Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Preparatomtale - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnWakix
ATC-kodeN07XX11
Stoffpitolisant
ProdusentBioprojet Pharma

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig.Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om hvordan du rapporterer bivirkninger.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Wakix 4,5 mg filmdrasjerte tabletter

Wakix 18 mg filmdrasjerte tabletter

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Wakix 4,5 mg filmdrasjert tablett

Hver tablett inneholder 5 mg pitolisanthydroklorid, som tilsvarer 4,45 mg pitolisant.

Wakix 18 mg filmdrasjert tablett

Hver tablett inneholder 20 mg pitolisanthydroklorid, som tilsvarer 17,8 mg pitolisant.

Se pkt. 6.1 for en komplett liste over hjelpestoffer.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert

Wakix 4,5 mg filmdrasjert tablett

Hvit, rund, bikonveks filmdrasjert tablett med diameter 3,7 mm, merket med «5» på den ene siden.

Wakix 18 mg filmdrasjert tablett

Hvit, rund, bikonveks filmdrasjert tablett med diameter 7,5 mm, merket med «20» på den ene siden.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Wakix er indisert for voksne, for behandling av narkolepsi med eller uten katapleksi (se også pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen skal startes av en lege med erfaring i behandling av søvnforstyrrelser.

Dosering

Wakix skal brukes med lavest mulig effektiv dose, avhengig av responsen og toleransen hos den enkelte pasienten, i samsvar med en opptitreringsplan, uten å overskride dosen på 36 mg/dag:

-Uke 1: Startdose på 9 mg (to tabletter på 4,5 mg) per dag.

-Uke 2: Dosen kan økes til 18 mg (én tablett på 18 mg) per dag eller reduseres til 4,5 mg (én tablett på 4,5 mg) per dag.

-Uke 3: Dosen kan økes til 36 mg (to tabletter på 18 mg) per dag.

Dosen kan når som helst reduseres (ned til 4,5 mg per dag) eller økes (opp til 36 mg per dag) etter legens skjønn og pasientens respons.

Den totale dagsdosen skal administreres som en enkeltdose om morgenen sammen med frokost.

Opprettholdelse av effektivitet

Ettersom data for langvarig effektivitet er begrenset (se pkt. 5.1), skal behandlingens kontinuerlige effektivitet regelmessig vurderes av legen.

Spesielle populasjoner

Eldre

Begrenset data er tilgjengelig for eldre. Derfor skal dosen justeres i forhold til nyre- og leverstatus.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er maksimal dagsdose 18 mg.

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) to uker etter behandlingsstart kan dagsdosen økes uten at maksdosen på 18 mg overskrides (se pkt. 5.2).

Pitolisant er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) (se pkt. 4.3).

Ingen justering av dose er nødvendig for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt ved bruk av pitolisant hos barn i alderen 0-18 år har ennå ikke blitt fastslått. Ingen data er tilgjengelig.

Administrasjonsmåte

For peroral bruk.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet mot virkestoffet eller noen av hjelpestoffene som er oppført i pkt. 6.1.

Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C).

Amming (se pkt. 4.6).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Psykiatriske lidelser

Pitolisant skal administreres med forsiktighet hos pasienter med tidligere psykiatriske lidelser som sterk angst eller alvorlig depresjon med selvmordstanker.

Nedsatt lever- eller nyrefunksjon

Pitolisant skal administreres med forsiktighet nos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B), og doseregimet skal tilpasses i henhold til pkt. 4.2.

Gastrointestinale sykdommer

Det er rapportert om gastriske sykdomsreaksjoner med pitolisant. Pitolisant skal derfor administreres med forsiktighet hos pasienter med syrerelaterte gastriske sykdommer (se pkt. 4.8) eller når administrert sammen med gastrisk irriterende medisiner som kortikosteroider eller NSAID.

Ernæringsbetingede sykdommer

Pitolisant skal administreres med forsiktighet hos pasienter med alvorlig fedme eller alvorlig anoreksi (se pkt. 4.8). Hvis det oppstår signifikant vektendring, skal behandlingen revurderes av legen.

Hjertesykdommer

I to dedikerte QT-studier gav supraterapeutiske doser med pitolisant (3–6 ganger terapeutisk dose, det vil si 108 mg til 216 mg) mild til moderat forlengelse av QTc-intervallet (10–13 ms). I kliniske studier ble det ikke identifisert noen spesifikke signaler om hjertesikkerhet ved terapeutiske doser med pitolisant. Likevel skal pasienter med hjertesykdom, samtidig administrasjon av andre QT-forlengende legemidler, med kjent økt risiko for repolariseringsforstyrrelser, samtidig administrasjon av legemidler som betraktelig øker Cmax og AUC-forhold for pitolisant (se pkt. 4.5) eller pasienter med alvorlig eller moderat nedsatt nyre- eller leverfunksjon (se pkt. 4.4) overvåkes nøye (se pkt. 4.5).

Epilepsi

Kramper ble rapporter ved høye doser på testdyr (se pkt. 5.3). I kliniske forsøk ble en forverring av epilepsi rapportert for en pasient med epilepsi. Utvis forsiktighet overfor pasienter med alvorlig epilepsi.

Fertile kvinner

Fertile kvinner må bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i minst 21 dager etter avsluttet behandling (basert på halveringstid for pitolisant/metabolitter). Pitolisant kan redusere effekten av hormonbasert prevensjon. Derfor skal en alternativ metode for effektiv prevensjon benyttes hvis den kvinnelige pasienten bruker hormonbasert prevensjon (se pkt. 4.5 og 4.6).

Interaksjoner mellom midler

Kombinasjonen av pitolisant med substrater av CYP3A4 og en smal terapeutisk margin skal unngås (se pkt. 4.5).

Rebound-effekt

Ingen rebound-effekt ble rapportert under kliniske forsøk. Men avsluttet behandling bør overvåkes.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Antidepressiva

Tri- eller tetrasykliske antidepressesiva (f.eks. imipramin, clomipramin, mirtazapin) kan svekke effekten av pitolisant siden de utviser histamin H1-reseptorantagonistaktivitet og kan oppheve effekten av det endogene histaminet som medikamentet frigjør i hjernen.

Antihistaminer

Antihistaminer (H1-reseptorantagonister) som krysser blod-hjernebarrieren (f.eks. feniramin-maleat, klorfeniramin, difenydramin, prometazin, mepyramin), kan svekke effekten av pitolisant.

QT-forlengende substanser eller med kjent økt risiko for repolariseringsforstyrrelser

Kombinasjon med pitolisant skal utføres under nøye overvåking (se pkt. 4.4).

Farmakokinetiske interaksjoner

Legemidler som påvirker metabolismen av pitolisant

-Enzymindusere

Samtidig administrasjon av pitolisant og rifampicin i flere doser gir en signifikant reduksjon av gjennomsnittlig Cmax- og AUC-forhold for pitolisant på ca. henholdsvis 39 % og 50 %. Det skal derfor utvises forsiktighet ved samtidig administrasjon av pitolisant og potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, fenobarbital, carbamazepin, fenytoin). Johannesurt (Hypericum Perforatum) har sterk CYP3A4-induserende effekt, og det skal derfor utvises forsiktighet hvis Johannesurt brukes sammen med pitolisant. Pasienten skal overvåkes klinisk hvis begge virkestoffene kombineres, og dosen bør justeres under kombinasjonsbehandling og en uke etter behandling med induktoren.

-CYP2D6-hemmere

Samtidig administrasjon av pitolisant og paroksetin gir en signifikant økning av gjennomsnittlig Cmax og AUC0-72 t forhold for pitolisant på henholdsvis ca. 47 % og 105 %. Grunnet den doble økningen av pitolisant-eksponeringen bør det utvises forsiktighet ved samtidig administrasjon med CYP2D6- hemmere (f.eks. paroksetin, fluoxetin, venlafaksin, duloxetin, bupropion, quinidin, terbinafin, cinacalcet). Dosejustering bør vurderes under kombinasjonsbehandling.

Legemidler som pitolisant kan påvirke metabolismen

-CYP3A4 og CYP2B6 substrater

Basert på in vitro data kan pitolisant og hovedmetabolittene fremkalle CYP3A4 og CYP2B6 ved terapeutiske konsentrasjoner og ved ekstrapolarisering CYP2C, UGT-er og P-gp. Ingen klinisk data på alvorligheten av dette forholdet er tilgjengelig. Derfor skal kombinasjonen av pitolisant med substrater av CYP3A4 og en smal terapeutisk margin (f.eks. immunosuppressive legemidler, docetaxel, kinasehemmere, cisaprid, pimozid, halofantrin) skal unngås (se pkt 4.4). Med andre CYP3A4, CYP2B6 (f.eks. efavirenz, bupropion), CYP2C (f.eks. repaglinide, fenytoin, warfarin), P-gp (f.eks. dabigatran, digoksin) og UGT (f.eks. morfin, paracetamol, irinotekan) susbtrater skal forsiktighet utvises ved å klinisk overvåke deres effektivitet.

Kombinasjon med orale prevensjonsmidler og pitolisant skal unngås, og en annen pålitelig prevensjonsmetode skal anvendes.

-Substrater av OCT1

Pitolisant viser mer enn 50 % hemming mot OCT1 (organiske kationtransportører 1) ved 1,33 µM, den ekstrapolerte IC50 av pitolisant er 0,795 µM.

Selv om den kliniske relevansen av denne effekten ikke er fastslått, anbefales det å utvise forsiktighet hvis pitolisant administreres med et substrat av OCT1 (f.eks. metformin (biguanider)) (se pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det er kun gjennomført interaksjonsstudier hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Fertile kvinner må bruke effektiv prevensjon under behandlingen og i minst 21 dager etter avsluttet behandling (basert på halveringstid for pitolisant/metabolitter). Pitolisant/metabolitter kan redusere effekten av hormonbasert prevensjon. Derfor skal en alternativ metode for effektiv prevensjon benyttes hvis den kvinnelige pasienten bruker hormonbasert prevensjon (se pkt. 4.5).

Graviditet

Det er ingen eller begrenset data på bruk av pitolisant hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduktiv toksisitet, inkludert teratogen effekt. Det viste seg at pitolisant/metabolitter krysser placentabarrieren hos rotter (se pkt 5.3).

Pitolisant skal ikke benyttes under graviditet med mindre de potensielle fordelene er overveiende i forhold til den potensielle risikoen for fosteret.

Amming

Studier på dyr har vist utskillelse av pitolisant/metabolitter i melk. Amming er derfor kontraindisert under behandling med pitolisant (se pkt. 4.3).

Fertilitet

Studier på dyr har vist effekter på sædegenskaper uten betraktelig innvirkning på reproduktiv evne hos menn, og reduksjon i prosentvis levende fostre hos behandlede kvinner (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Pitolisant har liten innvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Pasienter som er unormalt søvnige, og som tar pitolisant, bør advares om at deres grad av våkenhet kanskje ikke vil normaliseres. Pasienter som er unormalt søvnige på dagtid, inkludert pasienter som tar pitolisant, bør revurderes ofte med hensyn til grad av søvnighet. Slike pasienter bør anbefales å unngå

åkjøre bil samt unngå annen potensielt farlig aktivitet.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

De vanligste bivirkningene (ADR) som er rapportert med pitolisant, er søvnløshet (8,4 %), hodepine (7,7 %), kvalme (4,8 %), angst (2,1 %), irritabilitet (1,8 %), svimmelhet (1,4 %), depresjon (1,3 %), skjelvinger (1,2 %), søvnforstyrrelser (1,1 %), tretthet (1,1 %), oppkast (1,0 %), vertigo (1,0 %), dyspepsi (1,0 %), vektøkning (0,9 %), smerter i øvre mageregion (0,9 %). De mest alvorlige ADR-er er unormalt vekttap (0,09 %) og spontanabort (0,09 %).

Bivirkningstabell

Følgende bivirkninger er rapportert ved bruk av pitolisant i kliniske studier av mer enn 1094 pasienter med narkolepsi og andre indikasjoner. Bivirkningene er oppført nedenfor etter MedDRA-database for organklassesystem og frekvenskonvensjon. Frekvens defineres som: Svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1 000), svært sjeldne (< 1/10 000). I hver frekvensgruppe vises bivirkningene etter redusert alvorlighetsgrad:

 

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

 

 

 

 

Infeksjoner og angrep

 

Svetting

 

Stoffskifte- og

 

Nedsatt appetitt

Anoreksi

ernæringsbetingede

 

Økt appetitt

Polyfagi

sykdommer

 

Væskeretensjon

Appetittforstyrrelser

 

 

 

 

Psykiatriske lidelser

Søvnløshet

Agitasjon

Unormal oppførsel

 

Angst

Hallusinasjon

Forvirring

 

Irritabilitet

Synshallusinasjon,

Nedstemthet

 

Depresjon

hørselshallusinasjon

Oppstemthet

 

Søvnforstyrrelser

Humørsvingninger

Tvangstanker

 

 

Unormale drømmer

Dysfori

 

 

Dyssomni

Hypnopomp

 

 

Moderat søvnløshet

hallusinasjon

 

 

Innsovningsproblemer

Depressive symptomer

 

 

Tidlig oppvåkning

Hypnagogisk

 

 

Nervøsitet

hallusinasjon

 

 

Anspenthet

Mental svekkelse

 

 

Apati

 

 

 

Mareritt

 

 

 

Uro

 

 

 

Panikkanfall

 

 

 

Redusert libido

 

 

 

Økt libido

 

Nevrologiske sykdommer

Hodepine

Dyskinesi

Bevissthetstap

 

Svimmelhet

Balansesykdom

Spenningshodepine

 

Skjelvinger

Katapleksi

Redusert minne

 

 

Oppmerksomhetsforstyrrelse

Dårlig søvnkvalitet

 

 

Dystoni

 

 

 

På og av fenomen

 

 

 

Hypersomni

 

 

 

Migrene

 

 

 

Psykomotorisk

 

 

 

hyperaktivitet

 

 

 

Urolige ben

 

 

 

Søvnighet

 

 

 

Epilepsi

 

 

 

Bradykinesi

 

 

 

Parestesi

 

Øyelidelser

 

Redusert synsskarphet

 

 

 

Blefarospasme

 

 

 

 

 

Sykdommer i øre og

Vertigo

Tinnitus

 

labyrint

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Ekstrasystoler

 

 

 

Bradykardi

 

Karsykdommer

 

Hypertensjon

 

 

 

Hypotensjon

 

 

 

Hetetokter

 

Respiratoriske, bryst- og

 

Gjesping

 

mediastinale sykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinale

Kvalme

Munntørrhet

Utspent abdomen

sykdommer

Oppkast

Abdominale smerter

Dysfagi

 

Dyspepsi

Diaré

Tarmgass

 

 

Abdominal ubehag

Odynofagi

 

 

Smerter øvre del av

Enterokolitt

 

 

abdomen

 

 

 

Forstoppelse

 

 

 

Gastroøsofageal

 

 

 

reflukssykdom

 

 

 

Gastritt

 

 

 

Gastrointestinale smerter

 

 

 

 

Hyperaciditet

 

 

 

 

Oral parestesi

 

 

 

 

Mageubehag

 

Hud- og

 

 

Erytema

Giftig hudutbrudd

underhudssykdommer

 

 

Pruritus

Lysfølsomhet

 

 

 

Utslett

 

 

 

 

Hyperhidrose

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i muskel,

 

 

Artralgi

Smerter i nakken

skjelett og bindevev

 

 

Ryggsmerter

Muskel- og

 

 

 

Muskelstivhet

skjelettsmerter i

 

 

 

Muskelsvakhet

brystet

 

 

 

Muskel- og skjelettsmerter

 

 

 

 

Myalgi

 

 

 

 

Smerter i ekstremiteter

 

Nyre- og urinveissykdom

 

 

Pollakiuri

 

 

 

 

 

 

Graviditet, barseltid og

 

 

 

Spontanabort

perinatale tilstander

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sykdommer i

 

 

Livmorblødning

 

kjønnsorganer og bryst

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Generelle lidelser og

 

Tretthet

Asteni

Smerte

reaksjoner på

 

 

Brystsmerter

Nattsvette

administrasjonsstedet

 

 

Følelse av unormalhet

Følelse av

 

 

 

Ubehag

undertrykkelse

 

 

 

Ødem

 

 

 

 

Perifert ødem

 

 

 

 

 

 

Undersøkelser

 

 

Økt vekt

Økning i kreatinin

 

 

 

Redusert vekt

fosfokinase

 

 

 

Økning i leverenzymer

 

 

 

 

Forlenget QT på

Unormal generell

 

 

 

elektrokardiogram

fysisk tilstand

 

 

 

Økt hjertefrekvens

Elektrokardiogram

 

 

 

Økning i gamma-

repolarisering avvik

 

 

 

glutamyltransferase

Elektrokardiogram T-

 

 

 

 

bølge inversjon

 

 

 

 

 

Beskrivelse av valgte bivirkninger

 

 

 

Hodepine og søvnløshet

Det er i kliniske studier rapportert om episoder med hodepine og søvnløshet (7,7 % til 8,4 %). De fleste av disse bivirkningene var fra milde til moderate. Hvis symptomene vedvarer, bør reduksjon av dagsdosen eller seponering vurderes.

Gastriske sykdommer

Det er i kliniske studier rapportert om gastriske sykdommer grunnet hyperaciditet hos 3,5 % av pasientene som fikk pitolisant. Disse bivirkningene var for det meste fra milde til moderate. Hvis bivirkningene vedvarer, kan det igangsettes behandling med protonpumpehemmer.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Vedlegg V.

4.9Overdosering

Symptomer

Symptomer på overdose av Wakix kan omfatte hodepine, søvnløshet, irritabilitet, kvalme og magesmerter.

Behandling

Ved eventuell overdose anbefales sykehusinnleggelse og overvåking av vitale funksjoner. Det er ikke identifisert et tydelig motmiddel.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre midler med virkning på nervesystemet, ATC-kode: N07XX11.

Virkningsmekanisme

Pitolisant er en potent, oralt aktiv histamin H3-reseptorantagonist/invers agonist, som blokkerer histamin-autoreseptorene og derved øker aktiviteten av histaminerge nevroner i hjernen, et viktig aktiveringssystem med omfattende projeksjoner i hele hjernen. Pitolisant modulerer også ulike nevrotransmittersystemer og øker frigjøringen av acetylkolin, noradrenalin og dopamin i hjernen. Det ble for pitolisant imidlertid ikke funnet tegn til økt dopaminfrigjøring i striatumkomplekset, inkludert nucleus accumbens.

Farmakodynamiske effekter

Hos pasienter med narkolepsi med eller uten katapleksi forbedrer pitolisant graden og varigheten av våkenhet og årvåkenhet på dagtid, noe som ble vurdert med objektive mål på evnen til å holde seg våken (f.eks. testene Maintenance of Wakefulness Test (MWT)) og oppmerksomhet (f.eks. Sustained Attention to Response Task (SART)).

Klinisk effekt og sikkerhet

Narkolepsi (med eller uten katapleksi) er en kronisk sykdom. Effekten av opptil 36 mg pitolisant én gang daglig for behandling av narkolepsi med eller uten katapleksi ble fastslått i to, 8 ukers, flersenters, randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte hovedstudier med parallelle grupper (Harmony I og Harmony CTP). Harmony Ibis, en lignende studie, ble begrenset til 18 mg én gang per dag. Til dags dato er det begrenset mengde data fra en åpen, merket studie på langtidseffekten av Wakix for denne indikasjonen.

Pivotalstudien (Harmony 1), en dobbeltblindet, randomisert, parallellgruppestudie med fleksibel dosetilpasning, som inkluderte 94 pasienter, sammenlignet pitolisant med placebo og modafinil (400 mg/dag). (31 pasienter behandlet med pitolisant, 30 med placebo og 33 med modafinil). Man startet med en dose på 9 mg én gang daglig, og dosen ble økt i samsvar med effektrespons og toleranse til 18 mg eller 36 mg én gang daglig i intervaller på 1 uke. De fleste pasientene (60 %) nådde dosen på 36 mg én gang daglig. For å vurdere effekten av pitolisant på Excessive Daytime Sleepiness (EDS), ble Epworth Sleepiness Scale (ESS)-score brukt som primært effektkriterium. Resultatene med pitolisant var betydelig bedre enn resultatene i placebogruppen (gjennomsnittsdifferanse: -3,33; 95 % KI [-5,83 til -0,83]; p < 0,05), men var ikke særlig forskjellige fra resultatene i gruppen som fikk

modafinil (gjennomsnittlig forskjell: 0,12; 95 % KI [-2,5 til 2,7]). Oppvåkningseffekten av de to aktive stoffene ble fastslått med lignende forhold (figur 1).

Figur 1: Endringer i Epworth Sleepiness Scale-score (ESS) (gjennomsnitt ± SEM) fra baseline til uke 8 i Harmony 1-studien

ESS-score

Baseline (BL)

uke 2

uke 3

uke 7

uke 8

 

 

 

 

 

Effekten på Epworth-scoren bekreftes i to laboratorietester av årvåkenhet og oppmerksomhet (Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p=0,044) og Sustained Attention to Response Task (SART) (p=0,053, nesten, men ikke betraktelig)).

Frekvensen av katapleksianfall hos pasienter med dette symptomet ble betraktelig redusert (p=0,034) med pitolisant (-65 %) sammenlignet med placebo (-10 %). Det daglige katapleksiområdet (geometrisk måte) med pitolisant var 0,52 ved baseline og 0,18 ved siste besøk, og 0,43 ved baseline og 0,39 for placebo ved siste besøk, med områdeforhold rR=0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

Den andre pivotalstudien (Harmony Ibis) bestod av 165 pasienter (67 behandlet med pitolisant, 33 med placebo og 65 med modafinil). Studiens utførelse var tilsvarende Harmony I-studien, med unntak av maksimal dose oppnådd hos 75 % av pasientene var 18 mg én gang per dag istedet for 36 mg i Harmony I. Ettersom en viktig ubalanse førte til sammenligning av resultatene med eller uten gruppering av områder, viste den mest konservative fremgangsmåten en ubetydelig reduksjon av ESS- score med pitolisant sammenlignet med placebo (pitolisant-placebo = 1,94 med p=0,065) Resultater fra katapleksifrekvense ved 18 mg én gang per dag var ikke tilsvarende dem fra den første pivotalstudien (36 mg én gang per dag).

Forbedring av de to objektive testene for våkenhet og oppmerksomhet, MWT og SART, med pitolisant var betraktelig i forhold til placebo (henholdsvis (p=0,009 og p=0,002), og ikke betraktelig i forhold til modafinil (henholdsvis p=0,713 og p=0,294).

Harmony CTP, en dobbeltblindet, randomisert parallell gruppestudie av pitolisant sammenlignet med placebo, var utformet for å fastslå effekt av pitolisant hos pasienter med narkolepsi med høy frekvens av katapleksi. Det primære effektendepunktet var endringen i gjennomsnittlig antall katapleksianfall per uke mellom de 2 baseline-ukene og de 4 ukene med stabil behandling på slutten av studien.

Studien inkluderte 105 narkolepsipasienter med høy frekvens av ukentlige katapleksirater ved baseline (54 pasienter behandlet med pitolisant og 51 med placebo). Man startet med en dose på 4,5 mg én gang daglig, og dosen ble økt i samsvar med effektrespons og toleranse til 9 mg, 18 mg eller 36 mg én gang daglig i intervaller på 1 uke. De fleste pasientene (65 %) nådde dosen på 36 mg én gang daglig.

Ved det primære effektendepunktet for ukentlig forekomst av katapleksiepisoder (WRC) var resultatene med pitolisant betydelig bedre enn resultatene i placebogruppen (p < 0,0001), med en progressiv reduksjon på 64 % fra baseline til avsluttet behandling (figur 2). Ved baseline var geometrisk gjennomsnitt for WRC 7,31 (median=6,5 [4,5; 12]) og 9,15 (median=8,5 [5,5; 15,5]) i henholdsvis gruppene med placebo og pitolisant. I løpet av den stabile perioden (til slutten av behandlingen), ble geometrisk gjennomsnitt WRC redusert til 6,79 (median=6 [3; 15]) og 3,28 (median=3 [1,3; 6]) i henholdsvis gruppene for placebo og pitolisant hos pasienter som hadde opplevd minst én episode med katapleksi. Observert WRC i pitolisant-gruppen var omtrent halvparten av WRC i placebo-gruppen: effektområdet for pitolisant sammenlignet med placebo ble oppsummert av områdeforholdet rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95 % KI [0,435 til 0,603]; p < 0,0001). Effektstørrelsen av pitolisant sammenlignet med placebo basert på en modell for WRC basert på BOCF med senter som en fastsatt effekt var 0,581, 95 % KI [0,493 til 0,686]; p<0,0001.

Figur 2: Endringer i antall ukentlige katapleksiepisoder (geometrisk gjennomsnitt) fra baseline til uke 7 i Harmony CTP-studien

Ukentlig katapleksirate

Baseline

uke 1

uke 2

uke 3

uke 4

uke 5

uke 6

uke 7

 

 

 

 

 

 

 

 

*p<0,0001 sammenlignet med placebo

Effekten av pitolisant på EDS ble også vurdert i denne populasjonen ved å bruke ESS-score. I gruppen som fikk pitolisant, var det en betydelig reduksjon i ESS fra baseline til behandlingsslutt sammenlignet med i placebogruppen, med en observert gjennomsnittlig endring på -1,9 ± 4,3 og -5,4 ± 4,3 (gjennomsnittlig ± sd) henholdsvis for placebo og pitolisant, (p<0,0001) (figur 3). Denne effekten på EDS ble bekreftet av resultatene av Maintenance of Wakefulness Test (MWT). Det geometriske

gjennomsnittet for forholdene (MWTEndelig/MWTBaseline) var 1,8 (95 % KI 1,19; 2,71, p=0,005). MWT- verdien i pitolisant-gruppen var 80 % høyere enn i placebo-gruppen.

Figur 3: Endringer i Epworth Sleepiness Scale-score (ESS) (gjennomsnitt ± SEM) fra baseline til uke 7 i Harmony CTP-studien

ESS-score

Baseline (BL)

uke 2

uke 3

uke 6

uke 7

 

 

 

 

 

Pediatrisk populasjon

European Medicines Agency (det europeiske legemiddeltilsynet) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultatene av studien med Wakix i en eller flere undergrupper i den pediatriske populasjonen med narkolepsi med eller uten katapleksi (se pkt. 4.2 for informasjon om bruk hos barn).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Eksponeringen for pitolisant hos friske frivillige ble vurdert i studier med flere enn 200 studiedeltakere som fikk pitolisantdoser i enkeltadministrasjon på opptil 216 mg og i en varighet på opptil 28 dager.

Absorpsjon

Pitolisant blir godt og raskt absorbert, og høyeste plasmakonsentrasjon nås ca. tre timer etter administrasjon.

Distribusjon

Pitolisant viser høy serumproteinbinding (>90 %) og viser omtrent lik distribusjon mellom røde blodceller og plasma.

Biotransformasjon

Metaboliseringen av pitolisant i mennesker er ikke fullstendig karakterisert. Tilgjengelig data viser at de viktigste ikke-konjugerte metabolittene er hydroksylerte derivativer i flere posisjoner. 5- aminovaleriansyre er den viktigste inaktive fase I-metabolitten og finnes i urin og serum. Den dannes under virkning av CYP3A4 og CYP2D6. Flere konjugerte metabolitter ble identifisert. De viktigste (inaktiv) var et glycinkonjugat av den sure metabolitten av O-dealkylert desaturert pitolisant og et glukuronid av en ketonmetabolitt av monohydroksy-desaturert pitolisant.

På levermikrosomer gir ikke pitolisant noen signifikant hemming av aktiviteten til cytokromene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 eller CYP3A4 og uridindifosfat- glukuronosyltransferase-isoformene UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 og UGT2B7 opp til konsentrasjonen på 13,3 mikroM, et nivå som er signifikant høyere enn nivåene som oppnås med terapeutisk dose. Pitolisant er en CYP2D6-hemmer med moderat potens (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant induserer CYP3A4, CYP1A2 og CYP2B6 in vitro. Klinisk relevante vekselvirkninger forventes med CYP3A4 og CYP2B6 substrater og ved ekstrapolering, UGT-er, CYP2C og P-gp substrater (se pkt. 4.5).

In vitro-studier viser at pitolisant verken er et substrat eller en hemmer av humant P-glykoprotein og brystkreftresistensprotein (BCRP). Pitolisant er ikke et substrat av OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant er ikke en signifikant hemmer av OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eller MATE2K i testet konsentrasjon. Pitolisant viser mer enn 50 % hemming mot OCT1 (organiske kationtransportører 1) ved 1,33 mikroM, den ekstrapolerte IC50 av pitolisant er 0,795 mikroM (se pkt. 4.5).

Eliminasjon

Pitolisant har en plasmahalveringstid på 10-12 timer. Ved gjentatte administrasjoner oppnås «steady state» etter 5-6 administrasjonsdager, noe som fører til et økt nivå i serum på rundt 100 %. Det er ganske høy variasjon fra person til person. Noen frivillige viste en høy «outlier»-profil (uten toleranseproblemer).

Pitolisant elimineres hovedsakelig via urin (ca. 63 %) gjennom en inaktiv, ikke-konjugert metabolitt (BP2.951) og en glycinkonjugert metabolitt. 25 % av dosen utskilles gjennom utåndet luft, og en liten andel (<3 %) gjenfinnes i avføring, med ubetydelige mengder pitolisant eller BP2.951.

Linearitet/non-linearitet

Når pitolisantdosen dobles fra 27 til 54 mg, øker AUC0-∞ med ca. 2,3.

Spesielle populasjoner

Eldre

Farmakokinetikken til pitolisant er ikke annerledes hos pasienter fra 68 til 80 år enn hos yngre pasienter (fra 18 til 45 år). Hos pasienter over 80 år, viser kinetikken en liten variasjon, som ikke har klinisk relevans. Begrenset data er tilgjengelig for eldre. Derfor skal dosen justeres i forhold til nyre- og leverstatus (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (trinn 2 til 4 i henhold til klassifiseringen av kronisk nyresykdom, dvs. kreatinin-clearance mellom 15 og 89 ml/min), var det en tendens til økning av Cmax og AUC med en faktor på 2,5, uten noen innvirkning på halveringstiden (se pkt. 4.2).

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med mildt nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A) var det ingen signifikante endringer i farmakokinetikken sammenlignet med hos normale, friske frivillige. Hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) økte AUC med en faktor på 2,4, mens halveringstiden ble fordoblet (se pkt. 4.2). Farmakokinetikken til pitolisant etter gjentatt administrasjon hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, er ennå ikke vurdert.

Etnisitet

Påvirkning av etnisitet på metabolismen til pitolisant er ikke vurdert.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Etter 1 måned hos mus, 6 måneder hos rotter og 9 måneder hos aper var nivået uten observerte bivirkninger (NOAEL) henholdsvis 75, 30 og 12 mg/kg/dag, noe som gir sikkerhetsmarginer på henholdsvis 9, 1 og 0,4 sammenlignet med medikamenteksponering med terapeutisk dose hos mennesker. Forbigående, reversible episoder med kramper oppstod ved Tmax , hos rotter. Dette kan skyldes overskudd av metabolitt i denne arten, men ikke hos mennesker. Hos aper ble det ved de høyeste dosene rapportert om forbigående CNS-relaterte kliniske tegn, inkludert emese, skjelvinger og

kramper. Ved de høyeste dosene ble ingen histopatologiske endringer registrert hos aper, og rotter gav noen begrensede histopatologiske endringer i noen organer (lever, duodenum, thymus, binyrene og lungene).

Pitolisant var verken gentoksisk eller kreftfremkallende.

Teratogen effekt fra pitolisant ble observert ved maternelle giftige doser (teratogen effekt sikkerhetsmarginer <1 hos rotter og kaniner). Ved høye doser forårsaket pitolisant avvik i spermmorfologi og redusert motilitet uten betraktelig effekt på fertilitetindeks hos hannrotter, reduserte prosentandelen levende fostre og økte post-implanteringstap hos hunnrotter (sikkerhetsmargin på 1). Dette forårsaket en forsinkelse i post-natal utvikling (sikkerhetsmargin på 1).

Det viste seg at pitolisant/metabolitter krysser placentabarrieren hos dyr.

Toksisitetsstudier hos ungrotter viste at administrasjon av høye doser med pitolisant fremkalte en doserelatert mortalitet og episoder med kramper som kan tilskrives overskudd av metabolitt hos rotter, noe som ikke er tilfellet hos mennesker.

Pitolisant blokkerte hERG-kanal med en IC50 som overskred terapeutiske konsentrasjoner og forårsaket en lett forlengelse av QTc hos hunder.

I prekliniske studier ble studier av narkotikaavhengighet og narkotikamisbruk utført på mus, aper og rotter. Men ingen endelig konklusjon kunne trekkes fra studier om toleranse, avhengighet og selvadministrering.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Krospovidon type A

Talkum

Magnesiumstearat

Silika, kolloidal vannfri

Drasjering

Polyvinylalkohol

Titandioksid (E171)

Macrogol 3350

Talkum

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

Wakix 4,5 mg tablett 30 måneder

Wakix 18 mg tablett 3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsforhold.

6.5Emballasje (type og innhold)

Polyetylenflaske med høy tetthet (HDPE) med manipuleringssikker og barnesikret skrulokk av polypropylen utstyrt med tørkemiddel (silicagel).

Flaske med 30 filmdrasjerte tabletter.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Frankrike

Tlf.: +33 (0)1 47 03 66 33 Faks: +33 (0)1 47 03 66 30 e-post: contact@bioprojet.com

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse:

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til European Medicines Agency (det europeiske legemiddelverket) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter