Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Velg språk for nettsiden

Zoledronic Acid Hospira (zoledronic acid monohydrate) – Preparatomtale - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Medikamentets navnZoledronic Acid Hospira
ATC-kodeM05BA08
Stoffzoledronic acid monohydrate
ProdusentHospira UK Limited

1.LEGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre Hospira 4 mg/5 ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Ett hetteglass med 5 ml konsentrat inneholder 4 mg zoledronsyre (som monohydrat). Hver ml konsentrat inneholder 0,8 mg zoledronsyre (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning

Klar og fargeløs oppløsning

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1

Indikasjoner

-

Forebygging av skjelettrelaterte hendelser (patologiske frakturer, ryggmargskompresjon, ved

 

stråling av eller kirurgi i skjelettet, eller tumorindusert hyperkalsemi) hos voksne pasienter med

 

fremskredne maligniteter som involverer skjelettet.

-

Behandling av voksne pasienter med tumorindusert hyperkalsemi (TIH).

4.2

Dosering og administrasjonsmåte

Zoledronsyre Hospira skal kun forskrives og administreres til pasienter av helsepersonell med erfaring i administrering av intravenøse bisfosfonater. Pasienter som behandles med zoledronsyre skal få utdelt pakningsvedlegget og pasientkortet.

Dosering

Forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet

Voksne og eldre personer

Anbefalt dose til forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet er 4 mg zoledronsyre hver 3. til 4. uke.

Pasienter bør også få peroralt kalsiumtilskudd på 500 mg og 400 IE vitamin D daglig.

Ved avgjørelsen om å behandle pasienter med skjelettmetastaser for forebygging av skjelettrelaterte hendelser, bør det tas i betraktning at behandlingseffekten inntrer først etter 2-3 måneder.

Behandling av TIH

Voksne og eldre personer

Anbefalt dose ved hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium ≥12,0 mg/dl eller 3,0 mmol/liter) er en enkeltdose på 4 mg zoledronsyre.

Nedsatt nyrefunksjon

TIH:

Zoledronsyrebehandling hos TIH-pasienter som samtidig har alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør kun vurderes etter en nytte/risikovurdering av behandlingen. Pasienter med serumkreatinin

>400 mikromol/liter eller >4,5 mg/dl ble ekskludert fra kliniske studier. Dosejustering er ikke nødvendig hos TIH-pasienter med serumkreatinin <400 mikromol/liter eller <4,5 mg/dl (se pkt. 4.4).

Forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet:

Serumkreatinin og kreatininclearance (CLCr) bør bestemmes når behandling med zoledronsyre initieres hos pasienter med multippelt myelom eller metastatiske skjelettlesjoner fra solide tumorer. CLCr beregnes ut fra serumkreatinin ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen. Zoledronsyre anbefales ikke hos pasienter som har alvorlig nedsatt nyrefunksjon før behandling initieres. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon er i denne gruppen definert som CLCr <30 ml/minutt. Pasienter med serumkreatinin >265 mikromol/liter eller >3,0 mg/dl ble ekskludert i kliniske studier med zoledronsyre.

Følgende dose zoledronsyre anbefales hos pasienter med skjelettmetastaser og som samtidig har lett til moderat nedsatt nyrefunksjon før behandling initieres definert som CLCr 30–60 ml/minutt hos denne gruppen (se også pkt. 4.4):

Kreatininclearance ved behandlingsstart (ml/minutt)

Anbefalt dose zoledronsyre*

>60

4,0 mg zoledronsyre

50–60

3,5 mg* zoledronsyre

40–49

3,3 mg* zoledronsyre

30–39

3,0 mg* zoledronsyre

*Doser er beregnet ut fra ønsket AUC på 0,66 (mg×timer/liter) (CLCr=75 ml/minutt). De lavere dosene for pasienter med nedsatt nyrefunksjon forventes å gi samme AUC som observert hos pasienter med kreatininclearance på 75 ml/minutt.

Etter at behandling er initiert bør serumkreatinin måles før hver dose zoledronsyre, og behandlingen bør holdes tilbake hvis nyrefunksjonen forverres. I de kliniske studiene ble forverring av nyrefunksjonen definert som følger:

-Hos pasienter med normal serumkreatinin ved behandlingsstart (<1,4 mg/dl eller <124 mikromol/liter), en økning på 0,5 mg/dl eller 44 mikromol/liter.

-Hos pasienter med unormal serumkreatinin ved behandlingsstart (>1,4 mg/dl eller >124 mikromol/liter), en økning på 1,0 mg/dl eller 88 mikromol/liter.

Kun når kreatininnivåene gikk tilbake og lå innenfor en økning på 10 % av verdien ved behandlingsstart, ble zoledronsyrebehandlingen gjenopptatt i de kliniske studiene (se pkt. 4.4). Behandlingen med zoledronsyre bør gjenopptas med samme dose som ble gitt før behandlingen ble avbrutt.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av zoledronsyre hos barn i alderen 1-17 år er ikke fastslått. Tilgjengelige data per i dag er beskrevet i pkt. 5.1, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

Intravenøs bruk.

Zoledronsyre Hospira ytterligere fortynnet i 100 ml (se pkt. 6.6), skal gis som én enkelt intravenøs infusjon. Infusjonstiden må ikke være mindre enn 15 minutter.

Redusert dosering med zoledronsyre anbefales hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (se avsnittet “Dosering” over og pkt. 4.4).

Instruksjoner for tilberedning av lavere doser Zoledronsyre Hospira

Trekk opp nødvendig volum av konsentratet som følger:

-4,4 ml til dose på 3,5 mg

-4,1 ml til dose på 3,3 mg

-3,8 ml til dose på 3,0 mg

Den opptrukne mengden konsentratet må fortynnes i 100 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller glukose 50 mg/ml oppløsning. Dosen må gis som én enkel intravenøs infusjon over minst 15 minutter.

Zoledronsyre Hospira må ikke blandes med kalsium eller andre infusjonsvæsker som inneholder divalente kationer, som f.eks. Ringer-laktat oppløsning, og skal administreres som én enkel intravenøs infusjon i en separat infusjonsslange.

Pasientene må være godt hydrerte før og etter administrering av Zoledronsyre Hospira.

4.3

Kontraindikasjoner

-

Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene), andre bisfosfonater eller overfor noen av

 

hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

-

Amming (se pkt. 4.6).

4.4

Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Før administrering av zoledronsyre må pasientene vurderes for å sikre at de er tilstrekkelig hydrerte.

Hos pasienter med risiko for hjertesvikt bør overhydrering unngås.

Standard hyperkalsemirelaterte metabolske parametre, som serumnivået av kalsium, fosfat og magnesium, bør overvåkes nøye etter oppstart av behandling med zoledronsyre. Hvis hypokalsemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi oppstår, kan det være nødvendig med tilleggsbehandling i en kort periode. Pasienter med ubehandlet hyperkalsemi har vanligvis en viss grad av nedsatt nyrefunksjon, og nøye overvåking av nyrefunksjonen bør derfor vurderes.

Det finnes andre legemidler med virkestoffet zoledronsyre for osteoporoseindikasjoner og behandling av Pagets beinsykdom. Pasienter som behandles med Zoledronsyre Hospira bør ikke samtidig behandles med slike legemidler eller noen andre bisfosfonater, da effekten av å kombinere disse

midlene ikke er kjent.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med TIH og tegn på forverring av nyrefunksjonen bør det vurderes nøye hvorvidt den potensielle fordelen med behandling med zoledronsyre oppveier risikoen.

Ved avgjørelsen om å behandle pasienter med skjelettmetastaser for forebygging av skjelettrelaterte hendelser, bør det tas i betraktning at behandlingseffekten inntrer først etter 2–3 måneder.

Zoledronsyre er blitt forbundet med tilfeller av nedsatt nyrefunksjon. Faktorer som kan øke risikoen for forverring av nyrefunksjonen inkluderer dehydrering, allerede nedsatt nyrefunksjon, gjentatte behandlinger med zoledronsyre og andre bisfosfonater, samt bruk av andre nyretoksiske legemidler. Selv om risikoen reduseres ved å administrere zoledronsyre over 15 minutter, kan forverring av nyrefunksjonen fortsatt forekomme. Forverring av nyrefunksjonen, utvikling til nyresvikt og dialyse er rapportert hos pasienter etter den første dosen eller etter én enkeltdose på 4 mg zoledronsyre. Økning i serumkreatinin kan også forekomme hos noen pasienter ved kronisk administrering av zoledronsyre i anbefalte doser for forebygging av skjelettrelaterte hendelser, men mindre hyppig.

Pasientenes serumkreatininnivå bør bestemmes før hver dose zoledronsyre. Lavere doser zoledronsyre anbefales ved initiering av behandling hos pasienter med skjelettmetastaser med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter som viser tegn til forverring av nyrefunksjonen under behandlingen, bør behandling med zoledronsyre holdes tilbake. Behandling med zoledronsyre bør kun gjenopptas når serumkreatinin igjen er innenfor 10 % av verdien ved behandlingsstart. Behandling med zoledronsyre bør gjenopptas med samme dose som ble gitt før behandlingen ble avbrutt.

Tatt i betraktning den potensielle innvirkningen zoledronsyre har på nyrefunksjonen, mangel på kliniske sikkerhetsdata hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ved behandlingsstart (i kliniske studier definert som serumkreatinin ≥400 mikromol/liter eller ≥4,5 mg/dl hos pasienter med TIH og som ≥265 mikromol/liter eller ≥3,0 mg/dl hos pasienter med kreft og skjelettmetastaser) og kun begrensede farmakokinetiske data hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ved behandlingsstart (kreatininclearance <30 ml/minutt), er bruk av zoledronsyre ikke anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Da kun begrensede kliniske data er tilgjengelig hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, kan det ikke gis spesifikke anbefalinger for denne pasientgruppen.

Osteonekrose i kjeven

Sjeldne tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring hos pasienter som får zoledronsyre.

Hos pasienter med åpne bløtvevslesjoner i munnen bør behandlingsstart eller et nytt behandlingsforløp utsettes, med unntak av medisinske nødstilfeller. Før behandlingen med bisfosfonater startes, anbefales en passende tannundersøkelse med forebyggende tannbehandling og en individuell nytte- risikovurdering hos pasienter med samtidige risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer bør tas i betraktning ved individuell vurdering av risiko for utvikling av osteonekrose i kjeven:

-Effekten av bisfosfonatet (høyere risiko for svært potente forbindelser), administrasjonsvei (høyere risiko ved parenteral administrering) og akkumulert dose av bisfosfonater.

-Kreft, komorbide tilstander (f.eks. anemi, koagulopati, infeksjon), røyking.

-Samtidige behandlinger: kjemoterapi, angiogenesehemmere (se pkt. 4.5), strålebehandling mot

hode og nakke, kortikosteroider.

-Tidligere tannsykdom, dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, invasiv tannbehandling (f.eks. tanntrekking) og dårlig tilpassede tannproteser

Ved behandling med zoledronsyre bør alle pasienter oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessig tannlegesjekk, og umiddelbart rapportere om eventuelle orale symptomer som dental mobilitet, smerte eller hevelse, eller sår som ikke gror eller væsker.

Invasiv tannbehandling bør kun utføres etter nøye vurdering under behandling, og unngås ved nær tilknytning til zoledronsyrebehandling. Tannkirurgi kan forverre situasjonen hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven mens de behandles med bisfosfonater. Hos pasienter der tannbehandling er nødvendig foreligger det ingen data som antyder at seponering av bisfosfonatet reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. Behandlingsplanen til pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven bør settes opp i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller kjevekirurg med kompetanse i osteonekrose i kjeven. Midlertidig seponering av zoledronsyrebehandlingen bør vurderes inntil tilstanden bedres og medvirkende risikofaktorer reduseres der det er mulig.

Osteonekrose på andre anatomiske steder

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

I tillegg har det vært sporadiske rapporter av osteonekrose andre steder, inkludert hofte og lårben. Dette har hovedsakelig vært hos voksne kreftpasienter behandlet med Zoledronic Acid Hospira.

Muskel- og skjelettsmerter

Etter markedsføring er det rapportert alvorlige, og i enkelte tilfeller funksjonsnedsettende smerter i skjelett, ledd og/eller i muskulatur hos pasienter som bruker zoledronsyre. Slike rapporter har imidlertid vært sjeldne. Tiden til symptomene inntraff varierte fra én dag til flere måneder etter behandlingsstart. De fleste pasientene opplevde lindring av symptomene etter at behandlingen ble avsluttet. En undergruppe fikk tilbakefall av symptomer når de gjenopptok behandlingen med zoledronsyre eller med et annet bisfosfonat.

Atypiske frakturer i lårbenet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling mot osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene oppstår etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter får smerter i lår eller lyske som ofte er forbundet med røntgenbilder av tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de diagnostiseres med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale, derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet bør vurderes i påvente av en evaluering av pasienten, basert på en individuell nytte/risikovurdering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Hypokalsemi

Hypokalsemi har blitt rapportert hos pasienter behandlet med zoledronsyre. Hjertearytmi og nevrologiske bivirkninger (inkludertkramper, hypoestesi og tetani) har blitt rapportert, sekundært til tilfeller av alvorlig hypokalsemi. Tilfeller av alvorlig hypokalsemi som krevde sykehusinnleggelse har blitt rapportert. I enkelte tilfeller kan hypokalsemien være livstruende (se pkt. 4.8). Forsiktighet anbefales når Zoledronsyre gis sammen med legemidler som er kjent for å forårsake hypokalsemi, ettersom de kan ha en synergistisk effekt som fører til alvorlig hypokalsemi (se pkt. 4.5). Serumkalsium skal måles, og hypokalsemi må korrigeres før behandling med zoledronsyre innledes. Pasientene skal få adekvat tilskudd av kalsium og vitamin D.

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per dose, dvs. det er praktisk talt “natriumfritt.”

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

I kliniske studier ble zoledronsyre gitt samtidig med vanlig brukte legemidler mot kreft, diuretika, antibiotika og analgetika uten at det oppsto kliniske interaksjoner. Zoledronsyre viser ingen vesentlig binding til plasmaproteiner og hemmer ikke humane P450-enzymer in vitro (se pkt. 5.2), men ingen formelle kliniske interaksjonsstudier er utført.

Forsiktighet anbefales når bisfosfonater gis sammen med aminoglykosider, kalsitonin eller loop- diuretika, da disse legemidlene kan ha en additiv effekt som resulterer i et lavere serumkalsiumnivå i lengre perioder enn ønskelig (se pkt. 4.4).

Forsiktighet skal utvises når zoledronsyre brukes sammen med andre potensielt nyretoksiske legemidler. Det bør også rettes oppmerksomhet mot mulig utvikling av hypomagnesemi under behandlingen.

Hos pasienter med multippelt myelom kan risikoen for nedsatt nyrefunksjon øke når zoledronsyre brukes i kombinasjon med talidomid.

Forsiktighet skal utvises når Zoledronsyre Hospira gis sammen med antiangiogene legemidler, da en økt forekomst av ONJ er sett hos pasienter behandlet med disse legemidlene samtidig.

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av zoledronsyre hos gravide kvinner. Reproduksjonsstudier med zoledronsyre hos dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ikke kjent. Zoledronsyre skal ikke brukes under graviditet. Fertile kvinner skal rådes til å unngå graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om zoledronsyre utskilles i brystmelk hos mennesker. Zoledronsyre er kontraindisert hos kvinner som ammer (se pkt. 4.3)

Fertilitet

Zoledronsyre ble undersøkt hos rotte med tanke på potensielt uønskede effekter på fertilitet hos foreldre og F1-generasjon. Dette resulterte i uttalte farmakologiske effekter, vurdert relatert til forbindelsens hemming av skjelettets kalsiummetabolisme, noe som medførte periparturient hypokalsemi, en klasseffekt for bisfosfonater, dystoki og tidlig avslutning av studien. Disse resultatene forhindret derfor et endelig svar på hvilken effekt zoledronsyre har på fertiliteten hos mennesker.

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Bivirkninger, slik som svimmelhet og somnolens kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Forsiktighet bør derfor utvises ved bruk av zoledronsyre ved bilkjøring og bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

En akuttfasereaksjon er hyppig rapportert i løpet av 3 dager etter administrering av zoledronsyre, med symptomer som omfatter skjelettsmerter, feber, fatigue, artralgi, myalgi, stivhet og artritt med påfølgende hevelse i leddene. Disse symptomene går vanligvis over i løpet av få dager (se beskrivelse av utvalgte bivirkninger).

Viktige identifiserte risikoer ved bruk av zoledronsyre ved godkjent indikasjon er:

Nedsatt nyrefunksjon, osteonekrose i kjeven, osteonekrose i ytre øregang, akuttfasereaksjon, hypokalsemi, atrieflimmer, anafylaksi, interstitiell lungesykdom. Hyppigheten for hver av disse identifiserte risikoene er vist i tabell 1.

Bivirkninger i tabellform

Følgende akkumulerte bivirkninger, listet i tabell 1, er registrert i kliniske studier og rapporter etter markedsføring, hovedsakelig fra kronisk behandling med 4 mg zoledronsyre:

Tabell 1

Bivirkningene er angitt etter frekvens, der de hyppigste er angitt først, ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Vanlige:

Anemi

Mindre vanlige:

Trombocytopeni, leukopeni

Sjeldne:

Pancytopeni

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Mindre vanlige:

Overfølsomhetsreaksjon

Sjeldne:

Angionevrotisk ødem

Psykiatriske lidelser

 

Mindre vanlige:

Angst, søvnforstyrrelser

Sjeldne:

Forvirring

Nevrologiske sykdommer

 

Vanlige:

Hodepine

Mindre vanlige:

Svimmelhet, parestesi, dysgeusi, hypoestesi, hyperestesti, tremor,

 

somnolens

Svært sjeldne:

Kramper, hypoestesi og tetani (sekundært til hypokalsemi)

Øyesykdommer

 

Vanlige:

Konjunktivitt

Mindre vanlige:

Tåkesyn, skleritt og orbital betennelse

Sjeldne

Uveitt

Svært sjeldne:

Episkleritt

Hjertesykdommer

Mindre vanlige:

Hypertensjon, hypotensjon, atrieflimmer, hypotensjon som fører til

 

synkope eller sirkulasjonskollaps

Sjeldne:

Bradykardi, hjertearytmi (sekundært til hypokalsemi)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Mindre vanlige:

Dyspné, hoste, bronkokonstriksjon

Sjeldne:

Interstitiell lungesykdom

Gastrointestinale sykdommer

 

Vanlige:

Kvalme, oppkast, nedsatt appetitt

Mindre vanlige:

Diaré, forstoppelse, abdominale smerter, dyspepsi, stomatitt,

 

munntørrhet

Hud- og underhudssykdommer

 

Mindre vanlige:

Kløe, utslett (inkludert erytematøst og makuløst utslett), økt

 

svetting

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige:

Skjelettsmerte, myalgi, artralgi, generell smerte

Mindre vanlige:

Muskelspasmer, osteonekrose i kjeven

Svært sjeldne

Osteonekrose i ytre øregang (klasseeffekt for bisfosfonater) og

 

andre anatomiske steder inkludert lårben og hofte

Sykdommer i nyre og urinveier

 

Vanlige:

Nedsatt nyrefunksjon

Mindre vanlige:

Akutt nyresvikt, hematuri, proteinuri

Sjeldne:

Ervervet Fanconis syndrom

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige:

Feber, influensalignende syndrom (inkludert fatigue, rigor, malaise

 

og flushing)

Mindre vanlige:

Asteni, perifert ødem, reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert

 

smerte, irritasjon, hevelse, indurasjon), brystsmerte, vektøkning,

 

anafylaktisk reaksjon/sjokk, urtikaria

Sjeldne:_

Artritt og hevelse i ledd som et symptom på en akuttfasereaksjon

Undersøkelser

 

Svært vanlige:

Hypofosfatemi

Vanlige:

Økt kreatinin og urea i blodet, hypokalsemi

Mindre vanlige:

Hypomagnesemi, hypokalemi

Sjeldne:

Hyperkalemi, hypernatremi

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Nedsatt nyrefunksjon

Zoledronsyre har blitt forbundet med rapporter om nedsatt nyrefunksjon. Det er gjort en samlet analyse av sikkerhetsdata fra studier ved bruk av zoledronsyre til forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet. Analysen viste at hyppigheten av hendelser med nedsatt nyrefunksjon mistenkt relatert til zoledronsyre (bivirkninger) var som følger: multippelt myelom (3,2 %), prostatakreft (3,1 %), brystkreft (4,3 %), lungekreft og andre solide tumorer (3,2 %). Faktorer som kan øke potensialet for en forverring av nyrefunksjonen inkluderer dehydrering, allerede nedsatt nyrefunksjon, flere behandlingsrunder med zoledronsyre eller andre bisfosfonater samt samtidig bruk av nyretoksiske legemidler eller bruk av kortere infusjonstid enn det som er anbefalt per i dag. Forverring av nyrefunksjonen, utvikling av nyresvikt og dialyse er rapportert hos pasienter etter første dose eller etter èn enkeltdose på 4 mg zoledronsyre (se pkt. 4.4).

Osteonekrose i kjeven

Tilfeller av osteonekrose er rapportert, hovedsakelig hos kreftpasienter som har blitt behandlet med legemidler som hemmer beinresorpsjon, slik som zoledronsyre (se pkt. 4.4). Mange av disse pasientene fikk også kjemoterapi og kortikosteroider og viste tegn på lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt. De fleste tilfellene er rapportert hos kreftpasienter etter tanntrekking eller annen tannkirurgi.

Atrieflimmer

I en 3-årig, randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie som evaluerte effekt og sikkerhet av 5 mg zoledronsyre gitt èn gang årlig versus placebo ved behandling av postmenopausal osteoporose (PMO), var total forekomst av atrieflimmer 2,5 % (96 av 3862) og 1,9 % (75 av 3852) hos pasienter som fikk henholdsvis 5 mg zoledronsyre og placebo. Hyppigheten av alvorlige bivirkninger i form av atrieflimmer var 1,3 % (51 av 3862) og 0,6 % (22 av 3852) hos pasienter som fikk henholdsvis 5 mg zoledronsyre og placebo. Ubalansen observert i denne studien er ikke observert i andre kliniske studier med zoledronsyre, inkludert de med 4 mg zoledronsyre gitt til kreftpasienter hver 3. til 4. uke. Mekanismen bak den økte forekomsten av atrieflimmer i denne ene kliniske studien er ikke kjent.

Akuttfasereaksjon

Denne bivirkningen omfatter en rekke symptomer som omfatter feber, myalgi, hodepine, smerter i ekstremitetene, kvalme, oppkast, diarè, artralgi og artritt med påfølgende hevelse i ledd. Symptomstart er ≤3 dager etter infusjon av zoledronsyre, og reaksjonen omtales også som “influensalignende” eller “post-dose”-symptomer.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Etter markedsføring er følgende bivirkninger rapportert (frekvens sjelden):

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet (klassebivirkning for bisfosfonater).

Bivirkninger relatert til hypokalsemi

Hypokalsemi er identifisert som en betydelig risiko med zoledronsyre for de godkjente indikasjonene. En gjennomgang av data fra både kliniske studier og tilfeller etter markedsføring gir tilstrekkelige bevis for en sammenheng mellom zoledronsyrebehandling, den rapporterte hendelsen hypokalsemi og den sekundære utviklingen av hjertearytmi. Videre er det bevis for en sammenheng mellom hypokalsemi og sekundære nevrologiske hendelser rapportert i disse tilfellene, inkludert: kramper, hypoestesi og tetani (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Det er begrenset klinisk erfaring med akutt overdosering med zoledronsyre. Det er rapportert feilbruk av zoledronsyre med doser på inntil 48 mg. Pasienter som har fått høyere doser enn anbefalt (se

pkt. 4.2), bør overvåkes nøye, fordi nedsatt nyrefunksjon (inkludert nyresvikt) og unormaliteter i serumelektrolytter (inkludert kalsium, fosfat og magnesium) er observert. Ved hypokalsemi bør infusjon av kalsiumglukonat gis når det er klinisk indisert.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05B A08

Zoledronsyre tilhører klassen bisfosfonater og har effekt hovedsakelig på skjelett. Det er en hemmer av osteoklastisk beinresorpsjon.

Bisfosfonatenes selektive effekt på skjelettet, er basert på deres høye affinitet til mineralisert bein, men den nøyaktige molekylære mekanismen som fører til hemming av osteoklastisk aktivitet er fortsatt uklar. I langtids dyrestudier hemmer zoledronsyre beinresorpsjon uten skadelig effekt på beindannelse, mineralisering eller skjelettets mekaniske egenskaper.

I tillegg til å være en potent hemmer av beinresorpsjon har zoledronsyre også flere antitumoregenskaper som kan bidra til dens samlede effekt i behandling av metastatisk skjelettsykdom. Følgende egenskaper er vist i prekliniske studier:

-In vivo: Hemming av osteoklastisk beinresorpsjon som endrer mikromiljøet i beinmargen og gjør det mindre stimulerende for kreftcellenes vekst, antiangiogen aktivitet og smertestillende aktivitet.

-In vitro: Hemming av osteoblastisk proliferasjon, direkte cytostatisk og proapoptotisk aktivitet på kreftcellene, synergistisk cytostatisk effekt med andre legemidler mot kreft, aktivitet som hindrer adhesjon/invasjon.

Resultater fra kliniske studier med forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet

Den første randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien sammenlignet 4 mg zoledronsyre med placebo med hensyn til forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med prostatakreft. Zoledronsyre 4 mg ga en signifikant reduksjon av andelen pasienter som opplevde minst én skjelettrelatert hendelse, forsinket median tid til den første skjelettrelaterte hendelsen med >5 måneder og redusert årlig insidens av hendelser per pasient, skjelettmorbiditetsrate. Analyser av multiple hendelser viste en risikoreduksjon på 36 % for utvikling av skjelettrelaterte hendelser i gruppen som fikk 4 mg zoledronsyre sammenlignet med placebo. Pasienter som fikk 4 mg zoledronsyre rapporterte mindre økning i smerter sammenlignet med pasientene som fikk placebo, og disse forskjellene var signifikante ved 3, 9, 21 og 24 måneder. Av pasientene som fikk zoledronsyre 4 mg var det færre som fikk patologiske frakturer. Behandlingseffekten var mindre uttalt hos pasienter med blastiske lesjoner. Effektresultater er vist i tabell 2.

I en annen studie, som inkluderte andre solide tumorer enn i bryst- eller prostatakreft, ga zoledronsyre 4 mg en signifikant reduksjon av andelen pasienter med en skjelettrelatert hendelse, forsinket median tid til den første skjelettrelaterte hendelsen med >2 måneder og redusert skjelettmorbiditetsrate.

Analyser av multiple hendelser viste en risikoreduksjon på 30,7 % for utvikling av skjelettrelaterte hendelser i gruppen som fikk 4 mg zoledronsyre sammenlignet med placebo. Effektresultater er vist i tabell 3.

Tabell 2: Effektresultater (pasienter med prostatakreft som fikk hormonbehandling)

 

Alle skjelettrelaterte

Frakturer*

Strålebehandling av

 

hendelser (+TIH)

 

 

 

skjelettet

 

zoledronsyre

 

Placebo

zoledronsyre

 

Placebo

zoledronsyre

 

Placebo

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Andel pasienter

 

 

 

med

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skjelettrelaterte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hendelser (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,028

 

0,052

 

0,119

 

Median tid til

 

Ikke nådd

 

Ikke

Ikke nådd

 

skjelettrelatert

 

 

 

 

 

nådd

 

 

 

hendelse (dager)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,009

 

0,020

 

0,055

 

Skjelettmorbiditets-

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

rate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,005

 

0,023

 

0,060

 

Risikoreduksjon av

 

-

Ikke relevant

 

Ikke

Ikke relevant

 

Ikke

multiple

 

 

 

 

 

relevant

 

 

relevant

hendelser** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,002

 

Ikke relevant

Ikke relevant

*Inkluderer vertebrale og ikke-vertebrale frakturer

**Gjelder alle skjeletthendelser, totalt antall og tid til hver hendelse i løpet av studien

Tabell 3: Effektresultater (andre solide tumorer enn bryst- eller prostatakreft)

 

Alle skjelettrelaterte

Frakturer*

Strålebehandling av

 

hendelser (+TIH)

 

 

skjelettet

 

zoledronsyre

Placebo

zoledronsyre

Placebo

zoledronsyre

 

Placebo

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

N

 

Andel pasienter med

 

skjelettrelaterte

 

 

 

 

 

 

 

hendelser (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,039

 

0,064

0,173

 

Median tid til

Ikke nådd

Ikke nådd

 

skjelettrelatert

 

 

 

 

 

 

 

hendelse (dager)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,009

 

0,020

0,079

 

Skjelettmorbiditets-

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

 

1,89

rate

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,012

 

0,066

0,099

 

Risikoreduksjon av

30,7

-

Ikke

Ikke

Ikke relevant

 

Ikke

multiple

 

 

relevant

relevant

 

 

relevant

hendelser** (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,003

 

Ikke relevant

Ikke relevant

*Inkluderer vertebrale og ikke-vertebrale frakturer

**Gjelder alle skjeletthendelser, totalt antall og tid til hver hendelse i løpet av studien

I en tredje, randomisert, dobbeltblind, fase III-studie ble 4 mg zoledronsyre eller pamidronat 90 mg hver 3. til 4. uke sammenlignet hos pasienter med multippelt myelom eller brystkreft med minst én skjelettlesjon. Resultatene viste at 4 mg zoledronsyre hadde sammenlignbar effekt med pamidronat

90 mg med hensyn til forebygging av skjelettrelaterte hendelser. Analyser av multiple hendelser viste en signifikant risikoreduksjon på 16 % hos pasienter som ble behandlet med 4 mg zoledronsyre sammenlignet med pasienter som ble behandlet med pamidronat. Effektresultatene er vist i tabell 4.

Tabell 4: Effektresultater (pasienter med brystkreft og multippelt myelom)

 

Alle skjelettrelaterte

Frakturer*

Strålebehandling av

 

hendelser

 

 

skjelettet

 

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

zoledronsyre

Pamidronat

zoledronsyre

Pamidronat

zoledronsyre

Pamidronat

N

4 mg

 

90 mg

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

 

Andel pasienter med

 

skjelettrelaterte

 

 

 

 

 

 

 

hendelser (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

0,198

0,653

0,037

Median tid til

 

Ikke nådd

Ikke nådd

Ikke nådd

skjelettrelatert

 

 

 

 

 

 

 

hendelse (dager)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

0,151

0,672

0,026

Skjelettmorbiditets-

1,04

 

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

rate

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

0,084

0,614

0,015

Risikoreduksjon av

 

-

Ikke relevant

Ikke

Ikke relevant

Ikke

multiple

 

 

 

 

relevant

 

relevant

hendelser** (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

0,030

Ikke relevant

Ikke relevant

*Inkluderer vertebrale og ikke-vertebrale frakturer

**Gjelder alle skjeletthendelser, totalt antall og tid til hver hendelse i løpet av studien

Zoledronsyre 4 mg ble også undersøkt i en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie hos 228 pasienter med påviste skjelettmetastaser fra brystkreft. Hensikten var å evaluere effekten av 4 mg zoledronsyre på ”rate ratio” for skjelettrelaterte hendelser, beregnet som totalt antall skjelettrelaterte hendelser (med unntak av hyperkalsemi og justert for tidligere frakturer) delt på den totale risikoperioden. Pasientene fikk enten 4 mg zoledronsyre eller placebo hver 4. uke i ett år. Pasientene ble jevnt fordelt i zoledronsyre- og placebogruppene.

Forekomst av skjelettrelaterte hendelser (tilfeller/personår) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo. Andelen pasienter med minst én skjelettrelatert hendelse (med unntak av hyperkalsemi) var 29,8 % i zoledronsyregruppen versus 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Median tid til den første skjelettrelaterte hendelsen var ikke nådd ved studieslutt i zoledronsyregruppen og var signifikant forlenget sammenlignet med placebo (p=0,007). I en analyse av multiple hendelser reduserte 4 mg zoledronsyre risikoen for skjelettrelaterte hendelser med 41 % (risikoratio=0,59, p=0,019) sammenlignet med placebo.

I zoledronsyregruppen ble det observert statistisk signifikant forbedring i skår for smerte (ved bruk av “Brief Pain Inventory”, BPI) etter 4 uker og ved alle påfølgende tidspunkter i løpet av studien sammenlignet med placebo (figur 1). Skår for smerte for zoledronsyre var konsekvent under utgangsnivået, og som følge av denne smertereduksjonen ble det sett en tendens til reduksjon i analgetisk skår.

Figur 1: Gjennomsnittlig forandring i BPI-score fra utgangsnivå. Statistisk signifikante forskjeller (*p<0,05) ved sammenligning av behandlingene (4 mg zoledronsyre versus placebo) er markert

utgangsnivå

Placebo

 

Gjennomsnittlig endring av BPI fra

Zoledronsyre

 

Tid i studien (uker)

Resultater fra kliniske studier ved behandling av TIH

Kliniske studier av tumorindusert hyperkalsemi (TIH) viste at effekten av zoledronsyre karakteriseres av en reduksjon i serumkalsium og kalsiumutskillelse via urin. I dosebestemmende fase I-studier hos pasienter med lett til moderat tumorindusert hyperkalsemi (TIH), lå de effektive dosene som ble undersøkt i området rundt 1,2–2,5 mg.

For å vurdere effekten av 4 mg zoledronsyre versus pamidronat 90 mg, ble resultatene fra to pivotale multisenterstudier hos pasienter med TIH kombinert i en forhåndsplanlagt analyse. Normalisering av korrigert serumkalsium var raskere ved dag 4 for 8 mg zoledronsyre og ved dag 7 for 4 mg og 8 mg zoledronsyre. Følgende responsrater ble observert:

Tabell 5: Andel av pasienter med komplett respons i de kombinerte TIH-studiene angitt etter dager

 

Dag 4

Dag 7

Dag 10

Zoledronsyre 4 mg (N=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

Zoledronsyre 8 mg (N=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronat 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*p-verdier sammenlignet med pamidronat.

Mediantiden til normalt kalsiumnivå var 4 dager. Mediantiden til tilbakefall (ny økning i albuminkorrigert serumkalsium til ≥2,9 mmol/liter) var 30-40 dager hos pasienter behandlet med zoledronsyre versus 17 dager hos de som ble behandlet med pamidronat 90 mg (p-verdier: 0,001 for 4 mg og 0,007 for 8 mg zoledronsyre). Det var ingen statistiske signifikante forskjeller mellom de to zoledronsyredosene.

I kliniske studier ble 69 pasienter, som enten fikk tilbakefall eller som var refraktære for den initielle behandlingen (zoledronsyre 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg), behandlet på nytt med 8 mg zoledronsyre. Responsraten hos disse pasientene var ca. 52 %. Da disse pasientene kun fikk gjentatt

behandling med dosen på 8 mg, finnes det ingen tilgjengelige data som gjør det mulig å sammenligne med dosen på 4 mg zoledronsyre.

I kliniske studier hos pasienter med tumorindusert hyperkalsemi (TIH), var den samlede sikkerhetsprofilen for alle de tre behandlingsgruppene (zoledronsyre 4 og 8 mg og pamidronat 90 mg) tilsvarende i type og alvorlighetsgrad.

Pediatrisk populasjon

Resultater fra kliniske studier av alvorlig osteogenesis imperfecta hos pediatriske pasienter fra 1 til 17 år

Effekt av intravenøs zoledronsyre til behandling av pediatriske pasienter (i alderen 1 til 17 år) med alvorlig osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) ble sammenlignet med intravenøs pamidronat i én internasjonal, randomisert, åpen multisenterstudie med henholdsvis 74 og 76 pasienter i hver behandlingsgruppe. Behandlingsperioden i studien var 12 måneder. Før behandlingsperioden var det en 4 til 9 ukers screeningperiode der vitamin D og tilskudd med elementært kalsium ble tatt i minst 2 uker. I det kliniske programmet fikk pasienter fra 1 til <3 år 0,025 mg/kg zoledronsyre (opp til maksimal enkeltdose på 0,35 mg) hver 3. måned, og pasienter fra 3 til 17 år fikk 0,05 mg/kg

zoledronsyre (opp til maksimal enkeltdose på 0,83 mg) hver 3. måned. En forlengelsesstudie ble utført for å undersøke langtids generell og renal sikkerhet av zoledronsyre gitt én eller to ganger årlig i løpet av den 12 måneder lange forlengelsesfasen hos barn som hadde fullført ett års behandling med enten zoledronsyre eller pamidronat i hovedstudien.

Det primære endepunktet i studien var prosentvis endring fra baseline i beinmineraltettheten i lumbalregionen (BMD) etter 12 måneders behandling. Estimert behandlingseffekt på BMD var tilsvarende, men studiens design var ikke tilstrekkelig robust til å vise at zoledronsyre ikke har dårligere effekt enn pamidronat. Spesielt for hyppighet av brudd eller smerte var det ingen klare holdepunkter for effekt. Bivirkningen brudd i lange knokler i underekstremitetene ble rapportert hos ca. 24 % (femur) og 14 % (tibia) av pasientene behandlet med zoledronsyre sammenlignet med 12 % og 5 % av pasientene behandlet med pamidronat for alvorlig osteogenesis imperfecta, uavhengig av sykdomstype og årsakssammenheng. Total insidens av brudd var sammenlignbar for pasienter behandlet med zoledronsyre og pasienter behandlet med pamidronat: 43 % (32/74) vs 41 % (31/76). Tolkning av risiko for brudd vanskeliggjøres ved at brudd er en vanlig hendelse hos pasienter med alvorlig osteogenesis imperfecta som en del av sykdommen.

Typen bivirkninger sett hos denne pasientgruppen tilsvarte de som tidligere er sett hos voksne med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet (se pkt. 4.8). Bivirkningene er angitt etter frekvens i tabell 6: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Tabell 6: Bivirkninger observert hos pediatriske pasienter med alvorlig osteogenesis imperfecta1

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: Hodepine

Hjertesykdommer

Vanlige: Takykardi

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

Vanlige:

Nasofaryngitt

 

Gastrointestinale

sykdommer

 

Svært vanlige:

Oppkast, kvalme

 

Vanlige:

Abdominal smerte

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

Vanlige:

Smerte i ekstremiteter, artralgi, smerte i muskler og skjelett

 

Generelle lidelser

og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

Svært vanlige:

Feber, fatigue

 

Vanlige:

Akuttfasereaksjon, smerte

 

Undersøkelser

 

 

Svært vanlige:

Hypokalsemi

 

Vanlige:

Hypofosfatemi

1 Bivirkninger med en hyppighet på <5 % ble vurdert medisinsk, og det ble vist at disse tilfellene er i overensstemmelse med den veletablerte sikkerhetsprofilen til zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Hos pediatriske pasienter med alvorlig osteogenesis imperfecta ser det ut som zoledronsyre er forbundet med en større risiko for akuttfasereaksjon, hypokalsemi og uforklarlig takykardi sammenlignet med pamidronat, men denne forskjellen avtok ved gjentatte infusjoner.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med referanseprodukt som inneholder zoledronsyre i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av tumorindusert hyperkalsemi og forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Doser på 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre gitt som enkle og multiple 5 og 15 minutters infusjoner til 64 pasienter med skjelettmetastaser, ga følgende doseuavhengige farmakokinetiske data.

Etter å ha igangsatt infusjon av zoledronsyre økte plasmakonsentrasjonene av zoledronsyre raskt. Maksimal plasmakonsentrasjon ble nådd på slutten av infusjonsperioden, etterfulgt av et raskt fall til <10 % av maksimal plasmakonsentrasjon etter 4 timer og til <1 % av maksimal plasmakonsentrasjon etter 24 timer, med en påfølgende lang periode med svært lav konsentrasjon som ikke oversteg 0,1 % av maksimal plasmakonsentrasjon før den andre infusjonen av zoledronsyre på dag 28.

Intravenøst administrert zoledronsyre elimineres via en trefasisk prosess: rask bifasisk eliminasjon fra systemisk sirkulasjon, med halveringstider på t1/2α 0,24 og t1/2β 1,87 timer, etterfulgt av en lang eliminasjonsfase med en terminal halveringstid på t1/2γ 146 timer. Det var ingen akkumulering av zoledronsyre i plasma etter multiple doser gitt hver 28. dag. Zoledronsyre metaboliseres ikke og utskilles i uendret form via nyrene. I løpet av de første 24 timene blir 39 ± 16 % av den administrerte dosen gjenfunnet i urinen, mens resten hovedsakelig er bundet til beinvev. Det frigis svært langsomt fra beinvevet tilbake til den systemiske sirkulasjonen og utskilles via nyrene. Total clearance fra kroppen er 5,04 ± 2,5 liter/time, uavhengig av dosen, og upåvirket av kjønn, alder, rase og kroppsvekt. En økning i infusjonstiden fra 5 til 15 minutter forårsaket en 30 % nedgang i konsentrasjonen av zoledronsyre på slutten av infusjonen, men hadde ingen effekt på arealet under kurven for plasmakonsentrasjon versus tid.

Som for andre bisfosfonater, var det stor variasjon mellom pasientene med hensyn til de farmakokinetiske parametrene for zoledronsyre.

Ingen farmakokinetiske data for zoledronsyre er tilgjengelig for pasienter med hyperkalsemi eller hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Zoledronsyre hemmer ikke humane P450-enzymer in vitro, viser ingen biotransformasjon, og i dyrestudier ble <3 % av administrert dose gjenfunnet i fæces, noe som tyder på at leverfunksjonen ikke har noen relevant rolle i farmakokinetikken for zoledronsyre.

Den renale clearance for zoledronsyre var forbundet med kreatininclearance. Renal clearance utgjorde

75 33 % av kreatininclearance, som viste et gjennomsnitt på 84 29 ml/minutt (i området 22-143 ml/minutt) i de 64 kreftpasientene som ble undersøkt. Populasjonsanalyser viste at hos pasienter med kreatininclearance på 20 ml/minutt (alvorlig nedsatt nyrefunksjon) eller 50 ml/minutt (moderat nedsatt nyrefunksjon), vil den tilsvarende forventede clearance av zoledronsyre bli

henholdsvis 37 % eller 72 % i forhold til det en pasient med en kreatininclearance på 84 ml/minutt har. Kun begrensede farmakokinetiske data er tilgjengelig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt).

I en in vitro-studie viste zoledronsyre lav affinitet til de cellulære komponentene i menneskeblod, med et gjennomsnittlig blod–plasma-konsentrasjonsforhold på 0,59 i et konsentrasjonsområde på 30 ng/ml til 5000 ng/ml. Plasmaproteinbindingen er lav, og den ubundne fraksjonen varierer fra 60 % ved

2 ng/ml til 77 % ved 2000 ng/ml zoledronsyre.

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Begrensede farmakokinetiske data hos barn med alvorlig osteogenesis imperfecta tyder på at farmakokinetikken til zoledronsyre hos barn i alderen 3-17 år tilsvarer farmakokinetikken hos voksne ved samme dosenivå (mg/kg). Alder, kroppsvekt, kjønn og kreatininclearance synes ikke å ha noen effekt på systemisk eksponering for zoledronsyre.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt toksisitet

Den høyeste ikke-letale intravenøse enkeltdose var 10 mg/kg kroppsvekt hos mus og 0,6 mg/kg hos rotte.

Subkronisk og kronisk toksisitet

Zoledronsyre ble godt tolerert etter subkutan administrering hos rotte og intravenøs administrering hos hund i doser på inntil 0,02 mg/kg daglig i 4 uker. Administrering av 0,001 mg/kg/dag subkutant hos rotte og 0,005 mg/kg intravenøst én gang hver 2–3 dag hos hund i inntil 52 uker ble også godt tolerert.

Det hyppigste funnet i studier med gjentatt dosering var økt primær spongiosa i metafysene på lange knokler hos dyr i vekst ved nesten alle doser. Dette funnet reflekterer substansens farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Sikkerhetsmarginene i forhold til nyrepåvirkning i langtidsstudier med gjentatte parenterale doser hos dyr var små, men de kumulative “no adverse event levels” (NOAELs) i enkeltdosestudier (1,6 mg/kg) og multiple dosestudier i inntil én måned (0,06–0,6 mg/kg/dag), indikerte ikke nyrepåvirkning ved doser som var ekvivalente eller høyere enn den høyeste tilsiktede humane terapeutiske dose. Gjentatt langtidsbehandling ved doser som innbefattet den høyeste tilsiktede humane terapeutiske dose med zoledronsyre ga toksikologiske effekter i andre organer, inkludert gastrointestinaltraktus, lever, milt og lunger, samt ved det intravenøse injeksjonsstedet.

Reproduksjonstoksisitet

Zoledronsyre var teratogent hos rotte ved subkutane doser 0,2 mg/kg. Selv om det ikke ble observert teratogen eller føtotoksisk effekt hos kanin, ble det funnet maternal toksisitet. Dystoki ble observert hos rotte ved den laveste dosen som ble undersøkt (0,01 mg/kg kroppsvekt).

Mutagenisitet og karsinogent potensiale

Zoledronsyre var ikke mutagent i de utførte mutagenisitetstestene, og karsinogentester ga ingen holdepunkter for karsinogent potensiale.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol

Natriumsitrat

Vann til injeksjonsvæsker

6.2Uforlikeligheter

For å unngå mulige uforlikeligheter skal Zoledronsyre Hospira fortynnes med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller glukose 50 mg/ml oppløsning.

Dette legemidlet må ikke blandes med kalsium eller andre infusjonsvæsker som inneholder divalente kationer slik som Ringer-laktat oppløsning, og bør administreres som én enkelt intravenøs oppløsning i en separat infusjonsslange.

6.3Holdbarhet

3 år.

Etter fortynning: Av mikrobiologiske årsaker bør preparatet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider og -betingelser før administrering brukerens ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C. Oppløsning som oppbevares i kjøleskap må tempereres til romtemperatur før administrering.

6.4Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5Emballasje (type og innhold)

6 ml Type I hetteglass av klart glass eller 5 ml hetteglass av plast med en fluoropolymerdekket halobutylpropp med aluminiumsforsegling og flipp-off hette.

Zoledronsyre Hospira leveres i pakninger med 1 hetteglass.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Før administrering må 5 ml konsentrat fra ett hetteglass eller det konsentratvolumet som tas ut etter behov fortynnes ytterligere med 100 ml kalsiumfri infusjonsvæske

(natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning eller glukose 50 mg/ml oppløsning).

Ytterligere informasjon om håndtering av Zoledronsyre Hospira, inkludert informasjon om tilberedning av reduserte doser, finnes i pkt. 4.2.

Aseptiske teknikker må benyttes ved tilberedning av infusjonen. Kun til engangsbruk. Kun klar oppløsning uten partikler eller misfarging skal benyttes.

Helsepersonell rådes til å ikke tømme ubrukt Zoledronsyre Hospira i det lokale kloakkanlegget. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbritannia

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

19. november 2012

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre Hospira 4 mg/100 ml infusjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En pose med 100 ml inneholder 4 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Hver ml oppløsning inneholder 0,04 mg zoledronsyre (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Infusjonsvæske, oppløsning.

Klar og fargeløs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1

Indikasjoner

-

Forebygging av skjelettrelaterte hendelser (patologiske frakturer, ryggmargskompresjon, ved

 

stråling av eller kirurgi i skjelettet, eller tumorindusert hyperkalsemi) hos voksne pasienter med

 

fremskredne maligniteter som involverer skjelettet.

-

Behandling av voksne pasienter med tumorindusert hyperkalsemi (TIH).

4.2

Dosering og administrasjonsmåte

Zoledronsyre skal kun forskrives og administreres til pasienter av helsepersonell med erfaring i administrering av intravenøse bisfosfonater. Pasienter som behandles med zoledronsyre skal få utdelt pakningsvedlegget og pasientkortet.

Dosering

Forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet

Voksne og eldre personer

Anbefalt dose til forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet er 4 mg zoledronsyre hver 3. til 4. uke.

Pasienter bør også få peroralt kalsiumtilskudd på 500 mg og 400 IE vitamin D daglig.

Ved avgjørelsen om å behandle pasienter med skjelettmetastaser for forebygging av skjelettrelaterte hendelser, bør det tas i betraktning at behandlingseffekten inntrer først etter 2-3 måneder.

Behandling av TIH

Voksne og eldre personer

Anbefalt dose ved hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium ≥12,0 mg/dl eller 3,0 mmol/liter) er en enkeltdose på 4 mg zoledronsyre.

Nedsatt nyrefunksjon

TIH:

Zoledronsyrebehandling hos TIH-pasienter som samtidig har alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør kun vurderes etter en nytte/risikovurdering av behandlingen. Pasienter med serumkreatinin

>400 mikromol/liter eller >4,5 mg/dl ble ekskludert fra kliniske studier. Dosejustering er ikke nødvendig hos TIH-pasienter med serumkreatinin <400 mikromol/liter eller <4,5 mg/dl (se pkt. 4.4).

Forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet:

Serumkreatinin og kreatininclearance (CLCr) bør bestemmes når behandling med zoledronsyre initieres hos pasienter med multippelt myelom eller metastatiske skjelettlesjoner fra solide tumorer. CLCr beregnes ut fra serumkreatinin ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen. Zoledronsyre anbefales ikke hos pasienter som har alvorlig nedsatt nyrefunksjon før behandling initieres. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon er i denne gruppen definert som CLCr <30 ml/minutt. Pasienter med serumkreatinin >265 mikromol/liter eller >3,0 mg/dl ble ekskludert i kliniske studier med zoledronsyre.

For pasienter med normal nyrefunksjon (definert som CLCr >60 ml/minutt) kan zoledronsyre

4 mg/100 ml infusjonsvæske, oppløsning administreres direkte uten videre tilberedning. Reduserte doser med Zoledronsyre Hospira anbefales hos pasienter med skjelettmetastaser som samtidig har lett til moderat nedsatt nyrefunksjon før behandling initieres (definert som CLCr 30–60 ml/minutt hos denne gruppen), (se også pkt. 4.4).

Kreatininclearance ved behandlingsstart (ml/minutt)

Anbefalt dose Zoledronsyre Hospira*

>60

4,0 mg zoledronsyre

50-60

3,5 mg * zoledronsyre

40-49

3,3 mg* zoledronsyre

30-39

3,0 mg* zoledronsyre

*Doser er beregnet ut fra ønsket AUC på 0,66 (mg×timer/liter) (CLCr=75 ml/minutt). De lavere dosene for pasienter med nedsatt nyrefunksjon forventes å gi samme AUC som observert hos pasienter med kreatininclearance på 75 ml/minutt.

Etter at behandling er initiert bør serumkreatinin måles før hver dose zoledronsyre, og behandlingen bør holdes tilbake hvis nyrefunksjonen forverres. I de kliniske studiene ble forverring av nyrefunksjonen definert som følger:

-Hos pasienter med normal serumkreatinin ved behandlingsstart (<1,4 mg/dl eller <124 mikromol/liter), en økning på 0,5 mg/dl eller 44 mikromol/liter.

-Hos pasienter med unormal serumkreatinin ved behandlingsstart (>1,4 mg/dl eller >124 mikromol/liter), en økning på 1,0 mg/dl eller 88 mikromol/liter.

Kun når kreatininnivåene gikk tilbake og lå innenfor en økning på 10 % av verdien ved behandlingsstart, ble zoledronsyrebehandlingen gjenopptatt i de kliniske studiene (se pkt. 4.4). Behandlingen med zoledronsyre bør gjenopptas med samme dose som ble gitt før behandlingen ble avbrutt.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av zoledronsyre hos barn i alderen 1-17 år er ikke fastslått. Tilgjengelige data per i dag er beskrevet i pkt. 5.1, men ingen doseringsanbefalinger kan gis.

Administrasjonsmåte

Intravenøs bruk.

Zoledronsyre Hospira gis som én enkelt intravenøs infusjon. Infusjonstiden må ikke være mindre enn 15 minutter. Zoledronsyre Hospira 4 mg/100 ml infusjonsvæske må ikke fortynnes ytterligere hos pasienter med normal nyrefunksjon, definert ved CLcr >60 ml/minutt.

Redusert dosering med zoledronsyre anbefales hos pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (se avsnittet “Dosering” over og pkt. 4.4).

For tilberedning av reduserte doser til pasienter med CLcr ≤60 ml/minutt ved behandlingsstart, se tabell 1 nedenfor. Fjern det angitte volumet av Zoledronsyre Hospira oppløsning fra posen før administrering.

Tabell 1: Tilberedning av reduserte doser Zoledronsyre Hospira 4 mg/100 ml infusjonsvæske, oppløsning

Kreatininclearance ved

Fjern følgende mengde fra Zoledronsyre

Justert dose (mg

behandlingsstart (ml/minutt)

Hospira 4 mg/100 ml infusjonsvæske,

zoledronsyre i

 

oppløsning (ml)

100 ml)

50-60

12,0

3,5

40-49

18,0

3,3

30-39

25,0

3,0

Zoledronsyre Hospira må ikke blandes med andre infusjonsoppløsninger og skal administreres som én enkelt intravenøs oppløsning i en separat infusjonsslange.

Pasientene må være godt hydrerte før og etter administrering av Zoledronsyre Hospira.

4.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet(ene), andre bisfosfonater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Amming (se pkt. 4.6).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Generelt

Før administrering av zoledronsyre må pasientene vurderes for å sikre at de er tilstrekkelig hydrerte.

Hos pasienter med risiko for hjertesvikt bør overhydrering unngås.

Standard hyperkalsemirelaterte metabolske parametre, som serumnivået av kalsium, fosfat og magnesium, bør overvåkes nøye etter oppstart av behandling med zoledronsyre. Hvis hypokalsemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi oppstår, kan det være nødvendig med tilleggsbehandling i en kort periode. Pasienter med ubehandlet hyperkalsemi har vanligvis en viss grad av nedsatt nyrefunksjon, og

nøye overvåking av nyrefunksjonen bør derfor vurderes.

Det finnes andre legemidler med virkestoffet zoledronsyre for osteoporoseindikasjoner og behandling av Pagets beinsykdom. Pasienter som behandles med Zoledronsyre Hospira bør ikke samtidig behandles med slike legemidler eller noen andre bisfosfonater, da effekten av å kombinere disse midlene ikke er kjent.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med TIH og tegn på forverring av nyrefunksjonen bør det vurderes nøye hvorvidt den potensielle fordelen med behandling med zoledronsyre oppveier risikoen.

Ved avgjørelsen om å behandle pasienter med skjelettmetastaser for forebygging av skjelettrelaterte hendelser, bør det tas i betraktning at behandlingseffekten inntrer først etter 2–3 måneder.

Zoledronsyre er blitt forbundet med tilfeller av nedsatt nyrefunksjon. Faktorer som kan øke risikoen for forverring av nyrefunksjonen inkluderer dehydrering, allerede nedsatt nyrefunksjon, gjentatte behandlinger med zoledronsyre og andre bisfosfonater, samt bruk av andre nefrotoksiske legemidler. Selv om risikoen reduseres ved å administrere zoledronsyre over 15 minutter, kan forverring av nyrefunksjonen fortsatt forekomme. Forverring av nyrefunksjonen, utvikling til nyresvikt og dialyse er rapportert hos pasienter etter den første dosen eller etter én enkeltdose på 4 mg zoledronsyre. Økning i serumkreatinin kan også forekomme hos noen pasienter ved kronisk administrering av zoledronsyre i anbefalte doser for forebygging av skjelettrelaterte hendelser, men mindre hyppig.

Pasientenes serumkreatininnivå bør bestemmes før hver dose zoledronsyre. Lavere doser zoledronsyre anbefales ved initiering av behandling hos pasienter med skjelettmetastaser med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter som viser tegn til forverring av nyrefunksjonen under behandlingen, bør behandling med zoledronsyre holdes tilbake. Behandling med zoledronsyre bør kun gjenopptas når serumkreatinin igjen er innenfor 10 % av verdien ved behandlingsstart. Behandling med zoledronsyre bør gjenopptas med samme dose som ble gitt før behandlingen ble avbrutt.

Tatt i betraktning den potensielle innvirkningen zoledronsyre har på nyrefunksjonen, mangel på kliniske sikkerhetsdata hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ved behandlingsstart (i kliniske studier definert som serumkreatinin ≥400 mikromol/liter eller ≥4,5 mg/dl hos pasienter med TIH og som ≥265 mikromol/liter eller ≥3,0 mg/dl hos pasienter med kreft og skjelettmetastaser) og kun begrensede farmakokinetiske data hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ved behandlingsstart (kreatininclearance <30 ml/minutt), er bruk av zoledronsyre ikke anbefalt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Da kun begrensede kliniske data er tilgjengelig hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, kan det ikke gis spesifikke anbefalinger for denne pasientgruppen.

Osteonekrose i kjeven

Sjeldne tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert i kliniske studier og etter markedsføring hos pasienter som får zoledronsyre. Hos pasienter med åpne bløtvevslesjoner i munnen bør behandlingsstart eller et nytt behandlingsforløp utsettes, med unntak av medisinske nødstilfeller. Før behandlingen med bisfosfonater startes, anbefales en passende tannundersøkelse med forebyggende tannbehandling og en individuell nytte-risikovurdering hos pasienter med samtidige risikofaktorer.

Følgende risikofaktorer bør tas i betraktning ved individuell vurdering av risiko for utvikling av osteonekrose i kjeven:

-Effekten av bisfosfonatet (høyere risiko for svært potente forbindelser), administrasjonsvei

(høyere risiko ved parenteral administrering) og akkumulert dose av bisfosfonater.

-Kreft, komorbide tilstander (f.eks. anemi, koagulopati, infeksjon), røyking.

-Samtidige behandlinger: kjemoterapi, angiogenesehemmere (se pkt. 4.5), strålebehandling mot hode og nakke, kortikosteroider.

-Tidligere tannsykdom, dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, invasiv tannbehandling (f.eks. tanntrekking) og dårlig tilpassede tannproteser

Ved behandling med zoledronsyre bør alle pasienter oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessig tannlegesjekk, og umiddelbart rapportere om eventuelle orale symptomer som dental mobilitet, smerte eller hevelse, eller sår som ikke gror eller væsker.

Invasiv tannbehandling bør kun utføres etter nøye vurdering under behandling, og unngås ved nær tilknytning til zoledronsyrebehandling. Tannkirurgi kan forverre tilstanden hos pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven under behandling med bisfosfonater. Hos pasienter der tannbehandling er nødvendig foreligger det ingen data som antyder at seponering av bisfosfonatet reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven. Behandlingsplanen til pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven bør settes opp i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller kjevekirurg med kompetanse i osteonekrose i kjeven. Midlertidig seponering av zoledronsyrebehandlingen bør vurderes inntil tilstanden bedres og medvirkende risikofaktorer reduseres der det er mulig.

Osteonekrose på andre anatomiske steder

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

I tillegg har det vært sporadiske rapporter av osteonekrose andre steder, inkludert hofte og lårben. Dette har hovedsakelig vært rapportert hos voksne kreftpasienter behandlet med Zoledronic Acid Hospira.

Muskel- og skjelettsmerter

Etter markedsføring er det rapportert alvorlige, og i enkelte tilfeller funksjonsnedsettende smerter i skjelett, ledd og/eller i muskulatur hos pasienter som bruker zoledronsyre. Slike rapporter har imidlertid vært sjeldne. Tiden til symptomene inntraff varierte fra én dag til flere måneder etter behandlingsstart. De fleste pasientene opplevde lindring av symptomene etter at behandlingen ble avsluttet. En undergruppe fikk tilbakefall av symptomer når de gjenopptok behandlingen med zoledronsyre eller med et annet bisfosfonat.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og atypiske diafysefrakturer i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, hovedsakelig hos pasienter som får langtidsbehandling mot osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå langs hele lårbeinet, fra rett under den lille lårbeinsknuten til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene oppstår etter minimale eller ingen forutgående traume, og noen pasienter får lår- eller lyskesmerter som ofte er forbundet med røngenbilder av tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de diagnostiseres med fullstendig lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale, og derfor bør lårbeinet på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Dårlig heling av disse frakturene er også rapportert. Seponering av bisfosfonat bør vurderes med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet, inntil det forligger en evaluering av pasienten basert på individuell nytte/risikovurdering.

Pasienten skal oppfordres til å rapportere enhver smerte i lår, hofte eller lyske under bisfosfonatbehandling, og alle pasienter med slike symptomer bør undersøkes med hensyn til ufullstendig lårbeinsbrudd.

Hypokalsemi

Hypokalsemi har blitt rapportert hos pasienter behandlet med zoledronsyre. Hjertearytmi og nevrologiske bivirkninger (inkludertkramper, hypoestesi og tetani) har blitt rapportert, sekundært til tilfeller av alvorlig hypokalsemi. Tilfeller av alvorlig hypokalsemi som krevde sykehusinnleggelse har blitt rapportert. I enkelte tilfeller kan hypokalsemien være livstruende (se pkt. 4.8). Forsiktighet anbefales når zoledronsyre gis sammen med legemidler som er kjent for å forårsake hypokalsemi, ettersom de kan ha en synergistisk effekt som fører til alvorlig hypokalsemi (se pkt. 4.5). Serumkalsium skal måles, og hypokalsemi må korrigeres før behandling med zoledronsyre innledes. Pasientene skal få adekvat tilskudd av kalsium og vitamin D.

Dette legemidlet inneholder 16 mmol (eller 360 mg) natrium per dose. Dette bør det tas hensyn til hos pasienter som står på en kontrollert natriumdiett.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

I kliniske studier ble zoledronsyre gitt samtidig med vanlig brukte legemidler mot kreft, diuretika, antibiotika og analgetika uten at det oppsto kliniske interaksjoner. Zoledronsyre viser ingen vesentlig binding til plasmaproteiner og hemmer ikke humane P450-enzymer in vitro (se pkt. 5.2), men ingen formelle kliniske interaksjonsstudier er utført.

Forsiktighet anbefales når bisfosfonater gis sammen med aminoglykosider, kalsitonin eller loop- diuretika, da disse legemidlene kan ha en additiv effekt som resulterer i et lavere serumkalsiumnivå i lengre perioder enn ønskelig (se pkt. 4.4).

Forsiktighet skal utvises når zoledronsyre brukes sammen med andre potensielt nefrotoksiske legemidler. Det bør også rettes oppmerksomhet mot mulig utvikling av hypomagnesemi under behandlingen.

Hos pasienter med multippelt myelom kan risikoen for nedsatt nyrefunksjon øke når zoledronsyre brukes i kombinasjon med talidomid.

Forsiktighet skal utvises når Zoledronsyre Hospira gis sammen med antiangiogene legemidler, da en økt forekomst av ONJ er sett hos pasienter behandlet med disse legemidlene samtidig.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av zoledronsyre hos gravide kvinner. Reproduksjonsstudier med zoledronsyre hos dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Mulig risiko for mennesker er ikke kjent. Zoledronsyre skal ikke brukes under graviditet. Fertile kvinner skal rådes til å unngå graviditet.

Amming

Det er ikke kjent om zoledronsyre utskilles i brystmelk hos mennesker. Zoledronsyre er kontraindisert hos kvinner som ammer (se pkt. 4.3)

Fertilitet

Zoledronsyre ble undersøkt hos rotte med tanke på potensielt uønskede effekter på fertilitet hos

foreldre og F1-generasjon. Dette resulterte i uttalte farmakologiske effekter, vurdert relatert til forbindelsens hemming av skjelettets kalsiummetabolisme, noe som medførte periparturient hypokalsemi, en klasseffekt for bisfosfonater, dystoki og tidlig avslutning av studien. Disse resultatene forhindret derfor et endelig svar på hvilken effekt zoledronsyre har på fertiliteten hos mennesker.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Bivirkninger som svimmelhet og somnolens kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Forsiktighet bør derfor utvises ved bruk av zoledronsyre ved bilkjøring og bruk av maskiner.

4.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

En akuttfasereaksjon er hyppig rapportert i løpet av 3 dager etter administrering av zoledronsyre, med symptomer som omfatter skjelettsmerter, feber, fatigue, artralgi, myalgi, stivhet og artritt med påfølgende hevelse i leddene. Disse symptomene går vanligvis over i løpet av få dager (se beskrivelse av utvalgte bivirkninger).

Viktige identifiserte risikoer ved bruk av zoledronsyre ved godkjent indikasjon er:

Nedsatt nyrefunksjon, osteonekrose i kjeven, osteonekrose i ytre øregang, akuttfasereaksjon, hypokalsemi, atrieflimmer, anafylaksi, interstitiell lungesykdom. Hyppigheten for hver av disse identifiserte risikoene er vist i tabell 2.

Bivirkninger i tabellform

Følgende akkumulerte bivirkninger, listet i tabell 2, er registrert i kliniske studier og rapporter etter markedsføring, hovedsakelig fra kronisk behandling med 4 mg zoledronsyre:

Tabell 2

Bivirkningene er angitt etter frekvens, der de hyppigste er angitt først, ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

Vanlige:

Anemi

Mindre vanlige:

Trombocytopeni, leukopeni

Sjeldne:

Pancytopeni

Forstyrrelser i immunsystemet

 

Mindre vanlige:

Overfølsomhetsreaksjon

Sjeldne:

Angionevrotisk ødem

Psykiatriske lidelser

 

Mindre vanlige:

Angst, søvnforstyrrelser

Sjeldne:

Forvirring

Nevrologiske sykdommer

 

Vanlige:

Hodepine

Mindre vanlige:

Svimmelhet, parestesi, dysgeusi, hypoestesi, hyperestesti, tremor,

 

somnolens

Svært sjeldne:

Kramper, hypoestesi og tetani (sekundært til hypokalsemi)

Øyesykdommer

 

Vanlige:

Konjunktivitt

Mindre vanlige:

Tåkesyn, skleritt og orbital betennelse

Sjeldne

Uveitt

Svært sjeldne:

Episkleritt

 

 

Hjertesykdommer

 

Mindre vanlige:

Hypertensjon, hypotensjon, atrieflimmer, hypotensjon som fører til

 

synkope eller sirkulasjonskollaps

Sjeldne:

Bradykardi, hjertearytmi (sekundært til hypokalsemi)

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Mindre vanlige:

Dyspné, hoste, bronkokonstriksjon

Sjeldne:

Interstitell lungesykdom

Gastrointestinale sykdommer

 

Vanlige:

Kvalme, oppkast, nedsatt appetitt

Mindre vanlige:

Diaré, forstoppelse, abdominale smerter, dyspepsi, stomatitt,

 

munntørrhet

Hud- og underhudssykdommer

 

Mindre vanlige:

Kløe, utslett (inkludert erytematøst og makuløst utslett), økt

 

svetting

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

Vanlige:

Skjelettsmerte, myalgi, artralgi, generell smerte

Mindre vanlige:

Muskelspasmer, osteonekrose i kjeven

Svært sjeldne

Osteonekrose i ytre øregang (klasseeffekt for bisfosfonater) og

 

andre anatomiske steder inkludert lårben og hofte

Sykdommer i nyre og urinveier

 

Vanlige:

Nedsatt nyrefunksjon

Mindre vanlige:

Akutt nyresvikt, hematuri, proteinuri

Sjeldne

Ervervet Fanconis syndrom

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige:

Feber, influensalignende syndrom (inkludert fatigue, rigor, malaise

 

og flushing)

Mindre vanlige:

Asteni, perifert ødem, reaksjoner på injeksjonsstedet (inkludert

 

smerte, irritasjon, hevelse, indurasjon), brystsmerte, vektøkning,

 

anafylaktisk reaksjon/sjokk, urtikaria

Sjeldne:

Artritt og hevelse i ledd som et symptom på en akuttfasereaksjon

Undersøkelser

 

Svært vanlige:

Hypofosfatemi

Vanlige:

Økt kreatinin og urea i blodet, hypokalsemi

Mindre vanlige:

Hypomagnesemi, hypokalemi

Sjeldne:

Hyperkalemi, hypernatremi

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Nedsatt nyrefunksjon

Zoledronsyre har blitt forbundet med rapporter om nedsatt nyrefunksjon. Det er gjort en samlet analyse av sikkerhetsdata fra studier ved bruk av zoledronsyre til forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet. Analysen viste at hyppigheten av hendelser med nedsatt nyrefunksjon mistenkt relatert til zoledronsyre (bivirkninger) var som følger: multippelt myelom (3,2 %), prostatakreft (3,1 %), brystkreft (4,3 %), lungekreft og andre solide tumorer (3,2 %). Faktorer som kan øke potensialet for en forverring av nyrefunksjonen inkluderer dehydrering, eksisterende nedsatt nyrefunksjon, flere behandlingsrunder med zoledronsyre eller andre bisfosfonater samt samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler eller bruk av kortere infusjonstid enn det som er anbefalt per i dag. Forverring av nyrefunksjonen, utvikling av nyresvikt og dialyse er rapportert hos pasienter etter første dose eller etter èn enkeltdose på 4 mg zoledronsyre (se

pkt. 4.4).

Osteonekrose i kjeven

Tilfeller av osteonekrose i kjevener rapportert, hovedsakelig hos kreftpasienter som har blitt behandlet med legemidler som hemmer beinresorpsjon, slik som zoledronsyre (se pkt. 4.4). Mange av disse pasientene fikk også kjemoterapi og kortikosteroider og viste tegn på lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt. De fleste tilfellene er rapportert hos kreftpasienter etter tanntrekking eller annen tannkirurgi.

Atrieflimmer

I en 3-årig, randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie som evaluerte effekt og sikkerhet av 5 mg zoledronsyre gitt èn gang årlig versus placebo ved behandling av postmenopausal osteoporose (PMO), var total forekomst av atrieflimmer 2,5 % (96 av 3862) og 1,9 % (75 av 3852) hos pasienter som fikk henholdsvis 5 mg zoledronsyre og placebo. Hyppigheten av alvorlige bivirkninger i form av atrieflimmer var 1,3 % (51 av 3862) og 0,6 % (22 av 3852) hos pasienter som fikk henholdsvis 5 mg zoledronsyre og placebo. Ubalansen observert i denne studien er ikke observert i andre kliniske studier med zoledronsyre, inkludert de med 4 mg zoledronsyre gitt til kreftpasienter hver 3. til 4. uke. Mekanismen bak den økte forekomsten av atrieflimmer i denne ene kliniske studien er ikke kjent.

Akuttfasereaksjon

Denne bivirkningen omfatter en rekke symptomer som omfatter feber, myalgi, hodepine, smerter i ekstremitetene, kvalme, oppkast, diarè, artralgi og artritt med påfølgende hevelse i ledd. Symptomstart er ≤3 dager etter infusjon av zoledronsyre, og reaksjonen omtales også som “influensalignende” eller “post-dose”-symptomer.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Etter markedsføring er følgende bivirkninger rapportert (frekvens sjelden):

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet (klassebivirkning for bisfosfonater).

Bivirkninger relatert til hypokalsemi

Hypokalsemi er identifisert som en betydelig risiko med zoledronsyre for de godkjente indikasjonene. En gjennomgang av data fra både kliniske studier og tilfeller etter markedsføring gir tilstrekkelige bevis for en sammenheng mellom zoledronsyrebehandling, den rapporterte hendelsen hypokalsemi og den sekundære utviklingen av hjertearytmi. Videre er det bevis for en sammenheng mellom hypokalsemi og sekundære nevrologiske hendelser rapportert i disse tilfellene, inkludert: kramper, hypoestesi og tetani (se pkt. 4.4).

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Det er begrenset klinisk erfaring med akutt overdosering med zoledronsyre. Det er rapportert feilbruk av zoledronsyre med doser på inntil 48 mg. Pasienter som har fått høyere doser enn anbefalt (se

pkt. 4.2), bør overvåkes nøye, fordi nedsatt nyrefunksjon (inkludert nyresvikt) og unormaliteter i serumelektrolytter (inkludert kalsium, fosfat og magnesium) er observert. Ved hypokalsemi bør

infusjon av kalsiumglukonat gis når det er klinisk indisert.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC-kode: M05B A08

Zoledronsyre tilhører klassen bisfosfonater og har effekt hovedsakelig på skjelett. Det er en hemmer av osteoklastisk beinresorpsjon.

Bisfosfonatenes selektive effekt på skjelettet, er basert på deres høye affinitet til mineralisert bein, men den nøyaktige molekylære mekanismen som fører til hemming av osteoklastisk aktivitet er fortsatt uklar. I langtids dyrestudier hemmer zoledronsyre beinresorpsjon uten skadelig effekt på beindannelse, mineralisering eller skjelettets mekaniske egenskaper.

I tillegg til å være en potent hemmer av beinresorpsjon har zoledronsyre også flere antitumoregenskaper som kan bidra til dens samlede effekt i behandling av metastatisk skjelettsykdom. Følgende egenskaper er vist i prekliniske studier:

-In vivo: Hemming av osteoklastisk beinresorpsjon som endrer mikromiljøet i beinmargen og gjør det mindre stimulerende for kreftcellenes vekst, antiangiogen aktivitet og smertestillende

aktivitet.

-

-In vitro: Hemming av osteoblastisk proliferasjon, direkte cytostatisk og proapoptotisk aktivitet på kreftcellene, synergistisk cytostatisk effekt med andre legemidler mot kreft, aktivitet som hindrer adhesjon/invasjon.

Resultater fra kliniske studier med forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet

Den første randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien sammenlignet 4 mg zoledronsyre med placebo med hensyn til forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med prostatakreft. Zoledronsyre 4 mg ga en signifikant reduksjon av andelen pasienter som opplevde minst én skjelettrelatert hendelse, forsinket median tid til den første skjelettrelaterte hendelsen med >5 måneder og redusert årlig insidens av hendelser per pasient, skjelettmorbiditetsrate. Analyser av multiple hendelser viste en risikoreduksjon på 36 % for utvikling av skjelettrelaterte hendelser i gruppen som fikk 4 mg zoledronsyre sammenlignet med placebo. Pasienter som fikk 4 mg zoledronsyre rapporterte mindre økning i smerter sammenlignet med pasientene som fikk placebo, og disse forskjellene var signifikante ved 3, 9, 21 og 24 måneder. Av pasientene som fikk zoledronsyre 4 mg var det færre som fikk patologiske frakturer. Behandlingseffekten var mindre uttalt hos pasienter med blastiske lesjoner. Effektresultater er vist i tabell 3.

I en annen studie, som inkluderte andre solide tumorer enn i bryst- eller prostatakreft, ga zoledronsyre 4 mg en signifikant reduksjon av andelen pasienter med en skjelettrelatert hendelse, forsinket median tid til den første skjelettrelaterte hendelsen med >2 måneder og redusert skjelettmorbiditetsrate.

Analyser av multiple hendelser viste en risikoreduksjon på 30,7 % for utvikling av skjelettrelaterte hendelser i gruppen som fikk 4 mg zoledronsyre sammenlignet med placebo. Effektresultater er vist i tabell 4.

Tabell 3: Effektresultater (pasienter med prostatakreft som fikk hormonbehandling)

 

Alle skjelettrelaterte

Frakturer*

Strålebehandling av

 

hendelser (+TIH)

 

 

 

skjelettet

 

zoledronsyre

 

Placebo

zoledronsyre

 

Placebo

zoledronsyre

 

Placebo

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

N

 

 

 

Andel pasienter

 

 

 

med

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skjelettrelaterte

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hendelser (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,028

 

0,052

 

0,119

 

Median tid til

 

Ikke nådd

 

Ikke

Ikke nådd

 

skjelettrelatert

 

 

 

 

 

nådd

 

 

 

hendelse (dager)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,009

 

0,020

 

0,055

 

Skjelettmorbiditets-

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

rate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,005

 

0,023

 

0,060

 

Risikoreduksjon av

 

-

Ikke relevant

 

Ikke

Ikke relevant

 

Ikke

multiple

 

 

 

 

 

relevant

 

 

relevant

hendelser** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,002

 

Ikke relevant

Ikke relevant

*Inkluderer vertebrale og ikke-vertebrale frakturer

**Gjelder alle skjeletthendelser, totalt antall og tid til hver hendelse i løpet av studien

Tabell 4: Effektresultater (andre solide tumorer enn bryst- eller prostatakreft)

 

Alle skjelettrelaterte

Frakturer*

Strålebehandling av

 

hendelser (+TIH)

 

 

skjelettet

 

zoledronsyre

Placebo

zoledronsyre

Placebo

zoledronsyre

 

Placebo

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

N

 

Andel pasienter med

 

skjelettrelaterte

 

 

 

 

 

 

 

hendelser (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,039

 

0,064

0,173

 

Median tid til

Ikke nådd

Ikke nådd

 

skjelettrelatert

 

 

 

 

 

 

 

hendelse (dager)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,009

 

0,020

0,079

 

Skjelettmorbiditets-

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

 

1,89

Rate

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,012

 

0,066

0,099

 

Risikoreduksjon av

30,7

-

Ikke

Ikke

Ikke relevant

 

Ikke

multiple

 

 

relevant

relevant

 

 

relevant

hendelser** (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

0,003

 

Ikke relevant

Ikke relevant

*Inkluderer vertebrale og ikke-vertebrale frakturer

**Gjelder alle skjeletthendelser, totalt antall og tid til hver hendelse i løpet av studien

I en tredje, randomisert, dobbeltblind, fase III-studie ble 4 mg zoledronsyre eller pamidronat 90 mg hver 3. til 4. uke sammenlignet hos pasienter med multippelt myelom eller brystkreft med minst én skjelettlesjon. Resultatene viste at 4 mg zoledronsyre hadde sammenlignbar effekt med pamidronat

90 mg med hensyn til forebygging av skjelettrelaterte hendelser. Analyser av multiple hendelser viste en signifikant risikoreduksjon på 16 % hos pasienter som ble behandlet med 4 mg zoledronsyre sammenlignet med pasienter som ble behandlet med pamidronat. Effektresultatene er vist i tabell 5.

Tabell 5: Effektresultater (pasienter med brystkreft og multippelt myelom)

 

Alle skjelettrelaterte

Frakturer*

Strålebehandling av

 

hendelser

 

 

skjelettet

 

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

zoledronsyre

Pamidronat

zoledronsyre

Pamidronat

zoledronsyre

Pamidronat

N

4 mg

 

90 mg

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

 

Andel pasienter med

 

skjelettrelaterte

 

 

 

 

 

 

 

hendelser (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

0,198

0,653

0,037

Median tid til

 

Ikke nådd

Ikke nådd

Ikke nådd

skjelettrelatert

 

 

 

 

 

 

 

hendelse (dager)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

0,151

0,672

0,026

Skjelettmorbiditets-

1,04

 

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

Rate

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

0,084

0,614

0,015

Risikoreduksjon av

 

-

Ikke relevant

Ikke

Ikke relevant

Ikke

multiple

 

 

 

 

relevant

 

relevant

hendelser** (%)

 

 

 

 

 

 

 

p-verdi

 

0,030

Ikke relevant

Ikke relevant

*Inkluderer vertebrale og ikke-vertebrale frakturer

**Gjelder alle skjeletthendelser, totalt antall og tid til hver hendelse i løpet av studien

Zoledronsyre 4 mg ble også undersøkt i en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie hos 228 pasienter med påviste skjelettmetastaser fra brystkreft. Hensikten var å evaluere effekten av 4 mg zoledronsyre på ”rate ratio” for skjelettrelaterte hendelser, beregnet som totalt antall skjelettrelaterte hendelser (med unntak av hyperkalsemi og justert for tidligere frakturer) delt på den totale risikoperioden. Pasientene fikk enten 4 mg zoledronsyre eller placebo hver 4. uke i ett år. Pasientene ble jevnt fordelt i zoledronsyre- og placebogruppene.

Forekomst av skjelettrelaterte hendelser (tilfeller/personår) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo. Andelen pasienter med minst én skjelettrelatert hendelse (med unntak av hyperkalsemi) var 29,8 % i zoledronsyregruppen versus 49,6 % i placebogruppen (p=0,003). Median tid til den første skjelettrelaterte hendelsen var ikke nådd ved studieslutt i zoledronsyregruppen og var signifikant forlenget sammenlignet med placebo (p=0,007). I en analyse av multiple hendelser reduserte 4 mg zoledronsyre risikoen for skjelettrelaterte hendelser med 41 % (risikoratio=0,59, p=0,019) sammenlignet med placebo.

I zoledronsyregruppen ble det observert statistisk signifikant forbedring i skår for smerte (ved bruk av “Brief Pain Inventory”, BPI) etter 4 uker og ved alle påfølgende tidspunkter i løpet av studien sammenlignet med placebo (figur 1). Skår for smerte for zoledronsyre var konsekvent under utgangsnivået, og som følge av denne smertereduksjonen ble det sett en tendens til reduksjon i analgetisk skår.

Figur 1: Gjennomsnittlig forandring i BPI-score fra utgangsnivå. Statistisk signifikante forskjeller (*p<0,05) ved sammenligning av behandlingene (4 mg zoledronsyre versus placebo) er markert

utgangsnivå

Placebo

 

Gjennomsnittlig endring av BPI fra

Zoledronsyre

 

Tid i studien (uker)

Resultater fra kliniske studier ved behandling av TIH

Kliniske studier av tumorindusert hyperkalsemi (TIH) viste at effekten av zoledronsyre karakteriseres av en reduksjon i serumkalsium og kalsiumutskillelse via urin. I dosebestemmende fase I-studier hos pasienter med lett til moderat tumorindusert hyperkalsemi (TIH), lå de effektive dosene som ble undersøkt i området rundt 1,2–2,5 mg.

For å vurdere effekten av 4 mg zoledronsyre versus pamidronat 90 mg, ble resultatene fra to pivotale multisenterstudier hos pasienter med TIH kombinert i en forhåndsplanlagt analyse. Normalisering av korrigert serumkalsium var raskere ved dag 4 for 8 mg zoledronsyre og ved dag 7 for 4 mg og 8 mg zoledronsyre. Følgende responsrater ble observert:

Tabell 6: Andel av pasienter med komplett respons i de kombinerte TIH-studiene angitt etter dager

 

Dag 4

Dag 7

Dag 10

Zoledronsyre 4 mg (N=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

Zoledronsyre 8 mg (N=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronat 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

*p-verdier sammenlignet med pamidronat.

Mediantiden til normalt kalsiumnivå var 4 dager. Mediantiden til tilbakefall (ny økning i albuminkorrigert serumkalsium til ≥2,9 mmol/liter) var 30-40 dager hos pasienter behandlet med zoledronsyre versus 17 dager hos de som ble behandlet med pamidronat 90 mg (p-verdier: 0,001 for 4 mg og 0,007 for 8 mg zoledronsyre). Det var ingen statistiske signifikante forskjeller mellom de to zoledronsyredosene.

I kliniske studier ble 69 pasienter, som enten fikk tilbakefall eller som var refraktære for den initielle behandlingen (zoledronsyre 4 mg, 8 mg eller pamidronat 90 mg), behandlet på nytt med 8 mg zoledronsyre. Responsraten hos disse pasientene var ca. 52 %. Da disse pasientene kun fikk gjentatt

behandling med dosen på 8 mg, finnes det ingen tilgjengelige data som gjør det mulig å sammenligne med dosen på 4 mg zoledronsyre.

I kliniske studier hos pasienter med tumorindusert hyperkalsemi (TIH), var den samlede sikkerhetsprofilen for alle de tre behandlingsgruppene (zoledronsyre 4 og 8 mg og pamidronat 90 mg) tilsvarende i type og alvorlighetsgrad.

Pediatrisk populasjon

Resultater fra kliniske studier av alvorlig osteogenesis imperfecta hos pediatriske pasienter fra 1 til 17 år

Effekt av intravenøs zoledronsyre til behandling av pediatriske pasienter (i alderen 1 til 17 år) med alvorlig osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) ble sammenlignet med intravenøs pamidronat i én internasjonal, randomisert, åpen multisenterstudie med henholdsvis 74 og 76 pasienter i hver behandlingsgruppe. Behandlingsperioden i studien var 12 måneder. Før behandlingsperioden var det en 4 til 9 ukers screeningperiode der vitamin D og tilskudd med elementært kalsium ble tatt i minst 2 uker. I det kliniske programmet fikk pasienter fra 1 til <3 år 0,025 mg/kg zoledronsyre (opp til maksimal enkeltdose på 0,35 mg) hver 3. måned, og pasienter fra 3 til 17 år fikk 0,05 mg/kg

zoledronsyre (opp til maksimal enkeltdose på 0,83 mg) hver 3. måned. En forlengelsesstudie ble utført for å undersøke langtids generell og renal sikkerhet av zoledronsyre gitt én eller to ganger årlig i løpet av den 12 måneder lange forlengelsesfasen hos barn som hadde fullført ett års behandling med enten zoledronsyre eller pamidronat i hovedstudien.

Det primære endepunktet i studien var prosentvis endring fra baseline i beinmineraltettheten i lumbalregionen (BMD) etter 12 måneders behandling. Estimert behandlingseffekt på BMD var tilsvarende, men studiens design var ikke tilstrekkelig robust til å vise at zoledronsyre ikke har dårligere effekt enn pamidronat. Spesielt for hyppighet av brudd eller smerte var det ingen klare holdepunkter for effekt. Bivirkningen brudd i lange knokler i underekstremitetene ble rapportert hos ca. 24 % (femur) og 14 % (tibia) av pasientene behandlet med zoledronsyre sammenlignet med 12 % og 5 % av pasientene behandlet med pamidronat for alvorlig osteogenesis imperfecta, uavhengig av sykdomstype og årsakssammenheng. Total insidens av brudd var sammenlignbar for pasienter behandlet med zoledronsyre og pasienter behandlet med pamidronat: 43 % (32/74) vs 41 % (31/76). Tolkning av risiko for brudd vanskeliggjøres ved at brudd er en vanlig hendelse hos pasienter med alvorlig osteogenesis imperfecta som en del av sykdommen.

Typen bivirkninger sett hos denne pasientgruppen tilsvarte de som tidligere er sett hos voksne med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet (se pkt. 4.8). Bivirkningene er angitt etter frekvens i tabell 7: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data).

Tabell 7: Bivirkninger observert hos pediatriske pasienter med alvorlig osteogenesis imperfecta1

Nevrologiske sykdommer

Vanlige: Hodepine

Hjertesykdommer

Vanlige: Takykardi

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

Vanlige:

Nasofaryngitt

 

Gastrointestinale

sykdommer

 

Svært vanlige:

Oppkast, kvalme

 

Vanlige:

Abdominal smerte

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

Vanlige:

Smerte i ekstremiteter, artralgi, smerte i muskler og skjelett

 

Generelle lidelser

og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

Svært vanlige:

Feber, fatigue

 

Vanlige:

Akuttfasereaksjon, smerte

 

Undersøkelser

 

 

Svært vanlige:

Hypokalsemi

 

Vanlige:

Hypofosfatemi

1 Bivirkninger med en hyppighet på <5 % ble vurdert medisinsk, og det ble vist at disse tilfellene er i overensstemmelse med den veletablerte sikkerhetsprofilen til zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Hos pediatriske pasienter med alvorlig osteogenesis imperfecta ser det ut som zoledronsyre er forbundet med en større risiko for akuttfasereaksjon, hypokalsemi og uforklarlig takykardi sammenlignet med pamidronat, men denne forskjellen avtok ved gjentatte infusjoner.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med referanseproduktet som inneholder zoledronsyre i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved behandling av tumorindusert hyperkalsemi og forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Doser på 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre gitt som enkle og multiple 5 og 15 minutters infusjoner til 64 pasienter med skjelettmetastaser, ga følgende doseuavhengige farmakokinetiske data.

Etter å ha igangsatt infusjon av zoledronsyre økte plasmakonsentrasjonene av zoledronsyre raskt. Maksimal plasmakonsentrasjon ble nådd på slutten av infusjonsperioden, etterfulgt av et raskt fall til <10 % av maksimal plasmakonsentrasjon etter 4 timer og til <1 % av maksimal plasmakonsentrasjon etter 24 timer, med en påfølgende lang periode med svært lav konsentrasjon som ikke oversteg 0,1 % av maksimal plasmakonsentrasjon før den andre infusjonen av zoledronsyre på dag 28.

Intravenøst administrert zoledronsyre elimineres via en trefasisk prosess: rask bifasisk eliminasjon fra systemisk sirkulasjon, med halveringstider på t1/2α 0,24 og t1/2β 1,87 timer, etterfulgt av en lang eliminasjonsfase med en terminal halveringstid på t1/2γ 146 timer. Det var ingen akkumulering av zoledronsyre i plasma etter multiple doser gitt hver 28. dag. Zoledronsyre metaboliseres ikke og utskilles i uendret form via nyrene. I løpet av de første 24 timene blir 39 ± 16 % av den administrerte dosen gjenfunnet i urinen, mens resten hovedsakelig er bundet til beinvev. Det frigis svært langsomt fra beinvevet tilbake til den systemiske sirkulasjonen og utskilles via nyrene. Total clearance fra kroppen er 5,04 ± 2,5 liter/time, uavhengig av dosen, og upåvirket av kjønn, alder, rase og kroppsvekt. En økning i infusjonstiden fra 5 til 15 minutter forårsaket en 30 % nedgang i konsentrasjonen av zoledronsyre på slutten av infusjonen, men hadde ingen effekt på arealet under kurven for plasmakonsentrasjon versus tid.

Som for andre bisfosfonater, var det stor variasjon mellom pasientene med hensyn til de farmakokinetiske parametrene for zoledronsyre.

Ingen farmakokinetiske data for zoledronsyre er tilgjengelig for pasienter med hyperkalsemi eller hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Zoledronsyre hemmer ikke humane P450-enzymer in vitro, viser ingen biotransformasjon, og i dyrestudier ble <3 % av administrert dose gjenfunnet i fæces, noe som tyder på at leverfunksjonen ikke har noen relevant rolle i farmakokinetikken for zoledronsyre.

Den renale clearance for zoledronsyre var forbundet med kreatininclearance. Renal clearance utgjorde 75 33 % av kreatininclearance, som viste et gjennomsnitt på 84 29 ml/minutt (i området

22-143 ml/minutt) i de 64 kreftpasientene som ble undersøkt. Populasjonsanalyser viste at hos pasienter med kreatininclearance på 20 ml/minutt (alvorlig nedsatt nyrefunksjon) eller 50 ml/minutt (moderat nedsatt nyrefunksjon), vil den tilsvarende forventede clearance av zoledronsyre bli henholdsvis 37 % eller 72 % i forhold til det en pasient med en kreatininclearance på 84 ml/minutt har. Kun begrensede farmakokinetiske data er tilgjengelig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt).

I en in vitro-studie viste zoledronsyre lav affinitet til de cellulære komponentene i menneskeblod, med et gjennomsnittlig blod–plasma-konsentrasjonsforhold på 0,59 i et konsentrasjonsområde på 30 ng/ml til 5000 ng/ml. Plasmaproteinbindingen er lav, og den ubundne fraksjonen varierer fra 60 % ved

2 ng/ml til 77 % ved 2000 ng/ml zoledronsyre.

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Begrensede farmakokinetiske data hos barn med alvorlig osteogenesis imperfecta tyder på at farmakokinetikken til zoledronsyre hos barn i alderen 3-17 år tilsvarer farmakokinetikken hos voksne ved samme dosenivå (mg/kg). Alder, kroppsvekt, kjønn og kreatininclearance synes ikke å ha noen effekt på systemisk eksponering for zoledronsyre.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt toksisitet

Den høyeste ikke-letale intravenøse enkeltdose var 10 mg/kg kroppsvekt hos mus og 0,6 mg/kg hos rotte.

Subkronisk og kronisk toksisitet

Zoledronsyre ble godt tolerert etter subkutan administrering hos rotte og intravenøs administrering hos hund i doser på inntil 0,02 mg/kg daglig i 4 uker. Administrering av 0,001 mg/kg/dag subkutant hos rotte og 0,005 mg/kg intravenøst én gang hver 2–3 dag hos hund i inntil 52 uker ble også godt tolerert.

Det hyppigste funnet i studier med gjentatt dosering var økt primær spongiosa i metafysene på lange knokler hos dyr i vekst ved nesten alle doser. Dette funnet reflekterer substansens farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Sikkerhetsmarginene i forhold til nyrepåvirkning i langtidsstudier med gjentatte parenterale doser hos dyr var små, men de kumulative “no adverse event levels” (NOAELs) i enkeltdosestudier (1,6 mg/kg) og multiple dosestudier i inntil én måned (0,06–0,6 mg/kg/dag), indikerte ikke nyrepåvirkning ved doser som var ekvivalente eller høyere enn den høyeste tilsiktede humane terapeutiske dose. Gjentatt langtidsbehandling ved doser som innbefattet den høyeste tilsiktede humane terapeutiske dose med zoledronsyre ga toksikologiske effekter i andre organer, inkludert gastrointestinaltraktus, lever, milt og lunger, samt ved det intravenøse injeksjonsstedet.

Reproduksjonstoksisitet

Zoledronsyre var teratogent hos rotte ved subkutane doser 0,2 mg/kg. Selv om det ikke ble observert teratogen eller føtotoksisk effekt hos kanin, ble det funnet maternal toksisitet. Dystoki ble observert hos rotte ved den laveste dosen som ble undersøkt (0,01 mg/kg kroppsvekt).

Mutagenisitet og karsinogent potensiale

Zoledronsyre var ikke mutagent i de utførte mutagenisitetstestene, og karsinogentester ga ingen holdepunkter for karsinogent potensiale.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol

Natriumsitrat

Natriumklorid

Vann til injeksjonsvæsker

6.2 Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke komme i kontakt med oppløsninger som inneholder kalsium, og må ikke blandes eller gis intravenøst sammen med andre legemidler i samme infusjonsslange.

6.3 Holdbarhet

Uåpnet pose: 2 år.

Etter anbrudd: Av mikrobiologiske årsaker bør preparatet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider og betingelser før administrering brukerens ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8 °C. Oppløsning som oppbevares i kjøleskap må tempereres til romtemperatur før administrering.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

For oppbevaringsbetingelser etter første anbrudd av legemidlet, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

100 ml i polypropylenpose med en avvridbar lukkemekanisme i polypropylen med lokk og en overpose av polyester/polypropylen.

Pakningsstørrelse

Zoledronsyre Hospira leveres i pakninger med 1 pose.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Aseptiske teknikker må benyttes ved tilberedning av infusjonen. Kun til engangsbruk.

Kun klar oppløsning uten partikler eller misfarging skal benyttes.

Helsepersonell rådes til å ikke tømme ubrukt Zoledronsyre Hospira i det lokale kloakkanlegget.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/800/003

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

19. november 2012

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

1. LEGEMIDLETS NAVN

Zoledronsyre Hospira 5 mg/100 ml infusjonsvæske, oppløsning

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver pose med 100 ml oppløsning inneholder 5 mg zoledronsyre (som monohydrat).

Hver ml oppløsning inneholder 0,05 mg vannfri zoledronsyre (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Infusjonsvæske, oppløsning

Klar, fargeløs oppløsning.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

Behandling av Pagets beinsykdom hos voksne.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Pasientene må være godt hydrert før administrering av Zoledronsyre Hospira. Dette gjelder spesielt for eldre og for pasienter som behandles med diuretika.

Det anbefales tilstrekkelig tilskudd av kalsium og vitamin D i forbindelse med administrering av Zoledronsyre Hospira.

Ved behandling av Pagets beinsykdom, bør zoledronsyre kun forskrives av leger med erfaring i behandling av Pagets beinsykdom. Anbefalt dose er én enkelt intravenøs infusjon med 5 mg zoledronsyre. Hos pasienter med Pagets beinsykdom anbefales det sterkt å i sørge for tilstrekkelig tilskudd av kalsium, tilsvarende minst 500 mg elementært kalsium to ganger daglig i minimum 10 dager etter administrering av Zoledronsyre Hospira (se pkt. 4.4).

Rebehandling av Pagets beinsykdom: Etter initial behandling av Pagets beinsykdom med zoledronsyre, er det observert en utvidet remisjonsperiode hos pasienter som responderer. Rebehandling består av en ytterligere intravenøs infusjon av 5 mg zoledronsyre, etter et intervall på ett år eller lengre fra initial behandling hos pasienter som har fått tilbakefall. Det er begrensende data tilgjengelig vedrørende rebehandling av Pagets beinsykdom (se pkt. 5.1).

Spesielle populasjoner

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon

Zoledronsyre er kontraindisert hos pasienter med kreatininclearance <35 ml/minutt (se pkt. 4.3 og 4.4).

Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med kreatininclearance ≥35 ml/minutt.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon

Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2).

Eldre (≥65 år)

Biotilgjengelighet, distribusjon og eliminasjon er tilsvarende hos eldre pasienter som hos yngre. Dosejustering er derfor ikke nødvendig.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av zoledronsyre hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Ingen data er tilgjengelig.

Administrasjonsmåte

Intravenøs bruk.

Zoledronsyre Hospira (5 mg i 100 ml bruksklar infusjonsoppløsning) gis via en infusjonsslange og med konstant infusjonshastighet. Infusjonstiden må ikke være kortere enn 15 minutter. For informasjon om infusjon av Zoledronsyre Hospira, se pkt. 6.6.

Pasienter som behandles med Zoledronsyre Hospira skal få utdelt pakningsvedlegget og pasientkortet.

4.3 Kontraindikasjoner

-Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor bisfosfonater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

-Pasienter med hypokalsemi (se pkt. 4.4).

-Alvorlig nedsatt nyrefunksjon med kreatininclearance <35 ml/minutt (se pkt. 4.4).

-Graviditet og amming (se pkt. 4.6).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Nyrefunksjon

Bruk av Zoledronsyre Hospira hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <35 ml/minutt) er kontraindisert på grunn av økt risiko for nyresvikt hos denne pasientgruppen.

Nedsatt nyrefunksjon har blitt observert etter bruk av zoledronsyre (se pkt. 4.8), spesielt hos pasienter som har nedsatt nyrefunksjon eller andre risikofaktorer inkludert høy alder, samtidig bruk av nyretoksiske legemidler, samtidig diuretikabehandling (se pkt. 4.5), eller dehydrering som oppstår etter administrering av zoledronsyre. Nedsatt nyrefunksjon er observert hos pasienter etter én enkelt administrering. Sjeldne tilfeller av nyresvikt med behov for dialyse eller med fatalt utfall har forekommet hos pasienter med underliggende nedsatt nyrefunksjon eller med noen av de andre risikofaktorene beskrevet ovenfor.

Følgende forsiktighetsregler bør vurderes for å redusere risikoen for renale bivirkninger:

Kreatininclearance bør beregnes basert på kroppsvekt ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen før hver dose med Zoledronsyre Hospira.

Forbigående økning i serumkreatinin kan være større hos pasienter med underliggende nedsatt nyrefunksjon.

Overvåking av serumkreatinin bør vurderes hos risikopasienter.

Zoledronsyre bør brukes med forsiktighet når det brukes sammen med andre legemidler som kan påvirke nyrefunksjonen (se pkt. 4.5).

Pasienter, spesielt eldre pasienter og de som får diuretikabehandling, bør være tilstrekkelig hydrert før administrering av zoledronsyre.

En enkeltdose zoledronsyre bør ikke overstige 5 mg og varigheten av infusjonen bør være minst 15 minutter (se pkt. 4.2).

Hypokalsemi

Pasienter som har hypokalsemi må behandles med tilstrekkelig inntak av kalsium og vitamin D før behandlingen med zoledronsyre igangsettes (se pkt. 4.3). Andre forstyrrelser i mineralmetabolismen må også behandles effektivt (f.eks. redusert paratyroideareserve, malabsorpsjon av kalsium fra tarm). Leger bør overveie klinisk overvåking av disse pasientene.

En økt omsetning av beinvev er karakteristisk for Pagets beinsykdom. Da effekten av zoledronsyre på beinomsetning inntreffer raskt, kan det utvikles forbigående hypokalsemi (i noen tilfeller symptomatisk) som vanligvis er maksimal i løpet av de 10 første dagene etter infusjon av zoledronsyre (se pkt. 4.8).

Det anbefales tilstrekkelig inntak av kalsium og vitamin D i forbindelse med administrering av zoledronsyre. Hos pasienter med Pagets beinsykdom anbefales det sterkt og i tillegg sørge for tilstrekkelig tilskudd av kalsium, tilsvarende minst 500 mg elementært kalsium to ganger daglig i minimum 10 dager etter administrering av zoledronsyre (se pkt. 4.2). Pasienter bør informeres om symptomer på hypokalsemi og skal ha tilstrekkelig klinisk oppfølging under risikoperioden.

Det anbefales å måle serumkalsium hos pasienter med Pagets beinsykdom før infusjon av zoledronsyre.

Alvorlige skjelett-, ledd- og/eller muskelsmerter, som i enkelte tilfeller har medført tap av arbeidsevne, er rapportert i sjeldne tilfeller hos pasienter som bruker bisfosfonater, inkludert zoledronsyre

(se pkt. 4.8).

Osteonekrose i kjeven (ONJ)

Osteonekrose i kjeven har blitt rapportert etter markedsføring hos pasienter som fikk zoledronsyre for osteoporose (se pkt. 4.8).

Hos pasienter med åpne bløtvevslesjoner i munnen bør behandlingsstart eller et nytt behandlingsforløp utsettes. Før behandlingen med Zoledronsyre Hospira startes, anbefales en tannundersøkelse med forebyggende tannbehandling og en individuell nytte-risikovurdering hos pasienter med samtidige risikofaktorer.

Følgende bør overveies når man skal vurdere en pasients risiko for å utvikle osteonekrose i kjeven:

-Potensen av legemidlet som hemmer benresorpsjon (høyere risiko for høypotente preparater), administrasjonsvei (høyere risiko ved parenteral administrering) og kumulativ dose ved behandling av benresorpsjon.

-Kreft, komorbide tilstander (f.eks. anemi, koagulopati, infeksjon), røyking.

-Samtidige behandlinger: kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenesehemmere, strålebehandling

mot hode og nakke.

-Dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, dårlig tilpassede tannproteser, tidligere tannsykdom, invasiv tannbehandling, f.eks. tanntrekking.

Ved behandling med zoledronsyre bør alle pasienter oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessig tannlegesjekk, og umiddelbart rapportere om eventuelle orale symptomer som dental mobilitet, smerte eller hevelse, sår som ikke gror eller væsker. Invasiv tannbehandling bør utføres med forsiktighet under behandling, og unngås ved nær tilknytning til zoledronsyrebehandling.

Behandlingsplanen til pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven bør settes opp i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller kjevekirurg med kompetanse i osteonekrose i kjeven. Midlertidig seponering av zoledronsyrebehandlingen bør vurderes inntil tilstanden bedres og medvirkende risikofaktorer reduseres der det er mulig.

Osteonekrose i ytre øregang

Osteonekrose i ytre øregang har blitt rapportert ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langtidsbruk. Mulige risikofaktorer for osteonekrose i ytre øregang inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Muligheten for osteonekrose i ytre øregang bør vurderes hos pasienter som bruker bisfosfonater og som opplever øresymptomer, inkludert kronisk øreinfeksjon.

Atypiske frakturer i lårbeinet

Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbeinet er sett ved behandling med bisfosfonater, primært hos pasienter som får langtidsbehandling mot osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbeinet fra rett under trochanter minor til rett over den suprakondylære flaten. Disse frakturene oppstår etter lite eller ingen forutgående traume, og noen pasienter får smerter i lår eller lyske som ofte er forbundet med røntgenbilder av tretthetsbrudd, i uker eller måneder før de diagnostiseres med et komplett lårbeinsbrudd. Frakturene er ofte bilaterale, derfor bør lårbein på motsatt side undersøkes hos bisfosfonatbehandlede pasienter som har hatt brudd i lårbeinsskaftet. Det er blitt rapportert at disse frakturene heles dårlig. Seponering av bisfosfonatbehandling hos pasienter med mistanke om atypiske frakturer i lårbeinet bør vurderes i påvente av en evaluering av pasienten, basert på en individuell nytte/risikoevaluering.

Ved behandling med bisfosfonater bør pasientene oppfordres til å si ifra hvis de opplever smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient med slike symptomer bør undersøkes med tanke på et ufullstendig lårbeinsbrudd.

Generelt

Insidens av postdose-symptomer som oppstår i de tre første dagene etter administrering av Zoledronsyre Hospira kan reduseres ved administrering av paracetamol eller ibuprofen kort tid etter administrering av Zoledronsyre Hospira.

Det finnes andre legemidler med virkestoffet zoledronsyre ved kreftindikasjoner. Pasienter som behandles med Zoledronsyre Hospira bør ikke samtidig behandles med slike legemidler eller noen andre bisfosfonater, da effekten av å kombinere disse midlene ikke er kjent.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Ingen interaksjonsstudier med andre legemidler har blitt utført. Zoledronsyre metaboliseres ikke systemisk, og påvirker ikke humane cytokrom P450-enzymer in vitro (se pkt. 5.2). Zoledronsyres plasmaproteinbinding er ikke høy (ca. 43-55 % er bundet). Interaksjoner som skyldes fortrengning forårsaket av legemidler med høy grad av proteinbinding, er derfor ikke sannsynlig.

Zoledronsyre elimineres ved renal utskillelse. Forsiktighet skal utvises når zoledronsyre gis sammen med legemidler som kan påvirke nyrefunksjonen i vesentlig grad (f.eks. aminoglykosider eller diuretika som kan forårsake dehydrering) (se pkt. 4.4).

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan den systemiske eksponeringen øke for legemidler brukt samtidig og som primært utskilles via nyrene.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Zoledronsyre Hospira er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3). Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av zoledronsyre hos gravide kvinner. Dyrestudier med zoledronsyre har vist reproduksjonstoksiske effekter, inkludert misdannelser (se pkt. 5.3). Risikoen for mennesker er ukjent.

Amming

Zoledronsyre Hospira er kontraindisert ved amming (se pkt. 4.3). Det er ikke kjent om zoledronsyre utskilles i brystmelk hos mennesker.

Fertile kvinner

Zoledronsyre er ikke anbefalt hos fertile kvinner.

Fertilitet

Zoledronsyre ble undersøkt hos rotter for mulige bivirkninger på fertilitet hos foreldre- og F1-generasjonen. Dette resulterte i forsterkede farmakologiske effekter vurdert til å være relatert til forbindelsens hemming av kalsiummobilisering i skjelett, som førte til hypokalsemi rundt fødsel, en klasseeffekt for bisfosfonater, komplisert fødsel og tidlig avslutning av studien. Disse resultatene forhindret dermed bestemmelse av zoledronsyres endelige virkning på human fertilitet.

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Zoledronsyre Hospira har liten eller ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Bivirkninger, slik som svimmelhet, kan påvirke evnen til å kjøre eller bruke maskiner. Det er imidlertid ikke gjort noen undersøkelser vedrørende denne effekten av zoledronsyre.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Totalt prosentvis antall pasienter som opplevde bivirkninger var 44,7 %, 16,7 % og 10,2 % etter henholdsvis første, andre og tredje infusjon. Forekomsten av individuelle bivirkninger etter den første infusjonen var: feber (17,1 %), myalgi (7,8 %), influensalignende symptomer (6,7 %), artralgi (4,8 %) og hodepine (5,1 %). Forekomsten av disse reaksjonene ble betydelig redusert ved påfølgende årlige doser med zoledronsyre. De fleste av disse reaksjonene oppstår vanligvis innen de tre første dagene etter administrering av zoledronsyre. De fleste av disse reaksjonene var milde til moderate og opphørte innen tre dager etter at bivirkningen oppsto. I en mindre studie var prosentandelen pasienter som opplevde bivirkninger lavere (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % etter henholdsvis første, andre og tredje infusjon) når det ble brukt forebyggende behandling mot bivirkninger.

I HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (se pkt. 5.1) var total forekomst av atrieflimmer 2,5 % (96 av 3862) og 1,9 % (75 av 3852) hos pasienter som fikk henholdsvis zoledronsyre og placebo. Det var økt forekomst av alvorlig atrieflimmer hos pasienter som fikk zoledronsyre (1,3 %) (51 av 3862), sammenlignet med pasienter som fikk placebo (0,6 %) (22 av 3852). Mekanismen bak den økte

forekomsten av atrieflimmer er ukjent. I osteoporosestudiene (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) var samlet forekomst av atrieflimmer sammenlignbar for zoledronsyre (2,6 %) og placebo (2,1 %). Samlet forekomst av alvorlig atrieflimmer var 1,3 % for zoledronsyre og 0,8 % for placebo.

Liste over bivirkninger i tabellform

Bivirkninger i Tabell 1 er listet etter MedDRA organsystemklasser og frekvens. Frekvensen er definert ved bruk av følgende inndeling: svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1

Infeksiøse og parasittære

Mindre vanlige

Influensa, nasofaryngitt

sykdommer

 

 

Sykdommer i blod og

Mindre vanlige

Anemi

lymfatiske organer

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

Ikke kjent**

Overfølsomhetsreaksjoner

 

 

inkludert sjeldne tilfeller av

 

 

bronkokonstriksjon, urtikaria og

 

 

angioødem, og svært sjeldne

 

 

tilfeller av anafylaktisk

 

 

reaksjon/sjokk

Stoffskifte- og

Vanlige

Hypokalsemi *

ernæringsbetingede

 

 

sykdommer

 

 

 

Mindre vanlige

Anoreksi, nedsatt appetitt

Psykiatriske lidelser

Mindre vanlige

Søvnløshet

Nevrologiske sykdommer

Vanlige

Hodepine, svimmelhet

 

Mindre vanlige

Letargi, parestesi, søvnighet,

 

 

tremor, synkope, dysgeusi

Øyesykdommer

Vanlige

Okulær hyperemi

 

Mindre vanlige

Konjunktivitt, øyesmerte

 

Sjeldne

Uveitt, episkleritt, iritt

 

Ikke kjent**

Skleritt og orbital betennelse

Sykdommer i øre og labyrint

Mindre vanlige

Vertigo

 

Svært sjeldne

Osteonekrose i ytre øregang

 

 

(klasseeffekt for bisfosfonater)

Hjertesykdommer

Vanlige

Atrieflimmer

 

Mindre vanlige

Palpitasjoner

Karsykdommer

Mindre vanlige

Hypertensjon, flushing

 

Ikke kjent**

Hypotensjon (enkelte pasienter

 

 

hadde underliggende

 

 

riskofaktorer)

Sykdommer i

Mindre vanlige

Hoste, dyspné

respirasjonsorganer, thorax og

 

 

mediastinum

 

 

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige

Kvalme, oppkast, diarè

 

Mindre vanlige

Dyspepsi, øvre abdominale

 

 

smerter, abdominale smerter,

 

 

gastroøsofagal reflukssykdom,

 

 

forstoppelse, munntørrhet,

 

 

øsofagitt, tannverk, gastritt#

Hud- og underhudssykdommer

Mindre vanlige

Utslett, hyperhidrose, kløe,

 

 

erytem

Sykdommer i muskler,

Vanlige

Myalgi, artralgi, skjelettsmerte,

bindevev og skjelett

 

ryggsmerte, smerte i

 

 

ekstremitetene

 

Mindre vanlige

Nakkesmerte, stivhet i

 

 

muskler/skjelett, hovne ledd,

 

 

muskelkramper, skuldersmerte,

 

 

muskel/skjelettsmerter i brystet,

 

 

smerte i muskler/skjelett,

 

 

leddstivhet, artritt,

 

 

muskelsvakhet

 

Sjeldne

Atypiske subtrokantære

 

 

frakturer og frakturer i diafysen

 

 

i lårbeinet† (klassebivirkning

 

 

for bisfosfonater)

 

Ikke kjent**

Osteonekrose i kjeven (se

 

 

pkt. 4.4 og 4.8 Klasseeffekter)

Sykdommer i nyre og urinveier

Mindre vanlige

Forhøyet kreatinin i blodet,

 

 

pollakisuri, proteinuri

 

Ikke kjent**

Nedsatt nyrefunksjon. Sjeldne

 

 

tilfeller av nyresvikt med behov

 

 

for dialyse og sjeldne tilfeller

 

 

med fatalt utfall hos pasienter

 

 

som har nedsatt nyrefunksjon

 

 

eller andre risikofaktorer som

 

 

høy alder, samtidig bruk av

 

 

nyretoksiske legemidler,

 

 

samtidig diuretikabehandling,

 

 

eller dehydrering i perioden

 

 

etter infusjonen, har blitt

 

 

rapportert (se pkt. 4.4 og 4.8

 

 

Klasseeffekter)

Generelle lidelser og

Svært vanlige

Feber

reaksjoner på

 

 

administrasjonsstedet

 

 

 

Vanlige

Influensalignende symptomer,

 

 

frysninger, fatigue, asteni,

 

 

smerte, sykdomsfølelse,

 

 

reaksjoner på infusjonsstedet

 

Mindre vanlige

Perifert ødem, tørste, akuttfase-

 

 

reaksjon, ikke-kardiale

 

 

brystsmerter

 

Ikke kjent**

Dehydrering sekundært til

 

 

bivirkninger som feber, oppkast

 

 

og diaré

Undersøkelser

Vanlige

Forhøyet C-reaktivt protein

 

Mindre vanlige

Redusert nivå av kalsium i

 

 

blodet

# Observert hos pasienter som samtidig bruker glukokortikoider. * Kun vanlig ved Pagets beinsykdom.

** Basert på rapporter etter markedsføring. Frekvens kan ikke estimeres ut ifra tilgjengelige data.

† Identifisert ved erfaring etter markedsføring.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Klasseeffekter:

Nedsatt nyrefunksjon

Zoledronsyre har blitt forbundet med nedsatt nyrefunksjon, manifestert som forverret nyrefunksjon (dvs. økt serumkreatinin), og i sjeldne tilfeller akutt nyresvikt. Nedsatt nyrefunksjon er observert etter administrering av zoledronsyre. Dette gjelder særlig pasienter som allerede har nedsatt nyrefunksjon, eller de som har andre risikofaktorer (f.eks. høy alder, kreftpasienter som får kjemoterapi, samtidig behandling med nyretoksiske legemidler, samtidig behandling med diuretika, alvorlig dehydrering). Flesteparten av disse pasientene fikk en dose på 4 mg hver 3.-4. uke, men symptomene har blitt observert hos pasienter etter én enkelt administrering.

I kliniske studier av osteoporose har endringene i kreatininclearance (målt årlig før dosering) og forekomst av nyresvikt og nedsatt nyrefunksjon vært sammenlignbare over tre år for både zoledronsyre- og placebogruppen. En forbigående økning i serumkreatinin ble observert innen

10 dager hos 1,8 % av pasientene som fikk zoledronsyre versus 0,8 % av pasientene som fikk placebo.

Hypokalsemi

I kliniske studier av osteoporose hadde ca. 0,2 % av pasientene merkbar reduksjon i serumkalsiumnivå (<1,87 mmol/liter) etter administrering av zoledronsyre. Det ble ikke observert noen tilfeller av symptomatisk hypokalsemi.

I studiene av Pagets beinsykdom ble symptomatisk hypokalsemi observert hos ca. 1 % av pasientene, hvorav alle ble restituert.

Laboratorieundersøkelser viste at 2,3 % av pasientene som ble behandlet med zoledronsyre i en stor klinisk studie fikk et forbigående, asymptomatisk kalsiumnivå som var lavere enn normalt referanseområde (<2,10 mmol/liter), sammenlignet med 21 % av pasientene som ble behandlet med zoledronsyre i studiene på Pagets beinsykdom. Frekvensen av hypokalsemi var mye lavere ved de påfølgende infusjonene.

Alle pasienter fikk tilstrekkelig tilskudd av vitamin D og kalsium i studien på postmenopausal osteoporose, i studien på forebygging av kliniske frakturer etter hoftefraktur og i studiene på Pagets beinsykdom (se også pkt. 4.2). I studien på forebygging av kliniske frakturer etter hoftefraktur ble ikke vitamin D-nivået undersøkt rutinemessig, men flesteparten av pasientene fikk en ladningsdose

vitamin D i forkant av administreringen av zoledronsyre (se pkt. 4.2).

Lokale reaksjoner

I en stor klinisk studie ble det rapportert om lokale reaksjoner på infusjonsstedet (0,7 %), slik som rødhet, hevelse og/eller smerte, etter administrering av zoledronsyre.

Osteonekrose i kjeven

Det er rapportert tilfeller av osteonekrose i kjeven, hovedsakelig hos kreftpasienter som har blitt behandlet med legemidler som hemmer benresorpsjon, inkludert zoledronsyre (se pkt. 4.4). I en stor klinisk studie med 7736 pasienter ble osteonekrose i kjeven rapportert hos én pasient som fikk zoledronsyre og én pasient som fikk placebo. Tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert etter markedsføring av zoledronsyre.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Klinisk erfaring med akutt overdosering er begrenset. Pasienter som har fått høyere doser enn det som anbefales bør overvåkes nøye. Hvis klinisk signifikant hypokalsemi oppstår etter overdosering, kan dette reverseres ved tilførsel av oralt kalsium og/eller intravenøs infusjon av kalsiumglukonat.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Midler med effekt på benstruktur og mineralisering, bisfosfonater, ATC-kode: M05B A08.

Virkningsmekanisme

Zoledronsyre tilhører klassen nitrogenholdige bisfosfonater og virker hovedsakelig på bein. Zoledronsyre hemmer osteoklastmediert beinresorpsjon.

Farmakodynamiske effekter

Bisfosfonatenes selektive virkning på bein er basert på den høye affiniteten til mineralisert bein.

Det viktigste molekylære målet for zoledronsyre i osteoklasten er enzymet farnesylpyrofosfatsyntase. Den langvarige effekten av zoledronsyre skyldes den høye bindingsaffiniteten til det aktive setet til farnesylpyrofosfatsyntase (FPP-syntase) og dens sterke bindingsaffinitet til beinmineral.

Klinisk effekt ved behandling av Pagets beinsykdom

Zoledronsyre ble undersøkt hos mannlige og kvinnelige pasienter over 30 år med primært mild til moderat Pagets beinsykdom bekreftet med røntgen (median nivå av serum alkalisk fosfatase var ved studiestart 2,6–3,0 ganger øvre grenseverdi for normalt aldersspesifikt referanseområde).

Effekten av én infusjon med 5 mg zoledronsyre sammenlignet med daglige doser på 30 mg risedronat i 2 måneder, ble vist i 2 komparative studier med 6 måneders varighet. Etter 6 måneder viste zoledronsyre en respons på 96 % (169/176) og en normalisering av serum alkalisk fosfatase (SAP) på 89 % (156/176), sammenlignet med 74 % (127/171) og 58 % (99/171) for risedronat (p<0,001 for alle).

I de samlede resultatene ble det observert at zoledronsyre og risedronat ga tilsvarende reduksjon av smerteintensitet og grad av smertepåvirkning i løpet av 6 måneder, sammenlignet med baseline.

Pasienter som ble klassifisert som respondere på slutten av den 6 måneder lange hovedstudien var egnet til å delta i en utvidet oppfølgingsperiode. I alt 153 pasienter som ble behandlet med zoledronsyre og 115 pasienter som ble behandlet med risedronat, ble inkludert i den forlengede observasjonsstudien. Etter en gjennomsnittlig oppfølgingsperiode på 3,8 år etter dosering var andelen pasienter som avsluttet den utvidede observasjonsperioden fordi de trengte rebehandling (klinisk avgjørelse) høyere for risedronat (48 pasienter, eller 41,7 %) sammenlignet med zoledronsyre

(11 pasienter, eller 7,2 %). Gjennomsnittlig tid før avsluttet utvidet observasjonsperiode pga. behov for rebehandling av Pagets etter den initiale dosen var lengre for zoledronsyre (7,7 år) enn for risedronat (5,1 år).

Seks pasienter som oppnådde terapeutisk respons etter 6 måneders behandling med zoledronsyre fikk senere tilbakefall av sykdommen i løpet av den utvidede oppfølgingsperioden. Disse pasientene ble rebehandlet med zoledronsyre etter en gjennomsnittlig periode på 6,5 år fra initial behandling til rebehandling. Fem av de seks pasientene hadde SAP innenfor normalområdet ved måned 6 (Late Observation Carried Forward, LOCF).

Beinhistologi ble evaluert hos 7 pasienter med Pagets beinsykdom 6 måneder etter behandling med

5 mg zoledronsyre. Resultat fra beinbiopsier viste normalt beinvev uten tegn til nedsatt remodellering av bein eller mineraliseringsdefekter. Disse resultatene var i samsvar med målinger av biokjemiske markører, som viser en normal beinomsetning.

Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med referanseproduktet som inneholder zoledronsyre i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved Pagets beinsykdom (se pkt. 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

Doser på 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre gitt som enkle og multiple 5- og 15-minutters infusjoner til 64 pasienter, ga følgende farmakokinetiske data, som viste seg å være doseuavhengige.

Distribusjon

Etter å ha igangsatt infusjonen med zoledronsyre, økte plasmakonsentrasjonene av virkestoffet raskt. Maksimal plasmakonsentrasjon ble oppnådd i slutten av infusjonsperioden, etterfulgt av et raskt fall til <10 % av maksimal plasmakonsentrasjon etter 4 timer og til <1 % av maksimal plasmakonsentrasjon etter 24 timer, med en påfølgende lang periode med svært lav konsentrasjon som ikke oversteg 0,1 % av maksimal plasmakonsentrasjon.

Eliminasjon

Intravenøst administrert zoledronsyre elimineres via en trefasisk prosess: Rask bifasisk eliminasjon fra systemisk sirkulasjon, med halveringstider på t½α 0,24 og t½β 1,87 timer, etterfulgt av en lang eliminasjonsfase med en terminal halveringstid på t½γ 146 timer. Det var ingen akkumulering av virkestoffet i plasma etter multiple doser gitt hver 28. dag. De tidlige fordelingsfasene (α og β, med t½-verdiene over) indikerer antakelig hurtig opptak i bein og utskillelse via nyrene.

Zoledronsyre metaboliseres ikke og utskilles uendret via nyrene. I løpet av de første 24 timene blir 39 ± 16 % av den administrerte dosen gjenfunnet i urinen, mens resten er hovedsaklig bundet til beinvev. Dette opptaket i bein er felles for alle bisfosfonater og er antageligvis et resultat av den strukturelle likheten til pyrofosfat. Som med andre bisfosfonater er retensjonstiden for zoledronsyre i bein veldig lang. Det frigis svært langsomt fra beinvevet tilbake til den systemiske sirkulasjonen og elimineres via nyrene. Den totale clearance fra kroppen er 5,04 ± 2,5 liter/time, uavhengig av dose og upåvirket av kjønn, alder, rase eller kroppsvekt. Inter- og intraindividuell variasjon i plasmaclearance

av zoledronsyre var henholdsvis 36 og 34 %. En økning i infusjonstiden fra 5 til 15 minutter forårsaket

en 30 % nedgang i konsentrasjonen av zoledronsyre på slutten av infusjonen, men hadde ikke effekt på arealet under kurven for plasmakonsentrasjon versus tid.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

Ingen interaksjonsstudier med andre legemidler har blitt utført med zoledronsyre. Zoledronsyre metaboliseres ikke hos mennesker og har vist seg å ha liten eller ingen kapasitet som direkte og/eller irreversibel metabolismeavhengig hemmer av P450-enzymer. Det er derfor lite sannsynlig at zoledronsyre reduserer metabolsk clearance av substanser som metaboliseres via P450-enzymsystemet. Plasmaproteinbindingen for zoledronsyre er ikke høy (ca. 43-55 %) og er uavhengig av konsentrasjonen av zoledronsyre. Interaksjoner som skyldes fortrengning forårsaket av legemidler med høy grad av proteinbinding, er derfor ikke sannsynlig.

Spesielle populasjoner (se pkt. 4.2)

Nedsatt nyrefunksjon

Den renale clearance av zoledronsyre var korrelert til kreatininclearance. Renal clearance utgjorde 75 ± 33 % av kreatininclearance, som viste et gjennomsnitt på 84 ± 29 ml/minutt (varierte fra

22 til 143 ml/minutt) i de 64 pasientene som ble undersøkt. Det ble observert små økninger i AUC(0- 24t) på ca. 30–40 % hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon, og mangel på akkumulering av legemidler gitt som multiple doser, uavhengig av nyrefunksjon. Disse observasjonene indikerer at det ikke er nødvendig med dosejustering av zoledronsyre ved mild (kreatininclearance = 50–80 ml/minutt) og moderat nedsatt nyrefunksjon ned til kreatininclearance på 35 ml/minutt. Bruk av zoledronsyre hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <35 ml/minutt) er kontraindisert på grunn av økt risiko for nyresvikt i denne pasientgruppen.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt toksisitet

Den høyeste ikke-letale intravenøse enkeltdose var 10 mg/kg kroppsvekt hos mus og 0,6 mg/kg kroppsvekt hos rotter. I studier med enkeltdose infusjon hos hund ble 1,0 mg/kg (6 ganger anbefalt terapeutisk eksponering hos mennesker basert på AUC), administrert i løpet av 15 minutter, godt tolerert og uten renal påvirkning.

Subkronisk og kronisk toksisitet

I intravenøse infusjonsstudier ble renal tolerabilitet av zoledronsyre hos rotte fastsatt ved administrering av 0,6 mg/kg gitt som 15 minutters infusjoner over et 3-dagers intervall, totalt 6 ganger (for en kumulativ dose som tilsvarer AUC-nivå på ca. 6 ganger human terapeutisk eksponering). Hos hunder ble fem 15-minutters infusjoner på 0,25 mg/kg administrert med 2–3 ukers intervaller (en kumulativ dose som tilsvarer 7 ganger human terapeutisk eksponering), godt tolerert. I intravenøse bolusstudier falt tolererbar dose i takt med økende studievarighet: Hos rotter og hunder ble daglige doser på henholdsvis 0,2 og 0,02 mg/kg godt tolerert i 4 uker. Ved 52 ukers administrering ble kun daglige doser på 0,01 mg/kg og 0,005 mg/kg godt tolerert hos henholdsvis rotter og hunder.

Gjentatt langtidsbehandling som gav kumulativ eksponering som i tilstrekkelig grad var høyere enn maksimalt tilsiktet human eksponering, ga toksiske effekter i andre organer, inkludert gastrointestinaltraktus og lever, og på administrasjonsstedet. Klinisk betydning av disse funnene er ukjent. De vanligste funnene i studier med gjentatt dosering var økt primær spongiosa i metafysene i de lange beina hos voksende dyr. Dette ble observert ved nesten alle doser, et funn som gjenspeiler virkestoffets farmakologiske antiresorptive aktivitet.

Reproduksjonstoksisitet

Teratologistudier ble gjort hos to arter, i begge tilfeller som subkutan administrering. Teratogenitet ble observert hos rotter ved doser ≥0,2 mg/kg, i form av ytre og viscerale misdannelser, samt misdannelser i skjelettet. Dystoki ble observert ved den laveste dosen (0,01 mg/kg kroppsvekt) som ble undersøkt hos rotter. Det ble ikke observert noen teratogene eller embryoføtale effekter hos kaniner, til tross for at maternal toksisitet var betydelig ved 0,1 mg/kg på grunn av reduserte nivåer av serumkalsium.

Mutagenitet og karsinogenitet

Zoledronsyre var ikke mutagent i de utførte mutagenitetstestene. Karsinogenitetstester ga ingen holdepunkter for karsinogenitet.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Mannitol

Natriumsitrat

Vann til injeksjonsvæsker

Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per 100 ml dose med Zoledronsyre Hospira, dvs. det er praktisk talt “natriumfritt.”

6.2 Uforlikeligheter

Dette legemidlet må ikke komme i kontakt med oppløsninger som inneholder kalsium. Zoledronsyre Hospira må ikke blandes eller gis intravenøst sammen med noen andre legemidler.

6.3 Holdbarhet

Uåpnet pose: 2 år

Etter anbrudd: 24 timer ved 2 °C – 8 °C.

Av mikrobiologiske årsaker bør preparatet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider og betingelser før administrering brukerens ansvar, og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2 °C – 8 °C.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt. 6.3.

6.6Emballasje (type og innhold)

100 ml i polypropylenpose med en avvridbar lukkemekanisme i polypropylen med lokk, og en overpose av polyester/polypropylen.

Zoledronsyre Hospira leveres i pakninger med én pose.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Kun til engangsbruk.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Kun klar oppløsning uten partikler eller misfarging skal benyttes.

Oppløsning som oppbevares i kjøleskap må tempereres til romtemperatur før administrering. Aseptiske arbeidsteknikker må benyttes ved tilberedning av infusjonen.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbritannia

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/12/800/004

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

19. november 2012

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter