Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xagrid (anagrelide) – Preparatomtale - L01XX35

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnXagrid
ATC-kodeL01XX35
Stoffanagrelide
ProdusentShire Pharmaceutical Contracts Limited

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Xagrid 0,5 mg harde kapsler

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver hard kapsel inneholder 0,5 mg anagrelid (som anagrelidhydroklorid).

Hjelpestoff(er) med kjent effekt

Hver harde kapsel inneholder laktosemonohydrat (53,7 mg) og vannfri laktose (65,8 mg).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel.

En ugjennomsiktig, hvit, hard kapsel påtrykket S 063.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Xagrid er indisert til reduksjon av forhøyede blodplatetall hos risikopasienter med essensiell trombocytemi (ET) som er intolerante overfor nåværende behandling, eller som ikke har oppnådd reduksjon i blodplatetall til et akseptabelt nivå i løpet av nåværende behandling.

Risikopasient

En risikopasient med essensiell trombocytemi oppfyller ett eller flere av følgende kriterier:

> 60 år gammel eller

blodplatetall på > 1000 x 109/l eller

tidligere trombohemoragiske hendelser.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Xagrid skal startes opp av en kliniker med erfaring i behandling av essensiell trombocytemi.

Dosering

Den anbefalte startdosen av anagrelid er 1 mg/dag, fordelt på to doser (0,5 mg/dose).

Startdosen skal opprettholdes i minst én uke. Etter én uke kan dosen titreres, på individuelt grunnlag, for å oppnå laveste effektive dose som er nødvendig for å redusere og/eller opprettholde et blodplatenivå under 600 x 109/l og ideelt på nivåer mellom 150 x 109/l og 400 x 109/l. Doseøkningen må ikke overgå mer enn 0,5 mg/dag i en enkelt uke, og anbefalt maksimal enkeltdose må ikke overgå 2,5 mg (se pkt. 4.9). Doser på 10 mg/dag har vært brukt i klinisk utvikling.

Virkningen av anagrelidbehandlingen skal måles regelmessig (se pkt 4.4). Hvis startdosen er

> 1 mg/dag må blodplatetelling utføres annenhver dag i den første behandlingsuken, og deretter minst

én gang i uken til man når en stabil vedlikeholdsdose. Et fall i blodplatenivået ses typisk innen 14 til 21 dager etter at behandlingen innledes, og hos de fleste pasienter ses og vedlikeholdes en tilstrekkelig terapeutisk respons ved en dose på 1 til 3 mg/dag (for ytterlige opplysninger om kliniske effekter, se pkt 5.1).

Eldre

De observerte farmakokinetiske forskjellene mellom eldre og unge pasienter med essensiell trombocytemi (se pkt. 5.2), nødvendiggjør ikke bruk av en annen startbehandling eller et annet dosetitreringstrinn for å oppnå en optimal anagrelidbehandling for hver enkelt pasient.

I den kliniske utviklingen var imidlertid ca. 50 % av pasientene som ble behandlet med anagrelid over 60 år gamle, og det var ikke nødvendig med noen aldersspesifikk doseendring hos disse pasientene. Som forventet hadde imidlertid pasientene i denne aldersgruppen dobbel så stor forekomst av alvorlige bivirkninger (hovedsakelig kardiale).

Nedsatt nyrefunksjon

Det foreligger begrensede farmakokinetiske data for denne pasientgruppen. Potensielle risikoer og fordeler med anagrelidbehandling av en pasient med nedsatt nyrefunksjon må vurderes før behandlingen startes (se pkt. 4.3).

Nedsatt leverfunksjon

Det foreligger begrensede farmakokinetiske data for denne pasientgruppen. Hepatisk metabolisme representerer imidlertid hovedveien for clearance av anagrelid, og leverfunksjon kan derfor forventes ha innflytelse på denne prosessen. Det anbefales derfor at pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon ikke behandles med anagrelid. Potensiell risiko og fordeler med anagrelidbehandling hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon må vurderes før behandlingen startes (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av anagrelid hos barn har ikke blitt fastslått. Det er svært begrenset erfaring hos barn og ungdom, og anagrelid bør derfor brukes med forsiktighet i denne pasientgruppen. I fravær av spesifikke pediatriske retningslinjer, anses WHOs diagnostiske kriterier for diagnostisering av essensiell trombocytemi hos voksne å være av relevans for den pediatriske populasjonen. Diagnostiske retningslinjer for essensiell trombocytemi skal følges nøye og diagnosen revurderes regelmessig i tilfeller med usikkerhet, og det skal tilstrebes å skille essensiell trombocytemi fra hereditær eller sekundær trombocytose, noe som kan omfatte genetisk analyse og beinmargsbiopsi.

Cytoreduktiv terapi vurderes vanligvis hos pediatriske høyrisikopasienter.

Anagrelidbehandling skal kun innledes når pasienten har tegn på sykdomsprogresjon eller har trombose. Dersom behandling innledes, skal nytte og risiko ved behandling med anagrelid overvåkes og behov for fortsatt behandling vurderes regelmessig.

Mål for blodplatenivå settes på individuell basis for hver pasient av behandlende lege.

Seponering av behandlingen bør vurderes hos pediatriske pasienter som ikke har tilfredsstillende behandlingsrespons etter ca. 3 måneder.

For tiden tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

Til oral bruk. Kapslene skal svelges hele. Ikke knus eller fortynn innholdet med væske.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor anagrelid eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/min).

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Nedsatt leverfunksjon

Potensiell risiko og fordeler med anagrelidbehandling av en pasient med lett nedsatt leverfunksjon må vurderes før behandlingen påbegynnes. Anagrelid anbefales ikke til pasienter med forhøyede transaminaser (> 5 ganger øvre normalgrense) (se pkt. 4.2 og 4.3).

Nedsatt nyrefunksjon

Potensiell risiko og fordeler med anagrelidbehandling av en pasient med nedsatt nyrefunksjon må vurderes før behandlingen påbegynnes (se pkt. 4.2 og 4.3).

Oppfølging

Behandlingen krever nøye oppfølging av pasienten, og skal omfatte full blodstatus (hemoglobin og hvite blodlegemer og blodplatenivå), leverfunksjons- (ALAT og ASAT) og nyrefunksjons- (serumkreatinin og urea) tester samt overvåking av elektrolytter (kalium, magnesium og kalsium).

Blodplater

Blodplatetallet øker innen 4 dager etter seponering av behandling med anagrelid, og går tilbake til nivåene før behandling innen 10 til 14 dager, muligens til over baselineverdiene. Blodplater bør derfor overvåkes hyppig.

Kardiovaskulært

Alvorlige kardiovaskulære bivirkninger, inkludert tilfeller av torsade de pointes, ventrikkel takykardi, kardiomyopati, kardiomegali og kongestiv hjertesvikt er rapportert (se pkt. 4.8).

Det skal utvises forsiktighet ved bruk av anagrelid hos pasienter med kjente risikofaktorer for forlengelse av QT-tiden, som medfødt lang QT-tid syndrom, kjent anamnese med ervervet QTc- forlengelse, legemidler som kan forlenge QTc-tiden og hypokalemi.

Det skal også utvises forsiktighet hos populasjoner som kan ha høyere makimal plasmakonsentrasjon (Cmax) av anagrelid eller den aktive metabolitten, 3-hydroksyanagrelid, f.eks. ved nedsatt leverfunksjon eller bruk sammen med CYP1A2-hemmere (se pkt. 4.5).

Det anbefales tett oppfølging med hensyn til påvirkning av QTc-tiden.

Det anbefales en kardiovaskulær undersøkelse før behandlingsstart, inkludert EKG og ekkokardiografi, hos alle pasienter før oppstart av behandling med anagrelid. Alle pasienter må under behandlingen overvåkes regelmessig (f.eks. EKG eller ekkokardiografi) for tegn på kardiovaskulære effekter som kan kreve videre kardiovaskulære undersøkelser og utredninger. Hypokalemi eller hypomagnesemi må korrigeres før anagrelid gis og skal overvåkes regelmessig under behandling.

Anagrelid er en syklisk AMP fosfodiesterase III-hemmer, og pga. den positive inotrope og kronotrope effekten må anagrelid brukes med forsiktighet hos pasienter i alle aldre med kjent eller mistenkt hjertesykdom. I tillegg har alvorlige kardiovaskulære bivirkninger også forekommet hos pasienter uten mistenkt hjertesykdom, med normale funn ved kardiovaskulære undersøkelser før behandling.

Anagrelid skal kun brukes dersom mulige fordeler ved behandling overgår mulige risikoer.

Pulmonal hypertensjon

Tilfeller av pulmonal hypertensjon er rapportert hos pasienter behandlet med anagrelid. Pasienter bør evalueres for tegn og symptomer på underliggende kardiopulmonal sykdom før oppstart av og under behandling med anagrelid.

Pediatrisk populasjon

Det er svært begrenset mengde data på bruk av anagrelid i den pediatriske populasjonen, og anagrelid må brukes med forsiktighet til denne pasientgruppen (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

Som hos den voksne populasjonen skal det tas full blodstatus og vurdering av hjerte-, lever- og nyrefunksjon før behandling og regelmessig under behandling. Det kan oppstå sykdomsprogresjon til myelofibrose eller AML. Selv om forekomsten av slik progresjon ikke er kjent, har barn et lengre sykdomsforløp og kan derfor ha økt risiko for malign transformasjon, sammenlignet med voksne. Barn bør overvåkes regelmessig for sykdomsprogresjon i henhold til standard klinisk praksis, som klinisk undersøkelse, vurdering av relevante sykdomsmarkører og beinmargsbiopsi.

Unormale funn skal utredes umiddelbart og relevante tiltak iverksettes, noe som også kan omfatte dosereduksjon, pause eller seponering.

Klinisk relevante interaksjoner

Anagrelid er en syklisk AMP fosfodiesterase III (PDE III)-hemmer. Samtidig bruk av anagrelid med andre PDE III-hemmere, f.eks. milrinon, amrinon, enoksimon, olprinon og cilostazol anbefales ikke.

Samtidig bruk av anagrelid og acetylsalisylsyre har vært forbundet med store blødningsepisoder (se pkt. 4.5).

Hjelpestoffer

Xagrid inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Kun begrensede farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske studier er utført for å undersøke mulige interaksjoner mellom anagrelid og andre legemidler.

Virkninger av andre virkestoffer på anagrelid

Interaksjonsstudier in vivo hos mennesker har vist at digoksin og warfarin ikke påvirker de

farmakokinetiske egenskapene til anagrelid.

CYP1A2-hemmere

Anagrelid metaboliseres i hovedsak av CYP1A2. Det er kjent at CYP1A2 hemmes av flere legemidler, inkludert fluvoksamin og enoksacin, og slike legemidler kan teoretisk ha en negativ

innflytelse på clearance av anagrelid.

CYP1A2-induktorer

CYP1A2-induktorer (som omeprazol) kan redusere eksponeringen av anagrelid og øke eksponeringen av den aktive hovedmetabolitten. Konsekvensene for sikkerhets- og effektprofilen til anagrelid har ikke blitt fastslått. Det anbefales derfor klinisk og biologisk overvåkning av pasienter som samtidig tar CYP1A2-induktorer. Ved behov kan dosen av anagrelid justeres.

Virkninger av anagrelid på andre virkestoffer

Anagrelid viser noe begrenset hemmende aktivitet mot CYP1A2 og kan teoretisk gi mulighet for interaksjon med andre legemidler som administreres samtidig, og som deler denne clearance-mekanismen, f.eks. teofyllin.

Anagrelid er en PDE III-hemmer. Virkningen av legemidler med lignende egenskaper, f.eks. inotropene milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon og cilostazol kan forsterkes av anagrelid.

Interaksjonsstudier in vivo hos mennesker har vist at anagrelid ikke påvirker de farmakokinetiske egenskapene til digoksin eller warfarin.

Ved anbefalte doser til bruk i behandlingen av essensiell trombocytemi, kan anagrelid potensere effekten av andre legemidler som hemmer eller modifiserer blodplatefunksjonen f.eks. acetylsalisylsyre.

En klinisk interaksjonsstudie hos friske pasienter viste at samtidig administrasjon av gjentatt dose anagrelid 1 mg en gang om dagen og acetylsalisylsyre 75 mg en gang om dagen kan øke

effekten av hvert virkestoff på anti-trombocyttaggregasjon sammenlignet med administrasjon av acetylsalisylsyre alene. Hos noen pasienter med essensiell trombocytemi som ble behandlet samtidig med acetylsalisylsyre og anagrelid, forekom større hemoragi. Derfor bør potensiell risiko ved samtidig bruk av anagrelid og acetylsalisylsyre, spesielt til pasienter med høy risikoprofil for hemoragi, vurderes før behandlingen starter.

Anagrelid kan forårsake intestinale forstyrrelser hos enkelte pasienter, og forstyrre absorpsjon av orale prevensjonsmidler.

Interaksjoner med mat

Mat forsinker absorpsjonen av anagrelid, men endrer ikke systemisk eksponering i betydelig grad.

Effekten av mat på biotilgjengelighet betraktes ikke som klinisk relevant for bruken av anagrelid.

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder

Kvinner i fertil alder skal benytte tilstrekkelige prevensjonsmetoder mens de blir behandlet med anagrelid.

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av anagrelid hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. Xagrid er derfor ikke anbefalt under graviditet.

Hvis anagrelid brukes under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid mens hun tar legemidlet, må hun informeres om potensielle farer for fosteret.

Amming

Det er ukjent om anagrelid/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Tilgjengelige data fra dyr har vist utskillelse av anagrelid/metabolitter i melk. En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved behandling med anagrelid.

Fertilitet

Det foreligger ingen data på anagrelids effekt på fertilitet hos mennesker. Hos hannrotter hadde anagrelid ingen effekt på fertilitet eller reproduksjonsevne. Hos hunnrotter medførte anagrelid, i doser høyere enn terapeutisk område, avbrutt implantasjon (se pkt. 5.3).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

I klinisk utvikling ble svimmelhet rapportert som vanlig. Dersom pasienter opplever svimmelhet frarådes de å kjøre bil eller bruke maskiner mens de tar anagrelid.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Sikkerheten til anagrelid har vært undersøkt i 4 åpne kliniske studier. I 3 av studiene ble 942 pasienter, som fikk anagrelid i en gjennomsnittsdose på ca. 2 mg/dag, vurdert med hensyn på sikkerhet. I disse studiene fikk 22 pasienter anagrelid i inntil 4 år.

I en senere studie ble 3660 pasienter som fikk anagrelid i en gjennomsnittsdose på ca. 2 mg/dag vurdert med hensyn på sikkerhet. I denne studien fikk 34 pasienter anagrelid i inntil 5 år.

De vanligst rapporterte bivirkningene forbundet med anagrelid var hodepine som forekom hos ca. 14 %, hjertebank som forekom hos ca 9 %, væskeretensjon og kvalme som begge forekom hos ca. 6 %, og diaré som forekom hos 5 %. Disse legemiddelbivirkningene er forventet, basert på

farmakologien til anagrelid (hemming av PDE III). Gradvis dosetitrering kan bidra til å redusere disse bivirkningene (se pkt. 4.2).

Liste over bivirkninger i tabellformat

Bivirkninger fra kliniske studier, sikkerhetsstudier etter markedsføring og spontanrapportering er presentert i tabellen nedenfor. De er listet opp innenfor organklassesystemene under følgende overskrifter: Svært vanlige (≥ 1/10), Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), Mindre vanlige (≥ 1/1000 til

< 1/100), Sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), Svært sjeldne (< 1/10 000), Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

MedDRA-

Bivirkningsfrekvens

 

 

 

organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

 

vanlige

 

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

Anemi

Pancytopeni

 

 

lymfatiske organer

 

 

Trombocytopeni

 

 

 

 

 

Hemoragi

 

 

 

 

 

Ekkymose

 

 

Stoffskifte- og

 

Væske-

Ødem

Vektøkning

 

ernæringsbetingede

 

retensjon

Vekttap

 

 

sykdommer

 

 

 

 

 

Nevrologiske

Hodepine

Svimmelhet

Depresjon

Migrene

 

sykdommer

 

 

Amnesi

Dysartri

 

 

 

 

Forvirring

Somnolens

 

 

 

 

Insomnia

Unormal

 

 

 

 

Parestesi

koordinasjon

 

 

 

 

Hypoestesi

 

 

 

 

 

Nervøsitet

 

 

 

 

 

Tørr munn

 

 

Øyesykdommer

 

 

 

Diplopi

 

 

 

 

 

Unormalt syn

 

Sykdommer i øre og

 

 

 

Tinnitus

 

labyrint

 

 

 

 

 

Hjertesykdommer

 

Takykardi

Ventrikulær

Myokardinfarkt

Torsade de

 

 

Hjertebank

takykardi

Kardiomyopati

pointes

 

 

 

Kongestiv

Kardiomegali

 

 

 

 

hjertesvikt

Perikardial

 

 

 

 

Atrieflimmer

effusjon

 

 

 

 

Supraventrikulæ

Angina

 

 

 

 

r takykardi

pectoris

 

 

 

 

Arytmi

Postural

 

 

 

 

Hypertensjon

hypotensjon

 

 

 

 

Synkope

Vasodilatasjon

 

Sykdommer i

 

 

Pulmonal

Pulmonale

Interstitiell

respirasjonsorganer,

 

 

hypertensjon

infiltrater

lunge-

thorax og

 

 

Pneumoni

 

sykdom,

mediastinum

 

 

Pleuraeffusjon

 

inkludert

 

 

 

Dyspné

 

pneumonitt

 

 

 

Epistakse

 

og allergisk

 

 

 

 

 

alveolitt

MedDRA-

Bivirkningsfrekvens

 

 

 

organklassesystem

Svært

Vanlige

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

 

vanlige

 

 

 

 

Gastrointestinale

 

Diaré

Gastrointestinal

Kolitt

 

sykdommer

 

Oppkast

hemoragi

Gastritt

 

 

 

Abdominale

Pankreatitt

Gingival

 

 

 

smerter

Anoreksi

blødning

 

 

 

Kvalme

Dyspepsi

 

 

 

 

Flatulens

Forstoppelse

 

 

 

 

 

Gastrointestinal

 

 

 

 

 

sykdom

 

 

Sykdommer i lever

 

 

Forhøyde

 

Hepatitt

og galleveier

 

 

leverenzymer

 

 

Hud- og

 

Utslett

Alopesi

Tørr hud

 

underhudssykdomme

 

 

Pruritus

 

 

r

 

 

Misfarging av

 

 

 

 

 

huden

 

 

Sykdommer i

 

 

Artralgi

 

 

muskler, bindevev og

 

 

Myalgi

 

 

skjelett

 

 

Ryggsmerte

 

 

Sykdommer i nyre og

 

 

Impotens

Nyresvikt

Tubulo-

urinveier

 

 

 

Nokturi

interstitiell

 

 

 

 

 

nefritt

Generelle lidelser og

 

Fatigue

Brystsmerte

Influensalignen

 

reaksjoner på

 

 

Feber

de syndrom

 

administrasjonsstede

 

 

Kuldegysninger

Smerter

 

t

 

 

Utilpasshet

Asteni

 

 

 

 

Svakhet

 

 

Undersøkelser

 

 

 

Økt

 

 

 

 

 

blodkreatinin

 

Pediatrisk populasjon

48 pasienter i alderen 6–17 år (19 barn og 29 ungdommer) har fått anagrelid i inntil 6,5 år i kliniske studier eller som del av en sykdomsobservasjonsstudie (se pkt. 5.1).

De fleste observerte bivirkninger var blant de som er listet opp i preparatomtalen. Sikkerhetsdata er imidlertid begrensede og tillater ikke en relevant sammenligning mellom voksne og pediatriske pasienter (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av tilsiktet overdosering med anagrelid. Rapporterte symptomer omfatter sinustakykardi og oppkast. Symptomene forsvant med konservativ behandling.

Ved inntak av høyere doser enn anbefalt har anagrelid vist seg å senke blodtrykket og har i enkelte tilfeller gitt hypotensjon. En enkelt 5 mg dose med anagrelid kan føre til et fall i blodtrykket, vanligvis fulgt av svimmelhet.

Det er ikke identifisert noen spesifikk motgift til anagrelid. I tilfelle overdosering kreves nøye klinisk overvåkning av pasienten. Dette omfatter overvåkning av blodplatenivået for thrombocytopeni. Dosen må reduseres eller seponeres etter behov, til blodplatenivået går tilbake til normalt nivå.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske midler, ATC-kode: L01X X35

Virkningsmekanisme

Den eksakte mekanismen for anagrelids blodplatereduserende virkning er ukjent. I cellekulturstudier hemmet anagrelid ekspresjonen av transkripsjonsfaktorer, inkludert GATA-1 og FOG-1, som er nødvendige for megakaryocytopoese, som igjen medfører redusert blodplateproduksjon.

In vitro studier av human megakaryocytopoiese fastslo at anagrelids hemmende virkning på blodplatedannelse hos mennesker skjer via retardasjon av modning av megakaryocytter, og reduserer størrelsen og ploidy til disse. Tegn på lignende virkning in vivo ble observert i beinmargsbiopsier fra behandlede pasienter.

Anagrelid er en syklisk AMP fosfodiesterase III-hemmer.

Klinisk effekt og sikkerhet

Sikkerhet og effekt av anagrelid som blodplatereduserende middel har vært evaluert i fire åpne, ikke- kontrollerte kliniske undersøkelser (studienumre 700-012, 700-014, 700-999 og 13970-301) som inkluderte over 4000 pasienter med myeloproliferative neoplasmer (MPN). Hos pasienter med

essensiell trombocytemi ble fullstendig respons definert som reduksjon av blodplatetall til 600 x

109/l eller en 50 % reduksjon fra baseline og vedlikehold av reduksjonen i minst 4 uker. I studiene 700-012, 700-014, 700-999 og studie 13970-301 varierte tiden til fullstendig respons fra 4 til 12 uker. Klinisk nytte med henblikk på forekomst av trombohemoragiske hendelser er ikke overbevisende demonstrert.

Påvirkning av puls og QTc-tid

Påvirkningen av to dosenivåer av anagrelid (0,5 mg og 2,5 mg enkeltdoser) på puls og QTc-tid ble evaluert i en dobbeltblindet, randomisert, krysset studie med placebo og aktiv kontroll hos friske voksne menn og kvinner.

En doserelatert pulsøkning ble observert de første 12 timene, med maksimal økning rundt tiden for maksimal konsentrasjon. Maksimal endring i gjennomsnittspuls oppsto 2 timer etter administrering og var +7,8 slag i minuttet for 0,5 mg og +29,1 slag i minuttet for 2,5 mg.

En forbigående økning i gjennomsnittlig QTc-tid ble observert for begge doser i perioder med økende puls, og maksimal endring i gjennomsnittlig QTcF-tid (Fridericia-korreksjon) var +5,0 msek etter 2 timer for 0,5 mg og +10,0 msek etter 1 timer for 2,5 mg.

Pediatrisk populasjon

I en åpen klinisk studie med 8 barn og 10 ungdommer (inkludert pasienter som ikke hadde fått anagrelidbehandling tidligere og pasienter som hadde fått anagrelid i inntil 5 år før studien), falt median blodplatetall til kontrollerte nivåer etter 12 ukers behandling. Gjennomsnittlig døgndose var ofte høyere hos ungdom.

I en pediatrisk observasjonsstudie ble median blodplatetall redusert fra diagnosetidspunkt og opprettholdt i inntil 18 måneder hos 14 pediatriske pasienter med essensiell trombocytemi (4 barn, 10 ungdommer) ved anagrelidbehandling. I tidligere åpne studier ble fall i blodplatetall observert hos 7 barn og 9 ungdommer behandlet fra 3 måneder til 6,5 år.

Gjennomsnittlig døgndose av anagrelid varierte mye mellom studiene hos pediatriske pasienter med essensiell trombocytemi, men samlet indikerer dataene at ungdom kan bruke tilsvarende start- og vedlikeholdsdoser som voksne, og at en lavere startdose på 0,5 mg/døgn vil passe bedre for barn over

6 år (se pkt. 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Hos alle pediatriske pasienter kreves nøyaktig titrering til en pasientspesifikk døgndose.

Dette legemidlet er blitt godkjent på særskilt grunnlag.

Det innebærer at det ikke har vært mulig å få fullstendig dokumentasjon for legemidlet på grunn av lav sykdomsinsidens.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil årlig evaluere all ny tilgjengelig informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Etter oral administrasjon av anagrelid hos mennesker absorberes minst 70 % fra mage- og tarmkanalen. Hos pasienter som fastet oppstod maksimale plasmanivåer ca. 1 time etter administrasjon. Farmakokinetiske data fra friske forsøkspersoner viste at mat reduserte Cmax for anagrelid med 14 %, men økte AUC med 20 %. Mat reduserte også Cmax for den aktive metabolitten, 3-hydroksyanagrelid, med 29 %, men hadde ikke noen effekt på AUC.

Biotransformasjon

Anagrelid metaboliseres primært av CYP1A2 med dannelse av 3-hydroksyanagrelid, som metaboliseres videre via CYP1A2 til den inaktive metabolitten 2-amino-5, 6-diklor-3, 4-dihydrokinazolin.

Eliminasjon

Plasmahalveringstid er kort, ca. 1,3 time, og som forventet av halveringstiden er det ikke tegn på anagrelidakkumulering i plasma. Mindre enn 1 % gjenfinnes i urinen som anagrelid. Gjennomsnittlig gjenfinning av 2-amino-5, 6-diklor-3, 4-dihydrokinazolin i urin er ca. 18–35 % av administrert dose. Disse resultatene viser dessuten ingen tegn på autoinduksjon for clearance av anagrelid.

Linearitet

Doseproporsjonalitet er vist i doseområdet 0,5 mg til 2 mg.

Pediatrisk populasjon

Farmakokinetiske data fra eksponerte fastende barn og ungdommer (i alderen 7-16 år) med essensiell trombocytemi indikerte at eksponering, Cmax- og AUC-verdier for anagrelid var ofte høyere hos barn/ungdom sammenlignet med voksne. Disse verdiene var justert i forhold til dosering. Det var også påvist en tendens til høyere dosejustert eksponering for den aktive metabolitten.

Eldre

Farmakokinetiske data fra fastende eldre med essensiell trombocytemi (i alderen 65-75 år) sammenlignet med fastende voksne pasienter (i alderen 22-50 år) angir at Cmax- og AUC-verdiene for

anagrelid var henholdsvis 36 % og 61 % høyere hos eldre, men at Cmax- og AUC-verdiene for den aktive metabolitten, 3-hydroksyanagrelid, var henholdsvis 42 % og 37 % lavere hos eldre. Disse

forskjellene ble sannsynligvis forårsaket av lavere presystemisk metabolisme av anagrelid til 3-hydroksyanagrelid hos eldre.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Toksisitet ved gjentatt dosering

Etter gjentatt oral administrasjon av anagrelid hos hunder, ble subendokardial hemoragi og fokal myokardial nekrose observert ved 1 mg/kg/dag eller høyere hos hanner og hunner, og hanner var mest utsatt. Høyeste nivå uten observerte effekter (NOEL, no observed effect level) for hannhunder

(0,3 mg/kg/dag) tilsvarer 0,1, 0,1 og 1,6 ganger AUC hos mennesker for henholdsvis anagrelid 2 mg/dag og metabolittene BCH24426 og RL603.

Reproduksjonstoksisitet

Fertilitet

Hos hannrotter ble det vist at anagrelid i orale doser opp til 240 mg/kg/dag (>1000 ganger en dose på 2 mg/dag basert på kroppsoverflate) ikke hadde noen effekt på fertilitet og reproduksjonsevne. Hos hunnrotter ble det observert økt pre- og post-implantasjonstap og redusert gjennomsnittlig antall levende embryo ved 30 mg/kg/dag. NOEL (10 mg/kg/dag) for denne effekten var 143, 12 og 11 ganger høyere enn AUC hos mennesker gitt henholdsvis anagrelid 2 mg/dag og metabolittene BCH24426 og RL603.

Studier av embryoføtal utvikling

Toksiske doser av anagrelid hos mordyr (rotter og kaniner) ble assosiert med økt embryoresorpsjon og føtal mortalitet.

I en studie av pre- og postnatal utvikling hos hunnrotter medførte anagrelid i orale doser ≥10 mg/kg en økning i drektighetens varighet uten negative følger. Ved NOEL-dosen (3 mg/kg/dag) var AUC for anagrelid og metabolittene BCH24426 og RL603 henholdsvis 14, 2 og 2 ganger høyere enn AUC hos mennesker gitt en oral dose av anagrelid på 2 mg/dag.

Anagrelid ved ≥60 mg/kg forlenget fødselsvarigheten og økte mortaliteten hos både mordyr og foster. Ved NOEL-dosen (30 mg/kg/dag) var AUC for anagrelid og metabolittene BCH24426 og RL603 henholdsvis 425, 31 og 13 ganger høyere enn AUC hos mennesker gitt en oral dose av anagrelid på 2 mg/dag.

Mutagent og karsinogent potensiale

Studier av det genotoksiske potensialet til anagrelid identifiserte ikke noen mutagene eller karsinogene effekter.

I en to-årig karsinogenisitetsstudie i rotter ble det observert ikke-neoplastiske og neoplastiske funn som var forbundet eller tilskrevet en overdreven farmakologisk effekt. Blant disse økte forekomsten

av adrenale feokromocytomer hos hannrotter ved alle dosenivåer ( 3 mg/kg/dag) og hos hunnrotter som fikk 10 mg/kg/dag eller mer, sammenlignet med kontrollen. Den laveste dosen hos hannrotter (3 mg/kg/dag) tilsvarer 37 ganger human AUC-eksponering etter en dose på 1 mg to ganger daglig.

Livmor adenokarsinomer med epigenetisk opprinnelse kan være forbundet med en enzyminduksjon av CYP1-familien. Disse ble observert hos hunnrotter som fikk 30 mg/kg/dag, tilsvarende 572 ganger human AUC-eksponering, etter en dose på 1 mg to ganger daglig.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Kapselinnhold

Povidon (E1201)

Laktose, vannfri

Laktosemonohydrat

Cellulose, mikrokrystallinsk (E460)

Krysspovidon

Magnesiumstearat

Kapselskall

Gelatin

Titandioksid (E171)

Trykksverte

Skjellakk

Sterk ammoniakkoppløsning

Kaliumhydroksid (E525)

Svart jernoksid (E172)

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

4 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

6.5Emballasje (type og innhold)

Bokser av polyetylen med høy tetthet (HDPE) med barnesikret lukkeanordning og tørkemiddel som inneholder 100 kapsler.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd

Hampshire International Business Park

Chineham

Basingstoke

Hampshire RG24 8EP

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER

EU/1/04/295/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 16. november 2004

Dato for siste fornyelse: 16. november 2014

10.OPPDATERINGSDATO

06/2017

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter