Norwegian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zyprexa (olanzapine) – Preparatomtale - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Medikamentets navnZyprexa
ATC-kodeN05AH03
Stoffolanzapine
ProdusentEli Lilly Nederland B.V.

1.LEGEMIDLETS NAVN

ZYPREXA 2,5 mg tabletter, drasjerte.

ZYPREXA 5 mg tabletter, drasjerte.

ZYPREXA 7,5 mg tabletter, drasjerte.

ZYPREXA 10 mg tabletter, drasjerte.

ZYPREXA 15 mg tabletter, drasjerte.

ZYPREXA 20 mg tabletter, drasjerte.

2.KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

ZYPREXA 2,5 mg tabletter, drasjerte.

Hver drasjerte tablett inneholder 2,5 mg olanzapin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver drasjerte tablett inneholder 102 mg laktosemonohydrat.

ZYPREXA 5 mg tabletter, drasjerte.

Hver drasjerte tablett inneholder 5 mg olanzapin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver drasjerte tablett inneholder 156 mg laktosemonohydrat.

ZYPREXA 7,5 mg tabletter, drasjerte.

Hver drasjerte tablett inneholder 7,5 mg olanzapin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver drasjerte tablett inneholder 234 mg laktosemonohydrat.

ZYPREXA 10 mg tabletter, drasjerte.

Hver drasjerte tablett inneholder 10 mg olanzapin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver drasjerte tablett inneholder 312 mg laktosemonohydrat.

ZYPREXA 15 mg tabletter, drasjerte.

Hver drasjerte tablett inneholder 15 mg olanzapin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver drasjerte tablett inneholder 178 mg laktosemonohydrat.

ZYPREXA 20 mg tabletter, drasjerte.

Hver drasjerte tablett inneholder 20 mg olanzapin.

Hjelpestoff med kjent effekt: Hver drasjerte tablett inneholder 238 mg laktosemonohydrat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3.LEGEMIDDELFORM

Tablett, drasjert

ZYPREXA 2,5 mg tabletter, drasjerte.

Runde, hvite, drasjerte tabletter som er påtrykt ”LILLY” og tallkoden “4112”.

ZYPREXA 5 mg tabletter, drasjerte.

Runde, hvite, drasjerte tabletter som er påtrykt ”LILLY” og tallkoden “4115”.

ZYPREXA 7,5 mg tabletter, drasjerte.

Runde, hvite, drasjerte tabletter som er påtrykt ”LILLY” og tallkoden “4116”.

ZYPREXA 10 mg tabletter, drasjerte.

Runde, hvite, drasjerte tabletter som er påtrykt ”LILLY” og tallkoden “4117”.

ZYPREXA 15 mg tabletter, drasjerte.

Ovale, blå, drasjerte tabletter som er påtrykt ”LILLY” og tallkoden ”4415”.

ZYPREXA 20 mg tabletter, drasjerte.

Ovale, rosa, drasjerte tabletter som er påtrykt ”LILLY” og tallkoden ”4420”.

4.KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1.Indikasjoner

Voksne

Olanzapin er indisert ved behandling av schizofreni.

Olanzapin er effektiv i å opprettholde klinisk bedring i løpet av vedlikeholdsbehandlingen hos pasienter som har vist initial behandlingsrespons.

Olanzapin er indisert ved behandling av moderat til alvorlig manisk episode.

Olanzapin er indisert til forebygging av nye episoder hos pasienter med bipolar lidelse, som har respondert på olanzapinbehandling i manisk fase (se pkt. 5.1).

4.2Dosering og administrasjonsmåte

Voksne

Schizofreni: Anbefalt startdose for olanzapin er 10 mg/dag.

Manisk episode: Startdose er 15 mg gitt som èn enkelt daglig dose ved monoterapi eller 10 mg daglig ved kombinasjonsterapi (se pkt. 5.1).

Forebygging av nye episoder ved bipolar lidelse. Anbefalt startdose er 10 mg/ dag. Hos pasienter som har fått olanzapin for behandling av manisk episode fortsettes forebygging av nye episoder med samme dosering. Dersom en ny manisk, blandet eller depressiv episode oppstår, bør olanzapinbehandling fortsette (med dosejustering etter behov) med tilleggsterapi for behandling av stemningssymptomer, som klinisk indisert.

Basert på individuell klinisk respons kan den daglige doseringen deretter justeres innenfor området 5- 20 mg/dag, ved behandling av schizofreni, manisk episode og forebygging av nye episoder av bipolar lidelse. Doseøkning utover den anbefalte startdosen, kan først anbefales etter adekvat klinisk revurdering og bør generelt ikke skje i intervaller på mindre enn 24 timer. Absorpsjonen er uavhengig av matinntak, og olanzapin kan gis med eller uten mat. Gradvis dosereduksjon bør vurderes ved seponering av olanzapin.

Spesielle populasjoner

Eldre

En lavere startdose (5 mg/dag) er ikke rutinemessig indisert, men bør vurderes til pasienter som er 65 år eller eldre, dersom kliniske funn tilsier det (se pkt. 4.4).

Nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

En lavere startdose (5 mg) bør overveies til disse pasientene. Ved tilfeller av moderat leverinsuffisiens (cirrhose, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosen være 5 mg og kun økes med forsiktighet.

Røykere

Det er ikke nødvendig med rutinemessig endring av startdosen og doseringsområdet hos ikke-røykere i forhold til røykere. Røyking kan indusere metabolismen av olanzapin. Klinisk oppfølging er anbefalt og en økning i olanzapindose kan vurderes hvis det er nødvendig (se pkt. 4.5).

Når mer enn én parameter som kan føre til langsommere metabolisme er tilstede (kvinner, eldre, ikke- røykere), bør man vurdere å redusere startdosen. Opptrapping av dosen, når indisert, bør utføres med forsiktighet hos slike pasienter.

(Se pkt. 4.5 og 5.2.)

Pediatrisk populasjon

Olanzapin anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år pga manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Større andel av vektøkning, lipid- og prolaktinendringer er rapportert i korttidsstudier hos ungdom enn i studier hos voksne pasienter(se pkt.4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

4.3Kontraindikasjoner

Pasienter med kjent hypersensitivitet overfor virkestoffet eller et eller flere av innholdsstoffene listet opp i pkt. 6.1. Pasienter med kjent risiko for trangvinklet glaukom.

4.4Advarsler og forsiktighetsregler

Ved antipsykotisk behandling kan det ta fra flere dager opp til noen uker før pasienters kliniske tilstand bedres. Pasienter bør overvåkes nøye i denne perioden.

Demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser

Olanzapin anbefales ikke brukt hos pasienter med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser p.g.a. økt mortalitet og risiko for cerebrovaskulære insult. I placebokontrollerte kliniske studier (6 – 12 ukers varighet) hos eldre pasienter (gjennomsnittsalder 78 år) med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser, var det en dobling i mortalitet blant olanzapinbehandlede pasienter sammenlignet med placebobehandlede pasienter (henholdsvis 3,5 % mot 1,5 %). Den økte mortaliteten var ikke assosiert med olanzapindosen (gjennomsnittlig daglig dose 4,4 mg) eller varighet av behandlingen. Risikofaktorer som kan disponere for økt mortalitet i denne pasientpopulasjonen er: alder > 65 år, dysfagi, sedasjon, feilernæring og dehydrering, lungesykdom (f.eks. lungebetennelse med eller uten aspirasjon) eller samtidig bruk av benzodiazepiner. Den økte mortaliteten blant olanzapinbehandlede pasienter sammenlignet med placebobehandlede var imidlertid uavhengig av disse risikofaktorene.

I de samme kliniske studier ble cerebrovaskulære bivirkninger (CVAE, f.eks. f.eks. hjerneslag, transitorisk iskemisk anfall), inkludert dødsfall rapportert. Det var en tredobling av forekomst av CVAE hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % mot 0,4 %). Alle olanzapin- og placebobehandlede pasienter som fikk en CVAE, hadde pre-eksisterende risikofaktorer. Alder > 75 år og vaskulær/blandet demens ble funnet å være risikofaktorer for CVAE i forbindelse med olanzapinbehandling. Effekt av olanzapin ble ikke vist i disse studiene.

Parkinsons sykdom

Bruk av olanzapin i behandling av dopaminagonistassosiert psykose hos pasienter med Parkinsons sykdom anbefales ikke. I kliniske studier ble forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert svært vanlig og hyppigere enn ved placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mer effektiv enn placebo i behandling av psykotiske symptomer. I disse forsøkene ble pasientene ved studiestart stabilisert på den laveste effektive dose av antiParkinson-legemidlet (dopaminagonist) og forble på det samme antiParkinson-legemidlet og samme doser gjennom hele studien. Olanzapin ble startet på 2,5 mg/døgn og titrert opp til maks. 15 mg/døgn, basert på utprøvers vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potensielt livstruende tilstand som er forbundet med antipsykotiske legemidler. Sjeldne tilfeller rapportert som NMS er også rapportert i forbindelse med olanzapin. De kliniske

manifestasjonene av NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, endret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller ustabilt blodtrykk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Ytterligere tegn kan inkludere forhøyet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt. Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer som tyder på NMS, eller får uforklarlig høy feber uten ytterligere kliniske manifestasjoner av NMS, skal alle antipsykotika, inklusive olanzapin, seponeres.

Hyperglykemi og diabetes

Hyperglykemi og/eller utvikling eller forverring av diabetes, av og til assosiert med ketoacidose eller koma, inkludert enkelte fatale tilfeller, er rapportert mindre vanlig (se pkt 4.8). I noen tilfeller er forutgående vektøkning rapportert, hvilket kan være en disponerende faktor. Hensiktsmessig klinisk overvåkning anbefales i henhold til retningslinjer for antipsykotika f.eks. blodsukkermåling ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter årlig. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert ZYPREXA, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykemi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet) og diabetikere eller pasienter med risikofaktorer for utvikling av diabetes mellitus bør kontrolleres regelmessig for forverring av glukosekontroll. Vekt bør kontrolleres regelmessig f.eks. ved oppstart, 4, 8 og 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert kvartal.

Lipidendringer

Uønskede lipidendringer er sett hos olanzapinbehandlede pasienter i placebokontrollerte studier (se pkt.4.8). Lipidendringer bør behandles klinisk relevant, spesielt hos dyslipidemiske pasienter og pasienter med risikofaktorer for utvikling av lipidsykdommer. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert ZYPREXA, bør observeres med hensyn på lipider i henhold til retningslinjer for antipsykotika f.eks. ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selv om olanzapin viste antikolinerg aktivitet in vitro, viste erfaring fra kliniske studier en lav forekomst av relaterte hendelser. Ettersom klinisk erfaring med olanzapin til pasienter med andre samtidige sykdommer er begrenset, tilrådes imidlertid forsiktighet ved forskrivning til pasienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslektede tilstander.

Leverfunksjon

Forbigående, asymptomatiske økninger av leveraminotransferaser ALAT og ASAT har vært en vanlig observasjon, spesielt tidlig i behandlingen. Forsiktighet bør utvises og nøye oppfølging igangsettes hos pasienter med forhøyet ALAT og/eller ASAT, hos pasienter med tegn og symptomer på nedsatt leverfunksjon, hos pasienter med tilstander forbundet med begrenset leverfunksjon og hos pasienter som behandles med potensielle hepatotoksiske legemidler. I tilfeller hvor hepatitt (inkludert hepatocellulær eller kolestatisk leverskade) diagnostiseres bør olanzapinbehandlingen seponeres.

Nøytropeni

Forsiktighet bør utvises hos pasienter med lavt leukocytt- og/eller nøytrofiltall uansett årsak, hos pasienter som behandles med legemidler kjent for å forårsake nøytropeni, hos pasienter med tidligere legemiddelindusert benmargsdepresjon/toksisitet, hos pasienter med benmargsdepresjon forårsaket av samtidig sykdom, strålebehandling eller kjemoterapi, og hos pasienter med hypereosinofile tilstander eller myeloproliferativ sykdom. Nøytropeni er vanlig rapportert når olanzapin gis sammen med valproat (se pkt. 4.8).

Avslutning av behandling

Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, skjelving, uro, kvalme eller oppkast er rapportert i sjeldne tilfeller (≥0,01 % og <0,1 %) ved brå seponering av olanzapin.

QT-intervall

I kliniske studier hos pasienter behandlet med olanzapin, var QTc-forlengelse av klinisk betydning (Fridericia QT-korreksjon [QTcF] ≥ 500 millisekunder [msek] på noe tidspunkt etter baseline hos pasienter med baseline QTcF < 500 millisek) mindre vanlig (0,1 % -1 %). Det var ingen signifikant forskjell i relaterte hjerte-episoder sammenlignet med placebo. Man skal likevel utvise forsiktighet når olanzapin forskrives sammen med legemidler som er kjent for å øke QTc-intervallet, spesielt hos

eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT-syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

Tromboembolisme

Sammenfallende venøs tromboembolisme (VTE) og olanzapinbehandling er mindre vanlig (≥ 0,1 % og < 1 %), rapportert. Årsakssammenheng mellom forekomst av venøs tromboembolisme og behandling med olanzapin er ikke vist. Imidlertid skal alle mulige risikofaktorer for venøs tromboembolisme, f.eks immobilisering av pasienter, identifiseres og forebyggende tiltak iverksettes, ettersom schizofrenipasienter ofte har ervervede risikofaktorer for VTE.

Generell effekt på sentralnervesystemet

Som følge av olanzapins primære effekt på sentralnervesystemet, bør man utvise forsiktighet når legemidlet tas i kombinasjon med andre sentralt virkende legemidler og alkohol. Fordi olanzapin viser dopaminantagonisme in vitro, kan olanzapin hemme effekten av direkte eller indirekte dopaminagonister.

Kramper

Olanzapin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere krampeanfall, eller som er utsatt for faktorer som kan nedsette krampeterskelen. Krampeanfall er rapportert som mindre vanlig hos pasienter som behandles med olanzapin. I de fleste av disse tilfellene var tidligere krampeanfall eller risikofaktorer for krampeanfall rapportert.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende studier av opp til ett års varighet var olanzapin forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst av behandlingsrelatert dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øker imidlertid ved lengre behandlingsvarighet. Hvis det forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en pasient under behandling med olanzapin, bør dosereduksjon eller seponering overveies. Disse symptomene kan temporært forverres eller endog oppstå etter at behandlingen er avsluttet.

Postural hypotensjon

Postural hypotensjon ble i enkelte tilfeller observert hos eldre i kliniske studier med olanzapin. Detanbefales at blodtrykket måles jevnlig på pasienter over 65 år.

Plutselig hjertestans

Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av plutselig hjertestans hos pasienter som behandles med olanzapin. I en retrospektiv kohort observasjonsstudie var risikoen for antatt plutselig hjertestans hos pasienter behandlet med olanzapin omtrent to ganger risikoen for pasienter som ikke brukte antipsykotika. I studien var risikoen for olanzapin sammenlignbar med risikoen for atypiske antipsykotika, inkludert i en poolet analyse.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert for bruk ved behandling av barn og ungdom. Studier hos pasienter i alderen 13-17 år viste flere uønskede reaksjoner, bl.a. vektøkning, forandringer i metabolske parametere og økte prolaktinnivåer (se pkt. 4.8 og 5.1).

Laktose

ZYPREXA tabletter inneholder laktose. Pasienter med arvelig sjelden galaktoseintoleranse, pasienter med Lapp lactase deficiency eller pasienter med glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

4.5Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.

Potensielle interaksjoner som påvirker olanzapin

Ettersom olanzapin metaboliseres av CYP1A2 kan substanser som spesifikt induserer eller inhiberer dette isoenzymet påvirke farmakokinetikken til olanzapin.

Induksjon av CYP1A2

Metabolismen av olanzapin kan induseres av røyking og karbamazepin, som kan medføre reduserte konsentrasjoner av olanzapin. Kun mild til moderat økning i olanzapin clearance er observert. De kliniske konsekvenser er trolig begrensede, men klinisk monitorering anbefales og en økning i olanzapin dosen kan vurderes hvis nødvendig (se avsnitt 4.2.).

Inhibering av CYP1A2

Fluvoksamin, en CYP1A2 inhibitor, er vist å inhibere metabolismen av olanzapin signifikant. Gjennomsnittlig økning i Cmax når olanzapin ble inntatt etter fluvoksamin var 54 % hos kvinnelige ikke-røykere og 77 % hos mannlige røykere. Gjennomsnittlig økning i AUC for olanzapin var henholdvis 52 % og 108 %. En lavere startdose olanzapin bør vurderes hos pasienter som bruker fluvoksamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, som f.eks. f.eks. ciprofloksacin. En reduksjon i olanzapindosen bør vurderes dersom det startes behandling med en CYP1A2 inhibitor.

Nedsatt biotilgjengelighet

Aktivt kull reduserer olanzapins perorale biotilgjengelighet med 50-60 % og bør tas minst 2 timer før eller etter olanzapin.

Fluoksetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin er ikke funnet å påvirke farmakokinetikken til olanzapin signifikant.

Olanzapins potensielle innvirkning på andre legemidler

Olanzapin kan motvirke effekten av direkte og indirekte dopaminagonister.

Olanzapin hemmer ikke de viktigste CYP450 isoenzymer in vitro (1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Det er derfor ikke forventet spesielle interaksjoner verifisert ved in vivo studier, hvor det ikke ble funnet inhibering av metabolismen til følgende aktive substanser: trisykliske antidepressiva (representerer hovedsakelig CYP2D6 reaksjonsveien), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C19).

Olanzapin viste ingen interaksjon når det ble administrert samtidig med litium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering av valproatnivået i plasma tyder ikke på at det er nødvendig å justere valproatdoseringen etter introduksjon av kombinasjonsbehandling med olanzapin.

Generell CNS-aktivitet

Forsiktighet skal utvises hos pasienter som inntar alkohol og mottar legemidler som kan forårsake nedsatt aktivitet av sentralnervesystemet.)

Samtidig bruk av olanzapin og anti-Parkinson legemidler hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens anbefales ikke (se pkt. 4.4).

QTc intervall

Forsiktighet skal utvises dersom olanzapin blir gitt samtidig med legemidler kjent for å øke QTc intervallet (se pkt. 4.4).

4.6Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen tilstrekkelige eller velkontrollerte studier med gravide kvinner. Pasienter bør rådes til å informere lege hvis de blir gravide eller planlegger å bli gravide under behandling med olanzapin. Siden erfaring med mennesker er begrenset, bør imidlertid olanzapin kun brukes av gravide hvis den potensielle fordelen rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret.

Nyfødte eksponert for antipsykotika (inkludert olanzapin) i løpet av tredje trimester av svangerskapet har risiko for å få bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale og/eller seponeringssymptomer, som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet etter fødsel. Det har vært rapporter om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, åndenød eller problemer med mattilførsel. Nyfødte bør derfor overvåkes nøye.

Amming

I en studie av ammende, friske kvinner ble olanzapin utskilt i brystmelk. Gjennomsnittlig eksponering av barnet (mg/kg) ved ”steady state”, ble estimert til å være 1,8 % av morens olanzapindose (mg/kg). Pasientene bør rådes til å ikke amme hvis de tar olanzapin.

Fertilitet

Effekter på fertilitet er ukjente (se pkt. 5.3 for preklinisk informasjon).

4.7Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort studier av effekt på evnen til å kjøre eller bruke maskiner. Siden olanzapin kan forårsake somnolens og svimmelhet, bør pasientene rådes til å vise forsiktighet ved bilkjøring og ved bruk av maskiner.

4.8Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Voksne

De hyppigst (sett i ≥ 1 % av pasientene) rapporterte bivirkninger assosiert med bruk av olanzapin i kliniske utprøvinger var somnolens, vektøkning, eosinofili, forhøyede prolaktin-, kolesterol-, glukose- og triglyseridnivåer (se pkt. 4.4), glukosuri, økt appetitt, svimmelhet, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, nøytropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotensjon, antikolinerge effekter, forbigående, asymptomatiske forhøyelser av leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), utslett, asteni, utmattethet, feber, leddsmerter, økt alkalisk fosfatase, høy gamma glutamyltransferase, høy urinsyre, høy kreatinkinase og ødem.

Bivirkningstabell

Tabellen nedenfor viser bivirkninger og laboratorieundersøkelser observert fra spontanrapportering og i kliniske utprøvinger. Innen hver frekvensgruppe er rekkefølgen av bivirkningene angitt etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvensterminologien angitt er definert som følgende: Svært vanlige

(≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100 ), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Svært vanlige

Vanlige

 

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

 

Eosinofili

 

 

Trombocytopeni11

 

 

Leukopeni10

 

 

 

 

 

Nøytropeni10

 

 

 

 

Forstyrrelser i immunsystemet

 

 

 

 

 

 

Hypersensitivitet1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer

 

 

Vektøkning1

Forhøyede

 

Utvikling eller

Hypotermi12

 

 

kolesterolnivåer2,3

 

forverring av

 

 

Forhøyede

 

diabetes av og til

 

 

 

glukosenivåer 4

 

assosiert med

 

 

 

Forhøyede

 

ketoacidose eller

 

 

 

triglyseridnivåer 2,5

 

koma, inkludert

 

 

 

Glukosuri

 

enkelte fatale

 

 

 

Økt appetitt

 

tilfeller (se pkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

 

Somnolens

 

Svimmelhet

Krampeanfall

Malignt

 

 

 

Akatisi6

hvor det i de

neuroleptikasyndro

 

 

 

Parkinsonisme6

fleste tilfellene

m (se pkt. 4.4) 12

 

 

 

Dyskinesi6

var rapportert om

 

 

 

 

 

tidligere

 

 

 

 

 

krampeanfall eller

Seponeringssympto

 

 

 

 

risikofaktorer for

mer7, 12

 

 

 

 

krampeanfall11

 

 

 

 

 

Dystoni (inkludert

 

 

 

 

 

ufrivillige

 

 

 

 

 

øyebevegelser) 11

 

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

 

Restless legs

 

 

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

Ventrikulær

 

 

 

 

QTc-forlengelse

takykardi/fibrillasjo

 

 

 

 

(se pkt. 4.4)

n, plutselig død (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4) 11

 

Karsykdommer

 

 

 

 

Ortostatisk

 

 

Tromboembolism

 

 

hypotensjon10

 

 

e (inkludert

 

 

 

 

 

lunge-emboli og

 

 

 

 

 

dyp

 

 

 

 

 

venetrombose) (se

 

 

 

 

 

pkt. 4.4)

 

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

 

 

 

Epistakse9

 

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

 

Milde, forbigående

Abdominal

Pankreatitt11

 

 

 

antikolinerge effekter

distensjon9

 

 

 

 

inkludert

 

 

 

 

 

forstoppelse og

 

 

 

 

 

munntørrhet.

 

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

 

Forbigående,

 

Hepatitt (inkludert

 

 

 

asymptomatiske

 

hepatocellulær,

 

 

 

forhøyelser av

 

kolestatisk eller

 

 

 

leveraminotransferas

 

blandet leverskade)

 

 

 

er (ALAT, ASAT),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

særlig tidlig i

 

 

 

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

 

pkt.4.4)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

 

Utslett

Fotosensibilitets-

 

 

 

 

 

reaksjon

 

 

 

 

 

Alopesi

 

 

 

 

 

 

 

Legemiddel-

 

 

 

 

 

reaksjon med

 

 

 

 

 

eosinofili og

 

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(DRESS)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

Artralgi9

 

Rabdomyolyse11

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

 

 

Urininkontinens

 

 

 

 

Urinretensjon

 

 

 

 

Svekket

 

 

 

 

urinstrøm11

 

 

Graviditet, puerperale og perinatale lidelser

 

 

 

 

 

 

Seponeringss

 

 

 

 

ymptomer

 

 

 

 

hos nyfødte

 

 

 

 

(se pkt. 4.6)

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

 

 

Erektil dysfunksjon

Amenoré

Priapisme12

 

 

hos menn

Brystforstørrelse

 

 

 

Redusert libido hos

Galaktoré hos

 

 

 

menn og kvinner

kvinner

 

 

 

 

Gynekomasti/

 

 

 

 

brystforstørrelse

 

 

 

 

hos menn

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

 

Asteni

 

 

 

 

Utmattethet

 

 

 

 

Ødem

 

 

 

 

Feber10

 

 

 

Undersøkelser

 

 

 

 

Forhøyede

Forhøyet alkalisk

 

 

 

plasmaprolaktinni

fosfatase10

Forhøyet total

 

 

våer8

Høy

bilirubin

 

 

 

kreatinfosfokinase11

 

 

 

 

Høy Gamma

 

 

 

 

glutamyltransferase10

 

 

 

 

Høy urinsyre10

 

 

 

 

 

 

 

 

1Klinisk signifikant vektøkning ble observert i alle baseline kroppsmasseindeks- (BMI-) kategorier. Etter korttidsbehandling (median varighet 47 dager), var vektøkning ≥ 7 % av baseline kroppsvekt var svært vanlig (22,2 %), ≥ 15 % var vanlig (4,2 %) og ≥ 25 % var mindre vanlig (0,8 %). Ved langtidsbehandling (minst 48 uker) var vektøkning ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥ 25 % av baseline kroppsvekt svært vanlig (henholdsvis 64,4 %, 31,7 % og 12,3 %).

2Gjennomsnittlig økning av fastende lipidverdier (totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider) var større hos pasienter uten tegn på lipiddysregulering ved baseline.

3Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 5,17 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 6,2 mmol/l). Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved baseline (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) til høye verdier (≥ 6,2 mmol/l) var svært vanlig.

4 Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 5,56 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 7 mmol/l). Forandringer i fastende glukose fra borderline ved baseline (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) til høye verdier (≥ 7 mmol/l) var svært vanlig.

5 Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 1,69 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 2,26 mmol/l). Forandringer i fastende triglyserider fra borderline ved baseline (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) til høye verdier (≥ 2,26 mmol/l) var svært vanlig.

6I kliniske studier var insidensen av parkinsonisme og dystoni hos pasienter behandlet med olanzapin numerisk høyere, men ikke statistisk signifikant forskjellig fra placebo. Pasienter behandlet med olanzapin hadde en lavere forekomst av parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerte doser av haloperidol. I fravær av detaljert informasjon om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidale bevegelighetsforstyrrelser, kan det per i dag ikke konkluderes at olanzapin forårsaker mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyrimidale syndromer.

7Akutte symptomer som f.eks. svetting, søvnløshet, skjelving, uro, kvalme og oppkast er rapportert ved brå seponering av olanzapin.

8I kliniske studier på opptil 12 uker, oversteg plasmaprolaktinnivået den øvre grensen for normalområdet hos omtrent 30 % av pasientene som ble behandlet med olanzapin og hadde normal baseline prolaktinverdi. Majoriteten av disse pasientene hadde en mild økning og ble værende under to ganger øvre granse av normalverdien.

9Bivirkning identifisert fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

10Som vurdert fra målte verdier fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

11Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring hvor frekvensen er bestemt ved å benytte Olanzapin integrerte database.

12Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring med en frekvens som er estimert av det øvre sjiktet av 95% konfidensintervallet ved å benytte Olanzapin integrerte database.

Langtidseksponering (minst 48 uker)

Andelen av pasienter som hadde ugunstige, klinisk signifikant endring i vektøkning, glukose, total/LDL-/HDL kolesterol eller triglyserider økte over tid. Hos voksne pasienter som fullførte terapi i 9-12 måneder avtok graden av økning i gjennomsnittlig blodglukose etter ca. 6 måneder.

Ytterligere informasjon om spesielle grupper

I kliniske studier med demente eldre pasienter, var olanzapinbehandling assosiert med høyere mortalitet og hyppigere forekomst av cerebrovaskulære bivirkninger, sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4). Svært vanlige bivirkninger ved bruk av olanzapin i denne pasientgruppen var unormal gange og fall. Vanlige observasjoner var lungebetennelse, forhøyet kroppstemperatur, letargi, erytem, synshallusinasjoner og urininkontinens.

I kliniske studier hos pasienter med legemiddelindusert (dopaminagonist) psykose assosiert med Parkinsons sykdom, ble en forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert svært vanlig og hyppigere enn ved placebo.

I en klinisk utprøvning hos pasienter med bipolar mani, resulterte kombinasjonsbehandling med valproat og olanzapin, i en nøytropeni-insidens på 4,1 %. En potensiell medvirkende faktor kunne være høyt valproatnivå i plasma. Olanzapin administrert med litium eller valproat resulterte i økte verdier (10 %) av tremor, munntørrhet, økt appetit og vektøkning. Talevansker ble også rapportert som vanlige tilfeller. Under behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller divalproeks,

observerte man en økning i kroppsvekt fra baseline på ≥ 7 % hos 17,4 % av pasientene i løpet av akuttbehandlingen (opp til 6 uker). Olanzapin langtidsbehandling (opptil 12 mnd) for forebygging av nye episoder hos pasienter med bipolar lidelse, var assosiert med en økning på ≥ 7 % fra kroppsvekten ved baseline hos 39,9 % av pasientene.

Pediatrisk populasjon

Olanzapin er ikke indisert for behandling av barn og ungdom under 18 år. Selv om det ikke er utført noen kliniske studier som har hatt til hensikt å sammenligne ungdom med voksne, er data fra ungdomsutprøvingene sammenlignet med data fra voksenutprøvingene.

Tabellen som følger oppsummerer bivirkningene rapportert med høyere frekvens hos ungdomspasienter (alder 13-17 år) enn hos voksne pasienter eller bivirkninger kun observert i korttids kliniske utprøvinger i ungdomspasienter. Klinisk signifikant vektøkning (≥ 7 %) ser ut til å opptre hyppigere i ungdomsgruppen sammenlignet med voksne utsatt for sammenlignbar eksponering. Størrelsen på vektøkningen og andel ungdom som hadde klinisk signifikant vektøkning, var større ved langtidseksponering (minst 24 uker) enn ved korttidseksponering

Innen hver frekvensgruppe er rekkefølgen av bivirkningene angitt etter synkende alvorlighetsgrad.

Frekvensterminologien angitt er definert som følgende: Svært vanlige (≥ 1/10 ), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10).

Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer

Svært vanlige: Vektøkning13, forhøyede triglyseridnivåer14, økt appetitt.

Vanlige: Forhøyede kolesterolnivåer15

Nevrologiske sykdommer

Svært vanlige: Sedasjon (inkludert: hypersomni, letargi, somnolens).

Gastrointestinale sykdommer

Vanlige: Munntørrhet

Sykdommer i lever og galleveier

Svært vanlige: Økninger av leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).

Undersøkelser

Svært vanlige: Redusert total bilirubin, økt GGT, forhøyede plasmaprolaktinnivåer16.

13Ved korttidsbehandling (median varighet 22 dager) var vektøkning ≥ 7 % fra baseline kroppsvekt (kg) var svært vanlig (40,6 %), ≥ 15 % fra baseline kroppsvekt var vanlig (7,1 %) og ≥ 25 % var vanlig (2,5 %). Ved langtidseksponering (minst 24 uker) økte baselinevekt hos ungdom ≥ 7 % for 89,4 %, ≥ 15 % for 55,3 % og 29,1 % for ≥ 25 %. Hos ungdomspasientene var vektøkning størst hos pasienter som var overvektige eller fete ved baseline.

14Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 1,016 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 1,467 mmol/l) og forandringer i fastende triglyserider fra borderline ved baseline (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) til høye verdier (≥ 1,467 mmol/l).

15Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra normale ved baseline (< 4,39 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var vanlig observasjon. Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved baseline (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) til høye verdier (≥ 5,17 mmol/l) var svært vanlig.

16Forhøyede plasmaprolaktinnivåer ble rapportert hos47,4 % av ungdomspasientene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9Overdosering

Tegn og symptomer

Svært vanlige symptomer ved overdose (insidens > 10 %) inkluderer takykardi, agitasjon/aggressivitet, dysartri, forskjellige ekstrapyramidale symptomer, redusert bevissthetsnivå varierende fra sedasjon til koma.

Andre medisinsk signifikante følger av overdose inkluderer delirium, konvulsjon, koma, mulig neuroleptisk malignt syndrom, respirasjonshemming, aspirasjon, hypertensjon eller hypotensjon, hjertearytmi (< 2 % av overdosetilfellene) og sirkulatorisk kollaps. Dødelig utgang er rapportert for akutte overdoser så lavt som 450 mg, men overlevelse er også rapportert ved akutt overdose på ca. 2 g oral olanzapin.

Behandling

Det finnes ingen spesifikk antidot for olanzapin. Induksjon av emesis er ikke anbefalt. Standard prosedyrer for behandling av overdoser kan være indisert (dvs. ventrikkelskylling, administrering av aktivt kull). Samtidig administrering av aktivt kull har vist å nedsette den perorale biotilgjengeligheten av olanzapin med 50-60 %.

Symptomatisk behandling og monitorering av vitale organfunksjoner bør startes avhengig av klinisk status, inkludert behandling av hypotensjon og sirkulasjonssvikt. Frie luftveier skal sikres og opprettholdes. Bruk ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-agonist aktivitet, fordi beta-stimulering kan forverre hypotensjon. Kardiovaskulær monitorering er nødvendig for å avdekke mulige arytmier. Tett medisinsk oppfølging og monitorering bør fortsette til pasienten kommer seg.

5.FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoleptika, diazepiner, oksazepiner, tiazepiner og oksepiner, ATC kode: N05A H03

Farmakodynamiske effekter

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende legemiddel som viser en bred farmakologisk profil som involverer en rekke reseptorsystemer.

I prekliniske studier viste olanzapin et spekter av reseptoraffinitet (Ki < 100 nM) for serotonin

5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5, kolinerge muskarinerge reseptorer M1-M5, α1- adrenerge reseptorer og histamin H1 reseptorer. Dyreadferdsstudier med olanzapin indikerte 5HT-,

dopamin- og kolinerg- antagonisme i overensstemmelse med reseptorbindingsprofilen. Olanzapin viste større affinitet til serotonin 5HT2 enn til dopamin D2-reseptorene i in vitro-studier, og større 5HT2-aktivitet enn D2-aktivitet i in vivomodeller. Elektrofysiologiske studier viste at olanzapin selektivt reduserte aktiviteten i de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, mens effekten på de striatale banene (A9) involvert i motoriske funksjoner var liten. Olanzapin reduserte en betinget unnvikelsesrespons (conditioned avoidance response), en test som indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser enn de som utløser katalepsi, en effekt som indikerer motoriske bivirkninger. I motsetning til visse andre antipsykotika, øker olanzapin responsen i en "angstdempende" test.

I en peroral enkeltdose (10 mg) positron-emisjontomografi (PET) studie med friske frivillige personer, bandt olanzapin seg til flere 5HT2A-reseptorer enn til dopamin D2-reseptorer. Dessuten så man ved Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)-undersøkelse av schizofrene pasienter at pasienter som responderte på olanzapin, hadde en lavere striatal D2-bindingsgrad enn visse andre pasienter som responderte på antipsykotika og risperidon. Bindingsgraden var derimot sammenlignbar med den sett hos pasienter som responderte på klozapin.

Klinisk effekt

I to av to placebo- og to av tre kontrollerte komparative studier med mer enn 2900 schizofrene pasienter med både positive og negative symptomer, ble olanzapin forbundet med statistisk signifikante større forbedringer av negative så vel som av positive symptomer.

I en multinasjonal, dobbeltblind, komparativ studie av schizofreni, schizoaffektive og beslektede lidelser, som omfattet 1481 pasienter med varierende grad av assosierte depressive symptomer (middelverdi før behandling lik 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), viste en prospektiv sekundær analyse av endring i stemningsleie-nivået fra før behandling til avsluttet behandling en statistisk signifikant forbedring (p= 0,001) for pasienter behandlet med olanzapin (-6,0) i forhold til pasienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos pasienter med manisk eller blandingsepisode av bipolare lidelse, viste olanzapin en overlegen effekt i forhold til placebo og divalproatnatrium (divalproex) med hensyn på reduksjon i maniske symptomer over 3 uker. Olanzapin viste også sammenlignbar effekt med haloperidol når det gjelder antall pasienter med symptomatisk remisjon av mani og depresjon etter 6 og 12 uker. I kombinasjonsterapistudier blant pasienter behandlet med litium eller valproat i minimum 2 uker, resulterte tillegg av olanzapin 10 mg (kombinasjonsbehandling med litium eller valproat) en større reduksjon av manisymptomene enn litium eller valproat monoterapi etter 6 uker.

I en 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie av pasienter stabilisert på olanzapin i manisk episode og deretter randomisert til olanzapin eller placebo, var olanzapin statistisk signifikant overlegen placebo for primære endepunkter for bipolart tilbakefall. Olanzapin viste også statistisk signifikant fordel fremfor placebo for tilbakefall til mani eller til depresjon.

I en annen 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie hos pasienter i manisk episode og som var stabilisert ved en kombinasjon av olanzapin og litium og deretter randomisert til olanzapin eller litium alene, var olanzapin ikke underlegen litium for primært endepunkt for bipolart tilbakefall (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).

I en 18-måneders kombinasjonsbehandlingstudie av manisk eller blandingsepisode for pasienter stabilisert på olanzapin og stemningsstabilisator (litium elle valproat) var olanzapin kombinasjonsbehandling ikke statistisk signifikant overlegen litium eller valproat alene, med hensyn på å utsette bipolart tilbakefall definert ved syndromkriterier (diagnostisk).

Pediatrisk populasjon

Kontrollerte effektdata hos ungdommer (alderen 13 til 17 år) er begrenset til korttidsstudier ved schizofreni (6 uker) og mani assosiert med bipolar I-lidelse (3 uker), som omfattet færre enn 200 ungdommer. Olanzapin ble brukt som en fleksibel dose som startet på 2,5 og som strakk seg opp til 20 mg/dag. I løpet av behandlingen med olanzapin, ungdommene la på seg signifikant mer enn voksne. Omfanget av forandringer i fastende totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider og prolaktin (se pkt. 4.4 og 4.8) var større blant ungdommer enn hos voksne. Det foreligger ikke kontrollerte data vedrørende opprettholdelse av effekt eller langtidssikkerhet (se pkt. 4.4 og 4.8). Informasjon om langtidssikkerhet er primært begrenset til åpne, ikke-kontrollerte data.

5.2Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Olanzapin absorberes godt etter peroral administrering og oppnår maksimal plasmakonsentrasjon innen 5 til 8 timer. Absorpsjonen påvirkes ikke av matinntak. Absolutt peroral biotilgjengelighet relativ til intravenøs administrering er ikke fastslått.

Distribusjon

Olanzapins plasmaproteinbinding var cirka 93 % i konsentrasjonsintervallet fra cirka 7 til cirka1000 ng/ml. Olanzapin er hovedsakelig bundet til albumin og α1-surt-glykoprotein.

Biotransformasjon

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oksidering. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er 10-N-glukuronid som ikke passerer blod-hjerne-barrieren. Cytokrom P450-CYP1A2 og P450- CYP2D6 bidrar til dannelsen av N-desmetyl og 2-hydroksymetyl metabolittene som begge viste signifikant mindre farmakologisk aktivitet in vivo enn olanzapin i dyrestudier. Den dominerende farmakologiske aktiviteten stammer fra uomdannet olanzapin.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid av olanzapin etter peroral administrering til friske forsøkspersoner, varierte avhengig av alder og kjønn.

Hos friske eldre (65 og eldre) versus yngre forsøkspersoner var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden forlenget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var redusert (17,5 versus

18,2 l/time). Den farmakokinetiske variasjonen hos eldre er innenfor området hos yngre. Hos 44 pasienter > 65 år med schizofreni, var en dosering fra 5 til 20 mg/dag ikke forbundet med klare forskjeller i bivirkningsprofil.

Hos kvinner versus menn var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden noe forlenget (36,7 versus 32,3 timer) og clearance redusert (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) viste imidlertid en sammenlignbar sikkerhetsprofil hos kvinner (n=467) og menn (n=869).

Nedsatt nyrefunksjon

Det var ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time) hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 10 ml/min) versus friske frivillige. En masse-balanse studie viste at cirka 57 % av radiomerket olanzapin ble gjenfunnet i urinen, hovedsakelig som metabolitter.

Røykere

Hos røykere med lett nedsatt leverfunksjon var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden (39,3 timer) forlenget og clearance (18,0 l/time) redusert, sammenlignet med friske, ikke-røykende forsøkspersoner (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/time).

Hos ikke-røykere versus røykere (menn og kvinner) var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden forlenget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance redusert (18,6 versus 27,7 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos eldre enn hos yngre personer, hos kvinner enn menn og hos ikke-røykere enn røykere. Betydningen av forskjellene i olanzapins clearance og halveringstid grunnet alder, kjønn og røyking er imidlertid liten i forhold til den generelle interindividuelle variasjonen.

I en studie med kaukasiske, japanske og kinesiske forsøkspersoner fantes det ingen forskjeller i de farmakokinetiske parametrene hos de tre populasjonene.

Pediatrisk populasjon

Ungdommer (alderen 13 til 17 år): Farmakokinetikken til olanzapin er lik hos ungdommer og voksne. I kliniske utprøvinger var den gjennomsnittlige olanzapin eksponeringen tilnærmet 27% høyere hos ungdommer. Demografiske forskjeller mellom ungdommer og voksne innbefatter lavere gjennomsnittlig kroppsvekt og færre ungdommer var røykere. Det er mulighet for at slike faktorer bidrar til den høyere gjennomsnittlige eksponeringen observert hos ungdommer.

5.3Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt (enkeltdose)toksisitet

Tegn på toksisitet etter peroral administrering hos gnagere var karakteristisk for potente neuroleptika: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniske kramper, spyttsekresjon og hemmet vektøkning. De mediane letale doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter). Hunder tolererte perorale enkeltdoser på opp til 100 mg/kg uten mortalitet. Kliniske tegn omfattet sedasjon, ataksi, tremor, økt hjertefrekvens, anstrengt respirasjon, miose og anoreksi. Hos aper førte perorale enkeltdoser på inntil 100 mg/kg til utmattelse, og høyere doser medførte halvt bevisstløs tilstand.

Toksisitet ved flerdose

I studier på mus med opp til 3 måneders varighet, og på rotter og hunder med opp til ett års varighet, var CNS depresjon, antikolinerge effekter og perifere hematologiske forstyrrelser de dominerende effekter. Toleranse overfor CNS-depresjon ble utviklet. Vekstparametre minket med høye doser. Reversible virkninger som var i overensstemmelse med forhøyet prolaktin hos rotter, omfattet redusert vekt av ovarier og uterus og morfologiske forandringer i vaginalt epitel og melkekjertler.

Hematologisk toksisitet

Påvirkning av de hematologiske parametrene ble observert i hver dyreart, inkludert doseavhengig reduksjon av sirkulerende leukocytter hos mus og ikke-spesifikk reduksjon av sirkulerende leukocytter

hos rotter. Det ble imidlertid ikke observert tegn på benmargscytotoksisitet. Reversibel nøytropeni, trombocytopeni eller anemi ble utviklet hos enkelte hunder, behandlet med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapineksponering [AUC] er 12-15 ganger større enn hos mennesker som får en 12 mg dose). Hos hunder med cytopeni var det ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i benmargen.

Reproduksjonstoksisitet

Olanzapin viste ingen teratogene effekter. Sedasjon påvirket parringsevnen hos hannrotter. Østralperioder ble påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 ganger maksimal human dose), og reproduksjonsparametrene ble påvirket hos rotter som fikk 3 mg/kg (9 ganger maksimal human dose). Hos avkommet til rotter som hadde fått olanzapin, ble det observert forsinkelser i fosterutviklingen og et forbigående nedsatt aktivitetsnivå hos avkommet.

Mutagenitet

Olanzapin var ikke mutagent eller klastogent i en rekke standardtester som omfattet bakterielle mutasjonstester og in vitro og in vivo tester på pattedyr.

Karsinogenitet

På grunnlag av resultater fra undersøkelser med mus og rotter ble det konkludert at olanzapin ikke er karsinogent.

6.FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1Fortegnelse over hjelpestoffer

Tablettkjerne

Laktosemonohydrat

Hyprolose

Krysspovidon

Cellulose, mikrokrystallinsk

Magnesiumstearat

Tablettdrasjering

ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg og 10 mg tabletter, drasjerte. Hypromellose

Hvit fargeblanding (hypromellose, titandioksid (E171), makrogol, polysorbat 80) Karnaubavoks

Edible blue ink (skjellak,vannfri etanol, isopropanol, butylalkohol, propylenglykol, ammoniumhydroxid, indigotin (E132))

ZYPREXA 15 mg tabletter, drasjerte. Hypromellose

Lys blå fargeblanding (titandioksid E171, laktosemonohydrat, hypromellose, triacetin, indigotin (E132))

Karnaubavoks

ZYPREXA 20 mg tabletter, drasjerte. Hypromellose

Rosa fargeblanding (titandioksid E171, makrogol laktosemonohydrat, hypromellose, syntetisk rød jernoksid)

Karnaubavoks

6.2Uforlikeligheter

Ikke relevant

6.3Holdbarhet

ZYPREXA 2,5 mg tabletter, drasjerte. 2 år

ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg og 20 mg tabletter, drasjerte. 3 år

6.4Oppbevaringsbetingelser

Oppbevares i originalemballasjen for å beskytte mot lys og fuktighet.

6.5Emballasje (type og innhold)

Aluminium blisterpakning i esker à 28, 35, 56, 70 eller 98 tabletter per eske.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

6.6Spesielle forholdsregler for destruksjon

Ingen spesielle forholdsregler.

7.INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland.

8.MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/022/002 - ZYPREXA - 2.5 mg – tabletter, drasjerte - 28 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/019 - ZYPREXA - 2,5 mg – tabletter, drasjerte - 56 tabletter i blisterbrett, per eske. EU/1/96/022/023 - ZYPREXA - 2,5 mg – tabletter, drasjerte - 35 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/029 - ZYPREXA - 2,5 mg – tabletter, drasjerte - 70 tabletter i blisterbrett, per eske. EU/1/96/022/035 - ZYPREXA - 2,5 mg – tabletter, drasjerte - 98 tabletter i blisterbrett, per eske. EU/1/96/022/004 - ZYPREXA.-. 5 mg – tabletter, drasjerte - 28 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/020 - ZYPREXA.-. 5 mg – tabletter, drasjerte - 56 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/024 - ZYPREXA.-. 5 mg – tabletter, drasjerte - 35 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/030 - ZYPREXA.-. 5 mg – tabletter, drasjerte - 70 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/036 - ZYPREXA.-. 5 mg – tabletter, drasjerte - 98 tabletter i blisterbrett, per eske. EU/1/96/022/011 - ZYPREXA - 7.5 mg – tabletter, drasjerte – 28 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/006 - ZYPREXA - 7.5 mg – tabletter, drasjerte – 56 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/025 - ZYPREXA - 7.5 mg – tabletter, drasjerte – 35 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/031 - ZYPREXA - 7.5 mg – tabletter, drasjerte – 70 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/037 - ZYPREXA - 7.5 mg – tabletter, drasjerte – 98 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/009 - ZYPREXA – 10 mg – tabletter, drasjerte – 28 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/010 - ZYPREXA – 10 mg – tabletter, drasjerte – 56 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/026 - ZYPREXA – 10 mg – tabletter, drasjerte – 35 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/032 - ZYPREXA – 10 mg – tabletter, drasjerte – 70 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/038 - ZYPREXA – 10 mg – tabletter, drasjerte – 98 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/012 - ZYPREXA – 15 mg – tabletter, drasjerte – 28 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/021 - ZYPREXA – 15 mg – tabletter, drasjerte – 56 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/027 - ZYPREXA – 15 mg – tabletter, drasjerte – 35 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/033 - ZYPREXA – 15 mg – tabletter, drasjerte – 70 tabletter i blisterbrett, per eske

EU/1/96/022/039 - ZYPREXA – 15 mg – tabletter, drasjerte – 98 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/014 – ZYPREXA – 20 mg – tabletter, drasjerte – 28 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/022 – ZYPREXA – 20 mg – tabletter, drasjerte – 56 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/028 – ZYPREXA – 20 mg – tabletter, drasjerte – 35 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/034 – ZYPREXA – 20 mg – tabletter, drasjerte – 70 tabletter i blisterbrett, per eske EU/1/96/022/040 – ZYPREXA – 20 mg – tabletter, drasjerte – 98 tabletter i blisterbrett, per eske

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE

MT-dato første gang: 27. september 1996

Siste fornyelse: 27. september 2006

10.OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (Eurpean Medicines Agency, EMA): http://www.ema.europa.eu

1. LEGEMIDLETS NAVN

ZYPREXA 10 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hvert hetteglass inneholder 10 mg olanzapin. Etter rekonstituering inneholder hver ml av oppløsningen 5 mg olanzapin.

For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning.

Gult lyofilisert pulver.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1Indikasjoner

Voksne

ZYPREXA pulver til injeksjonsvæske, oppløsning er indisert for hurtig kontroll av agitasjon og forstyrret oppførsel hos pasienter med schizofreni eller manisk episode når peroral terapi ikke er hensiktsmessig. Behandling med ZYPREXA pulver til injeksjonsvæske, oppløsning bør avsluttes, og peroral olanzapin bør initieres så snart dette er klinisk mulig.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Voksne

Til intramuskulær bruk. Skal ikke gis intravenøst eller subkutant. ZYPREXA pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, er kun til korttidsbruk i inntil tre påfølgende dager.

Maksimal døgndose for olanzapin (inkluderer alle formuleringer) er 20 mg.

Anbefalt startdose for olanzapin injeksjon er 10 mg gitt som én intramuskulær injeksjon. Basert på individuell klinisk status, som bør omfatte vurdering av medisinske produkter allerede administrert for enten vedlikeholds- eller akuttbehandling (se pkt. 4.4), kan en lavere dose (5 mg eller 7,5 mg) forsøkes. På bakgrunn av individuell klinisk status kan en ny injeksjon med 5-10 mg, gis 2 timer etter den første injeksjonen. Det skal ikke gis mer enn tre injeksjoner innenfor noen 24 timers periode og maksimaldosen på 20 mg (inkludert alle formuleringer) skal ikke overskrides.

ZYPREXA pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, bør tilberedes i henhold til anbefalingene under pkt. 6.6.

For ytterligere informasjon om vedlikeholdsbehandling med peroral olanzapin (5 til 20 mg daglig), se preparatomtale (SmPC) for ZYPREXA tabletter, drasjerte eller ZYPREXA VELOTAB smeltetabletter.

Spesielle populasjoner

Eldre

Anbefalt startdose for eldre pasienter (> 60 år) er 2,5-5 mg. Avhengig av pasientens kliniske tilstand (se punkt 4.4) kan en ny injeksjon på 2,5–5 mg gis to timer etter den første injeksjonen. Det skal ikke gis mer enn tre injeksjoner innenfor 24 timer og maksimaldosen på 20 mg (inkludert alle formuleringer) skal ikke overskrides

Nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon

En lavere startdose (5 mg) bør vurderes til disse pasientene. Ved moderat nedsatt leverfunksjon (cirrhose, Child-Pugh klasse A eller B), bør startdosen være 5 mg og kun økes med forsiktighet.

Røykere

Det er ikke nødvendig med rutinemessig endring av dosen og doseringsområdet hos ikke-røykere i forhold til røykere. Røyking kan indusere metabolismen av olanzapin. Klinisk oppfølging er anbefalt og en økning i olanzapindose kan vurderes hvis det er nødvendig (se pkt. 4.5).

Når mer enn én parameter som kan føre til langsommere metabolisme er tilstede (kvinner, eldre, ikke- røykere), bør man vurdere å redusere dosen. Tilleggsinjeksjoner, når indisert, bør utføres med forsiktighet hos slike pasienter.

(Se pkt. 4.5 og pkt. 5.2).

Pediatrisk populasjon

Det foreligger ikke erfaring hos barn. ZYPREXA pulver til injeksjonsvæske, oppløsning anbefales ikke brukt til barn og ungdom p.g.a. mangel på data vedrørende sikkerhet og effekt.

4.3 Kontraindikasjoner

Hypersensitivitet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Pasienter med kjent risiko for trangvinklet glaukom.

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Effekten av olanzapin gitt som intramuskulær injeksjon er ikke fastslått hos pasienter med agitasjon og forstyrret oppførsel relatert til andre tilstander enn schizofreni eller manisk episode .

Ustabile medisinske tilstander

Olanzapin bør ikke gis intramuskulært til pasienter med ustabile medisinske tilstander som f.eks. akutt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, alvorlig hypotensjon og/eller bradykardi, sick sinus syndrome eller rett etter et kirurgisk hjerteinngrep. Dersom pasientens sykehistorie vedrørende disse ustabile medisinske tilstander ikke er avklart, skal risikoen og fordelene ved bruk av intramuskulær olanzapin vurderes mot andre alternative behandlingsmetoder.

Samtidig bruk av benzodiazepiner og andre legemidler

Spesiell forsiktighet må utvises hos pasienter som har mottatt medikamentbehandling med andre legemidler som har hemodynamiske egenskaper som ligner egenskapene til intramuskulær olanzapin inkludert andre antipsykotika (perorale og/eller intramuskulære) og benzodiazepiner (se pkt. 4.5). Hypotensjon, bradykardi, svekket respiratorisk funksjon og død er rapportert svært sjelden (<0,01%) samtidig med behandling med IM olanzapin, hos pasienter som fikk benzodiazepiner og/eller andre antipsykotika (se pkt. 4.8).

Samtidig injeksjon av intramuskulær olanzapin og parenterale benzodiazepiner anbefales ikke grunnet potensiale for eksessiv sedering, kardiorespiratorisk depresjon og i svært sjeldne tilfeller død (se pkt. 4.5 og 6.2). Dersom pasienten trenger parenteral benzodiazepinbehandling, bør denne ikke gis før minst en time etter intramuskulær olanzapinbehandling. Dersom pasienten har mottatt parenteralt benzodiazepin, bør intramuskulær olanzapin kun administreres etter nøye vurdering av klinisk status, og pasienten bør nøye overvåkes med hensyn på overdreven sedasjon og svekket kardiorespiratorisk funksjon.

Hypotensjon

Det er meget viktig at pasienter som mottar intramuskulær olanzapin observeres nøye med hensyn på hypotensjon, inkludert postural hypotensjon, bradyarytmi og/eller hypoventilasjon, spesielt de første fire timene etter injeksjonen og den nøye observasjonen bør fortsettes etter denne tiden, dersom klinisk indisert. Blodtrykk, puls, respirasjonsfrekvens og bevissthetsnivå bør overvåkes regelmessig, og støtteterapi igangsettes hvis nødvendig. Pasientene bør bli liggende dersom de føler seg svimle eller søvnige etter injeksjonen. De bør bli liggende inntil undersøkelse viser at de ikke erfarer hypotensjon inkludert postural hypotensjon, bradyarytmi og/eller hypoventilasjon.

Sikkerhet og effekt ved intramuskulær bruk av olanzapin er ikke undersøkt hos pasienter med alkohol eller legemiddelforgiftning (enten med legemidler som er forskrevet eller i ulovlig bruk) (se pkt. 4.5).

Demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser

Olanzapin anbefales ikke brukt hos pasienter med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser p.g.a. økt mortalitet og risiko for cerebrovaskulære insult. I placebokontrollerte kliniske studier (6 – 12 ukers varighet) hos eldre pasienter (gjennomsnittsalder 78 år) med demensrelatert psykose og/eller adferdsforstyrrelser, var det en dobling i mortalitet blant olanzapinbehandlede pasienter sammenlignet med placebobehandlede pasienter (henholdsvis 3,5 % mot 1,5 %). Den økte mortaliteten var ikke assosiert med olanzapindosen (gjennomsnittlig daglig dose 4,4 mg) eller varighet av behandlingen. Risikofaktorer som kan disponere for økt mortalitet i denne pasientpopulasjonen er: alder > 65 år, dysfagi, sedasjon, feilernæring og dehydrering, lungesykdom (f.eks. lungebetennelse med eller uten aspirasjon) eller samtidig bruk av benzodiazepiner. Den økte mortaliteten blant olanzapinbehandlede pasienter sammenlignet med placebobehandlede var imidlertid uavhengig av disse risikofaktorene.

I de samme kliniske studier ble cerebrovaskulære bivirkninger (CVAE, f.eks. hjerneslag, transitorisk iskemisk anfall), inkludert dødsfall rapportert. Det var en tredobling av forekomst av CVAE hos pasienter behandlet med olanzapin sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (henholdsvis 1,3 % mot 0,4 %). Alle olanzapin- og placebobehandlede pasienter som fikk en CVAE, hadde pre- eksisterende risikofaktorer. Alder > 75 år og vaskulær/blandet demens ble funnet å være risikofaktorer for CVAE i forbindelse med olanzapinbehandling. Effekt av olanzapin ble ikke vist i disse studiene.

Parkinsons sykdom

Bruk av olanzapin i behandling av dopaminagonistassosiert psykose hos pasienter med Parkinsons sykdom anbefales ikke. I kliniske studier ble forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert svært vanlig og hyppigere enn ved placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mer effektiv enn placebo i behandling av psykotiske symptomer. I disse forsøkene ble pasientene ved studiestart stabilisert på den laveste effektive dose av antiParkinson-legemidlet (dopaminagonist) og forble på det samme antiParkinson-legemidlet og samme doser gjennom hele studien. Olanzapin ble startet på 2,5 mg/døgn og titrert opp til maks. 15 mg/døgn, basert på utprøvers vurdering.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS er en potensielt livstruende tilstand som er forbundet med antipsykotiske legemidler. Sjeldne tilfeller rapportert som NMS er også rapportert i forbindelse med olanzapin. De kliniske manifestasjonene av NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, endret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmessig puls eller ustabilt blodtrykk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Ytterligere tegn kan inkludere forhøyet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rabdomyolyse) og akutt nyresvikt. Hvis en pasient utvikler tegn og symptomer som tyder på NMS, eller får uforklarlig høy feber uten ytterligere kliniske manifestasjoner av NMS, skal alle antipsykotika, inklusive olanzapin, seponeres.

Hyperglykemi og diabetes

Hyperglykemi og/eller utvikling eller forverring av diabetes, av og til assosiert med ketoacidose eller koma, inkludert enkelte fatale tilfeller, er rapportert mindre vanlig (se pkt 4.8). I noen tilfeller er forutgående vektøkning rapportert, hvilket kan være en disponerende faktor. Hensiktsmessig klinisk overvåkning anbefales i henhold til retningslinjer for antipsykotika f.eks. blodsukkermåling ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter årlig. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert ZYPREXA, bør observeres for tegn og symptomer på hyperglykemi (som

polydipsi, polyuri, polyfagi og svakhet) og diabetikere eller pasienter med risikofaktorer for utvikling av diabetes mellitus bør kontrolleres regelmessig for forverring av glukosekontroll. Vekt bør kontrolleres regelmessig f.eks. ved oppstart, 4, 8 og 12 uker etter olanzapin behandlingsstat og deretter hvert kvartal

Lipidendringer

Uønskede lipidendringer er sett hos olanzapinbehandlede pasienter i placebokontrollerte studier (se pkt.4.8). Lipidendringer bør behandles klinisk relevant, spesielt hos dyslipidemiske pasienter og pasienter med risikofaktorer for utvikling av lipidsykdommer. Pasienter som behandles med antipsykotika, inkludert ZYPREXA, bør observeres med hensyn på lipider i henhold til retningslinjer for antipsykotika f.eks. ved oppstart, 12 uker etter olanzapin behandlingsstart og deretter hvert 5. år.

Antikolinerg aktivitet

Selv om olanzapin viste antikolinerg aktivitet in vitro, viste erfaring fra kliniske studier med peroral olanzapin en lav forekomst av relaterte hendelser. Ettersom klinisk erfaring med olanzapin til pasienter med andre samtidige sykdommer er begrenset, tilrådes imidlertid forsiktighet ved forskrivning til pasienter med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslektede tilstander.

Leverfunksjon

Forbigående, asymptomatiske økninger av leveraminotransferaser ALAT og ASAT har vært en vanlig observasjon, spesielt tidlig i behandlingen. Forsiktighet bør utvises og nøye oppfølging igangsettes hos pasienter med forhøyet ALAT og/eller ASAT, hos pasienter med tegn og symptomer på nedsatt leverfunksjon, hos pasienter med tilstander forbundet med begrenset leverfunksjon og hos pasienter som behandles med potensielle hepatotoksiske legemidler. I tilfeller hvor hepatitt (inkludert hepatocellulær eller kolestatisk leverskade) diagnostiseres bør olanzapinbehandlingen seponeres.

Nøytropeni

Forsiktighet bør utvises hos pasienter med lavt leukocytt- og/eller nøytrofiltall uansett årsak, hos pasienter som behandles med legemidler kjent for å forårsake nøytropeni, hos pasienter med tidligere legemiddelindusert benmargsdepresjon/toksisitet, hos pasienter med benmargsdepresjon forårsaket av samtidig sykdom, strålebehandling eller kjemoterapi, og hos pasienter med hypereosinofile tilstander eller myeloproliferativ sykdom. Nøytropeni er vanlig rapportert når olanzapin gis sammen med valproat (se pkt. 4.8).

Det er begrenset dokumentasjon på kombinasjonsbehandling med litium og valproat (se pkt. 5.1). Det foreligger ingen klinisk dokumentasjon på kombinasjonsbehandling med olanzapin og carbamazepin, men det er utført en farmakokinetikkstudie (se pkt. 4.5).

Avslutning av behandling

Akutte symptomer som svetting, søvnløshet, skjelving, uro, kvalme eller oppkast er rapportert i sjeldne tilfeller (≥0,01 % og < 0,1 %) ved brå seponering av olanzapin.

QT-intervall

I kliniske studier hos pasienter behandlet med peroral olanzapin, var QTc-forlengelse av klinisk betydning (Fridericia QT-korreksjon [QTcF] ≥ 500 millisekunder [msek] på noe tidspunkt etter baseline hos pasienter med baseline QTcF < 500 millisek) mindre vanlig (0,1%-1%). Det var ingen signifikant forskjell i relaterte hjerte-episoder sammenlignet med placebo. I kliniske studier med ZYPREXA pulver til injeksjonsvæske, oppløsning var olanzapin ikke assosiert med vedvarende økning i absolutt QT eller i QTc intervall. Man skal likevel utvise forsiktighet når olanzapin forskrives sammen med legemidler som er kjent for å øke QTc-intervallet, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT-syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi.

Tromboembolisme

Sammenfallende venøs tromboembolisme (VTE) og olanzapinbehandling er svært sjelden mindre vanlig (≥ 0,1 % og < 1 %), rapportert. Årsakssammenheng mellom forekomst av venøs tromboembolisme og behandling med olanzapin er ikke vist. Imidlertid skal alle mulige risikofaktorer

for venøs tromboembolisme, f.eks immobilisering av pasienter, identifiseres og forebyggende tiltak iverksettes, ettersom schizofrenipasienter ofte har ervervede risikofaktorer for VTE.

Generell effekt på sentralnervesystemet

Som følge av olanzapins primære effekt på sentralnervesystemet, bør man utvise forsiktighet når legemidlet tas i kombinasjon med andre sentralt virkende legemidler og alkohol. Fordi olanzapin viser dopaminantagonisme in vitro, kan olanzapin hemme effekten av direkte eller indirekte dopaminagonister.

Kramper

Olanzapin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med tidligere krampeanfall, eller som er utsatt for faktorer som kan nedsette krampeterskelen. Krampeanfall er rapportert mindre vanlig hos pasienter som behandles med olanzapin. I de fleste av disse tilfellene var tidligere krampeanfall eller risikofaktorer for krampeanfall rapportert.

Tardiv dyskinesi

I sammenlignende perorale studier av opp til ett års varighet var olanzapin forbundet med en statistisk signifikant lavere forekomst av behandlingsrelatert dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øker imidlertid ved lengre behandlingsvarighet. Hvis det forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en pasient under behandling med olanzapin, bør dosereduksjon eller seponering overveies. Disse symptomene kan temporært forverres eller endog oppstå etter at behandlingen er avsluttet.

Postural hypotensjon

Postural hypotensjon ble i enkelte tilfeller observert hos eldre i kliniske studier med peroral olanzapin. Det anbefales at blodtrykket måles jevnlig på pasienter over 65 år.

Plutselig hjertestans

Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av plutselig hjertestans hos pasienter som behandles med olanzapin. I en retrospektiv kohort observasjonsstudie var risikoen for antatt plutselig hjertestans hos pasienter behandlet med olanzapin omtrent to ganger risikoen for pasienter som ikke brukte antipsykotika. I studien var risikoen for olanzapin sammenlignbar med risikoen for atypiske antipsykotika, inkludert i en poolet analyse.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.

IM olanzapin er ikke undersøkt hos pasienter med alkohol- eller legemiddelintoksikasjon (se pkt 4.4).

Forsiktighet bør utvises hos pasienter som inntar alkohol og mottar medisinske produktersom kan forårsake nedsatt aktivitet av sentralnervesystemet.

Potensiale for interaksjoner etter intramuskulær injeksjon

I en intramuskulær enkeltdosestudie av olanzapin 5 mg, gitt en time før intramuskulær lorazepam 2 mg (metabolisert ved glukuronidering) var farmakokinetikken til begge legemidlene uforandret. Kombinasjonen økte imidlertid somnolens observert med hvert av legemidlene alene. Samtidig administrasjon av olanzapin og parenteralt benzodiazepin er ikke undersøkt og er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.4 og pkt 6.2)

Potensielle interaksjoner som påvirker olanzapin:

Ettersom olanzapin metaboliseres av CYP1A2 kan substanser som spesifikt induserer eller inhiberer dette isoenzymet påvirke farmakokinetikken til olanzapin.

Induksjon av CYP1A2

Metabolismen av olanzapin kan induseres av røyking og karbamazepin, som kan medføre reduserte konsentrasjoner av olanzapin. Kun mild til moderat økning i olanzapin clearance er observert. De

kliniske konsekvenser er trolig begrensede, men klinisk monitorering anbefales og en økning i olanzapin dosen kan vurderes hvis nødvendig (se pkt. 4.2).

Inhibering av CYP1A2

Fluvoksamin, en CYP1A2 inhibitor, er vist å inhibere metabolismen av olanzapin signifikant. Gjennomsnittlig økning i Cmax når olanzapin ble inntatt etter fluvoksamin var 54 % hos kvinnelige ikke-røykere og 77 % hos mannlige røykere. Gjennomsnittlig økning i AUC for olanzapin var henholdvis 52 % og 108 %. En lavere startdose olanzapin bør vurderes hos pasienter som bruker fluvoksamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, som f.eks. ciprofloksacin. En reduksjon i olanzapindosen bør vurderes dersom det startes behandling med en CYP1A2 inhibitor.

Nedsatt biotilgjengelighet

Aktivt kull reduserer olanzapins perorale biotilgjengelighet med 50-60 % og bør tas minst 2 timer før eller etter olanzapin.

Fluoksetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser av antacida (aluminium, magnesium) eller cimetidin er ikke funnet å påvirke farmakokinetikken til olanzapin signifikant.

Olanzapins potensielle innvirkning på andre legemidler

Olanzapin kan motvirke effekten av direkte og indirekte dopaminagonister (se pkt 6.2).

Olanzapin hemmer ikke de viktigste CYP450 isoenzymer in vitro (1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Det er derfor ikke forventet spesielle interaksjoner verifisert ved in vivo-studier, hvor det ikke ble funnet inhibering av metabolismen til følgende aktive substanser: trisykliske antidepressiva

(representerer hovedsakelig CYP2D6 reaksjonsveien), warfarin (CYP2C9), teofyllin (CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C19).

Olanzapin viste ingen interaksjon når det ble administrert samtidig med litium eller biperiden.

Terapeutisk monitorering av valproatnivået i plasma tyder ikke på at det er nødvendig å justere valproatdoseringen etter introduksjon av kombinasjonsbehandling med olanzapin.

Samtidig bruk av olanzapin og anti-Parkinson legemidler hos pasienter med Parkinsons sykdom og demens anbefales ikke (se pkt. 4.4).

QTc intervall

Forsiktighet skal utvises dersom olanzapin blir gitt samtidig med legemidler kjent for å øke QTc intervallet (se pkt. 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

Graviditet

Det foreligger ingen tilstrekkelige eller velkontrollerte studier med gravide kvinner. Pasienter bør rådes til å informere lege hvis de blir gravide eller planlegger å bli gravide under behandling med olanzapin. Siden erfaring med mennesker er begrenset, bør imidlertid olanzapin kun brukes av gravide hvis den potensielle fordelen rettferdiggjør den potensielle risikoen for fosteret.

Nyfødte eksponert for antipsykotika (inkludert olanzapin) i løpet av tredje trimester av svangerskapet har risiko for å få bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale og/eller seponeringssymptomer, som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet etter fødsel. Det har vært rapporter om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, åndenød eller problemer med mattilførsel. Nyfødte bør derfor overvåkes nøye.

Amming

I en studie av ammende, friske kvinner ble olanzapin utskilt i brystmelk. Gjennomsnittlig eksponering av barnet (mg/kg) ved ”steady state”, ble estimert til å være 1,8 % av morens olanzapindose (mg/kg). Pasientene bør rådes til å ikke amme hvis de tar olanzapin.

Fertilitet

Effekter på fertilitet er ukjente (se pkt. 5.3 for preklinisk informasjon).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner

Det er ikke gjort studier av effekt på evnen til å kjøre eller bruke maskiner. Siden olanzapin kan forårsake somnolens og svimmelhet, bør pasientene rådes til å vise forsiktighet ved bilkjøring og ved bruk av maskiner.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

En vanlig bivirkning (≥ 1/100 til < 1/10) assosiert med bruk av intramuskulær olanzapin i kliniske studier var somnolens.

Etter markedsføring er det rapportert svært sjeldne tilfeller av svekket respiratorisk funksjon, hypotensjon eller bradykardi og død, samtidig med behandling med IM olanzapin. Dette var for det meste pasienter som samtidig fikk benzodiazepiner, og/eller andre antipsykotika eller som ble behandlet med høyere daglige olanzapindoser enn anbefalt (se pkt. 4.4 og 4.5).

Tabellen nedenfor viser bivirkninger basert på bivirkningsrapportering og laboratorieundersøkelser i kliniske studier med ZYPREXA pulver til injeksjon, oppløsning, forskjellig fra peroral olanzapin.

Hjertesykdommer

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10): Bradykardi med eller uten hypotensjon eller synkope, takykardi.

Mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100): Sinuspause

Karsykdommer

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10): Postural hypotensjon, hypotensjon

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

Mindre vanlige (≥ 1/1000 til< 1/100): Hypoventilering

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10): Ubehag på injeksjonsstedet

Bivirkningene nedenfor er observert ved bruk av peroral olanzapin og intramuskulær depotinjeksjonsveske, men kan også oppstå etter behandling med ZYPREXA pulver til injeksjonsvæske, oppløsning.

Voksne

De hyppigst (sett i ≥ 1 % av pasientene) rapporterte bivirkninger assosiert med bruk av olanzapin i kliniske utprøvinger var somnolens, vektøkning, eosinofili, forhøyede prolaktin-, kolesterol-, glukose- og triglyseridnivåer (se pkt. 4.4), glukosuri, økt appetitt, svimmelhet, akatisi, parkinsonisme, leukopeni, nøytropeni (se pkt. 4.4), dyskinesi, ortostatisk hypotensjon, antikolinerge effekter, forbigående, asymptomatiske forhøyelser av leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), utslett, asteni, utmattethet, feber, leddsmerter, økt alkalisk fosfatase, høy gamma glutamyltransferase, høy urinsyre, høy kreatinkinase og ødem.

Bivirkningstabell

Tabellen nedenfor viser bivirkninger og laboratorieundersøkelser observert fra spontanrapportering og i kliniske utprøvinger. Innen hver frekvensgruppe er rekkefølgen av bivirkningene angitt etter synkende alvorlighetsgrad. Frekvensterminologien angitt er definert som følgende: Svært vanlige

(≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til < 1/10), mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100), sjeldne (≥ 1/10 000 til < 1/1000), svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

Svært vanlige

Vanlige

 

Mindre vanlige

Sjeldne

Ikke kjent

Sykdommer i blod og lymfatiske organer

 

 

 

 

Eosinofili

 

 

Trombocytopeni11

 

 

Leukopeni10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nøytropeni10

Forstyrrelser i immunsystemet

Hypersensitivitet11

Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer

Vektøkning1

 

Forhøyede

Utvikling eller

Hypotermi12

 

 

kolesterolnivåer2,3

forverring av

 

 

 

Forhøyede

diabetes av og til

 

 

 

glukosenivåer 4

assosiert med

 

 

 

Forhøyede

ketoacidose eller

 

 

 

triglyseridnivåer 2,5

koma, inkludert

 

 

 

Glukosuri

enkelte fatale

 

 

 

Økt appetitt

tilfeller (se pkt

 

 

 

 

4.4)11

 

Nevrologiske sykdommer

 

 

Somnolens

 

Svimmelhet

Krampeanfall hvor

Malignt

 

 

Akatisi6

det i de fleste

neuroleptikasyndr

 

 

Parkinsonisme6

tilfellene var

om (se pkt. 4.4) 12

 

 

Dyskinesi6

rapportert om

 

 

 

 

tidligere

 

 

 

 

krampeanfall eller

Seponeringssympt

 

 

 

risikofaktorer for

omer7, 12

 

 

 

krampeanfall11

 

 

 

 

Dystoni (inkludert

 

 

 

 

ufrivillige

 

 

 

 

øyebevegelser) 11

 

 

 

 

Tardiv dyskinesi11

 

 

 

 

Amnesi9

 

 

 

 

Dysartri

 

 

 

 

Restless legs

 

Hjertesykdommer

 

 

 

 

 

 

Bradykardi

Ventrikulær

 

 

 

QTc-forlengelse (se

takykardi/fibrillas

 

 

 

pkt. 4.4)

jon, plutselig død

 

 

 

 

(se pkt. 4.4) 11

Karsykdommer

 

 

 

Ortostatisk

 

 

Tromboembolisme

 

hypotensjon10

 

 

(inkludert lunge-

 

 

 

 

emboli og dyp

 

 

 

 

venetrombose) (se

 

 

 

 

pkt. 4.4)

 

Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum

 

 

 

 

Epistakse9

 

Gastrointestinale sykdommer

 

 

 

 

Milde, forbigående

Abdominal

Pankreatitt11

 

 

antikolinerge effekter

distensjon9

 

 

 

inkludert

 

 

 

 

forstoppelse og

 

 

 

 

munntørrhet.

 

 

Sykdommer i lever og galleveier

 

 

 

 

Forbigående,

 

Hepatitt

 

 

asymptomatiske

 

(inkludert

 

 

forhøyelser av

 

hepatocellulær,

 

 

leveraminotransferas

 

kolestatisk eller

 

 

er (ALAT, ASAT),

 

blandet

 

 

særlig tidlig i

 

leverskade) 11

 

 

behandlingen (se

 

 

 

 

 

 

 

pkt.4.4)

 

 

 

Hud- og underhudssykdommer

 

 

 

 

Utslett

Fotosensibilitets-

 

Legemiddel-

 

 

reaksjon

 

reaksjon med

 

 

Alopesi

 

eosinofili og

 

 

 

 

systemiske

 

 

 

 

symptomer

 

 

 

 

(DRESS)

Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett

 

 

 

Artralgi9

 

Rabdomyolyse11

 

Sykdommer i nyre og urinveier

 

 

 

 

 

Urininkontinens

 

 

 

 

Urinretensjon

 

 

 

 

Svekket urinstrøm11

 

 

Graviditet, puerperale og perinatale lidelser

 

 

 

 

 

 

Seponeringss

 

 

 

 

ymptomer

 

 

 

 

hos nyfødte

 

 

 

 

(se pkt. 4.6)

Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer

 

 

 

Erektil dysfunksjon

Amenoré

Priapisme12

 

 

hos menn

Brystforstørrelse

 

 

 

Redusert libido hos

Galaktoré hos

 

 

 

menn og kvinner

kvinner

 

 

 

 

Gynekomasti/

 

 

 

 

brystforstørrelse

 

 

 

 

hos menn

 

 

Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

 

 

 

Asteni

 

 

 

 

Utmattethet

 

 

 

 

Ødem

 

 

 

 

Feber10

 

 

 

Undersøkelser

 

 

 

 

Forhøyede

Forhøyet alkalisk

 

 

 

plasmaprolaktinni

fosfatase10

Forhøyet total

 

 

våer8

Høy

bilirubin

 

 

 

kreatinfosfokinase11

 

 

 

 

Høy Gamma

 

 

 

 

glutamyltransferase10

 

 

 

 

Høy urinsyre10

 

 

 

 

 

 

 

 

1Klinisk signifikant vektøkning ble observert i alle baseline kroppsmasseindeks- (BMI-) kategorier. Etter korttidsbehandling (median varighet 47 dager), var vektøkning ≥ 7 % av baseline kroppsvekt var svært vanlig (22,2 %), ≥ 15 % var vanlig (4,2 %) og ≥ 25 % var mindre vanlig (0,8 %). Ved langtidsbehandling (minst 48 uker) var vektøkning ≥ 7 %, ≥ 15 % og ≥ 25 % av baseline kroppsvekt svært vanlig (henholdsvis 64,4 %, 31,7 % og 12,3 %).

2Gjennomsnittlig økning av fastende lipidverdier (totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider) var større hos pasienter uten tegn på lipiddysregulering ved baseline.

3Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 5,17 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 6,2 mmol/l). Forandringer i fastende totalkolesterolverdier fra borderline ved baseline (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) til høye verdier (≥ 6,2 mmol/l) var svært vanlig.

4 Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 5,56 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 7 mmol/l). Forandringer i fastende glukose fra borderline ved baseline (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) til høye verdier (≥ 7 mmol/l) var svært vanlig.

5 Observert for fastende normalverdier ved baseline (< 1,69 mmol/l) som økte til høye verdier

(≥ 2,26 mmol/l). Forandringer i fastende triglyserider fra borderline ved baseline (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) til høye verdier (≥ 2,26 mmol/l) var svært vanlig.

6I kliniske studier var insidensen av parkinsonisme og dystoni hos pasienter behandlet med olanzapin numerisk høyere, men ikke statistisk signifikant forskjellig fra placebo. Pasienter behandlet med olanzapin hadde en lavere forekomst av parkinsonisme, akatisi og dystoni sammenlignet med titrerte doser av haloperidol. I fravær av detaljert informasjon om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidale bevegelighetsforstyrrelser, kan det per i dag ikke konkluderes at olanzapin forårsaker mindre tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyrimidale syndromer.

7Akutte symptomer som f.eks. svetting, søvnløshet, skjelving, uro, kvalme og oppkast er rapportert ved brå seponering av olanzapin.

8I kliniske studier på opptil 12 uker, oversteg plasmaprolaktinnivået den øvre grensen for normalområdet hos omtrent 30 % av pasientene som ble behandlet med olanzapin og hadde normal baseline prolaktinverdi. Majoriteten av disse pasientene hadde en mild økning og ble værende under to ganger øvre granse av normalverdien.

9Bivirkning identifisert fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

10Som vurdert fra målte verdier fra kliniske studier i Olanzapin integrerte database.

11Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring hvor frekvensen er bestemt ved å benytte Olanzapin integrerte database.

12Bivirkning identifisert fra spontanrapportering etter markedsføring med en frekvens som er estimert av det øvre sjiktet av 95% konfidensintervallet ved å benytte Olanzapin integrerte database.

Langtidseksponering (minst 48 uker)

Andelen av pasienter som hadde ugunstige, klinisk signifikant endring i vektøkning, glukose, total/LDL-/HDL kolesterol eller triglyserider økte over tid. Hos voksne pasienter som fullførte terapi i 9-12 måneder avtok graden av økning i gjennomsnittlig blodglukose etter ca. 6 måneder.

Ytterligere informasjon om spesielle grupper

I kliniske studier med demente eldre pasienter, var olanzapinbehandling assosiert med høyere mortalitet og hyppigere forekomst av cerebrovaskulære bivirkninger, sammenlignet med placebo (se pkt. 4.4). Svært vanlige bivirkninger ved bruk av olanzapin i denne pasientgruppen var unormal gange og fall. Vanlige observasjoner var lungebetennelse, forhøyet kroppstemperatur, letargi, erytem, synshallusinasjoner og urininkontinens.

I kliniske studier hos pasienter med legemiddelindusert (dopaminagonist) psykose assosiert med Parkinsons sykdom, ble en forverring av Parkinsonrelaterte symptomer og hallusinasjoner rapportert svært vanlig og hyppigere enn ved placebo.

I en klinisk utprøvning hos pasienter med bipolar mani, resulterte kombinasjonsbehandling med valproat og olanzapin, i en nøytropeni-insidens på 4,1 %. En potensiell medvirkende faktor kunne være høyt valproatnivå i plasma. Olanzapin administrert med litium eller valproat resulterte i økte verdier (10 %) av tremor, munntørrhet, økt appetit og vektøkning. Talevansker ble også rapportert som vanlige tilfeller. Under behandling med olanzapin i kombinasjon med litium eller divalproeks,

observerte man en økning i kroppsvekt fra baseline på ≥ 7 % hos 17,4 % av pasientene i løpet av akuttbehandlingen (opp til 6 uker). Olanzapin langtidsbehandling (opptil 12 mnd) for forebygging av

nye episoder hos pasienter med bipolar lidelse, var assosiert med en økning på ≥ 7 % fra kroppsvekten ved baseline hos 39,9 % av pasientene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V.

4.9 Overdosering

Tegn og symptomer

Svært vanlige symptomer ved overdose (insidens > 10 %) inkluderer takykardi, agitasjon/aggressivitet, dysartri, forskjellige ekstrapyramidale symptomer og redusert bevissthetsnivå varierende fra sedasjon til koma.

Andre medisinsk signifikante følger av overdose inkluderer delirium, konvulsjon, koma, mulig neuroleptisk malignt syndrom, respirasjonshemming, aspirasjon, hypertensjon eller hypotensjon,

hjertearytmi (< 2 % av overdosetilfellene) og sirkulatorisk kollaps. Dødelig utgang er rapportert for akutte overdoser så lavt som 450 mg, men overlevelse er også rapportert ved akutt overdose på ca. 2 g oral olanzapin.

Behandling

Det finnes ingen spesifikk antidot for olanzapin.

Symptomatisk behandling og monitorering av vitale organfunksjoner bør startes avhengig av klinisk status, inkludert behandling av hypotensjon og sirkulasjonssvikt. Frie luftveier skal sikres og opprettholdes. Bruk ikke adrenalin, dopamin eller andre sympatomimetiske midler med beta-agonist aktivitet, fordi beta-stimulering kan forverre hypotensjon. Kardiovaskulær monitorering er nødvendig for å avdekke mulige arytmier. Tett medisinsk oppfølging og monitorering bør fortsette til pasienten kommer seg.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: psykoleptika, diazepiner, oksazepiner, tiazepiner og oksepiner, ATC kode: N05A H03

Farmakodynamiske effekter

Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende legemiddel som viser en bred farmakologisk profil som involverer en rekke reseptorsystemer.

I prekliniske studier viste olanzapin et spekter av reseptoraffinitet (Ki < 100 nM) for serotonin

5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5, kolinerge muskarinerge reseptorer M1-M5, α1- adrenerge reseptorer og histamin H1 reseptorer. Dyreadferdsstudier med olanzapin indikerte 5HT-,

dopamin- og kolinerg- antagonisme i overensstemmelse med reseptorbindingsprofilen. Olanzapin viste større affinitet til serotonin 5HT2 enn til dopamin D2-reseptorene i in vitro-studier, og større 5HT2-aktivitet enn D2-aktivitet i in vivo-modeller. Elektrofysiologiske studier viste at olanzapin selektivt reduserte aktiviteten i de mesolimbiske (A10) dopaminerge neuroner, mens effekten på de striatale banene (A9) involvert i motoriske funksjoner var liten. Olanzapin reduserte en betinget unnvikelsesrespons (conditioned avoidance response), en test som indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser enn de som utløser katalepsi, en effekt som indikerer motoriske bivirkninger. I motsetning til visse andre antipsykotika, øker olanzapin responsen i en "angstdempende" test.

I en peroral enkeltdose (10 mg) positron-emisjontomografi (PET) studie med friske frivillige personer, bandt olanzapin seg til flere 5HT2A-reseptorer enn til dopamin D2-reseptorer. Dessuten så man ved Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)-undersøkelse av schizofrene pasienter at pasienter som responderte på olanzapin, hadde en lavere striatal D2-bindingsgrad enn visse andre pasienter som responderte på antipsykotika og risperidon. Bindingsgraden var derimot sammenlignbar med den sett hos pasienter som responderte på klozapin.

Klinisk effekt

I to av to placebo- og to av tre kontrollerte komparative studier med peroral olanzapin med mer enn 2900 schizofrene pasienter med både positive og negative symptomer, ble olanzapin forbundet med statistisk signifikante større forbedringer av negative så vel som av positive symptomer.

I en multinasjonal, dobbeltblind, komparativ studie av schizofreni, schizoaffektive og beslektede lidelser, som omfattet 1481 pasienter med varierende grad av assosierte depressive symptomer (middelverdi før behandling lik 16,6 på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), viste en prospektiv sekundær analyse av endring i stemningsleie-nivået fra før behandling til avsluttet behandling en statistisk signifikant forbedring (p=0,001) for pasienter behandlet med oral olanzapin (- 6,0) i forhold til pasienter behandlet med haloperidol (-3,1).

Hos pasienter med manisk eller blandingsepisode av bipolare lidelse, viste oral olanzapin en overlegen effekt i forhold til placebo og divalproatnatrium (divalproex) med hensyn på reduksjon i maniske symptomer over 3 uker. Oral olanzapin viste også sammenlignbar effekt med haloperidol når det gjelder antall pasienter med symptomatisk remisjon av mani og depresjon etter 6 og 12 uker. I kombinasjonsterapistudier blant pasienter behandlet med litium eller valproat i minimum 2 uker, resulterte tillegg av olanzapin 10 mg (kombinasjonsbehandling med litium eller valproat) en større reduksjon av manisymptomene enn litium eller valproat monoterapi etter 6 uker.

I en 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie av pasienter stabilisert på olanzapin i manisk episode og deretter randomisert til olanzapin eller placebo, var olanzapin statistisk signifikant overlegen placebo for primære endepunkter for bipolart tilbakefall. Olanzapin viste også statistisk signifikant fordel fremfor placebo for tilbakefall til mani eller til depresjon.

I en annen 12-måneders tilbakefallsforebyggende studie hos pasienter i manisk episode og som var stabilisert ved en kombinasjon av olanzapin og litium og deretter randomisert til olanzapin eller litium alene, var olanzapin ikke underlegen litium for primært endepunkt for bipolart tilbakefall (olanzapin 30,0 %, litium 38,3 %; p = 0,055).

I en 18-måneders kombinasjonsbehandlingstudie av manisk eller blandingsepisode for pasienter stabilisert på olanzapin og stemningsstabilisator (litium elle valproat) var olanzapin kombinasjonsbehandling ikke statistisk signifikant overlegen litium eller valproat alene, med hensyn på å utsette bipolart tilbakefall definert ved syndromkriterier (diagnostisk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

I en farmakokinetikkstudie med friske frivillige forsøkspersoner, ga 5 mg ZYPREXA pulver til injeksjonsvæske, oppløsning en maksimum plasmakonsentrasjon (Cmax) som er cirka 5 ganger høyere enn det en oppnår med den samme dosen av olanzapin gitt peroralt. Cmax inntrer tidligere etter intramuskulær injeksjon sammenlignet med peroral bruk (15 til 45 minutter versus 5 til 8 timer). Som for peroral bruk, er Cmax og arealet under kurven etter intramuskulær bruk direkte proporsjonal med den administrerte dosen. Det assosierte arealet under kurven, halveringstiden, clearance og distribusjonsvolumet er lignende når samme doser av olanzapin gis intramuskulært og peroralt. De metabolske profilene etter intramuskulær og peroral bruk er lignende.

Hos ikke-røykere versus røykere (menn og kvinner) som fikk olanzapin intramuskulært var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden forlenget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance redusert (18,6 versus 27,7 l/time).

Ytterligere farmakokinetiske data etter peroral administrering av olanzapin er beskrevet under.

Distribusjon

Olanzapins plasmaproteinbinding var cirka 93 % i konsentrasjonsintervallet fra cirka 7 til cirka 1000 ng/ml. Olanzapin er hovedsakelig bundet til albumin og α1-surt-glykoprotein.

Biotransformasjon

Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oksidering. Hovedmetabolitten i sirkulasjonen er 10-N-glukuronid som ikke passerer blod-hjerne-barrieren. Cytokrom P450-CYP1A2 og P450- CYP2D6 bidrar til dannelsen av N-desmetyl og 2-hydroksymetyl metabolittene som begge viste signifikant mindre farmakologisk aktivitet in vivo enn olanzapin i dyrestudier. Den dominerende farmakologiske aktiviteten stammer fra uomdannet olanzapin.

Eliminasjon

Gjennomsnittlig terminal eliminasjonshalveringstid av olanzapin etter peroral administrering til friske forsøkspersoner, varierte avhengig av alder og kjønn.

Hos friske eldre (65 og eldre) versus yngre forsøkspersoner gitt olanzapin peroralt, var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden forlenget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var redusert (17,5 versus 18,2 l/time). Den farmakokinetiske variasjonen hos eldre er innenfor området hos yngre. Hos 44 pasienter > 65 år med schizofreni, var en dosering fra 5 til 20 mg/dag ikke forbundet med klare forskjeller i bivirkningsprofil.

Hos kvinner versus menn som fikk peroral olanzapin var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden noe forlenget (36,7 versus 32,3 timer) og clearance redusert (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg) viste imidlertid en sammenlignbar sikkerhetsprofil hos kvinner (n=467) og menn (n=869).

Nedsatt nyrefunksjon

Det var ingen signifikant forskjell i gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time) hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 10 ml/min) versus friske frivillige gitt olanzapin peroralt. En masse-balanse studie viste at cirka 57 % av radiomerket olanzapin ble gjenfunnet i urinen, hovedsakelig som metabolitter.

Røykere

Hos røykere med lett nedsatt leverfunksjon gitt olanzapin peroralt var den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden (39,3 timer) forlenget og clearance (18,0 l/time) redusert, sammenlignet med friske, ikke-røykende forsøkspersoner (henholdsvis 48,8 timer og 14,1 l/time).

Olanzapins plasmaclearance er lavere hos eldre enn hos yngre personer, hos kvinner enn menn og hos ikke-røykere enn røykere. Betydningen av forskjellene i olanzapins clearance og halveringstid grunnet alder, kjønn og røyking er imidlertid liten i forhold til den generelle interindividuelle variasjonen.

I en studie med kaukasiske, japanske og kinesiske forsøkspersoner fantes det ingen forskjeller i de farmakokinetiske parametrene hos de tre populasjonene.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Akutt (enkeltdose) toksisitet

Tegn på toksisitet etter peroral administrering hos gnagere var karakteristisk for potente neuroleptika: hypoaktivitet, koma, tremor, kloniske kramper, spyttsekresjon og hemmet vektøkning. De mediane letale doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg (rotter) Hunder tolererte perorale enkeltdoser på opp til 100 mg/kg uten mortalitet. Kliniske tegn omfattet sedasjon, ataksi, tremor, økt hjertefrekvens, anstrengt respirasjon, miose og anoreksi. Hos aper medførte perorale enkeltdoser på inntil 100 mg/kg til utmattelse, og høyere doser medførte halvt bevisstløs tilstand.

Toksisitet ved flerdose

I studier på mus med opp til tre måneders varighet, og på rotter og hunder med opp til ett års varighet, var CNS depresjon, antikolinerge effekter og perifere hematologiske forstyrrelser de dominerende effekter. Toleranse overfor CNS-depresjon ble utviklet. Vekstparametre minket med høye doser. Reversible virkninger som var i overenstemmelse med forhøyet prolaktin hos rotter, omfattet redusert vekt av ovarier og uterus og morfologiske forandringer i vaginalt epitel og melkekjertler.

Hematologisk toksisitet: Påvirkning av de hematologiske parametrene ble observert i hver dyreart, inkludert doseavhengig reduksjon av sirkulerende leukocytter hos mus og ikke-spesifikk reduksjon av sirkulerende leukocytter hos rotter. Det ble imidlertid ikke observert tegn på benmargscytotoksisitet. Reversibel nøytropeni, trombocytopeni eller anemi ble utviklet hos enkelte hunder, behandlet med 8 eller 10 mg/kg/dag (total olanzapineksponering [AUC] er 12-15 ganger større enn hos mennesker som får en 12 mg dose). Hos hunder med cytopeni var det ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i benmargen.

Reproduksjonstoksisitet

Olanzapin viste ingen teratogene effekter. Sedasjon påvirket parringsevnen hos hannrotter. Østralperioder ble påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 ganger maksimal human dose), og reproduksjonsparametrene ble påvirket hos rotter som fikk 3 mg/kg (9 ganger maksimal human dose). Hos avkommet til rotter som hadde fått olanzapin, ble det observert forsinkelser i fosterutviklingen og et forbigående nedsatt aktivitetsnivå hos avkommet.

Mutagenitet

Peroral olanzapin var ikke mutagent eller klastogent i en rekke standardtester som omfattet bakterielle mutasjonstester og in vitro og orale in vivo tester på pattedyr.

Karsinogenitet

På grunnlag av resultater fra perorale studier med mus og rotter ble det konkludert med at olanzapin ikke er karsinogent.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat

Vinsyre, E334

Saltsyre.

Natriumhydroksid.

6.2 Uforlikeligheter

Dette medisiske produktet skal ikke blandes med andre medisinske produkter med unntak av de nevt i pkt 6.6.

Olanzapin til injeksjon skal ikke blandes i sprøyte med diazepam p.g.a utfelling når disse preparatene blandes.

Lorazepam injeksjon skal ikke brukes til blanding av olanzapin injeksjon ettersom dette vil gjøre at oppløsningstiden blir lengre.

Olanzapin injeksjon skal ikke kombineres i sprøyte med haloperidol injeksjon pga senket pH som har vist degradering av olanzapin over tid.

6.3 Holdbarhet

Pulver: 3 år.

Oppløsning (etter tilberedning): 1 time. Skal ikke fryses.

6.4 Oppbevaringsbetingelser

Skal ikke oppbevares over 25 °C. Oppbevares i originalemballasjen for å beskytte mot lys. For oppbevaringsbetingelser for tilberedt medisinsk produkt, se pkt. 6.3.

6.5 Emballasje (type og innhold)

Type I, 5 ml glass hetteglass.

En eske inneholder 1 eller 10 hetteglass.

Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført..

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Tilbered ZYPREXA kun med vann til injeksjonsvæsker og bruk standard aseptiske teknikker for tilberedning av parenterale produkter. Ingen andre oppløsninger skal brukes til tilberedningen (se pkt. 6.2 ).

1.

Trekk ut 2,1 ml vann til injeksjonsvæsker i en steril sprøyte. Injiser inn i et hetteglass med

 

ZYPREXA.

 

 

2.

Roter hetteglasset helt til innholdet er fullstendig oppløst, og gir en gulfarget oppløsning.

 

Hetteglasset inneholder 11,0 mg olanzapin som tilsvarer en løsning på 5 mg/ml (1 mg olanzapin

 

blir igjen i hetteglasset og sprøyten, som gjør at 10 mg olanzapin blir avgitt).

3.

Tabellen nedenfor viser injeksjonsvolumer for å gi forskjellige doser med olanzapin:

 

 

 

 

 

 

 

Dose (mg)

Injeksjonsvolum (ml)

 

 

2,0

 

 

 

7,5

1,5

 

 

 

1,0

 

 

 

2,5

0,5

 

4.

Administrer oppløsningen intramuskulært. Skal ikke gis intravenøst eller subkutant.

5.

Sprøyten og ubrukt oppløsning kastes sikkerhetsmessig forsvarlig.

6.

Tilberedt oppløsning skal anvendes innen 1 time. Parenterale legemidler skal inspiseres visuelt

 

for partikler før administrering såfremt oppløsningen og emballasjen tillater dette.

7.

INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN (MT)

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nederland.

8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/96/022/016 – ZYPREXA - pulver til injeksjonsvæske, oppløsning. 1 hetteglass EU/1/96/022/017 - ZYPREXA - pulver til injeksjonsvæske, oppløsning. 10 hetteglass

9.DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE

MT-dato første gang: 27. september 1996

Siste fornyelse: 27. september 2006

10. OPPDATERINGSDATO

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (Eurpean Medicines Agency, EMA): http://www.ema.europa.eu

Kommentarer

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjelp
  • Get it on Google Play
  • Om
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    liste over reseptbelagte medikamenter