Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Charakterystyka produktu leczniczego - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

Nazwa lekarstwaAdvate
Kod ATCB02BD02
Substancjaoctocog alfa
ProducentBaxter AG

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 50 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jaki;chkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

/ Rodzaj zabiegu

czynnika VIII

leczenia (dni)

chirurgicznego

(w % lub IU/dl)

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

krwawienie z jamy

 

poniżej 6. roku życia) przez co najmniej 1 dzień

ustnej.

 

dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie

 

 

ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

krwiak.

 

6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub więcej dopóki

 

 

nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia

60 – 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie

 

 

nie ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej

zębów.

 

1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.

Duże

80 - 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany,

 

 

potem kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie).

Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną,

ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych

i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych. Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach

ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

AUC (IU*h/dl)

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 100 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

/ Rodzaj zabiegu

czynnika VIII

leczenia (dni)

chirurgicznego

(w % lub IU/dl)

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

krwawienie z jamy

 

poniżej 6. roku życia) przez co

ustnej.

 

najmniej 1 dzień dopóki krwawienie (na które

 

 

wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

krwiak.

 

6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub więcej dopóki

 

 

nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia

60 – 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie

 

 

nie ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej

zębów.

 

1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.

Duże

80 - 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany,

 

 

potem kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie).

Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia

i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych

i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych. Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach

ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

AUC (IU*h/dl)

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 200 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy

lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

/ Rodzaj zabiegu

czynnika VIII

leczenia (dni)

chirurgicznego

(w % lub IU/dl)

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

krwawienie z jamy

 

poniżej 6. roku życia) przez co

ustnej.

 

najmniej 1 dzień dopóki krwawienie (na które

 

 

wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

krwiak.

 

6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub więcej dopóki

 

 

nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia

60 – 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie

 

 

nie ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej

zębów.

 

1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.

Duże

80 - 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany,

 

 

potem kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie).

Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną,

ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych

i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych. Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach

ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

AUC

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 300 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

/ Rodzaj zabiegu

czynnika VIII

leczenia (dni)

chirurgicznego

(w % lub IU/dl)

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

krwawienie z jamy

 

poniżej 6. roku życia) przez co najmniej 1 dzień

ustnej.

 

dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie

 

 

ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

krwiak.

 

6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub więcej dopóki

 

 

nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia

60 – 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie

 

 

nie ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej

zębów.

 

1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.

Duże

80 - 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany,

 

 

potem kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie).

Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia

i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych

i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych. Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach

ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

AUC

 

 

 

 

 

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 400 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

/ Rodzaj zabiegu

czynnika VIII

leczenia (dni)

chirurgicznego

(w % lub IU/dl)

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

krwawienie z jamy

 

poniżej 6. roku życia) przez co najmniej 1 dzień

ustnej.

 

dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie

 

 

ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

krwiak.

 

6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub więcej dopóki

 

 

nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia

60 – 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie

 

 

nie ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej

zębów.

 

1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.

Duże

80 - 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany,

 

 

potem kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie).

Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną,

ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych

i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych. Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach

ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

AUC

 

 

 

 

 

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 300 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 600 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

krwawienia /

czynnika VIII

leczenia (dni)

Rodzaj zabiegu

(w % lub IU/dl)

 

chirurgicznego

 

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

lub krwawienie

 

poniżej 6. roku życia) przez co najmniej

z jamy ustnej.

 

1 dzień dopóki krwawienie (na które

 

 

wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

lub krwiak.

 

poniżej 6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub

 

 

więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre

Krwawienia

60 – 100

upośledzenie funkcji.

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

 

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie

 

 

ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia),

zębów.

 

przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do

Duże

80 - 100

wygojenia.

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

 

 

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany, potem

 

 

kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia

i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych

i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych.

Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

AUC

 

 

 

 

 

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 5 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 125 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

krwawienia /

czynnika VIII

leczenia (dni)

Rodzaj zabiegu

(w % lub IU/dl)

 

chirurgicznego

 

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

lub krwawienie

 

6. roku życia) przez co najmniej 1 dzień dopóki

z jamy ustnej.

 

krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi,

 

 

lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

lub krwiak.

 

6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub więcej dopóki

 

 

nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia

60 – 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej

 

 

6. roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej

zębów.

 

1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.

Duże

80 - 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany,

 

 

potem kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Nie udokumentowano zastosowania w postaci 2 ml u dzieci w wieku <2 lat.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Ze względu na zmniejszenie objętości iniekcji produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości pozostaje mniej czasu na zatrzymanie iniekcji. Dlatego zaleca się ostrożność podczas iniekcji produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, zwłaszcza u dzieci.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Niewłaściwe podanie produktu ADVATE

W przypadku produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań niewłaściwe podanie (do tętnicy lub poza żyłę) może prowadzić do łagodnych, krótkotrwałych reakcji w miejscu wstrzyknięcia, takich jak siniaki i rumień.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną,

ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na

przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%),

którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na

ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych. Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

AUC

 

 

 

 

 

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badanie tolerancji miejscowej na królikach wykazało, że produkt ADVATE odtworzony w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań jest dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Nieznaczne przemijające zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia obserwowano po podaniu do tętnicy i poza żyłę.

Nie obserwowano jednak powiązanych niekorzystnych zmian histopatologicznych, co wskazuje na przejściowy charakter tego zjawiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 2 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 2 ml rozpuszczalnika i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 2 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 250 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

/ Rodzaj zabiegu

czynnika VIII

leczenia (dni)

chirurgicznego

(w % lub IU/dl)

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

krwawienie z jamy

 

poniżej 6. roku życia) przez co najmniej 1 dzień

ustnej.

 

dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie

 

 

ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

krwiak.

 

6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub więcej dopóki

 

 

nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia

60 – 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie

 

 

ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej

zębów.

 

1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.

Duże

80 - 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany, potem

 

 

kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Nie udokumentowano zastosowania w postaci 2 ml u dzieci w wieku <2 lat.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Ze względu na zmniejszenie objętości iniekcji produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości pozostaje mniej czasu na zatrzymanie iniekcji. Dlatego zaleca się ostrożność podczas iniekcji produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, zwłaszcza u dzieci.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Niewłaściwe podanie produktu ADVATE

W przypadku produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań niewłaściwe podanie (do tętnicy lub poza żyłę) może prowadzić do łagodnych, krótkotrwałych reakcji w miejscu wstrzyknięcia, takich jak siniaki i rumień.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną,

ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na

przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%),

którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na

ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych. Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

AUC

 

 

 

 

 

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badanie tolerancji miejscowej na królikach wykazało, że produkt ADVATE odtworzony w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań jest dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Nieznaczne przemijające zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia obserwowano po podaniu do tętnicy i poza żyłę.

Nie obserwowano jednak powiązanych niekorzystnych zmian histopatologicznych, co wskazuje na przejściowy charakter tego zjawiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 2 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 2 ml rozpuszczalnika i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 2 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 500 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

/ Rodzaj zabiegu

czynnika VIII

leczenia (dni)

chirurgicznego

(w % lub IU/dl)

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

krwawienie z jamy

 

poniżej 6. roku życia) przez co

ustnej.

 

najmniej 1 dzień dopóki krwawienie (na które

 

 

wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

krwiak.

 

6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub więcej dopóki

 

 

nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia

60 – 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie

 

 

nie ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej

zębów.

 

1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.

Duże

80 - 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany,

 

 

potem kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Nie udokumentowano zastosowania w postaci 2 ml u dzieci w wieku <2 lat.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Ze względu na zmniejszenie objętości iniekcji produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości pozostaje mniej czasu na zatrzymanie iniekcji. Dlatego zaleca się ostrożność podczas iniekcji produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, zwłaszcza u dzieci.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Niewłaściwe podanie produktu ADVATE

W przypadku produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań niewłaściwe podanie (do tętnicy lub poza żyłę) może prowadzić do łagodnych, krótkotrwałych reakcji w miejscu wstrzyknięcia, takich jak siniaki i rumień.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną,

ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na

przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%),

którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na

ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych. Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

AUC

 

 

 

 

 

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badanie tolerancji miejscowej na królikach wykazało, że produkt ADVATE odtworzony w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań jest dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Nieznaczne przemijające zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia obserwowano po podaniu do tętnicy i poza żyłę.

Nie obserwowano jednak powiązanych niekorzystnych zmian histopatologicznych, co wskazuje na przejściowy charakter tego zjawiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 2 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 2 ml rozpuszczalnika i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 2 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ADVATE 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 IU ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa. Po rekonstytucji ADVATE zawiera około 750 IU na ml ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (oktokogu alfa).

Aktywność (w IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu ADVATE wynosi około 4 000 - 10 000 IU/mg białka.

Oktokog alfa (ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) jest oczyszczonym białkiem zbudowanym

z 2332 aminokwasów. Jest on wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: biały lub prawie biały, grudkowaty proszek.

Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ADVATE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii i z pomocą resuscytacyjną dostępną natychmiast w przypadku reakcji anafilaktycznej.

Dawkowanie

Dawka oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta.

Podawaną liczbę jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (IU) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego.

Leczenie doraźne

Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymaganą dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór:

Wymagana ilość jednostek (IU) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5

W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych

Nasilenie krwawienia

Wymagany poziom

Częstość dawkowania (godziny) / Okres

/ Rodzaj zabiegu

czynnika VIII

leczenia (dni)

chirurgicznego

(w % lub IU/dl)

 

Krwawienie

 

 

Wczesne krwawienie

20 - 40

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów

krwawienie z jamy

 

poniżej 6. roku życia) przez co najmniej 1 dzień

ustnej.

 

dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie

 

 

ustąpi, lub do wygojenia.

Nasilone krwawienie

30 - 60

Powtarzać wstrzyknięcia co 12 - 24 godzin

do stawów, mięśni lub

 

(8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej

krwiak.

 

6. roku życia) przez 3 - 4 dni lub więcej dopóki

 

 

nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.

Krwawienia

60 – 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

zagrażające życiu.

 

(6 – 12 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie

 

 

nie ustąpi.

Zabiegi chirurgiczne

 

 

Drobne

30 - 60

Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku

Włącznie z ekstrakcją

 

pacjentów poniżej 6. roku życia), przynajmniej

zębów.

 

1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.

Duże

80 - 100

Powtarzać wstrzyknięcia co 8 - 24 godzin

 

(przed- i pooperacyjny)

(6 – 24 godzin w przypadku pacjentów

 

 

poniżej 6. roku życia) do uzyskania

 

 

odpowiedniego zagojenia się rany,

 

 

potem kontynuować leczenie przez co

 

 

najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać

 

 

aktywność czynnika VIII na poziomie 30%

 

 

do 60% (IU/dl).

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru.

Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza

w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą

różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania.

Profilaktyka

W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 IU na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni.

Dzieci i młodzież

W przypadku leczenia doraźnego dawkowanie u dzieci i młodzieży (od 0 do 18 lat) jest takie samo jak u dorosłych pacjentów. W profilaktyce krwawień u pacjentów w wieku poniżej 6 lat zalecana dawka czynnika VIII wynosi 20 do 50 IU na kg masy ciała 3–4 razy w tygodniu.

Nie udokumentowano zastosowania w postaci 2 ml u dzieci w wieku <2 lat.

Sposób podawania

Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie.

Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne, zgłaszano w przypadku produktu ADVATE. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Należy należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem prowadzącym

w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości obejmujących pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksję.

W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.

Ze względu na zmniejszenie objętości iniekcji produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości pozostaje mniej czasu na zatrzymanie iniekcji. Dlatego zaleca się ostrożność podczas iniekcji produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań, zwłaszcza u dzieci.

Inhibitory

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się

w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi

krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych

i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano uprzednio rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Dlatego zaleca się, aby po każdej zmianie stosowanych produktów dokładnie monitorować wszystkich pacjentów celem wykrycia obecności inhibitorów.

Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią i inhibitorami czynnika VIII.

Niewłaściwe podanie produktu ADVATE

W przypadku produktu ADVATE odtworzonego w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań niewłaściwe podanie (do tętnicy lub poza żyłę) może prowadzić do łagodnych, krótkotrwałych reakcji w miejscu wstrzyknięcia, takich jak siniaki i rumień.

Powikłania leczenia związane z cewnikiem

Jeżeli wymagany jest przyrząd do centralnego dostępu żylnego, należy rozważyć ryzyko powikłań związanych z przyrządem do centralnego dostępu żylnego, w tym zakażenie miejscowe, bakteriemię i zakrzepicę w miejscu umieszczenia cewnika.

Uwagi dotyczące substancji pomocniczych

Po rekonstytucji ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a serią produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do dorosłych, jak i do dzieci.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania

produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Badania kliniczne z zastosowaniem produktu ADVATE obejmowały 418 osób z co najmniej jednokrotną ekspozycją na produkt ADVATE, u których odnotowano ogółem 93 działania niepożądane (Adverse Drug Reactions, ADRs). Do działań niepożądanych występujących najczęściej należały wytwarzanie neutralizujących przeciwciał przeciw czynnikowi VIII (inhibitorów), ból głowy i gorączka.

Nadwrażliwość i reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczyniowy, uczucie pieczenia

i kłucia w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, apatię, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko; w niektórych przypadkach może nastąpić progresja do ciężkiej anafilaksji (włącznie ze wstrząsem).

Możliwe jest wytworzenie przeciwciał przeciw białkom myszy i (lub) chomika i wystąpienie związanych z ich obecnością reakcji nadwrażliwości.

Pacjenci z hemofilią A mogą wytworzyć neutralizujące przeciwciała (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII. Objawem wskazującym, że doszło do wytworzenia takich inhibitorów będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych. Tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie

z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i zalecane terminy).

Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zakażenia i zarażenia

Grypa

Niezbyt często

pasożytnicze

Zapalenie krtani

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu

Inhibicja czynnika VIII

Często

chłonnego

Zapalenie naczyń chłonnych

Niezbyt często

Zaburzenia układu

Reakcja anafilaktyczna

Nieznana

immunologicznego

Nadwrażliwośćc

Nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Ból głowy

Często

 

Zawroty głowy

Niezbyt często

 

Upośledzenie pamięci

Niezbyt często

 

Omdlenie

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Migrena

Niezbyt często

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia oka

Zapalenie oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyń

Krwiak

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca

Niezbyt często

 

Bladość

Niezbyt często

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych oraz z doniesień spontanicznych

Wzorzec MedDRA klasyfikacji

Działanie niepożądane

Częstość

układów i narządów

 

występowaniaa

Zaburzenia układu

Duszność

Niezbyt często

oddechowego, klatki piersiowej

 

 

i śródpiersia

 

 

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka

Niezbyt często

 

Ból w górnej części brzucha

Niezbyt często

 

Nudności

Niezbyt często

 

Wymioty

Niezbyt często

Zaburzenia skórne i tkanki

Świąd

Niezbyt często

podskórnej

Wysypka

Niezbyt często

 

Wzmożona potliwość

Niezbyt często

 

Pokrzywka

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany

Gorączka

Często

w miejscu podania

Obrzęk kończyn

Niezbyt często

 

Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dyskomfort w klatce piersiowej

Niezbyt często

 

Dreszcze

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe samopoczucie

Niezbyt często

 

Krwiak w miejscu nakłucia naczynia

Niezbyt często

 

Zmęczenie

Nieznana

 

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Nieznana

 

Złe samopoczucie

Nieznana

Badania

Zwiększenie liczby monocytów

Niezbyt często

 

Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia

Niezbyt często

 

VIIIb

 

 

Obniżenie hematokrytu

Niezbyt często

 

Nieprawidłowe wyniki badania

Niezbyt często

 

laboratoryjnego

 

Urazy, zatrucia i komplikacje

Powikłania pozabiegowe

Niezbyt często

po zabiegach

Krwotok pozabiegowy

Niezbyt często

 

Reakcja w miejscu zabiegu

Niezbyt często

a)Obliczono w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów, którzy otrzymali produkt ADVATE (418).

b)U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 - 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

c)Działania niepożądane objaśniono w punkcie poniżej.

Opis wybranych działań niepożądanych Wytwarzanie inhibitorów

Zgłaszano wytwarzanie inhibitorów u pacjentów uprzednio leczonych i u pacjentów uprzednio nieleczonych. Szczegółowe dane na ten temat znajdują się w punktach 5.1 (Właściwości farmakologiczne) i 4.4 (Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

Działania niepożądane swoiste dla pozostałości z procesu wytwarzania

Spośród 229 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową dotycząca miana przeciwciał, 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta stwierdzono i jedno, i drugie, lecz bez innych oznak lub objawów klinicznych. Wśród 229 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na

przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową,

2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy, a u jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał. Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym.

Nadwrażliwość

Reakcje alergiczne obejmują reakcje anafilaktyczne i przejawiają się zawrotami głowy, parestezjami, wysypką, uderzeniami gorąca, obrzękiem twarzy, pokrzywką i świądem.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych, oprócz wystąpienia inhibitorów u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych i powikłań związanych z zastosowaniem cewnika, nie zaobserwowano różnic występowania działań niepożądanych zależnych od wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02.

Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII - glikoproteina występującą w ludzkim osoczu.

Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

Wytwarzanie inhibitora

Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 233 pacjentów pediatrycznych i dorosłych (dzieci i młodzież (wiek 0–16 lat) i dorośli (ponad 16 lat)) z rozpoznaniem ciężkiej postaci hemofilii A (czynnik VIII < 1%),

którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez ≥ 150 dni w przypadku dorosłych i starszych dzieci i przez ≥ 50 dni w przypadku dzieci w wieku < 6 roku życia, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. We wszystkich badaniach mediana ekspozycji na

ADVATE wynosiła 97,0 dni ekspozycji na osobę (zakres 1–709) u pacjentów uprzednio leczonych. Odsetek pacjentów, u których doszło do wytworzenia inhibitorów czynnika VIII (niskie lub wysokie miano inhibitora) wynosiła 0,4% (1 na 233 pacjentów).

W zakończonym badaniu 060103 bez grupy kontrolnej u 16 spośród 45 (35,6%) nieleczonych uprzednio pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%) po co najmniej 25 dniach ekspozycji na czynnik VIII nastąpiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII: u 7 (15,6%) pacjentów stwierdzono wysokie miano inhibitorów, a u 9 (20%) — niskie miano inhibitorów, które w przypadku 1 pacjenta sklasyfikowano jako przemijające.

Czynniki ryzyka wytworzenia inhibitorów w tym badaniu obejmowały pochodzenie etniczne inne niż europejskie (rasa inna niż kaukaska), obciążony wywiad rodzinny dotyczący inhibitorów i intensywne leczenie wysokimi dawkami w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. U żadnego z 20 pacjentów,

u których te czynniki ryzyka nie występowały, nie doszło do wytworzenia inhibitorów.

Zebrano dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z inhibitorami. W badaniu 060103 podgrupy nieleczonych wcześniej pacjentów udokumentowano leczenie ITI u 11 nieleczonych wcześniej pacjentów. Retrospektywną analizę obserwacji przeprowadzono u 30 uczestników w trakcie ITI (badanie 060703) i nadal zbierane są dane rejestrowe.

W badaniu 060201 porównano dwa schematy długotrwałego leczenia profilaktycznego u 53 uprzednio leczonych pacjentów: zindywidualizowany schemat dawkowania w zależności od parametrów farmakokinetycznych (w zakresie od 20 do 80 IU czynnika VIII na kg masy ciała co 72 ± 6 godzin, n=23) i standardowy schemat dawkowania stosowany w ramach profilaktyki (od 20 do 40 IU/kg

co 48 ± 6 godzin, n=30). Celem leczenia w przypadku schematu dawkowania zależnego od parametrów farmakokinetycznych (ustalanego zgodnie z określonym wzorem) było utrzymanie minimalnego poziomu czynnika VIII w ciągu 72-godzinnych okresów między poszczególnymi dawkami wynoszącego ≥ 1%. Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że oba schematy dawkowania w leczeniu profilaktycznym są porównywalne pod względem zmniejszania częstości krwawień.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego ADVATE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII) w zakresie „indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII), u których nastapiło wytworzenie inhibitorów czynnika VIII” oraz „leczenia i profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika VIII)” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia.

Do analiz w populacji zgodnej w protokołem badania włączono dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych uzyskane u 195 pacjentów z ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy

czynnika VIII < 1%). W tych analizach wyróżniono następujące kategorie: niemowlęta (od 1 miesiąca do <2 lat), młodsze dzieci (od 2 do <5 lat), starsze dzieci (od 5 do <12 lat), osoby młodociane

(od 12 do <18 lat), dorośli (18 lat i starsi) w celu podsumowania parametrów farmakokinetycznych, przy czym wiek definiowano jako wiek w momencie infuzji.

Tabela 3 Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE w różnych grupach wiekowych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A (poziom wyjściowy czynnika VIII < 1%)

Parametr

Niemowlęta

Młodsze

Starsze dzieci

Osoby

Dorośli

(średnia

(n=5)

dzieci

(n=18)

młodociane

(n=109)

± odchylenie

 

(n=30)

 

(n=33)

 

standardowe)

 

 

 

 

 

Całkowite

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

AUC

 

 

 

 

 

(IU*h/dl)

 

 

 

 

 

Skorygowany

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

odzysk,

 

 

 

 

 

narastająco

 

 

 

 

 

(Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery),

 

 

 

 

 

przy Cmax

 

 

 

 

 

(IU/dl na

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

Okres

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

półtrwania (h)

 

 

 

 

 

Maksymalne

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

stężenie

 

 

 

 

 

w osoczu po

 

 

 

 

 

infuzji (IU/dl)

 

 

 

 

 

Średni czas

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

przebywania

 

 

 

 

 

leku

 

 

 

 

 

w organizmie

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

Objętość

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dystrybucji

 

 

 

 

 

w stanie

 

 

 

 

 

stacjonarnym

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Klirens

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a Obliczane jako (Cmax — poziom wyjściowy czynnika VIII) podzielony przez dawkę w IU/kg, gdzie Cmax oznacza maksymalny poziom czynnika VIII po infuzji.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność hemostatyczna produktu ADVATE u dzieci jest podobna jak u dorosłych pacjentów. Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t½) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów.

Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Badanie tolerancji miejscowej na królikach wykazało, że produkt ADVATE odtworzony w 2 ml jałowej wody do wstrzykiwań jest dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Nieznaczne przemijające zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia obserwowano po podaniu do tętnicy i poza żyłę.

Nie obserwowano jednak powiązanych niekorzystnych zmian histopatologicznych, co wskazuje na przejściowy charakter tego zjawiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Proszek

Mannitol

Sodu chlorek

Histydyna

Trehaloza

Wapnia chlorek

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (zredukowany).

Rozpuszczalnik

Jałowa woda do wstrzykiwań.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami.

6.3 Okres ważności

2 lata

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rekonstytucji. Jednak gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25°C.

W okresie ważności produkt można przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę zakończenia przechowywania przez 6 miesięcy w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym. Produktu nie wolno ponownie umieszczać i przechowywać w lodówce.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2˚C - 8˚C). Nie zamrażać.

Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: w celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę produktu w pudełku.

Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: w celu ochrony przed światłem przechowywać zapieczętowany blister w opakowaniu zewnętrznym.

Warunki przechowywania produktu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zarówno fiolka z proszkiem jak i fiolka zawierająca 2 ml rozpuszczalnika wykonane są ze szkła rodzaju I zamkniętego korkami z gumy chromobutylowej. Produkt jest dostarczany w jednej

z następujących konfiguracji:

-Produkt ADVATE z przyrządem BAXJECT II: każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 2 ml rozpuszczalnika i przyrząd do rekonstytucji preparatu (BAXJECT II).

-Produkt ADVATE w systemie BAXJECT III: każde opakowanie zawiera gotowy do użycia system BAXJECT III w zapieczętowanym blistrze (fiolka z proszkiem i fiolka zawierająca 2 ml rozpuszczalnika są fabrycznie zmontowane z przyrządem do rekonstytucji).

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

ADVATE należy podawać dożylnie po rekonstytucji produktu.

Rekonstytuowany roztwór należy obejrzeć celem wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i (lub) zmiany barwy. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Nie należy stosować roztworów, które są mętne lub zawierają osad.

-W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer.

-Stosować w ciągu trzech godzin po rekonstytucji.

-Roztworu po rekonstytucji nie przechowywać w lodówce.

-Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Rekonstytucja za pomocą przyrządu BAXJECT II

-Do rekonstytucji preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do rekonstytucji preparatu znajdujący się w opakowaniu.

-Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia.

-Stosować technikę aseptyczną

1.Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej

(od 15°C do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika.

4.Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni.

5.Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJECT II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia.

6.Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II.

7.Do rekonstytucji należy używać wyłącznie jałowej wody do wstrzykiwań i przyrządu do rekonstytucji znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki z proszkiem ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki z proszkiem ADVATE (Rys. c).

8.Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. a

Rys. b

Rys. c

Rekonstytucja za pomocą systemu BAXJECT III

-Nie używać, jeżeli pokrywa na blistrze nie jest całkowicie zapieczętowana.

1.Jeżeli produkt nadal jest przechowywany w lodówce, wyjąć zapieczętowany blister (zawiera fiolki z proszkiem i rozpuszczalnikiem zmontowane fabrycznie z przyrządem do rekonstytucji) z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 25°C).

2.Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.

3.Otworzyć opakowanie produktu ADVATE odrywając pokrywę. Wyjąć system BAXJECT III z blistra.

4.Umieścić produkt ADVATE na płaskiej powierzchni z fiolką rozpuszczalnika znajdującą się na górze (Rys. 1). Fiolka rozpuszczalnika ma niebieski pasek. Nie zdejmować niebieskiego wieczka do momentu otrzymania takiej instrukcji w kolejnym kroku.

5.Przytrzymując jedną ręką produkt ADVATE w systemie BAXJECT III, mocno docisnąć drugą ręką fiolkę rozpuszczalnika, aż system całkowicie zapadnie się i rozpuszczalnik będzie spływał do fiolki produktu ADVATE (Rys. 2). Nie przechylać systemu do momentu zakończenia przenoszenia.

6.Sprawdzić, czy przenoszenie rozpuszczalnika zostało zakończone. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cały materiał nie rozpuści się. Należy upewnić się, że proszek ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rekonstytucji, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

Rys. 1

Rys. 2

Rys. 3

Podawanie

Stosować technikę aseptyczną

O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory.

1.Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II / systemu BAXJECT III. Nie wciągać powietrza do strzykawki. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II / systemem BAXJECT III.

2.Całość odwrócić (aby fiolka z rekonstytuowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić rekonstytuowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka.

3.Odłączyć strzykawkę.

4.Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Wiedeń

Austria

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data pierwszego pozwolenia: 2 marca 2004 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 2 marca 2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę