Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wilzin (zinc) – Preparatomtale - A16AX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnWilzin
ATC-kodeA16AX05
Stoffzinc
ProdusentOrphan Europe S.A.R.L.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Wilzin 25 mg kapsler, harde

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 25 mg sink (svarende til 83,92 mg of sinkacetatdihydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel.

Kapsel med havblå ugjennomsiktig topp og bunn, påtrykket ”93-376”.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Behandling av Wilsons sykdom.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Wilzin bør initieres under tilsyn av lege med erfaring fra behandling av Wilsons sykdom (se pkt. 4.4). Wilzin er livslang behandling.

Det er ingen forskjell i dosering av symptomatiske og pre-symptomatiske pasienter. Wilzin er tilgjengelig som 25 mg eller 50 mg harde kapsler.

Voksne:

Vanlig dose er 50 mg tre ganger daglig med en maksimaldose på 50 mg fem ganger daglig.

Barn og ungdom:

Det er begrensede data for barn under 6 år, men da sykdommen vil utvikle seg, bør profylaktisk behandling vurderes så tidlig som mulig. Følgende dosering anbefales:

-fra 1 til 6 år: 25 mg to ganger daglig

-fra 6 til 16 år ved kroppsvekt under 57 kg: 25 mg tre ganger daglig

-fra 16 år ved kroppsvekt over 57 kg: 50 mg tre ganger daglig.

Gravide kvinner:

En dose på 25 mg tre ganger daglig er vanligvis effektiv, men dosen bør justeres i forhold til kobbernivået (se pkt. 4.4 og pkt. 4.6).

Dosen skal i alle tilfeller justeres i henhold til terapeutisk monitorering (se pkt. 4.4.).

Wilzin skal tas på tom mage, minst én time før eller to-tre timer etter måltid. Ved gastrisk intoleranse, som ofte oppstår ved morgendosen, kan dosen utsettes til tidlig formiddag mellom frokost og lunsj. Det er også mulig å ta Wilzin sammen med proteiner, som f.eks. kjøtt (se pkt. 4.5).

For barn som ikke kan svelge kapsler, bør kapslene åpnes og innholdet suspenderes i litt vann (eventuelt vann smaksatt med sukker eller sirup).

Når en pasient bytter fra behandling med et chelaterende legemiddel til Wilzin for vedlikeholdsbehandling, bør behandling med chelaterende legemiddel fortsettes og gis samtidig i 2 til 3 uker da dette er tiden det tar før sinkbehandlingen induserer maksimal metallotioneininduksjon og

full blokade av kobberabsorpsjon. Chelaterende legemiddel og Wilzin bør gis med minst én times mellomrom.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Sinkacetatdihydrat anbefales ikke som initiell behandling hos symptomatiske pasienter da virkningen inntrer sakte. Symptomatiske pasienter må initielt behandles med et chelaterende legemiddel. Når kobbernivåene er under toksisk nivå og pasientene er klinisk stabile, kan vedlikeholdsbehandling med Wilzin vurderes.

Mens man avventer sinkindusert metallotioneinproduksjon og følgelig effektiv inhibering av kobberabsorpsjon, kan man uansett initialt administrere sinkacetatdihydrat i kombinasjon med et chelaterende legemiddel hos symptomatiske pasienter.

Selv om det er sjelden, kan klinisk forverring oppstå ved behandlingsstart. Dette har også vært rapportert for chelaterende legemidler. Det er usikkert hvorvidt dette er relatert til mobilisering av kobberlagre eller til en naturlig sykdomsutvikling. Endring av behandling anbefales i slike situasjoner.

Det bør utvises forsiktighet når pasienter med portahypertensjon som er stabile og hvor behandlingen tolereres, bytter fra chelaterende legemiddel til Wilzin. To av seksten pasienter døde av hepatisk dekompensasjon og fremskreden portahypertensjon etter å ha byttet fra penicillamin til sinkbehandling.

Terapeutisk monitorering

Behandlingsmålet er å holde fritt kobber i plasma (også kjent som ikke-ceruloplasminkobber i plasma) under 250 mikrogram/l (normalt: 100-150 mikrogram/l) og urinekskresjon av kobber under

125 mikrogram/døgn (normalt: < 50 mikrogram/døgn). Ikke-ceruloplasminkobber i plasma beregnes ved å subtrahere ceruloplasminbundet kobber fra totalt kobber i plasma, gitt at hvert milligram ceruloplasmin inneholder 3 mikrogram kobber.

Urinekskresjon av kobber gir bare et presist bilde av hvor mye overskudd det er av kobber i kroppen når pasienter ikke får behandling med chelaterende legemiddel. Kobbernivå i urin øker vanligvis ved behandling med chelaterende legemidler som pencillamin eller trientin.

Kobbernivå i lever kan ikke brukes til å vurdere behandlingen da det ikke skiller mellom potensielt toksisk fritt kobber og metallotioneinbundet kobber.

Hos behandlede pasienter kan tester av sink i urin og/eller plasma være et nyttig mål på compliance. Sinkverdier i urin over 2 mg/døgn og i plasma over 1250 mikrogram/l indikerer vanligvis tilfredsstillende compliance.

Som for alle anti-kobber-legemidler, vil overbehandling utgjøre en risiko for kobbermangel, hvilket er spesielt skadelig for barn og gravide kvinner da kobber er nødvendig for tilfredsstillende vekst og mental utvikling. Hos disse pasientgruppene bør kobbernivåene i urin holdes litt høyere enn øvre normalgrense eller i øvre normalområde (dvs. 40-50 mikrogram/døgn).

Oppfølging med laboratorieprøver, inkludert hematologisk overvåkning og bestemmelse av lipoproteiner, bør utføres for å oppdage tidlige manifestasjoner på kobbermangel, som anemi og/eller leukopeni som et resultat av benmargsdepresjon og reduksjon i HDL-kolesterol og HDL/total kolesterol-ratio.

Da kobbermangel også kan føre til myeloneuropati, bør leger være oppmerksomme på sensoriske og motoriske symptomer og tegn som potensielt kan indikere innledende neuropati eller myelopati i pasienter behandlet med Wilzin.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Andre anti-kobber-legemidler

Farmakodynamiske studier ble utført hos pasienter med Wilsons sykdom som fikk kombinasjon av Wilzin (50 mg tre ganger daglig) og askorbinsyre (1 g en gang daglig), penicillamin (250 mg fire ganger daglig) og trientin (250 mg fire ganger daglig). Disse viste ingen signifikant totaleffekt på kobberbalansen selv om svake interaksjoner mellom sink og chelatorer (penicillamin og trientin) kunne ses som nedsatt fekalekskresjon, men økt urinekskresjon av kobber sammenlignet med sink alene. Dette skyldes antagelig til en viss grad komplekseringen av sink med chelatoren, og dermed en redusert effekt av begge de aktive substansene.

Når en pasient bytter fra behandling med et chelaterende legemiddel til vedlikeholdsbehandling med Wilzin, bør behandling med chelaterende legemiddel fortsettes og gis samtidig i to til tre uker da dette er tiden det tar før sinkbehandlingen induserer maksimal metallotioneininduksjon og full blokade av kobberabsorpsjon. Chelaterende legemiddel og Wilzin bør gis med minst én times mellomrom.

Andre legemidler

Absorpsjon av sink kan reduseres av jern- og kalsiumtilskudd, tetracykliner og forbindelser som inneholder fosfor, mens sink kan redusere absorpsjon av jern, tetracykliner og fluorokinoloner.

Mat

Studier som har undersøkt samtidig matinntak og sink hos friske frivillige viste at absorpsjon av sink ble signifikant forsinket av mange matvarer (inkludert brød, hardkokte egg, kaffe og melk). Bestanddeler i mat, spesielt fytater og fiber, binder sink og hindrer det fra å trenge inn i intestinale celler. Proteiner så ut til å påvirkes minst.

4.6Graviditet og amming

Graviditet

Data fra bruk på et begrenset antall gravide kvinner med Wilsons sykdom indikerer ingen skadelige effekter av sink på embryo/foster eller mor. Fem aborter og to tilfeller av misdannelser (mikrocefali og korrigerbar hjertefeil) ble rapportert fra 42 svangerskap.

Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter av sink hos drektige, embryoe/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3).

Det er svært viktig at gravide pasienter med Wilsons sykdom fortsetter behandling under svangerskapet. Hvilken behandling som skal benyttes, sink eller chelaterende legemidler, avgjøres av legen. Doseringtilpasning må gjøres for å sikre at fosteret ikke får kobbermangel, og nøye oppfølging av pasienten er påkrevet (se pkt. 4.4).

Amming

Sink skilles ut i morsmelk og sinkindusert kobbermangel hos barn som ammes, kan forekomme. Amming bør derfor unngås ved Wilzinbehandling.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

4.8Bivirkninger

Rapporterte bivirkninger er listet nedenfor etter systemorganklasse og frekvens.

Frekvens er definert som: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Systemorganklasse

Bivirkninger

 

 

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Mindre

Sideroblastisk anemi; leukopeni

 

vanlige:

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:

Gastrisk irritasjon

Undersøkelser

Vanlige:

Økning i amylase, lipase og alkalisk

 

 

fosfatase i blod

Anemi kan være mikro-, normo eller makrocytisk og er ofte assosiert med leukopeni. Benmargsundersøkelser viser vanligvis karakteristiske ”ringsideroblaster” (dvs. utvikling av røde blodceller som inneholder jernnedslag i mitokondrier nær kjernen). Dette kan være tidlige tegn på kobbermangel og kan forbedres raskt ved reduksjon av sinkdosen. Dette må riktignok skilles fra hemolytisk anemi som er vanlig når det er økte nivåer av fritt kobber i serum hos pasienter med ukontrollert Wilsons sykdom.

Den mest vanlige bivirkningen er gastrisk irritasjon. Dette er vanligvis verst ved første morgendose og forsvinner etter de første dagene med behandling. Ved å utsette første dose til tidlig formiddag eller ved å ta dosen sammen med proteiner reduseres vanligvis symptomene.

Økning i alkalisk fosfatase, amylase og lipase i serum kan forekomme etter noen få ukers behandling. Nivåene returnerer vanligvis til normalnivåer i løpet av det første eller andre behandlingsåret.

4.9Overdosering

Tre tilfeller av akutt overdosering etter oralt inntak av sinksalter (-sulfat eller -glukonat) er rapportert i litteraturen. Død grunnet nyresvikt og blødende pankreatitt med hyperglykemisk koma inntraff hos en 35 år gammel kvinne femte dag etter inntak av 6 g sink (40 ganger anbefalt terapeutisk dose). Samme dose gitt til en ungdom som ble behandlet ved hjelp av full mageskylling, ga ingen symptomer utover oppkast. En annen ungdom som spiste 4 g sink, hadde sinknivåer på omtrent 50 mg/l fem timer senere og opplevde kun kraftig kvalme, oppkast og svimmelhet.

Behandling av overdose bør bestå av gastrisk tømming eller indusert emese så raskt som mulig for å fjerne uabsorbert sink. Tungmetallchelaterende behandling bør vurderes hvis sinknivåene i plasma er svært forhøyet (> 10 mg/l).

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre fordøyelses- og stoffskiftepreparater, ATC-kode: A16AX05.

Wilsons sykdom (hepatolentikulær degenerasjon) er en autosomal resessiv metabolsk defekt i hepatisk ekskresjon av kobber i gallen. Kobberakkumulering i leveren fører til hepatocellulær skade og til slutt cirrhose. Når leverkapasiteten for å lagre kobber er oversteget, frigjøres kobber i blodet og tas opp i ekstrahepatiske vev, som hjernen, hvilket fører til motoriske forstyrrelser og psykiatriske manifestasjoner. Klinisk fremstår pasientene med hovedsakelig hepatiske, neurologiske og psykiatriske symptomer.

Den aktive enheten i sinkacetatdihydrat er sinkkation som blokkerer intestinal absorpsjon av kobber fra mat og reabsorpsjon av endogent sekrert kobber. Sink induserer produksjon av metallotionein i enterocytter. Metallotionein er et protein som binder kobber og dermed hindrer at det overføres til blod. Bundet kobber skilles ut i avføringen når tarmceller skaller av.

Farmakodynamiske undersøkelser av kobbermetabolismen hos pasienter med Wilsons sykdom inkluderte bestemmelse av netto kobberbalanse og radiomerket kobberopptak. En daglig dose på 150

mg Wilzin fordelt på tre administrasjoner var vist å effektivt og signifikant redusere kobberabsorpsjon og å indusere negativ kobberbalanse.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Da sinks virkningsmekanisme er en effekt på kobberopptak på tarmcellenivå, gir ikke farmakokinetiske vurderinger basert på blodnivåer av sink noen nyttig informasjon om sinks biotilgjengelighet på virkestedet.

Sink absorberes i tynntarmen og absorpsjonskinetikken antyder en tendens til metning ved økende doser. Fraksjonell sinkabsorpsjon er negativt korrelert med sinkinntak. Dette varierer fra 30 til 60 % ved vanlig matinntak (7-15 mg/dag) og synker til 7 % ved farmakologisk dose på 100 mg/dag.

I blod er omtrent 80 % av absorbert sink fordelt til erytrocytter, mens resten hovedsaklig er bundet til albumin og andre plasmaproteiner. Leveren er det viktigste lagringsstedet for sink, og sinknivåene i lever økes ved vedlikeholdsbehandling med sink.

Sinks eliminasjonshalveringstid i plasma hos friske personer er omtrent én time etter en dose på 45 mg. Eliminasjon av sink skyldes hovedsaklig fekalekskresjon, og relativt lite elimineres via urin og svette. Fekalekskresjon skyldes i størst grad passasje av uabsorbert sink, men skyldes også endogen intestinal sekresjon.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Det har vært gjennomført prekliniske studier med sinkacetat og andre sinksalter. Tilgjengelige farmakologiske og toksikologiske data viste store likheter for ulike sinksalter og mellom ulike dyrearter.

Oral LD50 er ca. 300 mg sink/kg kroppsvekt (omtrent 100 til 150 ganger human terapeutisk dose). Toksisitetstester ved gjentatt dosering har fastslått at NOEL (No Observed Effect Level) er ca. 95 mg sink/kg kroppsvekt (omtrent 48 ganger human terapeutisk dose).

Dokumentasjonsmengden fra in vitro- og in vivo-forsøk antyder at sink ikke har klinisk relevant genotoksisk aktivitet.

Reproduksjonstoksikologistudier gjennomført med ulike sinksalter viste ikke klinisk relevant embryotoksisitet, føtotoksisitet eller teratogenisitet.

Det er ikke gjennomført konvensjonelle karsinogenitetsstudier med sinkacetatdihydrat.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold maisstivelse magnesiumstearat

Kapsel gelatin

titandioksid (E171) briljantblått FCF (E133)

Trykksverte

svart jernoksid (E172) skjellakk

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 oC.

6.5Emballasje (type og innhold)

Hvit HDPE-boks med lukking av polypropylen og HDPE. Inneholder fyllstoff (bomullsdott). Hver boks inneholder 250 kapsler.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Frankrike

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/286/001/NO

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 13. oktober 2004

Dato for siste fornyelse: 13. oktober 2009

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Wilzin 50 mg kapsler, harde

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver harde kapsel inneholder 50 mg sink (svarende til 167,84 mg sinkacetatdihydrat).

Hjelpestoffer:

Hver kapsel inneholder 1,75 mg paraoransje (E110).

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel.

Kapsel med oransje ugjennomsiktig topp og bunn, påtrykket ”93-377”.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Behandling av Wilsons sykdom.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Wilzin bør initieres under tilsyn av lege med erfaring fra behandling av Wilsons sykdom (se pkt. 4.4). Wilzin er livslang behandling.

Det er ingen forskjell i dosering av symptomatiske og pre-symptomatiske pasienter. Wilzin er tilgjengelig som 25 mg eller 50 mg harde kapsler.

Voksne:

Vanlig dose er 50 mg tre ganger daglig med en maksimaldose på 50 mg fem ganger daglig.

Barn og ungdom:

Det er begrensede data for barn under 6 år, men da sykdommen vil utvikle seg, bør profylaktisk behandling vurderes så tidlig som mulig. Følgende dosering anbefales:

-fra 1 til 6 år: 25 mg to ganger daglig

-fra 6 til 16 år ved kroppsvekt under 57 kg: 25 mg tre ganger daglig

-fra 16 år ved kroppsvekt over 57 kg: 50 mg tre ganger daglig.

Gravide kvinner:

En dose på 25 mg tre ganger daglig er vanligvis effektiv, men dosen bør justeres i forhold til kobbernivået (se pkt. 4.4 og pkt. 4.6).

Dosen skal i alle tilfeller justeres i henhold til terapeutisk monitorering (se pkt. 4.4.).

Wilzin skal tas på tom mage, minst én time før eller to-tre timer etter måltid. Ved gastrisk intoleranse, som ofte oppstår ved morgendosen, kan dosen utsettes til tidlig formiddag mellom frokost og lunsj. Det er også mulig å ta Wilzin sammen med proteiner, som f.eks. kjøtt (se pkt. 4.5).

For barn som ikke kan svelge kapsler, bør kapslene åpnes og innholdet suspenderes i litt vann (eventuelt vann smaksatt med sukker eller sirup).

Når en pasient bytter fra behandling med et chelaterende legemiddel til Wilzin for vedlikeholdsbehandling, bør behandling med chelaterende legemiddel fortsettes og gis samtidig i 2 til 3 uker da dette er tiden det tar før sinkbehandlingen induserer maksimal metallotioneininduksjon og full blokade av kobberabsorpsjon. Chelaterende legemiddel og Wilzin bør gis med minst én times mellomrom.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene) eller overfor et eller flere av hjelpestoffene.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Sinkacetatdihydrat anbefales ikke som initiell behandling hos symptomatiske pasienter da virkningen inntrer sakte. Symptomatiske pasienter må initielt behandles med et chelaterende legemiddel. Når kobbernivåene er under toksisk nivå og pasientene er klinisk stabile, kan vedlikeholdsbehandling med Wilzin vurderes.

Mens man avventer sinkindusert metallotioneinproduksjon og følgelig effektiv inhibering av kobberabsorpsjon, kan man uansett initialt administrere sinkacetatdihydrat i kombinasjon med et chelaterende legemiddel hos symptomatiske pasienter.

Selv om det er sjelden, kan klinisk forverring oppstå ved behandlingsstart. Dette har også vært rapportert for chelaterende legemidler. Det er usikkert hvorvidt dette er relatert til mobilisering av kobberlagre eller til en naturlig sykdomsutvikling. Endring av behandling anbefales i slike situasjoner.

Det bør utvises forsiktighet når pasienter med portahypertensjon som er stabile og hvor behandlingen tolereres, bytter fra chelaterende legemiddel til Wilzin. To av seksten pasienter døde av hepatisk dekompensasjon og fremskreden portahypertensjon etter å ha byttet fra penicillamin til sinkbehandling.

Terapeutisk monitorering

Behandlingsmålet er å holde fritt kobber i plasma (også kjent som ikke-ceruloplasminkobber i plasma) under 250 mikrogram/l (normalt: 100-150 mikrogram/l) og urinekskresjon av kobber under

125 mikrogram/døgn (normalt: < 50 mikrogram/døgn). Ikke-ceruloplasminkobber i plasma beregnes ved å subtrahere ceruloplasminbundet kobber fra totalt kobber i plasma, gitt at hvert milligram ceruloplasmin inneholder 3 mikrogram kobber.

Urinekskresjon av kobber gir bare et presist bilde av hvor mye overskudd det er av kobber i kroppen når pasienter ikke får behandling med chelaterende legemiddel. Kobbernivå i urin øker vanligvis ved behandling med chelaterende legemidler som pencillamin eller trientin.

Kobbernivå i lever kan ikke brukes til å vurdere behandlingen da det ikke skiller mellom potensielt toksisk fritt kobber og metallotioneinbundet kobber.

Hos behandlede pasienter kan tester av sink i urin og/eller plasma være et nyttig mål på compliance. Sinkverdier i urin over 2 mg/døgn og i plasma over 1250 mikrogram/l indikerer vanligvis tilfredsstillende compliance.

Som for alle anti-kobber-legemidler, vil overbehandling utgjøre en risiko for kobbermangel, hvilket er spesielt skadelig for barn og gravide kvinner da kobber er nødvendig for tilfredsstillende vekst og mental utvikling. Hos disse pasientgruppene bør kobbernivåene i urin holdes litt høyere enn øvre normalgrense eller i øvre normalområde (dvs. 40-50 mikrogram/døgn).

Oppfølging med laboratorieprøver, inkludert hematologisk overvåkning og bestemmelse av lipoproteiner, bør utføres for å oppdage tidlige manifestasjoner på kobbermangel, som anemi og/eller leukopeni som et resultat av benmargsdepresjon og reduksjon i HDL-kolesterol og HDL/total kolesterol-ratio.

Da kobbermangel også kan føre til myeloneuropati, bør leger være oppmerksomme på sensoriske og motoriske symptomer og tegn som potensielt kan indikere innledende neuropati eller myelopati i pasienter behandlet med Wilzin.

Kapselskallet inneholder paraoransje (E110) som kan forårsake allergiske reaksjoner.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Andre anti-kobber-legemidler

Farmakodynamiske studier ble utført hos pasienter med Wilsons sykdom som fikk kombinasjon av Wilzin (50 mg tre ganger daglig) og askorbinsyre (1 g en gang daglig), penicillamin (250 mg fire ganger daglig) og trientin (250 mg fire ganger daglig). Disse viste ingen signifikant totaleffekt på kobberbalansen selv om svake interaksjoner mellom sink og chelatorer (penicillamin og trientin) kunne ses som nedsatt fekalekskresjon, men økt urinekskresjon av kobber sammenlignet med sink alene. Dette skyldes antagelig til en viss grad komplekseringen av sink med chelatoren, og dermed en redusert effekt av begge de aktive substansene.

Når en pasient bytter fra behandling med et chelaterende legemiddel til vedlikeholdsbehandling med Wilzin, bør behandling med chelaterende legemiddel fortsettes og gis samtidig i to til tre uker da dette er tiden det tar før sinkbehandlingen induserer maksimal metallotioneininduksjon og full blokade av kobberabsorpsjon. Chelaterende legemiddel og Wilzin bør gis med minst én times mellomrom.

Andre legemidler

Absorpsjon av sink kan reduseres av jern- og kalsiumtilskudd, tetracykliner og forbindelser som inneholder fosfor, mens sink kan redusere absorpsjon av jern, tetracykliner og fluorokinoloner.

Mat

Studier som har undersøkt samtidig matinntak og sink hos friske frivillige viste at absorpsjon av sink ble signifikant forsinket av mange matvarer (inkludert brød, hardkokte egg, kaffe og melk). Bestanddeler i mat, spesielt fytater og fiber, binder sink og hindrer det fra å trenge inn i intestinale celler. Proteiner så ut til å påvirkes minst.

4.6 Graviditet og amming

Graviditet

Data fra bruk på et begrenset antall gravide kvinner med Wilsons sykdom indikerer ingen skadelige effekter av sink på embryo/foster eller mor. Fem aborter og to tilfeller av misdannelser (mikrocefali og korrigerbar hjertefeil) ble rapportert fra 42 svangerskap.

Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter av sink hos drektige, embryoe/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3).

Det er svært viktig at gravide pasienter med Wilsons sykdom fortsetter behandling under svangerskapet. Hvilken behandling som skal benyttes, sink eller chelaterende legemidler, avgjøres av legen. Doseringtilpasning må gjøres for å sikre at fosteret ikke får kobbermangel, og nøye oppfølging av pasienten er påkrevet (se pkt. 4.4).

Amming

Sink skilles ut i morsmelk og sinkindusert kobbermangel hos barn som ammes, kan forekomme. Amming bør derfor unngås ved Wilzinbehandling.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

4.8 Bivirkninger

Rapporterte bivirkninger er listet nedenfor etter systemorganklasse og frekvens.

Frekvens er definert som: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Systemorganklasse

Bivirkninger

 

 

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Mindre

Sideroblastisk anemi; leukopeni

 

vanlige:

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige:

Gastrisk irritasjon

Undersøkelser

Vanlige:

Økning i amylase, lipase og alkalisk

 

 

fosfatase i blod

Anemi kan være mikro-, normo eller makrocytisk og er ofte assosiert med leukopeni. Benmargsundersøkelser viser vanligvis karakteristiske ”ringsideroblaster” (dvs. utvikling av røde blodceller som inneholder jernnedslag i mitokondrier nær kjernen). Dette kan være tidlige tegn på kobbermangel og kan forbedres raskt ved reduksjon av sinkdosen. Dette må riktignok skilles fra hemolytisk anemi som er vanlig når det er økte nivåer av fritt kobber i serum hos pasienter med ukontrollert Wilsons sykdom.

Den mest vanlige bivirkningen er gastrisk irritasjon. Dette er vanligvis verst ved første morgendose og forsvinner etter de første dagene med behandling. Ved å utsette første dose til tidlig formiddag eller ved å ta dosen sammen med proteiner reduseres vanligvis symptomene.

Økning i alkalisk fosfatase, amylase og lipase i serum kan forekomme etter noen få ukers behandling. Nivåene returnerer vanligvis til normalnivåer i løpet av det første eller andre behandlingsåret.

4.9 Overdosering

Tre tilfeller av akutt overdosering etter oralt inntak av sinksalter (-sulfat eller -glukonat) er rapportert i litteraturen. Død grunnet nyresvikt og blødende pankreatitt med hyperglykemisk koma inntraff hos en 35 år gammel kvinne femte dag etter inntak av 6 g sink (40 ganger anbefalt terapeutisk dose). Samme dose gitt til en ungdom som ble behandlet ved hjelp av full mageskylling, ga ingen symptomer utover oppkast. En annen ungdom som spiste 4 g sink, hadde sinknivåer på omtrent 50 mg/l fem timer senere og opplevde kun kraftig kvalme, oppkast og svimmelhet.

Behandling av overdose bør bestå av gastrisk tømming eller indusert emese så raskt som mulig for å fjerne uabsorbert sink. Tungmetallchelaterende behandling bør vurderes hvis sinknivåene i plasma er svært forhøyet (> 10 mg/l).

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre fordøyelses- og stoffskiftepreparater, ATC-kode: A16AX05.

Wilsons sykdom (hepatolentikulær degenerasjon) er en autosomal resessiv metabolsk defekt i hepatisk ekskresjon av kobber i gallen. Kobberakkumulering i leveren fører til hepatocellulær skade og til slutt cirrhose. Når leverkapasiteten for å lagre kobber er oversteget, frigjøres kobber i blodet og tas opp i ekstrahepatiske vev, som hjernen, hvilket fører til motoriske forstyrrelser og psykiatriske manifestasjoner. Klinisk fremstår pasientene med hovedsakelig hepatiske, neurologiske og psykiatriske symptomer.

Den aktive enheten i sinkacetatdihydrat er sinkkation som blokkerer intestinal absorpsjon av kobber fra mat og reabsorpsjon av endogent sekrert kobber. Sink induserer produksjon av metallotionein i

enterocytter. Metallotionein er et protein som binder kobber og dermed hindrer at det overføres til blod. Bundet kobber skilles ut i avføringen når tarmceller skaller av.

Farmakodynamiske undersøkelser av kobbermetabolismen hos pasienter med Wilsons sykdom inkluderte bestemmelse av netto kobberbalanse og radiomerket kobberopptak. En daglig dose på 150 mg Wilzin fordelt på tre administrasjoner var vist å effektivt og signifikant redusere kobberabsorpsjon og å indusere negativ kobberbalanse.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Da sinks virkningsmekanisme er en effekt på kobberopptak på tarmcellenivå, gir ikke farmakokinetiske vurderinger basert på blodnivåer av sink noen nyttig informasjon om sinks biotilgjengelighet på virkestedet.

Sink absorberes i tynntarmen og absorpsjonskinetikken antyder en tendens til metning ved økende doser. Fraksjonell sinkabsorpsjon er negativt korrelert med sinkinntak. Dette varierer fra 30 til 60 % ved vanlig matinntak (7-15 mg/dag) og synker til 7 % ved farmakologisk dose på 100 mg/dag.

I blod er omtrent 80 % av absorbert sink fordelt til erytrocytter, mens resten hovedsaklig er bundet til albumin og andre plasmaproteiner. Leveren er det viktigste lagringsstedet for sink, og sinknivåene i lever økes ved vedlikeholdsbehandling med sink.

Sinks eliminasjonshalveringstid i plasma hos friske personer er omtrent én time etter en dose på 45 mg. Eliminasjon av sink skyldes hovedsaklig fekalekskresjon, og relativt lite elimineres via urin og svette. Fekalekskresjon skyldes i størst grad passasje av uabsorbert sink, men skyldes også endogen intestinal sekresjon.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Det har vært gjennomført prekliniske studier med sinkacetat og andre sinksalter. Tilgjengelige farmakologiske og toksikologiske data viste store likheter for ulike sinksalter og mellom ulike dyrearter.

Oral LD50 er ca. 300 mg sink/kg kroppsvekt (omtrent 100 til 150 ganger human terapeutisk dose). Toksisitetstester ved gjentatt dosering har fastslått at NOEL (No Observed Effect Level) er ca. 95 mg sink/kg kroppsvekt (omtrent 48 ganger human terapeutisk dose).

Dokumentasjonsmengden fra in vitro- og in vivo-forsøk antyder at sink ikke har klinisk relevant genotoksisk aktivitet.

Reproduksjonstoksikologistudier gjennomført med ulike sinksalter viste ikke klinisk relevant embryotoksisitet, føtotoksisitet eller teratogenisitet.

Det er ikke gjennomført konvensjonelle karsinogenitetsstudier med sinkacetatdihydrat.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold maisstivelse magnesiumstearat

Kapsel gelatin

titandioksid (E171) paraoransje (E110)

Trykksverte

jernoksid (E172) skjellakk

6.2 Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3 Holdbarhet

3 år

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 oC.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Hvit HDPE-boks med lukking av polypropylen og HDPE. Inneholder fyllstoff (bomullsdott). Hver boks inneholder 250 kapsler.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Frankrike

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/286/002/NO

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 13. oktober 2004

Dato for siste fornyelse: 13. oktober 2009

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemiddel er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency, EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter