Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Charakterystyka produktu leczniczego - C02KX05

Updated on site: 11-Jul-2017

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Adempas 0,5 mg tabletki powlekane

Adempas 1 mg tabletki powlekane

Adempas 1,5 mg tabletki powlekane

Adempas 2 mg tabletki powlekane

Adempas 2,5 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Adempas 0,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg riocyguatu.

Adempas 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1 mg riocyguatu.

Adempas 1,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1,5 mg riocyguatu.

Adempas 2 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2 mg riocyguatu.

Adempas 2,5 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg riocyguatu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Patrz punkt 4.4

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Tabletki 0,5 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 0,5 i "R" po drugiej stronie.

Tabletki 1 mg: jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1 i "R" po drugiej stronie.

Tabletki 1,5 mg: pomarańczowo-żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 1.5 i "R" po drugiej stronie.

Tabletki 2 mg: jasnopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2 i "R" po drugiej stronie.

Tabletki 2,5 mg: czerwono-pomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki 6 mm, oznakowane logo firmy Bayer po jednej stronie oraz 2.5 i "R" po drugiej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH, ang. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension)

Adempas jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO:

z nieoperowalnym CTEPH;

z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym; w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1).

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH, ang. Pulmonary arterial hypertension )

Adempas w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny jest wskazany

wleczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) z klasą czynnościową II- III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej.

Skuteczność wykazano wśród populacji pacjentów z PAH z etiologią idiopatycznego lub dziedzicznego PAH lub PAH związanego z chorobą tkanki łącznej (patrz punkt 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH.

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki

Zalecana dawka początkowa to 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie. Tabletki należy przyjmować trzy razy na dobę, w odstępie około 6 do 8 godzin (patrz punkt 5.2).

Dawkę należy zwiększać o 0,5 mg trzy razy na dobę co dwa tygodnie do maksymalnej dawki 2,5 mg trzy razy na dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-minutowego marszu (6MWD, ang. six-minute walk distance) przy dawce 1,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg trzy razy na dobę.

Dawka podtrzymująca

Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia. Maksymalna całkowita dawka dobowa to 7,5 mg, np. 2,5 mg trzy razy dziennie. Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem.

W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki.

Stosowanie z jedzeniem

Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, nie zaleca się zmieniać sposobu przyjmowania leku Adempas z posiłkiem na bez posiłku, gdyż powoduje to wzrost stężenia riocyguatu przyjmowanego bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Przerwanie leczenia

Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg trzy razy na dobę przez 2 tygodnie i kontynuować leczenie ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej.

Szczególne grupy pacjentów

Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3). Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starsi) istnieje większe ryzyko niedociśnienia i dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie produktu leczniczego Adempas jest przeciwwskazane u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) wykazywali większą ekspozycjea produkt leczniczy Adempas (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Pacjenci palący

Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenie riocyguatu w osoczu pacjentów palących jest mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi. U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej 2,5 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 4.5 i 5.2).

U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Rozkruszone tabletki

W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabletek, tabletki Adempas można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami, takimi jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie (patrz punkt 5.2).

4.3Przeciwwskazania

-Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) (patrz punkt 4.5).

-Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh).

-Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

-Ciąża (patrz punkt 4.4, 4.5, 4.6).

-Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy (patrz punkt 4.5).

-Pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg na początku leczenia.

-Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) (patrz punkt 5.1).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane (patrz punkt 5.1).

W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji.

Zarostowa choroba żył płucnych

Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (PVOD, ang. pulmonary veno-occlusive disease). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem.

Krwawienie z dróg oddechowych

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest dokładne kontrolowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną.

Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej. W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia.

Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym jeden przypadek zakończony zgonem. Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również dwie pacjentki z krwawieniem z pochwy, dwie osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wmiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej.

Niedociśnienie

Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające

naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np. pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego).

Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg (patrz punkt 4.3). Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom.

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego produkt leczniczy Adempas nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). (patrz punkt 5.2). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki.

Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów.

Ciąża / antykoncepcja

Produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w ciąży (patrz punkt 4.3). Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc.

Pacjenci palący

Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) i glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein), takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) nie jest zalecane z powodu wyraźnego zwiększenia ekspozycji na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, takimi jak inhibitorem kinazy tyrozynowej erlotynibem, i silnym inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) / białka oporności raka piersi (BCRP), takimi jak lek immunosupresyjny cyklosporyna A, może zwiększać ekspozycję na riocyguat (patrz punkt 4.5 i 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych. Należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć zmniejszenie dawki riocyguatu.

Dzieci i młodzież:

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości (patrz punkt 5.3). Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i rosnącej młodzieży .

Informacje o substancjach pomocniczych

Każda tabletka powlekana 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Każda tabletka powlekana 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Azotany

W badaniu klinicznym największa dawka produktu leczniczego Adempas (2,5 mg tabletki trzy razy na dobę) nasilała działanie obniżające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 godzin po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Adempas z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw poppersy jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory PDE 5

Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi.

W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu.

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg trzy razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Warfaryna/fenprokumon

Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy.

In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy

Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi.

Oddziaływanie innych substancji na riocyguat

Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe.

Wykazano in vitro, że ketokonazol, będący silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp), jest wieloszlakowym inhibitorem CYP i P-gp/białka oporności raka piersi (BCRP) dla metabolizmu i wydalania riocyguatu (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do 150% (zakres do 370%) zwiększenia średniego AUC riocyguatu i 46% zwiększenia

średniego Cmax. Końcowy okres półtrwania zwiększył się z 7,3 do 9,2 godzin, a klirens całkowity w organizmie zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h.

Z tego powodu nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) (patrz punkt 4.4).

Leki silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Inhibitory dla UDP-glykozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększyć ekspozycję na metabolit riocyguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu).

Spośród badanych in vitro rekombinowanych izoform CYP, CYP1A1 najskuteczniej katalizował tworzenie głównego metabolitu riocyguatu. Klasę inhibitorów kinazy tyrozynowej zidentyfikowano jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib miały największe działanie hamujące in vitro. Z tego powodu interakcje lekowe wywołane hamowaniem CYP1A1 mogłyby prowadzić do zwiększonej ekspozycji na riocyguat, zwłaszcza u pacjentów palących tytoń (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie lekami zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym.

Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu / wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie Cmax o 56% (patrz punkt 4.2). Między podaniem riocyguatu a leku zobojętniającego kwas żołądkowy powinna upłynąć co najmniej

1 godzina.

Bosentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27% (patrz punkty 4.1 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu.

Palenie tytoniu

U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60% (patrz punkt 5.2). Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu (patrz punkt 4.2).

Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje

Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu.

W trakcie stosowania produktu leczniczego Adempas pacjentki nie mogą zajść w ciążę (patrz punkt 4.3). Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych kobiet. Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro. Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko (patrz punkt 5.3). Z tego powodu produkt leczniczy Adempas jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Adempas.

Karmienie piersią

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią produkt leczniczy Adempas nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono u ludzi specyficznych badań riocyguatu, oceniających jego wpływ na płodność. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, ale nie występował wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Adempas wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni ocenić, w jaki sposób reagują na ten produkt leczniczy, zanim będą prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Adempas oceniano w badaniach fazy III u

681 pacjentów z CTEPH i PAH, otrzymujących co najmniej jedną dawkę riocyguatu (patrz punkt 5.1).

Większość działań niepożądanych jest spowodowana zmniejszeniem napięcia włókien mięśniowych gładkich układu naczyniowego lub układu pokarmowego.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Adempas (do 2,5 mg trzy razy na dobę), były bóle głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty.

U pacjentów z CTEPH lub PAH, leczonych produktem leczniczym Adempas zaobserwowano ciężkie krwioplucie i krwotok płucny, w tym przypadki zakończone zgonem, (patrz punkt 4.4).

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Adempas u pacjentów z CTEPH i PAH wygląda podobnie, dlatego działania niepożądane, zidentyfikowane w 12- i 16-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedstawiono w tabeli poniżej jako zbiorcza częstość występowania (patrz tabela 1).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego Adempas wymieniono w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).

Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Adempas w badaniach fazy III

Klasyfikacja

Bardzo często

Często

Niezbyt często

układów i narządów

 

 

 

MedDRA

 

 

 

Zakażenia i

 

Zapalenie żołądka i jelit

 

zarażenia

 

 

 

pasożytnicze

 

 

 

Zaburzenia krwi i

 

Niedokrwistość (w tym

 

układu chłonnego

 

poszczególne parametry

 

 

 

laboratoryjne)

 

Zaburzenia układu

Zawroty głowy,

 

 

nerwowego

Ból głowy

 

 

Zaburzenia serca

 

Kołatanie serca

 

Zaburzenia

 

Niedociśnienie

 

naczyniowe

 

 

 

Zaburzenia układu

 

Krwioplucie,

Krwotok płucny*

oddechowego, klatki

 

Krwawienie z nosa,

 

piersiowej i

 

Przekrwienie błony

 

śródpiersia

 

śluzowej nosa

 

Zaburzenia żołądka i

Niestrawność,

Zapalenie żołądka,

 

jelit

Biegunka,

Refluks żołądkowo-

 

 

Nudności,

przełykowy,

 

 

Wymioty

Dysfagia,

 

 

 

Bóle żołądkowo-

 

 

 

jelitowe i brzucha,

 

 

 

Zaparcia,

 

 

 

Rozdęcie brzucha

 

Zaburzenia ogólne i

Obrzęk obwodowy

 

 

stany w miejscu

 

 

 

podania

 

 

 

*w przeprowadzanych bez grupy kontrolnej, długoterminowych badaniach rozszerzonych zgłaszano występowanie krwotoku płucnego zakończonego zgonem

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Zgłaszano nieumyślne przedawkowanie przy całkowitych dawkach dobowych 9-25 mg riocyguatu w okresie 2-32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy mniejszych dawkach (patrz punkt 4.8).

W przypadku przedawkowania należy zastosować zgodnie z potrzebą standardowe leczenie wspomagające.

W przypadku wyraźnego niedociśnienia może być konieczne aktywne leczenie wspomagające układ krążenia.

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, by riocyguat ulegał dializie.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające ciśnienie stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym, kod ATC: C02KX05

Mechanizm działania

Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie.

Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP.

Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO. Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.

Działanie farmakodynamiczne

Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP prowadząc do znacznej poprawy naczyniowej hemodynamiki płucnej i zwiększenia wydolności wysiłkowej.

Istnieje bezpośredni związek między stężeniem riocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak układowy i naczyniowy opór płucny , skurczowe ciśnienie krwi i pojemność minutowa serca.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u pacjentów z CTEPH

Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (CHEST-1) przeprowadzono z udziałem 261 dorosłych pacjentów z nieoperowalnym, przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (CTEPH) (72%) lub przetrwałym albo nawrotowym CTEPH po endarterektomii tętnic płucnych (PEA; 28%). Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie na podstawie skurczowego ciśnienia krwi pacjenta i objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), którą następnie utrzymano przez kolejne 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 16).

Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów leczonych riocyguatem wynosiło 46 m (95% przedział ufności (CI): 25 m-67 m; p<0,0001) w porównaniu z placebo. Wyniki były zgodne w głównych ocenianych podgrupach (analiza ITT, patrz tabela 2).

Tabela 2: Wpływ riocyguatu na wyniki testu 6MWD w badaniu CHEST-1 podczas ostatniej wizyty

Cała populacja pacjentów

Riocyguat

 

Placebo

 

(n=173)

 

(n=88)

Wartość początkowa (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

Średnia zmiana od wartości

 

-6

początkowej (m)

[79]

 

[84]

[SD]

 

 

 

Różnica skorygowana o placebo (m)

 

95% CI, [wartość p]

 

25 do 67 [<0,0001]

Populacja pacjentów z klasą

Riocyguat

Placebo

czynnościową III

(n=107)

(n=60)

Wartość początkowa (m) [SD]

 

[81]

[73]

Średnia zmiana od wartości

-17

początkowej (m) [SD]

[75]

[95]

Różnica skorygowana o placebo (m)

 

95% CI

 

29 to 83

Populacja pacjentów z klasą

Riocyguat

 

Placebo

czynnościową II

(n=55)

 

(n=25)

Wartość początkowa (m) [SD]

 

 

[59]

 

[64]

Średnia zmiana od wartości

 

początkowej (m) [SD]

[82]

 

[51]

Różnica skorygowana o placebo (m)

 

95% CI

 

-10 to 61

Populacja pacjentów

Riocyguat

 

Placebo

nieoperowalnych

(n=121)

 

(n=68)

Wartość początkowa (m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

Średnia zmiana od wartości

 

-8

początkowej (m)

[84]

 

[88]

[SD]

 

 

 

Różnica skorygowana o placebo (m)

 

95% CI

 

29 do 79

 

 

 

 

Populacja pacjentów z CTEPH po

Riocyguat

 

Placebo

PEA

(n=52)

 

(n=20)

Wartość początkowa (m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

Średnia zmiana od wartości

 

1,8

początkowej (m) [SD]

[68]

 

[73]

Różnica skorygowana o placebo (m)

 

95% CI

 

-10 do 63

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych.

Tabela 3: Wpływ riocyguatu w badaniu CHEST-1 na PVR, NT-proBNP i klasę funkcjonalną według WHO podczas ostatniej wizyty

 

Riocyguat

 

 

Placebo

PVR

(n=151)

 

 

(n=82)

 

 

 

 

 

Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)

790,7

 

 

779,3

[SD]

[431,6]

 

 

[400,9]

Średnia zmiana od punktu

-225,7

 

 

23,1

początkowego (dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[247,5]

 

 

[273,5]

Różnica skorygowana o placebo

 

-246,4

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

95% CI, [wartość p]

-303,3 do -189,5 [<0,0001]

NT-proBNP

Riocyguat

 

 

Placebo

 

(n=150)

 

 

(n=73)

Wartość początkowa (ng/l)

1508,3

 

 

1705,8

[SD]

[2337,8]

 

 

[2567,2]

Średnia zmiana od wartości

-290,7

 

 

76,4

początkowej (ng/l) [SD]

[1716,9]

 

 

[1446,6]

Różnica skorygowana o placebo (ng/l)

 

-444,0

95% CI, [wartość p]

-843,0 do -45,0 [<0,0001]

Zmiana klasy funkcjonalnej według

Riocyguat

 

 

Placebo

WHO

(n=173)

 

 

(n=87)

Poprawa

57 (32,9%)

 

13 (14,9%)

Stabilna

107 (61,8%)

 

68 (78,2%)

Pogorszenie

9 (5,2%)

 

6 (6,9%)

Wartość p

 

0,0026

PVR – naczyniowy opór płucny

 

 

 

 

NT-proBNP - N-końcowy propeptyd natriuretyczny typu B

Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały z podobną częstością w obu grupach terapeutycznych (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu (IDT) 1,0-2,5 mg 2,9%; placebo 2,3%).

Leczenie długotrwałe

W otwartym badaniu rozszerzonym (CHEST-2) uczestniczyło 237 pacjentów, którzy ukończyli badanie CHEST-1. W badaniu CHEST-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę.

Średnia zmiana od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu CHEST-2 (28 tygodni w badaniach CHEST-1 + CHEST-2) wynosiła 63 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu i 35 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo. Wyjściowe prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 94% i po 3 latach 88%. Przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 97%, 94% i 88%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO odpowiednio 97%, 94% i 87%.

Skuteczność u pacjentów z PAH

Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wielonarodowe badanie fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PATENT-1) przeprowadzono z udziałem 443 dorosłych pacjentów z PAH (indywidualne dostosowanie dawki riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę: n=254, placebo: n=126, dostosowanie dawki riocyguatu maksymalnie do 1,5 mg (grupa otrzymująca dawkę rozpoznawczą, nie wykonano badań statystycznych; n=63)). Pacjenci nie byli uprzednio leczeni (50%) lub leczeni uprzednio antagonistą receptora endoteliny (ERA, ang. endothelin receptor antagonist; 43%) lub analogiem prostacykliny (podanie wziewne, doustne lub podskórne; 7%) i zdiagnozowano u

nich idiopatyczne lub dziedziczne PAH (63,4%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (25,1%) i wrodzoną chorobę serca (7,9%).

Podczas pierwszych 8 tygodni dostosowywano dawkę riocyguatu co 2 tygodnie w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia do optymalnej dawki indywidualnej (zakres 0,5 mg-2,5 mg trzy razy na dobę), która była następnie utrzymana przez kolejne 4 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana skorygowana o placebo od wartości początkowej w teście 6MWD podczas ostatniej wizyty (tydzień 12).

Podczas ostatniej wizyty zwiększenie dystansu w teście 6MWD u pacjentów z indywidualnie dostosowaną dawką riocyguatu (IDT, ang. individual dose titration) wynosiło 36 m (95% CI: 20 m-52 m; p 0,0001) w porównaniu z placebo. U pacjentów uprzednio nieleczonych (n=189)

wystąpiła poprawa o 38 m, a u pacjentów uprzednio leczonych (n=191) o 36 m (analiza ITT, patrz tabela 4). Dalsza rozpoznawcza analiza podgrup wykazała wpływ leczenia wynoszący 26 m (95% CI: 5 m-46 m) u pacjentów uprzednio leczonych ERA (n=167) i wpływ leczenia wynoszący 101 m (95% CI: 27 m-176 m) u pacjentów uprzednio leczonych analogami prostacykliny (n=27).

Tabela 4: Wpływ riocyguatu na wynik testu 6MWD w badaniu PATENT-1 podczas ostatniej wizyty

Cała populacja pacjentów

Riocyguat IDT

 

Placebo

Riocyguat CT

 

(n=254)

 

(n=126)

(n=63)

Wartość początkowa (m)

 

[SD]

[68]

 

[75]

[67]

Średnia zmiana od wartości

 

-6

początkowej (m)

 

 

 

 

[SD]

[66]

 

[86]

[79]

Różnica skorygowana o

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

95% CI [wartość p]

20 do 52 [<0,0001]

 

 

 

 

 

 

Populacja pacjentów z

Riocyguat IDT

 

Placebo

Riocyguat CT

klasą czynnościową III

(n=140)

 

(n=58)

(n=39)

Wartość początkowa (m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

Średnia zmiana od

 

-27

wartości początkowej (m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

Różnica skorygowana o

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

95% CI

35 to 81

 

Populacja pacjentów z

Riocyguat IDT

 

Placebo

Riocyguat CT

klasą czynnościową II

(n=108)

 

(n=60)

(n=19)

Wartość początkowa (m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

Średnia zmiana od

 

wartości początkowej (m)

[69]

 

 

[50]

[SD]

 

[63]

Różnica skorygowana o

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

95% CI

-11 to 31

 

Populacja pacjentów

Riocyguat IDT

 

Placebo

Riocyguat CT

uprzednio nieleczonych

(n=123)

 

(n=66)

(n=32)

Wartość początkowa (m)

 

[SD]

[66]

 

[80]

[72]

Średnia zmiana od wartości

 

-6

początkowej (m)

 

 

 

 

[SD]

[74]

 

[88]

[47]

Różnica skorygowana o

 

 

placebo (m)

do 62

 

95% CI

 

 

 

 

Populacja pacjentów

Riocyguat IDT

 

Placebo

Riocyguat CT

uprzednio leczonych

(n=131)

 

(n=60)

(n=31)

Wartość początkowa (m)

 

[SD]

[69]

 

[68]

[57]

Średnia zmiana od wartości

 

-5

początkowej (m)

 

 

 

 

[SD]

[58]

 

[83]

[100]

Różnica skorygowana o

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

95% CI

15 do 56

 

Poprawie wydolności wysiłkowej towarzyszyła trwała poprawa wielu klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki te były zgodne z poprawą dodatkowych parametrów hemodynamicznych (patrz tabela 5).

Tabela 5: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na PVR i NT-proBNP podczas ostatniej wizyty

 

Riocyguat IDT

 

Placebo

Riocyguat CT

PVR

(n=232)

 

(n=107)

(n=58)

Wartość początkowa (dyn·s·cm-5)

 

834,1

847,8

[SD]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Średnia zmiana od wartości

-223

 

-8,9

-167,8

początkowej PVR (dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Różnica skorygowana o placebo

 

-225,7

 

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

95% CI, [wartość p]

-281,4 do -170,1 [<0,0001]

 

NT-proBNP

Riocyguat IDT

 

Placebo

Riocyguat CT

 

(n=228)

 

(n=106)

(n=54)

Wartość początkowa (ng/l)

1026,7

 

1228,1

1189,7

[SD]

[1799,2]

 

[1774,9]

[1404,7]

Średnia zmiana od wartości

-197,9

 

232,4

-471,5

początkowej (ng/l) [SD]

[1721,3]

 

[1011,1]

[913,0]

Różnica skorygowana o placebo

 

-431,8

 

(ng/l)

 

 

 

 

95% CI, [wartość p]

-781,5 do -82,1 [<0,0001]

 

Zmiana klasy funkcjonalnej

Riocyguat IDT

Placebo

Riocyguat CT

według WHO

(n=254)

(n=125)

(n=63)

Poprawa

(20,9%)

18 (14,4%)

(23,8%)

Stabilna

192 (75,6%)

89 (71,2%)

(68,3%)

Pogorszenie

(3,6%)

18 (14,4%)

(7,9%)

Wartość p

 

0,0033

 

 

U pacjentów leczonych riocyguatem występowało istotne opóźnienie czasu do wystąpienia pogorszenia stanu klinicznego w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo (p=0,0046;

stratyfikowany test log-rank). (patrz tabela 6).

Tabela 6: Wpływ riocyguatu w badaniu PATENT-1 na incydenty pogorszenia stanu klinicznego

Incydenty pogorszenia stanu

Riocyguat IDT

Placebo

Riocyguat CT

klinicznego

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Pacjenci z pogorszeniem stanu

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)*

klinicznego

 

 

 

Zgon

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

Hospitalizacje z powodu PH

1 (0,4%)

4 (3,2%)

Zmniejszenie dystansu w teście

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

6MWD z powodu PH

 

 

 

Stałe pogorszenie klasy

1 (0,8%)

czynnościowej z powodu PH

 

 

 

Rozpoczęcie nowego leczenia PH

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

Pacjenci leczeni riocyguatem wykazali istotną poprawę stopnia duszności w skali Borga CR 10 (średnia zmiana od wartości początkowej (SD): riocyguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022).

Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia występowały rzadziej w obu grupach terapeutycznych otrzymujących riocyguat niż w grupie otrzymującej placebo (riocyguat IDT 1,0-2,5 mg 3,1%; riocyguat CT 1,6%; placebo 7,1%).

Leczenie długotrwałe

W otwartym badaniu rozszerzonym (PATENT-2) uczestniczyło 363 pacjentów, którzy ukończyli badanie PATENT-1. W badaniu PATENT-2 wszyscy pacjenci otrzymywali indywidualnie dostosowaną dawkę riocyguatu do 2,5 mg trzy razy na dobę. Średnia zmiana od wartości początkowej do tygodnia 12 (ostatnia obserwacja do tygodnia 12) w badaniu PATENT-2 (24 tygodnie w badaniach PATENT-1 + PATENT-2) wynosiła 53 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-2,5 mg riocyguatu, 42 m w grupie otrzymującej uprzednio placebo i 54 m w grupie otrzymującej uprzednio 1,0-1,5 mg riocyguatu.

Prawdopodobieństwo przeżycia po 1 roku wynosi 97%, po 2 latach 93% i po 3 latach 91%. Wyjściowe przeżycie u pacjentów z klasą czynnościową II wg WHO wynosiło odpowiednio dla 1 roku, 2 lub 3 lat: 98%, 96% i 96%, a w przypadku pacjentów z klasą czynnościową III wg WHO wynosiło odpowiednio 96%, 91% i 87%.

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH- IIP)

Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie fazy II (RISE-IIP) oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania riocyguatu u pacjentów z objawowym nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP) zakończono przed terminem. Wyniki analizy śródokresowej wykazały zwiększenie ryzyka umieralności i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących riocyguat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Dostępne dane nie wskazują na istotną klinicznie korzyść z leczenia tych pacjentów riocyguatem.

Z tego względu riocyguat jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adempas w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego.

Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Bezwzględna dostępność biologiczna riocyguatu jest wysoka (94%). Riocyguat jest szybko

wchłaniany z maksymalnym stężeniem (Cmax) występującym 1-1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Przyjmowanie z posiłkiem nieznacznie wpływa na AUC, Cmax było zmniejszone o 35%.

Dostępność biologiczna (AUC i Cmax) jest porównywalna dla produktu Adempas podawanego doustnie w postaci rozkruszonej tabletki, zawieszonej w musie jabłkowym lub w wodzie, w porównaniu z całą tabletką (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi jest wysoki i wynosi około 95%, przy czym wiązanie zachodzi głównie z albuminami surowicy i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, przy czym objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 30 l.

Metabolizm

N-demetylacja, katalizowana przez CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 i CYP2J2, jest głównym szlakiem biotransformacji riocyguatu, prowadząc do głównego, krążącego we krwi, aktywnego metabolitu M-1 (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu), który jest następnie metabolizowany do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronianu.

CYP1A1 katalizuje tworzenie się głównego metabolitu riocyguatu w wątrobie i płucach. Wiadomo, że jest on indukowany przez wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, które występują na przykład w dymie papierosowym.

Eliminacja

Całkowita ilość riocyguatu (związek macierzysty i metabolity) wydala się przez nerki (33-45%) i z żółcią/kałem (48-59%). Około 4-19% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionego riocyguatu przez nerki. Około 9-44% podanej dawki znajduje się w postaci niezmienionego riocyguatu w kale.

W oparciu o dane in vitro riocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności raka piersi). Przy klirensie ogólnoustrojowym wynoszącym około 3-6 l/h, riocyguat można uznać lek o małym klirensie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin u zdrowych osób i około 12 godzin u pacjentów.

Liniowość

Właściwości farmakokinetyczne riocyguatu są liniowe w zakresie 0,5-2,5 mg. Zmienność międzyosobnicza (CV) ekspozycji na riocyguat (AUC) we wszystkich dawkach wynosi około 60%.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć

Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych płcią w zakresie narażenia na riocyguat.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę riocyguatu u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) wykazywali większe stężenie w osoczu niż młodsi pacjenci, przy średnich wartościach AUC u osób w podeszłym wieku większych o około 40%, głównie z powodu zmniejszonego klirensu (pozornego) całkowitego i nerkowego.

Różnice między grupami etnicznymi

Dane farmakokinetyczne nie wykazują istotnych różnic między grupami etnicznymi.

Różne kategorie wagowe

Dane farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic spowodowanych masą w zakresie narażenia na riocyguat.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 35% w porównaniu ze zdrowymi osobami, co zawiera się w standardowej zmienności międzyosobniczej. U pacjentów z marskością wątroby (niepalących tytoniu) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) średnie AUC riocyguatu było zwiększone o 51% w porównaniu ze zdrowymi osobami. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi jako stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh.

Nie badano pacjentów z AlAT >3 x GGN i bilirubiną >2 x GGN (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Ogólnie średnie wartości narażenia na riocyguat, normalizowane względem dawki i masy, były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Odpowiednie wartości dla głównego metabolitu były większe u osób z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. U osób niepalących tytoniu z łagodnymi (klirens kreatyniny 80-50 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny <50-30 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek stężenie riocyguatu w osoczu (AUC) było zwiększone odpowiednio o 53%, 139% lub 54%.

Dane dotyczące pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie.

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi riocyguat raczej nie będzie ulegał dializie.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają swoistego zagrożenia dla człowieka.

Działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym były głównie spowodowane nasiloną aktywnością farmakodynamiczną riocyguatu (działanie hemodynamiczne i zmniejszające napięcie mięśni gładkich).

U rosnących, młodych i młodocianych szczurów obserwowano działanie na tworzenie się kości. U młodych szczurów zmiany polegały na zgrubieniu kości beleczkowatej i hiperostozie oraz przebudowie kości przynasadowej i trzonu kości, podczas gdy u młodocianych szczurów obserwowano ogólne zwiększenie masy kostnej. Takiego działania nie obserwowano u dorosłych szczurów.

W badaniu płodności szczurów zmniejszenie masy jąder występowało przy ogólnoustrojowym narażeniu wynoszącym około 7 krotności narażenia ludzi, przy czym nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic. Obserwowano umiarkowane przenikanie przez barierę łożyskową. Badania toksyczności rozwojowej na szczurach i królikach wykazały toksyczny wpływ riocyguatu na rozród. U szczurów obserwowano większy odsetek wad rozwojowych serca, jak również mniejszy odsetek ciąż z powodu wczesnej resorpcji przy ogólnoustrojowym narażeniu matki wynoszącym około 7 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę). U królików obserwowano poronienia i toksyczny wpływ na płód, zaczynając od ogólnoustrojowej ekspozycji wynoszącej około 3 krotności ekspozycji u ludzi (2,5 mg trzy razy na dobę).

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

celuloza mikrokrystaliczna krospowidon hypromeloza

magnezu stearynian laktoza jednowodna sodu laurylosiarczan

Otoczka*: hydroksypropyloceluloza hypromeloza

glikol propylenowy tytanu dwutlenek (E 171)

*żelaza tlenek żółty (E 172) (tylko w tabletkach 1 mg; 1,5 mg; 2 mg i 2,5 mg)

*żelaza tlenek czerwony (E 172) (tylko w tabletkach 2 mg i 2,5 mg)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PP/Aluminium.

Wielkości opakowań: 42, 84, 90 lub 294 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Niemcy

8.NUMER POZWOLENIA (NUMERY POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adempas 0,5 mg tabletki powlekane

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg tabletki powlekane

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg tabletki powlekane

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg tabletki powlekane

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg tabletki powlekane

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 marca 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    lista leków na receptę