluttet hemodialyse.

Behandling av pasienter med terminal nyresykdom bør gjøres med forsiktighet da det er begrenset klinisk erfaring og akkumulering av en metabolitt (uten kjent farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunksjon

En maksimal dose på 300 mg/dag er anbefalt hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Dosetitrering bør gjøres med forsiktighet hos disse pasientene med tanke på samtidig nedsatt nyrefunksjon. En ladningsdose på 200 mg kan overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Lakosamid skal kun administreres til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon når forventet terapeutisk nytte antas å være større enn mulig risiko. Dosejustering kan være nødvendig mens sykdomsaktivitet og mulige bivirkninger hos pasienten overvåkes nøye.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Lakosamid filmdrasjerte tabletter er til oral bruk. Lakosamid kan tas med eller uten mat.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kjent 2. eller 3. grads atrioventrikulært (AV) blokk.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd er rapportert hos pasienter som behandles med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. I en metaanalyse av randomiserte, placebokontrollerte studier med antiepileptika er det også vist en liten økning i risiko for

selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent, og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med lakosamid. Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å søke medisinsk hjelp dersom det oppstår tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og ledning i hjertet

Doserelatert forlengelse av PR-intervall ved bruk av lakosamid er observert i kliniske studier. Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjente ledningsproblemer, alvorlig hjertesykdom (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller hjertesvikt), hos eldre pasienter eller når lakosamid brukes samtidig med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse.

Hos disse pasientene bør det vurderes å utføre en EKG før lakosamiddosen økes til over 400 mg/dag og etter at lakosamid er titrert til steady state.

2. eller høyere grads AV-blokk er rapportert etter markedsføring. I den placebokontrollerte studien med lakosamid hos pasienter med epilepsi, ble verken atrieflimmer eller flutter rapportert. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring (se pkt. 4.8).

Pasienter bør være oppmerksomme på symptomene på 2. eller høyere grads AV-blokk (f.eks. langsom eller uregelmessig puls, følelsen av å være ør og besvime) og på symptomene på atrieflimmer og -flutter (f.eks. palpitasjoner, rask eller uregelmessig puls, kortpustethet). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk hjelp dersom noen av disse symptomene skulle oppstå.

Svimmelhet

Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet som kan øke forekomsten av uhell med skade eller fall. Pasienter bør derfor rådes til å vise forsiktighet inntil de er kjent med de potensielle effektene av legemidlet (se pkt. 4.8).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse (f.eks. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) og hos pasienter som behandles med klasse I antiarytmika. Ved subgruppeanalyse i kliniske studier ble det imidlertid ikke funnet noen økning i størrelsesorden for PR-forlengelse hos pasienter som fikk samtidig behandling med karbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på at lakosamid har et lavt potensiale for interaksjoner. In vitro-studier indikerer at enzymene CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induseres og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke inhiberes av lakosamid ved plasmakonsentrasjoner som er sett i kliniske studier. En in vitro- studie indikerte at lakosamid ikke transporteres av P-glykoprotein i tarmen. In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten.

In vivo-data

Lakosamid verken inhiberer eller induserer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lakosamid påvirket ikke AUC for midazolam (metabolisert av CYP3A4, lakosamid 200 mg gitt to ganger daglig), men Cmax for midazolam økte noe (30 %). Lakosamid påvirket ikke farmakokinetikken til omeprazol (metabolisert av CYP2C19 og CYP3A4, lakosamid 300 mg gitt to ganger daglig). CYP2C19-inhibitoren omeprazol (40 mg daglig) ga ingen klinisk signifikant endring i eksponeringen for lakosamid. Det er derfor ikke sannsynlig at moderate inhibitorer av CYP2C19 påvirker den systemiske eksponeringen for lakosamid i klinisk relevant grad.

Det anbefales forsiktighet ved samtidig behandling med sterke hemmere av CYP2C9 (f.eks. flukonazol) og CYP3A4 (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin), fordi dette kan føre til økt systemisk eksponering for lakosamid. Slike interaksjoner er ikke vist in vivo, men er mulig ut fra in vitro-data.

Kraftige enzymindusere slik som rifampicin eller prikkperikum (Hypericum perforatum, Johannesurt) kan i moderat grad redusere den systemiske eksponeringen for lakosamid. Oppstart eller avslutning av behandling med disse enzyminduserene bør derfor gjøres med forsiktighet.

Antiepileptika

I interaksjonsstudier ble ikke plasmakonsentrasjonene av karbamazepin og valproinsyre signifikant påvirket av lakosamid. Plasmakonsentrasjonen av lakosamid ble ikke påvirket av karbamazepin eller valproinsyre. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det estimert at samtidig behandling med andre antiepileptika med enzyminduserende effekt (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital ved ulike doser) reduserte den totale systemiske eksponeringen for lakosamid med 25 %.

Orale antikonseptiva

I en interaksjonsstudie var det ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkonsentrasjonen ble ikke påvirket når legemidlene ble gitt samtidig.

Andre

Interaksjonsstudier viste at lakosamid ikke hadde effekt på farmakokinetikken til digoksin. Det var ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og metformin.

Samtidig administrering av warfarin og lakosamid medfører ingen klinisk relevant endring i farmakokinetikken eller farmakodynamikken til warfarin.

Selv om det ikke finnes farmakokinetiske data vedrørende interaksjoner mellom lakosamid og alkohol, kan ikke en farmakodynamisk effekt utelukkes.

Lakosamid har en lav proteinbindingsgrad på mindre enn 15 %. Klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler ved konkurranse om proteinbindingsseter anses derfor som usannsynlig.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

For alle antiepileptika er det vist at barn av kvinner behandlet for epilepsi, har en prevalens av misdannelser som er to eller tre ganger høyere enn raten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. Hos den behandlede populasjonen er det registrert en økning i misdannelser ved polyterapi. I hvilken grad dette skyldes behandlingen og/eller sykdommen er imidlertid ikke klarlagt.

Dessuten må ikke effektiv behandling med antiepileptika avbrytes, da forverring av sykdommen er skadelig for både mor og foster.

Risiko forbundet med lakosamid

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av lakosamid hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerte ingen teratogene effekter hos rotte eller kanin, men embryotoksisitet ble observert hos rotte og kanin ved doser som gir maternal toksisitet (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Lakosamid skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig (dersom fordelen for moren klart oppveier mulig risiko for fosteret). Dersom kvinnen planlegger å bli gravid, bør bruken av dette legemidlets revurderes nøye.

Amming

Det er ikke kjent om lakosamid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Studier har vist at lakosamid skilles ut i brystmelk hos dyr. Av sikkerhetshensyn bør amming avbrytes under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Det ble ikke sett bivirkninger på fertilitet eller reproduksjon hos hann- eller hunnrotter ved doser som gir plasmaeksponering (AUC) på opptil ca. det dobbelte av AUC i plasma hos mennesker ved maksimal anbefalt human dose (MRHD).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lakosamid har liten til moderat påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet eller uskarpt syn.

Pasientene bør følgelig rådes til ikke å kjøre bil eller bruke andre potensielt farlige maskiner inntil de vet hvordan lakosamid påvirker deres evne til å utføre slike aktiviteter.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Basert på analysen av sammenslåtte data fra placebokontrollerte kliniske studier av tilleggsbehandling hos 1308 pasienter med partiell epilepsi ble det rapportert minst én bivirkning hos totalt 61,9 % av pasientene som var randomisert til å få lakosamid og 35,2 % av pasientene som var randomisert til å få placebo. De hyppigst rapporterte bivirkningene (≥10 %) ved behandling med lakosamid var svimmelhet, hodepine, kvalme og diplopi. De var vanligvis milde til moderate i intensitet. Noen var doserelaterte og kunne lindres ved å redusere dosen. Insidensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger relatert til sentralnervesystemet (CNS) og gastrointestinale (GI) bivirkninger ble vanligvis redusert over tid.

I alle disse kontrollerte studiene var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 12,2 % hos pasienter som var randomisert til å få lakosamid og 1,6 % hos pasienter som var randomisert til å få placebo. Den hyppigste bivirkningen som førte til seponering av lakosamidbehandling var svimmelhet.

Insidensen av bivirkninger i CNS, som f.eks. svimmelhet, kan være høyere etter en ladningsdose.

Basert på analyser av data fra en ʺnon-inferiorityʺ klinisk monoterapistudie som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var de hyppigste rapporterte bivirkningene (≥10 %) for lakosamid hodepine og svimmelhet. Andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger var 10,6 % hos pasienter behandlet med lakosamid og 15,6 % hos pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Bivirkninger i tabellform

Tabellen nedenfor viser frekvensen av bivirkninger som er rapportert i kliniske studier og erfaring etter markedsføring. Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Ikke kjent

 

vanlige

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfatiske organer

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Legemiddel-

Legemiddelreaksjon

immunsystemet

 

 

overfølsomhet(1)

med eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiatriske lidelser

 

Depresjon

Aggresjon(1)

 

 

 

Forvirringstilstand

Agitasjon(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnsstemning(1)

 

 

 

 

Psykotisk lidelse(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøk(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallusinasjon(1)

 

Nevrologiske

Svimmelhet

Balanseforstyrrelser

Synkope(2)

 

sykdommer

Hodepine

Unormal

 

 

 

 

koordinering

 

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitive

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Somnolens

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Oppmerksomhets-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Øyesykdommer

Diplopi

Uskarpt syn

 

 

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

 

labyrint

 

Tinnitus

 

 

Hjertesykdommer

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blokk(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimmer(1,2)

 

 

 

 

Atrieflutter(1,2)

 

Gastrointestinale

Kvalme

Oppkast

 

 

sykdommer

 

Obstipasjon

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Munntørrhet

 

 

 

 

Diaré

 

 

Sykdommer i lever

 

 

Unormale verdier i

 

og galleveier

 

 

leverfunksjonstester(2)

 

 

 

 

Forhøyede

 

 

 

 

leverenzymverdier

 

 

 

 

(> 2x ULN) (1)

 

Hud- og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-Johnsons

underhudssykdommer

 

Utslett(1)

Urtikaria(1)

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Sykdommer i

 

Muskelspasmer

 

 

muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Forstyrrelser i

 

 

reaksjoner på

 

gangen

 

 

administrasjonsstedet

 

Asteni

 

 

 

 

Fatigue

 

 

 

 

Irritabilitet

 

 

 

 

Følelse av å være

 

 

 

 

full

 

 

Skader, forgiftninger

 

Fall

 

 

og komplikasjoner

 

Oppriving av huden

 

 

ved medisinske

 

Kontusjon

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

(1)Bivirkninger som er rapportert etter markedsføring.

(2)Se beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Bruk av lakosamid er forbundet med en doserelatert økning i PR-intervallet. Bivirkninger forbundet med forlenget PR-intervall (f.eks. atrioventrikulært blokk, synkope, bradykardi) kan forekomme.

I kliniske studier av tilleggsbehandling hos epilepsipasienter er insidensraten av rapportert 1. grads AV-blokk mindre vanlig, 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for henholdsvis lakosamid 200 mg, 400 mg,

600 mg og placebo. Ingen 2. eller høyere grads AV-blokk ble sett i disse studiene. Tilfeller av 2. og 3. grads AV-blokk forbundet med lakosamidbehandling er imidlertid rapportert etter markedsføring. I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var grad av økning i PR-intervallet tilsvarende for lakosamid og karbamazepin.

Insidensraten for synkope rapportert for sammenslåtte data fra kliniske studier av tilleggsbehandling er mindre vanlig og var ikke forskjellig for epilepsipasienter behandlet med lakosamid (n=944, 0,1 %) og epilepsipasienter behandlet med placebo (n=364, 0,3 %). I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, ble synkope rapportert hos 7/444 (1,6 %) av pasientene som fikk lakosamid og hos 1/442 (0,2 %) hos pasientene som fikk karbamazepin depot. Verken atrieflimmer eller –flutter ble rapportert i kortvarige kliniske studier. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring.

Unormale laboratorieverdier

Unormale verdier i leverfunksjonstester er sett i kontrollerte studier med lakosamid hos voksne pasienter med partielle anfall som samtidig tok 1-3 andre antiepileptika. Økning i ALAT til ≥3 x øvre grense for normalområdet (ULN) forekom hos 0,7 % (7/935) av Vimpat-pasientene og 0 % (0/356) av placebopasientene.

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer (også kjent som legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapportert hos pasienter som er behandlet med enkelte antiepileptika. Disse reaksjonene arter seg forskjellig, men feber og utslett er vanligvis tilstede, og ulike organsystemer kan være involvert. Dersom overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer mistenkes, bør behandling med lakosamid avbrytes.

Pediatrisk populasjon

Hyppighet, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos ungdom i alderen 16-18 år forventes å være den samme som hos voksne. Sikkerhet av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

I monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var type bivirkninger forbundet med lakosamid hos eldre pasienter (≥65 år) tilsvarende de som ble sett hos pasienter under 65 år. En høyere forekomst (≥5 % forskjell) av fall, diaré og tremor ble imidlertid rapportert hos eldre sammenlignet med yngre voksne pasienter. Den hjerterelaterte bivirkningen som hyppigst ble rapportert hos eldre sammenlignet med yngre pasienter var AV-blokk grad 1. For lakosamid ble dette rapportert hos 4,8 % (3/62) av de eldre pasientene versus 1,6 % (6/382) hos de yngre voksne pasientene. For lakosamid var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 21,0 % (13/62) hos de eldre pasientene versus 9,2 % (35/382) hos de yngre voksne pasientene. Disse forskjellene mellom eldre og yngre pasienter er tilsvarende det som ble observert i gruppen med aktiv kontroll.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomer

Symptomer sett etter utilsiktet eller tilsiktet overdosering med lakosamid er hovedsakelig forbundet med sentralnervesystemet og det gastrointestinale systemet.

Type bivirkninger som oppsto hos pasienter som ble eksponert for doser på over 400 mg og opptil 800 mg var ikke klinisk forskjellig fra bivirkningene hos pasienter som fikk anbefalte doser av lakosamid.

Bivirkninger rapportert etter inntak av mer enn 800 mg er svimmelhet, kvalme, oppkast og anfall (generaliserte tonisk-kloniske anfall, status epilepticus). Det er også sett ledningsforstyrrelser i hjertet, sjokk og koma. Dødelig utfall ble rapportert hos pasienter etter akutt overdosering med en enkeltdose på flere gram lakosamid.

Håndtering

Det finnes ingen spesifikk antidot for overdosering med lakosamid. Behandling av overdosering med lakosamid bør omfatte generelle støttende tiltak og kan ved behov inkludere hemodialyse (se pkt. 5.2).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, diverse antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Virkestoffet lakosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-metoksypropionamid) er en funksjonalisert aminosyre.

Den nøyaktige mekanismen for den anitepileptiske effekten av lakosamid hos mennesker er enda ikke fullstendig klarlagt.

Elektrofysiologiske studier in vitro har vist at lakosamid selektivt forsterker langsom inaktivering av spenningskontrollerte natriumkanaler, noe som resulterer i stabilisering av hypereksiterbare nevronmembraner.

Farmakodynamiske effekter

Lakosamid beskyttet mot anfall i et bredt spekter av dyremodeller med partielle og primære generaliserte anfall og forsinket utvikling av kindling.

I prekliniske studier viste lakosamid synergistiske eller additive antikonvulsive effekter i kombinasjon med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi er vist i en dobbeltblindet, ʺnon-inferiorityʺ sammenlignende parallellgruppestudie med karbamazepin depot hos 886 pasienter fra og med 16 år som nylig hadde fått diagnosen epilepsi. Pasientene hadde uprovoserte partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Pasientene ble randomisert til karbamazepin depot eller lakosamid gitt som tabletter i forholdet 1:1. Dosen ble basert på dose-respons og var i området 400-1200 mg/dag for karbamazepin depot og 200-600 mg/dag for lakosamid. Behandlingsvarigheten var opptil 121 uker avhengig av responsen.

Andelen pasienter som var uten anfall i 6 måneder ble ved bruk av Kaplan-Meier-analyse for overlevelse estimert til å være 89,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 91,1 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot. Justert absolutt differanse mellom behandlingene var -1,3 % (95 % KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-estimater for andelen pasienter som var uten anfall i 12 måneder var 77,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 82,7 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Andelen eldre pasienter fra og med 65 år (62 pasienter med lakosamid, 57 pasienter med karbamazepin depot) uten anfall i 6 måneder var tilsvarende for begge behandlingsgruppene. Andelene var også tilsvarende de som er sett for den samlede populasjonen. Hos den eldre populasjonen var vedlikeholdsdosen lakosamid 200 mg/dag hos 55 pasienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 pasienter (9,7 %) og dosen ble økt til over 400 mg/dag hos 1 pasient (1,6 %).

Overgang til monoterapi

Effekt og sikkerhet av lakosamid ved overgang til monoterapi ble vurdert i en multisenter, dobbeltblindet, randomisert studie med historisk kontrollgruppe. I denne studien ble 425 pasienter i alderen 16-70 år med ukontrollerte, partielle anfall og som brukte stabile doser med 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomisert til å bytte til lakosamid monoterapi (enten 400 mg/dag eller 300 mg/dag i forholdet 3:1). Hos de behandlede pasientene som fullførte titrering og de som initierte seponering av antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), ble monoterapi opprettholdt hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % av pasientene i 57-105 dager (median 71 dager) i den gitte observasjonsperioden på 70 dager.

Tilleggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilleggsbehandling ved anbefalte doser (200 mg/dag, 400 mg/dag) ble fastlagt i tre multisenter, randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier med en 12-ukers vedlikeholdsperiode. Det ble også vist at lakosamid 600 mg/dag hadde effekt i kontrollerte studier med tilleggsbehandling, selv om effekten var tilsvarende som for 400 mg/dag og pasientene ofte tålte denne dosen dårligere på grunn av CNS- og gastrointestinale bivirkninger. Doser på 600 mg/dag er derfor ikke anbefalt. Maksimal anbefalt dose er 400 mg/dag. Disse studiene med 1308 pasienter som tidligere hadde hatt partiell epilepsi i gjennomsnittlig 23 år, ble designet for å evaluere effekt og sikkerhet av lakosamid ved samtidig administrering av 1-3 antiepileptika hos pasienter med ukontrollert partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering. Total andel pasienter med en halvering av anfallsfrekvensen var 23 %, 34 % og 40 % for henholdsvis placebo, lakosamid

200 mg/dag og lakosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikk og sikkerhet av én enkelt i.v. ladningsdose av lakosamid ble fastlagt i en åpen multisenterstudie som var designet for å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av rask initiering av lakosamid ved bruk av én enkelt i.v. ladningsdose (inkludert 200 mg), etterfulgt av oral dosering to ganger daglig (ekvivalent med i.v.-dosen) som tilleggsbehandling hos voksne i alderen 16-60 år med partiell epilepsi.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Lakosamid absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering. Biotilgjengeligheten etter oralt inntak av lakosamidtabletter er ca. 100 %. Etter oral administrering øker plasmakonsentrasjonen av uendret lakosamid raskt og når Cmax ca. 0,5-4 timer etter inntak. Vimpat tabletter og sirup er bioekvivalente. Mat påvirker ikke hastighet og grad av absorpsjon.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet er ca. 0,6 liter/kg. Mindre enn 15 % av lakosamid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

95 % av dosen utskilles i urin som legemiddel og metabolitter. Metabolismen for lakosamid er ikke fullstendig beskrevet.

Hovedforbindelsene som utskilles i urin er uendret lakosamid (ca. 40 % av dosen) og mindre enn 30 % er dets O-desmetylmetabolitt.

En polar fraksjon som ble foreslått å være serinderivater utgjorde ca. 20 % i urin, men ble detektert kun i små mengder (0-2 %) i plasma hos enkelte personer. Små mengder (0,5-2 %) av andre metabolitter ble funnet i urinen.

In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten, men hvilket isoenzym som bidrar i størst grad er ikke bekreftet in vivo. Det er ikke sett noen klinisk relevant forskjell i eksponering for lakosamid ved sammenligning av farmakokinetikken hos personer med rask metabolisme (”extensive metabolisers”, EM, med funksjonelt CYP2C19) og personer med langsom metabolisme (”poor metabolisers”, PM, mangler funksjonelt CYP2C19). Videre viste en interaksjonsstudie med omeprazol (CYP2C19-inhibitor) ingen klinisk relevante endringer i plasmakonsentrasjonen av lakosamid, noe som indikerer at denne metabolismeveien er av mindre betydning. Plasmakonsentrasjonen av O-desmetyllakosamid er ca.

15 % av konsentrasjonen av lakosamid i plasma. Denne hovedmetabolitten har ingen kjent farmakologisk aktivitet.

Eliminasjon

Lakosamid elimineres primært fra den systemiske sirkulasjonen ved renal utskillelse og biotransformasjon. Etter oral og intravenøs administrering av radiomerket lakosamid ble ca. 95 % av administrert radioaktivitet gjenfunnet i urinen og mindre enn 0,5 % i fæces. Eliminasjonshalveringstiden av uendret legemiddel er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proporsjonal med dosen og konstant over tid, med liten intra- og interindividuell variasjon. Etter dosering to ganger daglig oppnås ”steady state”-plasmakonsentrasjoner etter en 3-dagers periode. Plasmakonsentrasjonen øker med en akkumuleringsfaktor på ca. 2.

Steady state-konsentrasjonen etter én enkelt ladningsdose på 200 mg kan tilnærmingsvis sammenlignes med oral administrering av 100 mg to ganger daglig.

Farmakokinetikken hos spesielle pasientgrupper

Kjønn

Kliniske studier indikerer at kjønn ikke har klinisk signifikant betydning for plasmakonsentrasjonene av lakosamid.

Nedsatt nyrefunksjon

Sammenlignet med friske personer økte AUC for lakosamid med ca. 30 % hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon og med 60 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter med terminal nyresykdom der dialyse var nødvendig, mens Cmax ikke ble påvirket.

Lakosamid fjernes effektivt fra plasma ved hemodialyse. Etter en 4-timers hemodialysebehandling reduseres AUC for lakosamid med ca. 50 %. Supplerende dosering etter hemodialyse er derfor anbefalt (se pkt. 4.2). Eksponeringen for O-desmetylmetabolitten var flerdoblet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med terminal nyresykdom og som ikke fikk dialyse, var nivåene høyere og økte kontinuerlig i de 24 timene prøvene ble tatt. Det er ukjent om økt eksponering for metabolitten hos pasienter med terminal nyresykdom forårsaker bivirkninger, men det er ikke funnet noen farmakologisk aktivitet av metabolitten.

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) hadde høyere plasmakonsentrasjoner av lakosamid (ca. 50 % høyere AUCnorm). Høyere eksponering skyldtes delvis nedsatt nyrefunksjon hos pasientene i studien. Reduksjonen av ikke-renal clearance hos pasientene i studien var beregnet å gi 20 % økning i AUC for lakosamid. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Eldre (over 65 år)

I en studie med eldre menn og kvinner, inkludert 4 pasienter >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % høyere sammenlignet med unge menn. Dette er delvis relatert til lavere kroppsvekt. Forskjellen justert for kroppsvekt er henholdsvis 26 og 23 %. En økt variasjon i eksponering ble også sett. Renal clearance av lakosamid var kun i liten grad redusert hos eldre pasienter i denne studien.

En generell dosereduksjon er ikke ansett som nødvendig med mindre det er indisert på grunn av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

I toksisitetstester var oppnådde plasmakonsentrasjoner av lakosamid tilsvarende eller bare marginalt høyere enn de som ble observert hos pasienter, noe som gir lave eller ingen marginer til eksponering hos mennesker.

I en studie av sikkerhetsfarmakologi med intravenøs administrering av lakosamid til anesteserte hunder ble det vist forbigående økning i PR-intervall og bredde på QRS-kompleks og redusert blodtrykk som mest sannsynlig skyldtes en kardiodepressiv effekt. Disse forbigående endringene startet i det samme konsentrasjonsområdet som etter maksimal anbefalt klinisk dosering. Ved

intravenøse doser på 15-60 mg/kg hos anesteserte hunder og Cynomolgus-aper ble det sett en reduksjon i atriell og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulært blokk og atrioventrikulær dissosiasjon.

I toksisitetstester med gjentatt dosering ble det sett milde, reversible leverforandringer hos rotter som startet med doser på ca. 3 ganger klinisk eksponering. Disse endringene omfattet økt organvekt, hypertrofi av hepatocytter, økte serumkonsentrasjoner av leverenzymer og økning i totalkolesterol og triglyserider. Bortsett fra hypertrofi av hepatocytter ble det ikke observert histopatologiske endringer. I studier av reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos gnagere og kanin ble det ikke sett teratogene effekter, men en økning i antall dødfødsler og død ved fødselen og noe redusert kullstørrelse og kroppsvekt hos avkommet ble observert ved maternale toksiske doser hos rotter som tilsvarer systemiske eksponeringsnivåer som er tilsvarende forventet klinisk eksponering. Da høyere eksponeringsnivåer ikke kunne testes hos dyr på grunn av maternal toksisitet, er det ikke tilstrekkelige data til å fullstendig karakterisere det embryoføtotoksiske og teratogene potensialet av lakosamid. Studier hos rotter viste at lakosamid og/eller dets metabolitter lett krysser placentabarrieren.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Hydroksypropylcellulose

Hydroksypropylcellulose (lavsubstituert)

Silika, kolloidal vannfri

Krysspovidon (polyplasdon XL-10 farmasøytisk kvalitet)

Magnesiumstearat

Drasjering

Polyvinylalkohol

Polyetylenglykol 3350

Talkum

Titandioksid (E 171)

Jernoksid, rødt (E 172)

Jernoksid, svart (E 172)

Skjellakk, indigokarmin aluminium (E 132)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

5 år.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Pakninger med 14, 28, 56 eller 168 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC-blister forseglet med aluminiumsfolie.

Pakninger med 14 x 1 og 56 x 1 filmdrasjert tablett i perforerte endoseblistere av PVC/PVDC, forseglet med aluminiumsfolie.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belgia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/470/001-003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29. august 2008

Dato for siste fornyelse: 31. juli 2013

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Vimpat 100 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 100 mg lakosamid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Mørkegule, ovale, filmdrasjerte tabletter, preget med “SP” på den ene siden og ”100” på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Vimpat er indisert som monoterapi og tilleggsbehandling ved behandling av voksne og unge (16- 18 år) pasienter med partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Lakosamid må tas to ganger daglig (vanligvis én gang om morgenen og én gang om kvelden). Lakosamid kan tas med eller uten mat.

Monoterapi

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Lakosamidbehandling kan også initieres med en dose på 100 mg to ganger daglig, basert på legens vurdering med hensyn til anfallsreduksjon versus mulige bivirkninger.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig vedlikeholdsdose på 300 mg to ganger daglig (600 mg/dag).

Til pasienter som får en høyere dose enn 400 mg/dag og som har behov for et annet antiepileptikum i tillegg, anbefales det å følge dosering som angitt for tilleggsbehandling nedenfor.

Tilleggsbehandling

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig dose på 400 mg

(200 mg to ganger daglig).

Initiering av lakosamidbehandling med en ladningsdose

Behandling med lakosamid kan også initieres med én enkelt ladningsdose på 200 mg, som ca. 12 timer senere etterfølges av et vedlikeholdsregime med 100 mg to ganger daglig (200 mg/dag). Påfølgende dosejusteringer bør gjøres i henhold til individuell respons og tolerabilitet som beskrevet ovenfor. En ladningsdose kan initieres hos pasienter i tilfeller der legen bestemmer at steady state- plasmakonsentrasjoner av lakosamid og klinisk effekt må oppnås raskt. Dosen bør administreres under medisinsk overvåking der muligheten for økt forekomst av bivirkninger i sentralnervesystemet (se

pkt. 4.8) tas i betraktning. Administrering av en ladningsdose er ikke undersøkt ved akutte tilstander som status epilepticus.

Seponering

Dersom behandling med lakosamid må avsluttes er det i henhold til gjeldende klinisk praksis anbefalt at dette gjøres gradvis (f.eks. gradvis reduksjon av den daglige dosen med 200 mg/uke).

Spesielle populasjoner

Eldre (over 65 år)

Dosereduksjon er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Økning i AUC på grunn av aldersrelatert reduksjon i renal clearance bør tas hensyn til hos eldre pasienter (se avsnittet ”Nedsatt nyrefunksjon” nedenfor og pkt. 5.2). Det er begrensede kliniske data vedrørende epilepsi hos eldre, spesielt ved doser høyere enn 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4,8 og 5.1).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon

(CLCR >30 ml/minutt). Hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon kan en ladningsdose på 200 mg overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. En maksimal vedlikeholdsdose på 250 mg/dag anbefales til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≤30 ml/minutt) og hos pasienter med terminal nyresykdom. Hos disse pasientene bør dosetitrering gjøres med forsiktighet. Dersom en ladningsdose er indisert, bør det gis en initiell dose på 100 mg, etterfulgt av et regime med 50 mg to ganger daglig i den første uken. Hos pasienter der hemodialyse er nødvendig anbefales et tillegg på opptil 50 % av den halve daglige dosen umiddelbart etter avsluttet hemodialyse. Behandling av pasienter med terminal nyresykdom bør gjøres med forsiktighet da det er begrenset klinisk erfaring og akkumulering av en metabolitt (uten kjent farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunksjon

En maksimal dose på 300 mg/dag er anbefalt hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Dosetitrering bør gjøres med forsiktighet hos disse pasientene med tanke på samtidig nedsatt nyrefunksjon. En ladningsdose på 200 mg kan overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Lakosamid skal kun administreres til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon når forventet terapeutisk nytte antas å være større enn mulig risiko. Dosejustering kan være nødvendig mens sykdomsaktivitet og mulige bivirkninger hos pasienten overvåkes nøye.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Lakosamid filmdrasjerte tabletter er til oral bruk. Lakosamid kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kjent 2. eller 3. grads atrioventrikulært (AV) blokk.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd er rapportert hos pasienter som behandles med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. I en metaanalyse av randomiserte, placebokontrollerte studier med antiepileptika er det også vist en liten økning i risiko for

selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent, og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med lakosamid Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å søke medisinsk hjelp dersom det oppstår tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og ledning i hjertet

Doserelatert forlengelse av PR-intervall ved bruk av lakosamid er observert i kliniske studier. Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjente ledningsproblemer, alvorlig hjertesykdom (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller hjertesvikt), hos eldre pasienter eller når lakosamid brukes samtidig med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse.

Hos disse pasientene bør det vurderes å utføre en EKG før lakosamiddosen økes til over 400 mg/dag og etter at lakosamid er titrert til steady state.

2. eller høyere grads AV-blokk er rapportert etter markedsføring. I den placebokontrollerte studien med lakosamid hos pasienter med epilepsi, ble verken atrieflimmer eller flutter rapportert. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring (se pkt. 4.8).

Pasienter bør være oppmerksomme på symptomene på 2. eller høyere grads AV-blokk (f.eks. langsom eller uregelmessig puls, følelsen av å være ør og besvime) og på symptomene på atrieflimmer og -flutter (f.eks. palpitasjoner, rask eller uregelmessig puls, kortpustethet). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk hjelp dersom noen av disse symptomene skulle oppstå.

Svimmelhet

Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet som kan øke forekomsten av uhell med skade eller fall. Pasienter bør derfor rådes til å vise forsiktighet inntil de er kjent med de potensielle effektene av legemidlet (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse (f.eks. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) og hos pasienter som behandles med klasse I antiarytmika. Ved subgruppeanalyse i kliniske studier ble det imidlertid ikke funnet noen økning i størrelsesorden for PR-forlengelse hos pasienter som fikk samtidig behandling med karbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på at lakosamid har et lavt potensiale for interaksjoner. In vitro-studier indikerer at enzymene CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induseres og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke inhiberes av lakosamid ved plasmakonsentrasjoner som er sett i kliniske studier. En in vitro- studie indikerte at lakosamid ikke transporteres av P-glykoprotein i tarmen. In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten.

In vivo-data

Lakosamid verken inhiberer eller induserer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lakosamid påvirket ikke AUC for midazolam (metabolisert av CYP3A4, lakosamid 200 mg gitt to ganger daglig), men Cmax for midazolam økte noe (30 %). Lakosamid påvirket ikke farmakokinetikken til omeprazol (metabolisert av CYP2C19 og CYP3A4, lakosamid 300 mg gitt to ganger daglig). CYP2C19-inhibitoren omeprazol (40 mg daglig) ga ingen klinisk signifikant endring i eksponeringen for lakosamid. Det er derfor ikke sannsynlig at moderate inhibitorer av CYP2C19 påvirker den systemiske eksponeringen for lakosamid i klinisk relevant grad.

Det anbefales forsiktighet ved samtidig behandling med sterke hemmere av CYP2C9 (f.eks. flukonazol) og CYP3A4 (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin), fordi dette kan føre til økt systemisk eksponering for lakosamid. Slike interaksjoner er ikke vist in vivo, men er mulig ut fra in vitro-data.

Kraftige enzymindusere slik som rifampicin eller prikkperikum (Hypericum perforatum, Johannesurt) kan i moderat grad redusere den systemiske eksponeringen for lakosamid. Oppstart eller avslutning av behandling med disse enzyminduserene bør derfor gjøres med forsiktighet.

Antiepileptika

I interaksjonsstudier ble ikke plasmakonsentrasjonene av karbamazepin og valproinsyre signifikant påvirket av lakosamid. Plasmakonsentrasjonen av lakosamid ble ikke påvirket av karbamazepin eller valproinsyre. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det estimert at samtidig behandling med andre antiepileptika med enzyminduserende effekt (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital ved ulike doser) reduserte den totale systemiske eksponeringen for lakosamid med 25 %.

Orale antikonseptiva

I en interaksjonsstudie var det ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkonsentrasjonen ble ikke påvirket når legemidlene ble gitt samtidig.

Andre

Interaksjonsstudier viste at lakosamid ikke hadde effekt på farmakokinetikken til digoksin. Det var ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og metformin.

Samtidig administrering av warfarin og lakosamid medfører ingen klinisk relevant endring i farmakokinetikken eller farmakodynamikken til warfarin.

Selv om det ikke finnes farmakokinetiske data vedrørende interaksjoner mellom lakosamid og alkohol, kan ikke en farmakodynamisk effekt utelukkes.

Lakosamid har en lav proteinbindingsgrad på mindre enn 15 %. Klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler ved konkurranse om proteinbindingsseter anses derfor som usannsynlig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

For alle antiepileptika er det vist at barn av kvinner behandlet for epilepsi, har en prevalens av misdannelser som er to eller tre ganger høyere enn raten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. Hos den behandlede populasjonen er det registrert en økning i misdannelser ved polyterapi. I hvilken grad dette skyldes behandlingen og/eller sykdommen er imidlertid ikke klarlagt.

Dessuten må ikke effektiv behandling med antiepileptika avbrytes, da forverring av sykdommen er skadelig for både mor og foster.

Risiko forbundet med lakosamid

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av lakosamid hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerte ingen teratogene effekter hos rotte eller kanin, men embryotoksisitet ble observert hos rotte og kanin ved doser som gir maternal toksisitet (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Lakosamid skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig (dersom fordelen for moren klart oppveier mulig risiko for fosteret). Dersom kvinnen planlegger å bli gravid, bør bruken av dette legemidlets revurderes nøye.

Amming

Det er ikke kjent om lakosamid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Studier har vist at lakosamid skilles ut i brystmelk hos dyr. Av sikkerhetshensyn bør amming avbrytes under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Det ble ikke sett bivirkninger på fertilitet eller reproduksjon hos hann- eller hunnrotter ved doser som gir plasmaeksponering (AUC) på opptil ca. det dobbelte av AUC i plasma hos mennesker ved maksimal anbefalt human dose (MRHD).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lakosamid har liten til moderat påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet eller uskarpt syn.

Pasientene bør følgelig rådes til ikke å kjøre bil eller bruke andre potensielt farlige maskiner inntil de vet hvordan lakosamid påvirker deres evne til å utføre slike aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Basert på analysen av sammenslåtte data fra placebokontrollerte kliniske studier av tilleggsbehandling hos 1308 pasienter med partiell epilepsi ble det rapportert minst én bivirkning hos totalt 61,9 % av pasientene som var randomisert til å få lakosamid og 35,2 % av pasientene som var randomisert til å få placebo. De hyppigst rapporterte bivirkningene (≥10 %) ved behandling med lakosamid var svimmelhet, hodepine, kvalme og diplopi. De var vanligvis milde til moderate i intensitet. Noen var doserelaterte og kunne lindres ved å redusere dosen. Insidensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger relatert til sentralnervesystemet (CNS) og gastrointestinale (GI) bivirkninger ble vanligvis redusert over tid.

I alle disse kontrollerte studiene var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 12,2 % hos pasienter som var randomisert til å få lakosamid og 1,6 % hos pasienter som var randomisert til å få placebo. Den hyppigste bivirkningen som førte til seponering av lakosamidbehandling var svimmelhet.

Insidensen av bivirkninger i CNS, som f.eks. svimmelhet, kan være høyere etter en ladningsdose.

Basert på analyser av data fra en ʺnon-inferiorityʺ klinisk monoterapistudie som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var de hyppigste rapporterte bivirkningene (≥10 %) for lakosamid hodepine og svimmelhet. Andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger var 10,6 % hos pasienter behandlet med lakosamid og 15,6 % hos pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Bivirkninger i tabellform

Tabellen nedenfor viser frekvensen av bivirkninger som er rapportert i kliniske studier og erfaring etter markedsføring. Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Ikke kjent

 

vanlige

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfatiske organer

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Legemiddel-

Legemiddelreaksjon

immunsystemet

 

 

overfølsomhet(1)

med eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiatriske lidelser

 

Depresjon

Aggresjon(1)

 

 

 

Forvirringstilstand

Agitasjon(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnsstemning(1)

 

 

 

 

Psykotisk lidelse(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøk(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallusinasjon(1)

 

Nevrologiske

Svimmelhet

Balanseforstyrrelser

Synkope(2)

 

sykdommer

Hodepine

Unormal

 

 

 

 

koordinering

 

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitive

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Somnolens

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Oppmerksomhets-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Øyesykdommer

Diplopi

Uskarpt syn

 

 

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

 

labyrint

 

Tinnitus

 

 

Hjertesykdommer

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blokk(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimmer(1,2)

 

 

 

 

Atrieflutter(1,2)

 

Gastrointestinale

Kvalme

Oppkast

 

 

sykdommer

 

Obstipasjon

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Munntørrhet

 

 

 

 

Diaré

 

 

Sykdommer i lever

 

 

Unormale verdier i

 

og galleveier

 

 

leverfunksjonstester(2)

 

 

 

 

Forhøyede

 

 

 

 

leverenzymverdier

 

 

 

 

(> 2x ULN) (1)

 

Hud- og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-Johnsons

underhudssykdommer

 

Utslett(1)

Urtikaria(1)

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Sykdommer i

 

Muskelspasmer

 

 

muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Forstyrrelser i

 

 

reaksjoner på

 

gangen

 

 

administrasjonsstedet

 

Asteni

 

 

 

 

Fatigue

 

 

 

 

Irritabilitet

 

 

 

 

Følelse av å være

 

 

 

 

full

 

 

Skader, forgiftninger

 

Fall

 

 

og komplikasjoner

 

Oppriving av huden

 

 

ved medisinske

 

Kontusjon

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

(1)Bivirkninger som er rapportert etter markedsføring.

(2)Se beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Bruk av lakosamid er forbundet med en doserelatert økning i PR-intervallet. Bivirkninger forbundet med forlenget PR-intervall (f.eks. atrioventrikulært blokk, synkope, bradykardi) kan forekomme.

I kliniske studier av tilleggsbehandling hos epilepsipasienter er insidensraten av rapportert 1. grads AV-blokk mindre vanlig, 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for henholdsvis lakosamid 200 mg, 400 mg,

600 mg og placebo. Ingen 2. eller høyere grads AV-blokk ble sett i disse studiene. Tilfeller av 2. og 3. grads AV-blokk forbundet med lakosamidbehandling er imidlertid rapportert etter markedsføring. I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var grad av økning i PR-intervallet tilsvarende for lakosamid og karbamazepin.

Insidensraten for synkope rapportert for sammenslåtte data fra kliniske studier av tilleggsbehandling er mindre vanlig og var ikke forskjellig for epilepsipasienter behandlet med lakosamid (n=944, 0,1 %) og epilepsipasienter behandlet med placebo (n=364, 0,3 %). I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, ble synkope rapportert hos 7/444 (1,6 %) av pasientene som fikk lakosamid og hos 1/442 (0,2 %) hos pasientene som fikk karbamazepin depot. Verken atrieflimmer eller –flutter ble rapportert i kortvarige kliniske studier. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring.

Unormale laboratorieverdier

Unormale verdier i leverfunksjonstester er sett i kontrollerte studier med lakosamid hos voksne pasienter med partielle anfall som samtidig tok 1-3 andre antiepileptika. Økning i ALAT til ≥3 x øvre grense for normalområdet (ULN) forekom hos 0,7 % (7/935) av Vimpat-pasientene og 0 % (0/356) av placebopasientene.

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer (også kjent som legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapportert hos pasienter som er behandlet med enkelte antiepileptika. Disse reaksjonene arter seg forskjellig, men feber og utslett er vanligvis tilstede, og ulike organsystemer kan være involvert. Dersom overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer mistenkes, bør behandling med lakosamid avbrytes.

Pediatrisk populasjon

Hyppighet, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos ungdom i alderen 16-18 år forventes å være den samme som hos voksne. Sikkerhet av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

I monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var type bivirkninger forbundet med lakosamid hos eldre pasienter (≥65 år) tilsvarende de som ble sett hos pasienter under 65 år. En høyere forekomst (≥5 % forskjell) av fall, diaré og tremor ble imidlertid rapportert hos eldre sammenlignet med yngre voksne pasienter. Den hjerterelaterte bivirkningen som hyppigst ble rapportert hos eldre sammenlignet med yngre pasienter var AV-blokk grad 1. For lakosamid ble dette rapportert hos 4,8 % (3/62) av de eldre pasientene versus 1,6 % (6/382) hos de yngre voksne pasientene. For lakosamid var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 21,0 % (13/62) hos de eldre pasientene versus 9,2 % (35/382) hos de yngre voksne pasientene. Disse forskjellene mellom eldre og yngre pasienter er tilsvarende det som ble observert i gruppen med aktiv kontroll.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer sett etter utilsiktet eller tilsiktet overdosering med lakosamid er hovedsakelig forbundet med sentralnervesystemet og det gastrointestinale systemet.

Type bivirkninger som oppsto hos pasienter som ble eksponert for doser på over 400 mg og opptil 800 mg var ikke klinisk forskjellig fra bivirkningene hos pasienter som fikk anbefalte doser av lakosamid.

Bivirkninger rapportert etter inntak av mer enn 800 mg er svimmelhet, kvalme, oppkast og anfall (generaliserte tonisk-kloniske anfall, status epilepticus). Det er også sett ledningsforstyrrelser i hjertet, sjokk og koma. Dødelig utfall ble rapportert hos pasienter etter akutt overdosering med en enkeltdose på flere gram lakosamid.

Håndtering

Det finnes ingen spesifikk antidot for overdosering med lakosamid. Behandling av overdosering med lakosamid bør omfatte generelle støttende tiltak og kan ved behov inkludere hemodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, diverse antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Virkestoffet lakosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-metoksypropionamid) er en funksjonalisert aminosyre.

Den nøyaktige mekanismen for den anitepileptiske effekten av lakosamid hos mennesker er enda ikke fullstendig klarlagt.

Elektrofysiologiske studier in vitro har vist at lakosamid selektivt forsterker langsom inaktivering av spenningskontrollerte natriumkanaler, noe som resulterer i stabilisering av hypereksiterbare nevronmembraner.

Farmakodynamiske effekter

Lakosamid beskyttet mot anfall i et bredt spekter av dyremodeller med partielle og primære generaliserte anfall og forsinket utvikling av kindling.

I prekliniske studier viste lakosamid synergistiske eller additive antikonvulsive effekter i kombinasjon med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi er vist i en dobbeltblindet, ʺnon-inferiorityʺ sammenlignende parallellgruppestudie med karbamazepin depot hos 886 pasienter fra og med 16 år som nylig hadde fått diagnosen epilepsi. Pasientene hadde uprovoserte partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Pasientene ble randomisert til karbamazepin depot eller lakosamid gitt som tabletter i forholdet 1:1. Dosen ble basert på dose-respons og var i området 400-1200 mg/dag for karbamazepin depot og 200-600 mg/dag for lakosamid. Behandlingsvarigheten var opptil 121 uker avhengig av responsen. Andelen pasienter som var uten anfall i 6 måneder ble ved bruk av Kaplan-Meier-analyse for overlevelse estimert til å være 89,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 91,1 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot. Justert absolutt differanse mellom behandlingene var - 1,3 % (95 % KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-estimater for andelen pasienter som var uten anfall i

12 måneder var 77,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 82,7 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Andelen eldre pasienter fra og med 65 år (62 pasienter med lakosamid, 57 pasienter med karbamazepin depot) uten anfall i 6 måneder var tilsvarende for begge behandlingsgruppene. Andelene var også tilsvarende de som er sett for den samlede populasjonen. Hos den eldre populasjonen var vedlikeholdsdosen lakosamid 200 mg/dag hos 55 pasienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 pasienter (9,7 %) og dosen ble økt til over 400 mg/dag hos 1 pasient (1,6 %).

Overgang til monoterapi

Effekt og sikkerhet av lakosamid ved overgang til monoterapi ble vurdert i en multisenter, dobbeltblindet, randomisert studie med historisk kontrollgruppe. I denne studien ble 425 pasienter i alderen 16-70 år med ukontrollerte, partielle anfall og som brukte stabile doser med 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomisert til å bytte til lakosamid monoterapi (enten 400 mg/dag eller 300 mg/dag i forholdet 3:1). Hos de behandlede pasientene som fullførte titrering og de som initierte seponering av antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), ble monoterapi opprettholdt hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % av pasientene i 57-105 dager (median 71 dager) i den gitte observasjonsperioden på 70 dager.

Tilleggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilleggsbehandling ved anbefalte doser (200 mg/dag, 400 mg/dag) ble fastlagt i tre multisenter, randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier med en 12-ukers vedlikeholdsperiode. Det ble også vist at lakosamid 600 mg/dag hadde effekt i kontrollerte studier med tilleggsbehandling, selv om effekten var tilsvarende som for 400 mg/dag og pasientene ofte tålte denne dosen dårligere på grunn av CNS- og gastrointestinale bivirkninger. Doser på 600 mg/dag er derfor ikke anbefalt. Maksimal anbefalt dose er 400 mg/dag. Disse studiene med 1308 pasienter som tidligere hadde hatt partiell epilepsi i gjennomsnittlig 23 år, ble designet for å evaluere effekt og sikkerhet av lakosamid ved samtidig administrering av 1-3 antiepileptika hos pasienter med ukontrollert partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering. Total andel pasienter med en halvering av anfallsfrekvensen var 23 %, 34 % og 40 % for henholdsvis placebo, lakosamid

200 mg/dag og lakosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikk og sikkerhet av én enkelt i.v. ladningsdose av lakosamid ble fastlagt i en åpen multisenterstudie som var designet for å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av rask initiering av lakosamid ved bruk av én enkelt i.v. ladningsdose (inkludert 200 mg), etterfulgt av oral dosering to ganger daglig (ekvivalent med i.v.-dosen) som tilleggsbehandling hos voksne i alderen 16-60 år med partiell epilepsi.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Lakosamid absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering. Biotilgjengeligheten etter oralt inntak av lakosamidtabletter er ca. 100 %. Etter oral administrering øker plasmakonsentrasjonen av uendret lakosamid raskt og når Cmax ca. 0,5-4 timer etter inntak. Vimpat tabletter og sirup er bioekvivalente. Mat påvirker ikke hastighet og grad av absorpsjon.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet er ca. 0,6 liter/kg. Mindre enn 15 % av lakosamid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

95 % av dosen utskilles i urin som legemiddel og metabolitter. Metabolismen for lakosamid er ikke fullstendig beskrevet.

Hovedforbindelsene som utskilles i urin er uendret lakosamid (ca. 40 % av dosen) og mindre enn 30 % er dets O-desmetylmetabolitt.

En polar fraksjon som ble foreslått å være serinderivater utgjorde ca. 20 % i urin, men ble detektert kun i små mengder (0-2 %) i plasma hos enkelte personer. Små mengder (0,5-2 %) av andre metabolitter ble funnet i urinen.

In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten, men hvilket isoenzym som bidrar i størst grad er ikke bekreftet in vivo. Det er ikke sett noen klinisk relevant forskjell i eksponering for lakosamid ved sammenligning av farmakokinetikken hos personer med rask metabolisme (”extensive metabolisers”, EM, med funksjonelt CYP2C19) og personer med langsom metabolisme (”poor metabolisers”, PM, mangler funksjonelt CYP2C19). Videre viste en interaksjonsstudie med omeprazol (CYP2C19-inhibitor) ingen klinisk relevante endringer i plasmakonsentrasjonen av lakosamid, noe som indikerer at denne metabolismeveien er av mindre betydning.

Plasmakonsentrasjonen av O-desmetyllakosamid er ca. 15 % av konsentrasjonen av lakosamid i plasma. Denne hovedmetabolitten har ingen kjent farmakologisk aktivitet.

Eliminasjon

Lakosamid elimineres primært fra den systemiske sirkulasjonen ved renal utskillelse og biotransformasjon. Etter oral og intravenøs administrering av radiomerket lakosamid ble ca. 95 % av administrert radioaktivitet gjenfunnet i urinen og mindre enn 0,5 % i fæces. Eliminasjonshalveringstiden av uendret legemiddel er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proporsjonal med dosen og konstant over tid, med liten intra- og interindividuell variasjon. Etter dosering to ganger daglig oppnås ”steady state”-plasmakonsentrasjoner etter en 3-dagers periode. Plasmakonsentrasjonen øker med en akkumuleringsfaktor på ca. 2.

Steady state-konsentrasjonen etter én enkelt ladningsdose på 200 mg kan tilnærmingsvis sammenlignes med oral administrering av 100 mg to ganger daglig.

Farmakokinetikken hos spesielle pasientgrupper

Kjønn

Kliniske studier indikerer at kjønn ikke har klinisk signifikant betydning for plasmakonsentrasjonene av lakosamid.

Nedsatt nyrefunksjon

Sammenlignet med friske personer økte AUC for lakosamid med ca. 30 % hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon og med 60 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter med terminal nyresykdom der dialyse var nødvendig, mens Cmax ikke ble påvirket.

Lakosamid fjernes effektivt fra plasma ved hemodialyse. Etter en 4-timers hemodialysebehandling reduseres AUC for lakosamid med ca. 50 %. Supplerende dosering etter hemodialyse er derfor anbefalt (se pkt. 4.2). Eksponeringen for O-desmetylmetabolitten var flerdoblet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med terminal nyresykdom og som ikke fikk dialyse, var nivåene høyere og økte kontinuerlig i de 24 timene prøvene ble tatt. Det er ukjent om økt eksponering for metabolitten hos pasienter med terminal nyresykdom forårsaker bivirkninger, men det er ikke funnet noen farmakologisk aktivitet av metabolitten.

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) hadde høyere plasmakonsentrasjoner av lakosamid (ca. 50 % høyere AUCnorm). Høyere eksponering skyldtes delvis nedsatt nyrefunksjon hos pasientene i studien. Reduksjonen av ikke-renal clearance hos pasientene i studien var beregnet å gi 20 % økning i AUC for lakosamid. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Eldre (over 65 år)

I en studie med eldre menn og kvinner, inkludert 4 pasienter >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % høyere sammenlignet med unge menn. Dette er delvis relatert til lavere kroppsvekt. Forskjellen justert for kroppsvekt er henholdsvis 26 og 23 %. En økt variasjon i eksponering ble også sett. Renal clearance av lakosamid var kun i liten grad redusert hos eldre pasienter i denne studien.

En generell dosereduksjon er ikke ansett som nødvendig med mindre det er indisert på grunn av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I toksisitetstester var oppnådde plasmakonsentrasjoner av lakosamid tilsvarende eller bare marginalt høyere enn de som ble observert hos pasienter, noe som gir lave eller ingen marginer til eksponering hos mennesker.

I en studie av sikkerhetsfarmakologi med intravenøs administrering av lakosamid til anesteserte hunder ble det vist forbigående økning i PR-intervall og bredde på QRS-kompleks og redusert blodtrykk som mest sannsynlig skyldtes en kardiodepressiv effekt. Disse forbigående endringene startet i det samme konsentrasjonsområdet som etter maksimal anbefalt klinisk dosering. Ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg hos anesteserte hunder og Cynomolgus-aper ble det sett en

reduksjon i atriell og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulært blokk og atrioventrikulær dissosiasjon.

I toksisitetstester med gjentatt dosering ble det sett milde, reversible leverforandringer hos rotter som startet med doser på ca. 3 ganger klinisk eksponering. Disse endringene omfattet økt organvekt, hypertrofi av hepatocytter, økte serumkonsentrasjoner av leverenzymer og økning i totalkolesterol og triglyserider. Bortsett fra hypertrofi av hepatocytter ble det ikke observert histopatologiske endringer. I studier av reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos gnagere og kanin ble det ikke sett teratogene effekter, men en økning i antall dødfødsler og død ved fødselen og noe redusert kullstørrelse og kroppsvekt hos avkommet ble observert ved maternale toksiske doser hos rotter som tilsvarer systemiske eksponeringsnivåer som er tilsvarende forventet klinisk eksponering. Da høyere eksponeringsnivåer ikke kunne testes hos dyr på grunn av maternal toksisitet, er det ikke tilstrekkelige data til å fullstendig karakterisere det embryoføtotoksiske og teratogene potensialet av lakosamid. Studier hos rotter viste at lakosamid og/eller dets metabolitter lett krysser placentabarrieren.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Hydroksypropylcellulose

Hydroksypropylcellulose (lavsubstituert)

Silika, kolloidal vannfri

Krysspovidon (polyplasdon XL-10 farmasøytisk kvalitet)

Magnesiumstearat

Drasjering

Polyvinylalkohol

Polyetylenglykol 3350

Talkum

Titandioksid (E 171)

Jernoksid, gult (E 172)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

5 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Pakninger med 14, 28, 56 eller 168 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC-blister forseglet med aluminiumsfolie.

Pakninger med 14 x 1 og 56 x 1 filmdrasjert tablett i perforerte endoseblistere av PVC/PVDC, forseglet med aluminiumsfolie.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belgia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/470/004-006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29. august 2008

Dato for siste fornyelse: 31. juli 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Vimpat 150 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 150 mg lakosamid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Lakserøde, ovale, filmdrasjerte tabletter, preget med “SP” på den ene siden og ”150” på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Vimpat er indisert som monoterapi og tilleggsbehandling ved behandling av voksne og unge (16- 18 år) pasienter med partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Lakosamid må tas to ganger daglig (vanligvis én gang om morgenen og én gang om kvelden). Lakosamid kan tas med eller uten mat.

Monoterapi

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Lakosamidbehandling kan også initieres med en dose på 100 mg to ganger daglig, basert på legens vurdering med hensyn til anfallsreduksjon versus mulige bivirkninger.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig vedlikeholdsdose på 300 mg to ganger daglig (600 mg/dag).

Til pasienter som får en høyere dose enn 400 mg/dag og som har behov for et annet antiepileptikum i tillegg, anbefales det å følge dosering som angitt for tilleggsbehandling nedenfor.

Tilleggsbehandling

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig dose på 400 mg

(200 mg to ganger daglig).

Initiering av lakosamidbehandling med en ladningsdose

Behandling med lakosamid kan også initieres med én enkelt ladningsdose på 200 mg, som ca. 12 timer senere etterfølges av et vedlikeholdsregime med 100 mg to ganger daglig (200 mg/dag). Påfølgende dosejusteringer bør gjøres i henhold til individuell respons og tolerabilitet som beskrevet ovenfor. En ladningsdose kan initieres hos pasienter i tilfeller der legen bestemmer at steady state- plasmakonsentrasjoner av lakosamid og klinisk effekt må oppnås raskt. Dosen bør administreres under medisinsk overvåking der muligheten for økt forekomst av bivirkninger i sentralnervesystemet (se

pkt. 4.8) tas i betraktning. Administrering av en ladningsdose er ikke undersøkt ved akutte tilstander som status epilepticus.

Seponering

Dersom behandling med lakosamid må avsluttes er det i henhold til gjeldende klinisk praksis anbefalt at dette gjøres gradvis (f.eks. gradvis reduksjon av den daglige dosen med 200 mg/uke).

Spesielle populasjoner

Eldre (over 65 år)

Dosereduksjon er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Økning i AUC på grunn av aldersrelatert reduksjon i renal clearance bør tas hensyn til hos eldre pasienter (se avsnittet ”Nedsatt nyrefunksjon” nedenfor og pkt. 5.2). Det er begrensede kliniske data vedrørende epilepsi hos eldre, spesielt ved doser høyere enn 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4,8 og 5.1)

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon

(CLCR >30 ml/minutt). Hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon kan en ladningsdose på 200 mg overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. En maksimal vedlikeholdsdose på 250 mg/dag anbefales til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≤30 ml/minutt) og hos pasienter med terminal nyresykdom. Hos disse pasientene bør dosetitrering gjøres med forsiktighet. Dersom en ladningsdose er indisert, bør det gis en initiell dose på 100 mg, etterfulgt av et regime med 50 mg to ganger daglig i den første uken. Hos pasienter der hemodialyse er nødvendig anbefales et tillegg på opptil 50 % av den halve daglige dosen umiddelbart etter avsluttet hemodialyse. Behandling av pasienter med terminal nyresykdom bør gjøres med forsiktighet da det er begrenset klinisk erfaring og akkumulering av en metabolitt (uten kjent farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunksjon

En maksimal dose på 300 mg/dag er anbefalt hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Dosetitrering bør gjøres med forsiktighet hos disse pasientene med tanke på samtidig nedsatt nyrefunksjon. En ladningsdose på 200 mg kan overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Lakosamid skal kun administreres til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon når forventet terapeutisk nytte antas å være større enn mulig risiko. Dosejustering kan være nødvendig mens sykdomsaktivitet og mulige bivirkninger hos pasienten overvåkes nøye.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Lakosamid filmdrasjerte tabletter er til oral bruk. Lakosamid kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kjent 2. eller 3. grads atrioventrikulært (AV) blokk.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd er rapportert hos pasienter som behandles med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. I en metaanalyse av randomiserte, placebokontrollerte studier med antiepileptika er det også vist en liten økning i risiko for

selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent, og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med lakosamid. Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å søke medisinsk hjelp dersom det oppstår tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og ledning i hjertet

Doserelatert forlengelse av PR-intervall ved bruk av lakosamid er observert i kliniske studier. Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjente ledningsproblemer, alvorlig hjertesykdom (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller hjertesvikt), hos eldre pasienter eller når lakosamid brukes samtidig med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse.

Hos disse pasientene bør det vurderes å utføre en EKG før lakosamiddosen økes til over 400 mg/dag og etter at lakosamid er titrert til steady state.

2. eller høyere grads AV-blokk er rapportert etter markedsføring. I den placebokontrollerte studien med lakosamid hos pasienter med epilepsi, ble verken atrieflimmer eller flutter rapportert. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring (se pkt. 4.8).

Pasienter bør være oppmerksomme på symptomene på 2. eller høyere grads AV-blokk (f.eks. langsom eller uregelmessig puls, følelsen av å være ør og besvime) og på symptomene på atrieflimmer og -flutter (f.eks. palpitasjoner, rask eller uregelmessig puls, kortpustethet). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk hjelp dersom noen av disse symptomene skulle oppstå.

Svimmelhet

Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet som kan øke forekomsten av uhell med skade eller fall. Pasienter bør derfor rådes til å vise forsiktighet inntil de er kjent med de potensielle effektene av legemidlet (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse (f.eks. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) og hos pasienter som behandles med klasse I antiarytmika. Ved subgruppeanalyse i kliniske studier ble det imidlertid ikke funnet noen økning i størrelsesorden for PR-forlengelse hos pasienter som fikk samtidig behandling med karbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på at lakosamid har et lavt potensiale for interaksjoner. In vitro-studier indikerer at enzymene CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induseres og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke inhiberes av lakosamid ved plasmakonsentrasjoner som er sett i kliniske studier. En in vitro- studie indikerte at lakosamid ikke transporteres av P-glykoprotein i tarmen. In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten.

In vivo-data

Lakosamid verken inhiberer eller induserer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lakosamid påvirket ikke AUC for midazolam (metabolisert av CYP3A4, lakosamid 200 mg gitt to ganger daglig), men Cmax for midazolam økte noe (30 %). Lakosamid påvirket ikke farmakokinetikken til omeprazol (metabolisert av CYP2C19 og CYP3A4, lakosamid 300 mg gitt to ganger daglig). CYP2C19-inhibitoren omeprazol (40 mg daglig) ga ingen klinisk signifikant endring i eksponeringen for lakosamid. Det er derfor ikke sannsynlig at moderate inhibitorer av CYP2C19 påvirker den systemiske eksponeringen for lakosamid i klinisk relevant grad.

Det anbefales forsiktighet ved samtidig behandling med sterke hemmere av CYP2C9 (f.eks. flukonazol) og CYP3A4 (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin), fordi dette kan føre til økt systemisk eksponering for lakosamid. Slike interaksjoner er ikke vist in vivo, men er mulig ut fra in vitro-data.

Kraftige enzymindusere slik som rifampicin eller prikkperikum (Hypericum perforatum, Johannesurt) kan i moderat grad redusere den systemiske eksponeringen for lakosamid. Oppstart eller avslutning av behandling med disse enzyminduserene bør derfor gjøres med forsiktighet.

Antiepileptika

I interaksjonsstudier ble ikke plasmakonsentrasjonene av karbamazepin og valproinsyre signifikant påvirket av lakosamid. Plasmakonsentrasjonen av lakosamid ble ikke påvirket av karbamazepin eller valproinsyre. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det estimert at samtidig behandling med andre antiepileptika med enzyminduserende effekt (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital ved ulike doser) reduserte den totale systemiske eksponeringen for lakosamid med 25 %.

Orale antikonseptiva

I en interaksjonsstudie var det ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkonsentrasjonen ble ikke påvirket når legemidlene ble gitt samtidig.

Andre

Interaksjonsstudier viste at lakosamid ikke hadde effekt på farmakokinetikken til digoksin. Det var ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og metformin.

Samtidig administrering av warfarin og lakosamid medfører ingen klinisk relevant endring i farmakokinetikken eller farmakodynamikken til warfarin.

Selv om det ikke finnes farmakokinetiske data vedrørende interaksjoner mellom lakosamid og alkohol, kan ikke en farmakodynamisk effekt utelukkes.

Lakosamid har en lav proteinbindingsgrad på mindre enn 15 %. Klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler ved konkurranse om proteinbindingsseter anses derfor som usannsynlig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

For alle antiepileptika er det vist at barn av kvinner behandlet for epilepsi, har en prevalens av misdannelser som er to eller tre ganger høyere enn raten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. Hos den behandlede populasjonen er det registrert en økning i misdannelser ved polyterapi. I hvilken grad dette skyldes behandlingen og/eller sykdommen er imidlertid ikke klarlagt.

Dessuten må ikke effektiv behandling med antiepileptika avbrytes, da forverring av sykdommen er skadelig for både mor og foster.

Risiko forbundet med lakosamid

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av lakosamid hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerte ingen teratogene effekter hos rotte eller kanin, men embryotoksisitet ble observert hos rotte og kanin ved doser som gir maternal toksisitet (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Lakosamid skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig (dersom fordelen for moren klart oppveier mulig risiko for fosteret). Dersom kvinnen planlegger å bli gravid, bør bruken av dette legemidlets revurderes nøye.

Amming

Det er ikke kjent om lakosamid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Studier har vist at lakosamid skilles ut i brystmelk hos dyr. Av sikkerhetshensyn bør amming avbrytes under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Det ble ikke sett bivirkninger på fertilitet eller reproduksjon hos hann- eller hunnrotter ved doser som gir plasmaeksponering (AUC) på opptil ca. det dobbelte av AUC i plasma hos mennesker ved maksimal anbefalt human dose (MRHD).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lakosamid har liten til moderat påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet eller uskarpt syn.

Pasientene bør følgelig rådes til ikke å kjøre bil eller bruke andre potensielt farlige maskiner inntil de vet hvordan lakosamid påvirker deres evne til å utføre slike aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Basert på analysen av sammenslåtte data fra placebokontrollerte kliniske studier av tilleggsbehandling hos 1308 pasienter med partiell epilepsi ble det rapportert minst én bivirkning hos totalt 61,9 % av pasientene som var randomisert til å få lakosamid og 35,2 % av pasientene som var randomisert til å få placebo. De hyppigst rapporterte bivirkningene (≥10 %) ved behandling med lakosamid var svimmelhet, hodepine, kvalme og diplopi. De var vanligvis milde til moderate i intensitet. Noen var doserelaterte og kunne lindres ved å redusere dosen. Insidensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger relatert til sentralnervesystemet (CNS) og gastrointestinale (GI) bivirkninger ble vanligvis redusert over tid.

I alle disse kontrollerte studiene var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 12,2 % hos pasienter som var randomisert til å få lakosamid og 1,6 % hos pasienter som var randomisert til å få placebo. Den hyppigste bivirkningen som førte til seponering av lakosamidbehandling var svimmelhet.

Insidensen av bivirkninger i CNS, som f.eks. svimmelhet, kan være høyere etter en ladningsdose.

Basert på analyser av data fra en ʺnon-inferiorityʺ klinisk monoterapistudie som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var de hyppigste rapporterte bivirkningene (≥10 %) for lakosamid hodepine og svimmelhet. Andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger var 10,6 % hos pasienter behandlet med lakosamid og 15,6 % hos pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Bivirkninger i tabellform

Tabellen nedenfor viser frekvensen av bivirkninger som er rapportert i kliniske studier og erfaring etter markedsføring. Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Ikke kjent

 

vanlige

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfatiske organer

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Legemiddel-

Legemiddelreaksjon

immunsystemet

 

 

overfølsomhet(1)

med eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiatriske lidelser

 

Depresjon

Aggresjon(1)

 

 

 

Forvirringstilstand

Agitasjon(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnsstemning(1)

 

 

 

 

Psykotisk lidelse(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøk(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallusinasjon(1)

 

Nevrologiske

Svimmelhet

Balanseforstyrrelser

Synkope(2)

 

sykdommer

Hodepine

Unormal

 

 

 

 

koordinering

 

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitive

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Somnolens

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Oppmerksomhets-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Øyesykdommer

Diplopi

Uskarpt syn

 

 

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

 

labyrint

 

Tinnitus

 

 

Hjertesykdommer

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blokk(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimmer(1,2)

 

 

 

 

Atrieflutter(1,2)

 

Gastrointestinale

Kvalme

Oppkast

 

 

sykdommer

 

Obstipasjon

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Munntørrhet

 

 

 

 

Diaré

 

 

Sykdommer i lever

 

 

Unormale verdier i

 

og galleveier

 

 

leverfunksjonstester(2)

 

 

 

 

Forhøyede

 

 

 

 

leverenzymverdier

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Hud- og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-Johnsons

underhudssykdommer

 

Utslett(1)

Urtikaria(1)

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Sykdommer i

 

Muskelspasmer

 

 

muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Forstyrrelser i

 

 

reaksjoner på

 

gangen

 

 

administrasjonsstedet

 

Asteni

 

 

 

 

Fatigue

 

 

 

 

Irritabilitet

 

 

 

 

Følelse av å være

 

 

 

 

full

 

 

Skader, forgiftninger

 

Fall

 

 

og komplikasjoner

 

Oppriving av huden

 

 

ved medisinske

 

Kontusjon

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

(1)Bivirkninger som er rapportert etter markedsføring.

(2)Se beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Bruk av lakosamid er forbundet med en doserelatert økning i PR-intervallet. Bivirkninger forbundet med forlenget PR-intervall (f.eks. atrioventrikulært blokk, synkope, bradykardi) kan forekomme.

I kliniske studier av tilleggsbehandling hos epilepsipasienter er insidensraten av rapportert 1. grads AV-blokk mindre vanlig, 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for henholdsvis lakosamid 200 mg, 400 mg,

600 mg og placebo. Ingen 2. eller høyere grads AV-blokk ble sett i disse studiene. Tilfeller av 2. og 3. grads AV-blokk forbundet med lakosamidbehandling er imidlertid rapportert etter markedsføring. I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var grad av økning i PR-intervallet tilsvarende for lakosamid og karbamazepin.

Insidensraten for synkope rapportert for sammenslåtte data fra kliniske studier av tilleggsbehandling er mindre vanlig og var ikke forskjellig for epilepsipasienter behandlet med lakosamid (n=944, 0,1 %) og epilepsipasienter behandlet med placebo (n=364, 0,3 %). I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, ble synkope rapportert hos 7/444 (1,6 %) av pasientene som fikk lakosamid og hos 1/442 (0,2 %) hos pasientene som fikk karbamazepin depot. Verken atrieflimmer eller –flutter ble rapportert i kortvarige kliniske studier. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring.

Unormale laboratorieverdier

Unormale verdier i leverfunksjonstester er sett i kontrollerte studier med lakosamid hos voksne pasienter med partielle anfall som samtidig tok 1-3 andre antiepileptika. Økning i ALAT til ≥3 x øvre grense for normalområdet (ULN) forekom hos 0,7 % (7/935) av Vimpat-pasientene og 0 % (0/356) av placebopasientene.

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer (også kjent som legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapportert hos pasienter som er behandlet med enkelte antiepileptika. Disse reaksjonene arter seg forskjellig, men feber og utslett er vanligvis tilstede, og ulike organsystemer kan være involvert. Dersom overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer mistenkes, bør behandling med lakosamid avbrytes.

Pediatrisk populasjon

Hyppighet, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos ungdom i alderen 16-18 år forventes å være den samme som hos voksne. Sikkerhet av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

I monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var type bivirkninger forbundet med lakosamid hos eldre pasienter (≥65 år) tilsvarende de som ble sett hos pasienter under 65 år. En høyere forekomst (≥5 % forskjell) av fall, diaré og tremor ble imidlertid rapportert hos eldre sammenlignet med yngre voksne pasienter. Den hjerterelaterte bivirkningen som hyppigst ble rapportert hos eldre sammenlignet med yngre pasienter var AV-blokk grad 1. For lakosamid ble dette rapportert hos 4,8 % (3/62) av de eldre pasientene versus 1,6 % (6/382) hos de yngre voksne pasientene. For lakosamid var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 21,0 % (13/62) hos de eldre pasientene versus 9,2 % (35/382) hos de yngre voksne pasientene. Disse forskjellene mellom eldre og yngre pasienter er tilsvarende det som ble observert i gruppen med aktiv kontroll.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer sett etter utilsiktet eller tilsiktet overdosering med lakosamid er hovedsakelig forbundet med sentralnervesystemet og det gastrointestinale systemet.

Type bivirkninger som oppsto hos pasienter som ble eksponert for doser på over 400 mg og opptil 800 mg var ikke klinisk forskjellig fra bivirkningene hos pasienter som fikk anbefalte doser av lakosamid.

Bivirkninger rapportert etter inntak av mer enn 800 mg er svimmelhet, kvalme, oppkast og anfall (generaliserte tonisk-kloniske anfall, status epilepticus). Det er også sett ledningsforstyrrelser i hjertet, sjokk og koma. Dødelig utfall ble rapportert hos pasienter etter akutt overdosering med en enkeltdose på flere gram lakosamid.

Håndtering

Det finnes ingen spesifikk antidot for overdosering med lakosamid. Behandling av overdosering med lakosamid bør omfatte generelle støttende tiltak og kan ved behov inkludere hemodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, diverse antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Virkestoffet lakosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-metoksypropionamid) er en funksjonalisert aminosyre.

Den nøyaktige mekanismen for den anitepileptiske effekten av lakosamid hos mennesker er enda ikke fullstendig klarlagt. Elektrofysiologiske studier in vitro har vist at lakosamid selektivt forsterker langsom inaktivering av spenningskontrollerte natriumkanaler, noe som resulterer i stabilisering av hypereksiterbare nevronmembraner.

Farmakodynamiske effekter

Lakosamid beskyttet mot anfall i et bredt spekter av dyremodeller med partielle og primære generaliserte anfall og forsinket utvikling av kindling.

I prekliniske studier viste lakosamid synergistiske eller additive antikonvulsive effekter i kombinasjon med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi er vist i en dobbeltblindet, ʺnon-inferiorityʺ sammenlignende parallellgruppestudie med karbamazepin depot hos 886 pasienter fra og med 16 år som nylig hadde fått diagnosen epilepsi. Pasientene hadde uprovoserte partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Pasientene ble randomisert til karbamazepin depot eller lakosamid gitt som tabletter i forholdet 1:1. Dosen ble basert på dose-respons og var i området 400-1200 mg/dag for karbamazepin depot og 200-600 mg/dag for lakosamid. Behandlingsvarigheten var opptil 121 uker avhengig av responsen.

Andelen pasienter som var uten anfall i 6 måneder ble ved bruk av Kaplan-Meier-analyse for overlevelse estimert til å være 89,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 91,1 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot. Justert absolutt differanse mellom behandlingene var -1,3 % (95 % KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-estimater for andelen pasienter som var uten anfall i 12 måneder var 77,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 82,7 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Andelen eldre pasienter fra og med 65 år (62 pasienter med lakosamid, 57 pasienter med karbamazepin depot) uten anfall i 6 måneder var tilsvarende for begge behandlingsgruppene. Andelene var også tilsvarende de som er sett for den samlede populasjonen. Hos den eldre populasjonen var vedlikeholdsdosen lakosamid 200 mg/dag hos 55 pasienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 pasienter (9,7 %) og dosen ble økt til over 400 mg/dag hos 1 pasient (1,6 %).

Overgang til monoterapi

Effekt og sikkerhet av lakosamid ved overgang til monoterapi ble vurdert i en multisenter, dobbeltblindet, randomisert studie med historisk kontrollgruppe. I denne studien ble 425 pasienter i alderen 16-70 år med ukontrollerte, partielle anfall og som brukte stabile doser med 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomisert til å bytte til lakosamid monoterapi (enten 400 mg/dag eller 300 mg/dag i forholdet 3:1). Hos de behandlede pasientene som fullførte titrering og de som initierte seponering av antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), ble monoterapi opprettholdt hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % av pasientene i 57-105 dager (median 71 dager) i den gitte observasjonsperioden på 70 dager.

Tilleggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilleggsbehandling ved anbefalte doser (200 mg/dag, 400 mg/dag) ble fastlagt i tre multisenter, randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier med en 12-ukers vedlikeholdsperiode. Det ble også vist at lakosamid 600 mg/dag hadde effekt i kontrollerte studier med tilleggsbehandling, selv om effekten var tilsvarende som for 400 mg/dag og pasientene ofte tålte denne dosen dårligere på grunn av CNS- og gastrointestinale bivirkninger. Doser på 600 mg/dag er derfor ikke anbefalt. Maksimal anbefalt dose er 400 mg/dag. Disse studiene med 1308 pasienter som tidligere hadde hatt partiell epilepsi i gjennomsnittlig 23 år, ble designet for å evaluere effekt og sikkerhet av lakosamid ved samtidig administrering av 1-3 antiepileptika hos pasienter med ukontrollert partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering. Total andel pasienter med en halvering av anfallsfrekvensen var 23 %, 34 % og 40 % for henholdsvis placebo, lakosamid

200 mg/dag og lakosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikk og sikkerhet av én enkelt i.v. ladningsdose av lakosamid ble fastlagt i en åpen multisenterstudie som var designet for å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av rask initiering av lakosamid ved bruk av én enkelt i.v. ladningsdose (inkludert 200 mg), etterfulgt av oral dosering to ganger daglig (ekvivalent med i.v.-dosen) som tilleggsbehandling hos voksne i alderen 16-60 år med partiell epilepsi.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Lakosamid absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering. Biotilgjengeligheten etter oralt inntak av lakosamidtabletter er ca. 100 %. Etter oral administrering øker plasmakonsentrasjonen av uendret lakosamid raskt og når Cmax ca. 0,5-4 timer etter inntak. Vimpat tabletter og sirup er bioekvivalente. Mat påvirker ikke hastighet og grad av absorpsjon.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet er ca. 0,6 liter/kg. Mindre enn 15 % av lakosamid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

95 % av dosen utskilles i urin som legemiddel og metabolitter. Metabolismen for lakosamid er ikke fullstendig beskrevet.

Hovedforbindelsene som utskilles i urin er uendret lakosamid (ca. 40 % av dosen) og mindre enn 30 % er dets O-desmetylmetabolitt.

En polar fraksjon som ble foreslått å være serinderivater utgjorde ca. 20 % i urin, men ble detektert kun i små mengder (0-2 %) i plasma hos enkelte personer. Små mengder (0,5-2 %) av andre metabolitter ble funnet i urinen.

In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten, men hvilket isoenzym som bidrar i størst grad er ikke bekreftet in vivo. Det er ikke sett noen klinisk relevant forskjell i eksponering for lakosamid ved sammenligning av farmakokinetikken hos personer med rask metabolisme (”extensive metabolisers”, EM, med funksjonelt CYP2C19) og personer med langsom metabolisme (”poor metabolisers”, PM, mangler funksjonelt CYP2C19). Videre viste en interaksjonsstudie med omeprazol (CYP2C19-inhibitor) ingen klinisk relevante endringer i plasmakonsentrasjonen av lakosamid, noe som indikerer at denne metabolismeveien er av mindre betydning.

Plasmakonsentrasjonen av O-desmetyllakosamid er ca. 15 % av konsentrasjonen av lakosamid i plasma. Denne hovedmetabolitten har ingen kjent farmakologisk aktivitet.

Eliminasjon

Lakosamid elimineres primært fra den systemiske sirkulasjonen ved renal utskillelse og biotransformasjon. Etter oral og intravenøs administrering av radiomerket lakosamid ble ca. 95 % av administrert radioaktivitet gjenfunnet i urinen og mindre enn 0,5 % i fæces. Eliminasjonshalveringstiden av uendret legemiddel er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proporsjonal med dosen og konstant over tid, med liten intra- og interindividuell variasjon. Etter dosering to ganger daglig oppnås ”steady state”-plasmakonsentrasjoner etter en 3-dagers periode. Plasmakonsentrasjonen øker med en akkumuleringsfaktor på ca. 2.

Steady state-konsentrasjonen etter én enkelt ladningsdose på 200 mg kan tilnærmingsvis sammenlignes med oral administrering av 100 mg to ganger daglig.

Farmakokinetikken hos spesielle pasientgrupper

Kjønn

Kliniske studier indikerer at kjønn ikke har klinisk signifikant betydning for plasmakonsentrasjonene av lakosamid.

Nedsatt nyrefunksjon

Sammenlignet med friske personer økte AUC for lakosamid med ca. 30 % hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon og med 60 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter med terminal nyresykdom der dialyse var nødvendig, mens Cmax ikke ble påvirket.

Lakosamid fjernes effektivt fra plasma ved hemodialyse. Etter en 4-timers hemodialysebehandling reduseres AUC for lakosamid med ca. 50 %. Supplerende dosering etter hemodialyse er derfor anbefalt (se pkt. 4.2). Eksponeringen for O-desmetylmetabolitten var flerdoblet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med terminal nyresykdom og som ikke fikk dialyse, var nivåene høyere og økte kontinuerlig i de 24 timene prøvene ble tatt. Det er ukjent om økt eksponering for metabolitten hos pasienter med terminal nyresykdom forårsaker bivirkninger, men det er ikke funnet noen farmakologisk aktivitet av metabolitten.

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) hadde høyere plasmakonsentrasjoner av lakosamid (ca. 50 % høyere AUCnorm). Høyere eksponering skyldtes delvis nedsatt nyrefunksjon hos pasientene i studien. Reduksjonen av ikke-renal clearance hos pasientene i studien var beregnet å gi 20 % økning i AUC for lakosamid. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Eldre (over 65 år)

I en studie med eldre menn og kvinner, inkludert 4 pasienter >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % høyere sammenlignet med unge menn. Dette er delvis relatert til lavere kroppsvekt. Forskjellen justert for kroppsvekt er henholdsvis 26 og 23 %. En økt variasjon i eksponering ble også sett. Renal clearance av lakosamid var kun i liten grad redusert hos eldre pasienter i denne studien.

En generell dosereduksjon er ikke ansett som nødvendig med mindre det er indisert på grunn av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I toksisitetstester var oppnådde plasmakonsentrasjoner av lakosamid tilsvarende eller bare marginalt høyere enn de som ble observert hos pasienter, noe som gir lave eller ingen marginer til eksponering hos mennesker.

I en studie av sikkerhetsfarmakologi med intravenøs administrering av lakosamid til anesteserte hunder ble det vist forbigående økning i PR-intervall og bredde på QRS-kompleks og redusert blodtrykk som mest sannsynlig skyldtes en kardiodepressiv effekt. Disse forbigående endringene startet i det samme konsentrasjonsområdet som etter maksimal anbefalt klinisk dosering. Ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg hos anesteserte hunder og Cynomolgus-aper ble det sett en reduksjon i atriell og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulært blokk og atrioventrikulær dissosiasjon.

I toksisitetstester med gjentatt dosering ble det sett milde, reversible leverforandringer hos rotter som startet med doser på ca. 3 ganger klinisk eksponering. Disse endringene omfattet økt organvekt, hypertrofi av hepatocytter, økte serumkonsentrasjoner av leverenzymer og økning i totalkolesterol og triglyserider. Bortsett fra hypertrofi av hepatocytter ble det ikke observert histopatologiske endringer. I studier av reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos gnagere og kanin ble det ikke sett teratogene effekter, men en økning i antall dødfødsler og død ved fødselen og noe redusert kullstørrelse og kroppsvekt hos avkommet ble observert ved maternale toksiske doser hos rotter som tilsvarer systemiske eksponeringsnivåer som er tilsvarende forventet klinisk eksponering. Da høyere eksponeringsnivåer ikke kunne testes hos dyr på grunn av maternal toksisitet, er det ikke tilstrekkelige data til å fullstendig karakterisere det embryoføtotoksiske og teratogene potensialet av lakosamid. Studier hos rotter viste at lakosamid og/eller dets metabolitter lett krysser placentabarrieren.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Hydroksypropylcellulose

Hydroksypropylcellulose (lavsubstituert)

Silika, kolloidal vannfri

Krysspovidon (polyplasdon XL-10 farmasøytisk kvalitet)

Magnesiumstearat

Drasjering

Polyvinylalkohol

Polyetylenglykol 3350

Talkum

Titandioksid (E 171)

Jernoksid, gult (E 172), jernoksid, rødt (E 172), jernoksid, svart (E 172)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

5 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Pakninger med 14, 28 eller 56 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC-blister forseglet med aluminiumsfolie.

Flerpakninger som inneholder 168 (3 pakninger med 56 tabletter) filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC- blister forseglet med aluminiumsfolie.

Pakninger med 14 x 1 og 56 x 1 filmdrasjert tablett i perforerte endoseblistere av PVC/PVDC, forseglet med aluminiumsfolie.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belgia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/470/007-009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29. august 2008

Dato for siste fornyelse: 31. juli 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Vimpat 200 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg lakosamid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Blå, ovale, filmdrasjerte tabletter, preget med “SP” på den ene siden og ”200” på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Vimpat er indisert som monoterapi og tilleggsbehandling ved behandling av voksne og unge (16- 18 år) pasienter med partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Lakosamid må tas to ganger daglig (vanligvis én gang om morgenen og én gang om kvelden). Lakosamid kan tas med eller uten mat.

Monoterapi

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Lakosamidbehandling kan også initieres med en dose på 100 mg to ganger daglig, basert på legens vurdering med hensyn til anfallsreduksjon versus mulige bivirkninger.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig vedlikeholdsdose på 300 mg to ganger daglig (600 mg/dag).

Til pasienter som får en høyere dose enn 400 mg/dag og som har behov for et annet antiepileptikum i tillegg, anbefales det å følge dosering som angitt for tilleggsbehandling nedenfor.

Tilleggsbehandling

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig dose på 400 mg

(200 mg to ganger daglig).

Initiering av lakosamidbehandling med en ladningsdose

Behandling med lakosamid kan også initieres med én enkelt ladningsdose på 200 mg, som ca. 12 timer senere etterfølges av et vedlikeholdsregime med 100 mg to ganger daglig (200 mg/dag). Påfølgende dosejusteringer bør gjøres i henhold til individuell respons og tolerabilitet som beskrevet ovenfor. En ladningsdose kan initieres hos pasienter i tilfeller der legen bestemmer at steady state- plasmakonsentrasjoner av lakosamid og klinisk effekt må oppnås raskt. Dosen bør administreres under medisinsk overvåking der muligheten for økt forekomst av bivirkninger i sentralnervesystemet (se

pkt. 4.8) tas i betraktning. Administrering av en ladningsdose er ikke undersøkt ved akutte tilstander som status epilepticus.

Seponering

Dersom behandling med lakosamid må avsluttes er det i henhold til gjeldende klinisk praksis anbefalt at dette gjøres gradvis (f.eks. gradvis reduksjon av den daglige dosen med 200 mg/uke).

Spesielle populasjoner

Eldre (over 65 år)

Dosereduksjon er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Økning i AUC på grunn av aldersrelatert reduksjon i renal clearance bør tas hensyn til hos eldre pasienter (se avsnittet ”Nedsatt nyrefunksjon” nedenfor og pkt. 5.2). Det er begrensede kliniske data vedrørende epilepsi hos eldre, spesielt ved doser høyere enn 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4,8 og 5.1).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon

(CLCR >30 ml/minutt). Hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon kan en ladningsdose på 200 mg overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. En maksimal vedlikeholdsdose på 250 mg/dag anbefales til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≤30 ml/minutt) og hos pasienter med terminal nyresykdom. Hos disse pasientene bør dosetitrering gjøres med forsiktighet. Dersom en ladningsdose er indisert, bør det gis en initiell dose på 100 mg, etterfulgt av et regime med 50 mg to ganger daglig i den første uken. Hos pasienter der hemodialyse er nødvendig anbefales et tillegg på opptil 50 % av den halve daglige dosen umiddelbart etter avsluttet hemodialyse. Behandling av pasienter med terminal nyresykdom bør gjøres med forsiktighet da det er begrenset klinisk erfaring og akkumulering av en metabolitt (uten kjent farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunksjon

En maksimal dose på 300 mg/dag er anbefalt hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Dosetitrering bør gjøres med forsiktighet hos disse pasientene med tanke på samtidig nedsatt nyrefunksjon. En ladningsdose på 200 mg kan overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Lakosamid skal kun administreres til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon når forventet terapeutisk nytte antas å være større enn mulig risiko. Dosejustering kan være nødvendig mens sykdomsaktivitet og mulige bivirkninger hos pasienten overvåkes nøye

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Lakosamid filmdrasjerte tabletter er til oral bruk. Lakosamid kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kjent 2. eller 3. grads atrioventrikulært (AV) blokk.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd er rapportert hos pasienter som behandles med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. I en metaanalyse av randomiserte, placebokontrollerte studier med antiepileptika er det også vist en liten økning i risiko for

selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent, og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med lakosamid. Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å søke medisinsk hjelp dersom det oppstår tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og ledning i hjertet

doserelatert forlengelse av PR-intervall ved bruk av lakosamid er observert i kliniske studier. Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjente ledningsproblemer, alvorlig hjertesykdom (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller hjertesvikt), hos eldre pasienter eller når lakosamid brukes samtidig med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse.

Hos disse pasientene bør det vurderes å utføre en EKG før lakosamiddosen økes til over 400 mg/dag og etter at lakosamid er titrert til steady state.

2. eller høyere grads AV-blokk er rapportert etter markedsføring. I den placebokontrollerte studien med lakosamid hos pasienter med epilepsi, ble verken atrieflimmer eller flutter rapportert. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring (se pkt. 4.8).

Pasienter bør være oppmerksomme på symptomene på 2. eller høyere grads AV-blokk (f.eks. langsom eller uregelmessig puls, følelsen av å være ør og besvime) og på symptomene på atrieflimmer og -flutter (f.eks. palpitasjoner, rask eller uregelmessig puls, kortpustethet). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk hjelp dersom noen av disse symptomene skulle oppstå.

Svimmelhet

Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet som kan øke forekomsten av uhell med skade eller fall. Pasienter bør derfor rådes til å vise forsiktighet inntil de er kjent med de potensielle effektene av legemidlet (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse (f.eks. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) og hos pasienter som behandles med klasse I antiarytmika. Ved subgruppeanalyse i kliniske studier ble det imidlertid ikke funnet noen økning i størrelsesorden for PR-forlengelse hos pasienter som fikk samtidig behandling med karbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på at lakosamid har et lavt potensiale for interaksjoner. In vitro-studier indikerer at enzymene CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induseres og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke inhiberes av lakosamid ved plasmakonsentrasjoner som er sett i kliniske studier. En in vitro- studie indikerte at lakosamid ikke transporteres av P-glykoprotein i tarmen. In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten.

In vivo-data

Lakosamid verken inhiberer eller induserer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lakosamid påvirket ikke AUC for midazolam (metabolisert av CYP3A4, lakosamid 200 mg gitt to ganger daglig), men Cmax for midazolam økte noe (30 %). Lakosamid påvirket ikke farmakokinetikken til omeprazol (metabolisert av CYP2C19 og CYP3A4, lakosamid 300 mg gitt to ganger daglig). CYP2C19-inhibitoren omeprazol (40 mg daglig) ga ingen klinisk signifikant endring i eksponeringen for lakosamid. Det er derfor ikke sannsynlig at moderate inhibitorer av CYP2C19 påvirker den systemiske eksponeringen for lakosamid i klinisk relevant grad.

Det anbefales forsiktighet ved samtidig behandling med sterke hemmere av CYP2C9 (f.eks. flukonazol) og CYP3A4 (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin), fordi dette kan føre til økt systemisk eksponering for lakosamid. Slike interaksjoner er ikke vist in vivo, men er mulig ut fra in vitro-data.

Kraftige enzymindusere slik som rifampicin eller prikkperikum (Hypericum perforatum, Johannesurt) kan i moderat grad redusere den systemiske eksponeringen for lakosamid. Oppstart eller avslutning av behandling med disse enzyminduserene bør derfor gjøres med forsiktighet.

Antiepileptika

I interaksjonsstudier ble ikke plasmakonsentrasjonene av karbamazepin og valproinsyre signifikant påvirket av lakosamid. Plasmakonsentrasjonen av lakosamid ble ikke påvirket av karbamazepin eller valproinsyre. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det estimert at samtidig behandling med andre antiepileptika med enzyminduserende effekt (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital ved ulike doser) reduserte den totale systemiske eksponeringen for lakosamid med 25 %.

Orale antikonseptiva

I en interaksjonsstudie var det ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkonsentrasjonen ble ikke påvirket når legemidlene ble gitt samtidig.

Andre

Interaksjonsstudier viste at lakosamid ikke hadde effekt på farmakokinetikken til digoksin. Det var ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og metformin.

Samtidig administrering av warfarin og lakosamid medfører ingen klinisk relevant endring i farmakokinetikken eller farmakodynamikken til warfarin.

Selv om det ikke finnes farmakokinetiske data vedrørende interaksjoner mellom lakosamid og alkohol, kan ikke en farmakodynamisk effekt utelukkes.

Lakosamid har en lav proteinbindingsgrad på mindre enn 15 %. Klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler ved konkurranse om proteinbindingsseter anses derfor som usannsynlig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

For alle antiepileptika er det vist at barn av kvinner behandlet for epilepsi, har en prevalens av misdannelser som er to eller tre ganger høyere enn raten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. Hos den behandlede populasjonen er det registrert en økning i misdannelser ved polyterapi. I hvilken grad dette skyldes behandlingen og/eller sykdommen er imidlertid ikke klarlagt.

Dessuten må ikke effektiv behandling med antiepileptika avbrytes, da forverring av sykdommen er skadelig for både mor og foster.

Risiko forbundet med lakosamid

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av lakosamid hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerte ingen teratogene effekter hos rotte eller kanin, men embryotoksisitet ble observert hos rotte og kanin ved doser som gir maternal toksisitet (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Lakosamid skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig (dersom fordelen for moren klart oppveier mulig risiko for fosteret). Dersom kvinnen planlegger å bli gravid, bør bruken av dette legemidlets revurderes nøye.

Amming

Det er ikke kjent om lakosamid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Studier har vist at lakosamid skilles ut i brystmelk hos dyr. Av sikkerhetshensyn bør amming avbrytes under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Det ble ikke sett bivirkninger på fertilitet eller reproduksjon hos hann- eller hunnrotter ved doser som gir plasmaeksponering (AUC) på opptil ca. det dobbelte av AUC i plasma hos mennesker ved maksimal anbefalt human dose (MRHD).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lakosamid har liten til moderat påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet eller uskarpt syn.

Pasientene bør følgelig rådes til ikke å kjørebil eller bruke andre potensielt farlige maskiner inntil de vet hvordan lakosamid påvirker deres evne til å utføre slike aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Basert på analysen av sammenslåtte data fra placebokontrollerte kliniske studier av tilleggsbehandling hos 1308 pasienter med partiell epilepsi ble det rapportert minst én bivirkning hos totalt 61,9 % av pasientene som var randomisert til å få lakosamid og 35,2 % av pasientene som var randomisert til å få placebo. De hyppigst rapporterte bivirkningene (≥10 %) ved behandling med lakosamid var svimmelhet, hodepine, kvalme og diplopi. De var vanligvis milde til moderate i intensitet. Noen var doserelaterte og kunne lindres ved å redusere dosen. Insidensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger relatert til sentralnervesystemet (CNS) og gastrointestinale (GI) bivirkninger ble vanligvis redusert over tid.

I alle disse kontrollerte studiene var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 12,2 % hos pasienter som var randomisert til å få lakosamid og 1,6 % hos pasienter som var randomisert til å få placebo. Den hyppigste bivirkningen som førte til seponering av lakosamidbehandling var svimmelhet.

Insidensen av bivirkninger i CNS, som f.eks. svimmelhet, kan være høyere etter en ladningsdose.

Basert på analyser av data fra en ʺnon-inferiorityʺ klinisk monoterapistudie som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var de hyppigste rapporterte bivirkningene (≥10 %) for lakosamid hodepine og svimmelhet. Andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger var 10,6 % hos pasienter behandlet med lakosamid og 15,6 % hos pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Bivirkninger i tabellform

Tabellen nedenfor viser frekvensen av bivirkninger som er rapportert i kliniske studier og erfaring etter markedsføring. Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Ikke kjent

 

vanlige

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfatiske organer

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Legemiddel-

Legemiddelreaksjon

immunsystemet

 

 

overfølsomhet(1)

med eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiatriske lidelser

 

Depresjon

Aggresjon(1)

 

 

 

Forvirringstilstand

Agitasjon(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnsstemning(1)

 

 

 

 

Psykotisk lidelse(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøk(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallusinasjon(1)

 

Nevrologiske

Svimmelhet

Balanseforstyrrelser

Synkope(2)

 

sykdommer

Hodepine

Unormal

 

 

 

 

koordinering

 

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitive

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Somnolens

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Oppmerksomhets-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Øyesykdommer

Diplopi

Uskarpt syn

 

 

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

 

labyrint

 

Tinnitus

 

 

Hjertesykdommer

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blokk(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimmer(1,2)

 

 

 

 

Atrieflutter(1,2)

 

Gastrointestinale

Kvalme

Oppkast

 

 

sykdommer

 

Obstipasjon

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Munntørrhet

 

 

 

 

Diaré

 

 

Sykdommer i lever

 

 

Unormale verdier i

 

og galleveier

 

 

leverfunksjonstester(2)

 

 

 

 

Forhøyede

 

 

 

 

leverenzymverdier

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Hud- og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-Johnsons

underhudssykdommer

 

Utslett(1)

Urtikaria(1)

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Sykdommer i

 

Muskelspasmer

 

 

muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Forstyrrelser i

 

 

reaksjoner på

 

gangen

 

 

administrasjonsstedet

 

Asteni

 

 

 

 

Fatigue

 

 

 

 

Irritabilitet

 

 

 

 

Følelse av å være

 

 

 

 

full

 

 

Skader, forgiftninger

 

Fall

 

 

og komplikasjoner

 

Oppriving av huden

 

 

ved medisinske

 

Kontusjon

 

 

prosedyrer

 

 

 

 

(1)Bivirkninger som er rapportert etter markedsføring.

(2)Se beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Bruk av lakosamid er forbundet med en doserelatert økning i PR-intervallet. Bivirkninger forbundet med forlenget PR-intervall (f.eks. atrioventrikulært blokk, synkope, bradykardi) kan forekomme.

I kliniske studier av tilleggsbehandling hos epilepsipasienter er insidensraten av rapportert 1. grads AV-blokk mindre vanlig, 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for henholdsvis lakosamid 200 mg, 400 mg,

600 mg og placebo. Ingen 2. eller høyere grads AV-blokk ble sett i disse studiene. Tilfeller av 2. og 3. grads AV-blokk forbundet med lakosamidbehandling er imidlertid rapportert etter markedsføring. I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var grad av økning i PR-intervallet tilsvarende for lakosamid og karbamazepin.

Insidensraten for synkope rapportert for sammenslåtte data fra kliniske studier av tilleggsbehandling er mindre vanlig og var ikke forskjellig for epilepsipasienter behandlet med lakosamid (n=944, 0,1 %) og epilepsipasienter behandlet med placebo (n=364, 0,3 %). I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, ble synkope rapportert hos 7/444 (1,6 %) av pasientene som fikk lakosamid og hos 1/442 (0,2 %) hos pasientene som fikk karbamazepin depot. Verken atrieflimmer eller –flutter ble rapportert i kortvarige kliniske studier. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring.

Unormale laboratorieverdier

Unormale verdier i leverfunksjonstester er sett i kontrollerte studier med lakosamid hos voksne pasienter med partielle anfall som samtidig tok 1-3 andre antiepileptika. Økning i ALAT til ≥3 x øvre grense for normalområdet (ULN) forekom hos 0,7 % (7/935) av Vimpat-pasientene og 0 % (0/356) av placebopasientene.

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer (også kjent som legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapportert hos pasienter som er behandlet med enkelte antiepileptika. Disse reaksjonene arter seg forskjellig, men feber og utslett er vanligvis tilstede, og ulike organsystemer kan være involvert. Dersom overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer mistenkes, bør behandling med lakosamid avbrytes.

Pediatrisk populasjon

Hyppighet, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos ungdom i alderen 16-18 år forventes å være den samme som hos voksne. Sikkerhet av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

I monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var type bivirkninger forbundet med lakosamid hos eldre pasienter (≥65 år) tilsvarende de som ble sett hos pasienter under 65 år. En høyere forekomst (≥5 % forskjell) av fall, diaré og tremor ble imidlertid rapportert hos eldre sammenlignet med yngre voksne pasienter. Den hjerterelaterte bivirkningen som hyppigst ble rapportert hos eldre sammenlignet med yngre pasienter var AV-blokk grad 1. For lakosamid ble dette rapportert hos 4,8 % (3/62) av de eldre pasientene versus 1,6 % (6/382) hos de yngre voksne pasientene. For lakosamid var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 21,0 % (13/62) hos de eldre pasientene versus 9,2 % (35/382) hos de yngre voksne pasientene. Disse forskjellene mellom eldre og yngre pasienter er tilsvarende det som ble observert i gruppen med aktiv kontroll.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer sett etter utilsiktet eller tilsiktet overdosering med lakosamid er hovedsakelig forbundet med sentralnervesystemet og det gastrointestinale systemet.

Type bivirkninger som oppsto hos pasienter som ble eksponert for doser på over 400 mg og opptil 800 mg var ikke klinisk forskjellig fra bivirkningene hos pasienter som fikk anbefalte doser av lakosamid.

Bivirkninger rapportert etter inntak av mer enn 800 mg er svimmelhet, kvalme, oppkast og anfall (generaliserte tonisk-kloniske anfall, status epilepticus). Det er også sett ledningsforstyrrelser i hjertet, sjokk og koma. Dødelig utfall ble rapportert hos pasienter etter akutt overdosering med en enkeltdose på flere gram lakosamid.

Håndtering

Det finnes ingen spesifikk antidot for overdosering med lakosamid. Behandling av overdosering med lakosamid bør omfatte generelle støttende tiltak og kan ved behov inkludere hemodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, diverse antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Virkestoffet lakosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-metoksypropionamid) er en funksjonalisert aminosyre.

Den nøyaktige mekanismen for den anitepileptiske effekten av lakosamid hos mennesker er enda ikke fullstendig klarlagt.

Elektrofysiologiske studier in vitro har vist at lakosamid selektivt forsterker langsom inaktivering av spenningskontrollerte natriumkanaler, noe som resulterer i stabilisering av hypereksiterbare nevronmembraner.

Farmakodynamiske effekter

Lakosamid beskyttet mot anfall i et bredt spekter av dyremodeller med partielle og primære generaliserte anfall og forsinket utvikling av kindling.

I prekliniske studier viste lakosamid synergistiske eller additive antikonvulsive effekter i kombinasjon med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi er vist i en dobbeltblindet, ʺnon-inferiorityʺ sammenlignende parallellgruppestudie med karbamazepin depot hos 886 pasienter fra og med 16 år som nylig hadde fått diagnosen epilepsi. Pasientene hadde uprovoserte partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Pasientene ble randomisert til karbamazepin depot eller lakosamid gitt som tabletter i forholdet 1:1. Dosen ble basert på dose-respons og var i området 400-1200 mg/dag for karbamazepin depot og 200-600 mg/dag for lakosamid. Behandlingsvarigheten var opptil 121 uker avhengig av responsen.

Andelen pasienter som var uten anfall i 6 måneder ble ved bruk av Kaplan-Meier-analyse for overlevelse estimert til å være 89,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 91,1 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot. Justert absolutt differanse mellom behandlingene var -1,3 % (95 % KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-estimater for andelen pasienter som var uten anfall i 12 måneder var 77,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 82,7 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Andelen eldre pasienter fra og med 65 år (62 pasienter med lakosamid, 57 pasienter med karbamazepin depot) uten anfall i 6 måneder var tilsvarende for begge behandlingsgruppene. Andelene var også tilsvarende de som er sett for den samlede populasjonen. Hos den eldre populasjonen var vedlikeholdsdosen lakosamid 200 mg/dag hos 55 pasienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 pasienter (9,7 %) og dosen ble økt til over 400 mg/dag hos 1 pasient (1,6 %).

Overgang til monoterapi

Effekt og sikkerhet av lakosamid ved overgang til monoterapi ble vurdert i en multisenter, dobbeltblindet, randomisert studie med historisk kontrollgruppe. I denne studien ble 425 pasienter i alderen 16-70 år med ukontrollerte, partielle anfall og som brukte stabile doser med 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomisert til å bytte til lakosamid monoterapi (enten 400 mg/dag eller 300 mg/dag i forholdet 3:1). Hos de behandlede pasientene som fullførte titrering og de som initierte seponering av antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), ble monoterapi opprettholdt hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % av pasientene i 57-105 dager (median 71 dager) i den gitte observasjonsperioden på 70 dager.

Tilleggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilleggsbehandling ved anbefalte doser (200 mg/dag, 400 mg/dag) ble fastlagt i tre multisenter, randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier med en 12-ukers vedlikeholdsperiode. Det ble også vist at lakosamid 600 mg/dag hadde effekt i kontrollerte studier med tilleggsbehandling, selv om effekten var tilsvarende som for 400 mg/dag og pasientene ofte tålte denne dosen dårligere på grunn av CNS- og gastrointestinale bivirkninger. Doser på 600 mg/dag er derfor ikke anbefalt. Maksimal anbefalt dose er 400 mg/dag. Disse studiene med 1308 pasienter som tidligere hadde hatt partiell epilepsi i gjennomsnittlig 23 år, ble designet for å evaluere effekt og sikkerhet av lakosamid ved samtidig administrering av 1-3 antiepileptika hos pasienter med ukontrollert partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering. Total andel pasienter med en halvering av anfallsfrekvensen var 23 %, 34 % og 40 % for henholdsvis placebo, lakosamid

200 mg/dag og lakosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikk og sikkerhet av én enkelt i.v. ladningsdose av lakosamid ble fastlagt i en åpen multisenterstudie som var designet for å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av rask initiering av lakosamid ved bruk av én enkelt i.v. ladningsdose (inkludert 200 mg), etterfulgt av oral dosering to ganger daglig (ekvivalent med i.v.-dosen) som tilleggsbehandling hos voksne i alderen 16-60 år med partiell epilepsi.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Lakosamid absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering. Biotilgjengeligheten etter oralt inntak av lakosamidtabletter er ca. 100 %. Etter oral administrering øker plasmakonsentrasjonen av uendret lakosamid raskt og når Cmax ca. 0,5-4 timer etter inntak. Vimpat tabletter og sirup er bioekvivalente. Mat påvirker ikke hastighet og grad av absorpsjon.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet er ca. 0,6 liter/kg. Mindre enn 15 % av lakosamid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

95 % av dosen utskilles i urin som legemiddel og metabolitter. Metabolismen for lakosamid er ikke fullstendig beskrevet.

Hovedforbindelsene som utskilles i urin er uendret lakosamid (ca. 40 % av dosen) og mindre enn 30 % er dets O-desmetylmetabolitt.

En polar fraksjon som ble foreslått å være serinderivater utgjorde ca. 20 % i urin, men ble detektert kun i små mengder (0-2 %) i plasma hos enkelte personer. Små mengder (0,5-2 %) av andre metabolitter ble funnet i urinen.

In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten, men hvilket isoenzym som bidrar i størst grad er ikke bekreftet in vivo. Det er ikke sett noen klinisk relevant forskjell i eksponering for lakosamid ved sammenligning av farmakokinetikken hos personer med rask metabolisme (”extensive metabolisers”, EM, med funksjonelt CYP2C19) og personer med langsom metabolisme (”poor metabolisers”, PM, mangler funksjonelt CYP2C19). Videre viste en interaksjonsstudie med omeprazol (CYP2C19-inhibitor) ingen klinisk relevante endringer i plasmakonsentrasjonen av lakosamid, noe som indikerer at denne metabolismeveien er av mindre betydning.

Plasmakonsentrasjonen av O-desmetyllakosamid er ca. 15 % av konsentrasjonen av lakosamid i plasma. Denne hovedmetabolitten har ingen kjent farmakologisk aktivitet.

Eliminasjon

Lakosamid elimineres primært fra den systemiske sirkulasjonen ved renal utskillelse og biotransformasjon. Etter oral og intravenøs administrering av radiomerket lakosamid ble ca. 95 % av administrert radioaktivitet gjenfunnet i urinen og mindre enn 0,5 % i fæces. Eliminasjonshalveringstiden av uendret legemiddel er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proporsjonal med dosen og konstant over tid, med liten intra- og interindividuell variasjon. Etter dosering to ganger daglig oppnås ”steady state”-plasmakonsentrasjoner etter en 3-dagers periode. Plasmakonsentrasjonen øker med en akkumuleringsfaktor på ca. 2.

Steady state-konsentrasjonen etter én enkelt ladningsdose på 200 mg kan tilnærmingsvis sammenlignes med oral administrering av 100 mg to ganger daglig.

Farmakokinetikken hos spesielle pasientgrupper

Kjønn

Kliniske studier indikerer at kjønn ikke har klinisk signifikant betydning for plasmakonsentrasjonene av lakosamid.

Nedsatt nyrefunksjon

Sammenlignet med friske personer økte AUC for lakosamid med ca. 30 % hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon og med 60 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter med terminal nyresykdom der dialyse var nødvendig, mens Cmax ikke ble påvirket.

Lakosamid fjernes effektivt fra plasma ved hemodialyse. Etter en 4-timers hemodialysebehandling reduseres AUC for lakosamid med ca. 50 %. Supplerende dosering etter hemodialyse er derfor anbefalt (se pkt. 4.2). Eksponeringen for O-desmetylmetabolitten var flerdoblet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med terminal nyresykdom og som ikke fikk dialyse, var nivåene høyere og økte kontinuerlig i de 24 timene prøvene ble tatt. Det er ukjent om økt eksponering for metabolitten hos pasienter med terminal nyresykdom forårsaker bivirkninger, men det er ikke funnet noen farmakologisk aktivitet av metabolitten.

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) hadde høyere plasmakonsentrasjoner av lakosamid (ca. 50 % høyere AUCnorm). Høyere eksponering skyldtes delvis nedsatt nyrefunksjon hos pasientene i studien. Reduksjonen av ikke-renal clearance hos pasientene i studien var beregnet å gi 20 % økning i AUC for lakosamid. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Eldre (over 65 år)

I en studie med eldre menn og kvinner, inkludert 4 pasienter >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % høyere sammenlignet med unge menn. Dette er delvis relatert til lavere kroppsvekt. Forskjellen justert for kroppsvekt er henholdsvis 26 og 23 %. En økt variasjon i eksponering ble også sett. Renal clearance av lakosamid var kun i liten grad redusert hos eldre pasienter i denne studien.

En generell dosereduksjon er ikke ansett som nødvendig med mindre det er indisert på grunn av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I toksisitetstester var oppnådde plasmakonsentrasjoner av lakosamid tilsvarende eller bare marginalt høyere enn de som ble observert hos pasienter, noe som gir lave eller ingen marginer til eksponering hos mennesker.

I en studie av sikkerhetsfarmakologi med intravenøs administrering av lakosamid til anesteserte hunder ble det vist forbigående økning i PR-intervall og bredde på QRS-kompleks og redusert blodtrykk som mest sannsynlig skyldtes en kardiodepressiv effekt. Disse forbigående endringene startet i det samme konsentrasjonsområdet som etter maksimal anbefalt klinisk dosering. Ved

intravenøse doser på 15-60 mg/kg hos anesteserte hunder og Cynomolgus-aper ble det sett en reduksjon i atriell og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulært blokk og atrioventrikulær dissosiasjon.

I toksisitetstester med gjentatt dosering ble det sett milde, reversible leverforandringer hos rotter som startet med doser på ca. 3 ganger klinisk eksponering. Disse endringene omfattet økt organvekt, hypertrofi av hepatocytter, økte serumkonsentrasjoner av leverenzymer og økning i totalkolesterol og triglyserider. Bortsett fra hypertrofi av hepatocytter ble det ikke observert histopatologiske endringer. I studier av reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos gnagere og kanin ble det ikke sett teratogene effekter, men en økning i antall dødfødsler og død ved fødselen og noe redusert kullstørrelse og kroppsvekt hos avkommet ble observert ved maternale toksiske doser hos rotter som tilsvarer systemiske eksponeringsnivåer som er tilsvarende forventet klinisk eksponering. Da høyere eksponeringsnivåer ikke kunne testes hos dyr på grunn av maternal toksisitet, er det ikke tilstrekkelige data til å fullstendig karakterisere det embryoføtotoksiske og teratogene potensialet av lakosamid. Studier hos rotter viste at lakosamid og/eller dets metabolitter lett krysser placentabarrieren.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Hydroksypropylcellulose

Hydroksypropylcellulose (lavsubstituert)

Silika, kolloidal vannfri

Krysspovidon (polyplasdon XL-10 farmasøytisk kvalitet)

Magnesiumstearat

Drasjering

Polyvinylalkohol

Polyetylenglykol 3350

Talkum

Titandioksid (E 171)

Skjellakk, indigokarmin aluminium (E 132)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

5 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Pakninger med 14, 28 eller 56 filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC-blister forseglet med aluminiumsfolie.

Flerpakninger som inneholder 168 (3 pakninger med 56 tabletter) filmdrasjerte tabletter i PVC/PVDC- blister forseglet med aluminiumsfolie.

Pakninger med 14 x 1 og 56 x 1 filmdrasjert tablett i perforerte endoseblistere av PVC/PVDC, forseglet med aluminiumsfolie.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belgia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/470/010-012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29. august 2008

Dato for siste fornyelse: 31. juli 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Pakning for innledende behandling

Vimpat 50 mg tabletter, filmdrasjerte

Vimpat 100 mg tabletter, filmdrasjerte

Vimpat 150 mg tabletter, filmdrasjerte

Vimpat 200 mg tabletter, filmdrasjerte

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 50 mg lakosamid.

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 100 mg lakosamid.

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 150 mg lakosamid.

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg lakosamid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert 50 mg:

Rosaaktige, ovale, filmdrasjerte tabletter, preget med “SP” på den ene siden og ”50” på den andre. 100 mg:

Mørkegule, ovale, filmdrasjerte tabletter, preget med “SP” på den ene siden og ”100” på den andre. 150 mg:

Lakserøde, ovale, filmdrasjerte tabletter, preget med “SP” på den ene siden og ”150” på den andre. 200 mg:

Blå, ovale, filmdrasjerte tabletter, preget med “SP” på den ene siden og ”200” på den andre.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Vimpat er indisert som monoterapi og tilleggsbehandling ved behandling av voksne og unge (16- 18 år) pasienter med partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Lakosamid må tas to ganger daglig (vanligvis én gang om morgenen og én gang om kvelden). Lakosamid kan tas med eller uten mat.

Monoterapi

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Lakosamidbehandling kan også initieres med en dose på 100 mg to ganger daglig, basert på legens vurdering med hensyn til anfallsreduksjon versus mulige bivirkninger.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig vedlikeholdsdose på 300 mg to ganger daglig (600 mg/dag).

Til pasienter som får en høyere dose enn 400 mg/dag og som har behov for et annet antiepileptikum i tillegg, anbefales det å følge dosering som angitt for tilleggsbehandling nedenfor.

Tilleggsbehandling

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig dose på 400 mg

(200 mg to ganger daglig).

Vimpat pakning for innledende behandling inneholder 4 ulike pakninger (én for hver tablettstyrke) med 14 tabletter i hver, og brukes de første 2-4 ukene av behandlingen, avhengig av pasientens respons og tolerabilitet. Pakningene er merket med ”uke 1 (2, 3 eller 4)”.

På den første behandlingsdagen starter pasienten med Vimpat 50 mg tabletter to ganger daglig. I den andre uken tar pasienten Vimpat 100 mg tabletter to ganger daglig.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan Vimpat 150 mg tabletter tas to ganger daglig i den tredje uken og Vimpat 200 mg tabletter to ganger daglig i den fjerde uken.

Seponering

Dersom behandling med lakosamid må avsluttes er det i henhold til gjeldende klinisk praksis anbefalt at dette gjøres gradvis (f.eks. gradvis reduksjon av den daglige dosen med 200 mg/uke).

Spesielle populasjoner

Eldre (over 65 år)

Dosereduksjon er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Økning i AUC på grunn av aldersrelatert reduksjon i renal clearance bør tas hensyn til hos eldre pasienter (se avsnittet ”Nedsatt nyrefunksjon” nedenfor og pkt. 5.2). Det er begrensede kliniske data vedrørende epilepsi hos eldre, spesielt ved doser høyere enn 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon

(CLCR >30 ml/minutt). En maksimal dose på 250 mg/dag anbefales til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≤30 ml/minutt) og hos pasienter med terminal nyresykdom. Hos pasienter der hemodialyse er nødvendig anbefales et tillegg på opptil 50 % av den halve daglige dosen umiddelbart etter avsluttet hemodialyse. Behandling av pasienter med terminal nyresykdom bør gjøres med forsiktighet da det er begrenset klinisk erfaring og akkumulering av en metabolitt (uten kjent farmakologisk aktivitet). Dosetitrering bør gjøres med forsiktighet hos alle pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

En maksimal dose på 300 mg/dag er anbefalt hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Dosetitrering bør gjøres med forsiktighet hos disse pasientene med tanke på samtidig nedsatt nyrefunksjon. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Lakosamid skal kun administreres til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon når forventet terapeutisk nytte antas å være større enn mulig risiko. Dosejustering kan være nødvendig mens sykdomsaktivitet og mulige bivirkninger hos pasienten overvåkes nøye.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Lakosamid filmdrasjerte tabletter er til oral bruk. Lakosamid kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kjent 2. eller 3. grads atrioventrikulært (AV) blokk.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd er rapportert hos pasienter som behandles med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. I en metaanalyse av randomiserte, placebokontrollerte studier med antiepileptika er det også vist en liten økning i risiko for selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent, og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med lakosamid. Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å søke medisinsk hjelp dersom det oppstår tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og ledning i hjertet

Doserelatert forlengelse av PR-intervall ved bruk av lakosamid er observert i kliniske studier. Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjente ledningsproblemer, alvorlig hjertesykdom (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller hjertesvikt), hos eldre pasienter eller når lakosamid brukes samtidig med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse.

Hos disse pasientene bør det vurderes å utføre en EKG før lakosamiddosen økes til over 400 mg/dag og etter at lakosamid er titrert til steady state.

2. eller høyere grads AV-blokk er rapportert etter markedsføring. I den placebokontrollerte studien med lakosamid hos pasienter med epilepsi, ble verken atrieflimmer eller flutter rapportert. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring (se pkt. 4.8).

Pasienter bør være oppmerksomme på symptomene på 2. eller høyere grads AV-blokk (f.eks. langsom eller uregelmessig puls, følelsen av å være ør og besvime) og på symptomene på atrieflimmer og -flutter (f.eks. palpitasjoner, rask eller uregelmessig puls, kortpustethet). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk hjelp dersom noen av disse symptomene skulle oppstå.

Svimmelhet

Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet som kan øke forekomsten av uhell med skade eller fall. Pasienter bør derfor rådes til å vise forsiktighet inntil de er kjent med de potensielle effektene av legemidlet (se pkt. 4.8).

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse (f.eks. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) og hos pasienter som behandles med klasse I antiarytmika. Ved subgruppeanalyse i kliniske studier ble det imidlertid ikke funnet noen økning i størrelsesorden for PR-forlengelse hos pasienter som fikk samtidig behandling med karbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på at lakosamid har et lavt potensiale for interaksjoner. In vitro-studier indikerer at enzymene CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induseres og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke inhiberes av lakosamid ved plasmakonsentrasjoner som er sett i kliniske studier. En in vitro- studie indikerte at lakosamid ikke transporteres av P-glykoprotein i tarmen. In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten.

In vivo-data

Lakosamid verken inhiberer eller induserer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lakosamid påvirket ikke AUC for midazolam (metabolisert av CYP3A4, lakosamid 200 mg gitt to ganger daglig), men Cmax for midazolam økte noe (30 %). Lakosamid påvirket ikke farmakokinetikken til omeprazol (metabolisert av CYP2C19 og CYP3A4, lakosamid 300 mg gitt to ganger daglig).

CYP2C19-inhibitoren omeprazol (40 mg daglig) ga ingen klinisk signifikant endring i eksponeringen for lakosamid. Det er derfor ikke sannsynlig at moderate inhibitorer av CYP2C19 påvirker den systemiske eksponeringen for lakosamid i klinisk relevant grad.

Det anbefales forsiktighet ved samtidig behandling med sterke hemmere av CYP2C9 (f.eks. flukonazol) og CYP3A4 (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin), fordi dette kan føre til økt systemisk eksponering for lakosamid. Slike interaksjoner er ikke vist in vivo, men er mulig ut fra in vitro-data.

Kraftige enzymindusere slik som rifampicin eller prikkperikum (Hypericum perforatum, Johannesurt) kan i moderat grad redusere den systemiske eksponeringen for lakosamid. Oppstart eller avslutning av behandling med disse enzyminduserene bør derfor gjøres med forsiktighet.

Antiepileptika

I interaksjonsstudier ble ikke plasmakonsentrasjonene av karbamazepin og valproinsyre signifikant påvirket av lakosamid. Plasmakonsentrasjonen av lakosamid ble ikke påvirket av karbamazepin eller valproinsyre. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det estimert at samtidig behandling med andre antiepileptika med enzyminduserende effekt (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital ved ulike doser) reduserte den totale systemiske eksponeringen for lakosamid med 25 %.

Orale antikonseptiva

I en interaksjonsstudie var det ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkonsentrasjonen ble ikke påvirket når legemidlene ble gitt samtidig.

Andre

Interaksjonsstudier viste at lakosamid ikke hadde effekt på farmakokinetikken til digoksin. Det var ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og metformin.

Samtidig administrering av warfarin og lakosamid medfører ingen klinisk relevant endring i farmakokinetikken eller farmakodynamikken til warfarin.

Selv om det ikke finnes farmakokinetiske data vedrørende interaksjoner mellom lakosamid og alkohol, kan ikke en farmakodynamisk effekt utelukkes.

Lakosamid har en lav proteinbindingsgrad på mindre enn 15 %. Klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler ved konkurranse om proteinbindingsseter anses derfor som usannsynlig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

For alle antiepileptika er det vist at barn av kvinner behandlet for epilepsi, har en prevalens av misdannelser som er to eller tre ganger høyere enn raten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. Hos den behandlede populasjonen er det registrert en økning i misdannelser ved polyterapi. I hvilken grad dette skyldes behandlingen og/eller sykdommen er imidlertid ikke klarlagt.

Dessuten må ikke effektiv behandling med antiepileptika avbrytes, da forverring av sykdommen er skadelig for både mor og foster.

Risiko forbundet med lakosamid

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av lakosamid hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerte ingen teratogene effekter hos rotte eller kanin, men embryotoksisitet ble observert hos rotte og kanin ved doser som gir maternal toksisitet (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Lakosamid skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig (dersom fordelen for moren klart oppveier mulig risiko for fosteret). Dersom kvinnen planlegger å bli gravid, bør bruken av dette legemidlets revurderes nøye.

Amming

Det er ikke kjent om lakosamid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Studier har vist at lakosamid skilles ut i brystmelk hos dyr. Av sikkerhetshensyn bør amming avbrytes under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Det ble ikke sett bivirkninger på fertilitet eller reproduksjon hos hann- eller hunnrotter ved doser som gir plasmaeksponering (AUC) på opptil ca. det dobbelte av AUC i plasma hos mennesker ved maksimal anbefalt human dose (MRHD).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lakosamid har liten til moderat påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet eller uskarpt syn.

Pasientene bør følgelig rådes til ikke å kjøre bil eller bruke andre potensielt farlige maskiner inntil de vet hvordan lakosamid påvirker deres evne til å utføre slike aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Basert på analysen av sammenslåtte data fra placebokontrollerte kliniske studier av tilleggsbehandling hos 1308 pasienter med partiell epilepsi ble det rapportert minst én bivirkning hos totalt 61,9 % av pasientene som var randomisert til å få lakosamid og 35,2 % av pasientene som var randomisert til å få placebo. De hyppigst rapporterte bivirkningene (≥10 %) ved behandling med lakosamid var svimmelhet, hodepine, kvalme og diplopi. De var vanligvis milde til moderate i intensitet. Noen var doserelaterte og kunne lindres ved å redusere dosen. Insidensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger relatert til sentralnervesystemet (CNS) og gastrointestinale (GI) bivirkninger ble vanligvis redusert over tid.

I alle disse kontrollerte studiene var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 12,2 % hos pasienter som var randomisert til å få lakosamid og 1,6 % hos pasienter som var randomisert til å få placebo. Den hyppigste bivirkningen som førte til seponering av lakosamidbehandling var svimmelhet.

Basert på analyser av data fra en ʺnon-inferiorityʺ klinisk monoterapistudie som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var de hyppigste rapporterte bivirkningene (≥10 %) for lakosamid hodepine og svimmelhet. Andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger var 10,6 % hos pasienter behandlet med lakosamid og 15,6 % hos pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Bivirkninger i tabellform

Tabellen nedenfor viser frekvensen av bivirkninger som er rapportert i kliniske studier og erfaring etter markedsføring. Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Ikke kjent

 

vanlige

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfatiske organer

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Legemiddel-

Legemiddelreaksjon

immunsystemet

 

 

overfølsomhet(1)

med eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiatriske lidelser

 

Depresjon

Aggresjon(1)

 

 

 

Forvirringstilstand

Agitasjon(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnsstemning(1)

 

 

 

 

Psykotisk lidelse(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøk(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallusinasjon(1)

 

Nevrologiske

Svimmelhet

Balanseforstyrrelser

Synkope(2)

 

sykdommer

Hodepine

Unormal

 

 

 

 

koordinering

 

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitive

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Somnolens

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Oppmerksomhets-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Øyesykdommer

Diplopi

Uskarpt syn

 

 

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

 

labyrint

 

Tinnitus

 

 

Hjertesykdommer

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blokk(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimmer(1,2)

 

 

 

 

Atrieflutter(1,2)

 

Gastrointestinale

Kvalme

Oppkast

 

 

sykdommer

 

Obstipasjon

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Munntørrhet

 

 

 

 

Diaré

 

 

Sykdommer i lever

 

 

Unormale verdier i

 

og galleveier

 

 

leverfunksjonstester(2)

 

 

 

 

Forhøyede

 

 

 

 

leverenzymverdier

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Hud- og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-Johnsons

underhudssykdommer

 

Utslett(1)

Urtikaria(1)

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Sykdommer i

 

Muskelspasmer

 

 

muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Forstyrrelser i

 

 

reaksjoner på

 

gangen

 

 

administrasjonsstedet

 

Asteni

 

 

 

 

Fatigue

 

 

 

 

Irritabilitet

 

 

 

 

Følelse av å være

 

 

 

 

full

 

 

Skader, forgiftninger

Fall

og komplikasjoner

Oppriving av huden

ved medisinske

Kontusjon

prosedyrer

 

(1)Bivirkninger som er rapportert etter markedsføring.

(2)Se beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Bruk av lakosamid er forbundet med en doserelatert økning i PR-intervallet. Bivirkninger forbundet med forlenget PR-intervall (f.eks. atrioventrikulært blokk, synkope, bradykardi) kan forekomme.

I kliniske studier av tilleggsbehandling hos epilepsipasienter er insidensraten av rapportert 1. grads AV-blokk mindre vanlig, 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for henholdsvis lakosamid 200 mg, 400 mg,

600 mg og placebo. Ingen 2. eller høyere grads AV-blokk ble sett i disse studiene. Tilfeller av 2. og 3. grads AV-blokk forbundet med lakosamidbehandling er imidlertid rapportert etter markedsføring. I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var grad av økning i PR-intervallet tilsvarende for lakosamid og karbamazepin.

Insidensraten for synkope rapportert for sammenslåtte data fra kliniske studier av tilleggsbehandling er mindre vanlig og var ikke forskjellig for epilepsipasienter behandlet med lakosamid (n=944, 0,1 %) og epilepsipasienter behandlet med placebo (n=364, 0,3 %). I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, ble synkope rapportert hos 7/444 (1,6 %) av pasientene som fikk lakosamid og hos 1/442 (0,2 %) hos pasientene som fikk karbamazepin depot. Verken atrieflimmer eller –flutter ble rapportert i kortvarige kliniske studier. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring.

Unormale laboratorieverdier

Unormale verdier i leverfunksjonstester er sett i kontrollerte studier med lakosamid hos voksne pasienter med partielle anfall som samtidig tok 1-3 andre antiepileptika. Økning i ALAT til ≥3 x øvre grense for normalområdet (ULN) forekom hos 0,7 % (7/935) av Vimpat-pasientene og 0 % (0/356) av placebopasientene.

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer (også kjent som legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapportert hos pasienter som er behandlet med enkelte antiepileptika. Disse reaksjonene arter seg forskjellig, men feber og utslett er vanligvis tilstede, og ulike organsystemer kan være involvert. Dersom overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer mistenkes, bør behandling med lakosamid avbrytes.

Pediatrisk populasjon

Hyppighet, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos ungdom i alderen 16-18 år forventes å være den samme som hos voksne. Sikkerhet av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

I monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var type bivirkninger forbundet med lakosamid hos eldre pasienter (≥65 år) tilsvarende de som ble sett hos pasienter under 65 år. En høyere forekomst (≥5 % forskjell) av fall, diaré og tremor ble imidlertid rapportert hos eldre sammenlignet med yngre voksne pasienter. Den hjerterelaterte bivirkningen som hyppigst ble rapportert hos eldre sammenlignet med yngre pasienter var AV-blokk grad 1. For lakosamid ble dette rapportert hos 4,8 % (3/62) av de eldre pasientene versus 1,6 % (6/382) hos de yngre voksne pasientene. For lakosamid var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 21,0 % (13/62) hos de eldre pasientene versus 9,2 % (35/382) hos de yngre voksne pasientene. Disse forskjellene mellom eldre og yngre pasienter er tilsvarende det som ble observert i gruppen med aktiv kontroll.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer sett etter utilsiktet eller tilsiktet overdosering med lakosamid er hovedsakelig forbundet med sentralnervesystemet og det gastrointestinale systemet.

Type bivirkninger som oppsto hos pasienter som ble eksponert for doser på over 400 mg og opptil 800 mg var ikke klinisk forskjellig fra bivirkningene hos pasienter som fikk anbefalte doser av lakosamid.

Bivirkninger rapportert etter inntak av mer enn 800 mg er svimmelhet, kvalme, oppkast og anfall (generaliserte tonisk-kloniske anfall, status epilepticus). Det er også sett ledningsforstyrrelser i hjertet, sjokk og koma. Dødelig utfall ble rapportert hos pasienter etter akutt overdosering med en enkeltdose på flere gram lakosamid.

Håndtering

Det finnes ingen spesifikk antidot for overdosering med lakosamid. Behandling av overdosering med lakosamid bør omfatte generelle støttende tiltak og kan ved behov inkludere hemodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, diverse antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Virkestoffet lakosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-metoksypropionamid) er en funksjonalisert aminosyre.

Den nøyaktige mekanismen for den anitepileptiske effekten av lakosamid hos mennesker er enda ikke fullstendig klarlagt.

Elektrofysiologiske studier in vitro har vist at lakosamid selektivt forsterker langsom inaktivering av spenningskontrollerte natriumkanaler, noe som resulterer i stabilisering av hypereksiterbare nevronmembraner.

Farmakodynamiske effekter

Lakosamid beskyttet mot anfall i et bredt spekter av dyremodeller med partielle og primære generaliserte anfall og forsinket utvikling av kindling.

I prekliniske studier viste lakosamid synergistiske eller additive antikonvulsive effekter i kombinasjon med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi er vist i en dobbeltblindet, ʺnon-inferiorityʺ sammenlignende parallellgruppestudie med karbamazepin depot hos 886 pasienter fra og med 16 år som nylig hadde fått diagnosen epilepsi. Pasientene hadde uprovoserte partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Pasientene ble randomisert til karbamazepin depot eller lakosamid gitt som tabletter i forholdet 1:1. Dosen ble basert på dose-respons og var i området 400-1200 mg/dag for karbamazepin depot og 200-600 mg/dag for lakosamid. Behandlingsvarigheten var opptil 121 uker avhengig av responsen.

Andelen pasienter som var uten anfall i 6 måneder ble ved bruk av Kaplan-Meier-analyse for overlevelse estimert til å være 89,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 91,1 % for pasienter

behandlet med karbamazepin depot. Justert absolutt differanse mellom behandlingene var -1,3 % (95 % KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-estimater for andelen pasienter som var uten anfall i 12 måneder var 77,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 82,7 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Andelen eldre pasienter fra og med 65 år (62 pasienter med lakosamid, 57 pasienter med karbamazepin depot) uten anfall i 6 måneder var tilsvarende for begge behandlingsgruppene. Andelene var også tilsvarende de som er sett for den samlede populasjonen. Hos den eldre populasjonen var vedlikeholdsdosen lakosamid 200 mg/dag hos 55 pasienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 pasienter (9,7 %) og dosen ble økt til over 400 mg/dag hos 1 pasient (1,6 %).

Overgang til monoterapi

Effekt og sikkerhet av lakosamid ved overgang til monoterapi ble vurdert i en multisenter, dobbeltblindet, randomisert studie med historisk kontrollgruppe. I denne studien ble 425 pasienter i alderen 16-70 år med ukontrollerte, partielle anfall og som brukte stabile doser med 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomisert til å bytte til lakosamid monoterapi (enten 400 mg/dag eller 300 mg/dag i forholdet 3:1). Hos de behandlede pasientene som fullførte titrering og de som initierte seponering av antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), ble monoterapi opprettholdt hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % av pasientene i 57-105 dager (median 71 dager) i den gitte observasjonsperioden på 70 dager.

Tilleggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilleggsbehandling ved anbefalte doser (200 mg/dag, 400 mg/dag) ble fastlagt i tre multisenter, randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier med en 12-ukers vedlikeholdsperiode. Det ble også vist at lakosamid 600 mg/dag hadde effekt i kontrollerte studier med tilleggsbehandling, selv om effekten var tilsvarende som for 400 mg/dag og pasientene ofte tålte denne dosen dårligere på grunn av CNS- og gastrointestinale bivirkninger. Doser på 600 mg/dag er derfor ikke anbefalt. Maksimal anbefalt dose er 400 mg/dag. Disse studiene med 1308 pasienter som tidligere hadde hatt partiell epilepsi i gjennomsnittlig 23 år, ble designet for å evaluere effekt og sikkerhet av lakosamid ved samtidig administrering av 1-3 antiepileptika hos pasienter med ukontrollert partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering. Total andel pasienter med en halvering av anfallsfrekvensen var 23 %, 34 % og 40 % for henholdsvis placebo, lakosamid

200 mg/dag og lakosamid 400 mg/dag.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Lakosamid absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering. Biotilgjengeligheten etter oralt inntak av lakosamidtabletter er ca. 100 %. Etter oral administrering øker plasmakonsentrasjonen av uendret lakosamid raskt og når Cmax ca. 0,5-4 timer etter inntak. Vimpat tabletter og sirup er bioekvivalente. Mat påvirker ikke hastighet og grad av absorpsjon.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet er ca. 0,6 liter/kg. Mindre enn 15 % av lakosamid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

95 % av dosen utskilles i urin som legemiddel og metabolitter. Metabolismen for lakosamid er ikke fullstendig beskrevet.

Hovedforbindelsene som utskilles i urin er uendret lakosamid (ca. 40 % av dosen) og mindre enn 30 % er dets O-desmetylmetabolitt.

En polar fraksjon som ble foreslått å være serinderivater utgjorde ca. 20 % i urin, men ble detektert kun i små mengder (0-2 %) i plasma hos enkelte personer. Små mengder (0,5-2 %) av andre metabolitter ble funnet i urinen.

In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten, men hvilket isoenzym som bidrar i størst grad er ikke bekreftet in vivo. Det er ikke sett noen klinisk relevant forskjell i eksponering for lakosamid ved sammenligning av farmakokinetikken hos personer med rask metabolisme (”extensive metabolisers”, EM, med funksjonelt CYP2C19) og personer med langsom metabolisme (”poor metabolisers”, PM, mangler

funksjonelt CYP2C19). Videre viste en interaksjonsstudie med omeprazol (CYP2C19-inhibitor) ingen klinisk relevante endringer i plasmakonsentrasjonen av lakosamid, noe som indikerer at denne metabolismeveien er av mindre betydning.

Plasmakonsentrasjonen av O-desmetyllakosamid er ca. 15 % av konsentrasjonen av lakosamid i plasma. Denne hovedmetabolitten har ingen kjent farmakologisk aktivitet.

Eliminasjon

Lakosamid elimineres primært fra den systemiske sirkulasjonen ved renal utskillelse og biotransformasjon. Etter oral og intravenøs administrering av radiomerket lakosamid ble ca. 95 % av administrert radioaktivitet gjenfunnet i urinen og mindre enn 0,5 % i fæces. Eliminasjonshalveringstiden av uendret legemiddel er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proporsjonal med dosen og konstant over tid, med liten intra- og interindividuell variasjon. Etter dosering to ganger daglig oppnås ”steady state”-plasmakonsentrasjoner etter en 3-dagers periode. Plasmakonsentrasjonen øker med en akkumuleringsfaktor på ca. 2.

Farmakokinetikken hos spesielle pasientgrupper

Kjønn

Kliniske studier indikerer at kjønn ikke har klinisk signifikant betydning for plasmakonsentrasjonene av lakosamid.

Nedsatt nyrefunksjon

Sammenlignet med friske personer økte AUC for lakosamid med ca. 30 % hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon og med 60 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter med terminal nyresykdom der dialyse var nødvendig, mens Cmax ikke ble påvirket.

Lakosamid fjernes effektivt fra plasma ved hemodialyse. Etter en 4-timers hemodialysebehandling reduseres AUC for lakosamid med ca. 50 %. Supplerende dosering etter hemodialyse er derfor anbefalt (se pkt. 4.2). Eksponeringen for O-desmetylmetabolitten var flerdoblet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med terminal nyresykdom og som ikke fikk dialyse, var nivåene høyere og økte kontinuerlig i de 24 timene prøvene ble tatt. Det er ukjent om økt eksponering for metabolitten hos pasienter med terminal nyresykdom forårsaker bivirkninger, men det er ikke funnet noen farmakologisk aktivitet av metabolitten.

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) hadde høyere plasmakonsentrasjoner av lakosamid (ca. 50 % høyere AUCnorm). Høyere eksponering skyldtes delvis nedsatt nyrefunksjon hos pasientene i studien. Reduksjonen av ikke-renal clearance hos pasientene i studien var beregnet å gi 20 % økning i AUC for lakosamid. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Eldre (over 65 år)

I en studie med eldre menn og kvinner, inkludert 4 pasienter >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % høyere sammenlignet med unge menn. Dette er delvis relatert til lavere kroppsvekt. Forskjellen justert for kroppsvekt er henholdsvis 26 og 23 %. En økt variasjon i eksponering ble også sett. Renal clearance av lakosamid var kun i liten grad redusert hos eldre pasienter i denne studien.

En generell dosereduksjon er ikke ansett som nødvendig med mindre det er indisert på grunn av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I toksisitetstester var oppnådde plasmakonsentrasjoner av lakosamid tilsvarende eller bare marginalt høyere enn de som ble observert hos pasienter, noe som gir lave eller ingen marginer til eksponering hos mennesker.

I en studie av sikkerhetsfarmakologi med intravenøs administrering av lakosamid til anesteserte hunder ble det vist forbigående økning i PR-intervall og bredde på QRS-kompleks og redusert blodtrykk som mest sannsynlig skyldtes en kardiodepressiv effekt. Disse forbigående endringene startet i det samme konsentrasjonsområdet som etter maksimal anbefalt klinisk dosering. Ved

intravenøse doser på 15-60 mg/kg hos anesteserte hunder og Cynomolgus-aper ble det sett en reduksjon i atriell og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulært blokk og atrioventrikulær dissosiasjon.

I toksisitetstester med gjentatt dosering ble det sett milde, reversible leverforandringer hos rotter som startet med doser på ca. 3 ganger klinisk eksponering. Disse endringene omfattet økt organvekt, hypertrofi av hepatocytter, økte serumkonsentrasjoner av leverenzymer og økning i totalkolesterol og triglyserider. Bortsett fra hypertrofi av hepatocytter ble det ikke observert histopatologiske endringer. I studier av reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos gnagere og kanin ble det ikke sett teratogene effekter, men en økning i antall dødfødsler og død ved fødselen og noe redusert kullstørrelse og kroppsvekt hos avkommet ble observert ved maternale toksiske doser hos rotter som tilsvarer systemiske eksponeringsnivåer som er tilsvarende forventet klinisk eksponering. Da høyere eksponeringsnivåer ikke kunne testes hos dyr på grunn av maternal toksisitet, er det ikke tilstrekkelige data til å fullstendig karakterisere det embryoføtotoksiske og teratogene potensialet av lakosamid. Studier hos rotter viste at lakosamid og/eller dets metabolitter lett krysser placentabarrieren.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Hydroksypropylcellulose

Hydroksypropylcellulose (lavsubstituert)

Silika, kolloidal vannfri

Krysspovidon (polyplasdon XL-10 farmasøytisk kvalitet)

Magnesiumstearat

Drasjering

Polyvinylalkohol

Polyetylenglykol 3350

Talkum

Titandioksid (E 171)

50 mg tabletter: jernoksid, rødt (E 172), jernoksid, svart (E 172), skjellakk, indigokarmin aluminium (E 132)

100 mg tabletter: jernoksid, gult (E 172)

150 mg tabletter: jernoksid, gult (E 172), jernoksid, rødt (E 172), jernoksid, svart (E 172) 200 mg tabletter: skjellakk, indigokarmin aluminium (E 132)

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

5 år.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5 Emballasje (type og innhold)

PVC/PVDC-blister forseglet med aluminiumsfolie.

Pakning for innledende behandling inneholder 4 esker, hver eske med 14 tabletter på henholdsvis 50 mg, 100 mg, 150 mg og 200 mg

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belgia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/470/013

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29. august 2008

Dato for siste fornyelse: 31. juli 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Vimpat 10 mg/ml sirup

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml sirup inneholder 10 mg lakosamid.

1 flaske med 200 ml inneholder 2000 mg lakosamid.

1 flaske med 465 ml inneholder 4650 mg lakosamid.

Hjelpestoffer med kjent effekt:

Hver ml med Vimpat sirup inneholder 187 mg sorbitol (E 420), 2,60 mg natriummetylparahydroksybenzoat (E 219), 0,032 mg aspartam (E 951) og 1,42 mg natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Sirup.

En lett viskøs, klar, fargeløs til gulbrun væske.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Vimpat er indisert som monoterapi og tilleggsbehandling ved behandling av voksne og unge (16- 18 år) pasienter med partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Lakosamid må tas to ganger daglig (vanligvis én gang om morgenen og én gang om kvelden). Lakosamid kan tas med eller uten mat.

Monoterapi

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Lakosamidbehandling kan også initieres med en dose på 100 mg to ganger daglig, basert på legens vurdering med hensyn til anfallsreduksjon versus mulige bivirkninger.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig vedlikeholdsdose på 300 mg to ganger daglig (600 mg/dag).

Til pasienter som får en høyere dose enn 400 mg/dag og som har behov for et annet antiepileptikum i tillegg, anbefales det å følge dosering som angitt for tilleggsbehandling nedenfor.

Tilleggsbehandling

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig dose på 400 mg

(200 mg to ganger daglig).

Initiering av lakosamidbehandling med en ladningsdose

Behandling med lakosamid kan også initieres med én enkelt ladningsdose på 200 mg, som ca. 12 timer senere etterfølges av et vedlikeholdsregime med 100 mg to ganger daglig (200 mg/dag). Påfølgende

dosejusteringer bør gjøres i henhold til individuell respons og tolerabilitet som beskrevet ovenfor. En ladningsdose kan initieres hos pasienter i tilfeller der legen bestemmer at steady state- plasmakonsentrasjoner av lakosamid og klinisk effekt må oppnås raskt. Dosen bør administreres under medisinsk overvåking der muligheten for økt forekomst av bivirkninger i sentralnervesystemet (se pkt. 4.8) tas i betraktning. Administrering av en ladningsdose er ikke undersøkt ved akutte tilstander som status epilepticus.

Seponering

Dersom behandling med lakosamid må avsluttes er det i henhold til gjeldende klinisk praksis anbefalt at dette gjøres gradvis (f.eks. gradvis reduksjon av den daglige dosen med 200 mg/uke).

Spesielle populasjoner

Eldre (over 65 år)

Dosereduksjon er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Økning i AUC på grunn av aldersrelatert reduksjon i renal clearance bør tas hensyn til hos eldre pasienter (se avsnittet ”Nedsatt nyrefunksjon” nedenfor og pkt. 5.2). Det er begrensede kliniske data vedrørende epilepsi hos eldre, spesielt ved doser høyere enn 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4,8 og 5.1).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon

(CLCR >30 ml/minutt). Hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon kan en ladningsdose på 200 mg overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. En maksimal vedlikeholdsdose på 250 mg/dag anbefales til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≤30 ml/minutt) og hos pasienter med terminal nyresykdom. Hos disse pasientene bør dosetitrering gjøres med forsiktighet. Dersom en ladningsdose er indisert, bør det gis en initiell dose på 100 mg, etterfulgt av et regime med 50 mg to ganger daglig i den første uken. Hos pasienter der hemodialyse er nødvendig anbefales et tillegg på opptil 50 % av den halve daglige dosen umiddelbart etter avsluttet hemodialyse. Behandling av pasienter med terminal nyresykdom bør gjøres med forsiktighet da det er begrenset klinisk erfaring og akkumulering av en metabolitt (uten kjent farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunksjon

En maksimal dose på 300 mg/dag er anbefalt hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Dosetitrering bør gjøres med forsiktighet hos disse pasientene med tanke på samtidig nedsatt nyrefunksjon. En ladningsdose på 200 mg kan overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Lakosamid skal kun administreres til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon når forventet terapeutisk nytte antas å være større enn mulig risiko. Dosejustering kan være nødvendig mens sykdomsaktivitet og mulige bivirkninger hos pasienten overvåkes nøye.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte Lakosamid sirup skal tas oralt.

Flasken med Vimpat sirup skal ristes godt før bruk.

Ved dosering av Vimpat 10 mg/ml sirup skal kun målebegeret som ligger i denne pakningen brukes. Hver målestrek (5 ml) på målebegeret tilsvarer 50 mg lakosamid. Lakosamid kan tas med eller uten mat.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kjent 2. eller 3. grads atrioventrikulært (AV) blokk.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd er rapportert hos pasienter som behandles med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. I en metaanalyse av randomiserte, placebokontrollerte studier med antiepileptika er det også vist en liten økning i risiko for selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent, og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med lakosamid. Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å søke medisinsk hjelp dersom det oppstår tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og ledning i hjertet

Doserelatert forlengelse av PR-intervall ved bruk av lakosamid er observert i kliniske studier. Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjente ledningsproblemer, alvorlig hjertesykdom (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller hjertesvikt), hos eldre pasienter eller når lakosamid brukes samtidig med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse.

Hos disse pasientene bør det vurderes å utføre en EKG før lakosamiddosen økes til over 400 mg/dag og etter at lakosamid er titrert til steady state.

2. eller høyere grads AV-blokk er rapportert etter markedsføring. I den placebokontrollerte studien med lakosamid hos pasienter med epilepsi, ble verken atrieflimmer eller flutter rapportert. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring (se pkt. 4.8).

Pasienter bør være oppmerksomme på symptomene på 2. eller høyere grads AV-blokk (f.eks. langsom eller uregelmessig puls, følelsen av å være ør og besvime) og på symptomene på atrieflimmer og -flutter (f.eks. palpitasjoner, rask eller uregelmessig puls, kortpustethet). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk hjelp dersom noen av disse symptomene skulle oppstå.

Svimmelhet

Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet som kan øke forekomsten av uhell med skade eller fall. Pasienter bør derfor rådes til å vise forsiktighet inntil de er kjent med de potensielle effektene av legemidlet (se pkt. 4.8).

Vimpat sirup inneholder natriummetylparahydroksybenzoat (E 219) som kan forårsake allergiske reaksjoner (mulig forsinkede). Den inneholder sorbitol (E 420). Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke bruke dette legemidlet. Sirupen inneholder aspartam (E 951), en kilde til fenylalanin, som kan være skadelig for personer med fenylketonuri. Den inneholder natrium. Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse (f.eks. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) og hos pasienter som behandles med klasse I antiarytmika. Ved subgruppeanalyse i kliniske studier ble det imidlertid ikke funnet noen økning i størrelsesorden for PR-forlengelse hos pasienter som fikk samtidig behandling med karbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på at lakosamid har et lavt potensiale for interaksjoner. In vitro-studier indikerer at enzymene CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induseres og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke inhiberes av lakosamid ved plasmakonsentrasjoner som er sett i kliniske studier. En in vitro- studie indikerte at lakosamid ikke transporteres av P-glykoprotein i tarmen. In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten.

In vivo-data

Lakosamid verken inhiberer eller induserer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lakosamid påvirket ikke AUC for midazolam (metabolisert av CYP3A4, lakosamid 200 mg gitt to ganger daglig), men Cmax for midazolam økte noe (30 %). Lakosamid påvirket ikke farmakokinetikken til omeprazol (metabolisert av CYP2C19 og CYP3A4, lakosamid 300 mg gitt to ganger daglig). CYP2C19-inhibitoren omeprazol (40 mg daglig) ga ingen klinisk signifikant endring i eksponeringen for lakosamid. Det er derfor ikke sannsynlig at moderate inhibitorer av CYP2C19 påvirker den systemiske eksponeringen for lakosamid i klinisk relevant grad.

Det anbefales forsiktighet ved samtidig behandling med sterke hemmere av CYP2C9 (f.eks. flukonazol) og CYP3A4 (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin), fordi dette kan føre til økt systemisk eksponering for lakosamid. Slike interaksjoner er ikke vist in vivo, men er mulig ut fra in vitro-data.

Kraftige enzymindusere slik som rifampicin eller prikkperikum (Hypericum perforatum, Johannesurt) kan i moderat grad redusere den systemiske eksponeringen for lakosamid. Oppstart eller avslutning av behandling med disse enzyminduserene bør derfor gjøres med forsiktighet.

Antiepileptika

I interaksjonsstudier ble ikke plasmakonsentrasjonene av karbamazepin og valproinsyre signifikant påvirket av lakosamid. Plasmakonsentrasjonen av lakosamid ble ikke påvirket av karbamazepin eller valproinsyre. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det estimert at samtidig behandling med andre antiepileptika med enzyminduserende effekt (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital ved ulike doser) reduserte den totale systemiske eksponeringen for lakosamid med 25 %.

Orale antikonseptiva

I en interaksjonsstudie var det ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkonsentrasjonen ble ikke påvirket når legemidlene ble gitt samtidig.

Andre

Interaksjonsstudier viste at lakosamid ikke hadde effekt på farmakokinetikken til digoksin. Det var ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og metformin.

Samtidig administrering av warfarin og lakosamid medfører ingen klinisk relevant endring i farmakokinetikken eller farmakodynamikken til warfarin.

Selv om det ikke finnes farmakokinetiske data vedrørende interaksjoner mellom lakosamid og alkohol, kan ikke en farmakodynamisk effekt utelukkes.

Lakosamid har en lav proteinbindingsgrad på mindre enn 15 %. Klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler ved konkurranse om proteinbindingsseter anses derfor som usannsynlig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

For alle antiepileptika er det vist at barn av kvinner behandlet for epilepsi, har en prevalens av misdannelser som er to eller tre ganger høyere enn raten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. Hos den behandlede populasjonen er det registrert en økning i misdannelser ved polyterapi. I hvilken grad dette skyldes behandlingen og/eller sykdommen er imidlertid ikke klarlagt.

Dessuten må ikke effektiv behandling med antiepileptika avbrytes, da forverring av sykdommen er skadelig for både mor og foster.

Risiko forbundet med lakosamid

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av lakosamid hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerte ingen teratogene effekter hos rotte eller kanin, men embryotoksisitet ble observert hos rotte og kanin ved doser som gir maternal toksisitet (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Lakosamid skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig (dersom fordelen for moren klart oppveier mulig risiko for fosteret). Dersom kvinnen planlegger å bli gravid, bør bruken av dette legemidlets revurderes nøye.

Amming

Det er ikke kjent om lakosamid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Studier har vist at lakosamid skilles ut i brystmelk hos dyr. Av sikkerhetshensyn bør amming avbrytes under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Det ble ikke sett bivirkninger på fertilitet eller reproduksjon hos hann- eller hunnrotter ved doser som gir plasmaeksponering (AUC) på opptil ca. det dobbelte av AUC i plasma hos mennesker ved maksimal anbefalt human dose (MRHD).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lakosamid har liten til moderat påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet eller uskarpt syn.

Pasientene bør følgelig rådes til ikke å kjøre bil eller bruke andre potensielt farlige maskiner inntil de vet hvordan lakosamid påvirker deres evne til å utføre slike aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Basert på analysen av sammenslåtte data fra placebokontrollerte kliniske studier av tilleggsbehandling hos 1308 pasienter med partiell epilepsi ble det rapportert minst én bivirkning hos totalt 61,9 % av pasientene som var randomisert til å få lakosamid og 35,2 % av pasientene som var randomisert til å få placebo. De hyppigst rapporterte bivirkningene (≥10 %) ved behandling med lakosamid var svimmelhet, hodepine, kvalme og diplopi. De var vanligvis milde til moderate i intensitet. Noen var doserelaterte og kunne lindres ved å redusere dosen. Insidensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger relatert til sentralnervesystemet (CNS) og gastrointestinale (GI) bivirkninger ble vanligvis redusert over tid.

I alle disse kontrollerte studiene var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 12,2 % hos pasienter som var randomisert til å få lakosamid og 1,6 % hos pasienter som var randomisert til å få placebo. Den hyppigste bivirkningen som førte til seponering av lakosamidbehandling var svimmelhet.

Insidensen av bivirkninger i CNS, som f.eks. svimmelhet, kan være høyere etter en ladningsdose.

Basert på analyser av data fra en ʺnon-inferiorityʺ klinisk monoterapistudie som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var de hyppigste rapporterte bivirkningene (≥10 %) for lakosamid hodepine og svimmelhet. Andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger var 10,6 % hos pasienter behandlet med lakosamid og 15,6 % hos pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Bivirkninger i tabellform

Tabellen nedenfor viser frekvensen av bivirkninger som er rapportert i kliniske studier og erfaring etter markedsføring. Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Ikke kjent

 

vanlige

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfatiske organer

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Legemiddel-

Legemiddelreaksjon

immunsystemet

 

 

overfølsomhet(1)

med eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiatriske lidelser

 

Depresjon

Aggresjon(1)

 

 

 

Forvirringstilstand

Agitasjon(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnsstemning(1)

 

 

 

 

Psykotisk lidelse(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøk(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallusinasjon(1)

 

Nevrologiske

Svimmelhet

Balanseforstyrrelser

Synkope(2)

 

sykdommer

Hodepine

Unormal

 

 

 

 

koordinering

 

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitive

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Somnolens

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Oppmerksomhets-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Øyesykdommer

Diplopi

Uskarpt syn

 

 

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

 

labyrint

 

Tinnitus

 

 

Hjertesykdommer

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blokk(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimmer(1,2)

 

 

 

 

Atrieflutter(1,2)

 

Gastrointestinale

Kvalme

Oppkast

 

 

sykdommer

 

Obstipasjon

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Munntørrhet

 

 

 

 

Diaré

 

 

Sykdommer i lever

 

 

Unormale verdier i

 

og galleveier

 

 

leverfunksjonstester(2)

 

 

 

 

Forhøyede

 

 

 

 

leverenzymverdier

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Hud- og

 

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-Johnsons

underhudssykdommer

 

Utslett(1)

Urtikaria(1)

syndrom(1)

 

 

 

 

Toksisk epidermal

 

 

 

 

nekrolyse(1)

Sykdommer i

 

Muskelspasmer

 

 

muskler, bindevev og

 

 

 

 

skjelett

 

 

 

 

Generelle lidelser og

Forstyrrelser i

reaksjoner på

gangen

administrasjonsstedet

Asteni

 

Fatigue

 

Irritabilitet

 

Følelse av å være

 

full

Skader, forgiftninger

Fall

og komplikasjoner

Oppriving av huden

ved medisinske

Kontusjon

prosedyrer

 

(1)Bivirkninger som er rapportert etter markedsføring.

(2)Se beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Bruk av lakosamid er forbundet med en doserelatert økning i PR-intervallet. Bivirkninger forbundet med forlenget PR-intervall (f.eks. atrioventrikulært blokk, synkope, bradykardi) kan forekomme.

I kliniske studier av tilleggsbehandling hos epilepsipasienter er insidensraten av rapportert 1. grads AV-blokk mindre vanlig, 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for henholdsvis lakosamid 200 mg, 400 mg,

600 mg og placebo. Ingen 2. eller høyere grads AV-blokk ble sett i disse studiene. Tilfeller av 2. og 3. grads AV-blokk forbundet med lakosamidbehandling er imidlertid rapportert etter markedsføring. I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var grad av økning i PR-intervallet tilsvarende for lakosamid og karbamazepin.

Insidensraten for synkope rapportert for sammenslåtte data fra kliniske studier av tilleggsbehandling er mindre vanlig og var ikke forskjellig for epilepsipasienter behandlet med lakosamid (n=944, 0,1 %) og epilepsipasienter behandlet med placebo (n=364, 0,3 %). I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, ble synkope rapportert hos 7/444 (1,6 %) av pasientene som fikk lakosamid og hos 1/442 (0,2 %) hos pasientene som fikk karbamazepin depot. Verken atrieflimmer eller –flutter ble rapportert i kortvarige kliniske studier. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring.

Unormale laboratorieverdier

Unormale verdier i leverfunksjonstester er sett i kontrollerte studier med lakosamid hos voksne pasienter med partielle anfall som samtidig tok 1-3 andre antiepileptika. Økning i ALAT til ≥3 x øvre grense for normalområdet (ULN) forekom hos 0,7 % (7/935) av Vimpat-pasientene og 0 % (0/356) av placebopasientene.

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer (også kjent som legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapportert hos pasienter som er behandlet med enkelte antiepileptika. Disse reaksjonene arter seg forskjellig, men feber og utslett er vanligvis tilstede, og ulike organsystemer kan være involvert. Dersom overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer mistenkes, bør behandling med lakosamid avbrytes.

Pediatrisk populasjon

Hyppighet, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos ungdom i alderen 16-18 år forventes å være den samme som hos voksne. Sikkerhet av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

I monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var type bivirkninger forbundet med lakosamid hos eldre pasienter (≥65 år) tilsvarende de som ble sett hos pasienter under 65 år. En høyere forekomst (≥5 % forskjell) av fall, diaré og tremor ble imidlertid rapportert hos eldre sammenlignet med yngre voksne pasienter. Den hjerterelaterte bivirkningen som hyppigst ble rapportert hos eldre sammenlignet med yngre pasienter var AV-blokk grad 1. For lakosamid ble dette rapportert hos 4,8 % (3/62) av de eldre pasientene versus 1,6 % (6/382) hos de yngre voksne pasientene. For lakosamid var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger

21,0 % (13/62) hos de eldre pasientene versus 9,2 % (35/382) hos de yngre voksne pasientene. Disse forskjellene mellom eldre og yngre pasienter er tilsvarende det som ble observert i gruppen med aktiv kontroll.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer sett etter utilsiktet eller tilsiktet overdosering med lakosamid er hovedsakelig forbundet med sentralnervesystemet og det gastrointestinale systemet.

Type bivirkninger som oppsto hos pasienter som ble eksponert for doser på over 400 mg og opptil 800 mg var ikke klinisk forskjellig fra bivirkningene hos pasienter som fikk anbefalte doser av lakosamid.

Bivirkninger rapportert etter inntak av mer enn 800 mg er svimmelhet, kvalme, oppkast og anfall (generaliserte tonisk-kloniske anfall, status epilepticus). Det er også sett ledningsforstyrrelser i hjertet, sjokk og koma. Dødelig utfall ble rapportert hos pasienter etter akutt overdosering med en enkeltdose på flere gram lakosamid.

Håndtering

Det finnes ingen spesifikk antidot for overdosering med lakosamid. Behandling av overdosering med lakosamid bør omfatte generelle støttende tiltak og kan ved behov inkludere hemodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, diverse antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Virkestoffet lakosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-metoksypropionamid) er en funksjonalisert aminosyre.

Den nøyaktige mekanismen for den anitepileptiske effekten av lakosamid hos mennesker er enda ikke fullstendig klarlagt.

Elektrofysiologiske studier in vitro har vist at lakosamid selektivt forsterker langsom inaktivering av spenningskontrollerte natriumkanaler, noe som resulterer i stabilisering av hypereksiterbare nevronmembraner.

Farmakodynamiske effekter

Lakosamid beskyttet mot anfall i et bredt spekter av dyremodeller med partielle og primære generaliserte anfall og forsinket utvikling av kindling.

I prekliniske studier viste lakosamid synergistiske eller additive antikonvulsive effekter i kombinasjon med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi er vist i en dobbeltblindet, ʺnon-inferiorityʺ sammenlignende parallellgruppestudie med karbamazepin depot hos 886 pasienter fra og med 16 år som nylig hadde fått diagnosen epilepsi. Pasientene hadde uprovoserte partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Pasientene ble randomisert til karbamazepin depot eller lakosamid gitt som tabletter i forholdet 1:1. Dosen ble basert på dose-respons og var i området 400-1200 mg/dag for karbamazepin

depot og 200-600 mg/dag for lakosamid. Behandlingsvarigheten var opptil 121 uker avhengig av responsen.

Andelen pasienter som var uten anfall i 6 måneder ble ved bruk av Kaplan-Meier-analyse for overlevelse estimert til å være 89,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 91,1 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot. Justert absolutt differanse mellom behandlingene var -1,3 % (95 % KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-estimater for andelen pasienter som var uten anfall i 12 måneder var 77,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 82,7 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Andelen eldre pasienter fra og med 65 år (62 pasienter med lakosamid, 57 pasienter med karbamazepin depot) uten anfall i 6 måneder var tilsvarende for begge behandlingsgruppene. Andelene var også tilsvarende de som er sett for den samlede populasjonen. Hos den eldre populasjonen var vedlikeholdsdosen lakosamid 200 mg/dag hos 55 pasienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 pasienter (9,7 %) og dosen ble økt til over 400 mg/dag hos 1 pasient (1,6 %).

Overgang til monoterapi

Effekt og sikkerhet av lakosamid ved overgang til monoterapi ble vurdert i en multisenter, dobbeltblindet, randomisert studie med historisk kontrollgruppe. I denne studien ble 425 pasienter i alderen 16-70 år med ukontrollerte, partielle anfall og som brukte stabile doser med 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomisert til å bytte til lakosamid monoterapi (enten 400 mg/dag eller 300 mg/dag i forholdet 3:1). Hos de behandlede pasientene som fullførte titrering og de som initierte seponering av antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), ble monoterapi opprettholdt hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % av pasientene i 57-105 dager (median 71 dager) i den gitte observasjonsperioden på 70 dager.

Tilleggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilleggsbehandling ved anbefalte doser (200 mg/dag, 400 mg/dag) ble fastlagt i tre multisenter, randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier med en 12-ukers vedlikeholdsperiode. Det ble også vist at lakosamid 600 mg/dag hadde effekt i kontrollerte studier med tilleggsbehandling, selv om effekten var tilsvarende som for 400 mg/dag og pasientene ofte tålte denne dosen dårligere på grunn av CNS- og gastrointestinale bivirkninger. Doser på 600 mg/dag er derfor ikke anbefalt. Maksimal anbefalt dose er 400 mg/dag. Disse studiene med 1308 pasienter som tidligere hadde hatt partiell epilepsi i gjennomsnittlig 23 år, ble designet for å evaluere effekt og sikkerhet av lakosamid ved samtidig administrering av 1-3 antiepileptika hos pasienter med ukontrollert partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering. Total andel pasienter med en halvering av anfallsfrekvensen var 23 %, 34 % og 40 % for henholdsvis placebo, lakosamid

200 mg/dag og lakosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikk og sikkerhet av én enkelt i.v. ladningsdose av lakosamid ble fastlagt i en åpen multisenterstudie som var designet for å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av rask initiering av lakosamid ved bruk av én enkelt i.v. ladningsdose (inkludert 200 mg), etterfulgt av oral dosering to ganger daglig (ekvivalent med i.v.-dosen) som tilleggsbehandling hos voksne i alderen 16-60 år med partiell epilepsi.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Lakosamid absorberes raskt og fullstendig etter oral administrering. Biotilgjengeligheten etter oralt inntak av lakosamidtabletter er ca. 100 %. Etter oral administrering øker plasmakonsentrasjonen av uendret lakosamid raskt og når Cmax ca. 0,5-4 timer etter inntak. Vimpat tabletter og sirup er bioekvivalente. Mat påvirker ikke hastighet og grad av absorpsjon.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet er ca. 0,6 liter/kg. Mindre enn 15 % av lakosamid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

95 % av dosen utskilles i urin som legemiddel og metabolitter. Metabolismen for lakosamid er ikke fullstendig beskrevet.

Hovedforbindelsene som utskilles i urin er uendret lakosamid (ca. 40 % av dosen) og mindre enn 30 % er dets O-desmetylmetabolitt.

En polar fraksjon som ble foreslått å være serinderivater utgjorde ca. 20 % i urin, men ble detektert kun i små mengder (0-2 %) i plasma hos enkelte personer. Små mengder (0,5-2 %) av andre metabolitter ble funnet i urinen.

In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten, men hvilket isoenzym som bidrar i størst grad er ikke bekreftet in vivo. Det er ikke sett noen klinisk relevant forskjell i eksponering for lakosamid ved sammenligning av farmakokinetikken hos personer med rask metabolisme (”extensive metabolisers”, EM, med funksjonelt CYP2C19) og personer med langsom metabolisme (”poor metabolisers”, PM, mangler funksjonelt CYP2C19). Videre viste en interaksjonsstudie med omeprazol (CYP2C19-inhibitor) ingen klinisk relevante endringer i plasmakonsentrasjonen av lakosamid, noe som indikerer at denne metabolismeveien er av mindre betydning.

Plasmakonsentrasjonen av O-desmetyllakosamid er ca. 15 % av konsentrasjonen av lakosamid i plasma. Denne hovedmetabolitten har ingen kjent farmakologisk aktivitet.

Eliminasjon

Lakosamid elimineres primært fra den systemiske sirkulasjonen ved renal utskillelse og biotransformasjon. Etter oral og intravenøs administrering av radiomerket lakosamid ble ca. 95 % av administrert radioaktivitet gjenfunnet i urinen og mindre enn 0,5 % i fæces. Eliminasjonshalveringstiden av uendret legemiddel er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proporsjonal med dosen og konstant over tid, med liten intra- og interindividuell variasjon. Etter dosering to ganger daglig oppnås ”steady state”-plasmakonsentrasjoner etter en 3-dagers periode. Plasmakonsentrasjonen øker med en akkumuleringsfaktor på ca. 2.

Steady state-konsentrasjonen etter én enkelt ladningsdose på 200 mg kan tilnærmingsvis sammenlignes med oral administrering av 100 mg to ganger daglig.

Farmakokinetikken hos spesielle pasientgrupper

Kjønn

Kliniske studier indikerer at kjønn ikke har klinisk signifikant betydning for plasmakonsentrasjonene av lakosamid.

Nedsatt nyrefunksjon

Sammenlignet med friske personer økte AUC for lakosamid med ca. 30 % hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon og med 60 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter med terminal nyresykdom der dialyse var nødvendig, mens Cmax ikke ble påvirket.

Lakosamid fjernes effektivt fra plasma ved hemodialyse. Etter en 4-timers hemodialysebehandling reduseres AUC for lakosamid med ca. 50 %. Supplerende dosering etter hemodialyse er derfor anbefalt (se pkt. 4.2). Eksponeringen for O-desmetylmetabolitten var flerdoblet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med terminal nyresykdom og som ikke fikk dialyse, var nivåene høyere og økte kontinuerlig i de 24 timene prøvene ble tatt. Det er ukjent om økt eksponering for metabolitten hos pasienter med terminal nyresykdom forårsaker bivirkninger, men det er ikke funnet noen farmakologisk aktivitet av metabolitten.

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) hadde høyere plasmakonsentrasjoner av lakosamid (ca. 50 % høyere AUCnorm). Høyere eksponering skyldtes delvis nedsatt nyrefunksjon hos pasientene i studien. Reduksjonen av ikke-renal clearance hos pasientene i studien var beregnet å gi 20 % økning i AUC for lakosamid. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Eldre (over 65 år)

I en studie med eldre menn og kvinner, inkludert 4 pasienter >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % høyere sammenlignet med unge menn. Dette er delvis relatert til lavere kroppsvekt. Forskjellen

justert for kroppsvekt er henholdsvis 26 og 23 %. En økt variasjon i eksponering ble også sett. Renal clearance av lakosamid var kun i liten grad redusert hos eldre pasienter i denne studien.

En generell dosereduksjon er ikke ansett som nødvendig med mindre det er indisert på grunn av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I toksisitetstester var oppnådde plasmakonsentrasjoner av lakosamid tilsvarende eller bare marginalt høyere enn de som ble observert hos pasienter, noe som gir lave eller ingen marginer til eksponering hos mennesker.

I en studie av sikkerhetsfarmakologi med intravenøs administrering av lakosamid til anesteserte hunder ble det vist forbigående økning i PR-intervall og bredde på QRS-kompleks og redusert blodtrykk som mest sannsynlig skyldtes en kardiodepressiv effekt. Disse forbigående endringene startet i det samme konsentrasjonsområdet som etter maksimal anbefalt klinisk dosering. Ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg hos anesteserte hunder og Cynomolgus-aper ble det sett en reduksjon i atriell og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulært blokk og atrioventrikulær dissosiasjon.

I toksisitetstester med gjentatt dosering ble det sett milde, reversible leverforandringer hos rotter som startet med doser på ca. 3 ganger klinisk eksponering. Disse endringene omfattet økt organvekt, hypertrofi av hepatocytter, økte serumkonsentrasjoner av leverenzymer og økning i totalkolesterol og triglyserider. Bortsett fra hypertrofi av hepatocytter ble det ikke observert histopatologiske endringer. I studier av reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos gnagere og kanin ble det ikke sett teratogene effekter, men en økning i antall dødfødsler og død ved fødselen og noe redusert kullstørrelse og kroppsvekt hos avkommet ble observert ved maternale toksiske doser hos rotter som tilsvarer systemiske eksponeringsnivåer som er lik forventet klinisk eksponering. Da høyere eksponeringsnivåer ikke kunne testes hos dyr på grunn av maternal toksisitet, er det ikke tilstrekkelige data til å fullstendig karakterisere det embryoføtotoksiske og teratogene potensialet av lakosamid. Studier hos rotter viste at lakosamid og/eller dets metabolitter lett krysser placentabarrieren.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Glyserol (E 422)

Karmellosenatrium

Sorbitol, flytende (krystalliserende) (E 420) Polyetylenglykol 4000

Natriumklorid Sitronsyre, vannfri Acesulfamkalium (E 950)

Natriummetylparahydroksybenzoat (E 219) Jordbærsmak (inneholder propylenglykol, maltol)

Maskerende smak (inneholder propylenglykol, aspartam (E 951), acesulfamkalium (E 950), maltol, deionisert vann)

Vann, renset

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

Etter anbrudd: 4 uker.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke oppbevares i kjøleskap.

6.5 Emballasje (type og innhold)

200 ml og 465 ml brune glassflasker med hvit polypropylen skrukork og målebeger.

Hver målestrek (5 ml) på målebegeret tilsvarer 50 mg (f.eks. 2 målestreker tilsvarer 100 mg).

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belgia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/470/018-019

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29. august 2008

Dato for siste fornyelse: 31. juli 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Vimpat 10 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver ml infusjonsvæske, oppløsning inneholder 10 mg lakosamid.

Hvert hetteglass med 20 ml infusjonsvæske, oppløsning inneholder 200 mg lakosamid.

Hjelpestoffer med kjent effekt:

Hver ml infusjonsvæske, oppløsning inneholder 2,99 mg natrium.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Infusjonsvæske, oppløsning.

Klar, fargeløs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Vimpat er indisert som monoterapi og tilleggsbehandling ved behandling av voksne og unge (16- 18 år) pasienter med partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Behandling med lakosamid kan initieres med enten oral eller intravenøs administrering. Infusjonsvæske er et alternativ dersom oral administrering i en periode ikke er mulig. Den totale varigheten av intravenøs behandling med lakosamid er opp til legen. I kliniske studier er det erfaring med infusjon av lakosamid to ganger daglig i opptil 5 dager ved tilleggsbehandling. Når lakosamiddosen er høyere enn 400 mg/dag skal pasienter overvåkes nøye ved kjente ledningsproblemer i hjertet, ved samtidig bruk av legemidler som forlenger PR-intervallet eller ved alvorlig hjertesykdom (f.eks. myokardiskemi, hjertesvikt) (Se Administrasjonsmåte nedenfor og pkt. 4.4).

Lakosamid må tas to ganger daglig (vanligvis én gang om morgenen og én gang om kvelden).

Monoterapi

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Lakosamidbehandling kan også initieres med en dose på 100 mg to ganger daglig, basert på legens vurdering med hensyn til anfallsreduksjon versus mulige bivirkninger.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig vedlikeholdsdose på 300 mg to ganger daglig (600 mg/dag).

Til pasienter som får en høyere dose enn 400 mg/dag og som har behov for et annet antiepileptikum i tillegg, anbefales det å følge dosering som angitt for tilleggsbehandling nedenfor.

Tilleggsbehandling

Anbefalt startdose er 50 mg to ganger daglig, som bør økes til en initiell terapeutisk dose på 100 mg to ganger daglig etter én uke.

Avhengig av respons og tolerabilitet kan vedlikeholdsdosen økes ytterligere med ukentlige intervaller med 50 mg to ganger daglig (100 mg/dag), opptil en anbefalt maksimal daglig dose på 400 mg

(200 mg to ganger daglig).

Initiering av lakosamidbehandling med en ladningsdose

Behandling med lakosamid kan også initieres med én enkelt ladningsdose på 200 mg, som ca. 12 timer senere etterfølges av et vedlikeholdsregime med 100 mg to ganger daglig (200 mg/dag). Påfølgende dosejusteringer bør gjøres i henhold til individuell respons og tolerabilitet som beskrevet ovenfor. En ladningsdose kan initieres hos pasienter i tilfeller der legen bestemmer at steady state- plasmakonsentrasjoner av lakosamid og klinisk effekt må oppnås raskt. Dosen bør administreres under medisinsk overvåking der muligheten for økt forekomst av bivirkninger i sentralnervesystemet (se pkt. 4.8) tas i betraktning. Administrering av en ladningsdose er ikke undersøkt ved akutte tilstander som status epilepticus.

Seponering

Dersom behandling med lakosamid må avsluttes er det i henhold til gjeldende klinisk praksis anbefalt at dette gjøres gradvis (f.eks. gradvis reduksjon av den daglige dosen med 200 mg/uke).

Overgang til eller fra oral og intravenøs administrering kan gjøres direkte uten titrering. Den totale daglige dosen og administrering to ganger daglig bør opprettholdes.

Spesielle populasjoner

Eldre (over 65 år)

Dosereduksjon er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Økning i AUC på grunn av aldersrelatert reduksjon i renal clearance bør tas hensyn til hos eldre pasienter (se avsnittet ”Nedsatt nyrefunksjon” nedenfor og pkt. 5.2). Det er begrensede kliniske data vedrørende epilepsi hos eldre, spesielt ved doser høyere enn 400 mg/dag (se pkt. 4.4, 4,8 og 5.1).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon

(CLCR >30 ml/minutt). Hos pasienter med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon kan en ladningsdose på 200 mg overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. En maksimal vedlikeholdsdose på 250 mg/dag anbefales til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLCR ≤30 ml/minutt) og hos pasienter med terminal nyresykdom. Hos disse pasientene bør dosetitrering gjøres med forsiktighet. Dersom en ladningsdose er indisert, bør det gis en initiell dose på 100 mg, etterfulgt av et regime med 50 mg to ganger daglig i den første uken. Hos pasienter der hemodialyse er nødvendig anbefales et tillegg på opptil 50 % av den halve daglige dosen umiddelbart etter avsluttet hemodialyse.

Behandling av pasienter med terminal nyresykdom bør gjøres med forsiktighet da det er begrenset klinisk erfaring og akkumulering av en metabolitt (uten kjent farmakologisk aktivitet).

Nedsatt leverfunksjon

En maksimal dose på 300 mg/dag er anbefalt hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Dosetitrering bør gjøres med forsiktighet hos disse pasientene med tanke på samtidig nedsatt nyrefunksjon. En ladningsdose på 200 mg kan overveies, men videre dosetitrering (>200 mg daglig) bør gjøres med forsiktighet. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Lakosamid skal kun administreres til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon når forventet terapeutisk nytte antas å være større enn mulig risiko. Dosejustering kan være nødvendig mens sykdomsaktivitet og mulige bivirkninger hos pasienten overvåkes nøye.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Preparat som inneholder partikler eller er misfarget skal ikke brukes.

Infusjonsvæsken infunderes i løpet av en periode på 15-60 minutter to ganger daglig. Det anbefales at infusjonsjonen pågår i minst 30 minutter ved administrering av doser >200 mg per infusjon (dvs. >400 mg/dag).

Vimpat infusjonsvæske, oppløsning, kan administreres intravenøst uten videre fortynning eller den kan fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller Ringer-laktat injeksjonsvæske, oppløsning.

Det er erfaring med infusjon av Vimpat to ganger daglig i opptil 5 dager.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Kjent 2. eller 3. grads atrioventrikulært (AV) blokk.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd

Selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd er rapportert hos pasienter som behandles med antiepileptiske legemidler for flere indikasjoner. I en metaanalyse av randomiserte, placebokontrollerte studier med antiepileptika er det også vist en liten økning i risiko for selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd. Mekanismen bak denne risikoen er ikke kjent, og tilgjengelige data kan ikke utelukke muligheten for økt risiko ved behandling med lakosamid. Pasientene bør derfor overvåkes for tegn på selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd, og nødvendig behandling bør vurderes. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å søke medisinsk hjelp dersom det oppstår tegn på selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd (se pkt. 4.8).

Hjerterytme og ledning i hjertet

Doserelatert forlengelse av PR-intervall ved bruk av lakosamid er observert i kliniske studier. Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter med kjente ledningsproblemer, alvorlig hjertesykdom (f.eks. tidligere myokardinfarkt eller hjertesvikt), hos eldre pasienter eller når lakosamid brukes samtidig med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse.

Hos disse pasientene bør det vurderes å utføre en EKG før lakosamiddosen økes til over 400 mg/dag og etter at lakosamid er titrert til steady state.

2. eller høyere grads AV-blokk er rapportert etter markedsføring. I den placebokontrollerte studien med lakosamid hos pasienter med epilepsi, ble verken atrieflimmer eller flutter rapportert. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring (se pkt. 4.8).

Pasienter bør være oppmerksomme på symptomene på 2. eller høyere grads AV-blokk (f.eks. langsom eller uregelmessig puls, følelsen av å være ør og besvime) og på symptomene på atrieflimmer og -flutter (f.eks. palpitasjoner, rask eller uregelmessig puls, kortpustethet). Pasienter bør rådes til å søke medisinsk hjelp dersom noen av disse symptomene skulle oppstå.

Svimmelhet

Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet som kan øke forekomsten av uhell med skade eller fall. Pasienter bør derfor rådes til å vise forsiktighet inntil de er kjent med de potensielle effektene av legemidlet (se pkt. 4.8).

Dette legemidlet inneholder 2,6 mmol (eller 59,8 mg) natrium per hetteglass. Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Lakosamid bør brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med legemidler som er forbundet med PR-forlengelse (f.eks. karbamazepin, lamotrigin, eslikarbazepin, pregabalin) og hos pasienter som behandles med klasse I antiarytmika. Ved subgruppeanalyse i kliniske studier ble det imidlertid

ikke funnet noen økning i størrelsesorden for PR-forlengelse hos pasienter som fikk samtidig behandling med karbamazepin eller lamotrigin.

In vitro-data

Data tyder generelt på at lakosamid har et lavt potensiale for interaksjoner. In vitro-studier indikerer at enzymene CYP1A2, 2B6 og 2C9 ikke induseres og at CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 og 2E1 ikke inhiberes av lakosamid ved plasmakonsentrasjoner som er sett i kliniske studier. En in vitro- studie indikerte at lakosamid ikke transporteres av P-glykoprotein i tarmen. In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten.

In vivo-data

Lakosamid verken inhiberer eller induserer CYP2C19 og CYP3A4 i klinisk relevant grad. Lakosamid påvirket ikke AUC for midazolam (metabolisert av CYP3A4, lakosamid 200 mg gitt to ganger daglig), men Cmax for midazolam økte noe (30 %). Lakosamid påvirket ikke farmakokinetikken til omeprazol (metabolisert av CYP2C19 og CYP3A4, lakosamid 300 mg gitt to ganger daglig). CYP2C19-inhibitoren omeprazol (40 mg daglig) ga ingen klinisk signifikant endring i eksponeringen for lakosamid. Det er derfor ikke sannsynlig at moderate inhibitorer av CYP2C19 påvirker den systemiske eksponeringen for lakosamid i klinisk relevant grad.

Det anbefales forsiktighet ved samtidig behandling med sterke hemmere av CYP2C9 (f.eks. flukonazol) og CYP3A4 (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromycin), fordi dette kan føre til økt systemisk eksponering for lakosamid. Slike interaksjoner er ikke vist in vivo, men er mulig ut fra in vitro-data.

Kraftige enzymindusere slik som rifampicin eller prikkperikum (Hypericum perforatum, Johannesurt) kan i moderat grad redusere den systemiske eksponeringen for lakosamid. Oppstart eller avslutning av behandling med disse enzyminduserene bør derfor gjøres med forsiktighet.

Antiepileptika

I interaksjonsstudier ble ikke plasmakonsentrasjonene av karbamazepin og valproinsyre signifikant påvirket av lakosamid. Plasmakonsentrasjonen av lakosamid ble ikke påvirket av karbamazepin eller valproinsyre. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det estimert at samtidig behandling med andre antiepileptika med enzyminduserende effekt (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital ved ulike doser) reduserte den totale systemiske eksponeringen for lakosamid med 25 %.

Orale antikonseptiva

I en interaksjonsstudie var det ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og de orale antikonsepsjonsmidlene etinyløstradiol og levonorgestrel. Progesteronkonsentrasjonen ble ikke påvirket når legemidlene ble gitt samtidig.

Andre

Interaksjonsstudier viste at lakosamid ikke hadde effekt på farmakokinetikken til digoksin. Det var ingen klinisk relevant interaksjon mellom lakosamid og metformin.

Samtidig administrering av warfarin og lakosamid medfører ingen klinisk relevant endring i farmakokinetikken eller farmakodynamikken til warfarin.

Selv om det ikke finnes farmakokinetiske data vedrørende interaksjoner mellom lakosamid og alkohol, kan ikke en farmakodynamisk effekt utelukkes.

Lakosamid har en lav proteinbindingsgrad på mindre enn 15 %. Klinisk relevante interaksjoner med andre legemidler ved konkurranse om proteinbindingsseter anses derfor som usannsynlig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Risiko forbundet med epilepsi og antiepileptika generelt

For alle antiepileptika er det vist at barn av kvinner behandlet for epilepsi, har en prevalens av misdannelser som er to eller tre ganger høyere enn raten på ca. 3 % hos befolkningen generelt. Hos

den behandlede populasjonen er det registrert en økning i misdannelser ved polyterapi. I hvilken grad dette skyldes behandlingen og/eller sykdommen er imidlertid ikke klarlagt.

Dessuten må ikke effektiv behandling med antiepileptika avbrytes, da forverring av sykdommen er skadelig for både mor og foster.

Risiko forbundet med lakosamid

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av lakosamid hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerte ingen teratogene effekter hos rotte eller kanin, men embryotoksisitet ble observert hos rotte og kanin ved doser som gir maternal toksisitet (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Lakosamid skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig (dersom fordelen for moren klart oppveier mulig risiko for fosteret). Dersom kvinnen planlegger å bli gravid, bør bruken av dette legemidlets revurderes nøye.

Amming

Det er ikke kjent om lakosamid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Studier har vist at lakosamid skilles ut i brystmelk hos dyr. Av sikkerhetshensyn bør amming avbrytes under behandling med lakosamid.

Fertilitet

Det ble ikke sett bivirkninger på fertilitet eller reproduksjon hos hann- eller hunnrotter ved doser som gir plasmaeksponering (AUC) på opptil ca. det dobbelte av AUC i plasma hos mennesker ved maksimal anbefalt human dose (MRHD).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Lakosamid har liten til moderat påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Behandling med lakosamid er forbundet med svimmelhet eller uskarpt syn.

Pasientene bør følgelig rådes til ikke å kjøre bil eller bruke andre potensielt farlige maskiner inntil de vet hvordan lakosamid påvirker deres evne til å utføre slike aktiviteter.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Basert på analysen av sammenslåtte data fra placebokontrollerte kliniske studier av tilleggsbehandling hos 1308 pasienter med partiell epilepsi ble det rapportert minst én bivirkning hos totalt 61,9 % av pasientene som var randomisert til å få lakosamid og 35,2 % av pasientene som var randomisert til å få placebo. De hyppigst rapporterte bivirkningene (≥10 %) ved behandling med lakosamid var svimmelhet, hodepine, kvalme og diplopi. De var vanligvis milde til moderate i intensitet. Noen var doserelaterte og kunne lindres ved å redusere dosen. Insidensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger relatert til sentralnervesystemet (CNS) og gastrointestinale (GI) bivirkninger ble vanligvis redusert over tid.

I alle disse kontrollerte studiene var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 12,2 % hos pasienter som var randomisert til å få lakosamid og 1,6 % hos pasienter som var randomisert til å få placebo. Den hyppigste bivirkningen som førte til seponering av lakosamidbehandling var svimmelhet.

Insidensen av bivirkninger i CNS, som f.eks. svimmelhet, kan være høyere etter en ladningsdose.

Basert på analyser av data fra en ʺnon-inferiorityʺ klinisk monoterapistudie som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var de hyppigste rapporterte bivirkningene (≥10 %) for lakosamid hodepine og svimmelhet. Andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger var 10,6 % hos pasienter behandlet med lakosamid og 15,6 % hos pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Bivirkninger i tabellform

Tabellen nedenfor viser frekvensen av bivirkninger som er rapportert i kliniske studier og erfaring etter markedsføring. Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Ikke kjent

 

vanlige

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

 

 

Agranulocytose(1)

lymfatiske organer

 

 

 

 

Forstyrrelser i

 

 

Legemiddel-

Legemiddelreaksjon

immunsystemet

 

 

overfølsomhet(1)

med eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)(1,2)

Psykiatriske lidelser

 

Depresjon

Aggresjon(1)

 

 

 

Forvirringstilstand

Agitasjon(1)

 

 

 

Insomni(1)

Euforisk

 

 

 

 

sinnsstemning(1)

 

 

 

 

Psykotisk lidelse(1)

 

 

 

 

Selvmordsforsøk(1)

 

 

 

 

Selvmordstanker(1)

 

 

 

 

Hallusinasjon(1)

 

Nevrologiske

Svimmelhet

Balanseforstyrrelser

Synkope(2)

 

sykdommer

Hodepine

Unormal

 

 

 

 

koordinering

 

 

 

 

Nedsatt

 

 

 

 

hukommelse

 

 

 

 

Kognitive

 

 

 

 

forstyrrelser

 

 

 

 

Somnolens

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Nystagmus

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Oppmerksomhets-

 

 

 

 

forstyrrelse

 

 

 

 

Parestesi

 

 

Øyesykdommer

Diplopi

Uskarpt syn

 

 

Sykdommer i øre og

 

Vertigo

 

 

labyrint

 

Tinnitus

 

 

Hjertesykdommer

 

 

Atrioventrikulært

 

 

 

 

blokk(1,2)

 

 

 

 

Bradykardi(1,2)

 

 

 

 

Atrieflimmer(1,2)

 

 

 

 

Atrieflutter(1,2)

 

Gastrointestinale

Kvalme

Oppkast

 

 

sykdommer

 

Obstipasjon

 

 

 

 

Flatulens

 

 

 

 

Dyspepsi

 

 

 

 

Munntørrhet

 

 

 

 

Diaré

 

 

Sykdommer i lever

 

 

Unormale verdier i

 

og galleveier

 

 

leverfunksjonstester(2)

 

 

 

 

Forhøyede

 

 

 

 

leverenzymverdier

 

 

 

 

(> 2x ULN)(1)

 

Hud- og

Pruritus

Angioødem(1)

Stevens-Johnsons

underhudssykdommer

Utslett(1)

Urtikaria(1)

syndrom(1)

 

 

 

Toksisk epidermal

 

 

 

nekrolyse(1)

Sykdommer i

Muskelspasmer

 

 

muskler, bindevev og

 

 

 

skjelett

 

 

 

Generelle lidelser og

Forstyrrelser i

Erytem(3)

 

reaksjoner på

gangen

 

 

administrasjonsstedet

Asteni

 

 

 

Fatigue

 

 

 

Irritabilitet

 

 

 

Følelse av å være

 

 

 

full

 

 

 

Smerte eller ubehag

 

 

 

 

 

 

injeksjonsstedet(3)

 

 

 

Irritasjon(3)

 

 

Skader, forgiftninger

Fall

 

 

og komplikasjoner

Oppriving av huden

 

 

ved medisinske

Kontusjon

 

 

prosedyrer

 

 

 

(1)Bivirkninger som er rapportert etter markedsføring.

(2)Se beskrivelse av utvalgte bivirkninger.

(3)Lokale bivirkninger forbundet med intravenøs administrering.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Bruk av lakosamid er forbundet med en doserelatert økning i PR-intervallet. Bivirkninger forbundet med forlenget PR-intervall (f.eks. atrioventrikulært blokk, synkope, bradykardi) kan forekomme.

I kliniske studier av tilleggsbehandling hos epilepsipasienter er insidensraten av rapportert 1. grads AV-blokk mindre vanlig, 0,7 %, 0 %, 0,5 % og 0 % for henholdsvis lakosamid 200 mg, 400 mg,

600 mg og placebo. Ingen 2. eller høyere grads AV-blokk ble sett i disse studiene. Tilfeller av 2. og 3. grads AV-blokk forbundet med lakosamidbehandling er imidlertid rapportert etter markedsføring. I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var grad av økning i PR-intervallet tilsvarende for lakosamid og karbamazepin.

Insidensraten for synkope rapportert for sammenslåtte data fra kliniske studier av tilleggsbehandling er mindre vanlig og var ikke forskjellig for epilepsipasienter behandlet med lakosamid (n=944, 0,1 %) og epilepsipasienter behandlet med placebo (n=364, 0,3 %). I den kliniske monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, ble synkope rapportert hos 7/444 (1,6 %) av pasientene som fikk lakosamid og hos 1/442 (0,2 %) hos pasientene som fikk karbamazepin depot. Verken atrieflimmer eller –flutter ble rapportert i kortvarige kliniske studier. Begge deler er imidlertid rapportert i åpne epilepsistudier og etter markedsføring.

Unormale laboratorieverdier

Unormale verdier i leverfunksjonstester er sett i kontrollerte studier med lakosamid hos voksne pasienter med partielle anfall som samtidig tok 1-3 andre antiepileptika. Økning i ALAT til ≥3 x øvre grense for normalområdet (ULN) forekom hos 0,7 % (7/935) av Vimpat-pasientene og 0 % (0/356) av placebopasientene.

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer

Overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer (også kjent som legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer, DRESS) er rapportert hos pasienter som er behandlet med enkelte antiepileptika. Disse reaksjonene arter seg forskjellig, men feber og utslett er vanligvis tilstede, og ulike organsystemer kan være involvert. Dersom overfølsomhetsreaksjoner som omfatter flere organer mistenkes, bør behandling med lakosamid avbrytes.

Pediatrisk populasjon

Hyppighet, type og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos ungdom i alderen 16-18 år forventes å være den samme som hos voksne. Sikkerhet av lakosamid hos barn under 16 år har ennå ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Eldre

I monoterapistudien som sammenlignet lakosamid med karbamazepin depot, var type bivirkninger forbundet med lakosamid hos eldre pasienter (≥65 år) tilsvarende de som ble sett hos pasienter under 65 år. En høyere forekomst (≥5 % forskjell) av fall, diaré og tremor ble imidlertid rapportert hos eldre sammenlignet med yngre voksne pasienter. Den hjerterelaterte bivirkningen som hyppigst ble rapportert hos eldre sammenlignet med yngre pasienter var AV-blokk grad 1. For lakosamid ble dette rapportert hos 4,8 % (3/62) av de eldre pasientene versus 1,6 % (6/382) hos de yngre voksne pasientene. For lakosamid var andelen pasienter som avsluttet behandling på grunn av bivirkninger 21,0 % (13/62) hos de eldre pasientene versus 9,2 % (35/382) hos de yngre voksne pasientene. Disse forskjellene mellom eldre og yngre pasienter er tilsvarende det som ble observert i gruppen med aktiv kontroll.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Symptomer

Symptomer sett etter utilsiktet eller tilsiktet overdosering med lakosamid er hovedsakelig forbundet med sentralnervesystemet og det gastrointestinale systemet.

Type bivirkninger som oppsto hos pasienter som ble eksponert for doser på over 400 mg og opptil 800 mg var ikke klinisk forskjellig fra bivirkningene hos pasienter som fikk anbefalte doser av lakosamid.

Bivirkninger rapportert etter inntak av mer enn 800 mg er svimmelhet, kvalme, oppkast og anfall (generaliserte tonisk-kloniske anfall, status epilepticus). Det er også sett ledningsforstyrrelser i hjertet, sjokk og koma. Dødelig utfall ble rapportert hos pasienter etter akutt overdosering med en enkeltdose på flere gram lakosamid.

Håndtering

Det finnes ingen spesifikk antidot for overdosering med lakosamid. Behandling av overdosering med lakosamid bør omfatte generelle støttende tiltak og kan ved behov inkludere hemodialyse (se pkt. 5.2).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antiepileptika, diverse antiepileptika, ATC-kode: N03AX18

Virkningsmekanisme

Virkestoffet lakosamid (R-2-acetamid-N-benzyl-3-metoksypropionamid) er en funksjonalisert aminosyre.

Den nøyaktige mekanismen for den anitepileptiske effekten av lakosamid hos mennesker er enda ikke fullstendig klarlagt.

Elektrofysiologiske studier in vitro har vist at lakosamid selektivt forsterker langsom inaktivering av spenningskontrollerte natriumkanaler, noe som resulterer i stabilisering av hypereksiterbare nevronmembraner.

Farmakodynamiske effekter

Lakosamid beskyttet mot anfall i et bredt spekter av dyremodeller med partielle og primære generaliserte anfall og forsinket utvikling av kindling.

I prekliniske studier viste lakosamid synergistiske eller additive antikonvulsive effekter i kombinasjon med levetiracetam, karbamazepin, fenytoin, valproat, lamotrigin, topiramat eller gabapentin.

Klinisk effekt og sikkerhet

Monoterapi

Effekt av lakosamid som monoterapi er vist i en dobbeltblindet, ʺnon-inferiorityʺ sammenlignende parallellgruppestudie med karbamazepin depot hos 886 pasienter fra og med 16 år som nylig hadde fått diagnosen epilepsi. Pasientene hadde uprovoserte partielle anfall med eller uten sekundær generalisering. Pasientene ble randomisert til karbamazepin depot eller lakosamid gitt som tabletter i forholdet 1:1. Dosen ble basert på dose-respons og var i området 400-1200 mg/dag for karbamazepin depot og 200-600 mg/dag for lakosamid. Behandlingsvarigheten var opptil 121 uker avhengig av responsen.

Andelen pasienter som var uten anfall i 6 måneder ble ved bruk av Kaplan-Meier-analyse for overlevelse estimert til å være 89,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 91,1 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot. Justert absolutt differanse mellom behandlingene var -1,3 % (95 % KI: -5,5, 2,8). Kaplan-Meier-estimater for andelen pasienter som var uten anfall i 12 måneder var 77,8 % for pasienter behandlet med lakosamid og 82,7 % for pasienter behandlet med karbamazepin depot.

Andelen eldre pasienter fra og med 65 år (62 pasienter med lakosamid, 57 pasienter med karbamazepin depot) uten anfall i 6 måneder var tilsvarende for begge behandlingsgruppene. Andelene var også tilsvarende de som er sett for den samlede populasjonen. Hos den eldre populasjonen var vedlikeholdsdosen lakosamid 200 mg/dag hos 55 pasienter (88,7 %), 400 mg/dag hos 6 pasienter (9,7 %) og dosen ble økt til over 400 mg/dag hos 1 pasient (1,6 %).

Overgang til monoterapi

Effekt og sikkerhet av lakosamid ved overgang til monoterapi ble vurdert i en multisenter, dobbeltblindet, randomisert studie med historisk kontrollgruppe. I denne studien ble 425 pasienter i alderen 16-70 år med ukontrollerte, partielle anfall og som brukte stabile doser med 1 eller 2 markedsførte antiepileptika, randomisert til å bytte til lakosamid monoterapi (enten 400 mg/dag eller 300 mg/dag i forholdet 3:1). Hos de behandlede pasientene som fullførte titrering og de som initierte seponering av antiepileptika (henholdsvis 284 og 99), ble monoterapi opprettholdt hos henholdsvis 71,5 % og 70,7 % av pasientene i 57-105 dager (median 71 dager) i den gitte observasjonsperioden på 70 dager.

Tilleggsbehandling

Effekten av lakosamid som tilleggsbehandling ved anbefalte doser (200 mg/dag, 400 mg/dag) ble fastlagt i tre multisenter, randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier med en 12-ukers vedlikeholdsperiode. Det ble også vist at lakosamid 600 mg/dag hadde effekt i kontrollerte studier med tilleggsbehandling, selv om effekten var tilsvarende som for 400 mg/dag og pasientene ofte tålte denne dosen dårligere på grunn av CNS- og gastrointestinale bivirkninger. Doser på 600 mg/dag er derfor ikke anbefalt. Maksimal anbefalt dose er 400 mg/dag. Disse studiene med 1308 pasienter som tidligere hadde hatt partiell epilepsi i gjennomsnittlig 23 år, ble designet for å evaluere effekt og sikkerhet av lakosamid ved samtidig administrering av 1-3 antiepileptika hos pasienter med ukontrollert partiell epilepsi med eller uten sekundær generalisering. Total andel pasienter med en halvering av anfallsfrekvensen var 23 %, 34 % og 40 % for henholdsvis placebo, lakosamid

200 mg/dag og lakosamid 400 mg/dag.

Farmakokinetikk og sikkerhet av én enkelt i.v. ladningsdose av lakosamid ble fastlagt i en åpen multisenterstudie som var designet for å vurdere sikkerhet og tolerabilitet av rask initiering av lakosamid ved bruk av én enkelt i.v. ladningsdose (inkludert 200 mg), etterfulgt av oral dosering to ganger daglig (ekvivalent med i.v.-dosen) som tilleggsbehandling hos voksne i alderen 16-60 år med partiell epilepsi.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter i.v. administrering nås Cmax ved avsluttet infusjon. Plasmakonsentrasjonen øker proporsjonalt med dosen etter oral (100-800 mg) og i.v. (50-300 mg) administrering.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet er ca. 0,6 liter/kg. Mindre enn 15 % av lakosamid er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformasjon

95 % av dosen utskilles i urin som legemiddel og metabolitter. Metabolismen for lakosamid er ikke fullstendig beskrevet.

Hovedforbindelsene som utskilles i urin er uendret lakosamid (ca. 40 % av dosen) og mindre enn 30 % er dets O-desmetylmetabolitt.

En polar fraksjon som ble foreslått å være serinderivater utgjorde ca. 20 % i urin, men ble detektert kun i små mengder (0-2 %) i plasma hos enkelte personer. Små mengder (0,5-2 %) av andre metabolitter ble funnet i urinen.

In vitro-data viser at CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 kan katalysere dannelsen av O-desmetylmetabolitten, men hvilket isoenzym som bidrar i størst grad er ikke bekreftet in vivo. Det er ikke sett noen klinisk relevant forskjell i eksponering for lakosamid ved sammenligning av farmakokinetikken hos personer med rask metabolisme (”extensive metabolisers”, EM, med funksjonelt CYP2C19) og personer med langsom metabolisme (”poor metabolisers”, PM, mangler funksjonelt CYP2C19). Videre viste en interaksjonsstudie med omeprazol (CYP2C19-inhibitor) ingen klinisk relevante endringer i plasmakonsentrasjonen av lakosamid, noe som indikerer at denne metabolismeveien er av mindre betydning.

Plasmakonsentrasjonen av O-desmetyllakosamid er ca. 15 % av konsentrasjonen av lakosamid i plasma. Denne hovedmetabolitten har ingen kjent farmakologisk aktivitet.

Eliminasjon

Lakosamid elimineres primært fra den systemiske sirkulasjonen ved renal utskillelse og biotransformasjon. Etter oral og intravenøs administrering av radiomerket lakosamid ble ca. 95 % av administrert radioaktivitet gjenfunnet i urinen og mindre enn 0,5 % i fæces. Eliminasjonshalveringstiden av uendret legemiddel er ca. 13 timer. Farmakokinetikken er proporsjonal med dosen og konstant over tid, med liten intra- og interindividuell variasjon. Etter dosering to ganger daglig oppnås ”steady state”-plasmakonsentrasjoner etter en 3-dagers periode. Plasmakonsentrasjonen øker med en akkumuleringsfaktor på ca. 2.

Steady state-konsentrasjonen etter én enkelt ladningsdose på 200 mg kan tilnærmingsvis sammenlignes med oral administrering av 100 mg to ganger daglig.

Farmakokinetikken hos spesielle pasientgrupper

Kjønn

Kliniske studier indikerer at kjønn ikke har klinisk signifikant betydning for plasmakonsentrasjonene av lakosamid.

Nedsatt nyrefunksjon

Sammenlignet med friske personer økte AUC for lakosamid med ca. 30 % hos pasienter med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon og med 60 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og hos pasienter med terminal nyresykdom der dialyse var nødvendig, mens Cmax ikke ble påvirket.

Lakosamid fjernes effektivt fra plasma ved hemodialyse. Etter en 4-timers hemodialysebehandling reduseres AUC for lakosamid med ca. 50 %. Supplerende dosering etter hemodialyse er derfor anbefalt (se pkt. 4.2). Eksponeringen for O-desmetylmetabolitten var flerdoblet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med terminal nyresykdom og som ikke fikk dialyse, var nivåene høyere og økte kontinuerlig i de 24 timene prøvene ble tatt. Det er ukjent om økt

eksponering for metabolitten hos pasienter med terminal nyresykdom forårsaker bivirkninger, men det er ikke funnet noen farmakologisk aktivitet av metabolitten.

Nedsatt leverfunksjon

Pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) hadde høyere plasmakonsentrasjoner av lakosamid (ca. 50 % høyere AUCnorm). Høyere eksponering skyldtes delvis nedsatt nyrefunksjon hos pasientene i studien. Reduksjonen av ikke-renal clearance hos pasientene i studien var beregnet å gi 20 % økning i AUC for lakosamid. Farmakokinetikken til lakosamid er ikke evaluert ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Eldre (over 65 år)

I en studie med eldre menn og kvinner, inkludert 4 pasienter >75 år, var AUC henholdsvis ca. 30 og 50 % høyere sammenlignet med unge menn. Dette er delvis relatert til lavere kroppsvekt. Forskjellen justert for kroppsvekt er henholdsvis 26 og 23 %. En økt variasjon i eksponering ble også sett. Renal clearance av lakosamid var kun i liten grad redusert hos eldre pasienter i denne studien.

En generell dosereduksjon er ikke ansett som nødvendig med mindre det er indisert på grunn av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2).

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I toksisitetstester var oppnådde plasmakonsentrasjoner av lakosamid tilsvarende eller bare marginalt høyere enn de som ble observert hos pasienter, noe som gir lave eller ingen marginer til eksponering hos mennesker.

I en studie av sikkerhetsfarmakologi med intravenøs administrering av lakosamid til anesteserte hunder ble det vist forbigående økning i PR-intervall og bredde på QRS-kompleks og redusert blodtrykk som mest sannsynlig skyldtes en kardiodepressiv effekt. Disse forbigående endringene startet i det samme konsentrasjonsområdet som etter maksimal anbefalt klinisk dosering. Ved intravenøse doser på 15-60 mg/kg hos anesteserte hunder og Cynomolgus-aper ble det sett en reduksjon i atriell og ventrikulær ledningsevne, atrioventrikulært blokk og atrioventrikulær dissosiasjon.

I toksisitetstester med gjentatt dosering ble det sett milde, reversible leverforandringer hos rotter som startet med doser på ca. 3 ganger klinisk eksponering. Disse endringene omfattet økt organvekt, hypertrofi av hepatocytter, økte serumkonsentrasjoner av leverenzymer og økning i totalkolesterol og triglyserider. Bortsett fra hypertrofi av hepatocytter ble det ikke observert histopatologiske endringer. I studier av reproduksjons- og utviklingstoksisitet hos gnagere og kanin ble det ikke sett teratogene effekter, men en økning i antall dødfødsler og død ved fødselen og noe redusert kullstørrelse og kroppsvekt hos avkommet ble observert ved maternale toksiske doser hos rotter som tilsvarer systemiske eksponeringsnivåer som er tilsvarende forventet klinisk eksponering. Da høyere eksponeringsnivåer ikke kunne testes hos dyr på grunn av maternal toksisitet, er det ikke tilstrekkelige data til å fullstendig karakterisere det embryoføtotoksiske og teratogene potensialet av lakosamid. Studier hos rotter viste at lakosamid og/eller dets metabolitter lett krysser placentabarrieren.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Vann til injeksjonsvæsker

Natriumklorid

Saltsyre (til pH-justering)

6.2 Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6.

6.3 Holdbarhet

3 år.

Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk er vist i 24 timer ved temperaturer opptil 25 °C for preparat som er blandet med fortynningsvæskene som er nevnt i pkt. 6.6 og oppbevart i glass eller PVC-poser.

Fra et mikrobiologisk synspunkt skal preparatet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart er brukeren ansvarlig for oppbevaringstider og -forhold før administrering, noe som ikke bør være mer enn 24 timer ved 2-8 °C, med mindre fortynningen har skjedd under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Fargeløst type I hetteglass med en klorbutylgummipropp dekket med en fluorpolymer. Pakninger med 1x20 ml og 5x20 ml.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Dette legemidlet er kun til engangsbruk, ubrukt oppløsning skal kastes.

Vimpat infusjonsvæske, oppløsning, er fysisk kompatibel og kjemisk stabil i minst 24 timer når blandet med følgende fortynningsvæsker og oppbevart i glass eller PVC-poser ved temperaturer opptil 25 °C.

Fortynningsvæsker:

natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning glukose 50 mg/ml (5 %) injeksjonsvæske, oppløsning Ringer-laktat injeksjonsvæske, oppløsning

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Belgia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/08/470/016-017

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 29. august 2008

Dato for siste fornyelse: 31. juli 2013

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter