Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – Charakterystyka produktu leczniczego - N05AH01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADASUVE 4,5 mg, proszek do inhalacji, podzielony

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy inhalator jednodawkowy zawiera 5 mg loksapiny i dostarcza 4,5 mg loksapiny.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji).

Inhalator: białe urządzenie zakończone z jednej strony ustnikiem, a z drugiej strony — wyciąganą końcówką.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy ADASUVE jest stosowany do szybkiego opanowywania stanów łagodnego lub umiarkowanego pobudzenia u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem dwubiegunowym. Natychmiast po złagodzeniu ostrych objawów pobudzenia pacjenci powinni otrzymać standardowe leczenie.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy ADASUVE należy podawać wyłącznie w warunkach szpitalnych pod nadzorem personelu medycznego.

Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących układu oddechowego (skurcz oskrzeli) należy zapewnić dostęp do rozszerzających oskrzela krótko działających beta- agonistów.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego ADASUVE to 9,1 mg. W razie potrzeby po 2 godzinach można podać drugą dawkę. Nie należy podawać więcej niż dwóch dawek.

Można podać mniejszą dawkę, wynoszącą 4,5 mg, jeśli uprzednio dawka 9,1 mg nie była dobrze tolerowana przez pacjenta lub jeśli lekarz uznał mniejszą dawkę za bardziej odpowiednią.

Przez pierwszą godzinę po podaniu leku należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych skurczu oskrzeli.

Osoby starsze

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Brak dostępnych danych.

Upośledzenie czynności nerek i/lub wątroby

Nie badano stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby. Brak dostępnych danych.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ADASUVE u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podawanie poprzez inhalację. Produkt jest zapakowany w szczelnie zamkniętą torebkę (saszetkę). Ważne: produkt powinien pozostawać w saszetce do momentu używania.

Produkt wyjmuje się z saszetki tuż przed użyciem. Po wyciągnięciu końcówki z inhalatora zapala się zielona lampka wskazująca, że produkt jest gotowy do użycia. (Uwaga: produkt należy zastosować w ciągu 15 minut od wyciągnięcia końcówki). W celu pobrania produktu leczniczego pacjent oddycha przez ustnik, wykonując równomierny, głęboki wdech. Po zainhalowaniu leku pacjent wyjmuje ustnik z ust i na krótko wstrzymuje oddech. Produkt leczniczy został podany, gdy zgaśnie zielone światło. Podczas użytkowania powierzchnia urządzenia może się nagrzewać. Jest to normalne zjawisko .

W celu uzyskania pełnej instrukcji stosowania produktu leczniczego ADASUVE należy zapoznać się z informacjami dla personelu medycznego w ulotce dla pacjenta.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na amoksapinę.

Pacjenci z ostrymi oznakami/objawami ze strony układu oddechowego (np. ze świszczącym oddechem) lub czynną chorobą dróg oddechowych [np. astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)] (patrz punkt 4.4).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Trzeba prawidłowo stosować inhalator ADASUVE, aby pobrać pełną dawkę loksapiny. Personel medyczny powinien dopilnować, aby pacjent użył inhalatora we właściwy sposób.

Skuteczność produktu leczniczego ADASUVE może być ograniczona, jeśli pacjent jednocześnie otrzymuje inne produkty lecznicze, zwłaszcza inne leki przeciwpsychotyczne.

Skurcz oskrzeli

W badaniach klinicznych z użyciem placebo u osób z astmą lub POChP bardzo często obserwowano skurcz oskrzeli. Do jego wystąpienia dochodziło w ciągu 25 minut od podania leku. Dlatego w tym czasie należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkt leczniczy ADASUVE. Nie badano stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z innymi postaciami choroby płuc. Jeśli po podaniu produktu leczniczego ADASUVE wystąpi skurcz oskrzeli, pacjent może być leczony krótko działającymi beta- agonistami rozszerzającymi oskrzela, np. salbutamolem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Produktu leczniczego ADASUVE nie należy podawać ponownie pacjentom, u których wystąpiły jakiekolwiek oznaki/objawy ze strony układu oddechowego (patrz punkt 4.3).

Hipowentylacja

Z uwagi na pierwotne działanie loksapiny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) produkt leczniczy ADASUVE powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z upośledzeniem czynności oddechowej, np. u pacjentów z obniżoną czujnością lub depresją OUN wywołaną przez alkohol lub inne

działające ośrodkowo produkty lecznicze, takie jak leki przeciwlękowe, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opiaty itp. (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Nie badano stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów w podeszłym wieku, także u tych z psychozą związaną z demencją. Badania kliniczne z użyciem zarówno nietypowych, jak i konwencjonalnych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych wykazały zwiększone ryzyko zgonu po podaniu tych leków pacjentom w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją w porównaniu z pacjentami, którym podano placebo. Produkt leczniczy ADASUVE nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z demencją.

Objawy pozapiramidowe

Znanymi skutkami stosowania leków z grupy przeciwpsychotyków są objawy pozapiramidowe (w tym ostra dystonia). Produkt leczniczy ADASUVE powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z objawami pozapiramidowymi w wywiadzie.

Dyskineza późna

Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych u pacjenta leczonego loksapiną, należy rozważyć przerwanie leczenia. Objawy te mogą czasowo pogłębić się lub wystąpić nawet po przerwaniu leczenia.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS)

Klinicznymi objawami NMS są wysoka gorączka, sztywność mięśni oraz zmienione stany świadomości, oznaki niestabilności układu autonomicznego (nieregularne tętno lub niestabilne ciśnienie krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Dodatkowe oznaki mogą obejmować podwyższony poziom fosfokinazy kreatynowej, mioglobinurię (rabdomiolizę), a także ostrą niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub wysoka gorączka bez widocznej przyczyny i bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego ADASUVE.

Niedociśnienie

W krótkoterminowych (24-godzinnych) badaniach kontrolowanych placebo, u pobudzonych pacjentów po podaniu produktu leczniczego ADASUVE obserwowano łagodne niedociśnienie. Jeśli wymagane jest leczenie lekami wazopresyjnymi, preferowanymi lekami są noradrenalina lub fenylefryna. Nie należy stosować adrenaliny, gdyż stymulacja adrenoreceptorów beta może pogłębić niedociśnienie w warunkach częściowej blokady adrenoreceptorów alfa wywołanej przez loksapinę (patrz punkt 4.5).

Układ krążenia

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z uprzednio występującymi chorobami układu krążenia. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z rozpoznaniem choroby układu krążenia (zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienna choroba serca, niewydolność serca albo zaburzenia przewodzenia w wywiadzie), choroby naczyń mózgowych lub dolegliwości zwiększających ryzyko wystąpienia niedociśnienia (odwodnienie, hipowolemia, a także leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi).

Odstęp QT

Podawanie pojedynczej i kolejnych dawek produktu leczniczego ADASUVE nie wydaje się być związane z istotnym klinicznie wydłużeniem odstępu QT. Należy jednak zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy ADASUVE jest podawany pacjentom z rozpoznaniem choroby układu krążenia lub wydłużenia odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, a także gdy jednocześnie stosuje się produkty lecznicze, które wydłużają odstęp

QT. Nie jest znane ryzyko wydłużenia odstępu QT w wyniku interakcji z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT.

Napady padaczkowe/drgawki

Loksapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie, gdyż obniża ona próg drgawkowy. Zgłaszano napady padaczkowe u pacjentów przyjmujących loksapinę doustnie w dawkach o działaniu przeciwpsychotycznym. Napady mogą występować u pacjentów z padaczką, nawet pozostających na rutynowej podtrzymującej terapii przeciwdrgawkowej (patrz punkt 4.5).

Działanie przeciwcholinergiczne

Z uwagi na swoje działanie przeciwcholinergiczne produkt leczniczy ADASUVE powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z jaskrą lub tendencją do zatrzymywania moczu, zwłaszcza w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych z grupy o działaniu przeciwcholinergicznym, stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona.

Zatrucie lub choroba fizyczna (delirium)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z pobudzeniem wywołanym zatruciem (upojeniem alkoholowym) lub chorobą fizyczną (delirium). Produkt leczniczy ADASUVE powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów nietrzeźwych lub w delirium (patrz punkt 4.5).

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie benzodiazepin lub innych leków nasennych i uspokajających, bądź leków wywołujących depresję oddechową może być związane z nadmiernym uspokojeniem i depresją oddechową lub niewydolnością oddechową. Jeśli podczas stosowania loksapiny niezbędne jest leczenie benzodiazepinami, pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nadmiernego uspokojenia lub niedociśnienia ortostatycznego.

W badaniu z jednoczesnym podawaniem wziewnym loksapiny i dożylnym lorazepamu w dawce 1 mg, nie wykazano znaczącego wpływu na częstość oddechu, saturację krwi, ciśnienie krwi czy częstość akcji serca, w porównaniu z podawaniem każdego z leków osobno. Nie badano stosowania lorazepamu w większych dawkach. Jednoczesne podawanie tych leków wykazało addytywne działanie sedatywne.

Wpływ produktu leczniczego ADASUVE na działanie innych leków

Loksapina nie powinna wywoływać klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi zarówno metabolizowanymi przez izoformy cytochromu P450 (CYP450), jak i ulegającymi glukuronidacji przez ludzką urydynotransferazę 5’-difosfoglukuronylową (UGTs).

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania loksapiny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi powodującymi obniżenie progu drgawkowego, np. fenotiazynami lub butyrofenonami, klozapiną, lekami trójpierścieniowymi lub selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), tramadolem, meflochiną (patrz punkt 4.4).

Badania in vitro wykazały, że loksapina nie jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), ale hamuje aktywność tego białka. Jednakże w stężeniach leczniczych lek ten nie powinien w stopniu istotnym klinicznie hamować transportu innych produktów leczniczych prowadzonego za pośrednictwem P-gp.

Z uwagi na pierwotne działanie loksapiny na OUN należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy ADASUVE w połączeniu z alkoholem lub innymi działającymi ośrodkowo produktami leczniczymi, takimi jak leki przeciwlękowe, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opiaty itp. Nie zbadano skutków stosowania loksapiny u pacjentów z zatruciem alkoholem lub innymi produktami leczniczymi (zarówno przepisanymi przez lekarza, jak i stosowanymi nielegalnie). W skojarzeniu z innymi lekami wywołującymi depresję OUN loksapina może spowodować ciężką depresję oddechową (patrz punkt 4.4).

Wpływ innych leków na działanie produktu leczniczego ADASUVE

Loksapina jest substratem dla monooksygenaz zawierających flawinę (FMO), a także kilku izoform cytochromu CYP450 (patrz punkt 5.2). W związku z tym ryzyko interakcji metabolicznych wywołanych wpływem leku na pojedynczy, konkretny izoenzym jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze będące inhibitorami lub induktorami tych enzymów, zwłaszcza jeśli jednocześnie przyjmowany produkt leczniczy hamuje lub indukuje działanie kilku enzymów biorących udział w metabolizmie loksapiny. Takie produkty lecznicze mogą zmieniać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu ADASUVE w sposób nieprzewidywalny. W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów cytochromu CYP1A2 (np. fluwoksaminy, cyprofloksacyny, enoksacyny, propranololu i refekoksybu).

Adrenalina

Jednoczesne podawanie loksapiny i adrenaliny może powodować pogłębienie niedociśnienia (patrz punkt 4.4).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

U noworodków, które w trzecim trymestrze ciąży narażone były na powtarzające się dawki leków przeciwpsychotycznych, występuje ryzyko niepożądanych reakcji, w tym objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia, o różnym stopniu ciężkości i czasie trwania. Zgłaszano przypadki pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, trudności w oddychaniu i zaburzeń odżywiania. W związku z tym należy rozważyć monitorowanie noworodków. Produkt leczniczy ADASUVE można stosować w trakcie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Stopień wydalania loksapiny lub produktów jej metabolizmu z ludzkim mlekiem nie jest znany. Jednak wykazano loksapinę i produkty jej metabolizmu w mleku psów w okresie laktacji. Należy zalecić pacjentkom, aby nie karmiły piersią przez 48 godzin od podania loksapiny i aby usunęły mleko wytworzone w tym czasie.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu loksapiny na płodność u ludzi. Wiadomo, że długotrwałe stosowanie leków przeciwpsychotycznych u ludzi może prowadzić do utraty libido i zaniku miesiączki. U samic szczura zaobserwowano wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem loksapiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na potencjał uspokajający, wywoływanie senności, zmęczenia lub zawrotów głowy, pacjenci nie powinni obsługiwać niebezpiecznych urządzeń, w tym pojazdów silnikowych, aż do upewnienia się, że loksapina nie wywołała u nich działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy ADASUVE wywiera silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocena działań niepożądanych na podstawie danych z badań klinicznych jest oparta na dwóch krótkoterminowych (24-godzinnych) badaniach klinicznych fazy 3 i jednym badaniu fazy 2A z grupą kontrolną przyjmującą placebo, obejmujących 524 dorosłych pacjentów z pobudzeniem związanym ze

schizofrenią (w tym 27 pacjentów z zaburzeniem schizoafektywnym) lub zaburzeniem dwubiegunowym, leczonych produktem ADASUVE 4,5 mg (265 pacjentów) lub ADASUVE 9,1 mg (259 pacjentów).

W badaniu u pobudzonych pacjentów skurcz oskrzeli był niezbyt częstym, ale poważnym działaniem niepożądanym, natomiast u osób z czynną chorobą dróg oddechowych skurcz oskrzeli występował często i wymagał leczenia krótko działającym beta-agonistą rozszerzającym oskrzela. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia produktem ADASUVE były zaburzenia smaku, uspokojenie/senność oraz zawroty głowy (zawroty głowy występowały częściej w grupie otrzymującej placebo niż w przypadku leczenia loksapiną).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według następującej konwencji: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadkie (<1/10 000).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo częste: uspokojenie/senność Częste: zawroty głowy

Niezbyt częste: dystonia, dyskineza, rotacyjne ruchy gałki ocznej, drżenie, akatyzja/niepokój ruchowy

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt częste: niedociśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Częste: podrażnienie gardła

Niezbyt częste: skurcz oskrzeli (w tym duszność)

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo częste: zaburzenia smaku

Częste: suchość w ustach

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częste: zmęczenie

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Skurcz oskrzeli

W krótkoterminowych (24-godzinnych) badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u leczonych produktem leczniczym ADASUVE pacjentów z pobudzeniem związanym ze schizofrenią lub zaburzeniem dwubiegunowym bez czynnej choroby dróg oddechowych skurcz oskrzeli (obejmujący świszczący oddech, duszności albo kaszel) był niezbyt częsty. Jednak w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, prowadzonych u osób z łagodną lub umiarkowaną astmą bądź POChP o nasileniu od łagodnego do ciężkiego działanie niepożądane w postaci skurczu oskrzeli występowało bardzo często. Większość takich zdarzeń ujawniła się w ciągu 25 minut od podania leku, miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i ustępowała po inhalacji produktu rozszerzającego oskrzela.

Działania niepożądane obserwowane przy przewlekłym doustnym stosowaniu loksapiny

W wypadku przewlekłego doustnego stosowania loksapiny działania niepożądane obejmują uspokojenie, senność, objawy pozapiramidowe (np. drżenie, akatyzję, sztywność i dystonię), wpływ na układ krążenia (np. tachykardię, niedociśnienie, nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy i omdlenie), a także efekt cholinolitycznynp. suchość oczu, niewyraźne widzenie i zatrzymanie moczu).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania produktu leczniczego ADASUVE.

W razie przypadkowego przedawkowania objawy przedmiotowe i podmiotowe będą zależały od przyjętej dawki leku indywidualnej tolerancji pacjenta. W oparciu o działanie farmakologiczne loksapiny można spodziewać się objawów klinicznych od łagodnej depresji OUN i układu krążenia do głębokiego niedociśnienia, depresji oddechowej i utraty przytomności (patrz punkt 4.4). Należy pamiętać o możliwości wystąpienia objawów pozapiramidowych i/lub napadów drgawkowych. Zgłaszano również niewydolność nerek po przedawkowaniu doustnej postaci loksapiny.

Leczenie przedawkowania ma zasadniczo charakter objawowy i podtrzymujący. W wypadku ciężkiego niedociśnienia można spodziewać się odpowiedzi na podanie noradrenaliny lub fenylefryny. Nie należy stosować adrenaliny, gdyż jej podanie u pacjenta z częściową blokadą adrenoreceptorów może jeszcze bardziej obniżyć ciśnienie krwi (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie reakcje pozapiramidowe należy leczyć środkami przeciwcholinergicznymi stosowanymi w leczeniu choroby Parkinsona lub chlorowodorkiem difenhydraminy, a terapię przeciwdrgawkową należy rozpocząć zgodnie ze wskazaniami. Dodatkowe środki obejmują tlen i płyny podawane dożylnie.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki przeciwpsychotyczne; kod ATC: N05AH01

Lecznicze działanie loksapiny występuje dzięki wysokiemu powinowactwu do antagonistycznych receptorów dopaminowych D2 i receptorów serotoninowych 5-HT2A. Loksapina przyłącza się do receptorów noradrenergicznych, histaminergicznych i cholinergicznych, a interakcja z tymi układami może wpływać na zakres jej działania farmakologicznego.

U kilku gatunków zwierząt zaobserwowano zmiany poziomu pobudliwości podkorowych obszarów hamujących związane z działaniem uspokajającym oraz tłumieniem agresywnych zachowań.

Skuteczność kliniczna

Do dwóch badań fazy 3 rekrutowano pacjentów z ostrym pobudzeniem o co najmniej umiarkowanym nasileniu [14 lub więcej w odniesieniu do składowej pobudzenia (PEC) w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) (słaba kontrola bodźców, napięcie, wrogie nastawienie, brak współpracy i pobudzenie)]. Do badania 004-301 włączano osoby z rozpoznaniem schizofrenii. Do badania 004-302 - z rozpoznaniem zaburzenia dwubiegunowego (trwającego epizodu manii lub mieszanego). U pacjentów rozpoznano długotrwałą chorobę psychiczna [wg. klasyfikacji zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego, wydanie 4 (DSM-IV)], którą zdiagnozowano co najmniej kilka lat wcześniej i leczono szpitalnie. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo, produkt ADASUVE 4,5 mg albo ADASUVE 9,1 mg.

Średnia wieku pacjentów poddanych randomizacji wynosiła 43,1 roku w badaniu 004-301 i 40,8 roku w badaniu 004-302; młodzi dorośli (w wieku 18–25 lat) stanowili w każdym z badań nieliczną grupę (7,3%). Kobiety w badaniu osób ze schizofrenią były w mniejszości (26,5%), w badaniu 004-302 około połowę pacjentów stanowili mężczyźni (49,7%). Około 35% pacjentów ze schizofrenią i około 13% pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym stosowało jednocześnie leki przeciwpsychotyczne. Palacze stanowili większość pacjentów w obu badaniach fazy 3, przy czym wśród pacjentów ze schizofrenią paliło 82% z nich, a wśród pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym — 74%.

Jeśli po upływie co najmniej 2 godzin od podania pierwszej dawki pobudzenie nie zmniejszyło się znacząco, podawano drugą dawkę. Trzecią dawkę podawano w razie potrzeby po co najmniej 4 godzinach od podania dawki 2. Lek stosowany doraźnie (lorazepam domięśniowo) podawano, jeśli było to konieczne z powodów medycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym była bezwzględna zmiana wartości PEC od stanu wyjściowego do uzyskanej 2 godziny po podaniu dawki 1. dla obu dawek produktu leczniczego ADASUVE w porównaniu z placebo. Inne punkty końcowe obejmowały liczbę pacjentów, którzy na podstawie PEC i Clinical Global Impression — Improvement (CGI-I) odpowiedzieli na leczenie po 2 godzinach od podania dawki 1., a także całkowitą liczbę pacjentów w danej grupie, którzy otrzymali 1, 2 lub 3 dawki badanego leku oraz otrzymali lub nie otrzymali leku stosowanego doraźnie. Za pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, uznano tych, u których całkowita wartość PEC zmniejszyła się w stosunku do stanu wyjściowego o ≥40% lub którzy uzyskali wynik wg CGI-I wynoszący 1 (bardzo duża poprawa) lub 2 (duża poprawa).

Zmniejszenie pobudzenia było widoczne po 10 minutach od podania dawki 1., czyli w pierwszym punkcie czasowym, w którym dokonywano oceny, a także we wszystkich kolejnych ocenach dokonywanych w 24-godzinnym okresie badania, w przypadku dawki 4,5 mg oraz 9,1 mg, zarówno u pacjentów ze schizofrenią, jak i pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym.

Badanie podgrup w ramach badanej populacji (wg wieku, rasy i płci) nie wykazało różnic w odpowiedzi pomiędzy tymi podgrupami.

Podstawowe wyniki badań przedstawiono w poniższej tabeli.

Podstawowe wyniki głównych badań klinicznych skuteczności leku: porównanie produktów ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg oraz placebo

 

 

 

Pacjenci

 

004-301

 

 

004-302

 

 

 

 

w badaniu

 

Schizofrenia

Zaburzenie dwubiegunowe

 

 

 

Leczenie

PBO

 

4,5 mg

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

n

 

 

 

 

Wartość

17,4

 

17,8

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

skaliPEC

wyjściowa

 

 

Zmiana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmiana 2 h

–5,5

 

–8,1+

–8,6*

–4,9

–8,1*

–9,0*

 

 

 

po podaniu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

 

5,2

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjenciz odp. wg skali PEC

30 min po

27,8%

 

46,6%

57,1%

23,8%

59,6%

61,9%

 

podaniu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 h po

38,3%

 

62,9%

69,6%

27,6%

62,5%

73,3%

 

 

 

podaniu

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjenciz odp. wgskali CGI-I

Odsetek

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pacjentów z

35,7%

 

57,4%

67,0%

27,6%

66,3%

74,3%

 

 

 

odp. w skali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potrzebnychLiczba

 

Jedna

46,1%

 

54,4%

60,9%

26,7%

41,3%

61,5%

 

dawek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dwie

29,6%

 

30,7%

26,4%

41,0%

44,2%

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trzy

8,7%

 

8,8%

7,3%

11,4%

5,8%

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lek

15,6%

 

6,1%

5,4%

21,0%

8,6%

8,6%

 

 

 

stosowany

 

 

 

 

doraźnie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p < 0,0001

+= p < 0,01

 

 

 

 

 

 

 

Pacjenci z odp. wg skali PEC = >40% zmiany w porównaniu z wartością wyjściową PEC;

 

Pacjenci z odp. wg skali CGI-I = wynik 1 (bardzo duża poprawa) lub 2 (duża poprawa)

 

PBO = placebo

SD = odchylenie standardowe

 

 

 

 

 

 

W pomocniczym badaniu fazy 2 z użyciem pojedynczej dawki leku, obejmującym 129 pacjentów ze schizofrenią oraz zaburzeniem schizoafektywnym zmiana wyniku w skali PEC po 2 godzinach wyniosła –5,0 w przypadku placebo, –6,7 dla produktu ADASUVE 4,5 mg oraz -8,6 (p < 0,001) dla produktu ADASUVE 9,1 mg. Lek stosowany doraźnie podano, odpowiednio, 32,6%, 11,1% i 14,6% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia schizofrenii produktem leczniczym ADASUVE w podgrupie dzieci i młodzieży w wieku od narodzin do 12 lat oraz zaburzenia dwubiegunowego w podgrupie w wieku od narodzin do 10 lat (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci zawiera punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań z użyciem produktu leczniczego ADASUVE w podgrupie dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 18 lat w leczeniu schizofrenii oraz w podgrupie w wieku od 10 do 18 lat w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci zawiera punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu produktu leczniczego ADASUVE nastąpiło szybkie wchłonięcie loksapiny z medianą czasu wystąpienia stężenia maksymalnego (Tmax) wynoszącą 2 minuty. Ekspozycja na loksapinę w pierwszych 2 godzinach po podaniu (AUC0-2h, miara wczesnej ekspozycji istotna dla początku działania leczniczego) wynosiła u zdrowych osób badanych 25,6 ng*h/ml dla dawki 4,5 mg oraz 66,7 ng*h/ml dla dawki 9,1 mg.

Parametry farmakokinetyczne loksapiny ustalono u osób objętych długotrwałą stałą terapią lekami przeciwpsychotycznymi po powtarzanym podaniu produktu leczniczego ADASUVE co 4 godziny w liczbie 3 dawek (wynoszących zarówno 4,5 mg, jak i 9,1 mg). Średnie maksymalne stężenie w osoczu było podobne po pierwszej i trzeciej dawce produktu leczniczego ADASUVE, co wskazuje na minimalną akumulację leku podczas 4-godzinnego odstępu w dawkowaniu.

Dystrybucja

Loksapina jest szybko usuwana z osocza i przenika do tkanek. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach z użyciem doustnie podawanego produktu leczniczego sugerują, że początkowo jest on preferencyjnie przenoszony do płuc, mózgu, śledziony, serca i nerek. Loksapina w 96,6% wiąże się z ludzkimi białkami osocza.

Metabolizm

Loksapina jest metabolizowana w wątrobie z utworzeniem wielu różnych produktów. Główne szlaki metaboliczne leku obejmują hydroksylację do 8-OH-loksapiny i 7-OH-loksapiny, N-oksydację do N-tlenku loksapiny oraz demetylację do amoksapiny. W wypadku produktu leczniczego ADASUVE kolejność produktów metabolizmu stwierdzanych u ludzi (na podstawie ekspozycji układowej) przedstawia się następująco: 8-OH-loksapina >> N-tlenek loksapiny > 7-OH-loksapina > amoksapina, przy czym stężenie 8- OH-loksapiny w osoczu jest podobne do stężenia związku macierzystego. 8-OH-loksapina nie jest aktywna farmakologicznie względem receptora D2, natomiast rzadziej występujący metabolit, 7-OH-loksapina, wykazuje wysokie powinowactwo do tego typu receptorów.

Loksapina jest substratem dla kilku izoform cytochromu CYP450; badania in vitro wykazały, że 7-OH- loksapina powstaje głównie przy udziale izoenzymów CYP3A4 i 2D6, w powstawaniu 8-OH-loksapiny uczestniczy głównie izoforma CYP1A2, amoksapiny zaś głównie izoenzymy CYP3A4, 2C19 oraz 2C8, a N- tlenku loksapiny - FMO.

Zdolność loksapiny i produktów jej metabolizmu (amoksapiny, 7-OH-loksapiny, 8-OH-loksapiny oraz N- tlenku loksapiny) do hamowania metabolizmu leków z udziałem cytochromu P450 zbadano in vitro w przypadku izoform 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Nie zaobserwowano istotnego hamowania. Badania in vitro wykazują, że loksapina i 8-OH-loksapina nie są induktorami enzymów CYP 1A2, 2B6 ani 3A4 w stężeniach osiąganych w użyciu klinicznym. Dodatkowo, badania in vitro wykazują, że loksapina i 8-OH-loksapina nie są inhibitorami enzymów UGT, 1A1, 1A3, 1A4, 2B7 ani 2B15.

Eliminacja

Wydalanie loksapiny następuje głównie w ciągu pierwszych 24 godzin. Produkty metabolizmu są wydalane z moczem w postaci koniugatów lub z kałem w postaci wolnej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (T½) wynosi od 6 do 8 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Średnie stężenie loksapiny w osoczu po podaniu produktu leczniczego ADASUVE było liniowe w zakresie dawek klinicznych. Parametry AUC0-2h, AUCinf oraz Cmax rosły w sposób zależny od dawki.

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Osoby palące

Populacyjna analiza farmakokinetyczna, w której porównano ekspozycję na lek u osób palących i niepalących, wykazała, że palenie, które powoduje aktywację cytochromu CYP1A2, miało minimalny wpływ na ekspozycję na produkt leczniczy ADASUVE. Nie zaleca się dostosowania wielkości dawki u pacjentów palących.

U palących kobiet ekspozycja (AUCinf) na produkt leczniczy ADASUVE i aktywny produkt jego metabolizmu, 7-OH-loksapinę, jest niższa niż u kobiet niepalących (stosunek 7-OH-loksapina/loksapina wynosi odpowiednio 84% i 109%), co prawdopodobnie jest wywołane wyższym klirensem loksapiny u osób palących.

Demografia

Nie wystąpiły znaczące różnice w ekspozycji lub rozmieszczeniu loksapiny po podaniu produktu leczniczego ADASUVE ze względu na wiek, płeć, rasę, wagę lub wskaźnik masy ciała (BMI).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, z wyjątkiem zmian w tkankach narządów rozrodczych wynikających z szerokiego zakresu działania loksapiny. U ludzi znane są podobne zmiany, jak np. ginekomastia, ale występują one tylko po długotrwałym podawaniu leków wywołujących hiperprolaktynemię.

Po doustnym podaniu loksapiny samice szczurów nie rozmnażały się z powodu stale utrzymującego się okresu międzyrujowego. Badania rozwojowe zarodków i płodów oraz z okresu okołourodzeniowego wykazały oznaki opóźnienia w rozwoju (mniejsza masa ciała, opóźnione kostnienie, wodonercze, moczowód olbrzymi i/lub poszerzenie miedniczek nerkowych ze zmniejszeniem lub zanikiem brodawek nerkowych), a także zwiększenie liczby zgonów okołourodzeniowych i noworodków, których matkom (szczury) w trakcie ciąży podawano doustnie produkt leczniczy ADASUVE w dawkach niższych od maksymalnych zalecanych u człowieka, przeliczonych według wartości w mg/m2 (patrz punkt 4.6).

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Brak

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3Okres ważności

3 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

W celu ochrony produktu przez światłem i wilgocią lek należy przechowywać w oryginalnej saszetce do momentu używania.

Niniejszy produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach termicznych.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy ADASUVE jest pakowany w szczelnie zamknięte, wielowarstwowe torebki (saszetki) z folii aluminiowej. Produkt ADASUVE 4,5 mg jest dostarczany w pudełku zawierającym 1 lub 5 inhalatorów jednodawkowych.

Biały inhalator (obudowa) jest odlany z poliwęglanu klasy medycznej.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Hiszpania

8.NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/823/001 (5 inhalatorów zawierających pojedynczą dawkę leku)

EU/1/13/823/003 (1 inhalator zawierający pojedynczą dawkę)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 lutego 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADASUVE 9,1 mg, proszek do inhalacji, podzielony

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy jednodawkowy inhalator zawiera 10 mg loksapiny i dostarcza 9,1 mg loksapiny.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do inhalacji, podzielony (proszek do inhalacji).

Inhalator: białe urządzenie zakończone z jednej strony ustnikiem, a z drugiej strony — wyciąganą końcówką.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy ADASUVE jest stosowany do szybkiego opanowywania stanów łagodnego lub umiarkowanego pobudzenia u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem dwubiegunowym. Natychmiast po złagodzeniu ostrych objawów pobudzenia pacjenci powinni otrzymać standardowe leczenie.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy ADASUVE należy podawać wyłącznie w warunkach szpitalnych pod nadzorem personelu medycznego.

Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących układu oddechowego (skurcz oskrzeli) należy zapewnić dostęp do rozszerzających oskrzela krótko działających beta- agonistów.

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego ADASUVE to 9,1 mg. W razie potrzeby po 2 godzinach można podać drugą dawkę. Nie należy podawać więcej niż dwóch dawek.

Można podać mniejszą dawkę, wynoszącą 4,5 mg, jeśli uprzednio dawka 9,1 mg nie była dobrze tolerowana przez pacjenta lub jeśli lekarz uznał mniejszą dawkę za bardziej odpowiednią.

Przez pierwszą godzinę po podaniu leku należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych skurczu oskrzeli.

Osoby starsze

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Brak dostępnych danych.

Upośledzenie czynności nerek i/lub wątroby

Nie badano stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby. Brak dostępnych danych.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ADASUVE u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podawanie poprzez inhalację. Produkt jest zapakowany w szczelnie zamkniętą torebkę (saszetkę). Ważne: produkt powinien pozostawać w saszetce do momentu używania.

Produkt wyjmuje się z saszetki tuż przed użyciem. Po wyciągnięciu końcówki z inhalatora zapala się zielona lampka wskazująca, że produkt jest gotowy do użycia. (Uwaga: produkt należy zastosować w ciągu 15 minut od wyciągnięcia końcówki). W celu pobrania produktu leczniczego pacjent oddycha przez ustnik, wykonując równomierny, głęboki wdech. Po zainhalowaniu leku pacjent wyjmuje ustnik z ust i na krótko wstrzymuje oddech. Produkt leczniczy został podany, gdy zgaśnie zielone światło. Podczas użytkowania powierzchnia urządzenia może się nagrzewać. Jest to normalne zjawisko .

W celu uzyskania pełnej instrukcji stosowania produktu leczniczego ADASUVE należy zapoznać się z informacjami dla personelu medycznego w ulotce dla pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na amoksapinę.

Pacjenci z ostrymi oznakami/objawami ze strony układu oddechowego (np. ze świszczącym oddechem) lub czynną chorobą dróg oddechowych [np. astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)] (patrz punkt 4.4).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Trzeba prawidłowo stosować inhalator ADASUVE, aby pobrać pełną dawkę loksapiny. Personel medyczny powinien dopilnować, aby pacjent użył inhalatora we właściwy sposób.

Skuteczność produktu leczniczego ADASUVE może być ograniczona, jeśli pacjent jednocześnie otrzymuje inne produkty lecznicze, zwłaszcza inne leki przeciwpsychotyczne.

Skurcz oskrzeli

W badaniach klinicznych z użyciem placebo u osób z astmą lub POChP bardzo często obserwowano skurcz oskrzeli. Do jego wystąpienia dochodziło w ciągu 25 minut od podania leku. Dlatego w tym czasie należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkt leczniczy ADASUVE. Nie badano stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z innymi postaciami choroby płuc. Jeśli po podaniu produktu leczniczego ADASUVE wystąpi skurcz oskrzeli, pacjent może być leczony krótko działającymi beta- agonistami rozszerzającymi oskrzela, np. salbutamolem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Produktu leczniczego ADASUVE nie należy podawać ponownie pacjentom, u których wystąpiły jakiekolwiek oznaki/objawy ze strony układu oddechowego (patrz punkt 4.3).

Hipowentylacja

Z uwagi na pierwotne działanie loksapiny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) produkt leczniczy ADASUVE powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z upośledzeniem czynności oddechowej, np. u pacjentów z obniżoną czujnością lub depresją OUN wywołaną przez alkohol lub inne

działające ośrodkowo produkty lecznicze, takie jak leki przeciwlękowe, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opiaty itp. (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją

Nie badano stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów w podeszłym wieku, także u tych z psychozą związaną z demencją. Badania kliniczne z użyciem zarówno nietypowych, jak i konwencjonalnych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych wykazały zwiększone ryzyko zgonu po podaniu tych leków pacjentom w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją w porównaniu z pacjentami, którym podano placebo. Produkt leczniczy ADASUVE nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z demencją.

Objawy pozapiramidowe

Znanymi skutkami stosowania leków z grupy przeciwpsychotyków są objawy pozapiramidowe (w tym ostra dystonia). Produkt leczniczy ADASUVE powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z objawami pozapiramidowymi w wywiadzie.

Dyskineza późna

Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych u pacjenta leczonego loksapiną, należy rozważyć przerwanie leczenia. Objawy te mogą czasowo pogłębić się lub wystąpić nawet po przerwaniu leczenia.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS)

Klinicznymi objawami NMS są wysoka gorączka, sztywność mięśni oraz zmienione stany świadomości, oznaki niestabilności układu autonomicznego (nieregularne tętno lub niestabilne ciśnienie krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Dodatkowe oznaki mogą obejmować podwyższony poziom fosfokinazy kreatynowej, mioglobinurię (rabdomiolizę), a także ostrą niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na NMS lub wysoka gorączka bez widocznej przyczyny i bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego ADASUVE.

Niedociśnienie

W krótkoterminowych (24-godzinnych) badaniach kontrolowanych placebo, u pobudzonych pacjentów po podaniu produktu leczniczego ADASUVE obserwowano łagodne niedociśnienie. Jeśli wymagane jest leczenie lekami wazopresyjnymi, preferowanymi lekami są noradrenalina lub fenylefryna. Nie należy stosować adrenaliny, gdyż stymulacja adrenoreceptorów beta może pogłębić niedociśnienie w warunkach częściowej blokady adrenoreceptorów alfa wywołanej przez loksapinę (patrz punkt 4.5).

Układ krążenia

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z uprzednio występującymi chorobami układu krążenia. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z rozpoznaniem choroby układu krążenia (zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienna choroba serca, niewydolność serca albo zaburzenia przewodzenia w wywiadzie), choroby naczyń mózgowych lub dolegliwości zwiększających ryzyko wystąpienia niedociśnienia (odwodnienie, hipowolemia, a także leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi).

Odstęp QT

Podawanie pojedynczej i kolejnych dawek produktu leczniczego ADASUVE nie wydaje się być związane z istotnym klinicznie wydłużeniem odstępu QT. Należy jednak zachować ostrożność, gdy produkt leczniczy ADASUVE jest podawany pacjentom z rozpoznaniem choroby układu krążenia lub wydłużenia odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, a także gdy jednocześnie stosuje się produkty lecznicze, które wydłużają odstęp

QT. Nie jest znane ryzyko wydłużenia odstępu QT w wyniku interakcji z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT.

Napady padaczkowe/drgawki

Loksapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie, gdyż obniża ona próg drgawkowy. Zgłaszano napady padaczkowe u pacjentów przyjmujących loksapinę doustnie w dawkach o działaniu przeciwpsychotycznym. Napady mogą występować u pacjentów z padaczką, nawet pozostających na rutynowej podtrzymującej terapii przeciwdrgawkowej (patrz punkt 4.5).

Działanie przeciwcholinergiczne

Z uwagi na swoje działanie przeciwcholinergiczne produkt leczniczy ADASUVE powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z jaskrą lub tendencją do zatrzymywania moczu, zwłaszcza w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych z grupy o działaniu przeciwcholinergicznym, stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona.

Zatrucie lub choroba fizyczna (delirium)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ADASUVE u pacjentów z pobudzeniem wywołanym zatruciem (upojeniem alkoholowym) lub chorobą fizyczną (delirium). Produkt leczniczy ADASUVE powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów nietrzeźwych lub w delirium (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne podawanie benzodiazepin lub innych leków nasennych i uspokajających, bądź leków wywołujących depresję oddechową może być związane z nadmiernym uspokojeniem i depresją oddechową lub niewydolnością oddechową. Jeśli podczas stosowania loksapiny niezbędne jest leczenie benzodiazepinami, pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nadmiernego uspokojenia lub niedociśnienia ortostatycznego.

W badaniu z jednoczesnym podawaniem wziewnym loksapiny i dożylnym lorazepamu w dawce 1 mg, nie wykazano znaczącego wpływu na częstość oddechu, saturację krwi, ciśnienie krwi czy częstość akcji serca, w porównaniu z podawaniem każdego z leków osobno. Nie badano stosowania lorazepamu w większych dawkach. Jednoczesne podawanie tych leków wykazało addytywne działanie sedatywne.

Wpływ produktu leczniczego ADASUVE na działanie innych leków

Loksapina nie powinna wywoływać klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi zarówno metabolizowanymi przez izoformy cytochromu P450 (CYP450) jak i ulegającymi glukuronidacji przez ludzką urydynotransferazę 5’-difosfoglukuronylową (UGTs).

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania loksapiny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi powodującymi obniżenie progu drgawkowego, np. fenotiazynami lub butyrofenonami, klozapiną, lekami trójpierścieniowymi lub selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), tramadolem, meflochiną (patrz punkt 4.4).

Badania in vitro wykazały, że loksapina nie jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp), ale hamuje aktywność tego białka. Jednakże w stężeniach leczniczych lek ten nie powinien w stopniu istotnym klinicznie hamować transportu innych produktów leczniczych prowadzonego za pośrednictwem P-gp.

Z uwagi na pierwotne działanie loksapiny na OUN należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy ADASUVE w połączeniu z alkoholem lub innymi działającymi ośrodkowo produktami leczniczymi, takimi jak leki przeciwlękowe, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opiaty itp. Nie zbadano skutków stosowania loksapiny u pacjentów z zatruciem alkoholem lub innymi produktami leczniczymi (zarówno przepisanymi przez lekarza, jak i stosowanymi nielegalnie). W skojarzeniu z innymi lekami wywołującymi depresję OUN loksapina może spowodować ciężką depresję oddechową (patrz punkt 4.4).

Wpływ innych leków na działanie produktu leczniczego ADASUVE

Loksapina jest substratem dla monooksygenaz zawierających flawinę (FMO), a także kilku izoform cytochromu CYP450 (patrz punkt 5.2). W związku z tym ryzyko interakcji metabolicznych wywołanych wpływem leku na pojedynczy, konkretny izoenzym jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze będące inhibitorami lub induktorami tych enzymów, zwłaszcza jeśli jednocześnie przyjmowany produkt leczniczy hamuje lub indukuje działanie kilku enzymów biorących udział w metabolizmie loksapiny. Takie produkty lecznicze mogą zmieniać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu ADASUVE w sposób nieprzewidywalny. W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania inhibitorów cytochromu CYP1A2 (np. fluwoksaminy, cyprofloksacyny, enoksacyny, propranololu i refekoksybu).

Adrenalina

Jednoczesne podawanie loksapiny i adrenaliny może powodować pogłębienie niedociśnienia (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

U noworodków, które w trzecim trymestrze ciąży narażone były na powtarzające się dawki leków przeciwpsychotycznych, występuje ryzyko niepożądanych reakcji, w tym objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia, o różnym stopniu ciężkości i czasie trwania. Zgłaszano przypadki pobudzenia, hipertonii, hipotonii, drżenia, senności, trudności w oddychaniu i zaburzeń odżywiania. W związku z tym należy rozważyć monitorowanie noworodków. Produkt leczniczy ADASUVE można stosować w trakcie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Stopień wydalania loksapiny lub produktów jej metabolizmu z ludzkim mlekiem nie jest znany. Jednak wykazano loksapinę i produkty jej metabolizmu w mleku psów w okresie laktacji. Należy zalecić pacjentkom, aby nie karmiły piersią przez 48 godzin od podania loksapiny i aby usunęły mleko wytworzone w tym czasie.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu loksapiny na płodność u ludzi. Wiadomo, że długotrwałe stosowanie leków przeciwpsychotycznych u ludzi może prowadzić do utraty libido i zaniku miesiączki. U samic szczura zaobserwowano wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem loksapiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na potencjał uspokajający, wywoływanie senności, zmęczenia lub zawrotów głowy, pacjenci nie powinni obsługiwać niebezpiecznych urządzeń, w tym pojazdów silnikowych, aż do upewnienia się, że loksapina nie wywołała u nich działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy ADASUVE wywiera silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ocena działań niepożądanych na podstawie danych z badań klinicznych jest oparta na dwóch krótkoterminowych (24-godzinnych) badaniach klinicznych fazy 3 i jednym badaniu fazy 2A z grupą kontrolną przyjmującą placebo, obejmujących 524 dorosłych pacjentów z pobudzeniem związanym ze

schizofrenią (w tym 27 pacjentów z zaburzeniem schizoafektywnym) lub zaburzeniem dwubiegunowym, leczonych produktem ADASUVE 4,5 mg (265 pacjentów) lub ADASUVE 9,1 mg (259 pacjentów).

W badaniu u pobudzonych pacjentów skurcz oskrzeli był niezbyt częstym, ale poważnym działaniem niepożądanym, natomiast u osób z czynną chorobą dróg oddechowych skurcz oskrzeli występował często i wymagał leczenia krótko działającym beta-agonistą rozszerzającym oskrzela. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia produktem ADASUVE były zaburzenia smaku, uspokojenie/senność oraz zawroty głowy (zawroty głowy występowały częściej w grupie otrzymującej placebo niż w przypadku leczenia loksapiną).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według następującej konwencji: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadkie (<1/10 000).

Tabela 1: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo częste: uspokojenie/senność Częste: zawroty głowy

Niezbyt częste: dystonia, dyskineza, rotacyjne ruchy gałki ocznej, drżenie, akatyzja/niepokój ruchowy

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt częste: niedociśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Częste: podrażnienie gardła

Niezbyt częste: skurcz oskrzeli (w tym duszność)

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo częste: zaburzenia smaku

Częste: suchość w ustach

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Częste: zmęczenie

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Skurcz oskrzeli

W krótkoterminowych (24-godzinnych) badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, u leczonych produktem leczniczym ADASUVE pacjentów z pobudzeniem związanym ze schizofrenią lub zaburzeniem dwubiegunowym bez czynnej choroby dróg oddechowych skurcz oskrzeli (obejmujący świszczący oddech, duszności albo kaszel) był niezbyt częsty. Jednak w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, prowadzonych u osób z łagodną lub umiarkowaną astmą bądź POChP o nasileniu od łagodnego do ciężkiego działanie niepożądane w postaci skurczu oskrzeli występowało bardzo często. Większość takich zdarzeń ujawniła się w ciągu 25 minut od podania leku, miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i ustępowała po inhalacji produktu rozszerzającego oskrzela.

Działania niepożądane obserwowane przy przewlekłym doustnym stosowaniu loksapiny

W wypadku przewlekłego doustnego stosowania loksapiny działania niepożądane obejmują uspokojenie, senność, objawy pozapiramidowe (np. drżenie, akatyzję, sztywność i dystonię), wpływ na układ krążenia (np. tachykardię, niedociśnienie, nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy i omdlenie), a także efekt cholinolitycznynp. suchość oczu, niewyraźne widzenie i zatrzymanie moczu).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania produktu leczniczego ADASUVE.

W razie przypadkowego przedawkowania objawy przedmiotowe i podmiotowe będą zależały od przyjętej dawki leku indywidualnej tolerancji pacjenta. W oparciu o działanie farmakologiczne loksapiny można spodziewać się objawów klinicznych od łagodnej depresji OUN i układu krążenia do głębokiego niedociśnienia, depresji oddechowej i utraty przytomności (patrz punkt 4.4). Należy pamiętać o możliwości wystąpienia objawów pozapiramidowych i/lub napadów drgawkowych. Zgłaszano również niewydolność nerek po przedawkowaniu doustnej postaci loksapiny.

Leczenie przedawkowania ma zasadniczo charakter objawowy i podtrzymujący. W wypadku ciężkiego niedociśnienia można spodziewać się odpowiedzi na podanie noradrenaliny lub fenylefryny. Nie należy stosować adrenaliny, gdyż jej podanie u pacjenta z częściową blokadą adrenoreceptorów może jeszcze bardziej obniżyć ciśnienie krwi (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie reakcje pozapiramidowe należy leczyć środkami przeciwcholinergicznymi stosowanymi w leczeniu choroby Parkinsona lub chlorowodorkiem difenhydraminy, a terapię przeciwdrgawkową należy rozpocząć zgodnie ze wskazaniami. Dodatkowe środki obejmują tlen i płyny podawane dożylnie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki przeciwpsychotyczne; kod ATC: N05AH01

Lecznicze działanie loksapiny występuje dzięki wysokiemu powinowactwu do antagonistycznych receptorów dopaminowych D2 i receptorów serotoninowych 5-HT2A. Loksapina przyłącza się do receptorów noradrenergicznych, histaminergicznych i cholinergicznych, a interakcja z tymi układami może wpływać na zakres jej działania farmakologicznego.

U kilku gatunków zwierząt zaobserwowano zmiany poziomu pobudliwości podkorowych obszarów hamujących związane z działaniem uspokajającym oraz tłumieniem agresywnych zachowań.

Skuteczność kliniczna

Do dwóch badań fazy 3 rekrutowano pacjentów z ostrym pobudzeniem o co najmniej umiarkowanym nasileniu [14 lub więcej w odniesieniu do składowej pobudzenia (PEC) w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) (słaba kontrola bodźców, napięcie, wrogie nastawienie, brak współpracy i pobudzenie)]. Do badania 004-301 włączano osoby z rozpoznaniem schizofrenii. Do badania 004-302 - z rozpoznaniem zaburzenia dwubiegunowego (trwającego epizodu manii lub mieszanego). U pacjentów rozpoznano długotrwałą chorobę psychiczna [wg. klasyfikacji zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego, wydanie 4 (DSM-IV)], którą zdiagnozowano co najmniej kilka lat wcześniej i leczono szpitalnie. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo, produkt ADASUVE 4,5 mg albo ADASUVE 9,1 mg.

Średnia wieku pacjentów poddanych randomizacji wynosiła 43,1 roku w badaniu 004-301 i 40,8 roku w badaniu 004-302; młodzi dorośli (w wieku 18–25 lat) stanowili w każdym z badań nieliczną grupę (7,3%). Kobiety w badaniu osób ze schizofrenią były w mniejszości (26,5%), w badaniu 004-302 około połowę pacjentów stanowili mężczyźni (49,7%). Około 35% pacjentów ze schizofrenią i około 13% pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym stosowało jednocześnie leki przeciwpsychotyczne. Palacze stanowili większość pacjentów w obu badaniach fazy 3, przy czym wśród pacjentów ze schizofrenią paliło 82% z nich, a wśród pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym — 74%.

Jeśli po upływie co najmniej 2 godzin od podania pierwszej dawki pobudzenie nie zmniejszyło się znacząco, podawano drugą dawkę. Trzecią dawkę podawano w razie potrzeby po co najmniej 4 godzinach od podania dawki 2. Lek stosowany doraźnie (lorazepam domięśniowo) podawano, jeśli było to konieczne z powodów medycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym była bezwzględna zmiana wartości PEC od stanu wyjściowego do uzyskanej 2 godziny po podaniu dawki 1. dla obu dawek produktu leczniczego ADASUVE w porównaniu z placebo. Inne punkty końcowe obejmowały liczbę pacjentów, którzy na podstawie PEC i Clinical Global Impression — Improvement (CGI-I) odpowiedzieli na leczenie po 2 godzinach od podania dawki 1., a także całkowitą liczbę pacjentów w danej grupie, którzy otrzymali 1, 2 lub 3 dawki badanego leku oraz otrzymali lub nie otrzymali leku stosowanego doraźnie. Za pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, uznano tych, u których całkowita wartość PEC zmniejszyła się w stosunku do stanu wyjściowego o ≥40% lub którzy uzyskali wynik wg CGI-I wynoszący 1 (bardzo duża poprawa) lub 2 (duża poprawa).

Zmniejszenie pobudzenia było widoczne po 10 minutach od podania dawki 1., czyli w pierwszym punkcie czasowym, w którym dokonywano oceny, a także we wszystkich kolejnych ocenach dokonywanych w 24-godzinnym okresie badania, w przypadku dawki 4,5 mg oraz 9,1 mg, zarówno u pacjentów ze schizofrenią, jak i pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym.

Badanie podgrup w ramach badanej populacji (wg wieku, rasy i płci) nie wykazało różnic w odpowiedzi pomiędzy tymi podgrupami.

Podstawowe wyniki badań przedstawiono w poniższej tabeli.

Podstawowe wyniki głównych badań klinicznych skuteczności leku: porównanie produktów ADASUVE 4,5 mg, 9,1 mg oraz placebo

 

 

 

Pacjenci

 

004-301

 

 

004-302

 

 

 

 

w badaniu

 

Schizofrenia

Zaburzenie dwubiegunowe

 

 

 

Leczenie

PBO

 

4,5 mg

9,1 mg

PBO

4,5 mg

9,1 mg

 

 

 

n

 

 

 

 

Wartość

17,4

 

17,8

17,6

17,7

17,4

17,3

 

 

skaliPEC

wyjściowa

 

 

Zmiana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmiana 2 h

–5,5

 

–8,1+

–8,6*

–4,9

–8,1*

–9,0*

 

 

 

po podaniu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4,9

 

5,2

4,4

4,8

4,9

4,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjenciz odp. wg skali PEC

30 min po

27,8%

 

46,6%

57,1%

23,8%

59,6%

61,9%

 

podaniu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 h po

38,3%

 

62,9%

69,6%

27,6%

62,5%

73,3%

 

 

 

podaniu

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacjenciz odp. wgskali CGI-I

Odsetek

 

 

 

 

 

 

 

 

CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pacjentów z

35,7%

 

57,4%

67,0%

27,6%

66,3%

74,3%

 

 

 

odp. w skali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potrzebnychLiczba

 

Jedna

46,1%

 

54,4%

60,9%

26,7%

41,3%

61,5%

 

dawek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dwie

29,6%

 

30,7%

26,4%

41,0%

44,2%

26,0%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trzy

8,7%

 

8,8%

7,3%

11,4%

5,8%

3,8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lek

15,6%

 

6,1%

5,4%

21,0%

8,6%

8,6%

 

 

 

stosowany

 

 

 

 

doraźnie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*= p < 0,0001

+= p < 0,01

 

 

 

 

 

 

 

Pacjenci z odp. wg skali PEC = >40% zmiany w porównaniu z wartością wyjściową PEC;

 

Pacjenci z odp. wg skali CGI-I = wynik 1 (bardzo duża poprawa) lub 2 (duża poprawa)

 

PBO = placebo

SD = odchylenie standardowe

 

 

 

 

 

 

W pomocniczym badaniu fazy 2 z użyciem pojedynczej dawki leku, obejmującym 129 pacjentów ze schizofrenią oraz zaburzeniem schizoafektywnym zmiana wyniku w skali PEC po 2 godzinach wyniosła –5,0 w przypadku placebo, –6,7 dla produktu ADASUVE 4,5 mg oraz -8,6 (p < 0,001) dla produktu ADASUVE 9,1 mg. Lek stosowany doraźnie podano, odpowiednio, 32,6%, 11,1% i 14,6% pacjentów.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek przedłożenia wyników badań dotyczących leczenia schizofrenii produktem leczniczym ADASUVE w podgrupie dzieci i młodzieży w wieku od narodzin do 12 lat oraz zaburzenia dwubiegunowego w podgrupie w wieku od narodzin do 10 lat (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci zawiera punkt 4.2).

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedłożenia wyników badań z użyciem produktu leczniczego ADASUVE w podgrupie dzieci i młodzieży w wieku od 12 do 18 lat w leczeniu schizofrenii oraz w podgrupie w wieku od 10 do 18 lat w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci zawiera punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu produktu leczniczego ADASUVE nastąpiło szybkie wchłonięcie loksapiny z medianą czasu wystąpienia stężenia maksymalnego (Tmax) wynoszącą 2 minuty. Ekspozycja na loksapinę w pierwszych 2 godzinach po podaniu (AUC0-2h, miara wczesnej ekspozycji istotna dla początku działania leczniczego) wynosiła u zdrowych osób badanych 25,6 ng*h/ml dla dawki 4,5 mg oraz 66,7 ng*h/ml dla dawki 9,1 mg.

Parametry farmakokinetyczne loksapiny ustalono u osób objętych długotrwałą stałą terapią lekami przeciwpsychotycznymi po powtarzanym podaniu produktu leczniczego ADASUVE co 4 godziny w liczbie 3 dawek (wynoszących zarówno 4,5 mg, jak i 9,1 mg). Średnie maksymalne stężenie w osoczu było podobne po pierwszej i trzeciej dawce produktu leczniczego ADASUVE, co wskazuje na minimalną akumulację leku podczas 4-godzinnego odstępu w dawkowaniu.

Dystrybucja

Loksapina jest szybko usuwana z osocza i przenika do tkanek. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach z użyciem doustnie podawanego produktu leczniczego sugerują, że początkowo jest on preferencyjnie przenoszony do płuc, mózgu, śledziony, serca i nerek. Loksapina w 96,6% wiąże się z ludzkimi białkami osocza.

Metabolizm

Loksapina jest metabolizowana w wątrobie z utworzeniem wielu różnych produktów. Główne szlaki metaboliczne leku obejmują hydroksylację do 8-OH-loksapiny i 7-OH-loksapiny, N-oksydację do N-tlenku loksapiny oraz demetylację do amoksapiny. W wypadku produktu leczniczego ADASUVE kolejność produktów metabolizmu stwierdzanych u ludzi (na podstawie ekspozycji układowej) przedstawia się następująco: 8-OH-loksapina >> N-tlenek loksapiny > 7-OH-loksapina > amoksapina, przy czym stężenie 8- OH-loksapiny w osoczu jest podobne do stężenia związku macierzystego. 8-OH-loksapina nie jest aktywna farmakologicznie względem receptora D2, natomiast rzadziej występujący metabolit, 7-OH-loksapina, wykazuje wysokie powinowactwo do tego typu receptorów.

Loksapina jest substratem dla kilku izoform cytochromu CYP450; badania in vitro wykazały, że 7-OH- loksapina powstaje głównie przy udziale izoenzymów CYP3A4 i 2D6, w powstawaniu 8-OH-loksapiny uczestniczy głównie izoforma CYP1A2, amoksapiny zaś głównie izoenzymy CYP3A4, 2C19 oraz 2C8, a N- tlenku loksapiny - FMO.

Zdolność loksapiny i produktów jej metabolizmu (amoksapiny, 7-OH-loksapiny, 8-OH-loksapiny oraz N- tlenku loksapiny) do hamowania metabolizmu leków z udziałem cytochromu P450 zbadano in vitro w przypadku izoform 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Nie zaobserwowano istotnego hamowania. Badania in vitro wykazują, że loksapina i 8-OH-loksapina nie są induktorami enzymów CYP 1A2, 2B6 ani 3A4 w stężeniach osiąganych w użyciu klinicznym. Dodatkowo, badania in vitro wykazują, że loksapina i 8-OH-loksapina nie są inhibitorami enzymów UGT, 1A1, 1A3, 1A4, 2B7 ani 2B15.

Eliminacja

Wydalanie loksapiny następuje głównie w ciągu pierwszych 24 godzin. Produkty metabolizmu są wydalane z moczem w postaci koniugatów lub z kałem w postaci wolnej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (T½) wynosi od 6 do 8 godzin.

Liniowość lub nieliniowość

Średnie stężenie loksapiny w osoczu po podaniu produktu leczniczego ADASUVE było liniowe w zakresie dawek klinicznych. Parametry AUC0-2h, AUCinf oraz Cmax rosły w sposób zależny od dawki.

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Osoby palące

Populacyjna analiza farmakokinetyczna, w której porównano ekspozycję na lek u osób palących i niepalących, wykazała, że palenie, które powoduje aktywację cytochromu CYP1A2, miało minimalny wpływ na ekspozycję na produkt leczniczy ADASUVE. Nie zaleca się dostosowania wielkości dawki u pacjentów palących.

U palących kobiet ekspozycja (AUCinf) na produkt leczniczy ADASUVE i aktywny produkt jego metabolizmu, 7-OH-loksapinę, jest niższa niż u kobiet niepalących (stosunek 7-OH-loksapina/loksapina wynosi odpowiednio 84% i 109%), co prawdopodobnie jest wywołane wyższym klirensem loksapiny u osób palących.

Demografia

Nie wystąpiły znaczące różnice w ekspozycji lub rozmieszczeniu loksapiny po podaniu produktu leczniczego ADASUVE ze względu na wiek, płeć, rasę, wagę lub wskaźnik masy ciała (BMI).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, z wyjątkiem zmian w tkankach narządów rozrodczych wynikających z szerokiego zakresu działania loksapiny. U ludzi znane są podobne zmiany, jak np. ginekomastia, ale występują one tylko po długotrwałym podawaniu leków wywołujących hiperprolaktynemię.

Po doustnym podaniu loksapiny samice szczurów nie rozmnażały się z powodu stale utrzymującego się okresu międzyrujowego. Badania rozwojowe zarodków i płodów oraz z okresu okołourodzeniowego wykazały oznaki opóźnienia w rozwoju (mniejsza masa ciała, opóźnione kostnienie, wodonercze, moczowód olbrzymi i/lub poszerzenie miedniczek nerkowych ze zmniejszeniem lub zanikiem brodawek nerkowych), a także zwiększenie liczby zgonów okołourodzeniowych i noworodków, których matkom (szczury) w trakcie ciąży podawano doustnie produkt leczniczy ADASUVE w dawkach niższych od maksymalnych zalecanych u człowieka, przeliczonych według wartości w mg/m2 (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Brak

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

W celu ochrony produktu przez światłem i wilgocią lek należy przechowywać w oryginalnej saszetce do momentu używania.

Niniejszy produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach termicznych.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy ADASUVE jest pakowany w szczelnie zamknięte, wielowarstwowe torebki (saszetki) z folii aluminiowej. Produkt ADASUVE 9,1 mg jest dostarczany w pudełku zawierającym 1 lub 5 inhalatorów jednodawkowych.

Biały inhalator (obudowa) jest odlany z poliwęglanu klasy medycznej.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Hiszpania

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/823/002 (5 inhalatorów zawierających pojedynczą dawkę leku)

EU/1/13/823/004 (1 inhalator zawierający pojedynczą dawkę)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 lutego 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę