Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Preparatomtale - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnViraferonPeg
ATC-kodeL03AB10
Stoffpeginterferon alfa-2b
ProdusentMerck Sharp

1.LEGEMIDLETS NAVN

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass inneholder 50 mikrogram peginterferon alfa-2b med måling basert på protein. Hvert hetteglass gir 50 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b ved tilberedning i henhold til anbefalingen.

ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass inneholder 80 mikrogram peginterferon alfa-2b med måling basert på protein. Hvert hetteglass gir 80 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b ved tilberedning i henhold til anbefalingen.

ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass inneholder 100 mikrogram peginterferon alfa-2b med måling basert på protein. Hvert hetteglass gir 100 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b ved tilberedning i henhold til anbefalingen.

ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass inneholder 120 mikrogram peginterferon alfa-2b med måling basert på protein. Hvert hetteglass gir 120 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b ved tilberedning i henhold til anbefalingen.

ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass inneholder 150 mikrogram peginterferon alfa-2b med måling basert på protein. Hvert hetteglass gir 150 mikrogram/0,5 ml peginterferon alfa-2b ved tilberedning i henhold til anbefalingen.

Virkestoffet er et kovalent konjugat av rekombinant interferon alfa-2b* med monometoksypolyetylenglykol. Effekten av dette produktet skal ikke sammenlignes med effekten av andre pegylerte eller ikke-pegylerte proteiner i den samme terapeutiske gruppen (se pkt. 5.1).

*produsert ved rDNA teknologi i E. coli celler som har et genetisk konstruert plasmid hybrid som inneholder et interferon alfa-2b gen fra humane leukocytter.

Hjelpestoffer med kjent effekt:

Hvert hetteglass inneholder 40 mg sakkarose per 0,5 ml.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning.

Hvitt pulver.

Klar og fargeløs væske.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Voksne (trippelbehandling)

ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin og boceprevir (trippelbehandling) er indisert til behandling av kronisk hepatitt C (CHC) genotype 1-infeksjon hos voksne pasienter (18 år og eldre) med kompensert leversykdom, som ikke tidligere er behandlet eller som ikke har respondert på tidligere behandling (se pkt. 5.1).

Vennligst se preparatomtale (SPC) for ribavirin og boceprevir når ViraferonPeg skal brukes i kombinasjon med disse.

Voksne (kombinasjonsbehandling og monoterapi)

ViraferonPeg er indisert til behandling av voksne pasienter (18 år og eldre) med CHC som er positive for hepatitt C-virus-RNA (HCV-RNA), inklusive pasienter med kompensert cirrhose og/eller med samtidig klinisk stabil HIV-infeksjon (se pkt. 4.4).

ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (kombinasjonsbehandling) er indisert til behandling av CHC-infeksjon hos voksne pasienter som tidligere er ubehandlet, inklusive pasienter som samtidig har klinisk stabil HIV-infeksjon, og hos voksne pasienter hvor tidligere kombinasjonsbehandling med interferon alfa (pegylert eller ikke-pegylert) og ribavirin eller interferon alfa-monoterapi har sviktet (se pkt. 5.1).

Interferon monoterapi, inklusive ViraferonPeg, er hovedsakelig indisert i tilfeller av intoleranse eller ved kontraindikasjon mot ribavirin.

Vennligst se preparatomtale for ribavirin når ViraferonPeg skal brukes i kombinasjon med ribavirin.

Pediatrisk populasjon (kombinasjonsbehandling)

ViraferonPeg er indisert i kombinasjonsregime med ribavirin, til behandling av barn fra og med 3 år og ungdom med tidligere ubehandlet kronisk hepatitt C, uten leverdekompensasjon og som er HCV- RNA positive.

Dersom det avgjøres å ikke utsette behandling til voksen alder, er det viktig å ta med i beregningen at kombinasjonsbehandling kan hemme vekst, hos noen pasienter kan dette være irreversibelt. Avgjørelsen om å behandle eller ikke, må tas i hvert enkelt tilfelle (se pkt. 4.4).

Det henvises til preparatomtale for ribavirin kapsler eller mikstur, oppløsning når ViraferonPeg skal gis i kombinasjon med ribavirin.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør kun være initiert og monitorert av en lege med erfaring fra behandling av pasienter med hepatitt C.

Dosering

ViraferonPeg skal administreres som en subkutan injeksjon en gang i uken. Dosen til voksne avhenger av om den skal gis i kombinasjonsbehandling, trippelbehandling eller som monoterapi.

ViraferonPeg i kombinasjonsbehandling eller trippelbehandling

Kombinasjonsbehandling (ViraferonPeg og ribavirin): gjelder alle voksne og barn fra 3 år og oppover.

Trippelbehandling (ViraferonPeg med ribavirin og boceprevir): gjelder voksne pasienter med genotype 1-CHC.

Voksne - Dosering

ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg/uke i kombinasjon med ribavirin kapsler.

Den anbefalte dosen på 1,5 mikrogram/kg ViraferonPeg, som skal brukes i kombinasjon med ribavirin, kan gis i vektkategorier med ViraferonPeg styrkene i henhold til Tabell 1. Ribavirinkapslene skal gis oralt sammen med mat hver dag fordelt på to doser (morgen og kveld).

Tabell 1 – Dosering ved kombinasjonsbehandling*

Kroppsvekt

ViraferonPeg

Ribavirin kapsler

(kg)

 

 

 

 

 

Styrke ViraferonPeg

Administrer

Total daglig

Antall

 

( g/0,5 ml)

en gang i uken

ribavirin

kapsler

 

 

(ml)

dose (mg)

(200 mg)

< 40

0,5

4a

40-50

0,4

4a

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

5b

76-80

0,5

5b

81-85

0,5

6c

86-105

0,5

6c

> 105

0,5

7d

a:2 morgen, 2 kveld

b:2 morgen, 3 kveld

c:3 morgen, 3 kveld

d:3 morgen, 4 kveld

* se preparatomtale for boceprevir for detaljer om dosering av boceprevir i trippelbehandling.

Voksne - Behandlingsvarighet - Naive pasienter

Trippelbehandling: Se preparatomtale for boceprevir.

Kombinasjonsbehandling: Forventet vedvarende virologisk respons - Pasienter infisert med genotype 1 virus som ikke oppnår ikke-detekterbar HCV-RNA eller viser tilstrekkelig virologisk respons ved behandlingsuke 4 eller 12, vil med svært liten sannsynlighet oppnå en vedvarende virologisk respons, og det bør vurderes å seponere (se også pkt. 5.1).

Genotype 1:

-Pasienter som har ikke-detekterbar HCV-RNA ved behandlingsuke 12, bør fortsette behandlingen i ytterligere ni måneder (dvs. totalt 48 uker).

-Pasienter med detekterbar, men ≥ 2 log reduksjon i HCV-RNA-nivå fra utgangsverdiene ved behandlingsuke 12, bør revurderes ved behandlingsuke 24 og dersom HCV-RNA er ikke-detekterbar, bør de fortsette ut behandlingen (dvs. 48 uker totalt). Dersom HCV-RNA fortsatt er detekterbar ved behandlingsuke 24, bør det likevel vurderes å seponere behandling.

-I undergruppen av pasienter med genotype 1-infeksjon og lav virusmengde (< 600 000 IE/ml) som blir HCV-RNA negative i behandlingsuke 4 og som fortsatt er HCV-RNA negative i behandlingsuke 24, kan behandlingen enten stoppes etter behandlingsuke 24 eller fortsette i ytterligere 24 uker (dvs. totalt 48 ukers behandlingsvarighet). En behandlingsvarighet på totalt 24 uker kan imidlertid være forbundet med en høyere risiko for tilbakefall enn ved 48 ukers behandlingsvarighet (se pkt. 5.1).

Genotype 2 eller 3:

Det anbefales at alle pasienter behandles med kombinasjonsbehandling i 24 uker, unntatt pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon som skal behandles i 48 uker.

Genotype 4:

Pasienter infisert med genotype 4 ansees som regel som vanskeligere å behandle, og begrensede studiedata (n=66) indikerer at varigheten av kombinasjonsbehandlingen er forenlig med den for genotype 1.

Voksne - Behandlingsvarighet - Samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Kombinasjonsbehandling: Den anbefalte behandlingsvarigheten av kombinasjonsbehandling for pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon er 48 uker, uavhengig av genotype.

Forventet respons og non-respons hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon - Tidlig virologisk respons i uke 12, definert som en reduksjon i virusmengde på 2-log eller ikke-detekterbare nivåer av HCV-RNA har vist å være prediktiv for vedvarende respons. Den negative prediktive verdien for vedvarende respons hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin, var 99 % (67/68, Studie 1) (se pkt. 5.1). En positiv prediktiv verdi på 50 % (52/104, Studie 1) ble sett hos pasienter med samtidig HCV- og HIV- infeksjon som fikk kombinasjonsbehandling.

Voksne - Behandlingsvarighet – Rebehandling

Trippelbehandling: Se preparatomtale for boceprevir.

Kombinasjonsbehandling: Forventet vedvarende virologisk respons - Alle pasienter, uavhengig av genotype, som har serum HCV-RNA under deteksjonsgrensene i uke 12 skal behandles med kombinasjonsbehandling i 48 uker. Rebehandlede pasienter som ikke oppnår virologisk respons (dvs. HCV-RNA under detekterbare nivåer) i uke 12 vil sannsynligvis ikke oppnå en vedvarende virologisk respons etter 48 ukers behandling (se også pkt. 5.1).

Rebehandling av mer enn 48 ukers varighet hos non-respondere med genotype 1 er ikke blitt studert med pegylert interferon alfa-2b og ribavirin i kombinasjonsbehandling.

Pediatrisk populasjon (kun kombinasjonsbehandling) - Dosering

Dosering for barn fra 3 år og oppover, og ungdom bestemmes av kroppsoverflate for ViraferonPeg og av kroppsvekt for ribavirin. Anbefalt dose av ViraferonPeg er 60 mikrogram/m2/uke subkutant i kombinasjon med ribavirin 15 mg/kg/dag gitt oralt fordelt på to doser samtidig med mat (morgen og kveld).

Pediatrisk populasjon (kun kombinasjonsbehandling) - Behandlingsvarighet

Genotype 1:

Den anbefalte varigheten av kombinasjonsbehandling er ett år. Gjennom ekstrapolering fra kliniske data på kombinasjonsbehandling med standard interferon hos barn (negativ prediktiv verdi 96 % for interferon alfa-2b/ribavirin), er det svært usannsynlig at pasienter som ikke oppnår virologisk respons etter 12 uker, vil bli vedvarende virologiske respondere. Det er derfor anbefalt at barn og ungdom som behandles med ViraferonPeg/ribavirin i kombinasjon, skal

avslutte behandling dersom deres HCV-RNA har falt < 2 log10 ved uke 12, sammenlignet med før behandling, eller dersom de har detekterbar HCV-RNA ved behandlingsuke 24.

Genotype 2 eller 3:

Den anbefalte varigheten av kombinasjonsbehandling er 24 uker.

Genotype 4:

Kun 5 barn og ungdommer med genotype 4 ble behandlet i den kliniske studien med ViraferonPeg/ribavirin. Anbefalt varighet av kombinasjonsbehandling er ett år. Det er anbefalt at barn og ungdom som behandles med ViraferonPeg/ribavirin i kombinasjon skal avslutte

behandling dersom HCV-RNA har falt < 2 log10 ved uke 12, sammenlignet med før behandling, eller dersom de har detekterbar HCV-RNA ved behandlingsuke 24.

ViraferonPeg monoterapi – Voksne Dosering

Regimet for ViraferonPeg monoterapi er 0,5 eller 1,0 mikrogram/kg/uke. Den laveste tilgjengelige styrken på ViraferonPeg er 50 mikrogram/0,5 ml. Derfor må dosen til pasienter foreskrevet

0,5 mikrogram/kg/uke justeres ved hjelp av volum som vist i Tabell 2. For dosen på 1,0 mikrogram/kg kan det gjøres tilsvarende justeringer av volum eller benyttes alternerende styrker som vist i Tabell 2. ViraferonPeg monoterapi ble ikke studert hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon.

Tabell 2 – Dosering ved monoterapi

 

0,5 g/kg

 

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

 

Kroppsvekt

Styrke ViraferonPeg

Administrer

Styrke ViraferonPeg

Administrer

(kg)

( g/0,5ml)

en gang i

( g/0,5ml)

en gang i

 

 

uken

 

uken

 

 

(ml)

 

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-89

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Minste volum som kan avgis fra penn er 0,2 ml.

*Hetteglass må brukes.

**For pasienter > 120 kg, bør ViraferonPeg-dosen beregnes basert på pasientens individuelle vekt. Det kan være nødvendig å kombinere ulike styrker og volum av ViraferonPeg.

Varighet av behandlingen

For pasienter som viser virologisk respons ved uke 12 bør behandlingen fortsette i minst en ny tre- måneders periode (dvs. totalt seks måneder). Avgjørelsen om å fortsette behandlingen i ett år bør baseres på andre prognostiske faktorer (f.eks. genotype, alder > 40 år, mannlig kjønn, brodannende fibrose).

Dosejustering hos alle pasienter (monoterapi , kombinasjonsbehandling og trippelbehandling)

Dersom det oppstår alvorlige bivirkninger eller unormale laboratorieverdier under behandlingen med ViraferonPeg monoterapi, kombinasjons- eller trippelbehandling, skal dosen av ViraferonPeg og/eller ribavirin justeres til bivirkningene avtar, dersom dette er hensiktsmessig. Dosereduksjon av boceprevir anbefales ikke. Boceprevir må ikke administreres i fravær av ViraferonPeg og ribavirin.

Siden god etterlevelse kan være viktig for resultatet av behandlingen, skal dosen av ViraferonPeg og ribavirin holdes så tett opptil den anbefalte standarddosen som mulig. Utfra kliniske studier er det utarbeidet retningslinjer for dosejusteringene.

Retningslinjer for dosereduksjon ved kombinasjonsbehandling

 

Tabell 2a

Retningslinjer for dosejustering ved kombinasjonsbehandling basert på

 

 

laboratorieparametre

 

 

 

 

Laboratorieverdier

Reduser kun

Reduser kun

Avbryt kombinasjons-

 

 

 

daglig dose

ViraferonPeg dosen

behandlingen dersom:

 

 

 

ribavirin (se

(se note 2) dersom:

 

 

 

 

 

note 1) dersom:

 

 

 

 

Hemoglobin

 

8,5 g/dl, og

-

< 8,5 g/dl

 

 

 

< 10 g/dl

 

 

 

Laboratorieverdier

Reduser kun

Reduser kun

Avbryt kombinasjons-

 

daglig dose

ViraferonPeg dosen

behandlingen dersom:

 

ribavirin (se

(se note 2) dersom:

 

 

note 1) dersom:

 

 

Voksne: Hemoglobin hos:

2 g/dl reduksjon i hemoglobin i løpet av

 

Pasienter med anamnese på

< 12 g/dl etter 4 uker

stabil hjertesykdom

enhver 4 ukers periode under behandling

med dosereduksjon

Barn og ungdom: ikke

(permanent dosereduksjon)

 

gjeldende

 

 

 

Leukocytter

-

1,0 x 109/l, og

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Nøytrofile

-

0,5 x 109/l, og

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombocytter

-

25 x 109/l, og

< 25 x 109/l (voksne)

 

 

< 50 x 109/l (voksne)

< 50 x 109/l (barn og

 

 

50 x 109/l, og

ungdom)

 

 

< 70 x 109/l (barn og

 

 

 

ungdom)

 

Bilirubin – direkte

-

-

2,5 x ØNG*

Bilirubin - indirekte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(i > 4 uker)

Serumkreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatininclearance

-

-

Seponer ribavirin ved

 

 

 

KrCL < 50 ml/minutt

Alaninaminotranferase

-

-

2 x utgangsverdi og

(ALAT)

 

 

> 10 x ØNG*

eller

 

 

 

aspartataminotransferase

 

 

2 x utgangsverdi og

(ASAT)

 

 

> 10 x ØNG*

*Øvre normalgrense

Note 1: Hos voksne pasienter er første dosereduksjon av ribavirin på 200 mg/dag (utenom hos pasienter som får 1400 mg, bør dosereduksjonen være på 400 mg/dag). Dersom det er nødvendig er andre dosereduksjon av ribavirin på ytterligere 200 mg/dag. Pasienter med redusert ribavirindose til 600 mg daglig skal ta én 200 mg kapsel om morgenen og to 200 mg kapsler om kvelden.

Hos barn og ungdom skal første dosereduksjon av ribavirin være til 12 mg/kg/dag, og andre dosereduksjon av ribavirin til 8 mg/kg/dag.

Note 2: Hos voksne pasienter er første dosereduksjon av PegInteron til 1,0 mikrogram/kg/uke. Dersom det er nødvendig er andre dosereduksjon av PegInteron til 0,5 mikrogram/kg/uke. For pasienter på PegInteron monoterapi: se avsnitt om retningslinjer for dosereduksjon ved monoterapi, for dosereduksjon.

Hos barn og ungdom skal første dosereduksjon av ViraferonPeg være til 40 mikrogram/m2/uke og andre dosereduksjon av ViraferonPeg være til 20 mikrogram/m2/uke.

Dosereduksjon av ViraferonPeg hos voksne kan gjennomføres ved å redusere det foreskrevne volumet eller ved å benytte en lavere dosestyrke som vist i Tabell 2b. Dosereduksjon av ViraferonPeg hos barn og ungdom kan gjennomføres ved å justere den anbefalte dosen i en to-trinnsprosess fra startdosen på 60 mikrogram/m2/uke, til 40 mikrogram/m2/uke og deretter til 20 mikrogram/m2/uke dersom det er nødvendig.

Tabell 2b To-trinns dosereduksjon av ViraferonPeg ved kombinasjonsbehandling hos voksne

Første dosereduksjon av ViraferonPeg til 1,0 µg/kg

Andre dosereduksjon av ViraferonPeg til 0,5 µg/kg

 

 

Styrke

Mengde

Volum av

 

 

Styrke

Mengde

Volum av

Kropps

Kroppsve

Virafero

Viraferon

ViraferonP

ViraferonPe

Viraferon

ViraferonPe

vekt

kt

 

nPeg til

Peg

eg til

g til

 

Peg

g til

(kg)

(kg)

administ

( g/0,5

administrer

administreri

( g/0,5

administreri

 

 

 

 

rering

 

 

ml)

ing (µg)

ng (ml)

 

 

ml)

ng (ml)

 

 

 

 

(µg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,20

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,20

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,50

– 85

0,20

- 105

0,40

– 105

0,50

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retningslinjer for dosereduksjon ved ViraferonPeg monoterapi hos voksne

Retningslinjer for dosejustering for voksne pasienter som bruker ViraferonPeg monoterapi er vist i

Tabell 3a.

Tabell 3a Retningslinjer for dosejustering av ViraferonPeg monoterapi hos voksne basert på laboratorieparametre

Laboratorieverdier

Reduser ViraferonPeg dosen til

Avbryt ViraferonPeg

 

halv dose dersom:

dersom:

Nøytrofile

0,5 x 109/l, og < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Trombocytter

25 x 109/l, og < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

Dosereduksjon for voksne pasienter som bruker 0,5 µg/kg ViraferonPeg monoterapi kan gjennomføres ved å halvere det foreskrevne volumet, som vist i tabell 3b.

Tabell 3b – Redusert ViraferonPeg dose (0,25 µg/kg) ved 0,5 g/kg monoterapiregimet hos voksne

Kroppsvekt

Styrke ViraferonPeg

Mengde

Volum av ViraferonPeg til

(kg)

( g/0,5 ml)

ViraferonPeg til

administrering (ml)

 

 

administrering (µg)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minste volum som kan avgis fra penn er 0,2 ml.

*Hetteglass må brukes.

**For pasienter > 120 kg, bør ViraferonPeg-dosen beregnes basert på pasientens individuelle vekt. Det kan være nødvendig å kombinere ulike styrker og volum av ViraferonPeg.

For voksne pasienter som bruker 1,0 µg/kg ViraferonPeg monoterapi, kan dosereduksjon gjennomføres ved å halvere det foreskrevne volumet eller ved å benytte en lavere dosestyrke som vist i

Tabell 3c.

Tabell 3c – Redusert ViraferonPeg dose (0,5 µg/kg) ved 1,0 g/kg monoterapiregimet hos voksne

Kroppsvekt

Styrke

Mengde

Volum av

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg til

ViraferonPeg til

 

( g/0,5ml)

administrering

administrering

 

 

(µg)

(ml)

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

0,20

 

 

 

 

46-56

0,25

 

 

 

 

57-72

0,2

 

 

 

 

73-88

0,4

 

 

 

 

89-106

0,5

 

 

 

 

107-120**

0,4

 

 

 

 

Minste volum som kan avgis fra penn er 0,2 ml.

*Hetteglass må brukes.

**For pasienter > 120 kg, bør ViraferonPeg-dosen beregnes basert på pasientens individuelle vekt. Det kan være nødvendig å kombinere ulike styrker og volum av ViraferonPeg.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon Monoterapi

ViraferonPeg skal brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml/minutt), skal startdosen av ViraferonPeg reduseres med 25 %. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Kreatininclearance 15-29 ml/minutt) skal stardosen av ViraferonPeg reduseres med 50 %. Data for bruk av ViraferonPeg hos pasienter med kreatininclearance < 15 ml/minutt er ikke tilgjengelig (se pkt. 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, inklusive de på hemodialyse, skal kontrolleres nøye. Dersom nyrefunksjonen reduseres under behandling skal behandling med ViraferonPeg avsluttes.

Kombinasjonsbehandling eller trippelbehandling

Pasienter med kreatininclearance < 50 ml/minutt skal ikke behandles med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (se preparatomtale for ribavirin). Ved administrering som kombinasjonsbehandling eller som trippelbehandling bør pasienter med svekket nyrefunksjon kontrolleres nøye med hensyn til utvikling av anemi.

Nedsatt leverfunksjon

Sikkerhet og effekt av behandling med ViraferonPeg er foreløpig ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. ViraferonPeg skal derfor ikke benyttes av disse pasientene.

Eldre ( 65 år)

Det finnes ingen åpenbare aldersrelaterte effekter på farmakokinetikken til ViraferonPeg. Resultater fra eldre pasienter som er behandlet med engangsdoser med ViraferonPeg tyder ikke på at det er nødvendig med noen justering av dosen for ViraferonPeg basert på alder (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin kan brukes hos barn fra og med 3 år.

Administrasjonsmåte

ViraferonPeg skal administreres som subkutan injeksjon. For egne håndteringsinstrukser, se pkt. 6.6. Pasienter kan selv injisere ViraferonPeg dersom legen anser dette som forsvarlig, og pasienten kontrolleres ved behov.

4.3Kontraindikasjoner

-overfølsomhet overfor virkestoffet, andre interferoner eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1,

-tidligere alvorlig hjertesykdom, inkludert ustabil eller ukontrollert hjertesykdom i de siste seks måneder (se pkt. 4.4),

-alvorlige svekkende medisinske tilstander,

-autoimmun hepatitt eller tidligere autoimmun sykdom,

-alvorlig nedsatt leverfunksjon eller dekompensert levercirrhose,

-tidligere eller pågående tyreoideasykdom dersom denne ikke kan kontrolleres med konvensjonell behandling,

-epilepsi og/eller nedsatt funksjon av sentralnervesystemet (CNS),

-HCV/HIV-pasienter med cirrhose og Child-Pugh-skåre ≥ 6,

-bruk av ViraferonPeg sammen med telbivudin.

Pediatrisk populasjon

-Nåværende eller tidligere alvorlig psykiatrisk tilstand, spesielt alvorlig depresjon, selvmordstanker eller selvmordsforsøk.

Kombinasjonsbehandling eller trippelbehandling

Se også preparatomtalene for ribavirin og boceprevir dersom ViraferonPeg skal gis i kombinasjon med disse til pasienter med kronisk hepatitt C.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Psykiatriske og sentralnervesystemet (CNS)

Alvorlige CNS-effekter, spesielt depresjon, selvmordstanker og selvmordsforsøk er blitt observert hos noen pasienter under behandling med ViraferonPeg, og selv etter avsluttet behandling, hovedsaklig under den 6 måneder lange oppfølgingsperioden. Andre CNS-effekter inklusive aggressiv adferd (noen ganger rettet mot andre, slik som drapstanker), bipolare sykdommer, mani, forvirring og endret mental status har blitt observert med alfa-interferoner. Pasienter skal kontrolleres nøye for tegn og symptomer på psykiatriske lidelser. Dersom slike symptomer forekommer skal den potensielle alvorligheten av disse bivirkningene tas i betraktning av den forskrivende lege og behov for adekvat behandling skal vurderes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forverres, eller selvmords- eller drapstanker oppdages, anbefales det at behandling med ViraferonPeg avbrytes og at pasienten følges opp med psykiatrisk intervensjon etter behov.

Pasienter med nåværende eller tidligere psykiatriske lidelser

Dersom behandling med peginterferon alfa-2b vurderes som nødvendig hos voksne pasienter med nåværende eller tidligere psykiatriske lidelser, skal dette kun startes opp etter å ha sørget for passende individualisert diagnostikk og terapeutisk oppfølging av den psykiatriske lidelsen.

-Bruk av ViraferonPeg hos barn og ungdom med en nåværende eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse er kontraindisert (se pkt. 4.3). Hos barn og ungdom behandlet med interferon alfa-2b i kombinasjon med ribavirin, ble selvmordstanker eller –forsøk rapportert med en høyere frekvens enn hos voksne pasienter (2,4 % mot 1 %) under behandling og under oppfølgingsperioden på 6 måneder etter behandling. Barn og ungdom fikk, på samme måte som voksne pasienter, andre psykiatriske bivirkninger (f.eks. depresjon, følelsesmessig ustabilitet og somnolens).

Pasienter med stoffbruk/-misbruk

HCV-infiserte pasienter med et samtidig stoffmisbruk (alkohol, cannabis, o.l.) har økt risiko for å utvikle psykiatriske lidelser eller forverre allerede eksisterende psykiatriske lidelser når de behandles med interferon alfa. Dersom behandling med interferon alfa ansees nødvendig for disse pasientene, må nærvær av psykiatrisk komorbiditet og muligheten for annen stoffbruk vurderes nøye og håndteres adekvat før behandling initieres. En tverrfaglig tilnærming, som inkluderer psykiatrisk helsearbeider eller misbruksspesialist, bør om nødvendig vurderes for å evaluere, behandle og følge opp pasienten.

Pasienten bør overvåkes nøye under behandlingen og etter avsluttet behandling. Tidlig intervensjon anbefales ved tilbakefall eller utvikling av psykiatriske lidelser og bruk av stoff.

Vekst og utvikling (barn og ungdom)

Under behandling i opptil 48 uker hos pasienter i alderen 3 til og med 17 år, var vekttap og veksthemming vanlig. Tilgjengelige langtidsdata for barn som fikk kombinasjonsbehandling med pegylert interferon/ribavirin indikerer betydelig veksthemming. 32 % (30/94) av pasientene hadde >15 persentil reduksjon i høyde-for-alder persentilen 5 år etter avsluttet kombinasjonsbehandling (se pkt 4.8 og 5.1).

Nytte/risiko-vurdering i hvert enkelt tilfelle hos barn

Forventet nytte av behandling skal nøye vurderes opp mot sikkerhetsinformasjon sett hos barn og ungdommer i kliniske studier (se pkt. 4.8 og 5.1).

-Det er viktig å ta med i betraktningen at kombinasjonsbehandling ga veksthemming som resulterte i redusert høyde hos noen pasienter.

-Risikoen skal overveies med hensyn til barnets sykdomsbilde, slik som tegn på sykdomsprogresjon (spesielt fibrose), andre sykdommer som kan påvirke sykdomsprogresjonen negativt (som samtidig HIV-infeksjon) og prognostiske faktorer på respons (HCV-genotype og virusmengde).

Når det er mulig bør barnet behandles etter den pubertale vekstspurten for å redusere risikoen for veksthemming. Selv om det er begrenset med data, ble det ikke vist noen langtidseffekter på seksuell modning i den 5-årige oppfølgingsstudien.

Mer uttalt sløvhet og koma, inklusive tilfeller av encefalopati, har blitt observert hos enkelte pasienter, vanligvis eldre pasienter som har fått høye doser på onkologiske indikasjoner. Selv om disse bivirkningene vanligvis er reversible, har det for enkelte pasienter tatt opptil tre uker å bli kvitt dem. I svært sjeldne tilfeller har epileptiske anfall oppstått ved høye doser interferon alfa.

Alle pasientene i de utvalgte kronisk hepatitt C studiene gjennomgikk en leverbiopsi før inklusjon, men i enkelte tilfeller (f.eks. pasienter med genotype 2 eller 3) kan behandling skje uten histologisk verifisering. Gjeldende behandlingsretningslinjer bør konsulteres om hvorvidt en leverbiopsi er nødvendig før behandlingsstart.

Akutt overfølsomhet

Akutte overfølsomhetsreaksjoner (f. eks. urtikaria, angioødem, bronkokonstriksjon, anafylaksi) har sjelden vært observert under interferon alfa-2b behandling. Dersom en slik reaksjon inntreffer under behandlingen med ViraferonPeg, skal behandlingen avbrytes og adekvat medisinsk behandling umiddelbart igangsettes. Forbigående utslett nødvendiggjør ikke at behandlingen må avbrytes.

Kardiovaskulære system

Som for interferon alfa-2b skal voksne pasienter med kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt i anamnesen og/eller tidligere eller nåværende arytmisykdom, som får behandling med ViraferonPeg, overvåkes nøye. Det anbefales at pasienter med pågående hjerteabnormaliteter skal ta EKG før og under behandlingen. Hjertearytmier (spesielt supraventrikulære) svarer vanligvis på konvensjonell behandling, men kan kreve at behandlingen med ViraferonPeg avbrytes. Det foreligger ingen data på barn eller ungdom med tidligere hjertesykdom.

Leversvikt

ViraferonPeg øker risikoen for leverdekompensasjon og død hos pasienter med cirrhose. Som for alle interferoner skal behandlingen med ViraferonPeg avbrytes hos pasienter som utvikler forverring i koagulasjonsmarkører, noe som kan være et tegn på leverdekompensasjon. Leverenzymer og leverfunksjon bør overvåkes nøye hos pasienter med cirrhose.

Pyreksi

Selv om pyreksi kan være assosiert med influensalignende syndrom som ofte er rapportert under interferonbehandling, skal andre årsaker til vedvarende pyreksi utelukkes.

Hydrering

Adekvat hydrering må opprettholdes hos pasienter som gjennomgår behandling med ViraferonPeg, da hypotensjon relatert til væsketap er blitt observert hos enkelte pasienter som er behandlet med alfa- interferoner. Væskeerstatning kan være nødvendig.

Forandringer i lungene

Lungeinfiltrat, pneumonitt og pneumoni, i enkelte tilfeller med dødelig utgang, har sjelden blitt observert hos pasienter behandlet med alfa-interferon. Enhver pasient som utvikler pyreksi, hoste, dyspné eller andre respiratoriske symptomer, skal ta røntgen av lungene. Dersom lungerøntgen viser lungeinfiltrat eller dersom det finnes tegn på nedsatt lungefunksjon, bør pasienten overvåkes nøye eller dersom det er nødvendig skal behandlingen med alfa-interferon avbrytes. Umiddelbar avbrudd i behandling med alfa-interferon og behandling med kortikosteroider synes å være assosiert med at pulmonale bivirkninger forsvinner.

Autoimmun sykdom

Utviklingen av autoantistoffer og autoimmune sykdommer er rapportert under behandling med alfa- interferoner. Pasienter som er predisponerte for å utvikle autoimmune sykdommer kan ha en økt risiko. Pasienter med tegn eller symptomer forenelig med autoimmun sykdom, bør evalueres nøye, og nytten kontra risikoen ved å fortsette interferonbehandlingen bør vurderes på nytt (se også

pkt. 4.4 Forandringer i skjoldbruskkjertelen og pkt. 4.8).

Tilfeller av Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-syndrom er blitt rapportert hos pasienter med kronisk hepatitt C behandlet med interferon. Dette syndromet er en granulomatøs betennelsessykdom som påviker øynene, hørselssystemet, hjernehinnene og huden. Dersom man mistenker VKH-syndrom skal antiviral behandling seponeres og kortikosteroidbehandling diskuteres (se pkt. 4.8).

Okulære endringer

Oftalmologiske forstyrrelser inklusive retinalblødning, retinale eksudater, alvorlig netthinneløsning og okklusjon av retinalarterie eller -vene, er rapportert i sjeldne tilfeller etter behandling med alfa- interferoner (se pkt. 4.8). Alle pasienter bør gjennomgå en øyeundersøkelse før behandlingsstart. Enhver pasient som klager på okulære symptomer inklusive tap av synsskarphet eller synsfelt, skal umiddelbart gjennomgå en fullstendig øyeundersøkelse. Periodiske synsundersøkelser anbefales under behandling med ViraferonPeg, spesielt hos pasienter med sykdommer som kan ha sammenheng med retinopati slik som diabetes mellitus eller hypertensjon. Det bør vurderes å avslutte behandlingen med ViraferonPeg hos pasienter som utvikler nye eller forverrede øyesykdommer.

Forandringer i skjoldbruskkjertelen

I sjeldne tilfeller har voksne pasienter som ble behandlet for kronisk hepatitt C med alfa-interferon utviklet tyreoideaforstyrrelser, enten hypo- eller hypertyreoidisme. Omtrent 21 % av barn behandlet med ViraferonPeg/ribavirin i kombinasjonsbehandling utviklet økning i tyreoidea-stimulerende hormon (TSH). Ytterligere omtrent 2 % hadde en forbigående reduksjon under den nedre normalgrensen. Før oppstart med ViraferonPegbehandling, må TSH-nivåer vurderes, og en eventuell tyreoideadysfunksjon oppdaget på dette tidspunkt må behandles med konvensjonell behandling. Under pågående behandling, skal TSH-nivåene bestemmes dersom en pasient utvikler symptomer som tyder på mulig tyreoideadysfunksjon. Ved nedsatt tyreoideafunksjon, kan behandlingen med ViraferonPeg fortsette dersom TSH-nivåene kan holdes innen normalområdet med medisinering. Barn og ungdom skal monitoreres for tegn på tyreoideadysfunksjon hver 3. måned (f.eks. TSH).

Metabolske forstyrrelser

Hypertriglyseridemi og forverring av hypertriglyseridemi, noen ganger alvorlig, har vært observert. Monitorering av lipidverdier anbefales derfor.

Samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Mitokondriell toksisitet og laktacidose

Pasienter som samtidig har HIV og som mottar høyaktiv antiretroviral behandling (HAART) kan ha økt risiko for å utvikle laktacidose. Det bør utvises forsiktighet når ViraferonPeg og ribavirin behandling startes i tillegg til HAART-behandling (se preparatomtale for ribavirin).

Leverdekompensasjon hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon med langt fremskreden cirrhose

Pasienter med samtidig infeksjon med langt fremskreden cirrhose som behandles med HAART, kan ha økt risiko for leverdekompensasjon og død. Risikoen i denne pasientgruppen kan øke ved å legge til behandling med alfa-interferoner alene eller i kombinasjon med ribavirin. Andre faktorer hos pasienter med samtidig infeksjon som kan være forbundet med en høyere risiko for leverdekompensasjon, inkluderer behandling med didanosin og forhøyet bilirubinkonsentrasjon i serum.

Pasienter med samtidig infeksjon som får både antiretroviral (ARV) og anti-hepatitt-behandling skal undersøkes nøye ved å vurdere deres Child-Pugh-skåre under behandlingen. Pasienter som får leverdekompensasjon skal umiddelbart avslutte sin anti-hepatitt-behandling og ARV-behandlingen skal revurderes.

Unormale hematologiske tilstander hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon behandlet med peginterferon alfa-2b/ribavirin og HAART kan ha en økt risiko for å utvikle unormale hematologiske tilstander (som nøytropeni, trombocytopeni og anemi) sammenlignet med pasienter kun infisert med HCV. Selv om flertallet kunne håndteres med dosereduksjon bør hematologiske parametre overvåkes nøye hos disse pasientene (se pkt 4.2, og ”Laboratorieundersøkelser” nedunder og pkt. 4.8).

Pasienter behandlet med ViraferonPeg og ribavirin i kombinasjonsbehandling og zidovudin, har en økt risiko for å utvikle anemi. Samtidig bruk av denne kombinasjonen med zidovudin er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Pasienter med lave CD4-tall

Begrensede effekt- og sikkerhetsdata (N=25) er tilgjengelige hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon med CD4-tall mindre enn 200 celler/μl. Forsiktighet er derfor nødvendig ved behandling av pasienter med lave CD4-tall.

Se de respektive preparatomtalene til de antiretrovirale legemidlene som skal tas sammen med HCV- behandling for informasjon og håndtering av toksisitet spesifikk for hvert produkt, og potensialet for overlappende toksisitet med ViraferonPeg og ribavirin.

Samtidig infeksjon med HCV/HBV

Tilfeller av reaktivering av hepatitt B (noen med alvorlige følger) har blitt rapportert hos pasienter samtidig infisert med hepatitt B- og C-virus og behandlet med interferon. Frekvensen av slik reaktivering synes å være lav.

Alle pasienter bør testes for hepatitt B før oppstart av behandling med interferon for hepatitt C. Pasienter samtidig infisert med hepatitt B og C må overvåkes og håndteres i henhold til gjeldende kliniske retningslinjer.

Dentale og periodentale lidelser

Dentale og periodentale lidelser som kan føre til tap av tenner, er blitt rapportert hos pasienter som får ViraferonPeg og ribavirin i kombinasjonsbehandling. I tillegg kan munntørrhet ha en ødeleggende effekt på tenner og slimhinne i munnen under langtidsbehandling med kombinasjonen av ViraferonPeg og ribavirin. Pasienter skal børste tennene grundig to ganger daglig og ha regelmessige tannundersøkelser. I tillegg kan noen pasienter få oppkast. Dersom dette skjer, skal de rådes til å skylle munnen grundig etterpå.

Organtransplanterte pasienter

Sikkerhet og effekt av ViraferonPeg alene eller i kombinasjon med ribavirin til behandling av hepatitt C er ikke undersøkt hos pasienter med transplantert lever eller andre transplanterte organer.

Preliminære data indikerer at interferon alfa-behandling kan være forbundet med økt hyppighet av avstøtning av transplanterte nyrer. Avstøtning av transplantert lever er også rapportert.

Annet

På grunn av rapporter om at interferon alfa kan forverre pågående psoriasissykdom og sarkoidose, anbefales bruk av ViraferonPeg til pasienter med psoriasis eller sarkoidose kun dersom den potensielle fordel oppveier den potensielle risiko.

Laboratorieundersøkelser

Hematologiske standardundersøkelser, blodkjemi og en test av tyreoideafunksjonen må bli utført på alle pasienter før oppstart av behandlingen. Akseptable utgangsverdier som kan anses som anbefalte retningslinjer før ViraferonPeg behandlingen initieres er:

 

Trombocytter

100 000/mm3

 

Nøytrofile

1500/mm3

 

TSH-nivå

må ligge innen normalområdet

Evalueringer av laboratorieverdier må utføres ved uke 2 og 4 etter behandlingsstart, og deretter periodisk etter hva som ansees som klinisk tilstrekkelig. HCV-RNA bør måles periodisk under behandling (se pkt. 4.2).

Langtids vedlikeholdsmonoterapi

Det har blitt påvist i en klinisk studie at peginterferon alfa-2b ved lave doser (0,5 μg/kg/uke) ikke er effektiv som langtids vedlikeholdsmonoterapi (med gjennomsnittlig behandlingsvarighet på 2,5 år) for å hindre sykdomsprogresjon hos pasienter som ikke responderte på behandlingen og som hadde kompensert cirrhose. Ingen statistisk signifikant effekt på tidspunkt for utvikling av den første kliniske hendelsen (leverdekompensasjon, hepatocellulært carcinom, død og/eller levertransplantasjon) ble observert, sammenlignet med fravær av behandling.

ViraferonPeg bør derfor ikke brukes som langtids vedlikeholdsmonoterapi.

Viktige opplysninger om noen av innholdsstoffene i ViraferonPeg

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktose malabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet.

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, dvs. så godt som ”natriumfritt”.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Telbivudin

En klinisk studie som undersøkte kombinasjonen av 600 mg telbivudin daglig med 180 mikrogram pegylert interferon alfa-2a én gang i uken ved subkutan administrasjon, indikerer at denne kombinasjonen er assosiert med økt risiko for å utvikle perifer nevropati. Mekanismen bak disse hendelsene er ikke kjent (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5 i SPC for telbivudin). Videre er det ikke vist sikkerhet og effekt av telbivudin kombinert med interferoner til behandling av kronisk hepatitt B. Derfor er kombinasjonen av ViraferonPeg med telbivudin kontraindisert (se pkt. 4.3).

Metadon

Pasienter med kronisk hepatitt C som gikk på fast vedlikeholdsbehandling med metadon og som ikke hadde fått peginterferon alfa-2b før, fikk i tillegg ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg/uke subkutant i

4 uker. Dette ga en økning i AUC for R-metadon på ca. 15 % (95 % KI for estimert AUC-ratio

103 - 128 %). Det er ukjent om dette funnet har klinisk betydning, men pasienter bør kontrolleres nøye for tegn og symptomer på økt sedativ effekt og åndedrettsdepresjon. Risikoen for QTc-forlengelse bør tas i betraktning, spesielt hos pasienter som får høy dose med metadon.

Effekt av peginterferon alfa-2b på samtidig administrerte legemidler

Den potensielle interaksjonen mellom peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og substrater for metabolske enzymer ble evaluert i tre kliniske flerdosestudier på farmakologi. I disse studiene ble effekten av flerdoseregimer med peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) undersøkt hos hepatitt C- pasienter (1,5 mikrogram/uke) eller friske (1 mikrogram/uke eller 3 mikrogram/uke) (Tabell 4). Det ble ikke observert noen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon mellom peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og tolbutamid, midazolam eller dapson. Derfor er det ikke nødvendig med dosejustering når peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) administreres sammen med legemidler som metaboliseres av CYP2C9, CYP3A4 og N-acetyltransferase. Eksponeringen for koffein og desipramin økte beskjedent ved samtidig administrasjon av peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og koffein eller desipramin. Når ViraferonPeg administreres til pasienter sammen med legemidler som metaboliseres av CYP1A2 eller CYP2D6, vil omfanget av reduksjon i cytokrom P 450-aktivitet antagelig ikke ha klinisk innvirkning, bortsett fra legemidler med smalt terapeutisk vindu (Tabell 5).

Tabell 4

Effekt av peginterferon alfa-2b på samtidig administrerte legemidler

 

 

 

 

 

Geometrisk gjennomsnittlig

 

 

 

 

ratio (ratio med/uten

Samtidig

 

Dose peginterferon

Studiepopulasjon

peginterferon alfa-2b)

administrert

alfa-2b

 

AUC

Cmax

legemiddel

 

 

 

(90% KI)

(90% KI)

Koffein

 

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

1,39

1,02

(CYP1A2-substrat)

(4 uker)

C-pasienter

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 mikrog/kg/uke

Friske (N=24)

1,18

1,12

 

 

(4 uker)

 

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

3 mikrog/kg/uke

Friske (N=13)

1,36

1,16

 

 

(2 uker)

 

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

 

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

1,1#

NA

(CYP2C9-substrat)

(4 uker)

C-pasienter

(0,94; 1,28)

 

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 mikrog/kg/uke

Friske (N=24)

0,90#

NA

 

 

(4 uker)

 

(0,81; 1,00)

 

 

 

3 mikrog/kg/uke

Friske (N=13)

0,95

0,99

 

 

(2 uker)

 

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Dekstrometorfan-

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

0,96##

NA

hydrobromid

(4 uker)

C-pasienter

(0,73; 1,26)

 

(CYP2D6- og

 

(N=22)

 

 

CYP3A-substrat)

1 mikrog/kg/uke

Friske (N=24)

2,03#

NA

 

 

(4 uker)

 

(1,55; 2,67)

 

Desipramin

 

3 mikrog/kg/uke

Friske (N=13)

1,30

1,08

(CYP2D6-substrat)

(2 uker)

 

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

Midazolam

 

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

1,07

1,12

(CYP3A4-substrat)

(4 uker)

C-pasienter

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

1 mikrog/kg/uke

Friske (N=24)

1,07

1,33

 

 

(4 uker)

 

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

3 mikrog/kg/uke

Friske (N=13)

1,18

1,24

 

 

(2 uker)

 

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

Dapson

 

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

1,05

1,03

(N-acetyltransferase-

(4 uker)

C-pasienter

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

substrat)

 

 

(N=24)

 

 

# Beregnet fra urindata innsamlet gjennom et intervall på 48 timer ## Beregnet fra urindata innsamlet gjennom et intervall på 24 timer

Tabell 5

Forsiktighetsregler ved samtidig administrering (ViraferonPeg bør gis med

 

forsiktighet ved samtidig administrering av følgende legemidler)

Legemiddel

 

Tegn, symptomer og behandling

Mekanisme og risikofaktorer

Teofyllin

 

Samtidig administrering av teofyllin

Metabolismen av teofyllin blir

 

 

med legemidlet (ViraferonPeg) kan

undertrykt av den inhiberende

 

 

øke blodkonsentrasjonen av

virkningen av legemidlet

 

 

teofyllin. Forsiktighet anbefales ved

(ViraferonPeg) på CYP1A2.

 

 

samtidig administrering av teofyllin

 

 

 

med legemidlet (ViraferonPeg). Det

 

 

 

bør henvises til pakningsvedlegget

 

 

 

for teofyllin når dette administreres

 

 

 

sammen med legemidlet

 

 

 

(ViraferonPeg)

 

Tioridazin

 

Samtidig administrering av

Metabolismen av tioridazin blir

 

 

tioridazin med legemidlet

undertrykt av den inhiberende

 

 

(ViraferonPeg) kan øke

virkningen av legemidlet

 

 

blodkonsentrasjonen av tioridazin.

(ViraferonPeg) på CYP2D6.

 

 

Forsiktighet anbefales ved samtidig

 

 

 

administrering av tioridazin med

 

 

 

legemidlet (ViraferonPeg). Det bør

 

 

 

henvises til pakningsvedlegget for

 

 

 

tioridazin når dette administreres

 

 

 

sammen med legemidlet

 

 

 

(ViraferonPeg)

 

Teofyllin,

 

Forhøyet blodkonsentrasjon av

Metabolismen av andre legemidler

antipyrin,

 

disse legemidlene har blitt

i leveren kan bli undertrykt.

warfarin

 

rapportert når de administreres

 

 

 

sammen med andre

 

 

 

interferonpreparater. Derfor bør

 

 

 

forsiktighet utvises.

 

Zidovudin

 

Når administrert sammen med

Virkningsmekanismen er ukjent,

 

 

andre interferonpreparater, kan den

men det antas at begge legemidlene

 

 

undertrykkende effekten på

har beinmargssuppressiv effekt.

 

 

beinmargsfunksjonen forsterkes og

 

 

 

forverring av blodcellereduksjon,

 

 

 

f.eks. i form av reduserte hvite

 

 

 

blodceller, kan forekomme.

 

Immunsuppressiv

Når administrert sammen med

Det antas at avstøtningsreaksjoner

behandling

 

andre interferonpreparater, kan

kan induseres.

 

 

effekten av immunsuppressiv

 

 

 

behandling svekkes hos

 

 

 

transplanterte (nyre, beinmarg, osv.)

 

 

 

pasienter.

 

Ingen farmakokinetiske interaksjoner ble observert mellom ViraferonPeg og ribavirin i en farmakokinetisk flerdosestudie.

Samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Nukleosidanaloger

Bruk av nukleosidanaloger, alene eller i kombinasjon med andre nukleosider, har resultert i laktacidose. Farmakologisk sett øker ribavirin antall fosforylerte metabolitter av purinnukleosider in vitro. Denne aktiviteten kan potensere risikoen for laktacidose indusert av purinnukleosidanaloger (f.eks. didanosin eller abacavir). Samtidig administrasjon av ribavirin og didanosin er ikke anbefalt. Mitokondriell toksisitet, spesielt laktacidose og pankreatitt, noen av dem fatale, er blitt rapportert (se preparatomtale for ribavirin).

En forverring av anemi forårsaket av ribavirin er rapportert når zidovudin er en del av regimet brukt til HIV-behandling, selv om den eksakte mekanismen må undersøkes nærmere. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin er ikke anbefalt pga. økt risiko for anemi (se pkt. 4.4). Man bør vurdere å erstatte zidovudin i et kombinert antiretroviralt behandlingsregime dersom dette allerede er etablert. Dette er spesielt viktig hos pasienter med zidovudinindusert anemi i anamnesen.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/ prevensjon hos menn og kvinner

ViraferonPeg anbefales til bruk hos fertile kvinner kun når effektivt prevensjonsmiddel benyttes under behandlingen.

Kombinasjonsbehandling med ribavirin

Ekstrem forsiktighet må utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige pasienter eller hos partneren til mannlige pasienter som behandles med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin. Kvinner i fruktbar alder må bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i 4 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere må bruke effektiv prevensjon i løpet av behandlingen og i 7 måneder etter avsluttet behandling (se preparatomtale for ribavirin).

Graviditet

Det er ikke tilstrekkelig data for bruk av interferon alfa-2b hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Interferon alfa-2b har vist seg å være abortfremkallende hos primater. Det er også sannsynlig at ViraferonPeg kan ha denne effekten.

Risikoen for mennesker er ukjent. ViraferonPeg skal bare brukes under svangerskap hvis den potensielle fordelen av behandlingen oppveier den potensielle risikoen for fosteret.

Kombinasjonsbehandling med ribavirin

Ribavirin forårsaker alvorlige misdannelser hos fosteret ved bruk under graviditet. Ribavirinbehandling er derfor kontraindisert hos gravide kvinner.

Amming

Det er ikke kjent om innholdsstoffene i dette legemidlet går over i morsmelk. På grunn av potensialet for bivirkninger hos barn som ammes, bør ammingen avbrytes før behandlingen starter.

Fertilitet

Det finnes ingen tilgjengelige data når det gjelder potensiell påvirkning av ViraferonPeg-behandling på mannlig eller kvinnelig fertilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pasienter som blir slitne, søvnige eller forvirret under behandling med ViraferonPeg skal rådes til å unngå bilkjøring eller bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Voksne

Trippelbehandling

Se preparatomtale for boceprevir.

Kombinasjonsbehandling og monoterapi

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De mest vanlige behandlings-relaterte bivirkningene rapportert under kliniske studier med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin hos voksne var tretthet, hodepine og reaksjoner på injeksjonsstedet. Disse ble sett hos flere enn halvparten av pasientene i studien. Andre bivirkninger som ble rapportert hos flere enn 25 % av pasientene var kvalme, frysninger, insomni, anemi, pyreksi, myalgi, asteni, smerte, alopesi, anoreksi, vekttap, depresjon, utslett og irritabilitet. De mest hyppige rapporterte bivirkningene var hovedsakelig milde til moderate i alvorlighet og kunne håndteres uten behov for doseendring eller seponering av behandling. Tretthet, alopesi, pruritus, kvalme, anoreksi, vekttap, irritabilitet og insomni forekom betydelig sjeldnere hos pasienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi sammenlignet med de som ble behandlet med kombinasjonsbehandling (se Tabell 6).

Tabell over bivirkninger

De følgende behandlings-relaterte bivirkningene ble rapportert i kliniske studier eller gjennom overvåkning etter markedsføring hos voksne pasienter behandlet med peginterferon alfa-2b, inkludert ViraferonPeg monoterapi eller ViraferonPeg/ribavirin. Disse reaksjonene er ført opp i Tabell 6 inndelt etter organsystem og frekvens (svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige

(≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) eller ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 6 Bivirkninger rapportert i kliniske studier eller gjennom overvåking etter markedsføring hos voksne pasienter behandlet med peginterferon alfa-2b, inkludert ViraferonPeg monoterapi eller ViraferonPeg + ribavirin

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige:

Virusinfeksjon*, faryngitt*

Vanlige:

Bakterieinfeksjon (inkludert sepsis), soppinfeksjon, influensa, øvre

 

luftveisinfeksjon, bronkitt, herpes simplex, sinusitt, otitis media, rhinitt

Mindre vanlige:

Infeksjon på injeksjonsstedet, nedre luftveisinfeksjon

 

 

Ikke kjent:

Hepatitt B-reaktivering hos pasienter samtidig infisert med HCV/HBV

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

Svært vanlige:

Anemi, nøytropeni

Vanlige:

Hemolytisk anemi, leukopeni, trombocytopeni, lymfadenopati

Svært sjeldne:

Aplastisk anemi

Ikke kjent:

Ren erytroaplasi

Forstyrrelser i immunsystemet

Mindre vanlige:

Hypersensitivitet overfor legemidlet

 

 

Sjeldne:

Sarkoidose

 

 

Ikke kjent:

Akutte hypersensitivitetsreaksjoner inkludert angioødem, anafylaksi og

 

anafylaktiske reaksjoner inkludert anafylaktisk sjokk, idiopatisk

 

trombocytopenisk purpura, trombotisk trombocytopenisk purpura,

 

systemisk lupus erythematosus

 

 

Endokrine sykdommer

 

Vanlige:

Hypotyreoidisme, hypertyreoidisme

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige:

Anoreksi

 

 

Vanlige:

Hypokalsemi, hyperurikemi, dehydrering, økt apetitt

 

 

Mindre vanlige:

Diabetes mellitus, hypertriglyseridemi

 

 

Sjeldne:

Diabetisk ketoacidose

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Svært vanlige:

Depresjon, angst*, emosjonell labilitet*, nedsatt konsentrasjon, insomni

 

 

Vanlige:

Aggresjon, agitasjon, sinne, endret sinnsstemning, unormal adferd,

 

nervøsitet, søvnforstyrrelse, nedsatt libido, apati, unormale drømmer, gråt

 

 

Mindre vanlige:

Selvmord, selvmordsforsøk, selvmordstanker, psykose, hallusinasjon,

 

panikkanfall

Sjeldne:

Bipolare sykdommer

Ikke kjent:

Drapstanker, mani

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

Hodepine, svimmelhet

Vanlige:

Amnesi, svekket hukommelse, synkope, migrene, ataksi, forvirring,

 

nevralgi, parestesi, hypoestesi, hyperestesi, hypertoni, somnolens, redusert

 

oppmerksomhet, tremor, dysgeusi,

 

 

Mindre vanlige:

Nevropati, perifer nevropati

Sjeldne:

Kramper

Svært sjeldne:

Cerebrovaskulær blødning, cerebrovaskulær iskemi, encefalopati

 

 

Ikke kjent:

Lammelse i ansiktet, mononevropatier

 

 

Øyesykdommer

 

Vanlige:

Synsforstyrrelse, tåkesyn, fotofobi, konjunktivitt, øyeirritasjon,

 

tårekjertelforstyrrelse, øyesmerte, tørre øyne

Mindre vanlige:

Retinale eksudater

 

 

Sjeldne:

Tap av synsskarpet eller synsfelt, retinal blødning, retinopati, retinal

 

arterieokklusjon, retinal veneokklusjon, optisk nevritt, papilloødem,

 

maculaødem

Ikke kjent:

Alvorlig netthinneløsning

Sykdommer i øre og labyrint

Vanlige:

Nedsatt hørsel/hørselstap, tinnitus, vertigo

Mindre vanlige:

Øresmerte

Hjertesykdommer

 

Vanlige:

Palpitasjon, takykardi

Mindre vanlige:

Hjerteinfarkt

Sjeldne:

Hjertesvikt, kardiomyopati, arytmi, perikarditt

Svært sjeldne:

Hjerteiskemi

Ikke kjent:

Perikardvæske

Karsykdommer

 

Vanlige:

Hypotensjon, hypertensjon, rødme

Sjeldne:

Vaskulitt

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært vanlige:

Dyspné*, hoste*

Vanlige:

Dysfoni, epistakse, respiratorisk forstyrrelse, tetthet i luftveiene, tetthet i

 

bihulene, nesetetthet, rhinoré, økt sekresjon i øvre luftveier, smerte i svelg

 

og strupehode

Svært sjeldne:

Interstitiell lungesykdom

Ikke kjent:

Lungefibrose, pulmonal arteriell hypertensjon#

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige:

Oppkast*, kvalme, abdominalsmerte, diaré, munntørrhet*

Vanlige:

Dyspepsi, gastroøsofageal reflukssykdom, stomatitt, munnsår, glossodyni,

 

gingivalblødning, forstoppelse, flatulens, hemoroider, keilitt, abdominal

 

oppblåsthet, gingivitt, glossitt, tannforstyrrelse

 

 

Mindre vanlige:

Pankreatitt, oral smerte

 

 

Sjeldne:

Iskemisk kolitt

 

 

Svært sjeldne:

Ulcerøs kolitt

Ikke kjent

Pigmentering av tungen

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige:

Hyperbilirubinemi, leverforstørrelse

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige:

Alopesi, pruritus*, tørr hud*, utslett*

Vanlige:

Psoriasis, fotosensitivitetsreaksjoner, makulopapuløst utslett, dermatitt,

 

erytematøst utslett, eksem, nattsvetting, hyperhidrose, akne, furunkel,

 

erytem, urtikaria, unormal hårstruktur, neglforstyrrelse

 

 

Sjeldne:

Kutan sarkoidose

Svært sjeldne:

Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema

 

multiforme

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Svært vanlige:

Myalgi, artralgi, smerte i muskel og skjelett

Vanlige:

Artritt, ryggsmerte, muskelspasme, smerte i ekstremiteter

Mindre vanlige:

Skjelettsmerte, muskelsvakhet

Sjeldne:

Rabdomyolyse, myositt, revmatoid artritt

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

Vanlige:

Endret urineringsfrekvens, polyuri, unormal urin

Sjeldne:

Nyresvikt, nyreinsuffisiens

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige:

Amenoré, brystsmerte, menoragi, menstruasjonsforstyrrelse,

 

ovarieforstyrrelse, vaginalforstyrrelse, seksuell dysfunksjon, prostatitt,

 

erektil dysfunksjon

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjon på injeksjonsstedet *, betennelse på injeksjonsstedet, tretthet,

 

asteni, irritabilitet, frysninger, pyreksi, influensalignende sykdom, smerte

 

 

Vanlige:

Brystsmerte, ubehag i brystet, smerte på injeksjonsstedet, sykdomsfølelse,

 

ansiktsødem, perifert ødem, føle seg unormal, tørste

Sjeldne:

Nekrose på injeksjonsstedet

Undersøkelser

 

 

 

Svært vanlige:

Vekttap

*Disse bivirkningene var vanlige (≥1/100 til < 1/10) i kliniske studier med pasienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi.

#Klasseeffekt for interferonpreparater, se Pulmonal arteriell hypertensjon nedenfor.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger hos voksne

De fleste tilfellene av nøytropeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1 eller 2). Det oppstod noen tilfeller av mer alvorlig nøytropeni hos pasienter som ble behandlet med den anbefalte dosen av ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (WHO grad 3: 39 av 186 [21 %] og

WHO grad 4: 13 av 186 [7 %]).

I en klinisk studie rapporterte cirka 1,2 % av pasientene behandlet med ViraferonPeg eller interferon alfa-2b i kombinasjon med ribavirin livstruende psykiatriske hendelser under behandlingen. Disse hendelsene inkluderte selvmordstanke og selvmordsforsøk (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære bivirkninger, spesielt arytmier, synes for det meste å kunne settes i sammenheng med eksisterende kardiovaskulær sykdom og tidligere behandling med kardiotoksiske midler (se pkt. 4.4). Kardiomyopati, som kan være reversibel etter at behandlingen med interferon-alfa er avsluttet, har en sjelden gang blitt rapportert hos pasienter uten tidligere hjertesykdom.

Tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) har blitt rapportert med interferon alfa-preparater, særlig hos pasienter med risikofaktorer for PAH (som portal hypertensjon, HIV-infeksjon, cirrhose). Hendelsene ble rapportert ved ulike tidspunkt, typisk flere måneder etter oppstart med interferon alfa.

Øyesykdommer som i sjeldne tilfeller har blitt rapportert med alfa-interferoner inkluderer retinopatier (inklusive makulært ødem), retinalblødninger, okklusjon av retinalarterie eller -vene, retinale eksudater, tap av synsskarphet eller synsfelt, optisk nevritt og papillødem (se pkt. 4.4).

En rekke autoimmune- og immunmedierte sykdommer inklusive thyoideaforstyrrelser, systemisk lupus erytematosus, reumatoid artritt (ny eller forverret), idiopatisk og trombotisk trombocytopenisk purpura, vaskulitt, neuropatier inklusive mononeuropatier, og Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom er blitt rapportert etter bruk av alfa-interferoner (se også pkt. 4.4).

Pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Andre bivirkninger som er blitt rapportert med en frekvens på > 5 % i studier for pasienter med samtidig HCV og HIV-infeksjon som fikk ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (som ikke ble rapportert hos pasienter med én infeksjon) var: oral candidose (14 %), ervervet lipodystrofi (13 %), reduksjon i CD4-lymfocytter (8 %), redusert appetitt (8 %), økt gammaglutamyltransferase (9 %), ryggsmerte (5 %), økt amylase i blodet (6 %), økt melkesyre i blodet (5 %), cytolytisk hepatitt (6 %), økt lipase (6 %), smerte i armer og ben (6 %).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Mitokondriell toksisitet

Mitokondriell toksisitet og laktacidose er blitt rapportert hos HIV-positive pasienter som fikk NRTI- behandling og ribavirin for samtidig HCV-infeksjon (se pkt. 4.4).

Laboratorieverdier for pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Selv om hematologisk toksisitet av nøytropeni, trombocytopeni og anemi forekom oftere hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon, kunne flertallet håndteres med doseendring og krevde sjeldent tidlig seponering av behandling (se pkt. 4.4). Unormale hematologiske tilstander ble oftere rapportert hos pasienter som fikk ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin sammenlignet med pasienter som fikk interferon alfa-2b i kombinasjon med ribavirin. I Studie 1 (se pkt. 5.1) ble en reduksjon i absolutt nøytrofiltall under 500 celler/mm3 sett hos 4 % (8/194) av pasientene og en reduksjon i blodplater under 50 000/mm3 sett hos 4 % (8/194) av pasientene som fikk ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin. Anemi (hemoglobin < 9,4 g/dl) ble rapportert hos 12 % (23/194) av pasientene behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin.

Reduksjon i CD4-lymfocytter

Behandling med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin ble forbundet med en reduksjon i absolutt CD4+-celletall innen de første 4 ukene uten en reduksjon i prosentandel av CD4+-celler. Reduksjonen i CD4+-celletall var reversibel ved dosereduksjon eller behandlingsstopp. Bruken av ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin hadde ingen synlig negativ effekt på kontrollen av HIV-viremi under behandling eller oppfølging. Begrensede sikkerhetsdata (N=25) er tilgjengelige hos pasienter med samtidig infeksjon med CD4+-celletall < 200 μl (se pkt. 4.4).

Se de respektive preparatomtalene til de antiretrovirale legemidlene som skal tas sammen med HCV-behandling for informasjon og håndtering av toksisitet spesifikk for hvert produkt, og potensialet for overlappende toksisitet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin.

Pediatrisk populasjon

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

I en klinisk studie med 107 barn og ungdommer (3-17 år) som fikk kombinasjonsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin, var dosejusteringer nødvendig hos 25 % av pasientene, mest vanlig på grunn av anemi, nøytropeni og vekttap. Generelt var bivirkningsprofilen hos barn og ungdom lik den sett hos voksne, men veksthemming er spesifikt for barn. Under kombinasjonsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin i 48 uker ble veksthemming sett, som resulterte i redusert høyde hos noen pasienter (se pkt. 4.4). Vekttap og veksthemming var svært vanlig under behandling (ved slutten av behandlingen var gjennomsnittlig reduksjon fra utgangspunktet i vekt- og høydepersentiler på

henholdsvis 15 persentiler og 8 persentiler) og veksthastigheten var hemmet (< 3. persentil hos 70 % av pasientene).

Ved slutten av oppfølgingsperioden på 24 uker, var gjennomsnittlig reduksjon fra utgangspunktet i vekt- og høydepersentiler fortsatt på henholdsvis 3 persentiler og 7 persentiler, og 20 % av barna hadde fortsatt hemmet vekst (veksthastighet < 3. persentil). 94 av 107 barn ble med i en 5 årig oppfølgingsstudie. Effektene på vekst var mindre hos de barna som ble behandlet i 24 uker enn hos de som ble behandlet i 48 uker. Fra før behandling og til slutten av langtidsoppfølgingen blant barna behandlet i 24 eller 48 uker, ble høyde-for-alder persentilen redusert med henholdsvis 1,4 og

9,0 persentiler. 24 % av barna (11/46) behandlet i 24 uker og 40 % (19/48) av barna behandlet i

48 uker hadde en reduksjon på >15 persentiler i høyde-for-alder, fra før behandling til slutten av den 5–årige oppfølgingsstudien sammelignet med baselinepersentiler før behandling. 11 % av barna (5/46) behandlet i 24 uker og 13 % av barna (6/48) behandlet i 48 uker viste en reduksjon på >30 persentiler i høyde-for-alder, fra baseline før behandling til slutten av den 5–årige oppfølgingsstudien. Før behandling til slutten av den 5–årige oppfølgingsstudien var det for vekt en reduksjon på 1,3 og 5,5 i vekt-for-alder persentiler, hos barn behandlet i henholdvis 24 eller 48 uker. Før behandling til slutten av den 5–årige oppfølgingsstudien var det for BMI en reduksjon på 1,8 og 7,5 i vekt-for-alder persentiler, hos barn behandlet i henholdvis 24 eller 48 uker. Reduksjonen i gjennomsnittlig høydepersentil ved ett år av langtidsoppfølgingen var spesielt fremtredende hos barn i prepubertal alder. Reduksjon i høyde, vekt og BMI Z score som ble observert under behandlingsfasen sammenlignet med en normativ populasjon ble ikke fullstendig reversert ved slutten av langtidsoppfølgingsstudien av barn behandlet i 48 uker (se pkt. 4.4).

De vanligste bivirkningene i behandlingsfasen av denne studien hos alle pasienter var pyreksi (80 %), hodepine (62 %), nøytropeni (33 %), tretthet (30 %), anoreksi (29 %) og erytem på injeksjonsstedet (29 %). Kun 1 pasient avsluttet behandling som følge av en bivirkning (trombocytopeni). De fleste bivirkningene rapportert i denne studien var milde eller moderate i alvorlighetsgrad. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 7 % (8/107) av alle pasientene og inkluderte smerte på injeksjonsstedet (1 %), smerte i ekstremiteter (1 %), hodepine (1 %), nøytropeni (1 %) og pyreksi (4 %). Viktige behandlingsrelaterte bivirkninger som oppstod i denne pasientpopulasjonen var nervøsitet (8 %), aggresjon (3 %), sinne (2 %), depresjon/depressivt humør (4 %) og hypotyreoidisme (3 %) og

5 pasienter fikk levotyroksinbehandling for hypotyreoidisme/forhøyet TSH.

Tabell over bivirkninger

Følgende behandlingsrelaterte bivirkninger ble rapportert hos barn og ungdom behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin. Disse bivirkningene er oppført i Tabell 7 etter organklasse og frekvens (svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10) og mindre vanlige (≥ 1/1000 til

< 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) eller ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 7 Bivirkninger rapportert som svært vanlige, vanlige og mindre vanlige i kliniske studier med barn og ungdom behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Vanlige:

 

Soppinfeksjon, influensa, oral herpes, otitis media,

 

 

streptokokkfaryngitt, nasofaryngitt, sinusitt

Mindre vanlige:

 

Pneumoni, askaridose, enterobidose, herpes zoster, cellulitt,

 

 

urinveisinfeksjon, gastroenterititt

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

Svært vanlige:

 

Anemi, leukopeni, nøytropeni

Vanlige:

 

Trombocytopeni, lymfadenopati

Endokrine sykdommer

 

Vanlige:

 

Hypotyreoidisme

Metabolism and nutrition disorders

Svært vanlige:

Anoreksi, redusert appetitt

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige:

Selvmordstanker§, selvmordsforsøk§, depresjon, aggresjon,

 

følelsesmessig ustabil, sinne, agitasjon, angst, humørforandring,

 

rastløshet, nervøsitet, insomni

Mindre vanlige:

Unormal oppførsel, depressivt humør, følesesmessig forstyrrelse, frykt,

 

mareritt

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

Hodepine, svimmelhet

Vanlige:

Dysgeusi, synkope, nedsatt konsentrasjon, somnolens, dårlig

 

søvnkvalitet

 

 

Mindre vanlige:

Nevralgi, letargi, parestesi, hypoestesi, psykomotorisk hyperaktivitet,

 

tremor

Øyesykdommer

 

Vanlige:

Øyesmerte

Mindre vanlige:

Konjunktival hemoragi, øyepruritus, keratitt, tåkesyn, fotofobi

 

 

Sykdommer i øre og labyrint

Vanlige:

Vertigo

Hjertesykdommer

 

Vanlige:

Palpitasjon, takykardi

Karsykdommer

 

Vanlige:

Rødme

Mindre vanlige:

Hypotensjon, blekhet

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Vanlige:

Hoste, epistakse, smerte i svelg og strupehode

 

 

Mindre vanlige:

Pipende pust, ubehag i nesen, rhinoré

Gastrointestinale sykdommer

Mindre vanlige:

Abdominalsmerte, smerte i øvre abdomen oppkast, kvalme

Vanlige:

Diaré, aftøs stomatitt, keilose, munnsår, ubehag i magen, smerte i

 

munnen

 

 

Mindre vanlige:

Dyspepsi, gingivitt

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

Mindre vanlige:

Leverforstørrelse

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige:

Alopesi, tørr hud

Vanlige:

Pruritus, utslett, erytematøst utslett, eksem, akne, erytem

 

 

Mindre vanlige:

Fotosensitivitetsreaksjon, makulopapuløst utslett, hudavflassing,

 

pigmenteringsforstyrrelse, atopisk dermatitt, hudmisfarging

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige:

Myalgi, artralgi

Vanlige:

Smerte i muskel og skjelett, smerte i ekstremiteter, ryggsmerte

Mindre vanlige:

Muskelkontraksjon, muskelrykning

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

Mindre vanlige:

Proteinuri

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Mindre vanlige:

Jenter: Dysmenoré

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Erytem på injeksjonsstedet, tretthet, pyreksi, stivhet, influensalignende

 

sykdom, asteni, smerte, sykdomsfølelse, irritabilitet

 

 

Vanlige:

 

Reaksjoner på injeksjonsstedet, kløe på injeksjonsstedet, utslett på

 

 

injeksjonsstedet, tørrhet på injeksjonsstedet, smerte på injeksjonsstedet,

 

 

føle seg kald

Mindre vanlige:

 

Brystsmerte, ubehag i brystet, ansiktsmerte

Undersøkelser

 

 

 

Svært vanlige:

 

Redusert veksthastighet (redusert høyde og/eller vekt for alderen)

Vanlige:

 

Økning av tyreoideastimulerende hormon i blod, økning av

 

 

tyreoglobulin

Mindre vanlige:

 

Positiv for anti-tyreoid antistoff

Skader og forgiftninger

 

Mindre vanlige:

Kontusjon

§klasseeffekt for interferon-alfa produkter – rapportert med standard interferonbehandling hos voksne og pediatriske pasienter; rapportert med ViraferonPeg hos voksne pasienter.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger hos barn og ungdom

De fleste endringene i laboratorieverdiene i kliniske studier med ViraferonPeg/ribavirin var milde eller moderate. Redusert hemoglobin, hvite blodceller, blodplater, nøytrofile og økning i bilirubin kan kreve dosereduksjon eller seponering (se pkt. 4.2). Under den kliniske studien med ViraferonPeg brukt i kombinasjon med ribavirin ble det sett endringer i laboratorieverdier hos noen pasienter, som returnerte til utgangsnivåer innen få uker etter behandlingsslutt.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Doser opp til 10,5 ganger den tilsiktede dosen er blitt rapportert. Den maksimale daglige dosen rapportert for én dag er 1200 mikrogram. Bivirkningene sett ved overdosering med ViraferonPeg samsvarer som regel med den kjente sikkerhetsprofilen til ViraferonPeg. Alvorlighetsgraden av bivirkningene kan allikevel være høyere. Det finnes ingen spesifikk motgift for ViraferonPeg. Standardmetoder for å øke eliminasjonen av legemiddelet, som f. eks. dialyse, har ikke vist seg å være brukbare. Symptomatisk behandling og nøye overvåkning av pasienten anbefales derfor ved tilfeller av overdosering. Forskrivende lege anbefales å rådføre seg med Giftinformasjonen hvis det er mulig.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunstimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03A B10.

Rekombinant interferon alfa-2b er kovalent konjugert med monometoksypolyetylenglykol med en gjennomsnittlig substitusjonsgrad på 1 mol polymer/mol protein. Den gjennomsnittlige molekylvekten er ca. 31300 dalton, hvor proteindelen utgjør ca. 19300.

Virkningsmekanisme

In vitro og in vivo studier tyder på at den biologiske aktivitet hos ViraferonPeg kommer fra dets interferon alfa-2b-del.

Interferoner utøver sine cellulære aktiviteter gjennom å bindes til spesifikke membranreseptorer på celleoverflaten. Studier med andre interferoner har vist artsspesifisitet. Imidlertid er visse arter av aper, f.eks. rhesusaper, mottagelige for farmakodynamisk stimulering etter eksponering for humane type I interferoner.

Når interferon er bundet til cellemembranen, initieres en kompleks sekvens av intracellulære forløp inkludert induksjon av visse enzymer. Man antar at denne prosessen, i det minste delvis, er ansvarlig for de ulike cellulære svar på interferon, inkludert inhibering av virusreplikasjon i virusinfiserte celler, hemming av celleproliferasjon og immunmodulerende aktiviteter som økning av fagocytisk aktivitet hos makrofager og økning av spesifikk cytotoksisitet av lymfocytter på målceller. Noen eller alle disse aktivitetene kan bidra til interferonenes terapeutiske effekter.

Rekombinant interferon alfa-2b hemmer også virusreplikasjon in vitro og in vivo. Selv om den eksakte antivirale virkningsmekanismen for rekombinant interferon alfa-2b er ukjent, ser det ut til at vertscellens metabolisme forandres. Denne virkningen hemmer virusreplikasjon, eller dersom replikasjon inntreffer, så er de progene virionene ikke i stand til å forlate cellen.

Farmakodynamiske effekter

Farmakodynamikken for ViraferonPeg ble vurdert i en endose-studie med friske personer ved å undersøke forandringer i oral temperatur, konsentrasjonen av effektorproteiner som neopterin og 2’5’- oligoadenylatsyntetase (2’5’-OAS) i serum, så vel som antall hvite blodlegemer og nøytrofile. Personer som ble behandlet med ViraferonPeg viste milde doserelaterte forhøyelser av kroppstemperatur.

Etter engangsdoser av ViraferonPeg mellom 0,25 og 2,0 mikrogram/kg/uke, økte serumkonsentrasjonen av neopterin i serum på en doseavhengig måte. Redusert antall nøytrofile og hvite blodlegemer ved slutten av uke 4 korrelerte med dosen ViraferonPeg.

Klinisk effekt og sikkerhet – Voksne

Trippelbehandling med ViraferonPeg, ribavirin og boceprevir

Se preparatomtale for boceprevir.

Monoterapi med ViraferonPeg og kombinasjonsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin Naive pasienter

To pivotale studier er utført, en med ViraferonPeg monoterapi (C/I97-010), den andre med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (C/I98-580). Pasienter utvalgt til disse studiene hadde kronisk hepatitt C bekreftet ved en positiv HCV-RNA polymerase kjedereaksjon (PCR)-analyse

(> 30 IE/ml), en leverbiopsi som stemte overens med en histologisk diagnose av kronisk hepatitt uten noen annen kjent årsak til kronisk hepatitt og forhøyet ALAT i serum.

I studien med ViraferonPeg monoterapi ble totalt 916 naive pasienter med kronisk hepatitt C behandlet med ViraferonPeg (0,5, 1,0 eller 1,5 mikrogram/kg/uke) i ett år med en oppfølgingsperiode på seks måneder. I tillegg fikk 303 pasienter interferon alfa-2b (3 millioner internasjonale enheter [MIE] tre ganger i uken) som sammenligning. Denne studien viste at ViraferonPeg var bedre enn interferon alfa- 2b (Tabell 8).

I ViraferonPeg kombinasjonsstudien ble totalt 1530 naive pasienter behandlet i ett år med en av de følgende kombinasjonsregimene:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uke) + ribavirin (800 mg/dag), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uke i en måned etterfulgt av 0,5 mikrogram/kg/uke

i11 måneder) + ribavirin (1000/1200 mg/dag), (n = 514).

-Interferon alfa-2b (3 MIE tre ganger i uken) + ribavirin (1000/1200 mg/dag), (n = 505).

In denne studien var kombinasjonen av ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uke) og ribavirin signifikant mer effektiv enn kombinasjonen av interferon alfa-2b og ribavirin (Tabell 8), spesielt hos pasienter infisert med genotype 1 (Tabell 9). Vedvarende respons ble målt ved responsfrekvensen seks måneder etter avsluttet behandling.

HCV genotype og grunnverdien av virusmengde er prognostiske faktorer som er kjent at påvirker responsfrekvensen. Imidlertid viste reponsfrekvensen i denne studien også å være avhengig av ribavirindosen som ble gitt i kombinasjon med ViraferonPeg eller interferon alfa-2b. Hos de pasientene som fikk > 10,6 mg/kg ribavirin (800 mg dose for en normalpasient på 75 kg) var

responsfrekvesen signifikant høyere enn hos de pasientene som fikk 10,6 mg/kg ribavirin, uavhengig av genotype eller virusmengde (Tabell 9), mens responsfrekvensen hos pasienter som fikk

> 13,2 mg/kg ribavirin var enda høyere.

Tabell 8

Vedvarende virologisk respons (% HCV negative pasienter)

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterapi

 

ViraferonPeg + ribavirin

Behandlingsregime

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Antall pasienter

 

 

Respons etter

49 %

 

41 %

33 %

 

24 %

65 %

56 %

54 %

avsluttet behandling

 

 

Vedvarende respons

23 %*

 

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

47 %

47 %

P 1,5

ViraferonPeg

1,5 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 MIE

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIE) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

**

p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 9 Vedvarende responsfrekvens med ViraferonPeg + ribavirin (med henblikk på ribavirindose, genotype og virusmengde)

HCV genotype

Ribavirindose

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Alle genotyper

Alle

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genotype 1

Alle

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genotype 1

Alle

73 %

 

51 %

45 %

600 000 IE/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genotype 1

Alle

30 %

 

27 %

29 %

> 600 000 IE/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

Alle

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIE) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

I studien med ViraferonPeg monoterapi var livskvaliteten generelt mindre påvirket ved

0,5 mikrogram/kg ViraferonPeg enn av både 1,0 mikrogram/kg ViraferonPeg en gang i uken eller 3 MIE interferon alfa-2b tre ganger i uken.

I en separat studie fikk 224 pasienter med genotype 2 eller 3 ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang i uken i kombinasjon med ribavirin 800 mg – 1400 mg peroralt i 6 måneder (basert på kroppsvekt fikk kun 3 pasienter som veide > 105 kg dosen på 1400 mg) (Tabell 10).

Tjuefire prosent hadde brodannende fibrose eller cirrhose (Knodell 3/4).

Tabell 10. Virologisk respons ved behandlingsslutt, vedvarende virologisk respons og tilbakefall i forhold til HCV-genotype and virusmengde*

ViraferonPeg 1,5 g/kg en gang i uken og Ribavirin 800-1400 mg/dag

 

Behandlingsslutt

Vedvarende virologisk respons

Tilbakefall

 

Respons

 

 

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg en gang i uken og Ribavirin 800-1400 mg/dag

 

Behandlingsslutt

Vedvarende virologisk respons

Tilbakefall

 

Respons

 

 

Alle pasienter

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 IE/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IE/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 IE/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IE/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Enhver pasient med et ikke-detektbar HCV-RNA nivå ved oppfølgingsbesøket i uke 12, og manglende data ved oppfølgingsbesøket i uke 24 ble ansett som en vedvarende responder. Enhver pasient med manglende data ved og etter oppfølgingsbesøket i uke 12 ble ansett å være en non-responder ved oppfølgingsbesøket i uke 24.

Behandlingen med 6 måneders varighet i denne studien ble bedre tolerert enn ett års behandlingen i den pivotale kombinasjonsstudien; for behandlingsavbrudd 5 % mot 14 % og doseendring 18 % mot 49 %.

I en ikke-komparativ studie fikk 235 pasienter med genotype 1 og lav virusmengde (< 600 000 IE/ml) ViraferonPeg, 1,5 mikrogram/kg subkutant, en gang i uken, i kombinasjon med vektjustert ribavirin. Total vedvarende responsrate etter 24 ukers behandlingsvarighet var 50 %. Førtien prosent av pasientene (97/235) hadde ikke-detekterbare plasma HCV-RNA-nivåer i uke 4 og uke 24 av behandlingen. I denne undergruppen var det en vedvarende virologisk responsrate på 92 % (89/97). Den høye vedvarende responsraten i denne undergruppen av pasienter ble sett i en interimanalyse (n=49) og bekreftet prospektivt (n=48).

Begrensede historiske data indikerer at behandling i 48 uker kan være forbundet med en høyere vedvarende responsrate (11/11) og med en lavere risiko for tilbakefall (0/11 sammenlignet med 7/96 etter 24 ukers behandling).

En stor randomisert studie sammenlignet sikkerhet og effekt av behandling i 48 uker med to ViraferonPeg/ribavirin-regimer [ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg og 1,0 mikrogram/kg subkutant en gang ukentlig begge i kombinasjon med ribavirin 800 til 1400 mg peroralt daglig (delt på to doser)] og peginterferon alfa-2a 180 mikrogram subkutant en gang ukentlig med ribavirin 1000 til 1200 mg peroralt daglig (delt på to doser) hos 3070 behandlingsnaive voksne med kronisk hepatitt C

genotype 1. Behandlingsrespons ble målt som vedvarende virologisk respons (SVR), som defineres som ikke-detekterbar HCV-RNA ved uke 24 etter behandling (se Tabell 11).

Tabell 11 Virologisk respons ved behandlingsuke 12, respons ved behandlingsslutt, tilbakefallsrate* og vedvarende virologisk respons (SVR)

Behandlingsgruppe

 

% (antall) pasienter

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

peginterferon alfa-2a

 

1,5 µg/kg

1,0 µg/kg

180 µg

 

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

Ikke-detekterbar

 

 

 

HCV-RNA ved

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

behandlingsuke 12

 

 

 

Respons ved

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

behandlingsslutt

 

 

 

Tilbakefall

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

 

 

 

 

SVR hos pasienter med

 

 

 

ikke-detekterbar

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

HCV-RNA ved

 

 

 

behandlingsuke 12

 

 

 

*HCV-RNA PCR analyse med en nedre kvantitetsgrense på 27 IE/ml

Manglende tidlig virologisk respons ved behandlingsuke 12 (detekterbar HCV-RNA med en < 2 log10 reduksjon fra utgangspunktet) var et kriterium for seponering av behandling.

I alle tre behandlingsgruppene var vedvarende virologiske responsrater like. Hos pasienter med afrikansk-amerikansk opprinnelse (som er kjent for å være en dårlig prognostisk faktor for å bli kvitt HCV) resulterte behandling med ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg)/ribavirin i kombinasjonsbehandling i en høyere vedvarende virologisk responsrate sammenlignet med ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg dose. Med ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg pluss ribavirindose var vedvarende virologiske responsrater lavere hos pasienter med cirrhose, hos pasienter med normale ALAT-nivåer, hos pasienter med virusmengde > 600 000 IE/ml før behandling og hos pasienter

> 40 år. Kaukasiske pasienter hadde en høyere vedvarende virologisk responsrate sammenlignet med de afrikansk-amerikanske. Blant pasientene med ikke-detekterbar HCV-RNA ved behandlingsslutt var tilbakefallsraten 24 %.

Forventet vedvarende virologisk respons - Naive pasienter: Virologisk respons ved uke 12, definert som en reduksjon i virusmengde på minimum 2-log eller ikke-detekterbare nivåer av HCV-RNA. Virologisk respons ved uke 4, definert som en reduksjon i virusmengde på minimum 1-log eller ikke-detekterbare nivåer av HCV-RNA. Disse tidspunktene (behandlingsuke 4 og behandlingsuke 12) har vist seg å være gode indikatorer på vedvarende respons (Tabell 12).

Tabell 12 Forventet verdi av virologisk respons under behandling med ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg/ribavirin 800-1400 mg i kombinasjonsbehandling

 

 

Negativ

 

 

Positiv

 

 

Ingen

 

 

 

 

 

 

respons ved

Ingen

Negativ

Respons ved

 

Positiv

 

behandlings-

vedvarende

forventet

behandlings-

Vedvarende

forventet

 

uke

respons

verdi

uke

respons

verdi

Genotype 1*

 

 

 

 

 

 

Ved uke 4***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

negativ

65 %

92 %

HCV-RNA

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

negativ

95 %

54 %

HCV-RNA

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

eller

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

reduksjon i

 

 

 

 

 

 

virusmengde

 

 

 

 

 

 

Ved uke 12***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

negativ

85 %

81 %

HCV-RNA

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

negativ

N/A

57 %

HCV-RNA

 

 

 

 

 

(402/709)

eller

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

reduksjon i

 

 

 

 

 

 

virusmengde

 

 

 

 

 

 

 

 

Negativ

 

 

Positiv

 

 

Ingen

 

 

 

 

 

 

respons ved

Ingen

Negativ

Respons ved

 

Positiv

 

behandlings-

vedvarende

forventet

behandlings-

Vedvarende

forventet

 

uke

respons

verdi

uke

respons

verdi

Genotype 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved uke 12

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

negativ

50 %

83 %

HCV-RNA

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

eller

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

reduksjon i

 

 

 

 

 

 

virusmengde

 

 

 

 

 

 

*Genotype 1 behandles i 48 uker.

**Genotype 2, 3 behandles i 24 uker.

***De presenterte resultatene er fra et bestemt tidspunkt. Pasientens resultat for uke 4 eller uke 12 kan være manglende eller annerledes.

Disse kriteriene ble brukt i protokollen: Dersom HCV-RNA er positiv ved uke 12 og < 2log10 reduksjon fra utgangspunktet, seponeres pasientens behandling. Dersom HCV-RNA er positiv ved uke 12 og > 2log10 reduksjon fra utgangspunktet, re-testes HCV-RNA ved uke 24 og dersom positiv, seponeres pasientens behandling.

Den negative forventede verdien for vedvarende respons hos pasienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi var 98 %.

Pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon

To studier er blitt utført hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon. Behandlingsresponsen i begge disse studiene er presentert i Tabell 13. Studie 1 (RIBAVIRIC, P01017) var en randomisert, multisenterstudie som inkluderte 412 tidligere ubehandlede voksne pasienter med kronisk hepatitt C som samtidig var infisert med HIV. Pasienter ble randomisert til å få enten

ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uke) pluss ribavirin (800 mg/dag) eller interferon alfa-2b (3 MIE TIW) pluss ribavirin (800 mg/dag) i 48 uker med en oppfølgingsperiode på 6 måneder. Studie 2 (P02080) var en randomisert, enkeltsenterstudie som inkluderte 95 tidligere ubehandlede voksne pasienter med kronisk hepatitt C som samtidig var infisert med HIV. Pasienter ble randomisert til å få enten ViraferonPeg (100 eller 150 mikrogram/uke, basert på vekt) pluss ribavirin (800-1200 mg/dag, basert på vekt) eller interferon alfa-2b (3 MIE TIW) pluss ribavirin (800-1200 mg/dag, basert på vekt). Behandlingsvarigheten var 48 uker med en oppfølgingsperiode på 6 måneder, unntatt for pasienter infisert med genotype 2 eller 3 og virusmengde < 800 000 IE/ml (Amplicor), som ble behandlet i

24 uker med en 6 måneders oppfølgingsperiode.

Tabell 13 Vedvarende virologisk respons basert på genotype etter ViraferonPeg i kombinasjon

med Ribavirin hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon

 

 

Studie 11

 

 

Studie 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

(100 eller

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

150c µg/uke)

(3 MIE TIW)

 

 

uke) +

(3 MIE TIW) +

 

+ ribavirin

+ ribavirin

p-

 

ribavirin

ribavirin

p-

(800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

verdia

1200 mg)d

1200 mg)d

verdib

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Genotype 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIE = millioner internasjonale enheter, TIW = tre ganger i uken.

a:p-verdi basert på Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b:p-verdi basert på chi-square test.

c:pasienter < 75 kg fikk 100 µg/uke ViraferonPeg og pasienter ≥ 75 kg fikk 150 µg/uke ViraferonPeg.

d:ribavirindose var 800 mg for pasienter < 60 kg, 1000 mg for pasienter 60-75 kg, og 1200 mg for pasienter > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisk respons: Leverbiopsier ble tatt før og etter behandling i Studie 1 og var tilgjengelig for 210 av de 412 pasientene (51 %). Både Metavir-skåren og Ishak-graden ble redusert blant pasientene behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin. Denne nedgangen var signifikant blant respondere (-0,3 for Metavir og -1,2 for Ishak) og stabil (-0,1 for Metavir og -0,2 for Ishak) blant non- respondere. Når det gjelder aktivitet viste ca. en tredjedel av pasientene med vedvarende respons en bedring og ingen ble dårligere. I denne studien ble det ikke sett noen bedring av fibrose. Steatose ble signifikant bedre hos pasienter infisert med HCV Genotype 3.

ViraferonPeg/ribavirin-rebehandling av pasienter med tidligere behandlingssvikt

I en ikke-komparativ studie ble 2293 pasienter med moderat til alvorlig fibrose, med tidligere behandlingssvikt med kombinasjonen alfa-interferon/ribavirin, rebehandlet med 1,5 mikrogram/kg ViraferonPeg subkutant én gang i uken, i kombinasjon med vektjustert ribavirin. Tidligere behandlingssvikt ble definert som residiv eller non-respons (positiv HCV-RNA i slutten av minst 12 ukers behandling).

Pasienter som var HCV-RNA-negative i behandlingsuke 12 fortsatte behandling i 48 uker og ble fulgt opp i 24 uker etter behandling. Respons uke 12 ble definert som ikke-detekterbar HCV-RNA etter

12 uker med behandling. Vedvarende virologisk respons (SVR) er definert som ikke-detekterbar HCV-RNA i uke 24 etter behandling (Tabell 14).

Tabell 14 Responsfrekvens på rebehandling hos pasienter med tidligere behandlingssvikt

 

Pasienter med ikke-detekterbar HCV-RNA

 

 

 

 

i Behandlingsuke 12 og SVR ved rebehandling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

populasjon*

 

Respons

SVR % (n/N)

Respons

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

Uke 12 % (n/N)

99 % KI

Uke 12 %

99 % KI

99 % KI

 

 

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Totalt

38,6 (549/1423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Tidligere respons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Residiv

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pasienter med ikke-detekterbar HCV-RNA

 

 

 

 

i Behandlingsuke 12 og SVR ved rebehandling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

populasjon*

 

Respons

SVR % (n/N)

Respons

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

Uke 12 % (n/N)

99 % KI

Uke 12 %

99 % KI

99 % KI

 

 

 

 

(n/N)

 

 

 

 

30,2 (343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibrose-grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Utgangsverdi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmengde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL

32,4 (280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1441)

(>600 000 IE/ml)

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

LVL

48,3 (269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

(≤600 000 IE/ml)

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Non-responder definert som positiv serum/plasma-HCV-RNA ved slutten av minst 12 ukers behandling. Plasma-HCV-RNA måles med en forskningsbasert kvantitativ polymerase kjedereaksjon (PCR)-analyse ved et sentralt laboratorium

*Intent to treat-populasjonen inkluderer 7 pasienter hvor minimum 12 uker av tidligere behandling ikke kunne verifiseres.

Totalt hadde ca. 36 % (821/2286) av pasientene ikke-detekterbare nivåer av HCV-RNA i plasma i uke 12 av behandlingen, målt ved bruk av en forskningsbasert test (deteksjonsgrense 125 IE/ml). I denne undergruppen var vedvarende virologisk responsrate 56 % (463/823). For pasienter med tidligere behandlingssvikt med ikke-pegylert interferon eller pegylert interferon og som var negative i uke 12, var vedvarende responsrate henholdsvis 59 % og 50 %. Av 480 pasienter med > 2 log virusreduksjon, men med detekterbart virus i uke 12, fortsatte totalt 188 pasienter med behandling. Hos disse pasientene var vedvarende virologisk respons (SVR) 12 %.

Det var lavere sannsynlighet for at non-respondere på tidligere behandling med pegylert interferon alfa/ribavirin oppnådde en uke 12-respons på rebehandling, sammenlignet med non-respondereikke-pegylert interferon alfa/ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Hvis en uke 12-respons ble oppnådd, var det likevel liten forskjell i SVR uavhengig av tidligere behandling eller tidligere respons.

Effektdata over lenger tid - Voksne

En stor langtidsoppfølgingsstudie inkluderte 567 pasienter etter behandling i en tidligere studie med ViraferonPeg (med eller uten ribavirin). Hensikten med studien var å evaluere holdbarheten av vedvarende virologiske respons og vurdere effekten av fortsatt viral negativitet på kliniske resultater. 327 pasienter fullførte minst 5 år av langtidsoppfølgingen og kun 3 av 366 vedvarende respondere fikk tilbakefall i løpet av studien.

Kaplan-Meier estimatet for fortsatt vedvarende respons over 5 år for alle pasienter er 99 % (95 % KI: 98-100 %). Vedvarende virologisk respons etter behandling av kronisk HCV med ViraferonPeg (med eller uten ribavirin) resulterer i langvarig fravær av viruset hvilket medfører sanering av den hepatiske infeksjonen og klinisk “helbredelse” av kronisk HCV. Dette utelukker imidlertid ikke forekomsten av hepatiske tilfeller hos pasienter med cirrhose (inklusive hepatokarsinom).

Klinisk effekt og sikkerhet – pediatrisk populasjon

Barn og ungdom fra 3 til 17 år med kompensert kronisk hepatitt C og detekterbar HCV-RNA ble inkludert i en multisenterstudie, og behandlet med ribavirin 15 mg/kg per dag pluss ViraferonPeg 60 mikrogram/m2 en gang ukentlig i 24 eller 48 uker, basert på HCV-genotype og virusmengde ved utgangspunkt. Alle pasientene skulle følges i 24 uker etter behandlingsslutt. Totalt 107 pasienter fikk behandling, derav 52 % jenter, 89 % kaukasiere, 67 % med HCV genotype 1 og 63 % < 12 år. Studiepopulasjonen besto hovedsakelig av barn med mild til moderat hepatitt C. På grunn av manglende data hos barn med alvorlig progresjon av sykdommen og potensialet for bivirkninger, må

nytte/risiko ved kombinasjonen av ViraferonPeg med ribavirin vurderes nøye i denne populasjonen (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Studieresultatene er oppsummert i Tabell 15.

Tabell 15 Vedvarende virologiske responsrater (na,b (%)) hos tidligere ubehandlede barn og ungdom etter genotype og behandlingsvarighet – Alle pasienter n = 107

 

24 uker

48 uker

Alle Genotyper

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotype 1

-

38/72 (53 %)

Genotype 2

14/15 (93 %)

-

 

 

 

Genotype 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotype 4

-

4/5 (80 %)

a:Behandlingsrespons ble definert som ikke-detekterbar HCV-RNA 24 uker etter behandling, nederste deteksjonsgrense = 125 IE/ml.

b:n = antall respondere/antall pasienter med en gitt genotype og bestemt behandlingsvarighet.

c:Pasienter med genotype 3 og lav virusmengde (< 600 000 IE/ml) ble behandlet i 24 uker, mens de med genotype 3 og høy virusmengde (≥ 600 000 IE/ml) ble behandlet i 48 uker.

Effektdata over lengre tid – pediatrisk populasjon

En femårig langtids-, observasjons- og oppfølgingsstudie inkluderte 94 pediatriske pasienter med kronisk hepatitt C i en multisenterstudie etter behandling. Av disse var 63 vedvarende respondere. Hensikten med studien var å evaluere årlig varigheten av vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere effekten av fortsatt viral negativitet på kliniske resultater hos pasienter som var vedvarende respondere 24 uker etter den 24 eller 48 uker lange behandlingen med peginterferon alfa-2b og ribavirin. Etter 5 år fullførte 85 % (80/94) av alle de inkluderte barna og 86 % (54/63) av de vedvarende responderne hele studien. Ingen av de pediatriske pasientene med SVR fikk tilbakefall under den 5-årige oppfølgingsstudien.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

ViraferonPeg er et velkarakterisert polyetylenglykol modifisert (”pegylert”) derivat av interferon alfa- 2b og består hovedsakelig av monopegylerte species. ViraferonPegs halveringstid i plasma er forlenget sammenlignet med ikke-pegylert interferon alfa-2b. ViraferonPeg kan depegyleres til fritt interferon alfa-2b. Den biologiske aktiviteten av den pegylerte isomeren er kvalitativ lik, men svakere enn fritt interferon alfa-2b.

Etter subkutan administrering inntreffer maksimale serumkonsentrasjoner mellom 15-44 timer etter dosering og vedvarer i opp til 48-72 timer etter administrering.

Økning av Cmax og AUC for ViraferonPeg er doserelaterte. Gjennomsnittet for det tilsynelatende distribusjonsvolumet er 0,99 l/kg.

Ved gjentatt dosering skjer en akkumulering av immunreaktive interferoner. Det er imidlertid kun en svak økning av biologisk aktivitet målt gjennom en bioanalyse.

Gjennomsnittlig verdi (standard avvik) for halveringstiden ved eliminering av ViraferonPeg er omtrent 40 timer (13,3 timer), med et tilsynelatende clearance på 22,0 ml/time/kg. Mekanismene som er

involvert i clearance for interferoner hos mennesker er ikke blitt undersøkt fullt ut. Eliminering via nyrene kan imidlertid stå for en mindre del (ca. 30 %) av tilsynelatende clearance for ViraferonPeg.

Nedsatt nyrefunksjon

Nyreclearance synes å stå for 30 % av total clearance for ViraferonPeg. I en engangsdosestudie (1,0 mikrogram/kg) hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, økte Cmax, AUC og halveringstiden i relasjon til graden av nedsatt nyrefunksjon.

Etter flere doser av ViraferonPeg (1,0 mikrogram/kg subkutant gitt hver uke i fire uker) ble clearance av ViraferonPeg redusert med et gjennomsnitt på 17 % hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-49 ml/minutt) og med et gjennomsnitt på 44 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 15-29 ml/minutt) sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Basert på enkeltdosedata var clearance lik hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som ikke fikk hemodialyse og hos pasienter som fikk hemodialyse. ViraferonPegdosen i monoterapi skal reduseres hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4). Pasienter med kreatininclearance < 50 ml/minutt skal ikke behandles med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (kombinasjonsbehandling eller trippelbehandling) (se pkt. 4.3).

Pga. betydelig interindividuell variasjon i farmakokinetikken for interferon, er det anbefalt at pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon kontrolleres nøye under behandling med ViraferonPeg (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Farmakokinetikken for ViraferonPeg er ikke blitt studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Eldre ( 65 år)

Farmakokinetikken for ViraferonPeg etter en subkutan engangsdose på 1,0 mikrogram/kg ble ikke påvirket av alder. Data tyder ikke på at justering av dosering er nødvendig utfra økende alder.

Pediatrisk populasjon

Flerdose farmakokinetiske egenskaper for ViraferonPeg og ribavirin (kapsler og mikstur, oppløsning) hos barn og ungdom med kronisk hepatitt C har blitt evaluert i en klinisk studie. Hos barn og ungdom som fikk kroppsoverflatetilpassede doser av ViraferonPeg på 60 mikrogram/m2/uke, er den log overførte ratio estimatet på eksponering i doseringsintervallet forventet å være 58 % (90 % KI: 141- 177 %) høyere enn hos voksne som får 1,5 mikrogram/kg/uke.

Interferonnøytraliserende faktorer

Tester av interferonnøytraliserende faktorer ble utført på serumprøver fra pasienter som fikk ViraferonPeg i kliniske studier. Interferronnøytraliserende faktorer er antistoffer som nøytraliserer interferonets antivirale aktivitet. Den kliniske forekomsten av nøytraliserende faktorer hos pasienter som får ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg er 1,1 %.

Overføring til sædvæsken

Overføring av ribavirin til sæd er studert. Ribavirinkonsentrasjon i sædvæske er tilnærmet dobbelt så høy som i serum. Systemisk eksponering av ribavirin hos en kvinnelig partner etter samleie med en behandlet pasient, er beregnet og holder seg ekstremt lav, sammenlignet med terapeutisk plasmakonsentrasjon av ribavirin.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

ViraferonPeg

Bivirkninger som ikke har blitt observert i kliniske studier, ble ikke sett i toksisitetsstudier på aper. Disse studiene var begrenset til fire uker på grunn av forekomsten av antistoffer mot interferon hos de fleste aper.

Reproduksjonssstudier med ViraferonPeg er ikke blitt utført. Interferon alfa-2b har vist seg å være abortfremkallende hos primater. Det er trolig at også ViraferonPeg forårsaker denne effekten. Effekter

på fertilitet er ikke blitt fastslått. Det er ikke kjent hvorvidt komponenter i legemidlet skilles ut i brystmelk hos forsøksdyr eller i human brystmelk (se pkt. 4.6 for relevante humane data for graviditet og amming). ViraferonPeg viste intet genotoksisk potensiale.

Den relative ikke-toksisiteten av monometoksypolyetylenglykol (mPEG), som frigjøres fra ViraferonPeg gjennom metabolisme in vivo har vist seg i prekliniske akutte og subkroniske toksisitetsstudier på gnagere og aper, i standardstudier på embryoføtalutvikling og i mutagenisitetstester in vitro.

ViraferonPeg pluss ribavirin

I kombinasjon med ribavirin forårsaket ikke ViraferonPeg noen effekter som ikke allerede er kjent med noen av de aktive substansene alene. Den største behandlingsrelaterte endringen var en reversibel mild til moderat anemi, hvor alvorlighetsgraden var høyere enn det som ble sett med ett av de aktive stoffene alene.

Det er ikke utført studier på juvenile dyr for å undersøke behandlingseffekten av ViraferonPeg på vekst, utvikling, seksuell modning og oppførsel. Prekliniske juvenile toksisitetsresultater har vist en liten, doserelatert reduksjon i total vekst hos neonatale rotter dosert med ribavirin (se pkt. 5.3 i preparatomtale for Rebetol dersom ViraferonPeg skal administreres i kombinasjon med ribavirin).

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver

Dinatriumfosfat, vannfri

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Sakkarose

Polysorbat 80

Oppløsningsvæske

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

Dette legemiddel skal kun rekonstitueres med væsken til oppløsning som er vedlagt (se pkt. 6.6). Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

Før rekonstituering 3 år.

Etter rekonstituering

Kjemisk og fysisk stabilitet under bruk er vist for 24 timer ved 2 C – 8 C.

Fra mikrobiologisk synspunkt skal produktet benyttes umiddelbart. Dersom det ikke anvendes umiddelbart er oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser før bruk brukerens ansvar, og skal normalt ikke være lengre enn 24 timer ved 2 C – 8 C.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 C – 8 C).

Oppbevaringsbetingelser for rekonstituert legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

Pulveret er pakket i et 2 ml hetteglass (type I flintglass) med en butylgummipropp i en aluminiumsforsegling med et polypropylenovertrekk. Oppløsningsvæsken er pakket i en 2 ml ampulle (type I flintglass).

ViraferonPeg leveres som:

-1 hetteglass med pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, og 1 ampulle med oppløsningsvæske til parenteral bruk,

-1 hetteglass med pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, 1 ampulle med oppløsningsvæske til parenteral bruk, 1 injeksjonssprøyte, 2 kanyler og 1 renseserviett,

-4 hetteglass med pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, og 4 ampuller med oppløsningsvæske til parenteral bruk,

-4 hetteglass med pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, 4 ampuller med oppløsningsvæske til parenteral bruk, 4 injeksjonssprøyter, 8 kanyler og 4 renseservietter,

-6 hetteglass med pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, og 6 ampuller med oppløsningsvæske til parenteral bruk,

-12 hetteglass med pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, 12 ampuller med oppløsningsvæske til parenteral bruk, 12 injeksjonssprøyter, 24 kanyler og 12 renseservietter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass skal tilberedes med 0,7 ml vann til injeksjonsvæsker for administrering opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon og når dosen måles opp og injiseres. Hvert hetteglass inneholder derfor et overskudd av mengden væske og ViraferonPeg pulver for dermed å sikre avgivelse av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den ferdig tilberedte oppløsningen har en konsentrasjon på 50 mikrogram/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass skal tilberedes med 0,7 ml vann til injeksjonsvæsker for administrering opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon og når dosen måles opp og injiseres. Hvert hetteglass inneholder derfor et overskudd av mengden væske og ViraferonPeg pulver for dermed å sikre avgivelse av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den ferdig tilberedte oppløsningen har en konsentrasjon på 80 mikrogram/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass skal tilberedes med 0,7 ml vann til injeksjonsvæsker for administrering opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon og når dosen måles opp og injiseres. Hvert hetteglass inneholder derfor et overskudd av mengden væske og ViraferonPeg pulver for dermed å sikre avgivelse av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den ferdig tilberedte oppløsningen har en konsentrasjon på 100 mikrogram/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass skal tilberedes med 0,7 ml vann til injeksjonsvæsker for administrering opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon og når dosen måles opp og injiseres. Hvert hetteglass inneholder derfor et overskudd av mengden væske og ViraferonPeg pulver for dermed å sikre avgivelse av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den ferdig tilberedte oppløsningen har en konsentrasjon på 120 mikrogram/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning

Hvert hetteglass skal tilberedes med 0,7 ml vann til injeksjonsvæsker for administrering opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon og når dosen måles opp og injiseres. Hvert hetteglass inneholder derfor et overskudd av mengden væske og ViraferonPeg

pulver for dermed å sikre avgivelse av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den ferdig tilberedte oppløsningen har en konsentrasjon på 150 mikrogram/0,5 ml.

0,7 ml vann til injeksjonsvæsker injiseres inn i hetteglasset med ViraferonPeg ved hjelp av en steril injeksjonssprøyte og kanyle. Pulveret løses fullstendig ved å ryste forsiktig. Den aktuelle dosen kan så trekkes opp i en steril injeksjonssprøyte og injiseres. Fullstendige instruksjoner finner du i pakningsvedlegget.

Som for alle parenterale legemidler skal den rekonstituerte løsningen undersøkes visuelt før administrering. Den rekonstituerte løsningen skal være klar og fargeløs. Dersom den er misfarget eller inneholder partikler, skal den rekonstituerte løsningen ikke brukes. Eventuelt overskudd skal kasseres.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

ViraferonPeg 50 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 mikrogram pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjennelse: 25. mai 2000

Dato for siste fornyelse: 25. mai 2010

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

ViraferonPeg 50 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn ViraferonPeg 80 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn ViraferonPeg 100 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn ViraferonPeg 120 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn ViraferonPeg 150 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

ViraferonPeg 50 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Hver ferdigfylte penn inneholder 50 mikrogram peginterferon alfa-2b, med måling basert på protein. Hver ferdigfylte penn gir 50 mikrogram/ 0,5 ml peginterferon alfa-2b ved rekonstituering i henhold til anbefaling.

ViraferonPeg 80 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Hver ferdigfylte penn inneholder 80 mikrogram peginterferon alfa-2b, med måling basert på protein. Hver ferdigfylte penn gir 80 mikrogram/ 0,5 ml peginterferon alfa-2b ved rekonstituering i henhold til anbefaling.

ViraferonPeg 100 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Hver ferdigfylte penn inneholder 100 mikrogram peginterferon alfa-2b, med måling basert på protein. Hver ferdigfylte penn gir 100 mikrogram/ 0,5 ml peginterferon alfa-2b ved rekonstituering i henhold til anbefaling.

ViraferonPeg 120 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Hver ferdigfylte penn inneholder 120 mikrogram peginterferon alfa-2b, med måling basert på protein. Hver ferdigfylte penn gir 120 mikrogram/ 0,5 ml peginterferon alfa-2b ved rekonstituering i henhold til anbefaling.

ViraferonPeg 150 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn

Hver ferdigfylte penn inneholder 150 mikrogram peginterferon alfa-2b, med måling basert på protein. Hver ferdigfylte penn gir 150 mikrogram/ 0,5 ml peginterferon alfa-2b ved rekonstituering i henhold til anbefaling.

Virkestoffet er et kovalent konjugat av rekombinant interferon alfa-2b* med monometoksypolyetylenglykol. Effekten av dette produktet skal ikke sammenlignes med effekten av andre pegylerte eller ikke-pegylerte proteiner i den samme terapeutiske gruppen (se pkt. 5.1). *produsert ved rDNA teknologi i E. coli celler som har et genetisk konstruert plasmid hybrid som inneholder et interferon alfa-2b gen fra humane leukocytter.

Hjelpestoffer med kjent effekt:

Hver ferdigfylte penn inneholder 40 mg sakkarose per 0,5 ml.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn.

Hvitt pulver.

Klar og fargeløs væske.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Voksne (trippelbehandling)

ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin og boceprevir (trippelbehandling) er indisert til behandling av kronisk hepatitt C (CHC) genotype 1-infeksjon hos voksne pasienter (18 år og eldre) med kompensert leversykdom, som ikke tidligere er behandlet eller som ikke har respondert på tidligere behandling (se pkt. 5.1).

Vennligst se preparatomtale (SPC) for ribavirin og boceprevir når ViraferonPeg skal brukes i kombinasjon med disse.

Voksne (kombinasjonsbehandling og monoterapi)

ViraferonPeg er indisert til behandling av voksne pasienter (18 år og eldre) med CHC som er positive for hepatitt C-virus-RNA (HCV-RNA), inklusive pasienter med kompensert cirrhose og/eller med samtidig klinisk stabil HIV-infeksjon (se pkt. 4.4).

ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (kombinasjonsbehandling) er indisert til behandling av CHC-infeksjon hos voksne pasienter som tidligere er ubehandlet, inklusive pasienter som samtidig har klinisk stabil HIV-infeksjon, og hos voksne pasienter hvor tidligere kombinasjonsbehandling med interferon alfa (pegylert eller ikke-pegylert) og ribavirin eller interferon alfa-monoterapi har sviktet (se pkt 5.1).

Interferon monoterapi, inklusive ViraferonPeg, er hovedsakelig indisert i tilfeller av intoleranse eller ved kontraindikasjon mot ribavirin.

Vennligst se preparatomtale for ribavirin når ViraferonPeg skal brukes i kombinasjon med ribavirin.

Pediatrisk populasjon (kombinasjonsbehandling)

ViraferonPeg er indisert i kombinasjonsregime med ribavirin, til behandling av barn fra og med 3 år og ungdom med tidligere ubehandlet kronisk hepatitt C, uten leverdekompensasjon og som er HCV- RNA positive.

Dersom det avgjøres å ikke utsette behandling til voksen alder, er det viktig å ta med i beregningen at kombinasjonsbehandling kan hemme vekst, hos noen pasienter kan dette være irreversibelt. Avgjørelsen om å behandle eller ikke, må tas i hvert enkelt tilfelle (se pkt. 4.4).

Det henvises til preparatomtale for ribavirin kapsler eller mikstur, oppløsning når ViraferonPeg skal gis i kombinasjon med ribavirin.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling bør kun være initiert og monitorert av en lege med erfaring fra behandling av pasienter med hepatitt C.

Dosering

ViraferonPeg skal administreres som en subkutan injeksjon en gang i uken. Dosen til voksne avhenger av om den skal gis i kombinasjonsbehandling, trippelbehandling eller som monoterapi.

ViraferonPeg i kombinasjonsbehandling eller trippelbehandling

Kombinasjonsbehandling (ViraferonPeg og ribavirin): gjelder alle voksne og barn fra 3 år og oppover.

Trippelbehandling (ViraferonPeg med ribavirin og boceprevir): gjelder voksne pasienter med genotype 1-CHC.

Voksne - Dosering

ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg/uke i kombinasjon med ribavirin kapsler.

Den anbefalte dosen på 1,5 mikrogram/kg ViraferonPeg, som skal brukes i kombinasjon med ribavirin, kan gis i vektkategorier med ViraferonPeg styrkene i henhold til Tabell 1. Ribavirinkapslene skal gis oralt sammen med mat hver dag fordelt på to doser (morgen og kveld).

Tabell 1 – Dosering ved kombinasjonsbehandling*

Kroppsvekt

 

ViraferonPeg

Ribavirin kapsler

(kg)

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Administrer

Total

Antall

 

styrke

en gang i uken

daglig

kapsler

 

( g/0,5 ml)

(ml)

ribavirin

(200 mg)

 

 

 

dose (mg)

 

< 40

0,5

4a

 

 

 

 

 

40-50

0,4

4a

 

 

 

 

 

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

5b

76-80

0,5

5b

81-85

0,5

6c

86-105

0,5

6c

> 105

0,5

7d

a:2 morgen, 2 kveld

b:2 morgen, 3 kveld

c:3 morgen, 3 kveld

d:3 morgen, 4 kveld

* se preparatomtale for boceprevir for detaljer om dosering av boceprevir i trippelbehandling.

Voksne - Behandlingsvarighet - Naive pasienter

Trippelbehandling: Se preparatomtale for boceprevir.

Kombinasjonsbehandling: Forventet vedvarende virologisk respons - Pasienter infisert med genotype 1 virus som ikke oppnår ikke-detekterbar HCV-RNA eller viser tilstrekkelig virologisk respons ved behandlingsuke 4 eller 12, vil med svært liten sannsynlighet oppnå en vedvarende virologisk respons, og det bør vurderes å seponere (se også pkt. 5.1).

Genotype 1:

-Pasienter som har ikke-detekterbar HCV-RNA ved behandlingsuke 12, bør fortsette behandlingen i ytterligere ni måneder (dvs. totalt 48 uker).

-Pasienter med detekterbar, men ≥ 2 log reduksjon i HCV-RNA-nivå fra utgangsverdiene ved behandlingsuke 12, bør revurderes ved behandlingsuke 24 og dersom HCV-RNA er ikke-detekterbar, bør de fortsette ut behandlingen (dvs. 48 uker totalt). Dersom HCV-RNA fortsatt er detekterbar ved behandlingsuke 24, bør det likevel vurderes å seponere behandling.

-I undergruppen av pasienter med genotype 1-infeksjon og lav virusmengde (< 600 000 IE/ml) som blir HCV-RNA negative i behandlingsuke 4 og som fortsatt er HCV-RNA negative i behandlingsuke 24, kan behandlingen enten stoppes etter behandlingsuke 24 eller fortsette i ytterligere 24 uker (dvs. totalt 48 ukers behandlingsvarighet). En behandlingsvarighet på totalt

24 uker kan imidlertid være forbundet med en høyere risiko for tilbakefall enn ved 48 ukers behandlingsvarighet (se pkt. 5.1).

Genotype 2 eller 3:

Det anbefales at alle pasienter behandles med kombinasjonsbehandling i 24 uker, unntatt pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon som skal behandles i 48 uker.

Genotype 4:

Pasienter infisert med genotype 4 ansees som regel som vanskeligere å behandle, og begrensede studiedata (n=66) indikerer at varigheten av kombinasjonsbehandlingen er forenlig med den for genotype 1.

Voksne - Behandlingsvarighet - Samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Kombinasjonsbehandling: Den anbefalte behandlingsvarigheten av kombinasjonsbehandling for pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon er 48 uker, uavhengig av genotype.

Forventet respons og non-respons hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon - Tidlig virologisk respons i uke 12, definert som en reduksjon i virusmengde på 2-log eller ikke-detekterbare nivåer av HCV-RNA har vist å være prediktiv for vedvarende respons. Den negative prediktive verdien for vedvarende respons hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin, var 99 % (67/68, Studie 1) (se pkt. 5.1). En positiv prediktiv verdi på 50 % (52/104, Studie 1) ble sett hos pasienter med samtidig HCV- og HIV- infeksjon som fikk kombinasjonsbehandling.

Voksne - Behandlingsvarighet – Rebehandling

Trippelbehandling: Se preparatomtale for boceprevir.

Kombinasjonsbehandling: Forventet vedvarende virologisk respons - Alle pasienter, uavhengig av genotype, som har serum HCV-RNA under deteksjonsgrensene i uke 12 skal behandles med kombinasjonsbehandling i 48 uker. Rebehandlede pasienter som ikke oppnår virologisk respons (dvs. HCV-RNA under detekterbare nivåer) i uke 12 vil sannsynligvis ikke oppnå en vedvarende virologisk respons etter 48 ukers behandling (se også pkt 5.1).

Rebehandling av mer enn 48 ukers varighet hos non-respondere med genotype 1 er ikke blitt studert med pegylert interferon alfa-2b og ribavirin i kombinasjonsbehandling.

Pediatrisk populasjon (kun kombinasjonsbehandling) – Dosering

Dosering for barn fra 3 år og oppover, bestemmes av kroppsoverflate for ViraferonPeg og av kroppsvekt for ribavirin. Anbefalt dose av ViraferonPeg er 60 mikrogram/m2/uke subkutant i kombinasjon med ribavirin 15 mg/kg/dag gitt oralt fordelt på to doser samtidig med mat (morgen og kveld).

Pediatrisk populasjon (kun kombinasjonsbehandling) - Behandlingsvarighet

Genotype 1:

Den anbefalte varigheten av kombinasjonsbehandling er ett år. Gjennom ekstrapolering fra kliniske data på kombinasjonsbehandling med standard interferon hos barn (negativ prediktiv verdi 96 % for interferon alfa-2b/ribavirin), er det svært usannsynlig at pasienter som ikke oppnår virologisk respons etter 12 uker, vil bli vedvarende virologiske respondere. Det er derfor anbefalt at barn og ungdom som behandles med ViraferonPeg/ribavirin i kombinasjon, skal

avslutte behandling dersom deres HCV-RNA har falt < 2 log10 ved uke 12, sammenlignet med før behandling, eller dersom de har detekterbar HCV-RNA ved behandlingsuke 24.

Genotype 2 eller 3:

Den anbefalte varigheten av kombinasjonsbehandling er 24 uker.

Genotype 4:

Kun 5 barn og ungdommer med genotype 4 ble behandlet i den kliniske studien med ViraferonPeg/ribavirin. Anbefalt varighet av kombinasjonsbehandling er ett år. Det er anbefalt at barn og ungdom som behandles med ViraferonPeg/ribavirin i kombinasjon skal avslutte

behandling dersom HCV-RNA har falt < 2 log10 ved uke 12, sammenlignet med før behandling, eller dersom de har detekterbar HCV-RNA ved behandlingsuke 24.

ViraferonPeg monoterapi - Voksne Dosering

Regimet for ViraferonPeg monoterapi er 0,5 eller 1,0 mikrogram/kg/uke. Den laveste tilgjengelige styrken på ViraferonPeg er 50 mikrogram/0,5 ml. Derfor må dosen til pasienter foreskrevet

0,5 mikrogram/kg/uke justeres ved hjelp av volum som vist i Tabell 2. For dosen på 1,0 mikrogram/kg kan det gjøres tilsvarende justeringer av volum eller benyttes alternerende styrker som vist i Tabell 2. ViraferonPeg monoterapi ble ikke studert hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon.

Tabell 2 – Dosering ved monoterapi

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Kroppsvekt (kg)

ViraferonPeg

Administrer en

ViraferonPeg

Administrer en

 

styrke

gang i uken

styrke

gang i uken

 

( g/0,5ml)

(ml)

( g/0,5ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-89

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Minste volum som kan avgis fra penn er 0,2 ml.

*Hetteglass må brukes.

**For pasienter > 120 kg, bør ViraferonPeg-dosen beregnes basert på pasientens individuelle vekt. Det kan være nødvendig å kombinere ulike styrker og volum av ViraferonPeg.

Varighet av behandlingen

For pasienter som viser virologisk respons ved uke 12 bør behandlingen fortsette i minst en ny tre- måneders periode (dvs. totalt seks måneder). Avgjørelsen om å fortsette behandlingen i ett år bør baseres på andre prognostiske faktorer (f.eks. genotype, alder > 40 år, mannlig kjønn, brodannende fibrose).

Dosejustering hos alle pasienter (monoterapi, kombinasjonsbehandling og trippelbehandling)

Dersom det oppstår alvorlige bivirkninger eller unormale laboratorieverdier under behandlingen med ViraferonPeg monoterapi, kombinasjons- eller trippelbehandling, skal dosen av ViraferonPeg og/eller ribavirin justeres til bivirkningene avtar, dersom dette er hensiktsmessig. Dosereduksjon av boceprevir anbefales ikke. Boceprevir må ikke administreres i fravær av ViraferonPeg og ribavirin.

Siden god etterlevelse kan være viktig for resultatet av behandlingen, skal dosen av ViraferonPeg og ribavirin holdes så tett opptil den anbefalte standarddosen som mulig. Utfra kliniske studier er det utarbeidet retningslinjer for dosejusteringene.

Retningslinjer for dosereduksjon ved kombinasjonsbehandling

Tabell 2a Retningslinjer for dosejustering ved kombinasjonsbehandling basert på laboratorieparametre

Laboratorieverdier

Reduser kun

Reduser kun

Avbryt kombinasjons-

 

daglig dose

ViraferonPeg dosen

behandlingen dersom:

 

ribavirin (se

(se note 2) dersom:

 

 

note 1) dersom:

 

 

Hemoglobin

8,5 g/dl, og

-

< 8,5 g/dl

 

< 10 g/dl

 

 

Voksne: Hemoglobin hos:

2 g/dl reduksjon i hemoglobin i løpet av

 

Pasienter med anamnese på

< 12 g/dl etter 4 uker

Laboratorieverdier

Reduser kun

Reduser kun

Avbryt kombinasjons-

 

daglig dose

ViraferonPeg dosen

behandlingen dersom:

 

ribavirin (se

(se note 2) dersom:

 

 

note 1) dersom:

 

 

stabil hjertesykdom

enhver 4 ukers periode under behandling

med dosereduksjon

Barn og ungdom: ikke

(permanent dosereduksjon)

 

gjeldende

 

 

 

Leukocytter

-

1,0 x 109/l, og

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Nøytrofile

-

0,5 x 109/l, og

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombocytter

-

25 x 109/l, og

< 25 x 109/l (voksne)

 

 

< 50 x 109/l (voksne)

< 50 x 109/l (barn og

 

 

50 x 109/l, og

ungdom)

 

 

< 70 x 109/l (barn og

 

 

 

ungdom)

 

Bilirubin – direkte

-

-

2,5 x ØNG*

Bilirubin - indirekte

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(i > 4 uker)

Serumkreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatininclearance

-

-

Seponer ribavirin ved

 

 

 

KrCL < 50 ml/minutt

Alaninaminotranferase

-

-

2 x utgangsverdi og

(ALAT)

 

 

> 10 x ØNG*

eller

 

 

 

aspartataminotransferase

 

 

2 x utgangsverdi og

(ASAT)

 

 

> 10 x ØNG*

*Øvre normalgrense

Note 1: Hos voksne pasienter er første dosereduksjon av ribavirin på 200 mg/dag (utenom hos pasienter som får 1400 mg, bør dosereduksjonen være på 400 mg/dag). Dersom det er nødvendig er andre dosereduksjon av ribavirin på ytterligere 200 mg/dag. Pasienter med redusert ribavirindose til 600 mg daglig skal ta én 200 mg kapsel om morgenen og to 200 mg kapsler om kvelden.

Hos barn og ungdom skal første dosereduksjon av ribavirin være til 12 mg/kg/dag, og andre dosereduksjon av ribavirin til 8 mg/kg/dag.

Note 2: Hos voksne pasienter er første dosereduksjon av PegInteron til 1,0 mikrogram/kg/uke. Dersom det er nødvendig er andre dosereduksjon av PegInteron til 0,5 mikrogram/kg/uke. For pasienter på PegInteron monoterapi: se avsnitt om retningslinjer for dosereduksjon ved monoterapi, for dosereduksjon.

Hos barn og ungdom skal første dosereduksjon av ViraferonPeg være til 40 mikrogram/m2/uke og andre dosereduksjon av ViraferonPeg være til 20 mikrogram/m2/uke.

Dosereduksjon av ViraferonPeg hos voksne kan gjennomføres ved å redusere det foreskrevne volumet eller ved å benytte en lavere dosestyrke som vist i Tabell 2b. Dosereduksjon av ViraferonPeg hos barn og ungdom kan gjennomføres ved å justere den anbefalte dosen i en to-trinnsprosess fra startdosen på 60 mikrogram/m2/uke, til 40 mikrogram/m2/uke og deretter til 20 mikrogram/m2/uke dersom det er nødvendig.

Tabell 2b To-trinns dosereduksjon av ViraferonPeg ved kombinasjonsbehandling hos voksne

Første dosereduksjon av ViraferonPeg til 1,0 µg/kg

Andre dosereduksjon av ViraferonPeg til 0,5 µg/kg

Kropps

Styrke

Mengde

Volum av

Kropp

Styrke

Mengde

Volum av

Viraferon

ViraferonP

ViraferonPe

Viraferon

ViraferonPe

ViraferonPe

vekt

svekt

Peg

eg til

g til

Peg

g til

g til

(kg)

(kg)

( g/0,5

administrer

administreri

( g/0,5 m

administreri

administreri

 

 

 

 

 

 

ml)

ing (µg)

ng (ml)

 

 

l)

ng (µg)

ng (ml)

< 40

0,35

< 40

0,20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,20

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,20

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,50

– 85

0,20

- 105

0,40

0,50

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retningslinjer for dosereduksjon ved ViraferonPeg monoterapi hos voksne

Retningslinjer for dosejustering for voksne pasienter som bruker ViraferonPeg monoterapi er vist i

Tabell 3a.

Tabell 3a Retningslinjer for dosejustering av ViraferonPeg monoterapi hos voksne basert på laboratorieparametre

Laboratorieverdier

Reduser ViraferonPeg dosen

Avbryt ViraferonPeg dersom:

 

til halv dose dersom:

 

Nøytrofile

≥ 0,5 x 109/l, og < 0,75 x 109/l

< 0,5 x 109/l

 

 

 

Trombocytter

25 x 109/l, og < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

Dosereduksjon for voksne pasienter som bruker 0,5 µg/kg ViraferonPeg monoterapi kan gjennomføres ved å halvere det foreskrevne volumet, som vist i tabell 3b.

Tabell 3b – Redusert ViraferonPeg dose ved (0,25 g/kg) ved 0,5 µg/kg monoterapiregimet hos voksne

Kroppsvekt

Styrke ViraferonPeg

Mengde

Volum av ViraferonPeg til

(kg)

( g/0,5 ml)

ViraferonPeg til

administrering (ml)

 

 

administrering (µg)

 

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minste volum som kan avgis fra penn er 0,2 ml.

*Hetteglass må brukes.

**For pasienter > 120 kg, bør ViraferonPeg-dosen beregnes basert på pasientens individuelle vekt. Det kan være nødvendig å kombinere ulike styrker og volum av ViraferonPeg.

For voksne pasienter som bruker 1,0 µg/kg ViraferonPeg monoterapi, kan dosereduksjon gjennomføres ved å halvere det foreskrevne volumet eller ved å benytte en lavere dosestyrke som vist i

Tabell 3c.

Tabell 3c – Redusert ViraferonPeg dose (0,5 µg/kg) ved 1,0 g/kg monoterapiregimet hos voksne

Kroppsvekt

Styrke

Mengde

Administrer en

(kg)

ViraferonPeg

ViraferonPeg til

gang i uken

 

( g/0,5ml)

administrering

(ml)

 

 

(µg)

 

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

50*

0,20

 

 

 

 

46-56

50*

0,25

 

 

 

 

57-72

0,2

 

 

 

 

73-88

0,4

 

 

 

 

89-106

0,5

 

 

 

 

107-120

0,4

 

 

 

 

Minste volum som kan avgis fra penn er 0,2 ml.

*Hetteglass må brukes.

**For pasienter > 120 kg, bør ViraferonPeg-dosen beregnes basert på pasientens individuelle vekt. Det kan være nødvendig å kombinere ulike styrker og volum av ViraferonPeg.

Spesielle populasjoner

Bruk ved nedsatt nyrefunksjon Monoterapi

ViraferonPeg skal brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml/minutt), skal startdosen av ViraferonPeg reduseres med 25 %. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Kreatininclearance 15-29 ml/minutt) skal stardosen av ViraferonPeg reduseres med 50 %. Data for bruk av ViraferonPeg hos pasienter med kreatininclearance < 15 ml/minutt er ikke tilgjengelig (se pkt. 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, inklusive de på hemodialyse, skal kontrolleres nøye. Dersom nyrefunksjonen reduseres under behandling skal behandling med ViraferonPeg avsluttes.

Kombinasjonsbehandling eller trippelbehandling

Pasienter med kreatininclearance < 50 ml/minutt skal ikke behandles med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (se preparatomtale for ribavirin). Ved administrering som kombinasjonsbehandling eller som trippelbehandling bør pasienter med svekket nyrefunksjon kontrolleres nøye med hensyn til utvikling av anemi.

Nedsatt leverfunksjon

Sikkerhet og effekt av behandling med ViraferonPeg er foreløpig ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. ViraferonPeg skal derfor ikke benyttes av disse pasientene.

Eldre ( 65 år)

Det finnes ingen åpenbare aldersrelaterte effekter på farmakokinetikken til ViraferonPeg. Resultater fra eldre pasienter som er behandlet med engangsdoser med ViraferonPeg tyder ikke på at det er nødvendig med noen justering av dosen for ViraferonPeg basert på alder (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin kan brukes hos barn fra og med 3 år.

Administrasjonsmåte

ViraferonPeg skal administreres som subkutan injeksjon. For egne håndteringsinstrukser, se pkt. 6.6. Pasienter kan selv injisere ViraferonPeg dersom legen anser dette som forsvarlig, og pasienten kontrolleres ved behov.

4.3 Kontraindikasjoner

-overfølsomhet overfor virkestoffet, andre interferoner eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1,

-tidligere alvorlig hjertesykdom, inkludert ustabil eller ukontrollert hjertesykdom i de siste seks måneder (se pkt. 4.4),

-alvorlige svekkende medisinske tilstander,

-autoimmun hepatitt eller tidligere autoimmun sykdom,

-alvorlig nedsatt leverfunksjon eller dekompensert levercirrhose,

-tidligere eller pågående tyreoideasykdom dersom denne ikke kan kontrolleres med konvensjonell behandling,

-epilepsi og/eller nedsatt funksjon av sentralnervesystemet (CNS),

-HCV/HIV-pasienter med cirrhose og Child-Pugh-skåre ≥ 6,

-bruk av ViraferonPeg sammen med telbivudin.

Pediatrisk populasjon

-Nåværende eller tidligere alvorlig psykiatrisk tilstand, spesielt alvorlig depresjon, selvmordstanker eller selvmordsforsøk.

Kombinasjonsbehandling eller trippelbehandling

Se også preparatomtalene for ribavirin og boceprevir dersom ViraferonPeg skal gis i kombinasjon med disse til pasienter med kronisk hepatitt C.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Psykiatriske og sentralnervesystemet (CNS)

Alvorlige CNS-effekter, spesielt depresjon, selvmordstanker og selvmordsforsøk er blitt observert hos noen pasienter under behandling med ViraferonPeg, og selv etter avsluttet behandling, hovedsaklig under den 6 måneder lange oppfølgingsperioden. Andre CNS-effekter inklusive aggressiv adferd (noen ganger rettet mot andre, slik som drapstanker), bipolare sykdommer, mani, forvirring og endret mental status har blitt observert med alfa-interferoner. Pasienter skal kontrolleres nøye for tegn og symptomer på psykiatriske lidelser. Dersom slike symptomer forekommer skal den potensielle alvorligheten av disse bivirkningene tas i betraktning av den forskrivende lege og behov for adekvat behandling skal vurderes. Hvis psykiatriske symptomer vedvarer eller forverres, eller selvmords- eller drapstanker oppdages, anbefales det at behandling med ViraferonPeg avbrytes og at pasienten følges opp med psykiatrisk intervensjon etter behov.

Pasienter med nåværende eller tidligere psykiatriske lidelser:

Dersom behandling med peginterferon alfa-2b vurderes som nødvendig hos voksne pasienter med nåværende eller tidligere psykiatriske lidelser, skal dette kun startes opp etter å ha sørget for passende individualisert diagnostikk og terapeutisk oppfølging av den psykiatriske lidelsen.

-Bruk av ViraferonPeg hos barn og ungdom med en nåværende eller tidligere alvorlig psykiatrisk lidelse er kontraindisert (se pkt. 4.3). Hos barn og ungdom behandlet med interferon alfa-2b i kombinasjon med ribavirin, ble selvmordstanker eller –forsøk rapportert med en høyere frekvens enn hos voksne pasienter (2,4 % mot 1 %) under behandling og under oppfølgingsperioden på 6 måneder etter behandling. Barn og ungdom fikk, på samme måte som voksne pasienter, andre psykiatriske bivirkninger (f.eks. depresjon, følelsesmessig ustabilitet og somnolens).

Pasienter med stoffbruk/-misbruk

HCV-infiserte pasienter med et samtidig stoffmisbruk (alkohol, cannabis, o.l.) har økt risiko for å utvikle psykiatriske lidelser eller forverre allerede eksisterende psykiatriske lidelser når de behandles med interferon alfa. Dersom behandling med interferon alfa ansees nødvendig for disse pasientene, må nærvær av psykiatrisk komorbiditet og muligheten for annen stoffbruk vurderes nøye og håndteres adekvat før behandling initieres. En tverrfaglig tilnærming, som inkluderer psykiatrisk helsearbeider eller misbruksspesialist, bør om nødvendig vurderes for å evaluere, behandle og følge opp pasienten.

Pasienten bør overvåkes nøye under behandlingen og etter avsluttet behandling. Tidlig intervensjon anbefales ved tilbakefall eller utvikling av psykiatriske lidelser og bruk av stoff.

Vekst og utvikling (barn og ungdom)

Under behandling i opptil 48 uker hos pasienter i alderen 3 til og med 17 år, var vekttap og veksthemming vanlig. Tilgjengelige langtidsdata for barn som fikk kombinasjonsbehandling med pegylert interferon/ribavirin indikerer betydelig veksthemming. 32 % (30/94) av pasientene hadde >15 persentil reduksjon i høyde-for-alder persentilen 5 år etter avsluttet kombinasjonsbehandling (se pkt 4.8 og 5.1).

Nytte/risiko-vurdering i hvert enkelt tilfelle hos barn

Forventet nytte av behandling skal nøye vurderes opp mot sikkerhetsinformasjon sett hos barn og ungdommer i kliniske studier (se pkt. 4.8 og 5.1).

-Det er viktig å ta med i betraktningen at kombinasjonsbehandling ga veksthemming som resulterte i redusert høyde hos noen pasienter.

-Risikoen skal overveies med hensyn til barnets sykdomsbilde, slik som tegn på sykdomsprogresjon (spesielt fibrose), andre sykdommer som kan påvirke sykdomsprogresjonen negativt (som samtidig HIV-infeksjon) og prognostiske faktorer på respons (HCV-genotype og virusmengde).

Når det er mulig bør barnet behandles etter den pubertale vekstspurten for å redusere risikoen for veksthemming. Selv om det er begrenset med data, ble det ikke vist noen langtidseffekter på seksuell modning i den 5-årige oppfølgingsstudien.

Mer uttalt sløvhet og koma, inklusive tilfeller av encefalopati, har blitt observert hos enkelte pasienter, vanligvis eldre pasienter som har fått høye doser på onkologiske indikasjoner. Selv om disse bivirkningene vanligvis er reversible, har det for enkelte pasienter tatt opptil tre uker å bli kvitt dem. I svært sjeldne tilfeller har epileptiske anfall oppstått ved høye doser interferon alfa.

Alle pasientene i de utvalgte kronisk hepatitt C studiene gjennomgikk en leverbiopsi før inklusjon, men i enkelte tilfeller (f.eks. pasienter med genotype 2 eller 3) kan behandling skje uten histologisk verifisering. Gjeldende behandlingsretningslinjer bør konsulteres om hvorvidt en leverbiopsi er nødvendig før behandlingsstart.

Akutt overfølsomhet

Akutte overfølsomhetsreaksjoner (f. eks. urtikaria, angioødem, bronkokonstriksjon, anafylaksi) har sjelden vært observert under interferon alfa-2b behandling. Dersom en slik reaksjon inntreffer under behandlingen med ViraferonPeg, skal behandlingen avbrytes og adekvat medisinsk behandling umiddelbart igangsettes. Forbigående utslett nødvendiggjør ikke at behandlingen må avbrytes.

Kardiovaskulære system

Som for interferon alfa-2b skal voksne pasienter med kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt i anamnesen og/eller tidligere eller nåværende arytmisykdom, som får behandling med ViraferonPeg, overvåkes nøye. Det anbefales at pasienter med pågående hjerteabnormaliteter skal ta EKG før og under behandlingen. Hjertearytmier (spesielt supraventrikulære) svarer vanligvis på konvensjonell behandling, men kan kreve at behandlingen med ViraferonPeg avbrytes. Det foreligger ingen data på barn eller ungdom med tidligere hjertesykdom.

Leversvikt

ViraferonPeg øker risikoen for leverdekompensasjon og død hos pasienter med cirrhose. Som for alle interferoner skal behandlingen med ViraferonPeg avbrytes hos pasienter som utvikler forverring i koagulasjonsmarkører, noe som kan være et tegn på leverdekompensasjon. Leverenzymer og leverfunksjon bør overvåkes nøye hos pasienter med cirrhose.

Pyreksi

Selv om pyreksi kan være assosiert med influensalignende syndrom som ofte er rapportert under interferonbehandling, skal andre årsaker til vedvarende pyreksi utelukkes.

Hydrering

Adekvat hydrering må opprettholdes hos pasienter som gjennomgår behandling med ViraferonPeg, da hypotensjon relatert til væsketap er blitt observert hos enkelte pasienter som er behandlet med alfa- interferoner. Væskeerstatning kan være nødvendig.

Forandringer i lungene

Lungeinfiltrat, pneumonitt og pneumoni, i enkelte tilfeller med dødelig utgang, har sjelden blitt observert hos pasienter behandlet med alfa-interferon. Enhver pasient som utvikler pyreksi, hoste, dyspné eller andre respiratoriske symptomer, skal ta røntgen av lungene. Dersom lungerøntgen viser lungeinfiltrat eller dersom det finnes tegn på nedsatt lungefunksjon, bør pasienten overvåkes nøye eller dersom det er nødvendig skal behandlingen med alfa-interferon avbrytes. Umiddelbar avbrudd i behandling med alfa-interferon og behandling med kortikosteroider synes å være assosiert med at pulmonale bivirkninger forsvinner.

Autoimmun sykdom

Utviklingen av autoantistoffer og autoimmune sykdommer er rapportert under behandling med alfa- interferoner. Pasienter som er predisponerte for å utvikle autoimmune sykdommer kan ha en økt risiko. Pasienter med tegn eller symptomer forenelig med autoimmun sykdom, bør evalueres nøye, og nytten kontra risikoen ved å fortsette interferonbehandlingen bør vurderes på nytt (se også

pkt. 4.4 Forandringer i skjoldbruskkjertelen og pkt. 4.8).

Tilfeller av Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-syndrom er blitt rapportert hos pasienter med kronisk hepatitt C behandlet med interferon. Dette syndromet er en granulomatøs betennelsessykdom som påviker øynene, hørselssystemet, hjernehinnene og huden. Dersom man mistenker VKH-syndrom skal antiviral behandling seponeres og kortikosteroidbehandling diskuteres (se pkt. 4.8).

Okulære endringer

Oftalmologiske forstyrrelser inklusive retinalblødning, retinale eksudater, alvorlig netthinneløsning og okklusjon av retinalarterie eller -vene, er rapportert i sjeldne tilfeller etter behandling med alfa- interferoner (se pkt. 4.8). Alle pasienter bør gjennomgå en øyeundersøkelse før behandlingsstart. Enhver pasient som klager på okulære symptomer inklusive tap av synsskarphet eller synsfelt, skal umiddelbart gjennomgå en fullstendig øyeundersøkelse. Periodiske synsundersøkelser anbefales under behandling med ViraferonPeg, spesielt hos pasienter med sykdommer som kan ha sammenheng med retinopati slik som diabetes mellitus eller hypertensjon. Det bør vurderes å avslutte behandlingen med ViraferonPeg hos pasienter som utvikler nye eller forverrede øyesykdommer.

Forandringer i skjoldbruskkjertelen

I sjeldne tilfeller har voksne pasienter som ble behandlet for kronisk hepatitt C med alfa-interferon utviklet tyreoideaforstyrrelser, enten hypo- eller hypertyreoidisme. Omtrent 21 % av barn behandlet med ViraferonPeg/ribavirin i kombinasjonsbehandling utviklet økning i tyreoidea-stimulerende hormon (TSH). Ytterligere omtrent 2 % hadde en forbigående reduksjon under den nedre normalgrensen. Før oppstart med ViraferonPegbehandling, må TSH-nivåer vurderes, og en eventuell tyreoideadysfunksjon oppdaget på dette tidspunkt må behandles med konvensjonell behandling. Under pågående behandling, skal TSH-nivåene bestemmes dersom en pasient utvikler symptomer som tyder på mulig tyreoideadysfunksjon. Ved nedsatt tyreoideafunksjon, kan behandlingen med ViraferonPeg fortsette dersom TSH-nivåene kan holdes innen normalområdet med medisinering. Barn og ungdom skal monitoreres for tegn på tyreoideadysfunksjon hver 3. måned (f.eks. TSH).

Metabolske forstyrrelser

Hypertriglyseridemi og forverring av hypertriglyseridemi, noen ganger alvorlig, har vært observert. Monitorering av lipidverdier anbefales derfor.

Samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Mitokondriell toksisitet og laktacidose

Pasienter som samtidig har HIV og som mottar høyaktiv antiretroviral behandling (HAART) kan ha økt risiko for å utvikle laktacidose. Det bør utvises forsiktighet når ViraferonPeg og ribavirin behandling startes i tillegg til HAART-behandling (se preparatomtale for ribavirin).

Leverdekompensasjon hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon med langt fremskreden cirrhose

Pasienter med samtidig infeksjon med langt fremskreden cirrhose som behandles med HAART, kan ha økt risiko for leverdekompensasjon og død. Risikoen i denne pasientgruppen kan øke ved å legge til behandling med alfa-interferoner alene eller i kombinasjon med ribavirin. Andre faktorer hos pasienter med samtidig infeksjon som kan være forbundet med en høyere risiko for leverdekompensasjon, inkluderer behandling med didanosin og forhøyet bilirubinkonsentrasjon i serum.

Pasienter med samtidig infeksjon som får både antiretroviral (ARV) og anti-hepatitt-behandling skal undersøkes nøye ved å vurdere deres Child-Pugh-skåre under behandlingen. Pasienter som får leverdekompensasjon skal umiddelbart avslutte sin anti-hepatitt-behandling og ARV-behandlingen skal revurderes.

Unormale hematologiske tilstander hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon behandlet med peginterferon alfa-2b/ribavirin og HAART kan ha en økt risiko for å utvikle unormale hematologiske tilstander (som nøytropeni, trombocytopeni og anemi) sammenlignet med pasienter kun infisert med HCV. Selv om flertallet kunne håndteres med dosereduksjon bør hematologiske parametre overvåkes nøye hos disse pasientene (se pkt 4.2, og ”Laboratorieundersøkelser” nedunder og pkt. 4.8).

Pasienter behandlet med ViraferonPeg og ribavirin i kombinasjonsbehandling og zidovudin, har en økt risiko for å utvikle anemi. Samtidig bruk av denne kombinasjonen med zidovudin er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5).

Pasienter med lave CD4-tall

Begrensede effekt- og sikkerhetsdata (N=25) er tilgjengelige hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon med CD4-tall mindre enn 200 celler/μl. Forsiktighet er derfor nødvendig ved behandling av pasienter med lave CD4-tall.

Se de respektive preparatomtalene til de antiretrovirale legemidlene som skal tas sammen med HCV- behandling for informasjon og håndtering av toksisitet spesifikk for hvert produkt, og potensialet for overlappende toksisitet med ViraferonPeg og ribavirin.

Samtidig infeksjon med HCV/HBV

Tilfeller av reaktivering av hepatitt B (noen med alvorlige følger) har blitt rapportert hos pasienter samtidig infisert med hepatitt B- og C-virus og behandlet med interferon. Frekvensen av slik reaktivering synes å være lav.

Alle pasienter bør testes for hepatitt B før oppstart av behandling med interferon for hepatitt C. Pasienter samtidig infisert med hepatitt B og C må overvåkes og håndteres i henhold til gjeldende kliniske retningslinjer.

Dentale og periodentale lidelser

Dentale og periodentale lidelser som kan føre til tap av tenner, er blitt rapportert hos pasienter som får ViraferonPeg og ribavirin i kombinasjonsbehandling. I tillegg kan munntørrhet ha en ødeleggende effekt på tenner og slimhinne i munnen under langtidsbehandling med kombinasjonen av ViraferonPeg og ribavirin. Pasienter skal børste tennene grundig to ganger daglig og ha regelmessige tannundersøkelser. I tillegg kan noen pasienter få oppkast. Dersom dette skjer, skal de rådes til å skylle munnen grundig etterpå.

Organtransplanterte pasienter

Sikkerhet og effekt av ViraferonPeg alene eller i kombinasjon med ribavirin til behandling av hepatitt C er ikke undersøkt hos pasienter med transplantert lever eller andre transplanterte organer. Preliminære data indikerer at interferon alfa-behandling kan være forbundet med økt hyppighet av avstøtning av transplanterte nyrer. Avstøtning av transplantert lever er også rapportert.

Annet

På grunn av rapporter om at interferon alfa kan forverre pågående psoriasissykdom og sarkoidose, anbefales bruk av ViraferonPeg til pasienter med psoriasis eller sarkoidose kun dersom den potensielle fordel oppveier den potensielle risiko.

Laboratorieundersøkelser

Hematologiske standardundersøkelser, blodkjemi og en test av tyreoideafunksjonen må bli utført på alle pasienter før oppstart av behandlingen. Akseptable utgangsverdier som kan anses som anbefalte retningslinjer før ViraferonPeg behandlingen initieres er:

 

Trombocytter

100 000/mm3

 

Nøytrofile

1500/mm3

 

TSH-nivå

må ligge innen normalområdet

Evalueringer av laboratorieverdier må utføres ved uke 2 og 4 etter behandlingsstart, og deretter periodisk etter hva som ansees som klinisk tilstrekkelig. HCV-RNA bør måles periodisk under behandling (se pkt. 4.2).

Langtids vedlikeholdsmonoterapi

Det har blitt påvist i en klinisk studie at peginterferon alfa-2b ved lave doser (0,5 μg/kg/uke) ikke er effektiv som langtids vedlikeholdsmonoterapi (med gjennomsnittlig behandlingsvarighet på 2,5 år) for å hindre sykdomsprogresjon hos pasienter som ikke responderte på behandlingen og som hadde kompensert cirrhose. Ingen statistisk signifikant effekt på tidspunkt for utvikling av den første kliniske hendelsen (leverdekompensasjon, hepatocellulært carcinom, død og/eller levertransplantasjon) ble observert, sammenlignet med fravær av behandling.

ViraferonPeg bør derfor ikke brukes som langtids vedlikeholdsmonoterapi.

Viktige opplysninger om noen av innholdsstoffene i ViraferonPeg

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktose malabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet.

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per 0,7 ml, dvs. så godt som ”natriumfritt”.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

Telbivudin

En klinisk studie som undersøkte kombinasjonen av 600 mg telbivudin daglig med 180 mikrogram pegylert interferon alfa-2a én gang i uken ved subkutan administrasjon, indikerer at denne kombinasjonen er assosiert med økt risiko for å utvikle perifer nevropati. Mekanismen bak disse hendelsene er ikke kjent (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5 i SPC for telbivudin). Videre er det ikke vist sikkerhet og effekt av telbivudin kombinert med interferoner til behandling av kronisk hepatitt B. Derfor er kombinasjonen av ViraferonPeg med telbivudin kontraindisert (se pkt. 4.3).

Metadon

Pasienter med kronisk hepatitt C som gikk på fast vedlikeholdsbehandling med metadon og som ikke hadde fått peginterferon alfa-2b før, fikk i tillegg ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg/uke subkutant i

4 uker. Dette ga en økning i AUC for R-metadon på ca. 15 % (95 % KI for estimert AUC-ratio

103 - 128 %). Det er ukjent om dette funnet har klinisk betydning, men pasienter bør kontrolleres nøye for tegn og symptomer på økt sedativ effekt og åndedrettsdepresjon. Risikoen for QTc-forlengelse bør tas i betraktning, spesielt hos pasienter som får høy dose med metadon.

Effekt av peginterferon alfa-2b på samtidig administrerte legemidler

Den potensielle interaksjonen mellom peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og substrater for metabolske enzymer ble evaluert i tre kliniske flerdosestudier på farmakologi. I disse studiene ble

effekten av flerdoseregimer med peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) undersøkt hos hepatitt C- pasienter (1,5 mikrogram/uke) eller friske (1 mikrogram/uke eller 3 mikrogram/uke) (Tabell 4). Det ble ikke observert noen klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon mellom peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og tolbutamid, midazolam eller dapson. Derfor er det ikke nødvendig med dosejustering når peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) administreres sammen med legemidler som metaboliseres av CYP2C9, CYP3A4 og N-acetyltransferase. Eksponeringen for koffein og desipramin økte beskjedent ved samtidig administrasjon av peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) og koffein eller desipramin. Når ViraferonPeg administreres til pasienter sammen med legemidler som metaboliseres av CYP1A2 eller CYP2D6, vil omfanget av reduksjon i cytokrom P 450-aktivitet antagelig ikke ha klinisk innvirkning, bortsett fra legemidler med smalt terapeutisk vindu (Tabell 5).

Tabell 4

Effekt av peginterferon alfa-2b på samtidig administrerte legemidler

 

 

 

 

 

Geometrisk gjennomsnittlig

 

 

 

 

ratio (ratio med/uten

Samtidig

 

Dose peginterferon

Studiepopulasjon

peginterferon alfa-2b)

administrert

alfa-2b

 

AUC

Cmax

legemiddel

 

 

 

(90% KI)

(90% KI)

Koffein

 

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

1,39

1,02

(CYP1A2-substrat)

(4 uker)

C-pasienter

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 mikrog/kg/uke

Friske (N=24)

1,18

1,12

 

 

(4 uker)

 

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

 

3 mikrog/kg/uke

Friske (N=13)

1,36

1,16

 

 

(2 uker)

 

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

 

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

1,1#

NA

(CYP2C9-substrat)

(4 uker)

C-pasienter

(0,94; 1,28)

 

 

 

 

(N=22)

 

 

 

 

1 mikrog/kg/uke

Friske (N=24)

0,90#

NA

 

 

(4 uker)

 

(0,81; 1,00)

 

 

 

3 mikrog/kg/uke

Friske (N=13)

0,95

0,99

 

 

(2 uker)

 

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Dekstrometorfan-

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

0,96##

NA

hydrobromid

(4 uker)

C-pasienter

(0,73; 1,26)

 

(CYP2D6- og

 

(N=22)

 

 

CYP3A-substrat)

1 mikrog/kg/uke

Friske (N=24)

2,03#

NA

 

 

(4 uker)

 

(1,55; 2,67)

 

Desipramin

 

3 mikrog/kg/uke

Friske (N=13)

1,30

1,08

(CYP2D6-substrat)

(2 uker)

 

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

Midazolam

 

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

1,07

1,12

(CYP3A4-substrat)

(4 uker)

C-pasienter

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

 

(N=24)

 

 

 

 

1 mikrog/kg/uke

Friske (N=24)

1,07

1,33

 

 

(4 uker)

 

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

 

3 mikrog/kg/uke

Friske (N=13)

1,18

1,24

 

 

(2 uker)

 

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

Dapson

 

1,5 mikrog/kg/uke

Kronisk hepatitt

1,05

1,03

(N-acetyltransferase-

(4 uker)

C-pasienter

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

substrat)

 

 

(N=24)

 

 

# Beregnet fra urindata innsamlet gjennom et intervall på 48 timer ## Beregnet fra urindata innsamlet gjennom et intervall på 24 timer

Tabell 5

Forsiktighetsregler ved samtidig administrering (ViraferonPeg bør gis med

 

forsiktighet ved samtidig administrering av følgende legemidler)

Legemiddel

 

Tegn, symptomer og behandling

Mekanisme og risikofaktorer

Teofyllin

 

Samtidig administrering av teofyllin

Metabolismen av teofyllin blir

 

 

med legemidlet (ViraferonPeg) kan

undertrykt av den inhiberende

 

 

øke blodkonsentrasjonen av

virkningen av legemidlet

 

 

teofyllin. Forsiktighet anbefales ved

(ViraferonPeg) på CYP1A2.

 

 

samtidig administrering av teofyllin

 

 

 

med legemidlet (ViraferonPeg). Det

 

 

 

bør henvises til pakningsvedlegget

 

 

 

for teofyllin når dette administreres

 

 

 

sammen med legemidlet

 

 

 

(ViraferonPeg)

 

Tioridazin

 

Samtidig administrering av

Metabolismen av tioridazin blir

 

 

tioridazin med legemidlet

undertrykt av den inhiberende

 

 

(ViraferonPeg) kan øke

virkningen av legemidlet

 

 

blodkonsentrasjonen av tioridazin.

(ViraferonPeg) på CYP2D6.

 

 

Forsiktighet anbefales ved samtidig

 

 

 

administrering av tioridazin med

 

 

 

legemidlet (ViraferonPeg). Det bør

 

 

 

henvises til pakningsvedlegget for

 

 

 

tioridazin når dette administreres

 

 

 

sammen med legemidlet

 

 

 

(ViraferonPeg)

 

Teofyllin,

 

Forhøyet blodkonsentrasjon av

Metabolismen av andre legemidler

antipyrin,

 

disse legemidlene har blitt

i leveren kan bli undertrykt.

warfarin

 

rapportert når de administreres

 

 

 

sammen med andre

 

 

 

interferonpreparater. Derfor bør

 

 

 

forsiktighet utvises.

 

Zidovudin

 

Når administrert sammen med

Virkningsmekanismen er ukjent,

 

 

andre interferonpreparater, kan den

men det antas at begge legemidlene

 

 

undertrykkende effekten på

har beinmargssuppressiv effekt.

 

 

beinmargsfunksjonen forsterkes og

 

 

 

forverring av blodcellereduksjon,

 

 

 

f.eks. i form av reduserte hvite

 

 

 

blodceller, kan forekomme.

 

Immunsuppressiv

Når administrert sammen med

Det antas at avstøtningsreaksjoner

behandling

 

andre interferonpreparater, kan

kan induseres.

 

 

effekten av immunsuppressiv

 

 

 

behandling svekkes hos

 

 

 

transplanterte (nyre, beinmarg, osv.)

 

 

 

pasienter.

 

Ingen farmakokinetiske interaksjoner ble observert mellom ViraferonPeg og ribavirin i en farmakokinetisk flerdosestudie.

Samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Nukleosidanaloger

Bruk av nukleosidanaloger, alene eller i kombinasjon med andre nukleosider, har resultert i laktacidose. Farmakologisk sett øker ribavirin antall fosforylerte metabolitter av purinnukleosider in vitro. Denne aktiviteten kan potensere risikoen for laktacidose indusert av purinnukleosidanaloger (f.eks. didanosin eller abacavir). Samtidig administrasjon av ribavirin og didanosin er ikke anbefalt. Mitokondriell toksisitet, spesielt laktacidose og pankreatitt, noen av dem fatale, er blitt rapportert (se preparatomtale for ribavirin).

En forverring av anemi forårsaket av ribavirin er rapportert når zidovudin er en del av regimet brukt til HIV-behandling, selv om den eksakte mekanismen må undersøkes nærmere. Samtidig bruk av ribavirin og zidovudin er ikke anbefalt pga. økt risiko for anemi (se pkt. 4.4). Man bør vurdere å erstatte zidovudin i et kombinert antiretroviralt behandlingsregime dersom dette allerede er etablert. Dette er spesielt viktig hos pasienter med zidovudinindusert anemi i anamnesen.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner/ prevensjon hos menn og kvinner

ViraferonPeg anbefales til bruk hos fertile kvinner kun når effektivt prevensjonsmiddel benyttes under behandlingen.

Kombinasjonsbehandling med ribavirin

Ekstrem forsiktighet må utvises for å unngå graviditet hos kvinnelige pasienter eller hos partneren til mannlige pasienter som behandles med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin. Kvinner i fruktbar alder må bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i 4 måneder etter at behandlingen er avsluttet. Mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere må bruke effektiv prevensjon i løpet av behandlingen og i 7 måneder etter avsluttet behandling (se preparatomtale for ribavirin).

Graviditet

Det er ikke tilstrekkelig data for bruk av interferon alfa-2b hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Interferon alfa-2b har vist seg å være abortfremkallende hos primater. Det er også sannsynlig at ViraferonPeg kan ha denne effekten.

Risikoen for mennesker er ukjent. ViraferonPeg skal bare brukes under svangerskap hvis den potensielle fordelen av behandlingen oppveier den potensielle risikoen for fosteret.

Kombinasjonsbehandling med ribavirin

Ribavirin forårsaker alvorlige misdannelser hos fosteret ved bruk under graviditet. Ribavirinbehandling er derfor kontraindisert hos gravide kvinner.

Amming

Det er ikke kjent om innholdsstoffene i dette legemidlet går over i morsmelk. På grunn av potensialet for bivirkninger hos barn som ammes, bør ammingen avbrytes før behandlingen starter.

Fertilitet

Det finnes ingen tilgjengelige data når det gjelder potensiell påvirkning av ViraferonPeg-behandling på mannlig eller kvinnelig fertilitet.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pasienter som blir slitne, søvnige eller forvirret under behandling med ViraferonPeg skal rådes til å unngå bilkjøring eller bruk av maskiner.

4.8 Bivirkninger

Voksne

Trippelbehandling

Se preparatomtale for boceprevir.

Kombinasjonsbehandling og monoterapi Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De mest vanlige behandlings-relaterte bivirkningene rapportert under kliniske studier med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin hos voksne var tretthet, hodepine og reaksjoner på injeksjonsstedet. Disse ble sett hos flere enn halvparten av pasientene i studien. Andre bivirkninger som ble rapportert hos flere enn 25 % av pasientene var kvalme, frysninger, insomni, anemi, pyreksi, myalgi, asteni, smerte, alopesi, anoreksi, vekttap, depresjon, utslett og irritabilitet. De mest hyppige rapporterte bivirkningene var hovedsakelig milde til moderate i alvorlighet og kunne håndteres uten

behov for doseendring eller seponering av behandling. Tretthet, alopesi, pruritus, kvalme, anoreksi, vekttap, irritabilitet og insomni forekom betydelig sjeldnere hos pasienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi sammenlignet med de som ble behandlet med kombinasjonsbehandling (se Tabell 6).

Tabell over bivirkninger

De følgende behandlings-relaterte bivirkningene ble rapportert i kliniske studier eller gjennom overvåkning etter markedsføring hos voksne pasienter behandlet med peginterferon alfa-2b, inkludert ViraferonPeg monoterapi eller ViraferonPeg/ribavirin. Disse reaksjonene er ført opp i Tabell 6 inndelt etter organsystem og frekvens (svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige

(≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) eller ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 6 Bivirkninger rapportert i kliniske studier eller gjennom overvåking etter markedsføring hos voksne pasienter behandlet med peginterferon alfa-2b, inkludert ViraferonPeg monoterapi eller ViraferonPeg + ribavirin.

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Svært vanlige:

Virusinfeksjon*, faryngitt*

Vanlige:

Bakterieinfeksjon (inkludert sepsis), soppinfeksjon, influensa, øvre

 

luftveisinfeksjon, bronkitt, herpes simplex, sinusitt, otitis media, rhinitt

Mindre vanlige:

Infeksjon på injeksjonsstedet, nedre luftveisinfeksjon

 

 

Ikke kjent:

Hepatitt B-reaktivering hos pasienter samtidig infisert med HCV/HBV

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

Svært vanlige:

Anemi, nøytropeni

Vanlige:

Hemolytisk anemi, leukopeni, trombocytopeni, lymfadenopati

Svært sjeldne:

Aplastisk anemi

Ikke kjent:

Ren erytroaplasi

Forstyrrelser i immunsystemet

Mindre vanlige:

Hypersensitivitet overfor legemidlet

 

 

Sjeldne:

Sarkoidose

 

 

Ikke kjent:

Akutte hypersensitivitetsreaksjoner inkludert angioødem, anafylaksi og

 

anafylaktiske reaksjoner inkludert anafylaktisk sjokk, idiopatisk

 

trombocytopenisk purpura, trombotisk trombocytopenisk purpura,

 

systemisk lupus erythematosus

 

 

Endokrine sykdommer

 

Vanlige:

Hypotyreoidisme, hypertyreoidisme

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige:

Anoreksi

 

 

Vanlige:

Hypokalsemi, hyperurikemi, dehydrering, økt apetitt

 

 

Mindre vanlige:

Diabetes mellitus, hypertriglyseridemi

 

 

Sjeldne:

Diabetisk ketoacidose

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Svært vanlige:

Depresjon, angst*, emosjonell labilitet*, nedsatt konsentrasjon, insomni

 

 

Vanlige:

Aggresjon, agitasjon, sinne, endret sinnsstemning, unormal adferd,

 

nervøsitet, søvnforstyrrelse, nedsatt libido, apati, unormale drømmer, gråt

 

 

Mindre vanlige:

Selvmord, selvmordsforsøk, selvmordstanker, psykose, hallusinasjon,

 

panikkanfall

Sjeldne:

Bipolare sykdommer

Ikke kjent:

Drapstanker, mani

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

Hodepine, svimmelhet

Vanlige:

Amnesi, svekket hukommelse, synkope, migrene, ataksi, forvirring,

 

nevralgi, parestesi, hypoestesi, hyperestesi, hypertoni, somnolens, redusert

 

oppmerksomhet, tremor, dysgeusi,

 

 

Mindre vanlige:

Nevropati, perifer nevropati

Sjeldne:

Kramper

Svært sjeldne:

Cerebrovaskulær blødning, cerebrovaskulær iskemi, encefalopati

 

 

Ikke kjent:

Lammelse i ansiktet, mononevropatier

 

 

Øyesykdommer

 

Vanlige:

Synsforstyrrelse, tåkesyn, fotofobi, konjunktivitt, øyeirritasjon,

 

tårekjertelforstyrrelse, øyesmerte, tørre øyne

Mindre vanlige:

Retinale eksudater

 

 

Sjeldne:

Tap av synsskarpet eller synsfelt, retinal blødning, retinopati, retinal

 

arterieokklusjon, retinal veneokklusjon, optisk nevritt, papilloødem,

 

maculaødem

Ikke kjent:

Alvorlig netthinneløsning

Sykdommer i øre og labyrint

Vanlige:

Nedsatt hørsel/hørselstap, tinnitus, vertigo

Mindre vanlige:

Øresmerte

Hjertesykdommer

 

Vanlige:

Palpitasjon, takykardi

Mindre vanlige:

Hjerteinfarkt

Sjeldne:

Hjertesvikt, kardiomyopati, arytmi, perikarditt

Svært sjeldne:

Hjerteiskemi

Ikke kjent:

Perikardvæske

Karsykdommer

 

Vanlige:

Hypotensjon, hypertensjon, rødme

Sjeldne:

Vaskulitt

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Svært vanlige:

Dyspné*, hoste*

Vanlige:

Dysfoni, epistakse, respiratorisk forstyrrelse, tetthet i luftveiene, tetthet i

 

bihulene, nesetetthet, rhinoré, økt sekresjon i øvre luftveier, smerte i svelg

 

og strupehode

Svært sjeldne:

Interstitiell lungesykdom

Ikke kjent:

Lungefibrose, pulmonal arteriell hypertensjon#

Gastrointestinale sykdommer

Svært vanlige:

Oppkast*, kvalme, abdominalsmerte, diaré, munntørrhet*

Vanlige:

Dyspepsi, gastroøsofageal reflukssykdom, stomatitt, munnsår, glossodyni,

 

gingivalblødning, forstoppelse, flatulens, hemoroider, keilitt, abdominal

 

oppblåsthet, gingivitt, glossitt, tannforstyrrelse

 

 

Mindre vanlige:

Pankreatitt, oral smerte

 

 

Sjeldne:

Iskemisk kolitt

 

 

Svært sjeldne:

Ulcerøs kolitt

Ikke kjent

Pigmentering av tungen

Sykdommer i lever og galleveier

Vanlige:

Hyperbilirubinemi, leverforstørrelse

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige:

Alopesi, pruritus*, tørr hud*, utslett*

Vanlige:

Psoriasis, fotosensitivitetsreaksjoner, makulopapuløst utslett, dermatitt,

 

erytematøst utslett, eksem, nattsvetting, hyperhidrose, akne, furunkel,

 

erytem, urtikaria, unormal hårstruktur, neglforstyrrelse

 

 

Sjeldne:

Kutan sarkoidose

Svært sjeldne:

Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema

 

multiforme

 

 

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Svært vanlige:

Myalgi, artralgi, smerte i muskel og skjelett

Vanlige:

Artritt, ryggsmerte, muskelspasme, smerte i ekstremiteter

Mindre vanlige:

Skjelettsmerte, muskelsvakhet

Sjeldne:

Rabdomyolyse, myositt, revmatoid artritt

Sykdommer i nyre og urinveier

Vanlige:

Endret urineringsfrekvens, polyuri, unormal urin

Sjeldne:

Nyresvikt, nyreinsuffisiens

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Vanlige:

Amenoré, brystsmerte, menoragi, menstruasjonsforstyrrelse,

 

ovarieforstyrrelse, vaginalforstyrrelse, seksuell dysfunksjon, prostatitt,

 

erektil dysfunksjon

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Reaksjon på injeksjonsstedet *, betennelse på injeksjonsstedet, tretthet,

 

asteni, irritabilitet, frysninger, pyreksi, influensalignende sykdom, smerte

 

 

Vanlige:

Brystsmerte, ubehag i brystet, smerte på injeksjonsstedet, sykdomsfølelse,

 

ansiktsødem, perifert ødem, føle seg unormal, tørste

Sjeldne:

Nekrose på injeksjonsstedet

Undersøkelser

 

Svært vanlige:

Vekttap

*Disse bivirkningene var vanlige (≥1/100 til < 1/10) i kliniske studier med pasienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi.

#Klasseeffekt for interferonpreparater, se Pulmonal arteriell hypertensjon nedenfor.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger hos voksne

De fleste tilfellene av nøytropeni og trombocytopeni var milde (WHO grad 1 eller 2). Det oppstod noen tilfeller av mer alvorlig nøytropeni hos pasienter som ble behandlet med den anbefalte dosen av ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (WHO grad 3: 39 av 186 [21 %] og

WHO grad 4: 13 av 186 [7 %]).

I en klinisk studie rapporterte cirka 1,2 % av pasientene behandlet med ViraferonPeg eller interferon alfa-2b i kombinasjon med ribavirin livstruende psykiatriske hendelser under behandlingen. Disse hendelsene inkluderte selvmordstanke og selvmordsforsøk (se pkt. 4.4).

Kardiovaskulære bivirkninger, spesielt arytmier, synes for det meste å kunne settes i sammenheng med eksisterende kardiovaskulær sykdom og tidligere behandling med kardiotoksiske midler (se pkt. 4.4). Kardiomyopati, som kan være reversibel etter at behandlingen med interferon-alfa er avsluttet, har en sjelden gang blitt rapportert hos pasienter uten tidligere hjertesykdom.

Tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) har blitt rapportert med interferon alfa-preparater, særlig hos pasienter med risikofaktorer for PAH (som portal hypertensjon, HIV-infeksjon, cirrhose). Hendelsene ble rapportert ved ulike tidspunkt, typisk flere måneder etter oppstart med interferon alfa.

Øyesykdommer som i sjeldne tilfeller har blitt rapportert med alfa-interferoner inkluderer retinopatier (inklusive makulært ødem), retinalblødninger, okklusjon av retinalarterie eller -vene, retinale eksudater, tap av synsskarphet eller synsfelt, optisk nevritt og papillødem (se pkt. 4.4).

En rekke autoimmune- og immunmedierte sykdommer inklusive thyoideaforstyrrelser, systemisk lupus erytematosus, reumatoid artritt (ny eller forverret), idiopatisk og trombotisk trombocytopenisk

purpura, vaskulitt, neuropatier inklusive mononeuropatier, og Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom er blitt rapportert etter bruk av alfa-interferoner (se også pkt. 4.4).

Pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Andre bivirkninger som er blitt rapportert med en frekvens på > 5 % i studier for pasienter med samtidig HCV og HIV-infeksjon som fikk ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (som ikke ble rapportert hos pasienter med én infeksjon) var: oral candidose (14 %), ervervet lipodystrofi (13 %), reduksjon i CD4-lymfocytter (8 %), redusert appetitt (8 %), økt gammaglutamyltransferase (9 %), ryggsmerte (5 %), økt amylase i blodet (6 %), økt melkesyre i blodet (5 %), cytolytisk hepatitt (6 %), økt lipase (6 %), smerte i armer og ben (6 %).

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Mitokondriell toksisitet

Mitokondriell toksisitet og laktacidose er blitt rapportert hos HIV-positive pasienter som fikk NRTI- behandling og ribavirin for samtidig HCV-infeksjon (se pkt. 4.4).

Laboratorieverdier for pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon

Selv om hematologisk toksisitet av nøytropeni, trombocytopeni og anemi forekom oftere hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon, kunne flertallet håndteres med doseendring og krevde sjeldent tidlig seponering av behandling (se pkt. 4.4). Unormale hematologiske tilstander ble oftere rapportert hos pasienter som fikk ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin sammenlignet med pasienter som fikk interferon alfa-2b i kombinasjon med ribavirin. I Studie 1 (se pkt. 5.1) ble en reduksjon i absolutt nøytrofiltall under 500 celler/mm3 sett hos 4 % (8/194) av pasientene og en reduksjon i blodplater under 50 000/mm3 sett hos 4 % (8/194) av pasientene som fikk ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin. Anemi (hemoglobin < 9,4 g/dl) ble rapportert hos 12 % (23/194) av pasientene behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin.

Reduksjon i CD4-lymfocytter

Behandling med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin ble forbundet med en reduksjon i absolutt CD4+-celletall innen de første 4 ukene uten en reduksjon i prosentandel av CD4+-celler. Reduksjonen i CD4+-celletall var reversibel ved dosereduksjon eller behandlingsstopp. Bruken av ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin hadde ingen synlig negativ effekt på kontrollen av HIV-viremi under behandling eller oppfølging. Begrensede sikkerhetsdata (N=25) er tilgjengelige hos pasienter med samtidig infeksjon med CD4+-celletall < 200 μl (se pkt. 4.4).

Se de respektive preparatomtalene til de antiretrovirale legemidlene som skal tas sammen med HCV-behandling for informasjon og håndtering av toksisitet spesifikk for hvert produkt, og potensialet for overlappende toksisitet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin.

Pediatrisk populasjon Oppsummering av sikkerhetsprofilen

I en klinisk studie med 107 barn og ungdommer (3-17 år) som fikk kombinasjonsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin, var dosejusteringer nødvendig hos 25 % av pasientene, mest vanlig på grunn av anemi, nøytropeni og vekttap. Generelt var bivirkningsprofilen hos barn og ungdom lik den sett hos voksne, men veksthemming er spesifikt for barn. Under kombinasjonsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin i 48 uker ble veksthemming sett, som resulterte i redusert høyde hos noen pasienter (se pkt. 4.4). Vekttap og veksthemming var svært vanlig under behandling (ved slutten av behandlingen var gjennomsnittlig reduksjon fra utgangspunktet i vekt- og høydepersentiler på henholdsvis 15 persentiler og 8 persentiler) og veksthastigheten var hemmet (< 3. persentil hos 70 % av pasientene).

Ved slutten av oppfølgingsperioden på 24 uker, var gjennomsnittlig reduksjon fra utgangspunktet i vekt- og høydepersentiler fortsatt på henholdsvis 3 persentiler og 7 persentiler, og 20 % av barna hadde fortsatt hemmet vekst (veksthastighet < 3. persentil). 94 av 107 barn ble med i en 5 årig oppfølgingsstudie. Effektene på vekst var mindre hos de barna som ble behandlet i 24 uker enn hos de som ble behandlet i 48 uker. Fra før behandling og til slutten av langtidsoppfølgingen blant barna

behandlet i 24 eller 48 uker, ble høyde-for-alder persentilen redusert med henholdsvis 1,4 og 9,0 persentiler. 24 % av barna (11/46) behandlet i 24 uker og 40 % (19/48) av barna behandlet i

48 uker hadde en reduksjon på >15 persentiler i høyde-for-alder, fra før behandling til slutten av den 5–årige oppfølgingsstudien sammelignet med baselinepersentiler før behandling. 11 % av barna (5/46) behandlet i 24 uker og 13 % av barna (6/48) behandlet i 48 uker viste en reduksjon på >30 persentiler i høyde-for-alder, fra baseline før behandling til slutten av den 5–årige oppfølgingsstudien. Før behandling til slutten av den 5–årige oppfølgingsstudien var det for vekt en reduksjon på 1,3 og 5,5 i vekt-for-alder persentiler, hos barn behandlet i henholdvis 24 eller 48 uker. Før behandling til slutten av den 5–årige oppfølgingsstudien var det for BMI en reduksjon på 1,8 og 7,5 i vekt-for-alder persentiler, hos barn behandlet i henholdvis 24 eller 48 uker. Reduksjonen i gjennomsnittlig høydepersentil ved ett år av langtidsoppfølgingen var spesielt fremtredende hos barn i prepubertal alder. Reduksjon i høyde, vekt og BMI Z score som ble observert under behandlingsfasen sammenlignet med en normativ populasjon ble ikke fullstendig reversert ved slutten av langtidsoppfølgingsstudien av barn behandlet i 48 uker (se pkt. 4.4).

De vanligste bivirkningene i behandlingsfasen av denne studien hos alle pasienter var pyreksi (80 %), hodepine (62 %), nøytropeni (33 %), tretthet (30 %), anoreksi (29 %) og erytem på injeksjonsstedet (29 %). Kun 1 pasient avsluttet behandling som følge av en bivirkning (trombocytopeni). De fleste bivirkningene rapportert i denne studien var milde eller moderate i alvorlighetsgrad. Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 7 % (8/107) av alle pasientene og inkluderte smerte på injeksjonsstedet (1 %), smerte i ekstremiteter (1 %), hodepine (1 %), nøytropeni (1 %) og pyreksi (4 %). Viktige behandlingsrelaterte bivirkninger som oppstod i denne pasientpopulasjonen var nervøsitet (8 %), aggresjon (3 %), sinne (2 %), depresjon/depressivt humør (4 %) og hypotyreoidisme (3 %) og

5 pasienter fikk levotyroksinbehandling for hypotyreoidisme/forhøyet TSH.

Tabell over bivirkninger

Følgende behandlingsrelaterte bivirkninger ble rapportert hos barn og ungdom behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin. Disse bivirkningene er oppført i Tabell 7 etter organklasse og frekvens (svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10) og mindre vanlige (≥ 1/1000 til

< 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) eller ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 7 Bivirkninger rapportert som svært vanlige, vanlige og mindre vanlige i kliniske studier med barn og ungdom behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin.

Infeksiøse og parasittære sykdommer

Vanlige:

Soppinfeksjon, influensa, oral herpes, otitis media, streptokokkfaryngitt,

 

nasofaryngitt, sinusitt

Mindre vanlige:

Pneumoni, askaridose, enterobidose, herpes zoster, cellulitt,

 

urinveisinfeksjon, gastroenterititt

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

Svært vanlige:

Anemi, leukopeni, nøytropeni

Vanlige:

Trombocytopeni, lymfadenopati

Endokrine sykdommer

 

Vanlige:

Hypotyreoidisme

Metabolism and nutrition disorders

Svært vanlige:

Anoreksi, redusert appetitt

 

 

Psykiatriske lidelser

 

Vanlige:

Selvmordstanker§, selvmordsforsøk§, depresjon, aggresjon, følelsesmessig

 

ustabil, sinne, agitasjon, angst, humørforandring, rastløshet, nervøsitet,

 

insomni

Mindre vanlige:

Unormal oppførsel, depressivt humør, følesesmessig forstyrrelse, frykt,

 

mareritt

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige:

Hodepine, svimmelhet

Vanlige:

Dysgeusi, synkope, nedsatt konsentrasjon, somnolens, dårlig søvnkvalitet

 

 

Mindre vanlige:

Nevralgi, letargi, parestesi, hypoestesi, psykomotorisk hyperaktivitet,

 

tremor

Øyesykdommer

 

Vanlige:

Øyesmerte

Mindre vanlige:

Konjunktival hemoragi, øyepruritus, keratitt, tåkesyn, fotofobi

 

 

Sykdommer i øre og labyrint

Vanlige:

Vertigo

Hjertesykdommer

 

Vanlige:

Palpitasjon, takykardi

Karsykdommer

 

Vanlige:

Rødme

Mindre vanlige:

Hypotensjon, blekhet

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Vanlige:

Hoste, epistakse, smerte i svelg og strupehode

 

 

Mindre vanlige:

Pipende pust, ubehag i nesen, rhinoré

Gastrointestinale sykdommer

Mindre vanlige:

Abdominalsmerte, smerte i øvre abdomen oppkast, kvalme

Vanlige:

Diaré, aftøs stomatitt, keilose, munnsår, ubehag i magen, smerte i munnen

 

 

Mindre vanlige:

Dyspepsi, gingivitt

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

Mindre vanlige:

Leverforstørrelse

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige:

Alopesi, tørr hud

Vanlige:

Pruritus, utslett, erytematøst utslett, eksem, akne, erytem

 

 

Mindre vanlige:

Fotosensitivitetsreaksjon, makulopapuløst utslett, hudavflassing,

 

pigmenteringsforstyrrelse, atopisk dermatitt, hudmisfarging

Hud- og underhudssykdommer

Svært vanlige:

Myalgi, artralgi

Vanlige:

Smerte i muskel og skjelett, smerte i ekstremiteter, ryggsmerte

Mindre vanlige:

Muskelkontraksjon, muskelrykning

Sykdommer i nyre og urinveier

Mindre vanlige:

Proteinuri

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

Mindre vanlige:

Jenter: Dysmenoré

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Svært vanlige:

Erytem på injeksjonsstedet, tretthet, pyreksi, stivhet, influensalignende

 

sykdom, asteni, smerte, sykdomsfølelse, irritabilitet

 

 

Vanlige:

Reaksjoner på injeksjonsstedet, kløe på injeksjonsstedet, utslett på

 

injeksjonsstedet, tørrhet på injeksjonsstedet, smerte på injeksjonsstedet,

 

føle seg kald

Mindre vanlige:

Brystsmerte, ubehag i brystet, ansiktsmerte

Undersøkelser

 

Svært vanlige:

Redusert veksthastighet (redusert høyde og/eller vekt for alderen)

Vanlige:

Økning av tyreoideastimulerende hormon i blod, økning av tyreoglobulin

Mindre vanlige:

Positiv for anti-tyreoid antistoff

Skader og forgiftninger

Mindre vanlige:

Kontusjon

§klasseeffekt for interferon-alfa produkter – rapportert med standard interferonbehandling hos voksne og pediatriske pasienter; rapportert med ViraferonPeg hos voksne pasienter.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger hos barn og ungdom

De fleste endringene i laboratorieverdiene i kliniske studier med ViraferonPeg/ribavirin var milde eller moderate. Redusert hemoglobin, hvite blodceller, blodplater, nøytrofile og økning i bilirubin kan kreve dosereduksjon eller seponering (se pkt. 4.2). Under den kliniske studien med ViraferonPeg brukt i kombinasjon med ribavirin ble det sett endringer i laboratorieverdier hos noen pasienter, som returnerte til utgangsnivåer innen få uker etter behandlingsslutt.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Doser opp til 10,5 ganger den tilsiktede dosen er blitt rapportert. Den maksimale daglige dosen rapportert for én dag er 1200 mikrogram. Bivirkningene sett ved overdosering med ViraferonPeg samsvarer som regel med den kjente sikkerhetsprofilen til ViraferonPeg. Alvorlighetsgraden av bivirkningene kan allikevel være høyere. Det finnes ingen spesifikk motgift for ViraferonPeg. Standardmetoder for å øke eliminasjonen av legemiddelet, som f. eks. dialyse, har ikke vist seg å være brukbare. Symptomatisk behandling og nøye overvåkning av pasienten anbefales derfor ved tilfeller av overdosering. Forskrivende lege anbefales å rådføre seg med Giftinformasjonen hvis det er mulig.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Immunstimulanter, Interferoner, ATC-kode: L03A B10.

Rekombinant interferon alfa-2b er kovalent konjugert med monometoksypolyetylenglykol med en gjennomsnittlig substitusjonsgrad på 1 mol polymer/mol protein. Den gjennomsnittlige molekylvekten er ca. 31300 dalton, hvor proteindelen utgjør ca. 19300.

Virkningsmekanisme

In vitro og in vivo studier tyder på at den biologiske aktivitet hos ViraferonPeg kommer fra dets interferon alfa-2b-del.

Interferoner utøver sine cellulære aktiviteter gjennom å bindes til spesifikke membranreseptorer på celleoverflaten. Studier med andre interferoner har vist artsspesifisitet. Imidlertid er visse arter av aper, f.eks. rhesusaper, mottagelige for farmakodynamisk stimulering etter eksponering for humane type I interferoner.

Når interferon er bundet til cellemembranen, initieres en kompleks sekvens av intracellulære forløp inkludert induksjon av visse enzymer. Man antar at denne prosessen, i det minste delvis, er ansvarlig for de ulike cellulære svar på interferon, inkludert inhibering av virusreplikasjon i virusinfiserte celler, hemming av celleproliferasjon og immunmodulerende aktiviteter som økning av fagocytisk aktivitet hos makrofager og økning av spesifikk cytotoksisitet av lymfocytter på målceller. Noen eller alle disse aktivitetene kan bidra til interferonenes terapeutiske effekter.

Rekombinant interferon alfa-2b hemmer også virusreplikasjon in vitro og in vivo. Selv om den eksakte antivirale virkningsmekanismen for rekombinant interferon alfa-2b er ukjent, ser det ut til at

vertscellens metabolisme forandres. Denne virkningen hemmer virusreplikasjon, eller dersom replikasjon inntreffer, så er de progene virionene ikke i stand til å forlate cellen.

Farmakodynamiske effekter

Farmakodynamikken for ViraferonPeg ble vurdert i en endose-studie med friske personer ved å undersøke forandringer i oral temperatur, konsentrasjonen av effektorproteiner som neopterin og 2’5’- oligoadenylatsyntetase (2’5’-OAS) i serum, så vel som antall hvite blodlegemer og nøytrofile. Personer som ble behandlet med ViraferonPeg viste milde doserelaterte forhøyelser av kroppstemperatur.

Etter engangsdoser av ViraferonPeg mellom 0,25 og 2,0 mikrogram/kg/uke, økte serumkonsentrasjonen av neopterin i serum på en doseavhengig måte. Redusert antall nøytrofile og hvite blodlegemer ved slutten av uke 4 korrelerte med dosen ViraferonPeg.

Klinisk effekt og sikkerhet – Voksne

Trippelbehandling med ViraferonPeg, ribavirin og boceprevir

Se preparatomtale for boceprevir.

Monoterapi med ViraferonPeg og kombinasjonsbehandling med ViraferonPeg og ribavirin Naive pasienter

To pivotale studier er utført, en med ViraferonPeg monoterapi (C/I97-010), den andre med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (C/I98-580). Pasienter utvalgt til disse studiene hadde kronisk hepatitt C bekreftet ved en positiv HCV-RNA polymerase kjedereaksjon (PCR)-analyse

(> 30 IE/ml), en leverbiopsi som stemte overens med en histologisk diagnose av kronisk hepatitt uten noen annen kjent årsak til kronisk hepatitt og forhøyet ALAT i serum.

I studien med ViraferonPeg monoterapi ble totalt 916 naive pasienter med kronisk hepatitt C behandlet med ViraferonPeg (0,5, 1,0 eller 1,5 mikrogram/kg/uke) i ett år med en oppfølgingsperiode på seks måneder. I tillegg fikk 303 pasienter interferon alfa-2b (3 millioner internasjonale enheter [MIE] tre ganger i uken) som sammenligning. Denne studien viste at ViraferonPeg var bedre enn interferon alfa- 2b (Tabell 8).

I ViraferonPeg kombinasjonsstudien ble totalt 1530 naive pasienter behandlet i ett år med en av de følgende kombinasjonsregimene:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uke) + ribavirin (800 mg/dag), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uke i en måned etterfulgt av 0,5 mikrogram/kg/uke

i11 måneder) + ribavirin (1000/1200 mg/dag), (n = 514).

-Interferon alfa-2b (3 MIE tre ganger i uken) + ribavirin (1000/1200 mg/dag), (n = 505).

In denne studien var kombinasjonen av ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uke) og ribavirin signifikant mer effektiv enn kombinasjonen av interferon alfa-2b og ribavirin (Tabell 8), spesielt hos pasienter infisert med genotype 1 (Tabell 9). Vedvarende respons ble målt ved responsfrekvensen seks måneder etter avsluttet behandling.

HCV genotype og grunnverdien av virusmengde er prognostiske faktorer som er kjent at påvirker responsfrekvensen. Imidlertid viste reponsfrekvensen i denne studien også å være avhengig av ribavirindosen som ble gitt i kombinasjon med ViraferonPeg eller interferon alfa-2b. Hos de pasientene som fikk > 10,6 mg/kg ribavirin (800 mg dose for en normalpasient på 75 kg) var responsfrekvesen signifikant høyere enn hos de pasientene som fikk 10,6 mg/kg ribavirin, uavhengig av genotype eller virusmengde (Tabell 9), mens responsfrekvensen hos pasienter som fikk

> 13,2 mg/kg ribavirin var enda høyere.

Tabell 8

Vedvarende virologisk respons (% HCV negative pasienter)

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterapi

 

ViraferonPeg + ribavirin

Behandlingsregime

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Antall pasienter

 

 

Respons etter avsluttet

49 %

 

41 %

33 %

 

24 %

65 %

56 %

54 %

behandling

 

 

 

Vedvarende respons

23 %*

 

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

47 %

47 %

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 MIE

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIE) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

**

p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

 

 

 

 

 

 

 

Tabell 9 Vedvarende responsfrekvens med ViraferonPeg + ribavirin (med henblikk på ribavirindose, genotype og virusmengde)

HCV genotype

Ribavirindose

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Alle genotyper

Alle

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genotype 1

Alle

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genotype 1

Alle

73 %

 

51 %

45 %

600 000 IE/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genotype 1

Alle

30 %

 

27 %

29 %

> 600 000 IE/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

Alle

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5 til 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MIE) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

I studien med ViraferonPeg monoterapi var livskvaliteten generelt mindre påvirket ved

0,5 mikrogram/kg ViraferonPeg enn av både 1,0 mikrogram/kg ViraferonPeg en gang i uken eller 3 MIE interferon alfa-2b tre ganger i uken.

I en separat studie fikk 224 pasienter med genotype 2 eller 3 ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg subkutant en gang i uken i kombinasjon med ribavirin 800 mg – 1400 mg peroralt i 6 måneder (basert på kroppsvekt fikk kun 3 pasienter som veide > 105 kg dosen på 1400 mg) (Tabell 10).

Tjuefire prosent hadde brodannende fibrose eller cirrhose (Knodell 3/4).

Tabell 10. Virologisk respons ved behandlingsslutt, vedvarende virologisk respons og tilbakefall i forhold til HCV-genotype and virusmengde*

 

ViraferonPeg 1,5

g/kg en gang i uken og Ribavirin 800-1400 mg/dag

 

Behandlingsslutt

Vedvarende virologisk respons

Tilbakefall

 

Respons

 

 

 

Alle pasienter

94 % (211/224)

 

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

 

93 % (39/42)

7 % (3/42)

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg en gang i uken og Ribavirin 800-1400 mg/dag

600 000 IE/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IE/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 IE/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IE/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

 

 

 

 

* Enhver pasient med et ikke-detektbar HCV-RNA nivå ved oppfølgingsbesøket i uke 12, og manglende data ved oppfølgingsbesøket i uke 24 ble ansett som en vedvarende responder. Enhver pasient med manglende data ved og etter oppfølgingsbesøket i uke 12 ble ansett å være en non-responder ved oppfølgingsbesøket i uke 24.

Behandlingen med 6 måneders varighet i denne studien ble bedre tolerert enn ett års behandlingen i den pivotale kombinasjonsstudien; for behandlingsavbrudd 5 % mot 14 % og doseendring 18 % mot 49 %.

I en ikke-komparativ studie fikk 235 pasienter med genotype 1 og lav virusmengde (< 600 000 IE/ml) ViraferonPeg, 1,5 mikrogram/kg subkutant, en gang i uken, i kombinasjon med vektjustert ribavirin. Total vedvarende responsrate etter 24 ukers behandlingsvarighet var 50 %. Førtien prosent av pasientene (97/235) hadde ikke-detekterbare plasma HCV-RNA-nivåer i uke 4 og uke 24 av behandlingen. I denne undergruppen var det en vedvarende virologisk responsrate på 92 % (89/97). Den høye vedvarende responsraten i denne undergruppen av pasienter ble sett i en interimanalyse (n=49) og bekreftet prospektivt (n=48).

Begrensede historiske data indikerer at behandling i 48 uker kan være forbundet med en høyere vedvarende responsrate (11/11) og med en lavere risiko for tilbakefall (0/11 sammenlignet med 7/96 etter 24 ukers behandling).

En stor randomisert studie sammenlignet sikkerhet og effekt av behandling i 48 uker med to ViraferonPeg/ribavirin-regimer [ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg og 1,0 mikrogram/kg subkutant en gang ukentlig begge i kombinasjon med ribavirin 800 til 1400 mg peroralt daglig (delt på to doser)] og peginterferon alfa-2a 180 mikrogram subkutant en gang ukentlig med ribavirin 1000 til 1200 mg peroralt daglig (delt på to doser) hos 3070 behandlingsnaive voksne med kronisk hepatitt C

genotype 1. Behandlingsrespons ble målt som vedvarende virologisk respons (SVR), som defineres som ikke-detekterbar HCV-RNA ved uke 24 etter behandling (se Tabell 11).

Tabell 11 Virologisk respons ved behandlingsuke 12, respons ved behandlingsslutt, tilbakefallsrate* og vedvarende virologisk respons (SVR)

Behandlingsgruppe

 

% (antall) pasienter

 

 

ViraferonPeg

ViraferonPeg

peginterferon alfa-2a

 

1,5 µg/kg

1,0 µg/kg

180 µg

 

+ ribavirin

+ ribavirin

+ ribavirin

Ikke-detekterbar

 

 

 

HCV-RNA ved

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

behandlingsuke 12

 

 

 

Respons ved

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

behandlingsslutt

 

 

 

Tilbakefall

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

 

 

 

 

SVR hos pasienter med

 

 

 

ikke-detekterbar

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

HCV-RNA ved

 

 

 

behandlingsuke 12

 

 

 

*HCV-RNA PCR analyse med en nedre kvantitetsgrense på 27 IE/ml

Manglende tidlig virologisk respons ved behandlingsuke 12 (detekterbar HCV-RNA med en < 2 log10 reduksjon fra utgangspunktet) var et kriterium for seponering av behandling.

I alle tre behandlingsgruppene var vedvarende virologiske responsrater like. Hos pasienter med afrikansk-amerikansk opprinnelse (som er kjent for å være en dårlig prognostisk faktor for å bli kvitt HCV) resulterte behandling med ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg)/ribavirin i kombinasjonsbehandling i en høyere vedvarende virologisk responsrate sammenlignet med ViraferonPeg 1,0 mikrogram/kg dose. Med ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg pluss ribavirindose var vedvarende virologiske responsrater lavere hos pasienter med cirrhose, hos pasienter med normale ALAT-nivåer, hos pasienter med virusmengde > 600 000 IE/ml før behandling og hos pasienter

> 40 år. Kaukasiske pasienter hadde en høyere vedvarende virologisk responsrate sammenlignet med de afrikansk-amerikanske. Blant pasientene med ikke-detekterbar HCV-RNA ved behandlingsslutt var tilbakefallsraten 24 %.

Forventet vedvarende virologisk respons - Naive pasienter: Virologisk respons ved uke 12, definert som en reduksjon i virusmengde på minimum 2-log eller ikke-detekterbare nivåer av HCV-RNA. Virologisk respons ved uke 4, definert som en reduksjon i virusmengde på minimum 1-log eller ikke-detekterbare nivåer av HCV-RNA. Disse tidspunktene (behandlingsuke 4 og behandlingsuke 12) har vist seg å være gode indikatorer på vedvarende respons (Tabell 12).

Tabell 12 Forventet verdi av virologisk respons under behandling med ViraferonPeg 1,5 mikrogram/kg/ribavirin 800-1400 mg i kombinasjonsbehandling

 

 

Negativ

 

 

Positiv

 

 

Ingen

 

 

 

 

 

 

respons ved

Ingen

Negativ

Respons ved

 

Positiv

 

behandlings-

vedvarende

forventet

behandlings-

Vedvarende

forventet

 

uke

respons

verdi

uke

respons

verdi

Genotype 1*

 

 

 

 

 

 

Ved uke

 

 

 

 

 

 

4***(n=950)

 

 

 

 

 

 

negativ

65 %

92 %

HCV-RNA

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

negativ

95 %

54 %

HCV-RNA

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

eller

 

 

 

 

 

 

≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

reduksjon i

 

 

 

 

 

 

virusmengde

 

 

 

 

 

 

Ved uke

 

 

 

 

 

 

12***(n=915)

 

 

 

 

 

 

negativ

85 %

81 %

HCV-RNA

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

negativ

N/A

57 %

HCV-RNA

 

 

 

 

 

(402/709)

eller

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

reduksjon i

 

 

 

 

 

 

virusmengde

 

 

 

 

 

 

Genotype 2, 3**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ved uke 12(n=

 

 

 

 

 

 

215)

 

 

 

 

 

 

negativ

50 %

83 %

HCV-RNA

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

eller

 

 

 

 

 

 

≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

reduksjon i

 

 

 

 

 

 

virusmengde

 

 

 

 

 

 

* Genotype 1 behandles i 48 uker.

** Genotype 2, 3 behandles i 24 uker.

*** De presenterte resultatene er fra et bestemt tidspunkt. Pasientens resultat for uke 4 eller uke 12 kan være manglende eller annerledes.

Disse kriteriene ble brukt i protokollen: Dersom HCV-RNA er positiv ved uke 12 og < 2log10 reduksjon fra utgangspunktet, seponeres pasientens behandling. Dersom HCV-RNA er positiv ved uke 12 og > 2log10 reduksjon fra utgangspunktet, re-testes HCV-RNA ved uke 24 og dersom positiv, seponeres pasientens behandling.

Den negative forventede verdien for vedvarende respons hos pasienter behandlet med ViraferonPeg monoterapi var 98 %.

Pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon

To studier er blitt utført hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon. Behandlingsresponsen i begge disse studiene er presentert i Tabell 13. Studie 1 (RIBAVIRIC, P01017) var en randomisert, multisenterstudie som inkluderte 412 tidligere ubehandlede voksne pasienter med kronisk hepatitt C som samtidig var infisert med HIV. Pasienter ble randomisert til å få enten

ViraferonPeg (1,5 mikrogram/kg/uke) pluss ribavirin (800 mg/dag) eller interferon alfa-2b (3 MIE TIW) pluss ribavirin (800 mg/dag) i 48 uker med en oppfølgingsperiode på 6 måneder. Studie 2 (P02080) var en randomisert, enkeltsenterstudie som inkluderte 95 tidligere ubehandlede voksne pasienter med kronisk hepatitt C som samtidig var infisert med HIV. Pasienter ble randomisert til å få enten ViraferonPeg (100 eller 150 mikrogram/uke, basert på vekt) pluss ribavirin (800-1200 mg/dag, basert på vekt) eller interferon alfa-2b (3 MIE TIW) pluss ribavirin (800-1200 mg/dag, basert på vekt). Behandlingsvarigheten var 48 uker med en oppfølgingsperiode på 6 måneder, unntatt for pasienter infisert med genotype 2 eller 3 og virusmengde < 800 000 IE/ml (Amplicor), som ble behandlet i

24 uker med en 6 måneders oppfølgingsperiode.

Tabell 13 Vedvarende virologisk respons basert på genotype etter ViraferonPeg i kombinasjon

med Ribavirin hos pasienter med samtidig HCV- og HIV-infeksjon

 

 

Studie 11

 

 

Studie 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

 

ViraferonPeg

Interferon

 

(100 eller

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

150c µg/uke)

(3 MIE TIW)

 

 

uke) +

(3 MIE TIW) +

 

+ ribavirin

+ ribavirin

p-

 

ribavirin

ribavirin

p-

(800-

(800-

 

(800 mg)

(800 mg)

verdia

1200 mg)d

1200 mg)d

verdib

Alle

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

21 % (9/43)

0,017

Genotype 1,

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

7 % (2/27)

0,007

 

 

 

 

 

 

Genotype 2,

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

47 % (7/15)

0,730

 

 

 

 

 

 

MIE = millioner internasjonale enheter, TIW = tre ganger i uken.

a:p-verdi basert på Cochran-Mantel Haenszel Chi square test.

b:p-verdi basert på chi-square test.

c:pasienter < 75 kg fikk 100 µg/uke ViraferonPeg og pasienter ≥ 75 kg fikk 150 µg/uke ViraferonPeg.

d:ribavirindose var 800 mg for pasienter < 60 kg, 1000 mg for pasienter 60-75 kg, og 1200 mg for pasienter > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisk respons: Leverbiopsier ble tatt før og etter behandling i Studie 1 og var tilgjengelig for 210 av de 412 pasientene (51 %). Både Metavir-skåren og Ishak-graden ble redusert blant pasientene behandlet med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin. Denne nedgangen var signifikant blant respondere (-0,3 for Metavir og -1,2 for Ishak) og stabil (-0,1 for Metavir og -0,2 for Ishak) blant non- respondere. Når det gjelder aktivitet viste ca. en tredjedel av pasientene med vedvarende respons en bedring og ingen ble dårligere. I denne studien ble det ikke sett noen bedring av fibrose. Steatose ble signifikant bedre hos pasienter infisert med HCV Genotype 3.

ViraferonPeg/ribavirin-rebehandling av pasienter med tidligere behandlingssvikt

I en ikke-komparativ studie ble 2293 pasienter med moderat til alvorlig fibrose, med tidligere behandlingssvikt med kombinasjonen alfa-interferon/ribavirin, rebehandlet med 1,5 mikrogram/kg ViraferonPeg subkutant én gang i uken, i kombinasjon med vektjustert ribavirin. Tidligere behandlingssvikt ble definert som residiv eller non-respons (positiv HCV-RNA i slutten av minst 12 ukers behandling).

Pasienter som var HCV-RNA-negative i behandlingsuke 12 fortsatte behandling i 48 uker og ble fulgt opp i 24 uker etter behandling. Respons uke 12 ble definert som ikke-detekterbar HCV-RNA etter

12 uker med behandling. Vedvarende virologisk respons (SVR) er definert som ikke-detekterbar HCV-RNA i uke 24 etter behandling (Tabell 14).

Tabell 14 Responsfrekvens på rebehandling hos pasienter med tidligere behandlingssvikt

 

Pasienter med ikke-detekterbar HCV-RNA

 

 

 

 

i Behandlingsuke 12 og SVR ved rebehandling

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

populasjon*

 

Respons

SVR % (n/N)

Respons

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

Uke 12 % (n/N)

99 % KI

Uke 12 %

99 % KI

99 % KI

 

 

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Totalt

38,6 (549/1423)

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Tidligere respons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Residiv

67,7 (203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1385)

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotype

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2 (343/1135)

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0 (6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibrose-grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Utgangsverdi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmengde

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL

32,4 (280/864)

56,1 (157/280)

26,5 (152/573)

41,4 (63/152)

16,6

(239/1441)

(>600 000 IE/ml)

 

48,4; 63,7

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

LVL

48,3 (269/557)

62,8 (169/269)

41,0 (118/288)

61,0 (72/118)

30,2

(256/848)

(≤600 000 IE/ml)

 

55,2; 70,4

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

NR: Non-responder definert som positiv serum/plasma-HCV-RNA ved slutten av minst 12 ukers behandling. Plasma-HCV-RNA måles med en forskningsbasert kvantitativ polymerase kjedereaksjon (PCR)-analyse ved et sentralt laboratorium

*Intent to treat-populasjonen inkluderer 7 pasienter hvor minimum 12 uker av tidligere behandling ikke kunne verifiseres.

Totalt hadde ca. 36 % (821/2286) av pasientene ikke-detekterbare nivåer av HCV-RNA i plasma i uke 12 av behandlingen, målt ved bruk av en forskningsbasert test (deteksjonsgrense 125 IE/ml). I denne undergruppen var vedvarende virologisk responsrate 56 % (463/823). For pasienter med tidligere behandlingssvikt med ikke-pegylert interferon eller pegylert interferon og som var negative i uke 12, var vedvarende responsrate henholdsvis 59 % og 50 %. Av 480 pasienter med > 2 log virusreduksjon, men med detekterbart virus i uke 12, fortsatte totalt 188 pasienter med behandling. Hos disse pasientene var vedvarende virologisk respons (SVR) 12 %.

Det var lavere sannsynlighet for at non-respondere på tidligere behandling med pegylert interferon alfa/ribavirin oppnådde en uke 12-respons på rebehandling, sammenlignet med non-respondereikke-pegylert interferon alfa/ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Hvis en uke 12-respons ble oppnådd, var det likevel liten forskjell i SVR uavhengig av tidligere behandling eller tidligere respons.

Effektdata over lenger tid - Voksne

En stor langtidsoppfølgingsstudie inkluderte 567 pasienter etter behandling i en tidligere studie med ViraferonPeg (med eller uten ribavirin). Hensikten med studien var å evaluere holdbarheten av vedvarende virologiske respons og vurdere effekten av fortsatt viral negativitet på kliniske resultater. 327 pasienter fullførte minst 5 år av langtidsoppfølgingen og kun 3 av 366 vedvarende respondere fikk tilbakefall i løpet av studien.

Kaplan-Meier estimatet for fortsatt vedvarende respons over 5 år for alle pasienter er 99 % (95 % KI: 98-100 %). Vedvarende virologisk respons etter behandling av kronisk HCV med ViraferonPeg (med eller uten ribavirin) resulterer i langvarig fravær av viruset hvilket medfører sanering av den hepatiske infeksjonen og klinisk “helbredelse” av kronisk HCV. Dette utelukker imidlertid ikke forekomsten av hepatiske tilfeller hos pasienter med cirrhose (inklusive hepatokarsinom).

Klinisk effekt og sikkerhet – pediatrisk populasjon

Barn og ungdom fra 3 til 17 år med kompensert kronisk hepatitt C og detekterbar HCV-RNA ble inkludert i en multisenterstudie, og behandlet med ribavirin 15 mg/kg per dag pluss ViraferonPeg 60 mikrogram/m2 en gang ukentlig i 24 eller 48 uker, basert på HCV-genotype og virusmengde ved utgangspunkt. Alle pasientene skulle følges i 24 uker etter behandlingsslutt. Totalt 107 pasienter fikk behandling, derav 52 % jenter, 89 % kaukasiere, 67 % med HCV genotype 1 og 63 % < 12 år. Studiepopulasjonen besto hovedsakelig av barn med mild til moderat hepatitt C. På grunn av manglende data hos barn med alvorlig progresjon av sykdommen og potensialet for bivirkninger, må

nytte/risiko ved kombinasjonen av ViraferonPeg med ribavirin vurderes nøye i denne populasjonen (se pkt. 4.1, 4.4 og 4.8). Studieresultatene er oppsummert i Tabell 15.

Tabell 15 Vedvarende virologiske responsrater (na,b (%)) hos tidligere ubehandlede barn og ungdom etter genotype og behandlingsvarighet – Alle pasienter n = 107

 

24 uker

48 uker

Alle Genotyper

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotype 1

-

38/72 (53 %)

Genotype 2

14/15 (93 %)

-

Genotype 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotype 4

-

4/5 (80 %)

a:Behandlingsrespons ble definert som ikke-detekterbar HCV-RNA 24 uker etter behandling, nederste deteksjonsgrense = 125 IE/ml.

b:n = antall respondere/antall pasienter med en gitt genotype og bestemt behandlingsvarighet.

c:Pasienter med genotype 3 og lav virusmengde (< 600 000 IE/ml) ble behandlet i 24 uker, mens de med genotype 3 og høy virusmengde (≥ 600 000 IE/ml) ble behandlet i 48 uker.

Effektdata over lengre tid – pediatrisk populasjon

En femårig langtids-, observasjons- og oppfølgingsstudie inkluderte 94 pediatriske pasienter med kronisk hepatitt C i en multisenterstudie etter behandling. Av disse var 63 vedvarende respondere. Hensikten med studien var å evaluere årlig varigheten av vedvarende virologisk respons (SVR) og vurdere effekten av fortsatt viral negativitet på kliniske resultater hos pasienter som var vedvarende respondere 24 uker etter den 24 eller 48 uker lange behandlingen med peginterferon alfa-2b og ribavirin. Etter 5 år fullførte 85 % (80/94) av alle de inkluderte barna og 86 % (54/63) av de vedvarende responderne hele studien. Ingen av de pediatriske pasientene med SVR fikk tilbakefall under den 5-årige oppfølgingsstudien.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

ViraferonPeg er et velkarakterisert polyetylenglykol modifisert (”pegylert”) derivat av interferon alfa- 2b og består hovedsakelig av monopegylerte species. ViraferonPegs halveringstid i plasma er forlenget sammenlignet med ikke-pegylert interferon alfa-2b. ViraferonPeg kan depegyleres til fritt interferon alfa-2b. Den biologiske aktiviteten av den pegylerte isomeren er kvalitativ lik, men svakere enn fritt interferon alfa-2b.

Etter subkutan administrering inntreffer maksimale serumkonsentrasjoner mellom 15-44 timer etter dosering og vedvarer i opp til 48-72 timer etter administrering.

Økning av Cmax og AUC for ViraferonPeg er doserelaterte. Gjennomsnittet for det tilsynelatende distribusjonsvolumet er 0,99 l/kg.

Ved gjentatt dosering skjer en akkumulering av immunreaktive interferoner. Det er imidlertid kun en svak økning av biologisk aktivitet målt gjennom en bioanalyse.

Gjennomsnittlig verdi (standard avvik) for halveringstiden ved eliminering av ViraferonPeg er omtrent 40 timer (13,3 timer), med et tilsynelatende clearance på 22,0 ml/time/kg. Mekanismene som er involvert i clearance for interferoner hos mennesker er ikke blitt undersøkt fullt ut. Eliminering via nyrene kan imidlertid stå for en mindre del (ca. 30 %) av tilsynelatende clearance for ViraferonPeg.

Nedsatt nyrefunksjon

Nyreclearance synes å stå for 30 % av total clearance for ViraferonPeg. I en engangsdosestudie (1,0 mikrogram/kg) hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, økte Cmax, AUC og halveringstiden i relasjon til graden av nedsatt nyrefunksjon.

Etter flere doser av ViraferonPeg (1,0 mikrogram/kg subkutant gitt hver uke i fire uker) ble clearance av ViraferonPeg redusert med et gjennomsnitt på 17 % hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-49 ml/minutt) og med et gjennomsnitt på 44 % hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 15-29 ml/minutt) sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Basert på enkeltdosedata var clearance lik hos pasienter med alvorlig nedsatt

nyrefunksjon som ikke fikk hemodialyse og hos pasienter som fikk hemodialyse. ViraferonPegdosen i monoterapi skal reduseres hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4). Pasienter med kreatininclearance < 50 ml/minutt skal ikke behandles med ViraferonPeg i kombinasjon med ribavirin (kombinasjonsbehandling eller trippelbehandling) (se pkt. 4.3).

Pga. betydelig interindividuell variasjon i farmakokinetikken for interferon, er det anbefalt at pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon kontrolleres nøye under behandling med ViraferonPeg (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Farmakokinetikken for ViraferonPeg er ikke blitt studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Eldre ( 65 år)

Farmakokinetikken for ViraferonPeg etter en subkutan engangsdose på 1,0 mikrogram/kg ble ikke påvirket av alder. Data tyder ikke på at justering av dosering er nødvendig utfra økende alder.

Pediatrisk populasjon

Flerdose farmakokinetiske egenskaper for ViraferonPeg og ribavirin (kapsler og mikstur, oppløsning) hos barn og ungdom med kronisk hepatitt C har blitt evaluert i en klinisk studie. Hos barn og ungdom som fikk kroppsoverflatetilpassede doser av ViraferonPeg på 60 mikrogram/m2/uke, er den log overførte ratio estimatet på eksponering i doseringsintervallet forventet å være 58 % (90 % KI: 141- 177 %) høyere enn hos voksne som får 1,5 mikrogram/kg/uke.

Interferonnøytraliserende faktorer

Tester av interferonnøytraliserende faktorer ble utført på serumprøver fra pasienter som fikk ViraferonPeg i kliniske studier. Interferronnøytraliserende faktorer er antistoffer som nøytraliserer interferonets antivirale aktivitet. Den kliniske forekomsten av nøytraliserende faktorer hos pasienter som får ViraferonPeg 0,5 mikrogram/kg er 1,1 %.

Overføring til sædvæsken

Overføring av ribavirin til sæd er studert. Ribavirinkonsentrasjon i sædvæske er tilnærmet dobbelt så høy som i serum. Systemisk eksponering av ribavirin hos en kvinnelig partner etter samleie med en behandlet pasient, er beregnet og holder seg ekstremt lav, sammenlignet med terapeutisk plasmakonsentrasjon av ribavirin.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

ViraferonPeg

Bivirkninger som ikke har blitt observert i kliniske studier, ble ikke sett i toksisitetsstudier på aper. Disse studiene var begrenset til fire uker på grunn av forekomsten av antistoffer mot interferon hos de fleste aper.

Reproduksjonssstudier med ViraferonPeg er ikke blitt utført. Interferon alfa-2b har vist seg å være abortfremkallende hos primater. Det er trolig at også ViraferonPeg forårsaker denne effekten. Effekter på fertilitet er ikke blitt fastslått. Det er ikke kjent hvorvidt komponenter i legemidlet skilles ut i brystmelk hos forsøksdyr eller i human brystmelk (se pkt. 4.6 for relevante humane data for graviditet og amming). ViraferonPeg viste intet genotoksisk potensiale.

Den relative ikke-toksisiteten av monometoksypolyetylenglykol (mPEG), som frigjøres fra ViraferonPeg gjennom metabolisme in vivo har vist seg i prekliniske akutte og subkroniske toksisitetsstudier på gnagere og aper, i standardstudier på embryoføtalutvikling og i mutagenisitetstester in vitro.

ViraferonPeg pluss ribavirin

I kombinasjon med ribavirin forårsaket ikke ViraferonPeg noen effekter som ikke allerede er kjent med noen av de aktive substansene alene. Den største behandlingsrelaterte endringen var en reversibel

mild til moderat anemi, hvor alvorlighetsgraden var høyere enn det som ble sett med ett av de aktive stoffene alene.

Det er ikke utført studier på juvenile dyr for å undersøke behandlingseffekten av ViraferonPeg på vekst, utvikling, seksuell modning og oppførsel. Prekliniske juvenile toksisitetsresultater har vist en liten, doserelatert reduksjon i total vekst hos neonatale rotter dosert med ribavirin (se pkt. 5.3 i preparatomtale for Rebetol dersom ViraferonPeg skal administreres i kombinasjon med ribavirin).

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Pulver

Dinatriumfosfat, vannfri

Natriumdihydrogenfosfatdihydrat

Sakkarose

Polysorbat 80

Oppløsningsvæske

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, bør dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

Før rekonstituering 3 år.

Etter rekonstituering

-Kjemisk og fysisk stabilitet under bruk er vist for 24 timer ved 2 C – 8 C.

-Fra mikrobiologisk synspunkt skal produktet benyttes umiddelbart. Dersom det ikke anvendes umiddelbart er oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser før bruk brukerens ansvar, og skal normalt ikke være lengre enn 24 timer ved 2 C – 8 C.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i kjøleskap (2 C – 8 C). Skal ikke fryses.

Oppbevaringsbetingelser for rekonstituert legemiddel, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Pulveret og oppløsningsvæsken er begge oppbevart i en to-kamret sylinderampulle (type I flint glass) adskilt av et brombutylgummistempel. Sylinderampullen er forseglet i den ene enden med en polypropylenhette foret med brombutylgummi, og i den andre enden med et brombutylgummistempel.

ViraferonPeg leveres som:

-1 ferdigfylt penn (CLEARCLICK) som inneholder pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning,

1 kanyle ("Push-On Needle"),

2 renseservietter,

-4 ferdigfylte penner (CLEARCLICK) som inneholder pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning,

4 kanyler ("Push-On Needle"),

8 renseservietter,

-12 ferdigfylte penner (CLEARCLICK) som inneholder pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning,

12 kanyler ("Push-On Needle"),

24 renseservietter.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

ViraferonPeg ferdigfylt penn skal tas ut av kjøleskapet før bruk for at injeksjonsvæsken skal bli romtemperert (ikke over 25 C).

ViraferonPeg 50 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn Hver ferdigfylte penn (CLEARCLICK) tilberedes med væsken som finnes i to-kammer

sylinderampulle (vann til injeksjonsvæsker) for administrering av opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon når dosen måles opp og injiseres. Hver ferdigfylte penn inneholder derfor et overskudd av mengde væske og ViraferonPeg pulver for dermed å sikre avgivelsen av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den tilberedte løsningen har en konsentrasjon på 50 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn Hver ferdigfylte penn (CLEARCLICK) tilberedes med væsken som finnes i to-kammer

sylinderampulle (vann til injeksjonsvæsker) for administrering av opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon når dosen måles opp og injiseres. Hver ferdigfylte penn inneholder derfor et overskudd av mengde væske og ViraferonPeg pulver for dermed å sikre avgivelsen av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den tilberedte løsningen har en konsentrasjon på 80 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn Hver ferdigfylte penn (CLEARCLICK) tilberedes med væsken som finnes i to-kammer

sylinderampulle (vann til injeksjonsvæsker) for administrering av opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon når dosen måles opp og injiseres. Hver ferdigfylte penn inneholder derfor et overskudd av mengde væske og ViraferonPeg pulver for dermed å sikre avgivelsen av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den tilberedte løsningen har en konsentrasjon på 100 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn Hver ferdigfylte penn (CLEARCLICK) tilberedes med væsken som finnes i to-kammer

sylinderampulle (vann til injeksjonsvæsker) for administrering av opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon når dosen måles opp og injiseres. Hver ferdigfylte penn inneholder derfor et overskudd av mengde væske og ViraferonPeg pulver for dermed å sikre avgivelsen av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den tilberedte løsningen har en konsentrasjon på 120 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn Hver ferdigfylte penn (CLEARCLICK) tilberedes med væsken som finnes i to-kammer

sylinderampulle (vann til injeksjonsvæsker) for administrering av opptil 0,5 ml løsning. Et lite volum vil tapes under tilberedningen av ViraferonPeg til injeksjon når dosen måles opp og injiseres. Hver ferdigfylte penn inneholder derfor et overskudd av mengde væske og ViraferonPeg pulver for dermed å sikre avgivelsen av den angitte dosen i 0,5 ml ViraferonPeg injeksjonsvæske, oppløsning. Den tilberedte løsningen har en konsentrasjon på 150 mikrogram i 0,5 ml.

ViraferonPeg skal injiseres subkutant etter at pulveret er tilberedt som beskrevet, kanylen er satt på og den forskrevne dosen er stilt inn. En fullstendig og illustrerende bruksanvisning finnes i vedlegget til pakningsvedlegget.

Som for alle parenterale legemidler skal den ferdig tilberedte oppløsningen kontrolleres visuelt før injeksjon. Den rekonstituerte løsningen skal være klar og fargeløs. Dersom den er misfarget eller inneholder partikler skal den tilberedte løsningen ikke brukes. Etter at injeksjonen er satt, skal ViraferonPeg ferdigfylt penn og eventuell væske som er igjen i denne destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

ViraferonPeg 50 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 mikrogram, pulver og væske til injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt penn EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

Dato for første godkjennelse: 25. mai 2000

Dato for siste fornyelse: 25. mai 2010

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter