Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Preparatomtale - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnXadago
ATC-kodeN04B
Stoffsafinamide methanesulfonate
ProdusentZambon SpA

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Xadago 50 mg tablett, filmdrasjert

Xadago 100 mg tablett, filmdrasjert

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Xadago 50 mg tablett, filmdrasjert

Hver filmdrasjerte tablett inneholder safinamidmetansulfonat som tilsvarer 50 mg safinamid.

Xadago 100 mg tablett, filmdrasjert

Hver filmdrasjerte tablett inneholder safinamid metansulfonat som tilsvarer 100 mg safinamid.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, filmdrasjert (tablett)

Xadago 50 mg tablett, filmdrasjert

Oransje til kopperfarget, rund, bikonkav, filmdrasjert tablett på 7 mm diameter med metallglans, preget med styrken ”50” på den ene siden av tabletten.

Xadago 100 mg tablett, filmdrasjert

Oransje til kopperfarget, rund, bikonkav, filmdrasjert tablett på 9 mm diameter med metallglans, preget med styrken ”100” på den ene siden av tabletten.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Xadago er indisert til voksne med idiopatisk Parkinsons sykdom (Parkinson’s disease, PD) som tilleggsbehandling til en stabil dose av Levodopa (L-dopa) alene eller i kombinasjon med andre PD- legemidler hos pasienter med fluktuasjoner i middels til sent stadium.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Behandlingen med Xadago bør begynne med 50 mg per dag. Den daglige dosen kan økes til 100 mg/dag på bakgrunn av individuelle kliniske behov.

Hvis en dose glemmes, skal neste dose tas til vanlig tid neste dag.

Eldre

Ingen doseendring er påkrevd for eldre pasienter.

Erfaring med bruk av safinamid hos pasienter som er eldre enn 75 år er begrenset.

Nedsatt leverfunksjon

Bruk av Xadago hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er kontraindisert (se pkt. 4.3). Ingen dosejustering er påkrevd hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Den laveste dosen på 50 mg/dag anbefales for pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Hvis pasientens tilstand forverer seg fra moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon, skal Xadago seponeres (se pkt. 4.4).

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen doseendringer er påkrevd for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av safinamid hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data.

Administrasjonsmåte

Til oral bruk.

Xadago skal tas med vann.

Xadago kan tas med eller uten mat.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Samtidig behandling med andre monoaminoksidase-hemmere (MAO-hemmere) (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig behandling med petidin (se pkt. 4.4 og 4.5).

Bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2).

Bruk hos pasienter med albinisme, retinal degenerering, uveitt, arvelig retinopati eller alvorlig progressiv diabetisk retinopati. (se pkt. 4.4 og 5.3).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Generell advarsel

Generelt sett kan Xadago brukes med selektive serotoninreopptakshemmere (Selective Serotonin Re- uptake Inhibitors, SSRI) i laveste effektive dose og med oppmerksomhet på serotonerge symptomer. Spesielt bør samtidig bruk av Xadago og fluoksetin eller fluvoksamin unngås, eller hvis samtidig behandling er nødvendig, bør disse legemidlene brukes i lave doser (se pkt. 4.5). En utvaskingsperiode som tilsvarer 5 ganger halveringstiden til tidligere brukt SSRI bør vurderes før oppstart av behandling med Xadago.

Det må gå minst 7 dager mellom seponering av Xadago og initiering av behandling med MAO- hemmere eller petidin (se pkt. 4.3 og 4.5).

Nedsatt leverfunksjon

Det bør utvises forsiktighet ved oppstart av behandling med Xadago hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Dersom pasientenes tilstand forverres fra moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon, bør behandling med Xadago stoppes (se pkt. 4.2, 4.3 og pkt. 5.2).

Mulighet for retinal degenerasjon hos pasienter med eksisterende/tidligere netthinnesykdom

Xadago bør ikke gis til pasienter med oftalmologisk historie som medfører økt risiko for mulige retinale virkninger (for eksempel albino-pasienter, familiehistorie med arvelig netthinnesykdom, retinitis pigmentosa, eventuell aktiv retinopati, eller uveitt), se pkt. 4.3 og 5.3.

Impulskontrollforstyrrelser (ICD)

Impulskontrollforstyrrelser kan oppstå hos pasienter som behandles med dopaminagonister og/eller dopaminerge behandlinger. Noen tilfeller av ICD er også observert med andre MAO-hemmere. Safinamid-behandling har ikke vært forbundet med økt forekomst av ICD.

Pasienter og pleiere bør gjøres oppmerksomme på de atferdsmessige symptomene ved ICD som er observert hos pasienter som ble behandlet med MAO-hemmere, inkludert tilfeller med tvangshandlinger, tvangstanker, patologisk gambling, økt libido, hyperseksualitet, impulsiv atferd og tvangsmessig pengebruk eller kjøp.

Dopaminerge bivirkninger

Safinamid brukt som et supplement til levodopa kan potensere bivirkningene av levodopa, og preeksisterende dyskinesi kan forverres og nødvendiggjøre reduksjon av levodopa. Denne virkningen ble ikke sett da safinamid ble brukt som et supplement til dopaminagonister hos PD-pasienter i et tidlig stadium.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

In vivo og in vitro farmakodynamiske medikamentinteraksjoner

MAO-hemmere og petidin

Xadago skal ikke gis sammen med andre MAO-hemmere (inkludert moklobemid) fordi det kan være en risiko for ikke-selektiv MAO-hemming som kan føre til hypertensiv krise (se pkt. 4.3).

Alvorlige bivirkninger har blitt rapportert ved samtidig bruk av petidin og MAO-hemmere. Siden dette kan være en gruppevirkning, er samtidig administrasjon av Xadago og petidin kontraindisert (se

pkt. 4.3).

Det har vært rapportert legemiddelinteraksjoner ved samtidig bruk av MAO-hemmere og sympatomimetiske legemidler. På bakgrunn av den MAO-hemmende aktiviteten til safinamid må forsiktighet utvises ved samtidig bruk av Xadago og sympatomimetika som finnes i nasale og orale slimhinneavsvellende midler eller forkjølelsespreparater som inneholder efedrin eller pseudoefedrin (se pkt. 4.4).

Dekstrometorfan

Det har vært rapportert legemiddelinteraksjoner ved samtidig bruk av dekstrometorfan og ikke- selektive MAO-hemmere. På bakgrunn av den MAO-hemmende aktiviteten til safinamid, er samtidig administrasjon av Xadago og dekstrometorfan ikke anbefalt, eller hvis samtidig behandling er nødvendig, bør det brukes med forsiktighet (se pkt. 4.4).

Antidepressiva

Samtidig bruk av Xadago og fluoksetin eller fluvoksamin bør unngås (se pkt. 4.4). Denne forholdsregelen er basert på forekomsten av alvorlige reaksjoner (for eksempel serotoninsyndrom), som selv om det er sjeldent, har forekommet når SSRI og dekstrometorfan har blitt brukt med MAO-hemmere. Om det er nødvendig å bruke disse legemidlene samtidig skal, laveste effektive dose brukes. En utvaskingsperiode som tilsvarer fem ganger halveringstiden til den tidligere brukte SSRI, bør vurderes før oppstart av behandling med Xadago.

Alvorlige bivirkninger er blitt rapportert ved samtidig bruk av selektive serotonin-reopptakshemmere (SSRI), serotonin/noradrenalin-reopptakshemmere (Serotonin–Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRI), trisykliske/tetrasykliske antidepressiva og MAO-hemmere (se pkt. 4.4). På bakgrunn av den

selektive og reversible MAO-B-hemmende aktiviteten til safinamid, kan antidepressiva gis, men skal brukes ved den laveste nødvendige dosen.

Tyramin/safinamid-interaksjon

Resultatene fra en eksponeringsstudie med intravenøs administrering og to kortsiktige studier med oral administrering av tyramin, samt resultatene fra hjemmeovervåkning av blodtrykk etter måltider under kronisk dosering i to terapeutiske studier med PD-pasienter, påviste ingen klinisk betydningsfull økning i blodtrykk. Tre terapeutiske studier utført med PD-pasienter uten noen tyraminbegrensning påviste heller ingen tegn på tyraminpotensering. Xadago kan derfor trygt brukes uten noen begrensning av tyramin i kostholdet.

In vivo og in vitro farmakokinetiske medikamentinteraksjoner

Det var ingen effekt på clearance av safinamid hos PD-pasienter som fikk safinamid som supplement til kronisk L-dopa og/eller DA-agonister og safinamidbehandling endret ikke den farmokinetiske profilen til samtidig administrert L-dopa.

I en in vivo legemiddelinteraksjons-studie utført med ketokonazol, var det ingen klinisk relevant effekt på nivået av safinamid. Studier med mennesker der man evaluerte interaksjon mellom safinamid og CYP1A2- og CYP3A4-substrater (koffein og midazolam), viste ingen klinisk signifikante virkninger på den farmakokinetiske profilen til safinamid. Dette er i samsvar med resultatene fra in vitro-testene hvor ingen meningsfylt CYP-induksjon eller -hemming ble observert, og det ble vist at CYP-enzymer spiller en mindre rolle i biotransformasjon av safinamid (se pkt. 5.2).

Safinamid kan gi forbigående hemming av BCRP in vitro. I en legemiddelinteraksjonsstudie med diklofenak hos mennesker ble det imidlertid ikke observert signifikante interaksjoner. Derfor er det ikke behov for forholdsregler når safinamid tas sammen med legemidler som er BCRP-substrater (for eksempel pitavstatin, pravastatin, ciprofloksacin, metotreksate, topotekan, diklofenak eller glyburid).

Safinamid blir nesten utelukkende eliminert via metabolisering, i stor grad av høykapasitetsamidaser som ennå ikke har blitt karakterisert. Safinamid blir hovedsakelig eliminert via urinen. I humane levermikrosomer (HLM), ser det ut til at N-dealkyleringstrinnet ble katalysert av CYP3A4, da en safinamidclearance i HLM ble 90 % hemmet av ketokonazol. Det er for tiden ingen markedsførte legemidler som man vet forårsaker klinisk betydningsfulle legemiddelinteraksjoner gjennom hemming eller induksjon av amidase-enzymer.

Safinamid hemmer OCT1 in vitro ved klinisk relevante konsentrasjoner i portvenen. Forsiktighet er derfor nødvendig når safinamid tas samtidig med legemidler som er OCT1-substrater og har Tmax lik safinamid (2 timer) (f.eks. metformin, aciklovir, ganciklovir), siden konsekvensen kan være økt eksponering for disse substratene.

Metabolitten NW-1153 er et substrat for OAT3 ved klinisk relevante konsentrasjoner. OAT3-hemmende legemidler gitt samtidig med safinamid kan redusere clearance av NW-1153, det kan med andre ord øke den systemiske eksponeringen. Den systemiske eksponeringen for NW-1153 er lav (1/10 av uendret safinamid). Denne potensielle økningen er mest sannsynlig uten klinisk relevans siden NW-1153, det første produktet i metaboliseringsmekansimen, blir videre omdannet til sekundære og tertiære metabolitter.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført med voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Fertile kvinner

Xadago bør ikke gis til fertile kvinner med mindre de bruker sikker prevensjon.

Graviditet

Ingen kliniske data for safinamid på eksponerte graviditeter er tilgjengelige. Dyrestudier har vist bivirkninger ved eksponering for safinamid under graviditet eller amming (se pkt. 5.3). Fertile kvinner bør tilrådes å ikke bli gravide under safinamid-behandlingen. Xadago bør ikke gis under graviditet.

Amming

Det antas at safinamid blir utskilt i melk, fordi bivirkninger har blitt observert hos rotteavkom som var eksponert via melk (se pkt. 5.3). Risiko for et ammet barn kan ikke utelukkes. Xadago bør ikke gis til ammende kvinner.

Fertilitet

Dyrestudier indikerer at safinamid-behandling er forbundet med bivirkninger på hunnrotters reproduksjonsevne og på sædkvaliteten. Hannrotters fertilitet blir ikke påvirket (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Xadago har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasientene bør imidlertid advares mot å bruke farlige maskiner, inkludert motorkjøretøyer, inntil de er relativt sikre på at Xadago ikke påvirker dem negativt.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Den samlede sikkerhetsprofilen til Xadago er basert på det kliniske utviklingsprogrammet utført på over 3000 individer, hvorav mer enn 500 ble behandlet i mer enn to år.

Alvorlige bivirkninger er kjent ved samtidig bruk av SSRI, SNRI, trysykliske/tetrasykliske antidepressiva og MAO-hemmere, som hypertensiv krise (høyt blodtrykk, kollaps), nevroleptisk malignt syndrom (forvirring, svetting, muskelstivhet, hypertermi, økt CPK), serotonergt syndrom (forvirring, høyt blodtrykk, muskelstivhet, hallusinasjoner) og hypotensjon. Med MAO-hemmere har det vært rapportert interaksjoner ved samtidig bruk av sympatomimetiske legemidler.

Impulskontrollforstyrrelser: patologisk spilleavhengighet, økt libido, hyperseksualitet, tvangsmessig forbruk eller kjøp, overspising og tvangsmessig spising kan forekomme hos pasienter som behandles med dopaminagonister og/eller får dopaminerge behandlinger.

Tabulert liste over bivirkninger

Tabellen nedenfor omfatter alle bivirkninger i kliniske forsøk hvor bivirkningene ble ansett å være behandlinsgrelaterte.

Bivirkninger er rangert etter frekvens ved bruk av følgende konvensjoner: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til <1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000) og ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

 

vanlige

 

 

 

Infeksiøse og

 

 

Urinveisinfeksjon

Bronkopneumoni,

parasittære

 

 

 

furunkel,

sykdommer

 

 

 

nasofaryngitt,

 

 

 

 

pyoderma, rhinitt,

 

 

 

 

tanninfeksjon,

 

 

 

 

virusinfeksjon

Godartede, ondartede

 

 

Basalcellekarsinom

Akrokordon,

og uspesifiserte

 

 

 

melanocyttisk

svulster (inkludert

 

 

 

naevus, seborreisk

cyster og polypper)

 

 

 

keratose, hudpapillon

Sykdommer i blod og

 

 

Anemi, leukopeni,

Eosinofili, lymfopeni

lymfatiske organer

 

 

unormale røde

 

 

 

 

blodlegemer

 

Psykiatriske lidelser

 

Søvnløshet

Hallusinasjoner,

Psykiatriske lidelser,

 

 

 

depresjon,

delirium,

 

 

 

unormale drømmer,

desorientering,

 

 

 

angst,

illusjoner, impulsiv

 

 

 

forvirringstilstand,

atferd, tap av libido,

 

 

 

affektiv labilitet,

tvangstanker,

 

 

 

økt libido,

paranoia, for tidlig

 

 

 

psykotiske lidelser,

sædavgang,

 

 

 

rastløshet,

søvnanfall, sosial

 

 

 

søvnforstyrrelser

fobi,

 

 

 

 

selvmordstanker

Stoffskifte- og

 

 

Nedsatt appetitt,

kakeksi,

ernæringsbetingede

 

 

hypertriglyseridemi,

hyperkalemi

sykdommer

 

 

økt appetitt,

 

 

 

 

hyperkolesterolemi,

 

 

 

 

hyperglykemi

 

Nevrologiske

 

Dyskinesi,

Parestesi,

Unormal

sykdommer

 

søvnighet,

balanseforstyrrelser,

koordinasjon,

 

 

svimmelhet,

hypoestesi, dystoni,

oppmerksomhets-

 

 

hodepine,

ubehag i hodet,

forstyrrelse,

 

 

Parkinsons

dysartri, synkope,

smaksforstyrrelser,

 

 

sykdom

kognitive

hyporefleks,

 

 

 

forstyrrelser

radikulærsmerter,

 

 

 

 

rastløse ben-

 

 

 

 

syndrom, sedasjon

Øyesykdommer

 

Katarakt

Tåkesyn, skotom,

Amblyopi,

 

 

 

dobbeltsyn,

kromatopsi, diabetisk

 

 

 

lysskyhet, retinal

retinopati, erytropsi,

 

 

 

sykdom,

blødninger i øyet,

 

 

 

konjunktivitt,

øyesmerter,

 

 

 

glaukom

øyelokkødem,

 

 

 

 

hypermetropi,

 

 

 

 

kreatitt, økt tåreflod,

 

 

 

 

nattblindhet,

 

 

 

 

papillødem,

 

 

 

 

presbyopi, skjeling

Sykdommer i øre- og

 

 

Vertigo

 

labyrint

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

 

Palpitasjoner,

Myokardinfarkt

 

 

 

takykardi,

 

 

 

 

sinusbradykardi,

 

 

 

 

arytmi

 

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

 

vanlige

 

 

 

Karsykdommer

 

Ortostatisk

Hypertensjon,

Arteriespasmer,

 

 

hypotensjon

hypotensjon,

arteriosklerose,

 

 

 

åreknuter

hypertensjonskrise

Sykdommer i

 

 

Hoste, dyspné,

Bronkospasme,

respirasjonsorganer,

 

 

rhinoré

dysfoni, orofaryngeal

thorax og

 

 

 

smerte, orofaryngeal

mediastinum

 

 

 

spasme

Gastrointestinale

 

Kvalme

Forstoppelse,

Magesår, brekninger.

sykdommer

 

 

dyspepsi, oppkast,

Øvre gastrointestinal

 

 

 

tørr munn, diaré,

blødning

 

 

 

magesmerter,

 

 

 

 

gastritt, flatulens,

 

 

 

 

oppblåst mage,

 

 

 

 

hypersekresjon av

 

 

 

 

spytt,

 

 

 

 

gastroøsofageal

 

 

 

 

reflukssykdom,

 

 

 

 

aftøs stomatitt

 

Sykdommer i lever og

 

 

 

Hyperbilirubinemi

galleveier

 

 

 

 

Hud- og

 

 

Hyperhidrose,

Alopesi, blemmer,

underhudssykdommer

 

 

generell pruritus,

kontaktdermatitt,

 

 

 

fotosensitivitets-

dermatose,

 

 

 

reaksjoner,

ekkymose, lichenoid

 

 

 

erythema

keratise, nattesvette,

 

 

 

 

smerte i huden,

 

 

 

 

endret pigmentering,

 

 

 

 

psoriasis, seborreisk

 

 

 

 

eksem

Sykdommer i muskler,

 

 

Ryggsmerter,

Ankyloserende

bindevev og skjelett

 

 

leddsmerter,

spondylitt,

 

 

 

muskelspasmer,

flankesmerter,

 

 

 

muskelstivhet,

hevelse i ledd,

 

 

 

smerter i armer,

muskel og skjellet

 

 

 

muskelsvakhet,

smerter, myalgi,

 

 

 

tyngdefølelse

nakkesmerter,

 

 

 

 

artrose, synovial

 

 

 

 

cyste

Sykdommer i nyre og

 

 

Nokturi, dysuri

Økt miksjon,

urinveier

 

 

 

polyuri, pyuri,

 

 

 

 

urinhesitasjon

Lidelser i

 

 

For tidlig

Benign

kjønnsorganser og

 

 

sædavgang

prostatahyperplasi,

brystsykdommer

 

 

 

brystsmerter

Generelle lidelser og

 

 

Tretthet, asteni,

Redusert

reaksjoner på

 

 

gangforstyrrelse,

legemiddelvirkning,

administrasjonsstedet

 

 

perifert ødem,

legemiddelintoleranse,

 

 

 

smerter,

kuldefølelse,

 

 

 

varmefølelse,

sykdomsfølelse,

 

 

 

vektøkning, økt

pyreksi, xerose,

 

 

 

blodkreatininfosfok

redusert blodkalsium,

 

 

 

inase, økte

redusert kolesterol,

 

 

 

blodtriglyserider,

økt kroppstemperatur,

 

 

 

økt blodsukker,

hjertebilyd, unormal

 

 

 

urinsyre i blodet,

kardi EKG, redusert

Organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

 

vanlige

 

 

 

 

 

 

økt alkalisk

hematokrit, redusert

 

 

 

fosfatase, økt

hemoglobin, redusert

 

 

 

blodbikarbonat,

internasjonal

 

 

 

forhøyet kreatinin,

normalisert ratio,

 

 

 

QT-forlengelse ved

reduserte lymfocytter,

 

 

 

EKG, unormal

redusert antall

 

 

 

leverfunksjonstest,

trombocytter, økte

 

 

 

unormal

lipoproteiner med

 

 

 

urinanalyse, økt

svært lav tetthet

 

 

 

blodtrykk, redusert

 

 

 

 

blodtrykk,

 

 

 

 

unormale

 

 

 

 

oftalmiske

 

 

 

 

diagnoseprosedyrer

 

Skader, forgiftninger

 

Fall

Fotbrudd

Kontusjon,

og komplikasjoner ved

 

 

 

fettemboli,

medisinske prosedyrer

 

 

 

hodeskader,

 

 

 

 

munnskader,

 

 

 

 

skjelettskader

Sosiale forhold

 

 

 

Gambling

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Dyskinesi var den vanligste bivirkningen rapportert hos safinamid-pasienter når det ble brukt i kombinasjon med L-dopa alene eller i kombinasjon med andre PD-behandlinger. Dyskinesi forekom tidlig i behandlingen, ble betraktet som "alvorlig", førte til seponering hos svært få pasienter (ca. 1,5%), og krevde ikke dosereduksjon hos noen pasienter.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Hos én pasient som man mistenkte brukte mer enn den daglige foreskrevne dosen på 100 mg i én måned, ble det rapportert symptomer på forvirring, søvnighet, glemsomhet og utvidede pupiller. Disse symptomene forsvant ved seponering av legemidlet, uten sekvele.

Det forventede hendelsesmønsteret eller symptomer som oppstår etter tilsiktet eller utilsiktet overdose med Xadago, er slike som er relatert til de farmakodynamiske profilene: MAO-B-hemming med aktivitetsavhengig hemming av Na+-kanaler. Symptomene på en for sterk MAO-B-hemming (økt dopaminnivå) kan omfatte kraftig hypertensjon, ortostatisk hypotensjon, hallusinasjoner, agitasjon, kvalme, oppkast og dyskinesi.

Det finnes ingen kjent antidot mot safinamid eller noen spesifikk behandling for safinamid-overdose. Hvis en betydelig overdose forekommer, skal Xadago-behandlingen stoppes og støttebehandling bør administreres som klinisk indisert.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antiparkinsonmiddel, monoaminoksidase-B-hemmere, ATC-kode: N04BD03.

Virkningsmekanisme

Safinamid fungerer gjennom både dopaminerge og ikke-dopaminerge virkningsmekanismer. Safinamid er en høyst selektiv og reversibel MAO-B-hemmer som forårsaker økt ekstracellulært nivå av dopamin i striatum. Safinamid er forbundet med tilstandsavhengig hemming av spenningsavhengige natrium-kanaler (Na+) og modulasjon av stimulert frigivelse av glutamat. Det er ikke fastslått i hvilken grad de ikke–dopaminerge virkninger bidrar til den samlede effekten.

Farmakodynamiske effecter

Farmakokinetiske (Pharmacokinetics, PK) populasjonsmodeller utviklet fra studier med pasienter med Parkinsons sykdom tyder på at de farmakokinetiske og farmakodynamiske virkningene av safinamid ikke var avhengig av alder, kjønn, vekt, nyrefunksjon og eksponering for levodopa, noe som indikerer at dosejustering ikke vil være nødvendig, basert på disse variablene.

Samlede analyser av bivirkningsdata fra placebokontrollerte studier av pasienter med Parkinsons sykdom indikerer at samtidig administrasjon av safinamid, sammen med en bred kategori av vanlig brukte legemidler i denne pasientpopulasjonen (antihypertensive betablokkere, kolesterolsenkende midler, ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler, protonpumpehemmere, antidepressiva osv.) ikke var forbundet med noen risiko for bivirkninger. Studier ble ikke stratifisert for samtidige legemidler, og ingen randomiserte interaksjonsstudier ble utført for disse legemidlene,

Klinisk effekt

Studier av PD-pasienter i middels til sent stadium

Effekten av safinamid som tilleggsbehandling hos pasienter i sent stadium av PD (LSPD) med motoriske fluktuasjoner, som fikk L-dopa alene eller i kombinasjon med andre PD-medikamenter, ble evaluert i to dobbeltblinde, placebo-kontrollerte studier: Studien SETTLE (studie 27919;

50-100 mg/dag; 24 uker) og studie 016/018 (50 og 100 mg/dag; 2-årig dobbeltblind, placebo- kontrollert studie).

Den primære effektparameteren var endringen fra baselinje til sluttpunkt i ”ON-tid uten problemfylt dyskinesi”.

Sekundære effektparametre inkluderte OFF-tid, UPDRS II og III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – del II og III), og CGI-C (Clinical Global Impression of Change).

Både SETTLE og studie 016/018 indikerte betydelig overlegenhet av safinamid i sammenligning med placebo, ved måldosene på 50 og 100 mg/dag for de primære og utvalgte sekundære effektvariablene, slik som oppsummert i tabellen nedenfor. Effekten ved ON-tid ble opprettholdt på slutten av den 24- måneders dobbeltblinde behandlingsperioden for begge safinamiddoser, sammenlignet med placebo.

Studie

 

 

 

016/018

 

(SETTLE)

 

(24 uker)

 

 

(2 år)

 

(24 uker)

Dose (mg/dag)

Placebo

Safinamid

Placebo

Safinamid

Placebo

 

Safinamid

(a)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50-100 (d)

Randomisert

 

Alder (år) (b)

59,4

60,1

60,1

59,4

60,1

60,1

62,1

 

61,7 (9,0)

Studie

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 uker)

 

 

(2 år)

 

(24 uker)

Dose (mg/dag)

Placebo

Safinamid

Placebo

Safinamid

Placebo

 

Safinamid

(a)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50-100 (d)

 

(9,5)

(9,7)

(9,2)

(9,5)

(9,7)

(9,2)

(9,0)

 

 

PD-varighet

8,4

7,9

8,2

8,4 (3,8)

7,9

8,2

9,0 (4,9)

8,9 (4,4)

(år) (b)

(3,8)

(3,9)

(3,8)

 

(3,9)

(3,8)

 

 

 

ON-tid uten problemfylt dyskinesi (t) (c)

 

 

 

 

 

 

Baselinje (b)

9,3

9,4

9,6

9,3 (2,2)

9,4

9,6

9,1 (2,5)

 

9,3 (2,4)

 

(2,2)

(2,2)

(2,5)

 

(2,2)

(2,5)

 

 

 

Endring LSM

0,5

1,0

1,2

0,8 (0,2)

1,4

1,5

0,6 (0,1)

 

1,4 (0,1)

(SE)

(0,2)

(0,2)

(0,2)

 

(0,2)

(0,2)

 

 

 

LS diff vs

 

0,5

0,7

 

0,6

0,7

 

 

0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % CI

 

[0,1,

[0,3,

 

[0,1,

[0,2,

 

 

[0,6, 1,2]

 

 

0,9]

1,0]

 

1,0]

1,1]

 

 

 

p-verdi

 

0,005

0,000

 

0,0110

0,0028

 

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

OFF-tid (t) (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baselinje (b)

5,3

5,2

5,2

5,3 (2,1)

5,2

5,2

5,4 (2,0)

 

5,3 (2,0)

 

(2,1)

(2,0)

(2,2)

 

(2,2)

(2,1)

 

 

 

Endring LSM

-0,8

-1,4

-1,5

-1,0

-1,5

-1,6

-0,5

 

-1,5

(SE)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,20)

(0,19)

(0,19)

(0,10)

 

(0,10)

LS diff vs

 

-0,6

-0,7

 

-0,5

-0,6

 

 

-1,0

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % CI

 

[-0,9,

[-1,0,

 

[-0,8,

[-0,9,

 

 

[-1,3,

 

 

-0,3]

-0,4]

 

-0,2]

-0,3]

 

 

-0,7]

p-verdi

 

0,000

<0,00

 

0,0028

0,0003

 

 

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baselinje (b)

28,6

27,3

28,4

28,6

27,3

28,4

23,0

 

22,3

 

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,0)

(12,8)

(13,5)

(12,8)

 

(11,8)

Endring LSM

-4,5

-6,1

-6,8

-4,4

-5,6

-6,5

-2,6

 

-3,5

(SE)

(0,83)

(0,82)

(0,82)

(0,85)

(0,84)

(0,84)

(0,34)

 

(0,34)

LS diff vs

 

-1,6

-2,3

 

-1,2

-2,1

 

 

-0,9

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % CI

 

[-3,0,

[-3,7,

 

[-2,6,

[-3,5,

 

 

[-1,8,

 

 

-0,2]

-0,9]

 

0,2]

-0,6]

 

 

0,0]

p-verdi

 

0,020

0,001

 

0,0939

0,0047

 

 

0,0514

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baselinje (b)

12,2

11,8

12,1

12,2

11,8

12,1

10,4 (6,3)

 

10,0 (5,6)

 

(5,9)

(5,7)

(5,9)

(5,9)

(5,7)

(5,9)

 

 

 

Endring LSM

-1,2

-1,9

-2,3

-1,4

-2,0

-2,5

-0,8 (0,2)

 

-1,2 (0,2)

(SE)

(0,4)

(0,4)

(0,4)

(0,3)

(0,3)

(0,3)

 

 

 

LS diff vs

 

-0,7

-1,1

 

-0,6

-1,1

 

 

-0,4

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95 % CI

 

[-1,3,

[-1,7,

 

[-1,3,

[-1,8, -

 

 

[-0,9,

 

 

-0,0]

-0,5]

 

0,0]

0,4]

 

 

0,0]

p-verdi

 

0,036

0,000

 

0,0676

0,0010

 

 

0,0564

 

 

 

 

 

 

 

 

”Responder”-

analyser (post-hoc)

(e) n(%)

 

 

 

 

 

 

ON-tidsøkning

 

≥ 60 minutter

(43,9)

(54,8)

(56,0)

(47,2)

(57,6)

(54,2)

(42,5)

 

(56,3)

p-verdi

 

0,023

0,012

 

0,0308

0,1481

 

 

0,0013

Studie

 

 

 

016/018

 

27919 (SETTLE)

 

(24 uker)

 

 

(2 år)

 

(24 uker)

Dose (mg/dag)

Placebo

Safinamid

Placebo

Safinamid

Placebo

 

Safinamid

(a)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50-100 (d)

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 60 minutter

24 (8,8)

 

49 (18,1)

øker ON-tid og

(15,1)

(24,0)

(25,9)

(13,2)

(19,8)

(19,4)

 

 

 

reduseres i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OFF-tid og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 30 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forbedring

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS III

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

0,021

0,006

 

0,0671

0,0827

 

 

0,0017

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-C:

 

 

 

 

 

 

 

pasienter som

(19,8)

(3

 

var bedre/mye

 

3,

(36.1)

(21.7)

(28.6)

(29.6)

(9.5)

 

(24.4)

bedre

 

2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi (E)

 

0.001

0.000

 

0.0962

0.0575

 

 

<0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Daglig måldose, (b) Gjennomsnitt (SD), (c) analysepopulasjon (mITT); MMRM-modell for endring fra baselinje til sluttpunkt inkluderer behandling, region og visit som faste effekter, samt baselinjeverdi som en kovariat; (d) måldose på 100 mg/dag; e) analysepopulasjon (mITT); data er presentert som andel (prosentvis) pasienter i hver gruppe som oppfyller respondentdefinisjonen; (f) chi-kvadrattest av odds ratio for behandlingsgruppene i forhold til placebo ved hjelp av logistisk modell, med faste effekter for behandling og land.

SE standardfeil, SD standardavvik, LSM minste kvadraters gjennomsnitt, LS diff. minste kvadraters differanse mot placebo

mITT-population: Studie 016/018 - Placebo (n = 212), safinamid 50 mg/dag (n = 217) og 100 mg/dag (n = 216), og SETTLE- - Placebo (n = 270), safinamid 50-100 mg/dag (n = 273).

Pediatrisk populasjon

De farmakodynamiske virkningene av safinamid har ikke blitt vurdert hos barn og ungdom.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Safinamid-absorpsjonen er rask etter oral enkeltdose og gjentatt dosering, og Tmax nås i tidsområdet 1,8-2,8 t etter dosering under fastende forhold. Den absolutte biotilgjengeligheten er høy (95 %), noe som viser at safinamid blir nesten fullstendig absorbert etter oral administrasjon og førstepassasjemetabolismen er ubetydelig. Den høye absorpsjonen klassifiserer safinamid som en høyst permeabel substans.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet (Vss) er omtrent 165 L, som er 2,5 ganger kroppsvolumet, som indikerer utstrakt ekstravaskulær distribusjon av safinamid. Total clearance ble fastsatt til 4,6 l/t, som klassifiserer safinamid som en substans med lav clearance.

Plasmaproteinbindingen av safinamid er 88-90 %.

Biotransformasjon

Hos mennesker blir safinamid nesten utelukkende eliminert via metabolisering (urinutskillelsen av uendret safinamid var < 10 %) mediert hovedsakelig gjennom høykapasitetsamidaser, som fortsatt ikke har blitt karakterisert. In vitro-forsøk indikerte at hemming av amidaser i humane hepatocytter førte til fullstendig undertrykkelse av NW-1153-dannelsen. Amidase som finnes i blod, plasma, serum, kunstig magesaft og kunstig tarmvæske, så vel som menneskelige karboksylesteraser hCE-1 og hCE-2, er ikke ansvarlig for biotransformasjon av safinamid til NW-1153. Amidase FAAH var i stand til å katalysere dannelsen av NW-1153 kun i liten grad. Det er derfor sannsynlig at andre amidaser er involvert i konverteringen til NW-1153. Safinamids metabolisme er ikke avhengig av cytokrom P450 (CYP)-baserte enzymer.

Klarlegging av metabolittstrukturen viste at safinamid har tre metaboliseringsmekanismer. Hovedmekanismen involverer hydrolyttisk oksidering av amid-delen som fører til den primære metabolitten ”safinamid-syre” (NW-1153). En annen mekanisme involverer oksidativ spalting av eterbindingen som gir O-debenzylert safinamid” (NW-1199). Den N-dealkylerte syren” (NW-1689) dannes ved oksidativ spalting av amin-binding i enten safinamid (underordnet) eller den primære safinamidsyre-metabolitten (NW-1153) (overordnet). N-dealkylert syre” (NW-1689) gjennomgår konjugering med glukuronsyre, som gir acylglukuronid. Ingen av disse metabolittene er farmakologisk aktive.

Safinamid ser ikke ut til å medføre signifikant induksjon eller hemming av enzymer ved klinisk relevante systemiske konsentrasjoner. In vitro metabolismestudier indikerer at det ikke er noen betydningsfull induksjon eller hemming av cytokrom P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,

2E1 og 3A3/5 i konsentrasjoner som er relevante (Cmax for fritt safinamid på 0,4 µM ved 100 mg/dag) hos mennesker. Dedikerte legemiddelinteraksjonsstudier, utført med ketokonazol, L-dopa og CYP1A2- og CYP3A4-substrater (koffein og midazolam) viste ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til safinamid, eller L-dopa, koffein og midazolam.

En massebalansestudie viste at plasma AUC0-24 t for uendret 14C-safinamid, utgjorde omtrent 30 % av den totale radioaktivitets AUC0-24 t som indikerer en omfattende metabolisme.

Transportører

Foreløpige in vitro-studier har vist at safinamid ikke er et substrat for transportørene P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 eller OAT2P1. Metabolitten NW-1153 er ikke et substrat for OCT2 eller OAT1, men det er substrat for OAT3. Denne interaksjonen har potensiale til å redusere clearance av NW-1153 og øke eksponeringen; men den systemiske eksponeringen for NW-1153 er lav (1/10 av uendret safinamid), og siden det metaboliseres til sekundære og tertiære metabolitter er det lite sannsynlig å ha noen klinisk relevans.

Safinamid gir forbigående hemming av BCRP i tynntarmen (se pkt. 4.5). I en konsentrasjon på 50 µM hemmet safinamid OATP1A2 og OATP2P1. Den relevante plasmakonsentrasjonen av safinamid er vesentlig lavere, og derfor er en klinisk relevant interaksjon med samtidig administrerte substrater av disse transportørene usannsynlig. NW-1153 er ikke en hemmer av OCT2, MATE1, eller MATE2-K i til konsentrasjoner på opptil 5 µM.

Linearitet/ikke-linearitet

Farmakokinetikken til safinamid er lineær etter enkeltdose og gjentatte doser. Ingen tidsavhengighet ble observert.

Eliminasjon

Safinamid gjennomgår nesten fullstendig metabolsk transformasjon (< 10 % av den administrerte dosen ble funnet uendret i urinen). Substansrelatert radioaktivitet ble for det meste utskilt i urin (76 %)

og bare i liten grad i avføring (1,5 %) etter 192 timer. Den terminale halveringstiden for eliminering av total radioaktivitet var omtrent 80 timer.

Halveringstiden til safinamid er 20 timer. Stabil tilstand nås innen én uke.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Safinamid-eksponering hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon økte marginalt (30 % i AUC), mens eksponering hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon økte med omtrent 80 % (se pkt. 4.2).

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon endret ikke eksponeringen for safinamid, sammenlignet med friske personer (se pkt. 4.2).

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Degenerering av retina ble observert hos gnagere etter gjentatt safinamid-dosering og resulterte i systemisk eksponering som var lavere enn den forventede systemiske eksponeringen hos pasienter som gis maksimal behandlingsdose. Ingen degenerering av retina ble observert hos aper til tross for høyere systemisk eksponering enn hos gnagere eller hos pasienter som fikk maksimal dose til mennesker.

Langvarige studier på dyr har vist krampetrekninger (1,6 til 12,8 ganger human klinisk eksponering, basert på plasma AUC). Leverhypertrofi og fettendringer ble bare sett i lever hos gnagere ved eksponeringer tilsvarende som hos for mennesker. Fosfolipidose ble sett hovedsakelig i lungene til gnagere (ved eksponeringer tilsvarende som hos mennesker) og aper (ved 12 ganger høyere eksponering enn hos mennesker).

Safinamid viste ikke gentoksisk potensiale i in vivo-systemer og i flere in vitro-systemer der man bruker bakterier eller pattedyrceller.

Resultatene fra karsinogenitetsstudier med mus og rotter viste ingen evidens for tumorigent potensiale, relatert til safinamid ved systemiske eksponeringer på opptil henholdsvis 2,3 til 4,0 ganger høyere enn den forventede systemiske eksponeringen hos pasienter som blir gitt maksimal behandlingsdose.

Fertilitetsstudier av hunnrotter viste redusert antall implantasjoner og corpora lutea ved eksponeringer i overkant av 3 ganger forventet human eksponering. Hannrotter viste mindre unormal morfologi og redusert sædcellehastighet ved eksponeringer i overkant av 1,4 ganger forventet human eksponering. Hannrotters fertilitet ble ikke påvirket.

I studier av embryoføtal utvikling hos rotter og kaniner ble misdannelse indusert ved safinamid-eksponeringer som var henholdsvis 2 og 3 ganger høyere enn human klinisk eksponering. Kombinasjonen av safinamid og levodopa/karbidopa førte til tilleggseffekter i embryo/foster-utviklingsstudier med høyere forekomst av føtale skjelettabnormaliteter enn det som er sett ved behandling med hvert av legemidlene.

I en pre- og postnatal utviklingsstudie av rotter ble rotteungers dødelighet, mangel på melk i magen og neonatal levertoksisitet observert ved dosenivåer tilsvarende forventet klinisk eksponering. Toksiske virkninger på lever og ledsagende symptomer som gul/oransje hud og skalle hos unger utsatt for safinamid under amming, er mediert hovedsakelig via in utero-eksponering, mens direkte eksponering via morsmelken bare hadde en mindre innflytelse.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Krospovidon type A

Magnesiumstearat

Silisium, kolloidal vannfri

Filmdrasjering

Hypromellose

Polyetylenglykol 6000

Titandioksid (E171)

Jerndioksid rødt (E172)

Kaliumaluminiumsilikat (E555)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

36 måneder

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

PVC/PVDC/Aluminium gjennomtrykkspakninger på 14, 28, 30, 90 og 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) - Italia tlf: +39 02 665241

faks: +39 02 66501492

e-post: info.zambonspa@zambongroup.com

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

Xadago 50 mg tablett, filmdrasjert

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg tablett, filmdrasjert

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 24 februar 2015

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter