Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalmoxis (Allogeneic T cells genetically modified...) – Preparatomtale - L01

Updated on site: 11-Oct-2017

Medikamentets navnZalmoxis
ATC-kodeL01
StoffAllogeneic T cells genetically modified with a retroviral vector encoding for a truncated form of the human low affinity nerve growth factor receptor (LNGFR) and the herpes simplex I virus thymidine kinase (HSV-TK Mut2)
ProdusentMolMed SpA

Dette legemidlet er underlagt særlig overvåkning for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering.

1.LEGEMIDLETS NAVN

Zalmoxis 5–20 x 106 celler/ml infusjonsvæske, dispersjon

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

2.1Generell beskrivelse

Allogene T-celler genetisk modifisert med retrovirusvektor som koder for en modifisert form av lavaffinitet human nervevekstfaktorreseptor og tymidinkinase fra herpes simplex I-viruset (HSV-TK Mut2).

2.2Kvalitativ og kvantitativ sammensetning

Hver pose med Zalmoxis inneholder et volum på 10–100 ml frossen dispersjon med konsentrasjonen 5-20 x 106 celler/ml. Cellene er av humant opprinnelse og genetisk modifisert med replikasjonsdefekt γ-retrovirusvektorkoding for HSV-TK- og ΔLNGFR-gener, slik at disse sekvensene integreres i genomet til vertscellene.

Cellesammensetningen og det endelige antallet celler vil variere ut fra pasientens vekt. I tillegg til T-celler kan det finnes NK-celler og restnivåer av monocytter og B-celler.

Hjelpestoff med kjent effekt

Hver pose inneholder ca. 13,3 mmol (305,63 mg) natrium pr. dose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Infusjonsvæske, dispersjon.

Ugjennomsiktig, gråhvit, frossen dispersjon.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Zalmoxis er indisert som en adjuvant behandling ved haploidentisk hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) av voksne pasienter med hematologiske maligniteter med høy risiko (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Zalmoxis må administreres under tilsyn av en lege med erfaring innen HSCT for hematologiske maligniteter.

Dosering

Den anbefalte dosen og planen er 1 ± 0,2 x 107 celler/kg gitt som en intravenøs infusjon ved et tidsintervall på 21–49 dager fra transplantasjonen, ved manglende immunrekonstitusjon og/eller utvikling av transplantat-mot-vert-sykdom (GvHD). Ytterligere infusjoner administreres ved omtrent én måneds mellomrom, høyst fire ganger, til antallet sirkulerende T-lymfocytter er minst 100 pr. µl.

Zalmoxis bør ikke gis dersom de sirkulerende T-lymfocytter er ≥100 per µl på dagen for planlagte infusjon etter haploidentical HSCT.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt hos barn og ungdom (under 18 år) har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Zalmoxis er derfor ikke anbefalt til bruk hos barn og ungdom under 18 år.

Administrasjonsmåte

Zalmoxis skal utelukkende brukes som et pasientspesifikt legemiddel som skal administreres etter HSCT, og administreres via intravenøs infusjon.

Zalmoxis skal infunderes intravenøst over en periode på 20–60 minutter. Hele volumet i posen skal infunderes.

Hvis infusjonen må avbrytes, skal den ikke gjenopptas hvis infusjonsposen har vært oppbevart i romtemperatur (15–30 °C) i over 2 timer.

Forholdsregler før håndtering eller administrering av dette legemidlet.

Før infusjon må det bekreftes at pasientens identitet stemmer overens med den essensielle unike informasjonen som er angitt på etiketten på Zalmoxis-posen og på det relaterte analysesertifikatet (CoA).

Posen skal fjernes fra det flytende nitrogenet, plasseres i en beholder bestående av to poser og tines i et forhåndsvarmet vannbad på 37 °C. Etter fullstendig opptining av celledispersjonen, tørkes og desinfiseres posen. Deretter er den klar til å infunderes med en hastighet som foreskrevet av lege. Etter at posens innhold er infundert, skylles den 2 til 3 ganger med natriumkloridløsning for fullstendig administrasjon av Zalmoxis. Hele posens innhold infunderes.

4.3Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Immunrekonstituering definert som sirkulerende T-lymfocytter ≥100 pr. μl på dagen for planlagt infusjon etter haploidentisk HSCT.

GvHD som krever systemisk immunsuppressiv behandling.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Zamoxis er et pasientspesifikt produkt, og skal ikke under noen omstendigheter administreres til andre pasienter. Det må ikke administreres under følgende forhold:

a)infeksjoner som krever administrering av ganiciklovir (GCV) eller valganciklovir (VCV) på infusjonstidspunktet;

b)GvHD som krever systemisk immunsuppressiv behandling;

c)pågående systemisk immunsuppressiv behandling eller administrering av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) etter haploidentisk HSCT;

Pasienter som karakteriseres av tilstand a) kan administreres Zalmoxis 24 timer etter seponering av antivirusbehandlingen; pasienter karakterisert av tilstand b) og c) kan administreres Zalmoxis etter en tilstrekkelig utvaskingsperiode.

Zalmoxis 5–20 x 106 celler/ml celledispersjon for infusjon inneholder 13,3 mmol (305,63 mg) natrium pr. dose. Dette må tas i betraktning av pasienter på en kontrollert natriumdiett.

Ved slutten av en Zalmoxis-infusjon anbefales på det sterkeste å fjerne produktetiketten fra posen og plassere den i pasientjournalen.

Behandlingen bør seponeres ved en eventuell 3-4 klasse hendelse relatert til Zalmoxis-administrasjon eller grad 2 bivirkningen som ikke går over til en klasse 1 eller mindre i løpet av de neste 30 døgn.

Zalmoxis fremstilles fra donorblodlegemer. Selv om givere er testet på forhånd og funnet negative for smittsomme infeksjonssykdommer, skal man ta forholdsregler ved håndtering av Zalmoxis. Helsepersonell som håndterer Zalmoxis skal derfor ta nødvendige forholdsregler (hansker og vernebriller) for å unngå potensiell overføring av smittsomme sykdommer.

Tilfeller der Zalmoxis ikke kan gis/infunderes

I enkelte tilfeller vil pasienten ikke kunne få Zalmoxis på grunn av produksjonsproblemer.

Det kan forekomme tilfeller der behandlende lege likevel kan foretrekke å gi behandling eller velge en alternativ behandling.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier har blitt utført.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Kvinner i fertil alder / prevensjon hos menn og kvinner

Risikoen for virusavgivende vertikal virusoverføring er teoretisk ubetydelig, men kan ikke utelukkes. Kvinner i fertil alder må avgi en negativ graviditetstest (serum eller urin) innen 14 dager før starten av behandlingen. Både menn og kvinner (som skal bli) behandlet med Zamoxis og partnerne deres må bruke effektiv prevensjon under, og opptil 6 måneder etter, behandling med Zalmoxis.

Graviditet

Det er ingen data på bruk av Zalmoxis hos gravide kvinner.

Studier på dyr er ikke utført. Tatt i betraktning det tiltenkte kliniske bruksområdet i sammenheng med en haploidentisk benmargstransplantasjon, forventes ikke behov for behandling under graviditet.

Som et forebyggende tiltak må ikke Zalmoxis administreres under graviditet og til kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon.

Zalmoxis-celler er påvist å sirkulere i flere år etter siste administrering. Ved graviditet etter Zalmoxis- behandling forventes ikke en negativ effekt på svangerskapet og det utviklende fosteret, siden lymfocytter ikke passerer placenta.

Amming

Det er ingen data på bruk av Zalmoxis under amming. Immunceller skilles ut i morsmelk hos mennesker i små mengder.

Det anbefales å avstå fra amming under eller etter behandling med Zalmoxis.

Fertilitet

Det er ingen data på effekten av Zalmoxis-behandling på fertilitet. Myeloablative kondisjoneringsregimer utført i sammenheng med en haploidentisk benmargstransplantasjon er imidlertid forbundet med sterilitet.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Zalmoxis har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Legemidlets farmakologi forventes ikke å medføre negative effekter på slike aktiviteter. Pasientens kliniske status og bivirkningsprofilen til Zalmoxis skal tas i betraktning når man overveier pasientens evne til å utføre oppgaver som krever dømmekraft og motoriske eller kognitive ferdigheter.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

I den kliniske studien TK007 fikk 30 pasienter med hematologiske maligniteter med høy risiko som mottok HSCT Zalmoxis månedlig i opptil fire infusjoner.

Den vanligste bivirkningen rapportert av pasienter behandlet med Zalmoxis i den kliniske studien TK007 var akutt GvHD.

Bivirkningstabell

Bivirkninger som ble registrert i den kliniske studien TK007 er oppført i tabell 1 etter organklassesystem og frekvens.

Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1. Zalmoxis-relaterte bivirkninger registrert i TK007-studien

Organklasse

Frekvens og bivirkninger

 

Svært vanlige

Vanlige

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 til < 1/10)

Godartede, ondartede og uspesifiserte

 

Lymfoproliferative

 

sykdommer etter

svulster (inkludert cyster og polypper)

 

 

transplantasjon

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Akutt GvHD (33 % av

Kronisk GvHD

pasientene)

 

 

 

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

Blødning i tarmene

Sykdommer i lever og galleveier

 

Leversvikt

 

 

 

Sykdommer i blod og lymfatiske

 

Febril nøytropeni

 

Redusert hemoglobin

organer

 

 

Redusert antall trombocytter

 

 

Infeksiøse og parasittære sykdommer

 

Bronkitt

 

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på

 

Pyreksi

administrasjonsstedet

 

 

 

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

 

 

Globale, akutte episoder av GvHD forekom hos 10 pasienter (33 %) med en median tid til symptomstart på 90 dager etter HSCT og 42 dager etter siste infusjon av Zalmoxis-celler. Alvorlighetsgraden av akutt GvHD var grad 1 i ett tilfelle (3 %), grad 2 i syv (23 %), grad 3 i ett (3 %) og grad 4 i ett (3 %). Alle akutte GvHD-hendelser opphørte fullstendig etter en median varighet på

12 dager. Kun én pasient (3 %) utviklet omfattende kronisk GvHD som oppsto 159 dager og 129 dager fra henholdsvis HSCT og siste infusjon, og opphørte fullstendig etter 107 dager. Det forekom ingen

GvHD-relaterte dødsfall eller langsiktige komplikasjoner. Både akutte og kroniske GvHD-hendelser forekom kun hos pasienter som hadde oppnådd immunrekonstitusjon.

For behandling av Zalmoxis-relatert GvHD via aktivering av "selvmordsgenet", fikk pasienter GCV intravenøst eller VCV oralt for å lette pasientens ubehag. Alle tegn og symptomer på akutt og omfattende kronisk GvHD av grad 2 til 4 opphørte fullstendig etter en median behandlingsvarighet av GCV eller VCV på 15 dagers. Én pasient med akutt GvHD av grad 1 fikk ingen behandling i det hele tatt. Hos syv pasienter måtte det tilføyes en immunsuppressiv behandling bestående av steroider, mykofenolat og/eller cyklosporin.

Pediatrisk populasjon

Ingen spesifikk pediatrisk gruppe er studert hittil. Kun én 17-årig mann, påvirket av T-lymfoblastisk lymfom, ble behandlet i K007-studien med to infusjoner av Zalmoxis. Ingen bivirkninger ble rapportert for denne pasienten.

Andre spesielle populasjoner

I den kliniske studien TK007 ble kun én 66-årig kvinne behandlet med én infusjon av Zalmoxis. Pasienten opplevde ingen bivirkninger. Ingen konklusjoner kan gis på bruken av Zalmoxis hos pasienter fra 65 år eller eldre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet

i Appendix V.

4.9Overdosering

Symptomer på overdosering er ikke kjent. Ved overdosering skal pasienter overvåkes nøye for tegn eller symptomer på bivirkninger, og egnet symptomatisk behandling må iverksettes umiddelbart

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antineoplastiske midler, ATC-kode: ennå ikke tildelt

Virkningsmekanisme

Den primære virkningsmekanismen til Zalmoxis avhenger av dets evne til å pode og stimulere immunrekonstitusjon.

Zalmoxis består av donorens T-lymfocytter som er genetisk modifisert til å uttrykke tymidinkinase fra HSV-TK Mut2, som "selvmordsgen". Dette muliggjør selektivt drap av delende celler ved administrasjon av prodruget GCV, som fosforyleres enzymatisk til en aktiv trifosfatanalog av HSV- TK. Trifosfat-GCV hemmer kompetitivt inkorporering av deoksyguanosintrifosfat (dGTP) inn i forlengende DNA, hvilket dreper de prolifererende cellene.

Hvis GvHD oppstår, vil GCV/VCV administreres. De aktiverte, transduserte T-lymfocyttene som forårsaker GvHD skal konvertere GCV til dets giftige form og dermed gjennomgå apoptose. Denne strategien muliggjør et direkte og målrettet angrep mot T-lymfocyttene som initierer GvHD-responsen.

Farmakodynamiske effekter

Totalt, i den kliniske studien TK007, fikk de 30 behandlede pasientene sin første infusjon av Zalmoxis-celler ved en median tid på 43 dager fra datoen for HSCT. Median intervalltid mellom første og følgende infusjoner av Zalmoxis-celler var 30 dager.

Immunrekonstituerte pasienter oppnådde en CD3+-celletelling ≥ 100/μl ved en median på 77 dager etter HSCT.

Ved immunrekonstitusjon representerer Zalmoxis spesielt en høy andel av det sirkulerende lymfocytter, mens andelen av Zalmoxis på senere tidspunkt reduseres progressivt og ikke-transduserte lymfocytter ekspanderer fra donorekstraherte forløpere. Ett år etter administrasjon av Zalmoxis er det nylig rekonstituerte T-cellerepertoaret dominert av ikke-transduserte celler med donoropprinnelse som viste et polyklonalt mønster sammenlignet med friske personer.

Klinsk effekt og sikkerhet

Zalmoxis ble evaluert i en fase I/II klinisk studie (TK007) hos voksne pasienter med hematologiske maligniteter med høy risiko for tilbakefall som har fått en stamcelletransplantasjon fra en human leukocytt-antigen (HLA)-uoverensstemmende (haploidentisk donor). Høyrisiko hematologiske maligniteter som ble behandlet med Zalmoxis omfattet akutt myelogen leukemi (AML), sekundær AML, akutt lymfatisk leukemi, myelodysplastisk syndrom og non-Hodgkin lymfom. Behandlingsplanen besto av administrasjon av genetisk modifiserte T-lymfocytter fra donor

(fra 1 x 106 til 1 x 107 celler/kg kroppsvekt). De primære målene med TK007-studien var å evaluere insidens og tid til immunrekonstitusjon, definert av antallet sirkulerende CD3+ ≥ 100/μl i to etterfølgende observasjoner, og insidens av GvHD og respons på GCV. Kriterier for å motta Zalmoxis-infusjoner inkluderte mangelen på både immunrekonstitusjon og GvHD.

Av 30 pasienter som fikk Zalmoxis, oppnådde 23 pasienter (77 %) immunrekonstitusjon, med en median tid på 31 dager etter første infusjon. For pasientene som oppnådde immunrekonstitusjon, ble en mortalitet urelatert til tilbakefall (NRM) på 17 % rapportert. 35 % av disse pasientene var sykdomsfrie ved 5 år, og 34 % var fremdeles i live ved 10 år.

Resultater fra en matched pair analyser som inkluderte 36 Zalmoxis-pasienter (22 fra TK007 studien og 14 fra den pågående fase III TK008 studien) og 127 kontrollpasienter, viste at Zalmoxis- behandlede pasienter som hadde overlevd de første 3 ukene etter transplantasjonen uten tilbakefall, dro nytte av 1 års total overlevelse (OS) (40 % vs. 51 % (p=0,03)) og 1-års NRM (42 % vs. 23 % (p=0,04)). Det var ingen signifikant forskjell mht. leukemi fri overlevelse og muligheten for tilbakefall.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Zalmoxis i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen ved følgende tilstand: adjunktiv behandling ved hematopoietisk celletransport (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

Dette legemidlet er blitt godkjent ved såkalt betinget godkjenning, i påvente av ytterligere dokumentasjon for legemidlet.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) vil, minst en gang i året, evaluere ny informasjon om legemidlet og denne preparatomtalen vil bli oppdatert etter behov.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Legemidlets natur og bruksområde gjør at konvensjonelle studier av farmakokinetikk, inkludert absorpsjon, distribusjon, metabolisme og ekskresjon, ikke er relevante.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Konvensjonelle studier av toksikologi, karsinogenitet, mutagenitet og reproduksjonstoksisitet er ikke utført.

Ikke-kliniske data oppnådd i to ulike immunsvikt-dyremodeller for GvHD indikerte ingen spesielle farer for mennesker, men tillater kun en svært begrenset sikkerhetsevaluering. In vitro-evaluering av onkologisk potensiale indikerte lav risiko for malign transformasjon.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumklorid

Humant serumalbumin

Dimetylsulfoksid

6.2Uforlikeligheter

Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.

6.3Holdbarhet

18 måneder ved oppbevaring i flytende nitrogendamp.

Produktet skal administreres øyeblikkelig etter opptining. Oppbevaringstider og -betingelser i bruk skal ikke overskride 2 timer i romtemperatur (15 °C –30 °C).

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevar i flytende nitrogendamp.

6.5Emballasje (type og innhold) og spesielt utstyr for bruk, administrering eller implantasjon

Én enkelt behandlingsdose i 50–500 ml etylenvinylacetat-frysepose, lagt i plastpose og deretter en metallboks.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Zalmoxis er en pasientspesifikt legemiddel. Identiteten til pasienten må samsvare med den essensielle unike donorinformasjonen før infusjon.

Zalmoxis fremstilles fra donorblodlegemer. Selv om givere er foreløpige testet og funnet negative for smittsomme infeksjonssykdommer, skal man ta forholdsregler ved håndtering av Zalmoxis (se pkt. 4.4).

Dette legemidlet inneholder genmodifiserte celler. Lokale retningslinjer for biosikkerhet som gjelder for slike produkter skal følges for ikke-anvendt legemiddel, samt for avfall.

Arbeidsflater og materiale som potensielt har vært i kontakt med Zalmoxis må dekontamineres med et egnet desinfeksjonsmiddel.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

MolMed S.p.A.

Via Olgettina 58

20132 Milano Italia +39-02-212771 +39-02-21277220

e-post: info@molmed.com

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/16/1121/001

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter