Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories) (6-mercaptopurine monohydrate) – Preparatomtale - L01BB02

Updated on site: 10-Oct-2017

Medikamentets navnXaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories)
ATC-kodeL01BB02
Stoff6-mercaptopurine monohydrate
ProdusentNova Laboratories Ltd

1.LEGEMIDLETS NAVN

Xaluprine 20 mg/ml mikstur, suspensjon

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Én ml suspensjon inneholder 20 mg merkaptopurin (som monohydrat).

Hjelpestoff(er) med kjent effekt:

Én ml suspensjon inneholder 3 mg aspartam, 1 mg metylhydroksybenzoat (som natriumsaltet), 0,5 mg etylhydroksybenzoat (som natriumsaltet) og sukrose (spor).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Mikstur, suspensjon.

Suspensjonen har rosa til brun farge.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Xaluprine er indisert til behandling av akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) hos voksne, ungdom og barn.

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen med Xaluprine bør overvåkes av lege eller annet helsepersonale med erfaring fra behandling av pasienter med ALL.

Dosering

Dosen styres av nøye overvåket hematotoksisitet og må justeres forsiktig for den individuelle pasienten i samsvar med anvendt behandlingsprotokoll. Avhengig av behandlingsfase varierer start- eller måldosene vanligvis mellom 25 og 75 mg/m2 kroppsflateareal (BSA) per dag, men bør være lavere hos pasienter med redusert eller manglende tiopurinmetyltransferase-enzymaktivitet (TPMT) (se pkt. 4.4).

25 mg/m2

 

50 mg/m2

 

75 mg/m2

 

BSA (m2)

Dose

Volum

BSA (m2)

Dose

Volum

BSA (m2)

Dose

Volum

 

(mg)

(ml)

 

(mg)

(ml)

 

(mg)

(ml)

0,20 - 0,29

0,3

0,20 - 0,23

0,5

0,20 - 0,23

0,8

0,30 - 0,36

0,4

0,24 - 0,26

0,6

0,24 - 0,26

1,0

0,37 - 0,43

0,5

0,27 - 0,29

0,7

0,27 - 0,34

1,2

0,44 - 0,51

0,6

0,30 - 0,33

0,8

0,35 - 0,39

1,4

0,52 - 0,60

0,7

0,34 - 0,37

0,9

0,40 - 0,43

1,6

0,61 - 0,68

0,8

0,40 - 0,44

1,0

0,44 - 0,49

1,8

0,69 - 0,75

0,9

0,45 - 0,50

1,2

0,50 - 0,55

2,0

0,76 - 0,84

1,0

0,51 - 0,58

1,4

0,56 - 0,60

2,2

0,85 - 0,99

1,2

0,59 - 0,66

1,6

0,61 - 0,65

2,4

1,0 - 1,16

1,4

0,67 - 0,74

1,8

0,66 - 0,70

2,6

1,17 - 1,33

1,6

0,75 - 0,82

2,0

0,71 - 0,75

2,8

1,34 - 1,49

1,8

0,83 - 0,90

2,2

0,76 - 0,81

3,0

1,50 - 1,64

2,0

0,91 - 0,98

2,4

0,82 - 0,86

3,2

1,65 - 1,73

2,2

0,99 - 1,06

2,6

0,87 - 0,92

3,4

 

 

 

1,07 - 1,13

2,8

0,93 - 0,97

3,6

 

 

 

1,14 - 1,22

3,0

0,98 - 1,03

3,8

 

 

 

1,23 - 1,31

3,2

1,04 - 1,08

4,0

 

 

 

1,32 - 1,38

3,4

1,09 - 1,13

4,2

 

 

 

1,39 - 1,46

3,6

1,14 - 1,18

4,4

 

 

 

1,47 - 1,55

3,8

1,19 - 1,24

4,6

 

 

 

1,56 - 1,63

4,0

1,25 - 1,29

4,8

 

 

 

1,64 - 1,70

4,2

1,30 - 1,35

5,0

 

 

 

1,71 - 1,73

4,4

1,36 - 1,40

5,2

 

 

 

 

 

 

1,41 - 1,46

5,4

 

 

 

 

 

 

1,47 - 1,51

5,6

 

 

 

 

 

 

1,52 - 1,57

5,8

 

 

 

 

 

 

1,58 - 1,62

6,0

 

 

 

 

 

 

1,63 - 1,67

6,2

 

 

 

 

 

 

1,68 - 1,73

6,4

6-merkaptopurin metaboliseres av det polymorfe TPMT-enzymet. Pasienter med nedarvet liten eller ingen TPMT-aktivitet har risiko for alvorlig toksisitet ved tradisjonelle doser merkaptopurin og trenger vanligvis stor dosereduksjon. TPMT-genotyping eller -fenotyping kan brukes til å identifisere pasienter med fraværende eller redusert TPMT-aktivitet. TMPT-testing kan ikke erstatte hematologisk overvåking hos pasienter som får Xaluprine. Optimal startdose for pasienter med homozygot mangel er ikke påvist (se pkt. 4.4).

Spesielle populasjoner

Eldre

Det er ikke utført spesifikke studier hos eldre. Det anbefales imidlertid å overvåke nyre- og leverfunksjonen hos disse pasientene, og dersom funksjonen blir nedsatt, bør en vurdere å redusere dosen av Xaluprine.

Nedsatt nyrefunksjon

Da farmakokinetikken til 6-merkaptopurin ikke er formelt studert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, kan det ikke gis spesifikke doseanbefalinger. Fordi nedsatt nyrefunksjon kan føre til langsommere eliminering av merkaptopurin og dets metabolitter, og dermed en større kumulativ effekt, bør en vurdere å redusere startdosen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Pasientene bør overvåkes nøye for doserelaterte bivirkninger.

Nedsatt leverfunksjon

Da farmakokinetikken til 6-merkaptopurin ikke er formelt studert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, kan det ikke gis spesifikke doseanbefalinger. Fordi det er et potensial for redusert eliminering av merkaptopurin, bør reduserte startdoser vurderes hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Pasientene bør overvåkes nøye for doserelaterte bivirkninger (se pkt. 4.4).

Bytte mellom tablett og mikstur, suspensjon og omvendt

6-merkaptopurin er også tilgjengelig som tablett. 6-merkaptopurin mikstur, suspensjon og tablett er ikke bioekvivalente med tanke på maksimal plasmakonsentrasjon, og derfor anbefales grundigere hematologisk overvåking av pasienten ved bytte mellom formuleringer (se pkt. 5.2).

Kombinasjon med xantinoksidasehemmere

Allopurinol og andre xantinoksidasehemmere reduserer katabolismehastigheten til 6-merkaptopurin. Når allopurinol og 6-merkaptopurin administreres samtidig, er det viktig at kun en firedel av vanlig dose av 6-merkaptopurin blir administrert. Andre xantinoksidasehemmere bør unngås (se pkt. 4.5).

Pasienter med NUDT15-variant

Pasienter med nedarvet mutert NUDT15-gen har forhøyet risiko for alvorlig 6-merkaptopurintoksisitet (se pkt. 4.4). Disse pasientene krever som regel en dosereduksjon, spesielt de som er homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.4). Genotypisk testing av NUDT15-varianter kan overveies før oppstart av 6-merkaptopurinbehandling. I alle tilfeller må blodverdiene overvåkes nøye.

Administrasjonsmåte

Xaluprine brukes oralt og må redispergeres før dosering (ved å ristes kraftig i 30 sekunder).

To doseringssprøyter (en lilla sprøyte gradinndelt til 1 ml og en hvit gradinndelt til 5 ml) er vedlagt i pakningen for nøyaktig oppmåling av forskrevet dose av miksturen. Det anbefales at en lege eller sykepleier viser pasienten eller omsorgspersonen hvilken sprøyte som skal brukes for å sikre at det blir gitt riktig volum.

Xaluprine kan tas samtidig med mat eller på tom mage, men pasientene bør standardisere administrasjonsmetoden. Dosen må ikke tas sammen med melk eller meieriprodukter (se pkt. 4.5). Xaluprine skal tas minst 1 time før eller 2 timer etter inntak av melk eller meieriprodukter.

6-merkaptopurin viser døgnvariasjon i farmakokinetikk og effekt. Administrasjon om kvelden sammenlignet med om morgenen kan senke risikoen for tilbakefall. Derfor bør den daglige dosen Xaluprine tas om kvelden.

For mer nøyaktig og konsistent dosetilførsel til magen, bør pasienten drikke vann etter inntak av hver dose av Xaluprine.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Bruk samtidig med gulfebervaksine (se pkt. 4.5)

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Cytotoksisitet og hematologisk overvåking

Behandling med 6-merkaptopurin forårsaker benmargssuppresjon som fører til leukopeni og trombocytopeni og, i sjeldnere tilfeller, til anemi. Hematologiske parametere bør overvåkes nøye i løpet av terapien. Leukocytt- og trombocyttallet fortsetter å falle etter at behandlingen stanses, og ved første tegn på et unormalt stort fall i tallet, bør behandlingen avbrytes umiddelbart. Benmargssuppresjon er reversibel hvis 6-merkaptopurin seponeres tidlig nok.

Det finnes personer med en arvelig mangel på TPMT-enzymaktivitet som er svært sensitive for den myelosuppressive effekten av 6-merkaptopurin og har tendens til å utvikle rask benmargssuppresjon etter igangsatt behandling med 6-merkaptopurin. Dette problemet kan forsterkes ved samtidig administrasjon med virkestoffer som hemmer TPMT, som olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin. Noen laboratorier tilbyr testing for TPMT-mangel, selv om disse testene ikke er påvist å identifisere alle pasienter med risiko for alvorlig toksisitet. Derfor er nøye overvåking av blodtellinger nødvendig. Store dosereduksjoner er vanligvis nødvendig for pasienter med homozygot TPMT-mangel for å unngå utvikling av livstruende benmargssuppresjon.

En mulig forbindelse mellom redusert TPMT-aktivitet og sekundær leukemi og myelodysplasi er rapportert hos personer som har fått 6-merkaptopurin i kombinasjon med andre cytotoksika (se pkt. 4.8).

Immunsuppresjon

Immunisering ved vaksinering med levende organismer kan forårsake infeksjon hos immunkompromitterte verter. Derfor anbefales ikke immuniseringer med levende vaksiner.

Hepatotoksisitet

Xaluprine er hepatotoksisk, og leverfunksjonstester bør overvåkes ukentlig under behandlingen. Hyppigere overvåking kan være nødvendig hos pasienter med eksisterende leversykdom eller pasienter som får annen potensielt hepatotoksisk terapi. Pasienten bør informeres om å slutte med Xaluprine umiddelbart dersom det oppstår tegn på gulsott (se pkt. 4.8).

Nyretoksisitet

Under remisjonsinduksjon, når det oppstår rask cellelysering, må urinsyrenivåene i blod og urin overvåkes, da det kan utvikles hyperurikemi og/eller hyperurikosuri, med risiko for urinsyrenefropati. Hydrering og urinalkalisering kan minimere potensielle nyrekomplikasjoner.

Pankreatitt ved behandling av pasienter med den ikke godkjente indikasjonen inflammatorisk tarmsykdom

Det er rapportert at pankreatitt opptrer med hyppighet ≥ 1/100 til < 1/10 («vanlig») hos pasienter som behandles for den ikke godkjente indikasjonen inflammatorisk tarmsykdom.

Mutagenitet og karsinogenitet

Pasienter som mottar immunsuppresiv behandling, inkludert merkatopurin, har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom og andre maligniteter, spesielt hudkreft (melanom og ikke-melanom), sarkomer (Kaposis og ikke-Kaposis) og livmorhalskreft in situ. Den økte risikoen ser ut til å ha en sammenheng med graden og varigheten av immunsuppresjon. Det har blitt rapportert at avbrytelse av immunsuppresjon kan føre til delvis tilbakegang av den lymfoproliferative sykdommen.

Et behandlingsregime som inneholder flere immunsuppressive midler (inkludert tiopuriner) bør derfor brukes med forsiktighet ettersom dette kan føre til lymfoproliferative sykdommer, noen med rapportert dødelighet. En kombinasjon av flere immunsuppressive midler gitt samtidig øker risikoen for Epstein-Barr virus (EBV)-relatert lymfoproliferativ sykdom.

Det ble sett en økning i kromosomavvik i perifere lymfocytter hos leukemipasienter, hos en pasient med nyrecellekarsinom som fikk en ikke oppgitt dose 6-merkaptopurin, og hos pasienter med kronisk nyresykdom som ble behandlet med doser på 0,4 – 1,0 mg/kg/dag.

Med tanke på virkningen på deoksyribonukleinsyre i cellene (DNA) er 6-merkaptopurin potensielt karsinogent. En bør derfor vurdere den teoretiske risikoen for karsinogenese med denne behandlingen.

Hepatosplenisk T-cellelymfom er rapportert hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom* behandlet med azatioprin (prodrug til 6-merkaptopurin) eller 6-merkaptopurin, enten med eller uten samtidig behandling med anti-TNF-alfa-antistoff. Denne sjeldne typen av T-cellelymfom har et aggressivt sykdomsforløp og er vanligvis fatalt (se også pkt. 4.8).

*inflammatorisk tarmsykdom (IBD) er en ikke godkjent indikasjon

Makrofag aktiveringssyndrom

Makrofag aktiveringssyndrom (MAS) er en kjent, livstruende tilstand som kan oppstå hos pasienter med autoimmune lidelser, spesielt hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) (ikke godkjent indikasjon), og det kan potensielt være en økt mulighet for å utvikle tilstanden ved bruk av merkatopurin. Hvis det er mistanke om MAS eller dersom MAS oppstår, bør vurdering og behandling startes så tidlig som mulig, og behandling med merkatopurin bør avsluttes. Leger bør være oppmerksom på symptomer på infeksjon som EBV og cytomegalovirus, ettersom dette er kjente triggere for MAS.

Infeksjoner

Pasienter behandlet med 6-merkaptopurin som monoterapi eller i kombinasjon med andre immunsuppressiva, inkludert kortikosteroider, har vist økt følsomhet overfor virus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner, inkludert alvorlig eller atypisk infeksjon, samt virusreaktivering. Infeksjonssykdommen og komplikasjonene kan være mer alvorlige hos disse pasientene enn hos ubehandlede pasienter.

Tidligere eksponering for eller infeksjon med varicella zoster-virus bør tas i betraktning før oppstart av behandlingen. Lokale retningslinjer kan overveies, inkludert profylaktisk behandling ved behov. Serologisk testing før behandlingen startes bør overveies ved hepatitt B. Lokale retningslinjer kan overveies, inkludert profylaktisk behandling i tilfeller som er bekreftet positive ved bruk av serologisk testing. Tilfeller med nøytropen sepsis er rapportert hos pasienter som får 6-merkaptopurin for ALL.

Pasienter med NUDT15-variant

Pasienter med nedarvet mutert NUDT15-gen har forhøyet risiko for alvorlig 6- merkaptopurintoksisitet, for eksempel tidlig leukopeni og alopesi, fra konvensjonelle doser med tiopurinbehandling. De krever som regel en dosereduksjon, spesielt de som er homozygote for NUDT15-varianten (se pkt. 4.2). Frekvensen av NUDT15 c.415C>T har en etnisk variasjon på ca. 10 % hos personer med østasiatisk opphav, 4 % hos personer med spansk opphav, 0,2 % hos personer med europeisk opphav og 0 % hos personer med afrikansk opphav. I alle tilfeller må blodverdiene overvåkes nøye.

Pediatrisk populasjon

Tilfeller med symptomatisk hypoglykemi er rapportert hos barn med ALL som får 6-merkaptopurin (se pkt. 4.8). De fleste rapporterte tilfellene var hos barn under seks år eller med lav kroppsmasseindeks.

Interaksjoner

Når orale antikoagulanter administreres samtidig med 6-merkaptopurin, anbefales en grundigere overvåking av INR (International Normalised Ratio) (se pkt. 4.5).

Hjelpestoffer

Dette legemidlet inneholder aspartam (E951), en kilde til fenylalanin. Kan være skadelig for personer med fenylketonuri.

Det inneholder også natriummetylparahydroksybenzoat og natriumetylparahydroksybenzoat, som kan forårsake allergiske reaksjoner (muligens forsinkede).

Siden dette legemidlet inneholder sukrose, bør ikke pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrose-isomaltosemangel ta dette legemidlet. Langtidsbruk øker faren for karies og det er avgjørende viktig å opprettholde tilstrekkelig tannhygiene.

Sikker håndtering av suspensjonen

Foreldre og omsorgspersoner bør unngå at Xaluprine kommer i kontakt med hud eller slimhinner. Hvis suspensjonen kommer i kontakt med hud eller slimhinner, må området vaskes umiddelbart og grundig med såpe og vann (se pkt. 6.6).

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Administrasjon av 6-merkaptopurin med mat kan redusere den systemiske eksponeringen noe, men det er lite trolig at dette har noen klinisk signifikans. Derfor kan Xaluprine tas samtidig med mat eller på tom mage, men pasientene bør standardisere administrasjonsmetoden. Dosen bør ikke tas sammen med melk eller meieriprodukter, da de inneholder xantinoksidase, et enzym som metaboliserer 6-merkaptopurin og derfor kan føre til reduserte plasmakonsentrasjoner av merkaptopurin.

Effekten av merkaptopurin på andre legemidler

Samtidig administrasjon av gulfebervaksine er kontraindisert, på grunn av risikoen for dødelig sykdom hos immunkompromitterte pasienter (se pkt. 4.3).

Vaksinasjoner med andre levende vaksiner anbefales ikke til immunkompromitterte personer (se pkt. 4.4).

Det er rapportert om hemming av antikoagulanteffekten til warfarin, gitt sammen med 6-merkaptopurin. Overvåking av INR (International Normalised Ratio) anbefales under samtidig administrasjon med orale antikoagulanter.

Cytotoksiske midler kan redusere absorpsjonen av fenytoin i tarmene. Nøye overvåking av serumnivået av fenytoin anbefales. Det er mulig at nivåene av andre antiepileptika også kan endres. Serumantiepileptikanivåene bør overvåkes nøye under behandling med Xaluprine, og dosejusteringer foretas som nødvendig.

Effekten av andre legemidler på merkaptopurin

Når allopurinol og Xaluprine administreres samtidig, er det viktig at det bare gis en firedel av den vanlige dosen av Xaluprine, siden allopurinol reduserer omsetningshastigheten av 6-merkaptopurin via xantinoksidase. Også andre xantinoksidasehemmere, som febuksostat, kan hemme metabolismen av merkaptopurin, og samtidig administrering anbefales ikke, da det ikke finnes tilstrekkelige data til å kunne bestemme en tilstrekkelig dosereduksjon.

Da det finnes in vitro-bevis på at aminosalisylatderivater (f.eks. olsalazin, mesalazin eller sulfazalazin) hemmer TPMT-enzymet, som metaboliserer 6-merkaptopurin, bør de administreres med forsiktighet til pasienter som får behandling med Xaluprine samtidig (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Prevensjon hos menn og kvinner

Evidensen for teratogenitet av 6-merkaptopurin hos mennesker er tvetydig. Både seksuelt aktive menn og kvinner bør bruke effektive prevensjonsmidler under behandling, og i minst tre måneder etter at de får siste dose. Dyrestudier antyder embryotoksiske og embryoletale effekter (se pkt. 5.3).

Graviditet

Xaluprine bør ikke gis til pasienter som er gravide eller som kan bli gravide, uten en grundig vurdering av nytte/risiko.

Det har vært rapportert om premature fødsler og lav fødselsvekt etter eksponering av moren for 6-merkaptopurin. Det har også vært rapportert om medfødte misdannelser og spontanaborter etter eksponering av enten moren eller faren. Multiple medfødte misdannelser er rapportert etter 6-merkaptopurinbehandling av moren i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske legemidler.

En nyere epidemiologisk rapport tyder på at det ikke er noen økt fare for tidlig fødsel, lav fødselsvekt ved termin eller medfødte misdannelser hos kvinner som eksponeres for merkaptopurin under graviditeten.

Det anbefales at nyfødte barn av kvinner som er eksponert for merkaptopurin under graviditeten følges opp med hensyn til forstyrrelser i hematologi og immunsystem.

Amming

6-merkaptopurin er identifisert i colostrum og morsmelk hos kvinner som får azatioprinbehandling, og derfor bør ikke kvinner som får Xaluprine amme.

Fertilitet

Effekten av 6-merkaptopurin på fertiliteten hos mennesker er ukjent, men det finnes rapporter om vellykket unnfangelse (for både menn og kvinner) etter at pasienten hadde fått behandling som barn eller ungdom. Forbigående omfattende oligospermi er rapportert etter eksponering for 6-merkaptopurin i kombinasjon med kortikosteroider.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Negativ effekt på slike aktiviteter kan ikke forutsies ut fra farmakologien til virkestoffet.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkehetsprofilen

Den største bivirkningen av behandling med 6-merkaptopurin er benmargssuppresjon, som fører til leukopeni og trombocytopeni.

Det mangler moderne, klinisk dokumentasjon for merkaptopurin som kan brukes som støtte for nøyaktig bestemmelse av frekvensen av bivirkninger.

Tabell over bivirkninger

Følgende bivirkninger er identifisert. Bivirkningene er oppført nedenfor etter organklassesystem og frekvens: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000) og svært sjeldne (< 1/10 000). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Organklassesystem

 

Frekvens

Bivirkning

Infeksiøse og parasittære

 

 

Bakterie- og

 

Mindre vanlige

virusinfeksjoner, infeksjoner

sykdommer

 

 

 

assosiert med nøytropeni

 

 

 

 

 

 

Svulster inkludert

 

 

 

lymfoproliferativ sykdom,

 

 

 

hudkreft (melanom og ikke-

Godartede, ondartede og

 

Sjeldne

melanom), sarkom (Kaposis

 

 

og ikke-Kaposis) og

uspesifiserte svulster

 

 

 

 

livmorhalskreft in situ (se

(inkludert cyster og

 

 

 

 

pkt. 4.4).

polypper)

 

 

 

Svært sjeldne

Sekundær leukemi og

 

 

 

 

myelodysplasi

 

 

 

 

 

Ikke kjent

Hepatosplenisk

 

 

T-cellelymfom* (se pkt. 4.4)

 

 

 

Sykdommer i blod og

 

Svært vanlige

Benmargssuppresjon,

 

leukopeni og trombocytopeni

lymfatiske organer

 

 

 

Vanlige

Anemi

 

 

Forstyrrelser i

 

Mindre vanlige

Artralgi, hudutslett,

 

legemiddelfeber

immunsystemet

 

 

 

Sjeldne

Ansiktsødem

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte- og

 

Vanlige

Anoreksi

ernæringsbetingede

 

 

 

 

Ikke kjent

Hypoglykemi

sykdommer

 

 

 

Vanlige

Stomatitt, diaré, oppkast,

 

 

kvalme

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

Mindre vanlige

Pankreatitt, munnsår

 

 

 

 

 

 

 

 

Svært sjeldne

Sårdannelse i tarmen

 

 

 

 

Sykdommer i lever og

 

Vanlige

Biliær stasis, hepatotoksisitet

galleveier

 

Mindre vanlige

Hepatisk nekrose

 

 

 

 

Hud- og

 

Sjeldne

Alopesi

underhudssykdommer

 

Ikke kjent

Fotosensitivitetsreaksjon

 

 

 

 

Lidelser i kjønnsorganer og

 

Sjeldne

Forbigående oligospermi

brystsykdommer

 

 

 

 

* Hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (IBD), en ikke

godkjent indikasjon.

I den pediatriske populasjonen.

 

 

Beskrivelse av visse utvalgte bivirkninger

6-merkaptopurin er hepatotoksisk hos dyr og mennesker. De histologiske funnene hos mennesker har vist hepatisk nekrose og biliær stasis.

Forekomsten av hepatotoksisitet varierer betraktelig, og kan oppstå med enhver dose, men oftere når anbefalt dose overskrides.

Overvåking av leverfunksjonstester kan bidra til tidlig påvisning av hepatotoksisitet. Dette er vanligvis reversibelt hvis 6-merkaptopurinbehandlingen stanses tidlig nok, men dødelig leverskade har oppstått.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomer og tegn

Gastrointestinale effekter, inkludert kvalme, oppkast og diaré kan være tidlige symptomer på overdose. Størst toksisk effekt er på benmargen, noe som fører til benmargssuppresjon. Hematologisk toksisitet vil trolig være mer uttalt ved kronisk overdose enn ved ett enkelt inntak av Xaluprine. Leverdysfunksjon og gastroenteritt kan også oppstå.

Risikoen for overdose øker også når xantinoksidasehemmere gis samtidig med 6-merkaptopurin (se pkt. 4.5).

Behandling

Da det ikke finnes noe kjent antidot bør blodbildet overvåkes nøye og generelle støttetiltak, sammen med egnet blodoverføring, igangsettes om nødvendig. Aktive tiltak (som bruk av aktivt kull eller ventrikkeltømming) er kanskje ikke effektive ved en 6-merkaptopurinoverdose, med mindre prosedyren kan gjennomføres innen 60 minutter etter inntak.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, antimetabolitter, purinanaloger, ATC-kode: L01B B02

Virkningsmekanisme

6-merkaptopurin er et inaktivt prodrug som virker som en purinantagonist, men krever celleopptak og intracellulær anabolisme til tioguaninnukleotider for cytotoksisitet. 6-merkaptopurinmetabolitter hemmer de novo-purinsyntesen og purinnukleotide interkonverjsoner. Tioguaninnukleotidene er også innlemmet i nukleinsyrer, og dette bidrar til den cytotoksiske effekten av virkestoffet.

Kryssresistens finnes vanligvis mellom 6-merkaptopurin og 6-tioguanin.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Biotilgjengeligheten til oral 6-merkaptopurin viser betydelig individuell variasjon, noe som trolig skyldes førstepassasjemetabolismen. Ved administrasjon oralt i en dose på 75 mg/m2 til 7 pediatriske pasienter, var biotilgjengeligheten i gjennomsnitt 16 % av administrert dose, med et område på

5 til 37 %.

Ved en sammenlignende biotilgjengelighetsstudie hos friske, frivillige voksne (n=60) ble 50 mg Xaluprine mikstur (suspensjon) påvist å være bioekvivalent med referansen 50 mg tablett når det gjaldt AUC, men ikke Cmax. Gjennomsnittlig (90 % KI) Cmax for mikstur (suspensjon) var 39 % (22 %-58 %) høyere enn for tabletten, selv om det var mindre individuell variasjon (% C.V) for miksturen (suspensjon) (46 %) enn for tabletten (69 %).

Biotransformasjon

Den intracellulære anabolismen av 6-merkaptopurin katalyseres av flere enzymer, og det dannes til slutt 6-tioguaninnukleotider (TGN), men en rekke mellomstadier av TGN dannes underveis. Det første trinnet katalyseres av hypoksantin-guanin-fosforibosyl-transferase som produserer tiosinmonofosfat (TIMP). 6-merkaptopurin gjennomgår også S-metylering av enzymet tiopurin-S-metyltransferase (TPMT), som produserer metylmerkaptopurin, som er inaktivt. TPMT katalyserer også S-metyleringen av hovednukleotidmetabolitten, TIMP, og danner metyltioinosinmonofosfat (mTIMP). Både TIMP og mTIMP er hemmere av

fosforibosylpyrofosfatamidotransferase, et enzym som er viktig for de novo purinsyntese. Xantinoksidase er viktigste katabolske enzym og konverterer 6-merkaptopurin til den inaktive metabolitten 6-tiourinsyre. Dette utskilles i urinen. Omtrent 7 % av en oral dose utskilles som uendret 6-merkaptopurin innen 12 timer etter administrasjon.

Eliminasjon

Elimineringshalveringstiden til 6-merkaptopurin er 90 ± 30 minutter, men de aktive metabolittene har en lengre halveringstid (omtrent 5 timer) enn forløperforbindelsen. Tilsynelatende clearance for kroppen er 4832 ± 2562 ml/min/m2. Det går lite 6-merkaptopurin over i cerebrospinalvæsken.

Hovedelimineringsvei for 6-merkaptopurin er via metabolisme.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Gentoksisitet

6-merkaptopurin, sammen med andre antimetabolitter, er mutagent og forårsaker kromosomavvik in vitro og in vivo hos mus og rotter.

Karsinogenitet

Gitt det gentoksiske potensialet er 6-merkaptopurin potensielt karsinogent.

Teratogenitet

6-merkaptopurin har embryoletale og alvorlige teratogene effekter hos mus, rotte, hamster og kanin ved doser som ikke er toksiske hos mordyret. I alle arter er graden av embryotoksisitet og typen misdannelser avhengig av dose og gestasjonsstadium på administrasjonstidspunktet.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Xantangummi

Aspartam (E951)

Konsentrert bringebærsaft

Sukrose

Natriummetylparahydroksybenzoat (E219)

Natriumetylparahydroksybenzoat (E215)

Kaliumsorbat (E202)

Natriumhydroksid

Renset vann

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant.

6.3Holdbarhet

1 år

Etter anbrudd: 56 dager.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares ved høyst 25 °C.

Hold flasken tett lukket (se pkt. 6.6).

6.5Emballasje (type og innhold)

Ravfarget flaske av glass type III med sikkerhetsplombert barnesikker kork (HDPE kledd med ekspandert polyetylen) som inneholder 100 ml mikstur, suspensjon.

Hver pakning inneholder én flaske, en HDPE-flaskeadapter og 2 doseringssprøyter i polyetylen (en lilla sprøyte gradinndelt til 1 ml og en hvit gradinndelt til 5 ml).

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Sikker håndtering

Alle som håndterer Xaluprine, må vaske hendene før og etter administrasjon av en dose. For å redusere risikoen for eksponering må foreldre og omsorgspersoner bruke engangshansker ved håndtering av Xaluprine.

Xaluprine må ikke komme i kontakt med hud eller slimhinner. Hvis Xaluprine kommer i kontakt med hud eller slimhinner, må området vaskes umiddelbart og grundig med såpe og vann. Spill må tørkes opp umiddelbart.

Kvinner som er gravide, planlegger å bli gravide eller ammer, må ikke håndtere Xaluprine.

Foreldre/omsorgspersoner og pasienter må informeres om å oppbevare Xaluprine utilgjengelig for barn, helst i et låst skap. Utilsiktet svelging kan være dødelig for barn.

Hold flasken tett lukket for å beskytte legemidlet og minimere risikoen for utilsiktet spill.

Flasken ristes kraftig i minst 30 sekunder, slik at miksturen blandes godt.

Destruksjon

Xaluprine er cytotoksisk. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/727/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

Dato for første markedsføringstillatelse: 09. mars 2012

Dato for siste fornyelse: 18. november 2016

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter