Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Abraxane 5 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do infuzji.

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą. Każda fiolka zawiera 250 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą.

Po odtworzeniu zawiesina zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml koncentratu zawiera 0,183 mmol sodu, co odpowiada 4,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania zawiesiny do infuzji.

pH odtworzonej zawiesiny wynosi 6-7,5; jej osmolalność wynosi 300-360 mOsm/kg. Proszek ma barwę od białej do żółtej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Monoterapia produktem leczniczym Abraxane jest wskazana w leczeniu przerzutowego raka piersi u dorosłych pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej okazało się nieskuteczne, i u których nie można zastosować standardowej terapii z antracyklinami (patrz punkt

4.4).

Produkt leczniczy Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki u dorosłych.

Produkt leczniczy Abraxane w skojarzeniu z karboplatyną wskazany jest w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc u dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i (lub) radioterapii.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Abraxane powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa w jednostce służby zdrowia specjalizującej się w leczeniu środkami cytotoksycznymi. Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji.

Dawkowanie

Rak piersi

Zalecana dawka produktu Abraxane to 260 mg/m2 pc. dożylnie przez okres 30 minut, co 3 tygodnie.

Dostosowanie dawki w trakcie terapii raka piersi

W przypadku pacjentów, u których w czasie terapii produktem leczniczym Abraxane wystąpiła silna neutropenia (liczba neutrofili < 500 komórek/mm3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub silna neuropatia czuciowa, dawka leku powinna zostać w dalszych cyklach leczenia zmniejszona do

220 mg/m2 pc. Po nawrocie silnej neutropenii lub silnej neuropatii czuciowej, dawkę należy

zredukować dalej do 180 mg/m2 pc. Nie należy podawać produktu Abraxane, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się powyżej 1 500 komórek/mm3. W przypadku neuropatii czuciowej stopnia 3., leczenie należy wstrzymać do czasu regresji do stopnia 1. lub 2., po czym stosować zmniejszoną dawkę we wszystkich dalszych cyklach leczenia.

Gruczolakorak trzustki

Zalecana dawka produktu Abraxane w leczeniu skojarzonym z gemcytabiną wynosi 125 mg/m2 pc. podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu. Zalecana jednoczesna dawka gemcytabiny podawanej we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, niezwłocznie po zakończeniu podawania produktu Abraxane, wynosi 1 000 mg/m2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia gruczolakoraka trzustki

Tabela 1: Zmniejszenie dawkowania u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki

Poziom dawki

Dawka produktu Abraxane

Dawka gemcytabiny

(mg/m2)

(mg/m2)

 

Pełna dawka

1 000

 

 

 

I poziom redukcji dawki

 

 

 

II poziom redukcji dawki

 

 

 

Jeżeli konieczne jest dalsze

Przerwać leczenie

Przerwać leczenie

zmniejszanie dawki

 

 

Tabela 2: Zmiana dawkowania w przypadku wystąpienia neutropenii i(lub) trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.

Dzień

 

ANC

 

Płytki krwi

Dawka produktu

 

Dawka

cyklu

 

(komórki/mm3)

 

(komórki/mm3)

Abraxane

 

gemcytabiny

Dzień 1.

 

< 1 500

LUB

< 100 000

Należy poczekać z podaniem

 

dawek do normalizacji

 

 

 

 

 

Dzień 8.

 

≥ 500 ale < 1 000

LUB

≥ 50 000 ale < 75 000

Należy zmniejszyć dawki o

 

1 poziom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 500

LUB

< 50 000

Wstrzymać dawkowanie

Dzień 15.

:

Jeżeli w 8. dniu

podano dawki niezmienione:

 

 

 

 

 

 

 

 

Należy zastosować dawki

 

 

 

 

 

identyczne jak w 8. dniu, a

 

 

 

 

 

następnie podać czynniki wzrostu

Dzień

 

 

 

 

leukocytów

 

≥ 500 ale < 1 000

LUB

≥ 50 000 ale < 75 000

LUB

 

15.

 

 

 

 

 

 

Zmniejszyć dawkowanie o

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 poziom w stosunku do

 

 

 

 

 

dawkowania zastosowanego w 8.

 

 

 

 

 

dniu.

 

 

 

< 500

LUB

< 50 000

Wstrzymać dawkowanie

Dzień 15.

:

Jeżeli w 8. dniu

podano dawki zmniejszone:

 

 

 

 

 

 

 

 

Należy powrócić do dawkowania

 

 

 

 

 

jak w 1. dniu, a następnie podać

Dzień

 

≥ 1 000

I

≥ 75 000

czynniki wzrostu leukocytów

15.

 

LUB

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zastosować dawki identyczne jak w

 

 

 

 

 

8. dniu.

 

 

≥ 500 ale < 1 000

LUB

≥ 50 000 ale < 75 000

Należy zastosować dawki

 

 

identyczne jak w 8. dniu a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

następnie podać czynniki wzrostu

 

 

 

 

leukocytów

 

 

 

 

LUB

 

 

 

 

Zmniejszyć dawkowanie o

 

 

 

 

1 poziom w stosunku do

 

 

 

 

dawkowania zastosowanego w

 

 

 

 

8. dniu.

 

< 500

LUB

< 50 000

Wstrzymać dawkowanie

Dzień 15:

Jeżeli wstrzymano

dawkowanie w 8. dniu:

 

 

 

 

 

Należy powrócić do dawkowania

 

 

 

 

jak w 1. dniu, a następnie podać

 

 

 

 

czynniki wzrostu leukocytów

Dzień

≥ 1 000

I

≥ 75 000

LUB

15.

Zmniejszyć dawkowanie o

 

 

 

 

 

 

 

1 poziom w stosunku do

 

 

 

 

dawkowania zastosowanego w

 

 

 

 

1. dniu

 

 

 

 

Należy zmniejszyć dawkowanie o

 

 

 

 

1 poziom, a następnie podać

 

 

 

 

czynniki wzrostu leukocytów

 

≥ 500 ale < 1 000

LUB

≥ 50 000 ale < 75 000

LUB

 

Zmniejszyć dawkowanie o

 

 

 

 

 

 

 

 

2 poziomy w stosunku do

 

 

 

 

dawkowania zastosowanego w

 

 

 

 

1. dniu.

 

< 500

LUB

< 50 000

Wstrzymać dawkowanie

Skróty: ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba neutrofili

Tabela 3: Zmiana dawkowania w przypadku innych działań niepożądanych leku u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.

Działanie niepożądane

Dawka produktu Abraxane

Dawka gemcytabiny

 

 

 

Gorączka

Wstrzymać dawkowanie do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia

neutropeniczna:

ANC do ≥ 1 500; kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek

stopień 3. lub 4.

mniejszych o 1 pozioma

 

Wstrzymać dawkowanie do

 

Neuropatia obwodowa:

czasu regresji do ≤ stopnia 1.;

Kontynuować leczenie stosując

kontynuować leczenie z

stopień 3. lub 4.

niezmienione dawkowanie.

zastosowaniem dawek

 

 

 

mniejszych o 1 pozioma

 

Reakcje skórne:

Należy zmniejszyć dawkowanie o 1 pozioma;

stopień 2. lub 3.

Przerwać leczenie, jeżeli działanie niepożądane nie ustępuje

 

 

 

Zaburzenia żołądka

 

 

i jelit:

Wstrzymać dawkowanie do czasu regresji do ≤ stopnia 1.;

stopień 3. zapalenia

kontynuować leczenie z zastosowaniem dawek mniejszych o 1 pozioma

śluzówki lub biegunki

 

 

aZmniejszenie dawkowanie: patrz tabela 1.

Niedrobnokomórkowy rak płuc:

Zalecana dawka produktu leczniczego Abraxane to 100 mg/m2 pc. w 30 minutowej infuzji dożylnej w czasie 30 minut w 1., 8. oraz 15. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka karboplatyny to AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1 dniu każdego 21-dniowego cyklu, natychmiast po zakończeniu podawania produktu Abraxane.

Dostosowanie dawki w czasie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc:

Produkt Abraxane nie powinien być podawany w 1. dniu cyklu, do momentu, kiedy wartość ANC

wyniesie ≥1 500 komórek/mm3 natomiast liczba płytek ≥100 000 komórek/mm3. Przy podawaniu każdej kolejnej, tygodniowej dawki produktu Abraxane, całkowita liczba neutrofili u pacjenta musi wynosić ≥500 komórek/mm3 natomiast liczba płytek >50 000 komórek/mm3. Jeżeli warunek ten nie jest spełniony należy wstrzymać się z podawaniem dawki do momentu uzyskania odpowiedniej liczby komórek. Po powrocie liczby komórek do wartości wymaganych należy wznowić podawanie produktu w kolejnym tygodniu, zgodnie z kryteriami opisanymi w Tabeli 4. Tylko w przypadku, jeżeli kryteria zawarte w Tabeli 4 zostaną spełnione, należy zmniejszyć dawkę przy kolejnym podaniu.

Tabela 4: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc

Toksyczność hematologiczna

Wystąpieni

Dawka produktu

Dawka

 

e

Abraxane

karboplatyny

 

 

(mg/m2 pc.)1

(AUC mg•min/ml)1

Nadir ANC < 500/mm3 z gorączką

Pierwsze

4,5

neutropeniczną > 38°C

 

 

 

LUB

 

 

 

Drugie

3,0

Opóźnienie kolejnego cyklu leczenia w

 

 

 

związku z utrzymującą się neutropenią2

 

 

 

(Nadir ANC <1 500/mm3)

Trzecie

Przerwać leczenie

LUB

 

 

 

Nadir ANC <500/mm3 przez > 1 tydzień

 

 

 

Nadir płytek krwi <50 000/mm3

Pierwsze

4,5

Drugie

Przerwać leczenie

 

1W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Abraxane i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Abraxane; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu.

2Przez nie więcej niż 7 dni po zaplanowanym Dniu 1. podania dawki w kolejnym cyklu.

Dla toksyczności skórnej 2. lub 3. stopnia, biegunki 3. stopnia lub zapalenia błony śluzowej jamy ustnej 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1, a następnie ponownie rozpocząć leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla neuropatii obwodowej ≥ 3. stopnia należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. Leczenie można ponownie podjąć z wykorzystaniem kolejnej, niższej dawki w kolejnym cyklu leczenia zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5. Dla jakichkolwiek innych objawów toksyczności niehematologicznej stopnia 3 lub 4, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 2, a następnie wznowić leczenie zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 5.

Tabela 5: Zmniejszenie dawki przy wystąpieniu toksyczności niehematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc.

Toksyczność niehematologiczna

Wystąpienie

Dawka produktu

Dawka

 

 

Abraxane

karboplatyny

 

 

(mg/m2 pc.)1

(AUC mg•min/ml)1

Toksyczność skórna 2. lub 3. stopnia

Pierwsze

4,5

Biegunka 3. stopnia

 

 

 

Drugie

3,0

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

3. stopnia

 

 

 

Trzecie

Przerwać leczenie

Neuropatia obwodowa ≥ 3. stopnia

 

 

 

Jakiekolwiek inne objawy toksyczności

 

 

 

niehematologicznej 3. lub 4. stopnia

 

 

 

Toksyczność skórna, biegunka lub

Pierwsze

Przerwać leczenie

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

 

 

 

4. stopnia

 

 

 

1W 1. dniu 21-dniowego cyklu należy jednocześnie zmniejszyć dawki produktu Abraxane i karboplatyny. W 8. lub 15. dniu 21-dniowego cyklu należy zmniejszyć dawkę produktu Abraxane; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w kolejnym cyklu.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa [AST] ≤ 10 x górna granica normy) nie jest konieczna modyfikacja dawki, niezależnie od wskazania. U tych pacjentów należy stosować takie same dawki, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

W przypadku pacjentów z przerzutowym rakiem piersi i pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy), wskazane jest zmniejszenie dawki o 20%. Zmniejszoną dawkę można ponownie zwiększyć do poziomu stosowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, jeżeli pacjent dobrze znosi leczenie przez co najmniej dwa cykle (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2).

Nie ma wystarczających danych pozwalających na określenie dawkowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy, niezależnie od wskazania

(patrz punkt 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja początkowej dawki produktu Abraxane. Nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie modyfikacji dawki Abraxane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek

(szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i powyżej nie ma konieczności innych modyfikacji dawkowania niż te, które dotyczą wszystkich pacjentów.

Spośród 229 pacjentów biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali produkt Abraxane w monoterapii raka piersi, 13% pacjentów było wieku 65 lat i powyżej, a mniej niż 2% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów toksycznych u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, którym podawano produkt Abraxane. Kolejna analiza, przeprowadzona w grupie 981 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Abraxane w monoterapii przerzutowego raka piersi, spośród których 15% było w wieku 65 lat i powyżej oraz 2% w wieku 75 lat i powyżej, wykazała jednak częstsze występowanie krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia oraz obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej.

Spośród 421 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, 41% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 10% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, którzy otrzymywali produkt Abraxane i gemcytabinę, stwierdzono zwiększoną częstość ciężkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Zanim leczenie będzie wzięte pod uwagę, pacjentów z gruczolakorakiem trzustki w wieku 75 lat i powyżej należy dokładnie zbadać (patrz punkt 4.4).

Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc biorących udział w randomizowanym badaniu, którzy otrzymywali produkt Abraxane w skojarzeniu z karboplatyną, 31% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 3,5% pacjentów było w wieku 75 lat i powyżej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz bólu stawów były częstsze u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, w

porównaniu do pacjentów wieku poniżej 65 lat. Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Abraxane/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone.

Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od

125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Abraxane u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Nie ma uzasadnienia stosowanie produktu Abraxane w populacji pediatrycznej we wskazaniu przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki lub niedrobnokomórkowy rak płuc.

Sposób podawania

Przygotowaną do użycia zawiesinę produktu Abraxane należy podawać dożylnie, poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm. Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki.

Instrukcja dotycząca odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem: patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Laktacja (patrz punkt 4.6).

Pacjenci, u których przed leczeniem liczba neutrofili była < 1 500 komórek/mm3.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt Abraxane jest nanocząsteczkową formulacją paklitakselu opartą na nośniku albuminowym, przez co może on wykazywać odmienne właściwości farmakologiczne od paklitakselu w innej formulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Nie należy zastępować go paklitakselem w innej formulacji.

Nadwrażliwość

Zgłaszano rzadkie występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym bardzo rzadkie reakcje anafilaktyczne ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe i nie podejmować powtórnie leczenia paklitakselem.

Hematologia

Podczas leczenia produktem Abraxane często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia). Neutropenia, zależna od dawki, jest objawem toksyczności ograniczającym jej wielkość. W czasie terapii produktem Abraxane należy często kontrolować morfologię krwi. Produktu Abraxane nie należy podawać pacjentowi powtórnie, dopóki liczba neutrofili nie zwiększy się do powyżej 1 500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi do powyżej 100 000 komórek/mm3 (patrz punkt 4.2).

Neuropatia

W czasie leczenia produktem Abraxane często występuje neuropatia czuciowa, choć rozwinięcie się ciężkich objawów obserwowane jest rzadziej. Pojawienie się neuropatii stopnia 1. lub 2. zwykle nie powoduje konieczności zmniejszenia dawki. W przypadku rozwoju neuropatii czuciowej stopnia 3. w trakcie stosowania produktu leczniczego Abraxane w monoterapii, leczenie należy wstrzymać do czasu jej regresji do stopnia 1. lub 2., po czym zmniejszyć dawkę produktu Abraxane we wszystkich dalszych cyklach leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku skojarzonego podawania produktu

Abraxane oraz karboplatyny, jeżeli wystąpi neuropatia obwodowa stopnia 3. lub wyższego, należy wstrzymać leczenie do momentu ustąpienia objawów do stopnia 0. lub 1., a następnie zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach podawania produktu Abraxane i karboplatyny (patrz punkt 4.2).

Posocznica

U 5% pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną zgłaszano wystąpienie posocznicy, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki, a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu

w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie produktu Abraxane i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia całkowitej liczby neutrofili do ≥ 1 500 komórek/mm3, a następnie należy kontynuować leczenie

z zastosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.2).

Zapalenie pęcherzyków płucnych

Zapalenie pęcherzyków płucnych wystąpiło u 1% pacjentów, u których stosowano produkt Abraxane w monoterapii oraz u 4% pacjentów, u których stosowano produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Abraxane i gemcytabiny i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające

(patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Ponieważ paklitaksel może wykazywać wyższą toksyczność u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Abraxane pacjentom z tej grupy. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia toksyczności, szczególnie pod względem zahamowania czynności szpiku; pacjenci tacy powinni być pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów silnego zahamowania czynności szpiku.

Produkt Abraxane nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 5 x górna granica normy lub AST > 10 x górna granica normy. Ponadto, produkt Abraxane nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita > 1,5 x górna granica normy i AST ≤ 10 x górna granica normy) (patrz punkt 5.2).

Kardiotoksyczność

Wśród pacjentów przyjmujących produkt Abraxane obserwowano rzadko przypadki zastoinowej niewydolności serca i zaburzenia czynności lewej komory serca. Większość z tych pacjentów była uprzednio narażona na działanie produktów leczniczych o działaniu kardiotoksycznym, takich jak antracykliny, lub cierpiała na chorobę serca. Z tego względu pacjenci z tej grupy otrzymujący produkt Abraxane muszą być ściśle monitorowani przez lekarzy w celu wykrycia zaburzeń czynności serca.

Przerzuty do OUN

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Abraxane u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały jeszcze ustalone. Przerzuty do OUN zwykle nie poddają się chemioterapii systemowej.

Objawy żołądkowo-jelitowe

Jeśli po podaniu produktu Abraxane wystąpią u pacjenta nudności, wymioty lub biegunka, można podać typowe leki przeciwwymiotne i zapierające.

Pacjenci w wieku 75 lat i powyżej

W przypadku pacjentów w wieku 75 lat i powyżej nie wykazano korzyści z leczenia skojarzonego produktem Abraxane i gemcytabiną. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat), którzy otrzymywali produkt Abraxane i gemcytabinę, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, w tym zaburzenia obrazu krwi, neuropatia obwodowa, zmniejszony apetyt i odwodnienie. Należy dokładnie ocenić możliwość tolerowania produktu Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki

w wieku 75 lat i powyżej, mając szczególnie na uwadze ocenę sprawności, schorzenia towarzyszące i podwyższone ryzyko zakażeń (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Inne

Pomimo, że dostępne dane są ograniczone, nie wykazano jednoznacznej korzyści względem wydłużenia całkowitego przeżycia pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z prawidłowym poziomem markera nowotworowego CA 19-9 mierzonym przed rozpoczęciem leczenia produktem Abraxane i gemcytabiną (patrz punkt 5.1).

Erlotynibu nie należy podawać jednocześnie z produktem Abraxane i gemcytabiną (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Każdy ml koncentratu produktu Abraxane zawiera 0,183 mmol sodu, co odpowiada 4,2 mg sodu.. Należy o tym pamiętać, jeśli stosowana jest dieta z kontrolowaniem podaży sodu.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm paklitakselu przebiega częściowo z udziałem izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450 (patrz punkt 5.2). Z tej przyczyny, przy braku badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami, należy zachować ostrożność podczas podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach hamujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ketokonazol i inne środki przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir oraz nelfinawir) z uwagi na możliwość zwiększonej toksyczności paklitakselu z powodu większej ekspozycji na paklitaksel. Nie zaleca się podawania paklitakselu jednocześnie z lekami o znanych własnościach indukujących CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, newirapina), ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać jego skuteczność.

Paklitaksel i gemcytabina nie są metabolizowane na drodze tego samego szlaku metabolicznego. Klirens paklitakselu jest determinowany głównie poprzez metabolizm przy udziale CYP2C8

i CYP3A4, po czym następuje wydalanie z żółcią, natomiast gemcytabina jest inaktywowana przez deaminazę cytydynową, a następnie wydalana z moczem. Nie oceniano występowania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy produktem Abraxane a gemcytabiną u ludzi.

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące produktu Abraxane oraz karboplatyny z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Nie wystąpiły żadne istotne klinicznie interakcje pomiędzy produktem Abraxane i karboplatyną.

Zalecane jest stosowanie produktu Abraxane, jako monoterapia w leczeniu raka piersi, w skojarzeniu z gemcytabiną w leczeniu gruczolakoraka trzustki lub w skojarzeniu z karboplatyną w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (patrz punkt 4.1). Produktu Abraxane nie należy stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po okresie leczenia produktem Abraxane. Mężczyźni leczeni produktem Abraxane nie powinni podejmować prób spłodzenia dziecka w czasie trwania leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Dane dotyczące leczenia paklitakselem w okresie ciąży u człowieka są bardzo ograniczone. Przypuszcza się, że paklitaksel stosowany w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Abraxane nie wolno stosować w czasie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody zapobiegania ciąży, chyba, że stan kliniczny matki wymaga leczenia paklitakselem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ u niemowląt karmionych piersią mogą potencjalnie wystąpić poważne działania niepożądane, produkt Abraxane jest w czasie laktacji przeciwwskazany. Przez cały okres trwania terapii należy zaniechać karmienia piersią.

Płodność

Produkt Abraxane powoduje niepłodność u samców szczurów (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą zamrożenia swojego nasienia, ponieważ po stosowaniu produktu Abraxane możliwa jest nieodwracalna bezpłodność.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Abraxane wywiera niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt Abraxane może spowodować objawy niepożądane, takie jak zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy pouczyć, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn w przypadku pojawienia się znużenia lub zawrotów głowy.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi, klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu Abraxane były neutropenia, neuropatia obwodowa, ból stawów/ból mięśni oraz zaburzenia żołądka i jelit.

Częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Abraxane podano w Tabeli 6

(produkt Abraxane stosowany w monoterapii), w Tabeli 7 (produkt Abraxane stosowany

w skojarzeniu z gemcytabiną) oraz w Tabeli 9 (produkt Abraxane stosowany w skojarzeniu z karboplatyną).

Zastosowano następujące kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Rak piersi (produkt Abraxane stosowany w monoterapii)

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W Tabeli 6 podane są zdarzenia niepożądane związane z podawaniem produktu Abraxane pacjentom w badaniach klinicznych, w których produkt Abraxane stosowano w monoterapii, niezależnie od dawki i choroby pacjenta (n = 789).

Tabela 6: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych podczas leczenia jakąkolwiek dawką produktu Abraxane stosowanego w monoterapii

Często: Zakażenie, zakażenie układu moczowego, zapalenie mieszków włosowych, zakażanie górnych dróg oddechowych, kandydoza, zapalenie zatok

Zakażenia i zarażenia

pasożytniczeNiezbyt często: Kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardła, zapalenie skóry i tkanki łącznej, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie

wirusowe, zapalenie płuc, zakażenie związane z wprowadzanym cewnikiem, grzybica, półpasiec, zakażenie w miejscu wkłucia, posocznica2, posocznica neutropeniczna2

Nowotwory łagodne,

złośliwe i nieokreślone Niezbyt często: Ból przerzutowy, martwica guza (w tym torbiele i polipy)

 

Bardzo często: Neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia,

Zaburzenia krwi i układu

limfopenia, mielosupresja

Często: Gorączka neutropeniczna

chłonnego

 

Rzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu

Niezbyt często1: Nadwrażliwość

 

immunologicznego

Rzadko: Ciężka nadwrażliwość

 

 

Bardzo często: Jadłowstręt

Zaburzenia metabolizmu

Często: Odwodnienie, utrata łaknienia, hipokaliemia

 

i odżywiania

Niezbyt często: Hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, niedobór albumin

 

 

we krwi, nadmierne pragnienie, hiperglikemia, hipokalcemia,

 

hipoglikemia, hiponatermia

Zaburzenia psychiczne

Często: Bezsenność, depresja, lęk

Niezbyt często: Niepokój ruchowy

 

 

Bardzo często: Neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezja

 

Często: Obwodowa neuropatia czuciowa, ból głowy, zaburzenia smaku,

Zaburzenia układu

zawroty głowy, obwodowa neuropatia ruchowa, ataksja, zaburzenia

czucia, senność

nerwowego

 

 

Niezbyt często: Polineuropatia, arefleksja, dyskineza, osłabienie odruchów,

 

neuralgia, utrata czucia, omdlenie, zawroty głowy ze zmiany położenia,

 

ból neuropatyczny, drżenie

 

Często: Nasilone łzawienie, niewyraźne widzenie, suche oko, suche

 

zapalenie spojówki i rogówki, wypadanie rzęs

Zaburzenia oka

Niezbyt często: Podrażnienie oczu, ból oczu, nieprawidłowe widzenie,

obniżenie ostrości wzroku, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia,

 

 

swędzenie oczu, zapalenie rogówki

 

Rzadko: Torbielowaty obrzęk plamki2

Zaburzenia ucha i

Często: Zawroty głowy

 

błędnika

Niezbyt często: Ból ucha, szum uszny

 

 

Często: Tachykardia, arytmia, częstoskurcz nadkomorowy

Zaburzenia serca

Rzadko: Bradykardia, zatrzymanie akcji serca, zaburzenia czynności lewej

 

 

komory, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy2

 

Często: Uderzenie krwi do głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy,

 

nadciśnienie, obrzęk limfatyczny

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: Niedociśnienie, zimne kończyny, niedociśnienie

 

ortostatyczne

 

Rzadko: Zakrzepica

 

Często: Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych3, duszność,

 

krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, katar, wyciek wodnisty z

Zaburzenia układu

nosa

 

oddechowego, klatki

Niezbyt często: Kaszel z odpluwaniem, duszność wysiłkowa,

piersiowej i śródpiersia

zablokowanie zatok, ściszenie odgłosów oddechowych, wysięk

 

opłucnowy, katar alergiczny, chrypka, zablokowany nos, suchość błony

 

śluzowej nosa, świszczący oddech, zator w płucach, choroba zatorowo-

 

zakrzepowa płuc

 

Bardzo często: Nudności, biegunka, wymioty, zaparcie, zapalenie jamy

 

ustnej

Zaburzenia żołądka i

Często: Ból brzuch, wzdęcia, ból w nadbrzuszu, niestrawność, refluks

żołądkowo-przełykowy, osłabienie czucia w jamie ustnej

jelit

 

 

Niezbyt często: Dysfagia, oddawanie wiatrów, ból języka, suchość w jamie

 

ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu,

 

owrzodzenie jamy ustnej, ból w jamie ustnej, krwotok z odbytu

Zaburzenia wątroby i

Niezbyt często: Hepatomegalia

dróg żółciowych

 

 

Bardzo często: Łysienie, wysypka

 

Często: Zaburzenie paznokci, świąd, suchość skóry, rumień,

 

zabarwienie/odbarwienie paznokci, nadmierna pigmentacja skóry,

 

oddzielenie się płytki paznokciowej, zmiany w paznokciach

Zaburzenia skóry i

Niezbyt często: Tkliwość łożyska paznokci, pokrzywka, ból skóry, reakcja

nadwrażliwości na światło, zaburzenia pigmentacji, swędząca wysypka,

tkanki podskórnej

zaburzenie skóry, nadmierna potliwość, złuszczenie paznokcia, wysypka

 

 

rumieniowa, wysypka uogólniona, zapalenie skóry, poty nocne, wysypka

 

grudkowo-plamkowa, bielactwo, przerzedzenie owłosienia, dolegliwość w

 

obrębie paznokcia, uogólniony świąd, wysypka grudkowa, wysypka

 

plamkowa, zmiana skórna, obrzęk twarzy

 

Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona2, toksyczna nekroliza naskórka2

 

Bardzo często: Ból stawów, ból mięśniowy

Zaburzenia mięśniowo-

Często: Ból w kończynach, ból w kościach, ból pleców, kurcze mięśni, ból

kończyny

szkieletowe i tkanki

 

łącznej

Niezbyt często: Ból ścian klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, ból

 

 

karku, ból w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból

 

boku, dolegliwości kończyn, osłabienie mięśni

Zaburzenia nerek i dróg

Niezbyt często: Bolesne oddawanie moczu, częstomocz, krwiomocz,

moczowych

oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymanie moczu

Zaburzenia układu

Niezbyt często: Bóle piersi

rozrodczego i piersi

 

 

Bardzo często: Zmęczenie, osłabienie, gorączka.

 

Często: Obrzęk obwodowy, zapalenie błony śluzowej, ból, zesztywnienie

 

mięśni, obrzęk, osłabienie, zmniejszenie stanu sprawności, ból w klatce

Zaburzenia ogólne i

piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, letarg, nadmierna

gorączka

stany w miejscu podania

 

 

Niezbyt często: Dolegliwość w obrębie klatki piersiowej, chód

 

patologiczny, obrzęki, odczyn w miejscu wstrzyknięcia

 

Rzadko: Wynaczynienie

 

Często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności

 

aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy

 

asparaginianowej, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby krwinek

 

czerwonych, zwiększenie temperatury ciała, zwiększenie aktywności

 

transferazy gamma-glutamylowej, zwiększenie aktywności fosfatazy

Badania diagnostyczne

zasadowej we krwi

 

 

Niezbyt często: Zwiększone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała,

 

zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie

 

stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi,

 

zwiększenie stężenia fosforu we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we

 

krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny

Urazy, zatrucia i

Niezbyt często: Urazy

 

powikłania po zabiegach

Rzadko: Zjawisko nawrotu objawów popromiennych, popromienne

 

zapalenie płuc

MedDRA = Słownik terminologii medycznej stosowanej w zakresie postępowań związanych z produktami leczniczymi (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities)

SMQ = grupowanie kilku preferowanych terminów słownika MedDRA w celu opisania zagadnienia medycznego (ang. Standarized MedDRA Query).

1Częstość reakcji nadwrażliwości obliczona była w oparciu o jeden zdecydowanie powiązany przypadek w populacji 789 chorych.

2Zgodnie z informacjami uzyskanymi na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu Abraxane do obrotu.

3Częstość występowania zapalenia pęcherzyków płucnych obliczono na podstawie połączonych danych z badań klinicznych z udziałem

1 310 pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w monoterapii raka piersi oraz w innych wskazaniach, z zastosowaniem MedDRA SMQ

– śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niżej wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u 229 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którym raz na trzy tygodnie podawano produkt Abraxane w dawce 260 mg/m2 pc. w kluczowym badaniu klinicznym fazy III.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Najczęstszym, ważnym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (zaobserwowana u 79% pacjentów), która szybko przemijała i była zależna od dawki. U 71% pacjentów obserwowano leukopenię. Neutropenia 4. stopnia (< 500 komórek/mm3) wystąpiła u 9% pacjentów, u których stosowano produkt Abraxane. Gorączka neutropeniczna wystąpiła u czterech pacjentów leczonych produktem Abraxane. Niedokrwistość (Hb < 10 g/dl) zaobserwowano u 46% pacjentów leczonych produktem Abraxane; a w trzech przypadkach była to niedokrwistość ciężka (Hb < 8 g/dl). Limfopenię obserwowano u 45% pacjentów.

Zaburzenia układu nerwowego

Ogólnie biorąc, u pacjentów otrzymujących produkt Abraxane częstość występowania i nasilenie neurotoksyczności były zależne od dawki. Neuropatia obwodowa (głównie neuropatia czuciowa stopnia 1. lub 2.) zaobserwowana została u 68% pacjentów przyjmujących produkt Abraxane, przy czym 10% miało neuropatię stopnia 3., zaś stopnia 4. nie zaobserwowano.

Zaburzenia żołądka i jelit

Nudności pojawiły się u 29% pacjentów, a biegunka u 25% pacjentów.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

U > 80% pacjentów leczonych produktem Abraxane wystąpiło łysienie. Większość przypadków łysienia miała miejsce w okresie krótszym niż miesiąc od rozpoczęcia stosowania produktu Abraxane. Oczekuje się, że nasilone wypadanie włosów (≥ 50%) nastąpi u większości pacjentów, u których wystąpiło łysienie.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

U 32% pacjentów przyjmujących produkt Abraxane wystąpiły bóle stawowe, określone jako ciężkie w 6% przypadków. Bóle mięśniowe wystąpiły u 24% pacjentów przyjmujących produkt Abraxane, określone jako ciężkie w 7% przypadków. Objawy były zwykle przemijające, występowały po trzech dniach od podania dawki produktu Abraxane i ustępowały w ciągu tygodnia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

W 40% przypadków obserwowano osłabienie/znużenie.

Gruczolakorak trzustki (produkt Abraxane stosowany w skojarzeniu z gemcytabiną)

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Występowanie działań niepożądanych oceniano u 421 pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną oraz u 402 pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę w ramach systemowej terapii pierwszego rzutu przerzutowego gruczolakoraka trzustki, w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III. W tabeli 7 wymienione zostały działania niepożądane obserwowane u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki otrzymujących produkt Abraxane

w skojarzeniu z gemcytabiną.

Tabela 7: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną (N=421)

Zakażenia i zarażenia

Często: Posocznica, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej

pasożytnicze

 

Zaburzenia krwi i układu

Bardzo często: Neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia

Często: Pancytopenia

chłonnego

Niezbyt często: Zakrzepowa plamica małopłytkowa

 

 

 

Zaburzenia metabolizmu

Bardzo często: Odwodnienie, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia

i odżywiania

 

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często: Bezsenność, depresja

Często: Lęk

 

 

 

Zaburzenia układu

Bardzo często: Neuropatia obwodowa1, zaburzenia smaku, ból głowy,

zawroty głowy

nerwowego

Niezbyt często: Porażenie nerwu twarzowego

 

 

 

Zaburzenia oka

Często: Nasilone łzawienie,

Niezbyt często: Torbielowaty obrzęk plamki

 

 

 

Zaburzenia serca

Często: Zastoinowa niewydolność serca, tachykardia

 

 

Zaburzenia naczyniowe

Często: Niedociśnienie, nadciśnienie

 

 

Zaburzenia układu

Bardzo często: Duszność, krwawienie z nosa, kaszel

oddechowego, klatki

Często: Zapalenie pęcherzyków płucnych2, zatkanie nosa

piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: Suchość w gardle, suchość błony śluzowej nosa

 

 

 

Bardzo często: Nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, ból brzucha, ból w

Zaburzenia żołądka i

nadbrzuszu

jelit

Często: Zapalenie jamy ustnej, niedrożność jelit, zapalenie jelita grubego,

 

suchość w jamie ustnej

 

 

Zaburzenia wątroby i

Często: Zapalenie dróg żółciowych

dróg żółciowych

 

Zaburzenia skóry i

Bardzo często: Łysienie, wysypka

tkanki podskórnej

Często: Świąd, suchość skóry, zaburzenia paznokci, rumień

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

Bardzo często: Ból kończyn, ból stawów, ból mięśni

szkieletowe i tkanki

Często: Osłabienie mięśni, ból kości

łącznej

 

 

 

Zaburzenia nerek i dróg

Często: Ostra niewydolność nerek

moczowych

Niezbyt często: Zespół hemolityczno-mocznicowy

 

 

Zaburzenia ogólne i

Bardzo często: Zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka, osłabienie,

dreszcze

stany w miejscu podania

Często: Odczyn w miejscu wstrzyknięcia

 

 

 

 

Bardzo Często: Zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności

 

aminotransferazy alaninowej

Badania diagnostyczne

Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej,

 

zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny

 

we krwi

 

 

MedDRA = Słownik terminologii medycznej stosowanej w zakresie postępowań związanych z produktami leczniczymi (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities)

SMQ = grupowanie kilku preferowanych terminów słownika MedDRA w celu opisania zagadnienia medycznego (ang. Standarized MedDRA Query).

1Neuropatia obwodowa oceniana z zastosowaniem SMQ (szeroki zakres)

2Zapalenie płuc oceniane na podstawie SQM dla śródmiąższowego zapalenia płuc (szeroki zakres)

W tym randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III z grupą kontrolną, działania niepożądane, które w ciągu 30 dni od podania ostatniej dawki badanego leku prowadziły do zgonu, wystąpiły u 4% pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną i u 4% pacjentów otrzymujących gemcytabinę w monoterapii.

Opis wybranych działań niepożądanych

Niżej wymieniono najczęściej występujące i klinicznie najistotniejsze działania niepożądane, jakie wystąpiły u 421 pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki, którym, w warunkach badania klinicznego fazy III, podawano produkt Abraxane w dawce 125 mg/m2 pc. w skojarzeniu

z gemcytabiną w dawce 1 000 mg/m2 pc., w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

W Tabeli 8 przedstawiono częstość i nasilenie zaburzeń hematologicznych wykrytych w testach laboratoryjnych u pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Abraxane w skojarzeniu

z gemcytabiną, lub tylko gemcytabinę.

Tabela 8: Nieprawidłowości hematologiczne wykryte w testach laboratoryjnych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki

 

Abraxane (125 mg/m2 pc.)/

gemcytabina

 

gemcytabina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopnie 1.-4.

Stopień 3.-4.

Stopnie 1.-4.

Stopień 3.-4.

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Niedokrwistośća,b

Neutropenia a,b

Trombocytopeniab,c

aocenie poddano 405 pacjentów otrzymujących produkt Abraxane/gemcytabinę

bocenie poddano 388 pacjentów otrzymujących gemcytabinę

cocenie poddano 404 pacjentów otrzymujących produkt Abraxane/gemcytabinę

Neuropatia obwodowa

U pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, mediana czasu do wystąpienia po raz pierwszy neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 140 dni. Mediana czasu do uzyskania poprawy o co najmniej 1 stopień wynosiła 21 dni, natomiast mediana czasu do uzyskania poprawy w przedmiocie neuropatii obwodowej stopnia 3. do stopnia 0. lub 1. wynosiła 29 dni. Spośród pacjentów, u których leczenie przerwano z powodu neuropatii obwodowej, 44% (31/70 pacjentów) było w stanie kontynuować leczenie produktem Abraxane z zastosowaniem niższej dawki. U żadnego z pacjentów leczonych produktem Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4.

Posocznica

W trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki, posocznicę zgłaszano u 5% pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, niezależnie od tego, czy wystąpiła u nich neutropenia. Powikłania choroby podstawowej - raka trzustki,

a w szczególności niedrożność dróg żółciowych lub obecność stentu w drogach żółciowych, uznano za istotne czynniki przyczyniające się do rozwoju posocznicy. Jeżeli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączki neutropenicznej należy wstrzymać podawanie produktu Abraxane

i gemcytabiny do czasu ustąpienia gorączki i zwiększenia ANC do ≥ 1 500 komórek/mm3, a następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem mniejszych poziomów dawki (patrz punkt 4.2).

Zapalenie pęcherzyków płucnych

Zapalenie pęcherzyków płucnych występowało u 4% pacjentów, u których stosowano produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną. Spośród 17 zgłoszonych przypadków posocznicy u pacjentów leczonych produktem Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się zgonem. Należy dokładnie obserwować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia pęcherzyków płucnych. Po zdiagnozowaniu zapalenia pęcherzyków płucnych i po wykluczeniu etiologii infekcyjnej, należy definitywnie przerwać stosowanie produktu Abraxane i gemcytabiny i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie oraz działania wspomagające (patrz punkt 4.2).

Niedrobnokomórkowy rak płuc (produkt Abraxane podawany w skojarzeniu z karboplatyną)

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W Tabeli 9 wymienione zostały działania niepożądane związane z podawaniem produktu Abraxane w skojarzeniu z karboplatyną.

Tabela 9: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem Abraxane w skojarzeniu z karboplatyną (N=514)

 

Często: Zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenia górnego układu

Zakażenia i zarażenia

oddechowego, zakażenia układu moczowego

pasożytnicze

Niezbyt często: Posocznica, kandydoza jamy ustnej

 

 

Bardzo często: Neutropenia1, trombocytopenia1, niedokrwistość1,

Zaburzenia krwi i układu

leukopenia1

Często: Gorączka neutropeniczna, limfopenia

chłonnego

 

Niezbyt często: Pancytopenia

Zaburzenia układu

Niezbyt często: Nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość

immunologicznego

 

Zaburzenia metabolizmu i

Bardzo często: zmniejszenie łaknienia

 

odżywiania

Często: Odwodnienie

 

Zaburzenia psychiczne

Często: Bezsenność

 

Bardzo często: Neuropatia obwodowa2

Zaburzenia układu

Często: Zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy

nerwowego

 

 

Zaburzenia oka

Często: Niewyraźne widzenie

Zaburzenia naczyniowe

Często: Niedociśnienie, nadciśnienie

 

Niezbyt często: Uderzenia gorąca

Zaburzenia układu

Bardzo często: Duszność

oddechowego, klatki

Często: Krwioplucie, krwawienie z nosa, kaszel

piersiowej i śródpiersia

 

Niezbyt często: Zapalenie płuc3

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Biegunka, wymioty, nudności, zaparcia

 

Często: Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, trudności z

 

przełykaniem

Zaburzenia wątroby i dróg

Często: Hiperbilirubinemia

żółciowych

 

 

Bardzo często: Wysypka, łysienie

Zaburzenia skóry i tkanki

Często: Świąd, zaburzenia paznokci

podskórnej

Niezbyt często: Łuszczenie się skóry, alergiczne zapalenie skóry,

 

 

pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-

Bardzo często: Ból stawów, ból mięśni

szkieletowe i tkanki łącznej

Często: Ból pleców, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy

 

 

Bardzo często: Zmęczenie, osłabienie, obrzęki obwodowe

Zaburzenia ogólne i stany w

Często: Gorączka, ból w klatce piersiowej

miejscu podania

Niezbyt często: Stan zapalny błony śluzowej, wynaczynienie w miejscu

 

 

infuzji, stan zapalny w miejscu infuzji, wysypka w miejscu infuzji

 

Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,

Badania diagnostyczne

zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej,

zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie

 

 

masy ciała

MedDRA = Słownik terminologii medycznej stosowanej w zakresie postępowań związanych z produktami leczniczymi (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities): SMQ = standaryzowana terminologia MedDRA

1W oparciu ocenę kliniczną: Maksymalny poziom mielosupresji (w populacji leczonej)

2Neuropatia obwodowa oceniana z zastosowaniem SMQ (szeroki zakres)

3Zapalenie płuc oceniane z zastosowaniem SMQ dla śródmiąższowego zapalenia płuc (szeroki zakres)

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych produktem Abraxane i karboplatyną, mediana czasu do pierwszego wystąpienia związanej z leczeniem neuropatii obwodowej stopnia 3. wynosiła 121 dni, natomiast mediana czasu do ustąpienia objawów związanych neuropatią obwodową ze stopnia 3. do stopnia 1. wynosiła 38 dni. U żadnego z pacjentów leczonych produktem Abraxane i karboplatyną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4.

W grupie pacjentów leczonych produktem Abraxane niedokrwistość i trombocytopenia były zgłaszane częściej niż w grupie pacjentów leczonych produktem Taxol (odpowiednio, 54% vs. 28% oraz 45% vs. 27%).

Zgłaszana przez pacjenta toksyczność taksanów została poddana ocenie z wykorzystaniem 4 podskal kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii nowotworów FACT dla taksanów. Z wykorzystaniem analizy powtórzeń pomiarów, w trzech z czterech podskal (neuropatia obwodowa, ból w dłoniach i stopach, słyszenie) wykazano wyższość produktu Abraxane i karboplatyny (p ≤ 0,002). Dla innej podskali (obrzęk) nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami leczonych pacjentów.

Wyniki obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu

W czasie obserwacji po wprowadzeniu do obrotu produktu Abraxane zgłaszane były porażenia nerwów czaszkowych, niedowład strun głosowych i w rzadkich wypadkach reakcje nadwrażliwości o ciężkim przebiegu.

W trakcie leczenia produktem Abraxane rzadko zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia w wyniku torbielowatego obrzęku plamki. W przypadku rozpoznania torbielowatego obrzęku plamki należy przerwać leczenie produktem Abraxane.

U niektórych pacjentów wcześniej leczonych kapecytabiną, w ramach ciągłej obserwacji po wprowadzeniu produktu Abraxane do obrotu zgłaszany był zespół dłoniowo-podeszwowy. Ponieważ te zdarzenia niepożądane zgłaszane były dobrowolnie w ramach praktyki klinicznej, nie można określić rzeczywistej częstości występowania ani związku przyczynowego zdarzeń z podawanym lekiem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie paklitakselu. W wypadku przedawkowania należy pacjenta ściśle obserwować. Leczenie należy skierować na główne przewidywane objawy toksyczności, tzn. zahamowanie czynności szpiku kostnego, zapalenie śluzówki i neuropatię obwodową.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego, taksany, kod ATC: L01CD01

Mechanizm działania

Paklitaksel jest lekiem przeciwmikrotubulowym, promującym budowę mikrotubul z dimerów tubuliny i stabilizującym mikrotubule poprzez zapobieganie depolimeryzacji. W wyniku tej stabilizacji

następuje zahamowanie normalnej dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, która jest niezbędna dla zasadniczych funkcji interfazy i mitozy komórki. Poza tym, paklitaksel wywołuje tworzenie zaburzonych formacji lub „pęczków” mikrotubul przez cały cykl życiowy komórki oraz licznych gwiazd mikrotubul w czasie mitozy.

Produkt Abraxane zawiera nanocząsteczki wielkości około 130 nm zbudowane z albuminy surowicy ludzkiej i paklitakselu, w których paklitaksel występuje w postaci niekrystalicznej, amorficznej. Po podaniu dożylnym nanocząsteczki ulegają natychmiastowej dysocjacji do rozpuszczalnych kompleksów albuminy z paklitakselem wielkości 10 nm. Albumina jest znanym czynnikiem ułatwiającym śródbłonkową, kaweolarną transcytozę składników osocza. Badania in vitro wykazały, że obecność albuminy w produkcie Abraxane usprawnia transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Podejrzewa się, że usprawniony kaweolarny transport przez błony komórkowe odbywa się za pośrednictwem receptora albuminy gp-60 oraz, że w okolicy guza następuje zwiększone gromadzenie się paklitakselu dzięki białku SPARC (ang. Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine), które wiąże się z albuminą.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rak piersi

Dane zebrane w dwóch otwartych badaniach jednoramiennych z udziałem 106 pacjentów oraz w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III z udziałem 454 pacjentów potwierdzają, że produkt Abraxane może być stosowany w przerzutowym raku piersi. Dane te przedstawione są poniżej.

Otwarte badania jednoramienne

W pierwszym badaniu produkt Abraxane podawany był w 30-minutowej infuzji w dawce 175 mg/m2 pc. grupie 43 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. W drugim badaniu podawano 300 mg/m2 pc. w postaci 30-minutowej infuzji grupie 63 pacjentów z przerzutowym rakiem piersi. Pacjentów leczono bez premedykacji steroidami i bez wspomagającego stosowania G-CSF (ang. Granulocyte Cell Stimulating Factor). Cykle leczenia podawano co 3 tygodnie. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów wynosiły odpowiednio 39,5% (95% CI: 24,9% - 54,2%) i 47,6%

(95% CI: 35,3% – 60,0%). Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 5,3 miesiąca (175 mg/m2; 95% CI: 4,6 – 6,2 mies.) oraz 6,1 miesiąca (300 mg/m2; 95% CI: 4,2 – 9,8 mies.)

Randomizowane badanie porównawcze

To wieloośrodkowe badanie kliniczne przeprowadzone zostało z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy leczeni byli co 3 tygodnie paklitakselem w monoterapii, stosowanym w rozpuszczalniku w dawce 175 mg/m2 pc. podawanej w czasie 3-godzinnej infuzji z premedykacją osłaniającą przed nadwrażliwością (N = 225), albo produktem Abraxane w dawce 260 mg/m2 pc. podawanym w czasie 30-minutowej infuzji bez premedykacji (N = 229).

Przy przystępowaniu do badania 64% pacjentów cechowało upośledzenie stanu sprawności (ECOG 1 lub 2); u 79% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a u 76% występowały więcej niż 3 miejsca przerzutów. Czternastu procent pacjentów nie poddawano wcześniej żadnej chemioterapii; 27% poddano chemioterapii wyłącznie terapii adiuwantem, 40% wyłącznie chemioterapii przeciwprzerzutowej, a 19% zarówno chemioterapii adiuwanetem, jak i chemioterapii przeciwprzerzutowej. Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymywało lek badany jako terapię drugiego lub dalszego rzutu. Siedemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej antracykliny.

Wyniki wskaźnika odpowiedzi ogółem, czasu do progresji i przeżycia bez progresji u pacjentów poddawanych terapii > 1. rzutu podane są poniżej.

Tabela 10: Wyniki dotyczące wskaźnika odpowiedzi ogółem, mediany czasu do progresji i przeżycia bez progresji, w ocenie lekarza prowadzącego badanie

Parametr

Abraxane

Paklitaksel w rozpuszczalniku

Wartość p

skuteczności

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Wskaźnik odpowiedzi [95% CI] (%)

 

 

 

>1. rzut terapii

26,5

[18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

 

 

 

 

 

*Mediana czasu do progresji [95% CI] (tygodnie)

 

 

 

>1. rzut terapii

20,9

[15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

 

 

 

 

 

*Mediana przeżycia bez progresji [95% CI] (tygodnie)

 

 

 

>1. rzut terapii

20,6

[15,6; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

 

 

 

 

 

*Przeżycie [95% CI]

(tygodnie)

 

 

 

>1. rzut terapii

56,4

[45,1; 76,9] (n = 131)

46,7

[39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

 

 

 

 

 

 

*Dane te pochodzą z Addendum do Raportu Badania Klinicznego CA012-0, wersja oznaczona jako ostateczna (23 marca 2005 r.)

atest chi-kwadrat

btest log-rank

U dwustu dwudziestu dziewięciu pacjentów leczonych produktem Abraxane w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa stosowania leku. Neurotoksyczność paklitakselu oceniano na podstawie poprawy o jeden stopień u pacjentów z objawami neuropatii obwodowej 3. stopnia w dowolnym momencie terapii. Naturalny przebieg neuropatii obwodowej do powrotu do wartości wyjściowych ze względu na toksyczność kumulacyjną produktu Abraxane po > 6 kursach terapii nie został oceniony i pozostaje nieznany.

Gruczolakorak trzustki

Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne z udziałem 861 pacjentów, aby porównać leczenie skojarzone produktem Abraxane i gemcytabiną z monoterapią gemcytabiną, jako leczeniem pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki. Pacjentom (N=431) w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, podawano produkt Abraxane w postaci wlewu dożylnego trwającego od 30 do 40 minut, w dawce

125 mg/m2 pc., po czym we wlewie dożylnym trwającym od 30 do 40 minut podawano gemcytabinę w dawce 1 000 mg/mm2 pc. W grupie otrzymującej porównywane leczenie alternatywne, pacjentom (N=430) podawano gemcytabinę w monoterapii, zgodnie z zalecanym dawkowaniem i schematem leczenia. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub do wystąpienia nietolerowanej toksyczności leku. Spośród 431 pacjentów z gruczolakorakiem trzustki randomizowanych do grupy otrzymującej produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, większość (93%) stanowili pacjenci rasy białej, 4% pacjenci rasy czarnej i 2% pacjenci rasy żółtej. U 16% pacjentów stopień sprawności w skali Karnofsky’ego wynosił 100; u 42% pacjentów - 90; u 35% pacjentów - 80; u 7% pacjentów – 70, a u mniej niż 1% pacjentów wynosił poniżej 70. Z badania wykluczono pacjentów wysokiego

ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego, z chorobą tętnic obwodowych i (lub) zaburzeniami tkanki łącznej i (lub) śródmiąższową chorobą płuc.

Mediana czasu leczenia, jakiemu poddani byli pacjenci, wynosiła 3,9 miesiąca w grupie otrzymującej produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną i 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej gemcytabinę. Leczenie kontynuowano przez 6 miesięcy lub dłużej u 32% pacjentów w grupie otrzymującej produkt Abraxane z gemcytabiną, w porównaniu do 15% pacjentów w grupie otrzymującej gemcytabinę.

W populacji poddanej leczeniu mediana intensywności dawki gemcytabiny wynosiła 75% w grupie otrzymującej produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną oraz 85% w grupie otrzymującej gemcytabinę. Mediana relatywnej intensywności dawki produktu Abraxane wynosiła 81%. Mediana dawki kumulacyjnej gemcytabiny była wyższa w grupie otrzymującej produkt Abraxane

z gemcytabiną (11 400 mg/m2 pc.) w porównaniu do grupy otrzymującej gemcytabinę

(9 000 mg/m2 pc.).

Pierwszorzędnym punktem końcowym oceny skuteczności była przeżywalność ogółem (OS; ang. Overall Survival). Kluczowymi drugorzędnymi punktami końcowymi były przeżycie bez progresji (PFS; ang. Progression-Free Survival) oraz wskaźnik odpowiedzi ogółem (ORR; ang. Overall Response Rate). Obydwa współczynniki oceniano na podstawie niezależnej oceny radiologicznej przeprowadzonej centralnie metodą ślepej próby, z zastosowaniem wytycznych RECIST (wersja 1.0).

Tabela 11: Wyniki oceny skuteczności leczenia w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z gruczolakorakiem trzustki (grupa przeznaczona do leczenia)

 

Abraxane(125 mg/m2)/gemcytabina

 

Gemcytabina

 

(N = 431)

 

 

(N = 430)

Przeżywalność ogółem

 

 

 

 

Liczba zgonów (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Mediana przeżywalności

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

ogółem, miesiące (95% CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,72 (0,617;

0,835)

 

Wartość pb

 

<0,0001

 

Odsetek przeżywalności %

 

 

 

 

(95% CI) w ciągu

 

 

 

 

1 roku

35% (29,7; 39,5)

 

22% (18,1; 26,7)

2 lat

9% (6,2; 13,1)

 

 

4% (2,3; 7,2)

75. percentyl przeżywalności

14,8

 

 

11,4

ogółem (miesiące)

 

 

 

 

 

 

Przeżycie bez progresji

 

 

 

 

Zgon lub progresja choroby,

 

 

 

 

n (%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Mediana przeżycia bez

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

progresji, miesiące (95% CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,69 (0,581; 0,821)

 

Wartość pb

 

<0,0001

 

Wskaźnik odpowiedzi ogółem

 

 

 

 

Potwierdzona odpowiedź

99 (23)

 

 

31 (7)

całkowita lub częściowa

 

 

ogółem, n (%)

 

 

 

 

95% CI

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95% CI)

 

3,19 (2,178;

4,662)

 

Wartość p (test chi-kwadrat)

 

<0,0001

 

CI = przedział ufności (ang. Conifidence Interval); HRA+G/G= hazard względny dla Abraxane + gemcytabina/gemcytabina; pA+G/pG = współczynnik odsetka odpowiedzi dla Abraxane+gemcytabina/gemcytabina.

awielowarstwowy model proporcjonalnego hazardu Coxa

bwielowarstwowy test log-rank, z uwzględnieniem regionów geograficznych (Ameryka północna vs inne regiony), stopnia sprawności w skali Karnofsky’ego (70 do 80 vs 90 do 100), oraz obecności przerzutów do wątroby (tak vs nie).

Wystąpiło statystycznie istotne zwiększenie OS u pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie gemcytabinę – mediana OS zwiększyła się o 1,8 miesiąca, całkowite ryzyko zgonu zmniejszyło się o 28%, przeżywalność w ciągu 1 roku zwiększyła się o 59%, a przeżywalność w ciągu 2 lat zwiększyła się o

125%.

Rysunek 1: Krzywa przeżywalności ogółem Kaplana-Meiera (grupa przeznaczona do leczenia)

Odsetek przeżywalności

1,0

ABRAXANE+ gemcytabina

0,9

Gemcytabina

 

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

(Pacjenci obarczeni ryzykiem)

ABX/GEM:

GEM:

Czas (miesiące)

Grupa pacjentów otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną wyróżniała się pod względem korzystnego wpływu leczenia na czas przeżycia ogółem w większości predefiniowanych podgrup (włącznie z kryterium płci, sprawności w skali Karnofsky’ego, regionu geograficznego, pierwotnej lokalizacji raka trzustki, stopnia zaawansowania w czasie diagnozy, obecności przerzutów do wątroby, występowania zrakowacenia otrzewnej, wcześniej przebytego zabiegu metodą Whipple’a, obecności stentu dróg żółciowych w chwili rozpoczęcia badania, stwierdzonych przerzutów do płuc oraz ilości ognisk przerzutowych). U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej, w grupach otrzymujących produkt Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną oraz gemcytabinę, hazard względny (HR) wynosił 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). U pacjentów z prawidłowym poziomem markera nowotworowego

CA 19-9 mierzonym na początku badania, hazard względny wynosił 1,7 (95% CI 0,692; 1,661).

Obserwowano statystycznie istotną poprawę czasu do progresji u pacjentów leczonych produktem Abraxane w skojarzeniu z gemcytabiną, w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie gemcytabinę, z medianą zwiększenia PSF wynoszącą 1,8 miesiąca.

Niedrobnokomórkowy rak płuc

Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte badanie kliniczne

z udziałem 1052 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc stopnia IIIb/IV, nieleczonych dotąd chemioterapią. Celem badania było porównanie efektów stosowania produktu Abraxane w skojarzeniu z karboplatyną oraz paklitakselu w rozpuszczalniku w skojarzeniu z karboplatyną, jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Ponad 99% pacjentów miało sprawność stopnia 0 lub 1 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group). Z badania wyłączono pacjentów ze stwierdzoną wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2. lub poważnymi ryzykami medycznymi związanymi z jakimkolwiek głównym układem lub narządem.

Produkt Abraxane podano pacjentom (N=521) w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 30 minut w dawce 100 mg/m2 pc. w dniach 1., 8. i 15. każdego 21-dniowego cyklu, bez wcześniejszego leczenia sterydami, oraz bez profilaktyki z wykorzystaniem czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów. Natychmiast po zakończeniu podawania produktu Abraxane podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml wyłącznie w 1. dnia każdego 21-dniowego cyklu. Paklitaksel w rozpuszczalniku był podawany pacjentom (N=531) w dawce 200 mg/m2 pc. w postaci dożylnej infuzji w czasie 3 godzin ze standardową premedykacją, po czym natychmiast podawano dożylnie karboplatynę w dawce AUC = 6 mg•min/ml. Każdy z leków był podawany w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu. W obu grupach pacjentów leczenie stosowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. W obu grupach pacjenci otrzymali średnio 6 cykli leczenia (mediana).

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi ogółem, zdefiniowany jako procent pacjentów, u których uzyskano obiektywną, potwierdzoną odpowiedź całkowitą lub częściową. Odpowiedź oceniano na podstawie niezależnej, zcentralizowanej, zaślepionej analizy radiologicznej z wykorzystaniem systemu RECIST (wersja 1.0). U pacjentów z grupy otrzymującej produkt Abraxane/karboplatynę całkowity odsetek odpowiedzi był istotnie wyższy niż u pacjentów z grupy kontrolnej: 33% vs. 25%, p = 0,005 (Tabela 12). Stwierdzono istotną różnicę we wskaźniku odpowiedzi ogółem na produkt Abraxane/karboplatynę w porównaniu do grupy kontrolnej u pacjentów z niedrobnokomórkowym, płaskokomórkowym rakiem płuc (N=450, 41% vs 24%, p<0.001), jednak ta różnica nie wpływała na zmianę PFS lub OS. Nie stwierdzono różnicy w ORR pomiędzy badanymi grupami u pacjentów z rakiem niepłaskokomórkowym (N=602, 26% vs

25%, p=0,808).

Table 12: Wskaźnik odpowiedzi ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT)

 

Abraxane

 

Paklitaksel w

 

(100 mg/m2

 

rozpuszczalniku

 

pc./tydzień)

 

(200 mg/m2 pc. co

 

+ karboplatyna

 

3 tygodnie)

 

(N=521)

 

+ karboplatyna

Parametr skuteczności

 

 

(N=531)

Wskaźnik odpowiedzi ogółem (ocena niezależna)

 

 

 

Potwierdzona odpowiedź całkowita lub częściowa, n

 

 

 

(%)

170 (33%)

 

132 (25%)

95% CI (%)

28,6, 36,7

 

21,2, 28,5

pA/pT (95.1% CI)

1,313

(1,082, 1,593)

Wartość Pa

 

0,005

CI = przedział ufności; HRA/T = współczynnik ryzyka dla produktu Abraxane/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; pA/pT = stosunek współczynnika odpowiedzi dla produktu Abraxane/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna.

a Wartość P w oparciu o test chi-kwadrat.

Nie stwierdzono statystycznej różnicy w przeżyciu bez progresji pomiędzy dwiema leczonymi grupami (zgodnie z zaślepioną oceną radiologa) oraz przeżywalności ogółem, kolejna analiza równoważności została przeprowadzona dla PFS i OS, z odgórnie założonym marginesem równoważności wynoszącym 15%. Kryterium równoważności zostało spełnione zarówno progresji dla PFS, jak i OS, z górną granica 95% przedziału ufności dla powiązanych współczynników ryzyka na poziomie mniejszym niż 1,176 (Tabela 13).

Tabela 13: Analiza równoważności (non-inferiority) w zakresie przeżycia bez progresji oraz przeżywalności ogółem w randomizowanym badaniu dotyczącym niedrobnokomórkowego raka płuc (populacja ITT)

 

Abraxane

Paklitaksel w

 

(100 mg/m2/tydzień)

rozpuszczalniku

 

+ karboplatyna

(200 mg/m2 co

 

(N=521)

3 tygodnie)

 

 

+ karboplatyna

Parametr skuteczności

 

(N=531)

Przeżycie bez progresjia (ocena niezależna)

 

 

Śmierć lub progresja, n (%)

429 (82%)

442 (83%)

Mediana czasu przeżycia bez progresji (95% CI)

 

 

(miesiące)

6,8 (5,7, 7,7)

6,5 (5.7, 6.9)

HRA/T (95% CI)

0,949 (0,830, 1,086)

Przeżywalność ogółem

 

 

Liczba przypadków śmiertelnych, n (%)

360 (69%)

384 (72%)

Mediana OS (95% CI) (miesiące)

12,1 (10,8, 12,9)

11,2 (10.3, 12.6)

HRA/T (95,1% CI)

0,922 (0,797, 1,066)

CI = przedział ufności; HRA/T = współczynnik ryzyka dla produktu Abraxane/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna; pA/pT = stosunek współczynnika odpowiedzi dla produktu Abraxane/karboplatyny oraz paklitakselu w rozpuszczalniku/karboplatyna.

a Uwzględniając zalecenia metodyczne EMA dla analizy PFS jako punktu końcowego, brakujące obserwacje lub rozpoczęcie kolejnego leczenia nie podlegały cenzorowaniu.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek złożenia wyników badań produktu Abraxane we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu przerzutowy rak piersi, gruczolakorak trzustki oraz niedrobnokomórkowy rak płuc (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych określona została farmakokinetyka całkowitego paklitakselu po 30- i

180-minutowej infuzji produktu Abraxane w dawce od 80 do 375 mg/m2. Ekspozycja na paklitaksel

(AUC) wzrastała liniowo od 2 653 do 16 736 ng godz./ml po podaniu od 80 do 300 mg/m2.

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, w którym podawano produkt Abraxane dożylnie w dawce 260 mg/m2 przez 30 minut i porównano wyniki z grupą pacjentów otrzymujących iniekcje 175 mg/m2 paklitakselu w rozpuszczalniku podawane przez okres 3 godzin. W oparciu o farmakokinetyczną analizę niekompartmentową, osoczowy klirens paklitakselu podanego w postaci produktu Abraxane był większy (43%), niż w przypadku iniekcji paklitakselu w rozpuszczalniku; większa była też objętość dystrybucji (53%). Nie stwierdzono różnic w okresach półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

W badaniu z wykorzystaniem dawki wielokrotnej, przeprowadzonym na grupie 12 pacjentów otrzymujących dożylnie produkt Abraxane w dawce 260 mg/m2, zmienność wartości AUC u pojedynczych pacjentów wynosiła 19% (zakres 3,21%-37,70%). Nie było dowodów na kumulację paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia.

Dystrybucja

Po podaniu produktu Abraxane pacjentom z guzami litymi, paklitaksel wykazuje równomierną dystrybucję w komórkach krwi i w osoczu, oraz wiąże się silnie z białkami osocza (94%).

Wiązanie paklitakselu z białkami po podaniu produktu Abraxane zostało oszacowane na podstawie ultrafiltracji w porównawczym badaniu wewnątrzosobniczym. Frakcja niezwiązanego paklitakselu była znacznie większa po podawaniu produktu Abraxane (6,2%), niż po podawaniu paklitakselu w rozpuszczalniku (2,3%). Skutkowało to znacząco większą ekspozycją na niezwiązany paklitaksel po stosowaniu produktu Abraxane, w porównaniu do paklitakselu w rozpuszczalniku, chociaż ekspozycja całkowita w obu przypadkach była porównywalna. Jest to prawdopodobnie związane z faktem, że paklitaksel nie zostaje związany w micelach z substancji Cremophor EL, co ma miejsce po podaniu

paklitakselu w rozpuszczalniku. W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro wiązania z białkami osocza ludzkiego (z zastosowaniem paklitakselu w stężeniach od 0,1 do 50µg/ml) wskazują, że obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu czy difenhydraminy nie wpływa na zdolność wiązania paklitakselu z białkami.

W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, łączna objętość dystrybucji wynosi około 1741 l; duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową paklitakselu i/lub wiązanie się paklitakselu z tkankami.

Metabolizm i eliminacja

W oparciu o dane literaturowe, badania in vitro na mikrosomach z wątroby ludzkiej i skrawkach tkankowych wykazano, że paklitaksel metabolizowany jest głównie do 6α-hydroksypaklitakselu. Wykryto też dwa metabolity w mniejszych stężeniach: 3’-p-hydroksypaklitaksel i 6α- 3’-p-dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz zarówno przez CYP2C8, jak i CYP3A4.

U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, po 30-minutowym wlewie produktu Abraxane w dawce 260 mg/m2, średnie skumulowane wydalanie z moczem niezmienionej substancji czynnej wynosiło 4% całkowitej dawki podanej, z mniej niż 1% jako metabolity ( 6α-hydroksypaklitaksel i 3’-p-hydroksypaklitaksel), co wskazuje na znaczący klirens pozanerkowy. Paklitaksel jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego i wydzielania z żółcią.

W zakresie dawek klinicznych od 80 do 300 mg/m2, średni klirens osoczowy paklitakselu wynosił od 13 do 30 l/godz./m2, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił od 13 do

27 godzin.

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę populacyjną produktu Abraxane badano u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Analizą objęci byli pacjenci z prawidłową czynnością wątroby (n=130) i z istniejącym wcześniej łagodnym (n=8), umiarkowanym (n=7) lub ciężkim (n=5) zaburzeniem czynności wątroby (według kryteriów NCI-ODWG; ang. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group). Wyniki wskazują, że łagodne zaburzenie czynności wątroby (bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 x górna granica normy) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu. U pacjentów z umiarkowanym (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 x górna granica normy) lub ciężkim (bilirubina całkowita > 3 do ≤ 5 x górna granica normy) zaburzeniem czynności wątroby występuje zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22% do 26% oraz około 20% zwiększenie średniej wartości AUC dla paklitakselu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenie czynności wątroby nie ma wpływu na średnie maksymalne stężenie (Cmax) paklitakselu. Ponadto eliminacja paklitakselu wykazuje ujemną korelację z bilirubiną całkowitą oraz dodatnią korelacją z albuminą w surowicy.

Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wskazuje na brak korelacji pomiędzy czynnością wątroby (określaną na podstawie wyjściowej wartości albuminy lub bilirubiny całkowitej) a neutropenią, po korekcie na ekspozycję na produkt Abraxane.

Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z bilirubiną całkowitą

>5 x górna granica normy, ani pacjentów z przerzutowym gruczolakorakiem trzustki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmowała pacjentówi z prawidłową czynnością nerek (n=65) oraz z istniejącym wcześniej łagodnym (n=61), umiarkowanym (n=23) lub ciężkim (n=l) zaburzeniem czynności nerek (według wersji wstępnej wytycznych kryteriów FDA z 2010 r.).

Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 do < 90 ml/min) nie ma istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i Cmax) na paklitaksel. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych w odniesieniu do pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; nie ma dostępnych danych w odniesieniu do pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Populacyjna analiza farmakokinetyczna produktu Abraxane obejmowała pacjentów w wieku od 24 do 85 lat i wykazała, że wiek nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz systemową ekspozycję (AUC i Cmax) na paklitaksel.

Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystujące dane pochodzące od

125 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i powyżej mogą być bardziej narażeni na wystąpienie neutropenii podczas pierwszego cyklu leczenia, jednak wiek nie wpływa na osoczową ekspozycję na paklitaksel.

Inne czynniki wewnętrzne

Populacyjne analizy farmakokinetyczne produktu Abraxane wykazują, że płeć, rasa (azjatycka w porównaniu do białej) oraz rodzaj litego guza nie mają klnicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i Cmax) na paklitaksel. AUC dla paklitakselu u pacjentów o masie ciała równej 50 kg było niższe o około 25% w porównaniu do pacjentów o masie ciała równej 75 kg. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Potencjał rakotwórczy paklitakselu nie był przedmiotem badań. Jednakże na podstawie danych literaturowych wydaje się, że paklitaksel w dawkach klinicznych może być potencjalnie czynnikiem rakotwórczym i genotoksycznym, ze względu na jego farmakodynamiczny mechanizm działania. Wykazano, że paklitaksel działa klastogennie in vitro (aberracje chromosomalne w ludzkich limfocytach) oraz in vivo (test mikrojądrowy u myszy). Wykazano, że paklitaksel działa genotoksyczne in vivo (test mikrojądrowy u myszy), ale nie indukuje mutagenności w teście Amesa, ani w teście mutacji genu fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (CHO/HGPRT) na jajnikach chińskiego chomika.

Stosowanie paklitakselu w dawkach mniejszych od dawki leczniczej dla ludzi wiązano z obniżeniem płodności i toksycznością dla płodu u szczurów. Badania produktu Abraxane na zwierzętach przy klinicznie istotnym poziomie ekspozycji na lek wykazują jego nieodwracalny wpływ toksyczny na męskie organy rozrodcze.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Roztwór albuminy ludzkiej (zawierający sód, sól sodową kwasu kaprylowego oraz N-acetylo-

DL-tryptofanu).

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3Okres ważności

Nieotwarte fiolki 3 lata

Trwałość odtworzonej zawiesiny we fiolce

Po odtworzeniu należy zawiesinę przenieść natychmiast do worka do infuzji. Jednakże wykazano chemiczną i fizyczną trwałość zawiesiny przez 8 godzin w temp. 2°C-8°C w opakowaniu zewnętrznym i przy ochronie przed jaskrawym światłem. W czystym pokoju może zostać zastosowana inna ochrona przed światłem.

Trwałość odtworzonej zawiesiny w worku do infuzji

Odtworzoną zawiesinę przeniesioną do worka do infuzji należy użyć natychmiast. Jednakże wykazano chemiczną i fizyczną trwałość zawiesiny przez 8 godzin w temperaturze nie większej niż 25°C.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nieotwarte fiolki

Fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Chłodzenie lub zamrożenie nie wpływają niekorzystnie na trwałość produktu. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

Zawiesina po odtworzeniu

Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka 50 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma butylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 100 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą.

Fiolka 100 ml (szkło typu 1) z korkiem (guma butylowa) i kapturkiem (aluminium), zawierająca 250 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą.

Rozmiar opakowania: jedna fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i podawania leku

Paklitaksel jest cytotoksycznym produktem leczniczym służącym do leczenia raka. Podobnie jak w przypadku innych substancji potencjalnie toksycznych, z produktem Abraxane należy obchodzić się z ostrożnością. Zalecane jest stosowanie rękawiczek, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Jeśli zawiesina znajdzie się w kontakcie z naskórkiem, należy natychmiast dokładnie spłukać go wodą z mydłem. Jeśli zawiesina znajdzie się w kontakcie z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Produkt Abraxane powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez personel odpowiednio przeszkolony w obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi. Pracownice ciężarne nie powinny pracować z produktem Abraxane.

W związku z możliwością wynaczynienia, zaleca się dokładną obserwację miejsca infuzji w kierunku możliwego wydostawania się produktu leczniczego poza naczynie podczas podawania. Ograniczenie zgodne z zaleceniem czasu infuzji produktu Abraxane do 30 minut obniża prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją.

Odtwarzanie i podawanie leku

Produkt Abraxane sprzedawany jest w postaci jałowego liofilizowanego proszku, który należy odtworzyć przed użyciem. Po odtworzeniu zawiesina zawiera 5 mg paklitakselu w postaci nanocząsteczkowego kompleksu z albuminą w każdym mililitrze.

Fiolka zawierająca 100 mg: jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Abraxane 20 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Fiolka zawierająca 250 mg: jałową strzykawką powoli (przez okres co najmniej 1 minuty) wstrzyknąć do fiolki produktu Abraxane 50 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%).

Roztwór należy kierować na wewnętrzną ściankę fiolki. Nie należy wstrzykiwać roztworu bezpośrednio na proszek, gdyż powoduje to pienienie się.

Po dodaniu roztworu fiolkę należy odstawić na okres co najmniej 5 minut, co pozwala na właściwe zwilżenie proszku. Następnie wolno i delikatnie mieszać zawartość ruchem obrotowym lub odwracając fiolkę do góry dnem, przez co najmniej 2 minuty, do momentu całkowitego zawieszenia proszku. Należy unikać wytworzenia piany. Jeśli wytworzy się piana lub bryłki, zawartość należy odstawić na co najmniej 15 minut do czasu opadnięcia piany.

Zawiesina po odtworzeniu powinna być mleczna i jednorodna, bez widocznego osadu. Może nastąpić nieznaczne osiadanie odtworzonej zawiesiny. Jeśli pojawi się strąt lub osad, fiolkę należy ponownie ostrożnie odwrócić do góry dnem, aby zapewnić całkowite odtworzenie zawiesiny.

Zawiesinę znajdującą się w fiolce należy dokładnie sprawdzić na obecność cząstek stałych. Nie należy podawać zawiesiny, jeżeli w fiolce znajdują się cząstki stałe.

Należy obliczyć dokładną objętość zawiesiny o stężeniu 5 mg/ml wymaganą do podania pacjentowi i przenieść strzykawką odpowiednią ilość odtworzonej zawiesiny produktu Abraxane do pustego, jałowego worka do infuzji dożylnych (z PCW lub z innego materiału).

Wykorzystanie do przygotowania lub podawania produktu Abraxane przyrządów medycznych, w których jako lubrykant stosuje się olej silikonowy (tj. strzykawek oraz worków do infuzji dożylnych), może prowadzić do tworzenia się strątów białkowych. Produkt Abraxane należy podawać poprzez zestaw do infuzji zawierający filtr 15 μm, aby uniknąć podania opisanych strątów. Wykorzystanie filtra 15 μm zapewnia usunięcie strątów, nie zmieniając jednocześnie fizycznych lub chemicznych właściwości produktu przygotowanego do użycia.

Stosowanie filtrów o porach mniejszych niż 15 μm może prowadzić do zatkania filtra.

Do przygotowania i infuzji produktu Abraxane nie są wymagane specjalistyczne pojemniki ani zestawy niezawierające ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP). Nie należy używać filtrów wewnątrzcewnikowych.

Po podaniu zaleca się przepłukać linię dożylną 9 mg/ml (0,9%) roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań, aby zapewnić całkowite podanie dawki.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 11 stycznia 2008

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 stycznia 2013

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę