Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XC12

Updated on site: 11-Jul-2017

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADCETRIS 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 50 mg brentuksymabu vedotin.

Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każdy ml zawiera 5 mg brentuksymabu vedotin.

ADCETRIS jest koniugatem przeciwciała i leku zawierającym przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD30 (rekombinowana chimeryczna immunoglobulina G1 [IgG1], produkowana w komórkach jajników chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA), które jest powiązane kowalencyjnie z aurystatyną E jednometylowaną (ang. monomethyl auristatin E, MMAE) działającą na mikrotubule.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera około 13,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym (chłoniakiem Hodgkina, ang. Hodgkin’s lymphoma, HL) CD30+:

1.po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplant, ASCT) lub

2.po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia nie stanowi opcji leczenia.

ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem ziarniczym CD30+, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT (patrz punkt 5.1).

ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ang. systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Brentuksymab vedotin należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie.

W przypadku wznowienia leczenia u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie produktem ADCETRIS, zalecana dawka początkowa wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co

3 tygodnie. Leczenie można ewentualnie wznowić stosując ostatnią dawkę tolerowaną przez pacjenta (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Zalecana dawka początkowa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg (patrz punkt 6.6).

Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Pacjentów należy objąć obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu (patrz punkt 4.4).

Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu, powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku) (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z HL, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczenie produktem ADCETRIS należy rozpocząć po zakończeniu okresu rekonwalescencji po przeszczepie, na podstawie oceny stanu klinicznego. Pacjenci z tej grupy powinni otrzymać maksymalnie 16 cykli leczenia (patrz punkt 5.1).

Modyfikacje dawkowania

Neutropenia

Jeśli podczas leczenia pojawi się neutropenia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek. W Tabeli 1 zamieszczonej poniżej podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz również punkt 4.4).

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii

Stopień nasilenia neutropeniiModyfikacja schematu dawkowania

(objawy przedmiotowe i podmiotowe [skrócony opis skali

CTCAEa])

 

1. stopnia (<DGN - 1500/mm3

Kontynuacja podawania takiej samej

<DGN - 1,5 x 109/l) lub

dawki i schematu leczenia

2. stopnia (<1500 - 1000/mm3

 

<1,5 - 1,0 x 109/l)

 

3. stopnia (<1000 - 500/mm3

Wstrzymać podanie dawki aż do

<1,0 - 0,5 x 109/l) lub

cofnięcia się objawów toksyczności do

4. stopnia (<500/mm3

≤ 2. stopnia lub do wartości

<0,5 x 109/l)

wyjściowej, a następnie wznowić

 

leczenie w takiej samej dawce i w

 

takim samym schemacieb. Rozważyć

 

wspomagające stosowanie czynnika

 

wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) w

 

kolejnych cyklach u pacjentów z

 

neutropenią 3. lub 4. stopnia.

a.Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI, Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) wersja 3.0; patrz neutrofile/granulocyty; DGN= dolna granica normy.

b.Pacjenci, u których rozwinęła się limfopenia 3. lub 4. stopnia mogą kontynuować leczenie bez przerywania go.

Neuropatia obwodowa

Jeśli podczas leczenia pojawi się lub ulegnie nasileniu obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa, należy zapoznać się z Tabelą 2 poniżej, w której podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 4.4).

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia lub nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej

Stopień nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej

Modyfikacja dawki i

(objawy przedmiotowe i podmiotowe [skrócony opis skali

schematu leczenia

CTCAEa])

 

1. stopnia (parestezje i(lub) zniesienie odruchów, bez zaburzenia

Kontynuacja podawania takiej

czynności)

samej dawki i schematu

 

leczenia

2. stopnia (zaburzenia czynności, ale bez wpływu na codzienne

Wstrzymać podanie dawki aż

czynności) lub

do cofnięcia się objawów

3. stopnia (upośledzenie wykonywania codziennych czynności)

toksyczności do ≤ 1. stopnia

 

lub do wartości początkowej,

 

następnie wznowić podawanie

 

w zmniejszonej dawce

 

1,2 mg/kg co 3 tygodnie

4. stopnia (neuropatia czuciowa powodująca niepełnosprawność lub

Przerwać leczenie

neuropatia ruchowa zagrażająca życiu lub prowadząca

 

do porażenia)

 

a.Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) wersja 3.0; patrz neuropatia: ruchowa; neuropatia: czuciowa; i ból neuropatyczny.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku, którzy ukończyli 65 lat. Nie ma dostępnych danych.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

W badaniach nieklinicznych obserwowano zanik grasicy (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Zalecana dawka produktu leczniczego ADCETRIS jest podawana we wlewie trwającym 30 minut.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Brentuksymabu vedotin nie wolno podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa. Brentuksymab vedotin należy podawać przez osobny dostęp do żyły i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2).

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie bleomycyny i brentuksymabu vedotin powoduje toksyczność płucną.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin może nastąpić reaktywacja wirusa Johna Cunninghama (JC) powodująca postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) i zgon. Zgłaszano przypadki PML u pacjentów, którzy otrzymali ten produkt leczniczy po kilku wcześniejszych cyklach chemioterapii. PML jest rzadką chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego, powodowaną przez reaktywację latentnego wirusa JC, która zazwyczaj kończy się zgonem.

Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją dotyczącą wystąpienia nowych lub nasilenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowań, które mogą sugerować PML. W przypadku każdego podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie brentuksymabu vedotin. Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie MR mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym z wykorzystaniem gadoliny oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy lub biopsji mózgu na obecność wirusa JC. Ujemny wynik badania na obecność wirusa JC nie wyklucza PML. Może być uzasadniona dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy na stałe przerwać podawanie brentuksymabu vedotin.

Lekarz powinien być w szczególności wyczulony na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, neurologicznych lub psychicznych).

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin obserwowano ostre zapalenie trzustki łącznie z przypadkami zgonów.

Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku pojawienia się lub nasilenia istniejącego bólu brzucha, który może wskazywać na ostre zapalenie trzustki. Ocena stanu chorego może obejmować badanie fizykalne, oznaczenie laboratoryjne poziomu amylazy i lipazy w surowicy, badanie obrazowe jamy brzusznej, takie jak badanie ultrasonograficzne oraz inne odpowiednie postępowania diagnostyczne. W każdym przypadku podejrzenia ostrego zapalenia trzustki należy przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. Jeżeli rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki zostanie potwierdzone, należy zaprzestać stosowania brentuksymabu vedotin.

Działanie toksyczne na płuca

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano przypadki działania toksycznego na płuca, w tym zapalenia płuc, śródmiąższowych chorób płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Niektóre ze zgłoszonych przypadków zakończyły się zgonem pacjenta. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego z brentuksymabem vedotin, nie można wykluczyć ryzyka działania toksycznego na płuca. W przypadku pojawienia się lub nasilenia istniejących objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną, a pacjentów objąć właściwym leczeniem. Należy rozważyć przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin w trakcie przeprowadzania oceny diagnostycznej oraz do uzyskania poprawy objawowej.

Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, bakteriemia gronkowcowa, posocznica/wstrząs septyczny (w tym przypadki śmiertelne)

i półpasiec oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci i zakażenie drożdżakowe jamy ustnej. Pacjenci podczas leczenia powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie pojawienia się ewentualnych ciężkich lub oportunistycznych zakażeń.

Reakcje związane z podaniem wlewu

Zgłaszano bezpośrednie i opóźnione reakcje związane z podaniem wlewu, jak również reakcje anafilaktyczne.

Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podawanie brentuksymabu vedotin należy niezwłocznie i całkowicie przerwać i zastosować odpowiednie leczenie.

Jeśli wystąpi reakcja związana z podaniem wlewu, należy go przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wlew można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością po ustąpieniu objawów. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja związana z podaniem wlewu powinni otrzymać premedykację przed kolejnymi wlewami. Premedykacja może obejmować paracetamol, lek antyhistaminowy i kortykosteroid.

Reakcje związane z podaniem wlewu zdarzają się częściej i są bardziej nasilone u pacjentów z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi vedotin (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS). Ryzyko zespołu rozpadu guza zagraża pacjentom z guzami szybko proliferującymi i obciążonym dużą masą guza. Tacy pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją i leczeni zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawadnianie, monitorowanie czynności nerek, korygowanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie zapobiegające hiperurykemii i terapię wspomagającą.

Neuropatia obwodowa

Leczenie brentuksymabem vedotin może powodować neuropatię obwodową, zarówno czuciową, jak i ruchową. Neuropatia obwodowa wywołana podaniem brentuksymabu vedotin zwykle jest skutkiem kumulacyjnej ekspozycji na ten produkt leczniczy i w większości przypadków jest odwracalna.

W grupie uczestników kluczowych badań 2 fazy (SG035-0003 i SG035-0004) częstość występowania uprzednio istniejącej neuropatii obwodowej wynosiła 24%. Neuropatię pojawiającą się podczas leczenia zaobserwowano u 56% uczestników badania. Podczas ostatniej oceny u większości pacjentów (83%) nastąpiła poprawa lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej. Wśród pacjentów, u których zgłoszono neuropatię obwodową przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin nastąpiło u 17%, zmniejszenie dawki u 13%, a opóźnienie podania dawki u 21% pacjentów.

Częstość występowania uprzednio istniejącej neuropatii obwodowej u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których wznowiono leczenie brentuksymabem vedotin wynosiła 48%. Neuropatię pojawiającą się podczas leczenia zaobserwowano u 69% uczestników badania. Podczas ostatniej oceny u większości pacjentów, u których wznowiono leczenie

i zaobserwowano neuropatię obwodową pojawiającą się podczas leczenia (80%), nastąpiła poprawa lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej. Wśród pacjentów, u których wznowiono leczenie wystąpienie neuropatii obwodowej doprowadziło do przerwania leczenia brentuksymabem vedotin u 21% i modyfikacji dawki u 34% pacjentów.

W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy, podczas ostatniej oceny, u większości pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin (85%) nastąpiła poprawa lub ustąpiły objawy neuropatii obwodowej. Spośród pacjentów, którzy zgłosili wystąpienie neuropatii obwodowej, przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin nastąpiło u 23%, zmniejszenie dawki u 29%, a opóźnienie podania dawki u 22% pacjentów.

U pacjentów należy kontrolować objawy neuropatii, takie jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie. Pacjenci, u których pojawiają się nowe lub nasilają się objawy neuropatii obwodowej mogą wymagać opóźnienia podania lub zmniejszenia dawki brentuksymabu vedotin bądź przerwania leczenia (patrz punkt 4.2).

Toksyczność hematologiczna

Po leczeniu brentuksymabem vedotin może wystąpić niedokrwistość 3. lub 4. stopnia, trombocytopenia i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia 3. lub 4. stopnia. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego. Jeśli rozwinie się neutropenia 3. lub 4. stopnia, patrz punkt 4.2.

Gorączka neutropeniczna

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano gorączkę neutropeniczną (gorączka z nieznanej przyczyny bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili <1,0 x 109/l, gorączka ≥38,5°C; patrz CTCAE wersja 3). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego. U pacjentów należy dokładnie kontrolować temperaturę ciała i w razie pojawienia się gorączki neutropenicznej leczyć ją zgodnie z najlepszą praktyką medyczną.

Zespół Stevens-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka

Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano wystąpienie zespołu Stevens-Johnsona

(ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN). Odnotowano przypadki śmiertelne. W przypadku wystąpienia zespołu Stevens-Johnsona (SJS) lub toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (TEN) podawanie brentuksymabu vedotin należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie.

Powikłania żołądkowo-jelitowe

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym niedrożność jelit, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, nadżerki, owrzodzenia, perforacje i krwawienia. Niektóre z tych powikłań zakończyły się zgonem pacjenta. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony żołądka i jelit należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i zapewnić właściwe leczenie.

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę objawiającego się zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALAT)

i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Ponadto wystąpiły ciężkie przypadki hepatotoksyczności, niektóre zakończone zgonem pacjenta. Istniejące uprzednio zaburzenia czynności wątroby, choroby współwystępujące i jednoczesne przyjmowanie innych leków także mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Przed rozpoczęciem leczenia brentuksymabem vedotin należy wykonać testy czynności wątroby, a u pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin regularnie monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których wystąpiło toksyczne działanie na wątrobę może być konieczne opóźnienie podania, dostosowanie dawki lub przerwanie podawania brentuksymabu vedotin.

Hiperglikemia

Podczas badań klinicznych zgłaszano hiperglikemię u pacjentów z podwyższonym indeksem masy ciała (ang. BMI) z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie. U każdego pacjenta, u którego wystąpiła hiperglikemia należy ściśle monitorować stężenie glukozy w surowicy. W razie potrzeby, należy stosować leczenie przeciwcukrzycowe.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Doświadczenie w zakresie stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że ciężkie zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby oraz niskie stężenia albuminy w osoczu mogą mieć wpływ na klirens MMAE (patrz punkt 5.2).

Zawartość sodu w substancjach pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 2,1 mmol (47 mg) sodu na dawkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem szlaku CYP3A4 (inhibitory/induktory CYP3A4)

Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, zwiększało ekspozycję na środek działający na mikrotubule MMAE o około 73%, a nie zmieniało ekspozycji osoczowej na brentuksymab vedotin. Dlatego też jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp może zwiększać częstość występowania neutropenii. Jeśli wystąpi neutropenia, należy zapoznać się z Tabelą 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji osocza na brentuksymab vedotin. Mimo ograniczonej ilości danych farmakokinetycznych wydaje się, że jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszało możliwe do oznaczenia stężenie metabolitów MMAE w osoczu.

Jednoczesne podawanie midazolamu, będącego substratem CYP3A4, z brentuksymabem vedotin nie zmieniało metabolizmu midazolamu. W związku z tym nie oczekuje się, aby brentuksymab vedotin zmieniał ekspozycję na produkty lecznicze, które są metabolizowane przez enzymy CYP3A4.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia brentuksymabem vedotin oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania brentuksymabu vedotin u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Brentuksymabu vedotin nie stosować w okresie ciąży z wyjątkiem, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia kobiety w ciąży, należy wyraźnie poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu.

W punkcie dotyczącym płodności znajdującym się poniżej podano wskazówki dla kobiet, których partnerzy są leczeni brentuksymabem vedotin.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania brentuksymabu vedotin lub jego metabolitów do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

W badaniach nieklinicznych leczenie brentuksymabem vedotin powodowało toksyczne działanie na jądra, co może zmieniać płodność u mężczyzn. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne (patrz punkt 5.3). Dlatego zaleca się, aby mężczyźni leczeni tym produktem leczniczym zamrozili próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane jest, aby mężczyźni leczeni tym produktem powstrzymali się od reprodukcji podczas leczenia i do 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brentuksymab vedotin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa produktu ADCETRIS oparty jest na danych dostępnych z badań klinicznych, Programu Indywidualnego Leczenia Pacjentów (ang. Named Patient Program, NPP) oraz danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych opisanych poniżej oraz w Tabeli 3 została określona na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych.

ADCETRIS był stosowany jako lek w monoterapii u 160 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, uczestniczących w dwóch kluczowych badaniach 2 fazy. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 9 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i 7 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. ADCETRIS był stosowany także jako lek w monoterapii u 167 z 329 pacjentów z HL uczestniczących w randomizowanym badaniu 3 fazy z kontrolą placebo, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT. Mediana liczby cykli leczenia w obu grupach kontrolnych wynosiła 15.

U pacjentów leczonych tym produktem leczniczym bardzo często występowały ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszane zakażenia oportunistyczne zgłaszane w grupie pacjentów uczestniczących w badaniach 2 i 3 fazy obejmowały półpasiec i zakażenia wirusem opryszczki.

Poważne działania niepożądane zgłaszane w populacji pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach 2 i 3 fazy obejmowały: zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, ból głowy, neutropenię, trombocytopenię, zaparcia, biegunkę, wymioty, nudności, gorączkę, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciową, hiperglikemię, polineuropatię demielinizacyjną, zespół rozpadu guza i zespół Stevens-Johnsona.

Do najczęściej występujących (≥20%) działań niepożądanych zgłaszanych w populacji pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach 2 i 3 fazy należały: obwodowa neuropatia czuciowa, zmęczenie, nudności, biegunka, zakażenia górnych dróg oddechowych, neutropenia i kaszel. Ponadto w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy działania niepożądane występujące z częstością ≥20% obejmowały także wymioty i gorączkę, zaś w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy obwodową neuropatię ruchową.

Działania niepożądane spowodowały przerwanie leczenia u 23% i 32% pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin w populacji pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Poważne działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia u dwóch lub więcej pacjentów w grupie uczestników badań 2 lub 3 fazy, obejmowały obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową, polineuropatię demielinizacyjną, nawrotową chorobę Hodgkina, wymioty i zespół ostrej niewydolności oddechowej. U dwóch lub więcej pacjentów uczestniczących w badaniach 2 lub 3 fazy nastąpiło przerwanie leczenia z powodu parestezji.

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie wykonano autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i których leczono zalecaną dawką 1,8 mg/kg co trzy tygodnie w badaniach 1 fazy, dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej (n=15 pacjentów) oraz w NPP (n= 26 pacjentów) (patrz punkt 5.1) były zgodne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach klinicznych.

Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej

Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS podano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (patrz Tabela 3). W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane podano według kategorii częstości: bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3: Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS

Klasyfikacja układów i Działania niepożądane narządów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często:

Zakażeniea, zakażenie górnych dróg

 

oddechowych

Często:

Posocznica/wstrząs septyczny, półpasiec,

 

zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki

Niezbyt często:

Zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, zapalenie

 

płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci,

 

bakteriemia gronkowcowa

Częstość nieznana:

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często:

Neutropenia

Często:

Niedokrwistość, trombocytopenia

Częstość nieznana:

Gorączka neutropeniczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana:

Reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często:

Hiperglikemia

Niezbyt często:

Zespół rozpadu guza

Zaburzenia układu nerwowego

 

Bardzo często:

Obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa

 

neuropatia ruchowa

Często:

Zawroty głowy, polineuropatia demielinizacyjna

Zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często:

Kaszel, duszność

Zaburzenia żołądka i jelit

 

Bardzo często:

Biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból

 

brzucha

Niezbyt często:

Ostre zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często:

Zwiększenie aktywności aminotransferazy

 

alaninowej/asparaginianowej (AlAT/AspAT)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często:

Łysienie, świąd

Często:

Wysypka

Rzadko:

Zespół Stevens-Johnsona/toksyczna rozpływna

 

martwica naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

i tkanki łącznej

Bardzo często:

Ból mięśni, ból stawów

Często:

Ból pleców

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

Zmęczenie, dreszcze, gorączka, reakcje związane

 

z podaniem wlewub

Badania diagnostyczne

 

Bardzo często:

Zmniejszenie masy ciała

a.Zalecane terminy zgłaszane w rubryce „Zakażenia i zarażenia pasożytnicze” obejmują posocznicę/wstrząs septyczny, zakażenie górnych dróg oddechowych, półpasiec i zapalenie płuc.

b.Zalecanymi terminami dotyczącymi reakcji związanych z podaniem wlewu były ból głowy, wysypka, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel.

Opis wybranych działań niepożądanych

Neutropenia spowodowała opóźnienie podania dawki u 14% i 22% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy.

Podczas leczenia tym produktem może wystąpić ciężka i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia, co może zwiększać ryzyko rozwinięcia się u pacjenta ciężkich zakażeń. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy mediana czasu trwania neutropenii 3. lub 4. stopnia była ograniczona (1 tydzień); u 2% pacjentów neutropenia 4. stopnia utrzymywała się przez ≥7 dni. U mniej niż połowy pacjentów z populacji objętej kluczowymi badaniami 2 fazy z neutropenią 3. lub 4. stopnia występowały przemijające zakażenia, związane czasowo z występowaniem neutropenii; większość związanych czasowo zakażeń była 1. lub 2. stopnia.

W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy wystąpienie neutropenii 3. stopnia zgłoszono u 22% pacjentów, zaś neutropenii 4. stopnia u 7% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin. U żadnego z pacjentów nie wystąpiła konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia spowodowanego neutropenią.

W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy, ciężkie zakażenia zgłoszono u 9% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin. W grupie pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin nie zgłoszono ani jednego przypadku bakteriemii, posocznicy lub wstrząsu septycznego.

Obwodowa neuropatia czuciowa spowodowała opóźnienie podania dawki u 13% i 16% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Ponadto, u 6% pacjentów w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy nastąpiło opóźnienie podania dawki z powodu obwodowej neuropatii ruchowej i zakażenia górnych dróg oddechowych.

Obwodowa neuropatia czuciowa spowodowała zmniejszenie dawki u 9% i 22% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Ponadto u 6% pacjentów w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy nastąpiło zmniejszenie dawki z powodu obwodowej neuropatii ruchowej. U dziewięćdziesięciu procent (90%) i sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy utrzymano zalecaną dawkę na poziomie

1,8 mg/kg przez cały okres leczenia.

Pośród pacjentów z neuropatią obwodową uczestniczących w badaniach 2 fazy mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniej oceny wynosiła około 48,9 tygodnia. Podczas ostatniej oceny u 83% z 89 pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa, uszkodzenie ustąpiło lub nastąpiła poprawa objawów neuropatii obwodowej. Mediana czasu od rozpoczęcia do ustąpienia lub poprawy dla wszystkich zdarzeń wynosiła 16 tygodni (zakres od 0,3 tygodnia do 106,6 tygodnia).

U pacjentów z neuropatią obwodową uczestniczących w badaniu 3 fazy mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniej oceny wynosiła około 98 tygodni. Podczas ostatniej oceny u 85% pacjentów, u których podczas leczenia brentuksymabem vedotin wystąpiła neuropatia obwodowa, nastąpiła poprawa lub ustąpiły objawy neuropatii obwodowej. Mediana czasu do wystąpienia poprawy lub ustąpienia objawów neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin wynosiła ogółem 23,4 tygodnia (zakres od 0,1 tygodnia do 138,3 tygodnia).

Reakcje związane z podaniem wlewu zgłoszono u 11% i 15% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Zarówno w populacji pacjentów badania 2 fazy, jak i pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy działania niepożądane dotyczące reakcji związanych z podaniem wlewu miały łagodny lub umiarkowany przebieg (1. lub 2. stopnia) i obejmowały ból głowy, wysypkę, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel.

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4). Objawy reakcji anafilaktycznej mogą obejmować między innymi pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie i skurcz oskrzeli.

Zgłaszano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.2). U pacjenta włączonego do badania 1 fazy ze zwiększaniem dawki wystąpiła gorączka neutropeniczna 5. stopnia po podaniu pojedynczej dawki brentuksymabu vedotin wynoszącej 3,6 mg/kg mc.

Immunogenność

Pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL w dwóch kluczowych badaniach 2 fazy badano co 3 tygodnie na obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin za pomocą czułego elektrochemiluminescencyjnego testu immunologicznego. Badaniem 3 fazy objęto również pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT. U około 7% pacjentów biorących udział w badaniach 2 fazy i u 6% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w badaniach 3 fazy utrzymywał się wynik dodatni dla przeciwciał przeciwko lekowi (ang. anti-drug antibodies, ADA). U dwóch pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy i u dwóch pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy wystąpiły działania niepożądane zgodne z reakcjami związanymi z podaniem wlewu, które spowodowały przerwanie leczenia.

Obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin nie korelowała z klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia brentuksymabu vedotin w surowicy i nie powodowała zmniejszenia skuteczności brentuksymabu vedotin. Chociaż obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin niekoniecznie prognozuje wystąpienie reakcji związanych z wlewem, większą częstość reakcji związanych z podaniem wlewu obserwowano u pacjentów z ciągle utrzymującym się dodatnim wynikiem ADA względem pacjentów z przemijającym wynikiem dodatnim ADA i bez wyniku dodatniego ADA.

Wznowienie leczenia

Leczenie produktem ADCETRIS wznowiono u 21 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i u 8 pacjentów z nawrotowym sALCL. Mediana liczby cykli wyniosła 7 (zakres od 2 do 37 cykli) (patrz punkt 5.1). Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych

u pacjentów, u których wznowiono leczenie produktem ADCETRIS, pokrywały się z analogicznymi obserwacjami podczas połączonych, kluczowych badań 2 fazy, z wyjątkiem obwodowej neuropatii ruchowej, która występowała z większą częstością (28% do 9% w kluczowych badaniach 2 fazy)

i nasileniem, głównie w stopniu 1 lub 2. U pacjentów w tej grupie obserwowano także częstsze występowanie bólu stawów, niedokrwistości 3. stopnia oraz bólu pleców niż u pacjentów uczestniczących w połączonych, kluczowych badaniach 2 fazy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania brentuksymabu vedotin. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych, w szczególności neutropenii. Należy stosować leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.4).

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC12

Mechanizm działania

Brentuksymab vedotin jest koniugatem przeciwciała i leku (ang. antibody drug conjugate, ADC), który transportuje lek przeciwnowotworowy powodujący wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność biologiczna brentuksymabu vedotin wynika z procesu wielostopniowego. Wiązanie ADC do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki poprzez rozkład proteolityczny uwalniana jest pojedyncza substancja czynna MMAE. Wiązanie MMAE z tubuliną rozrywa sieć mikrotubuli w obrębie komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30.

W klasycznym HL i sALCL ekspresja CD30 stanowi antygen na powierzchni komórek nowotworowych. Ekspresja ta jest niezależna od stadium choroby, rodzaju terapii bądź ewentualnego przeszczepu. Cechy te czynią CD30 celem interwencji terapeutycznej. Ze względu na mechanizm działania skierowany przeciwko CD30 brentuksymab vedotin może przezwyciężyć chemiooporność, gdyż u pacjentów opornych na wielolekową chemioterapię, niezależnie od ewentualnego wcześniejszego przeszczepu ekspresja CD30 jest stała. Skierowany przeciwko CD30 mechanizm działania brentuksymabu vedotin, stała ekspresja CD30 w przebiegu klasycznej postaci HL i sALCL oraz zakresy terapeutyczne i dane kliniczne w dwóch CD30-pozytywnych nowotworach po kilku terapiach stanowią biologiczne uzasadnienie dla zastosowania produktu u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym HL i sALCL z lub bez wcześniejszego ASCT.

Nie wyklucza się, że do mechanizmu działania mogą przyczyniać się inne funkcje związane z przeciwciałem.

Działanie farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca

Spośród 52 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie w ramach wieloośrodkowego, otwartego badania 1 fazy z jedną grupą badaną, oceniającego bezpieczeństwo kardiologiczne, czterdziestu sześciu (46) pacjentów z nowotworami hematologicznymi z ekspresją CD30 spełniało kryteria oceny. Głównym celem była ocena działania brentuksymabu vedotin na repolaryzację komór serca; wstępnie określona analiza pierwszorzędowa obejmowała zmianę w zakresie skorygowanego odstępu QT od pomiaru początkowego do kilku punktów czasowych w 1. cyklu.

Górny przedział ufności 90% (ang. confidence interval, CI) wokół średniego działania na skorygowany odstęp QT wynosił <10 ms w każdym punkcie czasowym po pomiarze początkowym 1. i 3. cyklu. Te dane wskazują na brak klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w związku z podawaniem brentuksymabu vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie u pacjentów z nowotworami z ekspresją CD30.

Skuteczność kliniczna

Chłoniak ziarniczy (chłoniak Hodgkina)

Badanie SG035-0003

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin w monoterapii oceniano w głównym wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 102 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 4.

Tabela 4: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie HL

Charakterystyka pacjentów

 

N = 102

 

 

 

Mediana wieku, lata (zakres)

31 lat (15-77)

Płeć

 

48 M (47%)/54 K (53%)

Stan ogólny w skali ECOG

 

 

 

(41%)

(59%)

Wcześniejszy ASCT

(100%)

Wcześniejsze schematy chemioterapii

3,5 (1-13)

Czas od ASCT do pierwszego nawrotu po przeszczepie

 

6,7 miesięcy (0-131)

Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30

(100%)

Charakterystyka choroby

 

 

 

 

 

 

 

Pierwotna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutua

(71%)

Oporna na ostatnią terapię

(42%)

Objawy B w ocenie początkowej

(33%)

III stadium we wstępnym rozpoznaniu

(26%)

IV stadium we wstępnym rozpoznaniu

(20%)

a.Pierwotny oporny na leczenie HL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu.

Osiemnastu (18) pacjentów (18%) otrzymało 16 cykli brentuksymabu vedotin; mediana liczby podanych cykli wynosiła 9 (zakres od 1 do 16).

Odpowiedź na leczenie brentuksymabem vedotin oceniała Niezależna Komisja Opiniująca (NKO) wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych. Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu.

Odsetek obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) w ocenie Niezależnej Komisji Opiniującej wynosił 75% (76 ze 102 pacjentów w grupie zakwalifikowanej do badania [ang. intent-to- treat, ITT]) a zmniejszenie guza nowotworowego uzyskano u 94% pacjentów. Całkowita remisja (ang. complete remission, CR) wynosiła 33% (34 z 102 pacjentów w populacji ITT). Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) wynosiła 40,5 miesiąca [mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 35,1 miesiąca (zakres od 1,8 do 72,9+ miesiąca)]. Szacowany współczynnik ogólnego przeżycia po 5 latach wynosił 41% [95% CI (31%, 51%)]. Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów 8 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepu SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym leczonych dawką 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie

Najlepszy wynik kliniczny (N = 102 )

 

NKO N (%)

 

95% CI

Odsetek obiektywnej odpowiedzi

 

76 (75)

 

64,9; 82,6

(CR + PR)

 

 

 

 

Całkowita remisja (CR)

34 (33)

24,3; 43,4

Częściowa remisja (PR)

42 (41)

 

Nie dotyczy

Odsetek kontroli choroby

98 (96)

90,3; 98,9

(CR + PR + SD)

 

 

 

 

Czas trwania odpowiedzi

 

Mediana wg NKO

 

95% CI

Odsetek obiektywnej odpowiedzi

 

6,7 miesiąca

 

3,6; 14,8

(CR + PR)a

 

 

 

10,8; BOb

Całkowita remisja (CR)

 

27,9 miesięcy

 

Ogólne przeżycie

 

 

 

95% CI

Mediana

 

40,5 miesiąca

 

28,7; 61,9

Szacowany współczynnik 5-letniego

 

41%

 

31%, 51%

ogólnego przeżycia

 

 

 

 

a.Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił 1,2+ miesiąca do 43+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO wynosiła 9,0 miesięcy.

b.Brak możliwości oceny.

Wewnątrzosobnicza analiza eksploracyjna wykazała, że u około 64% pacjentów z HL leczonych brentuksymabem vedotin w ramach badania klinicznego SG035-0003, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS) choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii.

Spośród 35 pacjentów (33%) z objawami B w chwili włączenia, u 27 pacjentów (77%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin.

Dane zebrano od pacjentów (n=15) w badaniach 1 fazy dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej oraz od pacjentów (n=26) w NPP, z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie przeprowadzono autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, a byli leczeni 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie.

Początkowa charakterystyka pacjentów wykazała niepowodzenie wielu wcześniejszych schematów chemioterapii (mediana 3, zakres od 1 do 7) przed pierwszym podaniem brentuksymabu vedotin. U pięćdziesięciu dziewięciu procent (59%) pacjentów podczas wstępnej diagnozy stwierdzono chorobę w zaawansowanym stadium (III lub IV stadium).

Wyniki z badań 1 fazy i NPP wskazują, że u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL bez wcześniejszego ASCT, można uzyskać klinicznie istotną odpowiedź, o czym świadczą obiektywna, oceniana przez badaczy odpowiedź na poziomie 54% i całkowita remisja na poziomie 22% po 5 cyklach (mediana) brentuksymabem vedotin.

Badanie SGN35-005

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w dwóch grupach równoległych. Uczestniczyło w nim łącznie 329 pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT. Z badania wyłączono pacjentów z rozpoznaną chorobą mózgu/opon mózgowych, w tym pacjentów z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) w wywiadzie. Charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 6. Spośród 329 pacjentów do grupy leczonej brentuksymabem vedotin randomizowano 165 pacjentów, zaś 164 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo. Podczas badania pacjenci otrzymywali pierwszą dawkę po zakończeniu rekonwalescencji po ASCT (między 30 a 45 dniem po

przeszczepie). Pacjentom podawano produkt leczniczy ADCERTIS w dawce 1,8 mg/kg lub odpowiednie placebo we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie, przez maksymalnie 16 cykli leczenia.

U pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu musiał występować co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka:

HL oporny na pierwszą linię leczenia

Nawrotowy lub postępujący HL, który wystąpił w okresie maksymalnie 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii leczenia

Zajęcie tkanki pozawęzłowej w nawrocie choroby przed ASCT, w tym rozprzestrzenienie się guzów poza węzły chłonne do sąsiednich kluczowych narządów.

Tabela 6: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 3 fazy HL po ASCT

Charakterystyka pacjentów

 

Brentuksymab

 

Placebo

 

 

vedotin

 

N = 164

 

 

N = 165

 

 

 

Mediana wieku, lata (zakres)

 

33 lata (18-71)

 

32 lata (18-76)

Płeć

 

76M (46%)/89K (54%)

 

97M (59%)/67K

Stan ogólny w skali ECOG

 

 

 

(41%)

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

(47%)

(41%)

(1%)

 

 

Charakterystyka choroby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana liczby uprzednich schematów chemioterapii

(2-8)

(2-7)

(zakres)

 

 

 

 

 

 

Mediana czasu od rozpoznania HL do podania

 

18,7 miesiąca

 

18,8 miesiąca

pierwszej dawki (zakres)

(6,1-204,0)

(7,4-180,8)

Stadium choroby we wstępnym rozpoznaniu HL

 

 

 

 

 

 

Stadium I

(1%)

(3%)

Stadium II

(44%)

(37%)

Stadium III

(29%)

(27%)

Stadium IV

(26%)

(31%)

Nieznane

 

 

(1%)

Wynik badania PET przed ASCT

 

 

 

 

 

 

FDG-DODATNI

(39%)

(31%)

FDG-UJEMNY

(34%)

(35%)

NIE WYKONANO

(27%)

(34%)

Zajęcie tkanek pozawęzłowych w nawrocie choroby

(33%)

(32%)

przed ASCT

 

 

 

 

 

 

Objawy Ba

(28%)

(24%)

Najlepsza odpowiedź na leczenie ratunkowe

 

 

 

 

 

 

poprzedzające ASCTb

 

 

 

 

 

 

Odpowiedź całkowita

(37%)

(38%)

Odpowiedź częściowa

(35%)

(34%)

Odpowiedź stabilna

(28%)

(28%)

Status HL po zakończeniu standardowej pierwszej linii

 

 

 

 

 

 

chemioterapii b

 

 

 

 

 

 

Oporność na leczenie

(60%)

(59%)

Oporność na leczenie w okresie <12 miesięcy

(32%)

(33%)

Nawrót w okresie >=12 miesięcy

13 (8%)

13 (8%)

a.W przypadku choroby opornej na leczenie albo progresji lub nawrotu choroby po zakończeniu pierwszej linii leczenia.

b.Czynniki stratyfikacyjne w randomizacji.

Wyniki badania skuteczności przedstawiono w Tabeli 7. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), został osiągnięty; różnica w medianie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 18,8 miesiąca na korzyść grupy leczonej brentuksymabem vedotin.

Tabela 7: Wyniki skuteczności u pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczonych brentuksymabem vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie.

 

 

Brentuksymab vedotin

Placebo

Stratyfikowany

 

 

 

 

 

 

N = 165

N = 164

współczynnik ryzyka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediana wg NKO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Czas przeżycia

 

42,9 miesiąca

24,1 miesiąca

(95% CI [0,40; 0,81])

wolny od

 

 

 

a

(95% CI [30,4; 42,9])

(95% CI [11,5; -])

 

progresji (PFS)

Stratyfikowany test log-

 

 

 

 

 

 

 

rank P=0,001

 

 

 

 

 

 

 

Mediana wg badacza

 

 

 

 

 

 

 

 

Nie osiągnięto

15,8 miesiąca

0,5

 

 

(95% CI [26,4; -])

(95% CI [8,5; -])

(95% CI [0,36; 0,70])b

 

 

 

 

 

 

 

Liczba zgonów (%)

 

Całkowity czas

 

 

 

 

 

 

 

1,15

przeżycia (OS)

 

28 (17)

25 (15)

 

 

 

 

(95% CI [0,67; 1,97]

 

 

 

 

a.W ramach podstawowej analizy mediana czasu obserwacji wynosiła 30 miesięcy [zakres od 0 do 50] w obu grupach kontrolnych.

b.Nie przeprowadzono stratyfikowanego testu log-rank dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza.

Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) we wcześniej określonych podgrupach przeanalizowano według NKO, z uwzględnieniem najlepszej odpowiedzi pacjentów na leczenie ratunkowe poprzedzające ASCT, statusu HL po pierwszej linii leczenia, wieku, płci, wyjściowej masy ciała, wyjściowego stanu ogólnego w skali ECOG, liczby schematów leczenia przed ASCT, regionu geograficznego, wyników badania PET przed ASCT, statusu objawów B po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia oraz statusu choroby w tkankach pozawęzłowych przed ASCT. Analiza wykazała stałą tendencję korzyści dla pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, za wyjątkiem pacjentów w wieku ≥65 lat (n=8).

Nie odnotowano różnic w jakości życia pomiędzy grupą pacjentów leczonych a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Analiza wykorzystania zasobów medycznych (MRU) wykazała niższą liczbę hospitalizacji i wizyt ambulatoryjnych, a także dni roboczych / innych aktywności opuszczonych przez pacjentów i ich opiekunów wśród pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w populacji pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu choroby.

Zaktualizowana analiza przeprowadzona po 3 latach obserwacji wykazała trwałe wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO (HR = 0,58 [95% CI (0,41; 0,81)]).

Analizy czynników ryzyka post-hoc

Celem przeprowadzenia analiz post-hoc była ocena wpływu zwiększonego ryzyka (liczba czynników ryzyka) na korzyści kliniczne (Tabela 8). Uwzględniono w tych analizach następujące reprezentatywne czynniki ryzyka:

HL występujący w okresie krótszym niż 12 miesięcy lub HL oporny na pierwszą linię leczenia

Najlepsza odpowiedź PR lub SD na ostatnie leczenie ratunkowe zgodnie z wynikami tomografii komputerowej lub badania PET

Choroba pozawęzłowa w nawrocie przed ASCT

Objawy B w nawrocie przed ASCT

Co najmniej dwa uprzednie schematy leczenia ratunkowego.

Wyniki przeprowadzonych analiz post-hoc sugerują zwiększone korzyści kliniczne w przypadku pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, ale nie wykazują różnicy w oparciu o jakiekolwiek indywidualne czynniki ryzyka. U pacjentów z jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia nawrotu lub progresji choroby nie stwierdzono korzyści w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) lub całkowitego czasu przeżycia (OS).

 

Tabela 8:

Zestawienie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) i całkowitego czasu przeżycia

 

 

(OS) według liczby czynników ryzyka w badaniu 3 fazy HL po ASCT

 

 

 

 

Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) wg NKO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liczba czynników ryzyka

Liczba czynników ryzyka

Liczba czynników ryzyka

 

 

 

= 1

 

 

≥ 2

 

≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuksymab

 

Placebo

Brentuksymab

Placebo

Brentuksymab

Placebo

 

 

 

vedotin

 

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

 

N = 144

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liczba

 

9 (43)

 

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

 

pacjentów z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

progresją

 

 

 

 

 

 

 

 

 

choroby lub

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zgonówa (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stratyfiko-

 

1,65

 

 

0,49

 

0,43

 

 

wany

 

(95% CI [0,60; 4,55])b

 

 

 

 

 

współczyn-

 

(95% CI [0,34; 0,71])

(95% CI [0,27; 0,68])

 

nik ryzyka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Całkowity czas przeżycia (OS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liczba czynników

Liczba czynników

Liczba czynników

 

 

 

ryzyka = 1

 

ryzyka ≥ 2

ryzyka ≥ 3

 

 

 

Brentuksymab

 

Placebo

Brentuksymab

Placebo

Brentuksymab

Placebo

 

 

 

vedotin

 

N = 28

vedotin

N = 136

vedotin

N = 84

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

 

 

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liczba

5 (24)

 

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

 

zgonówc (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stratyfiko-

7,94

 

 

0,94

 

0,92

 

 

wany

 

(95% CI [0,93; 68,06])b

 

 

 

 

 

współczyn-

 

(95% CI [0,53; 1,67])

(95% CI [0,45; 1,88])

 

nik ryzyka

 

 

 

 

 

 

 

 

a.Zgon bez uprzedniej progresji choroby lub więcej niż jednej opuszczonej wizyty oceniającej.

b.Dotyczy wyników analizy niestratyfikowanej.

c.Zdarzenia oznaczają przypadki zgonów wynikające z różnych przyczyn.

W ramach zaktualizowanej analizy (3 lata obserwacji) dotyczącej pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według ośrodka badawczego NKO wynosił 0,49 (95% CI [0,34; 0,71]), zaś współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza wynosił 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]) (patrz Ryciny 1 i 2).

Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka

Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka

Badanie SGN35-006 (badanie oceniające wznowienie leczenia)

Skuteczność wznowienia leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie brentuksymabem vedotin oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy. Dwudziestu pacjentom z nawrotowym lub opornym na leczenie HL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi

w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co

3 tygodnie. Mediana liczby cykli wyniosła 7 (zakres od 2 do 37 cykli). Spośród kwalifikujących się do oceny 20 pacjentów z HL w trakcie wznowionego leczenia brentuksymabem vedotin u 6 pacjentów (30%) uzyskano całkowitą remisję, a u 6 pacjentów (30%) uzyskano remisję częściową, przy czym odsetek obiektywnej odpowiedzi wyniósł 60%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła

odpowiednio 9,2 i 9,4 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR) i całkowitą remisję.

Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek

Badanie SG035-0004

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin w monoterapii oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 58 pacjentów

z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 9.

Tabela 9: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie sALCL

Charakterystyka pacjentów

 

N = 58

 

 

 

Mediana wieku, lata (zakres)

52 lata (14-76)

Płeć

 

33 M (57%)/25 K (43%)

Stan ogólny w skali ECOGa

 

 

 

(33%)

(66%)

Wcześniejszy ASCT

(26%)

Wcześniejsze schematy chemioterapii (zakres)

(1-6)

Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30

(98%)

Anaplastyczny chłoniak bez ekspresji kinazy (ALK)

(72%)

Charakterystyka choroby

 

 

 

Pierwotna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutub

 

(62%)

Oporna na ostatnią terapię

(50%)

Nawrót po ostatniej terapii

(50%)

Objawy B w ocenie początkowej

(29%)

III stadium w wstępnym rozpoznaniu

8 (14%)

IV stadium w wstępnym rozpoznaniu

(36%)

a.U jednego pacjenta stwierdzono stan ogólny 2 w skali ECOG w ocenie początkowej przed badaniem, zabroniony w protokole i odnotowany jako niespełnianie kryteriów włączenia.

b.Pierwotny oporny na leczenie sALCL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu.

Mediana czasu od pierwotnego rozpoznania sALCL do podania pierwszej dawki brentuksymabu vedotin wynosiła 16,8 miesiąca.

Dziesięciu (10) pacjentów (17%) otrzymało 16 cykli brentuksymabu vedotin; mediana liczby podanych cykli wynosiła 7 (zakres od 1 do 16).

Odpowiedź na leczenie brentuksymabem vedotin oceniała Niezależna Komisja Opiniująca wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych. Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu.

ORR według NKO wynosił 86% (50 z 58 pacjentów w populacji ITT). CR wynosiła 59% (34 z 58 pacjentów populacji ITT), a zmniejszenie guza nowotworowego uzyskano u 97% pacjentów.

Szacowane ogólne przeżycie 36 miesięcy wynosiło 63% [mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 33,4 miesiąca]. Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów 9 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepu SCT i 7 pacjentów

z odpowiedzią zakwalifikowano do autologicznego przeszczepu SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 10.

Tabela 10: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL leczonych dawką 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie

Najlepszy wynik kliniczny (N = 58 )

 

NKO N (%)

 

95% CI

Odsetek obiektywnej odpowiedzi

 

50 (86)

 

74,6; 93,9

(CR + PR)

 

 

 

 

Całkowita remisja (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Częściowa remisja (PR)

16 (28)

 

Nie dotyczy

Odsetek kontroli choroby

52 (90)

78,8; 96,1

(CR + PR + SD)

 

 

 

 

Czas trwania odpowiedzi

 

Mediana wg NKO

 

95% CI

Obiektywna odpowiedź (CR + PR)a

 

13,2

 

5,7; BOb

Całkowita remisja (CR)

 

Nie osiągnięta

 

13,0; BO

Ogólne przeżycie

 

Mediana

 

95% CI

Mediana

 

Nie osiągniętac

 

21,3; BO

a.Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił 0,1+ miesiąca do 21,7+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO wynosiła 11,8 miesiąca.

b.Brak możliwości oceny.

c.Szacowane ogólne przeżycie 36 miesięcy wynosiło 63% [mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 33,4 miesiąca].

Wewnątrzosobnicza analiza wyników wykazała, że u około 69% pacjentów z sALCL leczonych brentuksymabem vedotin w ramach badania klinicznego SG035-0004, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii.

Spośród 17 pacjentów (29%) z objawami B w chwili włączenia, u 14 pacjentów (82%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin.

Badanie SGN35-006 (badanie oceniające wznowienie leczenia)

Skuteczność wznowienia leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie brentuksymabem vedotin oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy. Siedmiu pacjentom z nawrotowym sALCL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Mediana liczby cykli wyniosła 8,5 (zakres od 2 do 30 cykli). Spośród 8 pacjentów z sALCL,

u 3 dwukrotnie wznowiono leczenie, przy czym łączna liczba przypadków wznowionego leczenia wyniosła 11. Wznowione leczenie brentuksymabem vedotin spowodowało całkowitą remisję

u 6 pacjentów (55%) i częściową remisję u 4 pacjentów (36%), przy czym odsetek obiektywnej odpowiedzi wyniósł 91%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 8,8 i

12,3 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR) i całkowitą remisję.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adcetris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka ziarniczego (chłoniaka Hodgkina) oraz w leczeniu chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetykę brentuksymabu vedotin oceniano w badaniach 1 fazy i w analizie danych farmakokinetycznych populacji 314 pacjentów. We wszystkich badaniach klinicznych brentuksymab vedotin podawano jako wlew dożylny.

Maksymalne stężenia brentuksymabu vedotin ADC zwykle obserwowano pod koniec wlewu lub podczas punktów czasowych pobierania próbek najbliższych zakończeniu wlewu. Zmniejszenie wielowykładnicze w zakresie stężenia ADC w surowicy obserwowano przy okresie półtrwania w fazie końcowej wynoszącym od 4 do 6 dni. Ekspozycja była w przybliżeniu proporcjonalna do dawek. Minimalną lub brak kumulacji ADC obserwowano po wielokrotnym podaniu dawek po zakończeniu schematu podawania co 3 tygodnie, co było zgodne z szacunkowym okresem półtrwania w fazie końcowej. Typowo Cmax i AUC ADC po pojedynczym podaniu 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około 31,98 μg/ml i 79,41 μg/ml x dobę.

MMAE jest głównym metabolitem brentuksymabu vedotin. Mediany Cmax, AUC i Tmax MMAE po pojedynczym podaniu ADC w dawce 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dobę i 2,09 dnia. Obserwowana ekspozycja na MMAE malała po podaniu wielokrotnym brentuksymabu vedotin do około 50%-80% wartości ekspozycji po pierwszej dawce.

MMAE jest następnie metabolizowany głównie do równie silnego metabolitu; niemniej ekspozycja na ten metabolit jest o jeden rząd wielkości mniejsza niż ekspozycja na MMAE. Dlatego metabolit ten nie ma prawdopodobnie znaczącego wpływu na ogólnoustrojowe efekty działania MMAE.

W pierwszym cyklu większa ekspozycja na MMAE wiązała się z bezwzględnym zmniejszeniem liczby neutrofili.

Dystrybucja

In vitro wiązanie MMAE z białkami ludzkiego osocza wynosi 68-82%. Nie jest prawdopodobne, aby MMAE wypierał lub był wypierany przez produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami. In vitro MMAE był substratem P-gp i nie był inhibitorem P-gp w stężeniach klinicznych.

U ludzi średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła około 6-10 l w przypadku ADC. Na podstawie szacunkowej oceny farmakokinetyki populacji typowa pozorna objętość dystrybucji (VM i VMP) MMAE wynosiła odpowiednio 7,37 l i 36,4 l.

Metabolizm

Oczekuje się katabolizmu ADC jako białka z odzyskiem lub eliminacją aminokwasów będących komponentami.

Dane z badań in vivo u zwierząt i ludzi sugerują, że jedynie mała część MMAE uwalniana z brentuksymabu vedotin podlega metabolizmowi. Nie mierzono stężeń metabolitów MMAE w osoczu ludzkim. Wykazano, że co najmniej jeden metabolit MMAE jest czynny in vitro.

MMAE jest substratem cytochromu CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2D6. Dane z badań in vitro wskazują, że metabolizm MMAE zachodzi głównie za pośrednictwem oksydacji przez CYP3A4/5. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że MMAE hamuje jedynie CYP3A4/5 w stężeniach dużo większych niż osiągane podczas klinicznego stosowania produktu leczniczego. MMAE nie hamuje innych izoform.

MMAE nie indukował ważnych enzymów CYP450 w podstawowych hodowlach ludzkich hepatocytów.

Eliminacja

ADC jest eliminowany poprzez katabolizm przy typowym szacunkowym CL i okresie półtrwania wynoszącym odpowiednio 1,457 l/dobę i 4-6 dni.

Eliminację MMAE ogranicza szybkość uwalniania z ADC, typowy pozorny CL i okres półtrwania MMAE wynosił odpowiednio 19,99 l/dobę i 3-4 dni.

Badanie wydalania wykonano u pacjentów otrzymujących dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin. W przybliżeniu 24% z łącznie podanego MMAE jako części ADC podczas wlewu brentuksymabu vedotin odzyskano zarówno w moczu jak i w kale w okresie 1 tygodnia. Z odzyskanego MMAE, w przybliżeniu 72% odzyskano w kale. Mniejsza ilość MMAE (28%) była wydalana w moczu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że stężenie albuminy w surowicy w pomiarze wyjściowym było istotną zmienną klirensu MMAE. Analiza wykazała, że klirens MMAE był 2-krotnie mniejszy u pacjentów z niskim stężeniem albuminy w surowicy <3,0 g/dl w porównaniu do pacjentów ze stężeniem albuminy w surowicy w granicach normy.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (klasa A wg Child-Pugh; n=1), umiarkowanymi (klasa B wg Child-Pugh; n=5) i ciężkimi (klasa C wg Child-Pugh; n=1) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na MMAE zwiększała się około 2,3-krotnie (90% CI 1,27-4,12-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (n=4), umiarkowanymi (n=3) i ciężkimi (n=3) zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ekspozycja na MMAE zwiększała się około 1,9-krotnie

(90% CI 0,85-4,21-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano żadnego wpływu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne brentuksymabu vedotin nie obejmowały dostatecznej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych tak, by można było określić, czy występowały u nich różnice w porównaniu do młodszych pacjentów.

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne brentuksymabu vedotin nie obejmowały dostatecznej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat tak, by można było określić, czy ich profil farmakokinetyczny różnił się od profilu dorosłych pacjentów.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu mikrojąderkowym in vivo szpiku kostnego szczurów wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne. Wyniki te były spójne z działaniem farmakologicznym MMAE na aparat mitotyczny (rozerwanie sieci mikrotubuli) w komórkach.

Nie badano działania brentuksymabu vedotin na płodność mężczyzn i kobiet. Jednak badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wskazują na potencjalną możliwość uszkadzania przez brentuksymab vedotin funkcji rozrodczej i płodności u mężczyzn. Atrofia jąder i zwyrodnienie były częściowo odwracalne po 16-tygodniowym okresie bez podawania produktu leczniczego.

Brentuksymab vedotin powodował śmiertelność zarodków-płodów w badaniach ciężarnych samic szczurów.

W badaniach nieklinicznych obserwowano zmniejszenie czynności limfatycznej i zmniejszenie masy grasicy, zgodne z farmakologicznym rozerwaniem mikrotubuli powodowanym przez MMAE pochodzącym z brentuksymabu vedotin.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy jednowodny

Sodu cytrynian dwuwodny

Dwuwodzian α,α-trehalozy

Polisorbat 80

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3Okres ważności

4 lata.

Po rekonstytucji/rozcieńczeniu, ze względu na zachowanie czystości mikrobiologicznej, produkt należy zużyć niezwłocznie. Jednakże wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2ºC-8ºC).

Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka szklana (szkło typu I) z gumowym korkiem butylowym i aluminiowym/plastikowym kapslem zawierająca 50 mg proszku.

Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Ogólne środki ostrożności

Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania i usuwania leków przeciwnowotworowych.

Należy przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas postępowania z tym produktem leczniczym.

Instrukcja rekonstytucji

Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w 10,5 ml wody do wstrzykiwań do uzyskania końcowego stężenia 5 mg/ml. Każda fiolka zawiera 10% nadmiar, co daje 55 mg produktu ADCETRIS na fiolkę i 11 ml całkowitej objętości roztworu po rekonstytucji.

1.Kierować strumień na ścianę fiolki, a nie bezpośrednio na zbrylony proszek lub proszek.

2.Delikatnie obracać fiolkę w celu ułatwienia rozpuszczenia. NIE WSTRZĄSAĆ.

3.Po rekonstytucji roztwór w fiolce jest klarowny lub lekko opalizujący, bezbarwny, o końcowym pH wynoszącym 6,6.

4.Gotowy roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i(lub) odbarwień. W przypadku zaobserwowania nieprawidłowości, produkt leczniczy należy wylać.

Przygotowanie roztworu do wlewu

Odpowiednią ilość rozpuszczonego produktu ADCETRIS należy pobrać z fiolki (fiolek) i dodać do worka do wlewów zawierającego 0,9% roztwór sodu chlorku (9 mg/ml) do wstrzykiwań w celu osiągnięcia końcowego stężenia 0,4-1,2 mg/ml produktu ADCETRIS. Zalecana objętość rozcieńczalnika wynosi 150 ml. Po rekonstytucji ADCETRIS można również rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań lub w roztworze Ringera do wstrzykiwań z dodatkiem mleczanu.

Delikatnie odwrócić worek w celu wymieszania roztworu zawierającego ADCETRIS. NIE WSTRZĄSAĆ.

Wszelkie resztki, które pozostały w fiolce po pobraniu odpowiedniej objętości do rozcieńczenia muszą być usunięte zgodnie z lokalnymi przepisami.

Nie dodawać innych produktów leczniczych do przygotowanego do wlewu roztworu produktu ADCETRIS ani do zestawu do podawania wlewu. Wkłucie do wlewu należy przepłukać po podaniu 0,9% roztworem sodu chlorku (9 mg/ml) do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań lub roztworem Ringera do wstrzykiwań z dodatkiem mleczanu.

Po rozcieńczeniu niezwłocznie podać roztwór ADCETRIS we wlewie z zalecaną szybkością podawania.

Łączny czas przechowywania roztworu od rekonstytucji do wlewu nie powinien przekraczać 24 godzin.

Określanie wielkości dawki:

Obliczenie w celu określenia łącznej dawki produktu ADCETRIS (ml) do dalszego rozcieńczenia (patrz punkt 4.2):

Uwaga: Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 180 mg.

Obliczenie w celu określenia łącznej liczby wymaganych fiolek produktu ADCETRIS:

Tabela 11: Przykładowe obliczenia dla pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 1,8 mg/kg produktu ADCETRIS przy masie ciała od 60 kg do 120 kg

Masa

Łączna dawka =

Łączna objętość do

Liczba potrzebnych fiolek

ciała

masa ciała pacjenta

rozcieńczeniab = łączna

= łączna objętość do

pacjenta

pomnożona przez

dawka podzielona przez

rozcieńczenia podzielona

(kg)

zalecaną dawkę

stężenie w fiolce po

przez łączną objętość na

 

[1,8 mg/kga]

rekonstytucji [5 mg/ml]

fiolkę [10 ml/fiolkę]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 fiolki

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 fiolki

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 fiolki

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 fiolki

a.W przypadku zmniejszonej dawki, do obliczenia użyć 1,2 mg/kg.

b.Do rozcieńczenia w 150 ml rozcieńczalnika i podawania we wlewie dożylnym trwającym 30 minut co 3 tygodnie.

c.Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg.

d.Maksymalna zalecana dawka wynosi 180 mg.

Usuwanie

ADCETRIS jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dania

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/794/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 października 2012 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 21 października 2016 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    lista leków na receptę