Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Afinitor 2,5 mg tabletki

Afinitor 5 mg tabletki

Afinitor 10 mg tabletki

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Afinitor 2,5 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy.

Afinitor 5 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy.

Afinitor 10 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Afinitor 2,5 mg tabletki

Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “LCL” na jednej stronie i “NVR” na drugiej.

Afinitor 5 mg tabletki

Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą “5” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.

Afinitor 10 mg tabletki

Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “UHE” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych

Produkt leczniczy Afinitor jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki

Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym.

Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc

Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Rak nerkowokomórkowy

Afinitor jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Afinitor powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Afinitor jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane

W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Afinitor. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę.

W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4).

Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor

Działanie

Nasilenie1

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu

niepożądane

 

leczniczego Afinitor

Nieinfekcyjne

2. stopień

Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia

zapalenie płuc

 

objawów do ≤1 stopnia.

 

 

Wznowić leczenie w dawce 5 mg.

 

 

Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu

 

 

4 tygodni.

 

3. stopień

Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do

 

 

≤1 stopnia.

 

 

Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli

 

 

toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć

 

 

zakończenie leczenia.

 

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Zapalenie jamy

2. stopień

Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia

ustnej

 

objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej

 

 

dawce.

 

 

W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia

 

 

przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu

 

 

złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie

 

 

w dawce 5 mg.

 

3. stopień

Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do

 

 

złagodzenia objawów do 1 stopnia.

 

 

Wznowić leczenie w dawce 5 mg.

 

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Inne

2. stopień

Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma

niehematologiczne

 

konieczności dostosowania dawki.

objawy

 

Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy

toksyczności

 

okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

(z wyjątkiem

 

objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej

zaburzeń

 

dawce.

metabolicznych)

 

Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,

 

 

należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów

 

 

do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.

 

3. stopień

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

 

 

objawów do 1 stopnia.

 

 

Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli

 

 

toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć

 

 

zakończenie leczenia.

 

4. stopień

Zakończyć leczenie.

 

 

 

Zaburzenia

2. stopień

Brak konieczności dostosowania dawki.

metaboliczne (np.

 

 

hiperglikemia

 

 

dyslipidemia)

 

 

 

3. stopień

Okresowo przerwać leczenie.

 

 

Wznowić leczenie w dawce 5 mg.

 

 

 

 

4. stopień

Zakończyć leczenie.

Trombocytopenia

2. stopień

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

 

 

(<75, ≥50x109/l)

objawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w tej

 

 

 

samej dawce.

 

 

3. i 4. stopień

Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów

 

 

(<50x109/l)

do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w dawce

 

 

 

5 mg.

Neutropenia

2. stopień

Brak konieczności dostosowania dawki.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

3. stopień

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

 

 

(<1, ≥0,5x109/l)

objawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w tej

 

 

 

samej dawce.

 

 

4. stopień

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

 

 

(<0,5x109/l)

objawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w

 

 

 

dawce 5 mg.

Gorączka

3. stopień

Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia

neutropeniczna

 

objawów do 2 stopnia (≥1,25x109/l) i ustąpienia gorączki.

 

 

 

Wznowić leczenie w dawce 5 mg.

 

 

4. stopień

Zakończyć leczenie.

 

 

 

 

Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common

 

Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie leku Afinitor jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę.

Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afinitor u dzieci w wieku 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Afinitor powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Afinitor w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nieinfekcyjne zapalenie płuc

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu.

Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego.

Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Afinitor można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu

(3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych.

U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP).

Zakażenia

Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących Afinitor występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP. PCP) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci.

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego Afinitor, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie

i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Afinitor.

Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Afinitor, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze.

U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych.

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5).

Owrzodzenie jamy ustnej

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor obserwowano owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (patrz punkt 4.8). W takich przypadkach zalecane jest leczenie miejscowe, należy jednak unikać stosowania płynów do płukania jamy ustnej zawierających alkohol, nadtlenki, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5).

Przypadki niewydolności nerek

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek.

Badania laboratoryjne

Czynność nerek

Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy.

Stężenie glukozy we krwi

Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Afinitor jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor.

Stężenie lipidów we krwi

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie.

Parametry hematologiczne

Zgłaszano zmniejszonie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi.

Hormonalnie czynne rakowiaki

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami, Afinitor w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Afinitor u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone.

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc

U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Afinitor. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego (patrz punkt 5.1).

Interakcje

Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z produktem leczniczym Afinitor. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego Afinitor w oparciu o przewidywane AUC (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Afinitor i silnych inhibitorów nie jest zalecane.

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Afinitor w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Afinitor jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

Stosowanie produktu Afinitor jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Szczepienia

Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor

(patrz punkt 4.5).

Laktoza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Komplikacje związane z gojeniem się ran

Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Afinitor w okresie okołooperacyjnym.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6.

W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP.

Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu

Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita.

Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu

Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Substancja czynna i

Interakcja – Zmiana AUC/Cmax

Zalecenia dotyczące leczenia

rodzaj interakcji

Ewerolimusu

skojarzonego

 

Stosunek średnich

 

 

geometrycznych (obserwowany

 

 

zakres)

 

 

 

Silne inhibitory CYP3A4/PgP

 

Ketokonazol

AUC ↑15,3-krotnie

Jednoczesne podawanie produktu

 

(zakres 11,2-22,5)

leczniczego Afinitor i silnych

 

Cmax ↑4,1-krotnie

inhibitorów nie jest zalecane.

 

(zakres 2,6-7,0)

 

Itrakonazol,

Nie badano. Należy spodziewać

 

posakonazol,

się dużego wzrostu stężenia

 

worikonazol

ewerolimusu.

 

Telitromycyna,

 

 

klarytromycyna

 

 

Nefazodon

 

 

Rytonawir, atazanawir,

 

 

sakwinawir, darunawir,

 

 

indinawir, nelfinawir

 

 

 

 

 

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP

Erytromycyna

AUC ↑4,4-krotnie

Należy zachować ostrożność, kiedy

 

(zakres 2,0-12,6)

nie można uniknąć jednoczesnego

 

Cmax ↑2,0-krotnie

podawania umiarkowanych

 

(zakres 0,9-3,5)

inhibitorów CYP3A4 lub PgP.

Werapamil

AUC ↑3,5-krotnie

U pacjentów wymagających

 

(zakres 2,2-6,3)

jednoczesnego podania

 

Cmax ↑2,3-krotnie

umiarkowanego inhibitora CYP3A4

 

(zakres 1,3-3.8)

lub PgP, należy rozważyć

Cyklosporyna, doustnie

AUC ↑2,7-krotnie

zmniejszenie dawki do 5 mg na

 

(zakres 1,5-4,7)

dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma

 

Cmax ↑1,8-krotnie

danych klinicznych dotyczących

 

(zakres 1,3-2,6)

takiego dostosowania dawkowania.

Flukonazol

Nie badano. Przewidywany

W związku z różnicami pomiędzy

Diltiazem

wzrost AUC.

pacjentami, zalecane dostosowanie

Amprenawir,

Nie badano. Przewidywany

dawkowania może nie być

fosamprenawir

wzrost AUC.

optymalne dla wszystkich

 

 

pacjentów, dlatego też zaleca się

 

 

ścisłą obserwację działań

 

 

niepożądanych. W przypadku

 

 

odstawienia umiarkowanego

 

 

inhibitora CYP3A4 należy wziąć

 

 

pod uwagę okres wypłukiwania leku

 

 

z organizmu, trwający co najmniej

 

 

2 do 3 dni (przeciętny czas

 

 

eliminacji większości najczęściej

 

 

stosowanych umiarkowanych

 

 

inhibitorów CYP3A4) przed

 

 

przywróceniem dawki produktu

 

 

leczniczego Afinitor do wielkości

 

 

stosowanej przed rozpoczęciem

 

 

leczenia skojarzonego.

Sok grejpfrutowy lub

Nie badano. Przewidywany

Należy unikać jednoczesnego

inne pokarmy

wzrost AUC (znaczne

leczenia.

wpływające na

zróżnicowanie wpływu).

 

CYP3A4/PgP

 

 

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4/PgP

Ryfampicyna

AUC ↓63%

Należy unikać równoczesnego

 

(zakres 0-80%)

podawania produktu leczniczego

 

Cmax ↓58%

Afinitor z silnymi induktorami

 

(zakres 10-70%)

CYP3A4. Jeśli u pacjenta konieczne

Deksametazon

Nie badano. Przewidywane

jest podanie produktu leczniczego

 

zmniejszenie AUC.

Afinitor z silnym induktorem

Karbamazepina,

Nie badano. Przewidywane

CYP3A4 należy rozważyć

fenobarbital, fenytoina

zmniejszenie AUC.

zwiększenie dawki produktu

Efawirenz, newirapina

Nie badano. Przewidywane

leczniczego Afinitor z 10 mg/dobę

 

zmniejszenie AUC.

nawet do 20 mg/dobę, etapami co

 

 

5 mg lub mniej, podawanej w 4

 

 

i 8 dniu następującej po podaniu

 

 

induktora. Przewiduje się, że taka

 

 

dawka produktu leczniczego

 

 

Afinitor spowoduje modyfikację

 

 

AUC do zakresu wielkości

 

 

obserwowanych bez podawania

 

 

induktorów CYP3A4. Brak jest

 

 

jednak danych klinicznych

 

 

dotyczących takiej modyfikacji

 

 

dawkowania. W razie przerwania

 

 

leczenia induktorem CYP3A4

 

 

należy wziąć pod uwagę okres

 

 

wypłukiwania leku z organizmu,

 

 

trwający co najmniej 3 do 5 dni

 

 

(uzasadniony czas odwrócenia

 

 

indukcji enzymów) przed

 

 

przywróceniem dawki produktu

 

 

leczniczego Afinitor do wielkości

 

 

sprzed skojarzonego leczenia.

Dziurawiec

Nie badano. Przewidywane duże

Podczas leczenia produktem

(Hypericum Perforatum)

zmniejszenie stężenia

leczniczym Afinitor nie należy

 

ewerolimusu.

stosować preparatów zawierających

 

 

dziurawiec.

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu

Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4

i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego

wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości Cmax midazolamu i 30% wzrost AUC(0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło Cmin oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi.

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie Cmin i C2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujacych to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE)

U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Szczepienia

W trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Afinitor (patrz punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną, lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet /mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią

Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią.

Płodność

Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn

i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Afinitor może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Afinitor będą odczuwać zmęczenie.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 672 pacjentów biorących udział

w dziesięciu badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor, w skład których wchodziło pięć randomizowanych, z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz pięć otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenie smaku, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagii ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.

Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03.

Tabelaryczny spis działań niepożądanych

W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Wszystkie działania niepożądane, zgłaszane w badaniu głównym, oparto na częstości występowania, zaczynając od najczęściej występującego. Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacją częstości. Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy

o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 3 Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często

Zakażenia a, *

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Niedokrwistość

Często

Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia

Niezbyt często

Pancytopenia

Rzadko

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często

Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często

Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hypercholesterolemia

Często

Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia,

 

odwodnienie, hipokalcemia

Zaburzenia psychiczne

Często

 

Bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

 

Zaburzenia smaku, ból głowy

Niezbyt często

 

Brak smaku

Zaburzenia oka

 

Często

 

Obrzęk powiek

Niezbyt często

 

Zapalenie spojówek

Zaburzenia serca

Niezbyt często

 

Zastoinowa niewydolność serca

Zaburzenia naczyniowe

Często

 

Krwotok b, nadciśnienie

Niezbyt często

 

Uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo często

 

Zapalenie płuc c, krwawienie z nosa, kaszel

Często

 

Duszność

Niezbyt często

 

Krwioplucie, zatorowość płucna

Rzadko

 

Zespół ostrej niewydolności oddechowej

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często

 

Zapalenie jamy ustnej d, biegunka, mdłości

Często

 

Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy

 

 

usnej, niestrawność, utrudnienia połykania

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

 

Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność

 

 

aminotransferazy alaninowej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często

 

Wysypka, świąd

Często

 

Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik,

 

 

rumień, łamliwość paznokci, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry, zmiany skórne

Rzadko

 

Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często

 

Ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często

 

Białkomocz*, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek*

Niezbyt często

 

Zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często

Nieregularne miesiączkowanie e

Niezbyt często

Brak miesiączki e

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy

Często

Gorączka

Niezbyt często

Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran

Badania diagnostyczne

Bardzo często

Zmniejszenie masy ciała

*Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”

aW tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”, w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowego

bW tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobno

cW tym (często) zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych

dW tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie języka

eCzęstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczych

Opis wybranych działań niepożądanych

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji.

W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki (wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i bez (patrz punkt 4.4).

Osoby w podeszłym wieku

W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs. 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01XE10

Mechanizm działania

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaawansowany rak piersi z z ekspresją receptorów hormonalnych

BOLERO-2 (badanie CRAD001Y2301) było randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowym badaniem III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu do placebo w skojarzeniu z eksemestanem, w którym uczestniczyły kobiety po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresjii receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem. Randomizacja była stratyfikowana względem udokumentowanej wrażliwości na wcześniej stosowaną terapię hormonalną oraz obecności przerzutów w narządach wewnętrznych. Wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną definiowano jako (1) udokumentowaną korzyść kliniczną (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR], stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii hormonalnej w chorobie zaawansowanej lub (2) co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii uzupełniającej przed wystąpieniem wznowy.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (progression – free survival, PFS) oceniane wg kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach Litych) na podstawie oceny badacza (badanie radiologiczne oceniane lokalnie). Dodatkowe analizy

PFS prowadzono w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną.

Do drugorzędowych punktów końcowych należało przeżycie całkowite (OS), wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, wskaźnik korzyści klinicznej, bezpieczeństwo, zmiana jakości życia (QoL) oraz czas do pogorszenia stanu sprawnościowego wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Łącznie 724 pacjentki zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do grupy leczenia skojarzonego przyjmującej ewerolimus (10 mg/dobę) + eksemestan (25 mg/dobę) (n=485) lub do grupy przyjmującej placebo + eksemestan (25 mg/dobę) (n=239). W momencie przeprowadzania ostatecznej analizy OS, mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres 1,0– 199,1 tygodni). Mediana czasu trwania leczenia eksemestanem była dłuższa w grupie przyjmującej ewerolimus + eksemestan i wyniosła 29,5 tygodni (1,0-199,1) w porównaniu do 14,1 tygodni (1,0-156,0) w grupie przyjmującej placebo + eksemestan.

W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych wyniki dotyczące skuteczności otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 4 i Rycina 1). W chwili progresji pacjentki z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy przyjmującej ewerolimus.

Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BOLERO-2

Analiza

Afinitora

Placeboa

Współczynnik

Wartość p

 

n=485

n=239

ryzyka

 

 

Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)

 

 

 

 

Lokalna ocena radiologiczna

7,8

3,2

 

0,45

<0,0001

 

(6,9 do 8,5)

(2,8 do

4,1)

(0,38 do 0,54)

 

 

Niezależna ocena radiologiczna

11,0

4,1

 

0,38

<0,0001

 

(9,7 do 15,0)

(2,9 do

5,6)

(0,31 do 0,48)

 

 

Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)

 

 

 

 

 

Mediana całkowitego przeżycia

31,0

26,6

0,89

0,1426

 

 

(28,0 – 34,6)

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

 

Najlepsza odpowiedź całkowita (%) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Wskaźnik odpowiedzi

12,6%

1,7%

 

 

 

 

obiektywnejb

(9,8 do 15,9)

(0,5 do

4,2)

n/ad

<0,0001e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wskaźnik korzyści klinicznejc

51,3%

26,4%

n/a

d

<0,0001

e

 

(46,8 do 55,9)

(20,9 do

32,4)

 

 

 

 

 

 

 

a

W skojarzeniu z eksemestanem

 

b

Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową

 

c

Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową, lub

 

 

chorobą stabilną ≥24 tygodnie

d

Nie dotyczy

 

e

Wartość p jest otrzymywana na podstawie dokładnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela z

 

 

użyciem stratyfikowanej wersji testu permutacji Cochrana-Armitage’a.

Ryc. 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu

BOLERO-2 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wsp.ryzyka = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,38, 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p w log. teście rang: <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediany Kaplana-Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ewerolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mies.

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + eksemestan: 3,19 mies.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punkty ucięcia

 

 

 

 

 

 

Prawdopodobieństwo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ewerolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liczba pacjentów nadal podlegających ryzyku

 

 

Czas (tygodnie)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Czas (tygodnie) 0

Ewerolimus

Placebo

Szacowany wpływ leczenia na PFS został potwierdzony wynikami planowanej analizy podgrup w odniesieniu do PFS wg oceny badacza. We wszystkich analizowanych podgrupach (wiek, wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną, liczba zajętych narządów, obecność zmian zlokalizowanych wyłącznie w kościach oraz przerzuów do narządów wewnętrznych oraz występowanie we wszystkich najważniejszych podgrupach demograficznych i prognostycznych) pozytywny wpływ leczenia obserwowano w grupie terapii skojarzonej ewerolimusem z eksemestanem z szacowanym współczynnikiem ryzyka wynoszącym od 0,25 do 0,60 w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z eksemestanem.

Nie obserwowano różnic w czasie do pogorszenia (≥5%) wyników funkcjonalnych domen QLQ- C30 w obu ramionach.

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

RADIANT-3 (badanie CRAD001C2324), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC, ang. best supportive care) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazało istotną statystycznie korzyść kliniczną produktu leczniczego Afinitor nad placebo, przejawiającą się 2,4 –krotnym wydłużeniem mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression free-survival) (11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca), (HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001) (patrz Tabela 5 i Rycina 2).

W badaniu RADIANT-3 uczestniczyli pacjenci z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy. Dozwolone było leczenie analogami somatostatyny jako leczenie w ramach BSC.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych). Po udokumentowaniu radiologicznym progresji choroby, badacz mógł ujawnić, jaki produkt leczniczy przyjmują pacjenci. Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo mogli następnie przyjmować produkt leczniczy Afinitor w otwartej fazie badania.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie oraz przeżycie całkowite (OS).

Łącznie 410 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=207) lub placebo (n=203). Dane dotyczące charakterystyki demograficznej pacjentów były dobrze zrównoważone (mediana wieku 58 lat, 55% mężczyzn, 78,5% pacjentów rasy białej). Pięćdziesiąt osiem procent pacjentów w obu ramionach badania otrzymało wcześniejsze leczenie systemowe. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodni (zakres

1,1-129,9 tygodni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 16,1 tygodni (zakres 0,4-147,0 tygodni) dla pacjentów otrzymujących placebo.

Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania, 172 z 203 pacjentów (84,7%) pierwotnie zrandomizowanych do grupy placebo przeszło do grupy otrzymującej otwarte leczenie produktem leczniczym Afinitor. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodni u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodni u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ewerolimus, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodni u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.

Tabela 5 Badanie RADIANT-3 - Wyniki w zakresie skuteczności

Populacja

Afinitor

Placebo

 

Współczynnik

Wartość

 

n=207

n=203

 

ryzyka (95%

p

 

 

 

 

CI)

 

Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)

 

 

Ocena radiologiczna

11,04

4,60

 

0,35

<0,0001

przeprowadzona przez

(8,41, 13,86)

(3,06, 5,39)

 

(0,27, 0,45)

 

badacza

 

 

 

 

 

 

 

 

Niezależna ocena

13,67

5,68

 

0,38

<0,0001

radiologiczna

(11,17, 18,79)

(5,39, 8,31)

 

(0,28, 0,51)

 

Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)

 

 

Mediana całkowitego

44,02

37,68

 

0,94

0,300

przeżycia

(35,61, 51,75)

(29,14, 45,77)

 

(0,73, 1,20)

 

Rycina 2 Badanie RADIANT-3 - Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Wsp.ryzyka = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,27; 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p w log. teście rang = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediany Kaplana-Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11,04 mies.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo :

4,60 mies.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punkt ucięcia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (n=203)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prawdopodobieństwo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Czas (miesiące)

 

 

 

 

 

 

 

Liczba pacjentów nadal podlegających ryzyku

Afinitor207

Placebo203

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc

RADIANT-4 (badanie CRAD001T2302), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC zostało przeprowadzone z udziałem chorych na zaawansowane, wysoko zróżnicowane (stopnia 1 lub stopnia 2), hormonalnie nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc, bez

wcześniejszego, ani obecnego występowania aktywnych objawów związanych z zespołem rakowiaka.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji (PFS), oceniane za pomocą Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych (RECIST), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Analiza wspomagająca PFS opierała się na ocenie dokonywanej lokalnie przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: przeżycie całkowite (OS), całkowity wskaźnik odpowiedzi, stopień kontroli choroby, bezpieczeństwo stosowania, zmianę

w jakości życia (FACT-G) oraz czas do pogorszenia stanu sprawności wg Światowej Organizacji

Zdrowia (WHO PS).

Łącznie 302 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ewerolimus (10 mg na dobę) (n=205) lub placebo (n=97). Dane demograficzne i dane dotyczące choroby były na ogół zrównoważone (mediana wieku wynosiła 63 lata [zakres 22 do 86], 76% stanowiły osoby rasy białej, stosowanie analogu somatostatyny [SSA] w wywiadzie). Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 40,4 tygodni dla pacjentów otrzymujących Afinitor oraz 19,6 tygodni dla pacjentów otrzymujących placebo. Pacjenci z grupy placebo nie przeszli do grupy otrzymującej ewerolimus w chwili progresji.

Wyniki dotyczące skuteczności w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 6 i Rycina 3).

Tabela 6 RADIANT-4 – Wyniki w zakresie przeżycia wolnego od progresji

Populacja

Afinitor

Placebo

Współczynnik

Wartość pa

 

n=205

n=97

ryzyka (95%

 

 

 

 

CI)

 

Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Niezależna ocena

11,01

3,91

0,48

<0,0001

radiologiczna

(9,2, 13,3)

(3,6, 7,4)

(0,35, 0,67)

 

 

 

 

Ocena radiologiczna

13,96

5,45

0,39

<0,0001

przeprowadzona przez

(11,2, 17,7)

(3,7, 7,4)

(0,28, 0,54)

 

badacza

 

 

 

 

a Jednostronna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang

Rycina 3 RADIANT-4 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (niezależna ocena radiologiczna)

 

 

 

 

 

 

 

 

Wsp. ryzyka = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zdarzenia

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,35; 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediany Kaplana- Meiera

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ewerolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] miesięcy

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] miesięcy

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prawdopodobieństwo

 

 

 

 

 

 

 

 

p w log. teście rang = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punkt ucięcia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ewerolimus + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów nadal podlegających ryzyku

Czas (miesiące)

Ewerolimus

Placebo

W analizach wspomagających obserwowano pozytywny wpływ leczenia we wszystkich podgrupach z wyjątkiem podgrupy pacjentów z guzem pierwotnym pochodzącym z jelita krętego (jelito kręte:

HR=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; inne miejsca poza jelitem krętym: HR=0,34 [95% CI: 0,22 do0,54];

Płuco: HR=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]) (patrz Rycina 4).

Rycina 4 RADIANT-4 – Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem predefiniowanych podgrup pacjentów (niezależna ocena radiologiczna)

Wiek

WHO PS

Wcześniejsze

SSA

Wcześniejsza chemioterapia

Pochodzenie guza pierwotnego

Stopień

złośliwości

Stopień zajęcia wątroby Początkowe wartości CgA Początkowe wartości NSE

Wszyscy (n=302) <65 lat (n=159) ≥65 lat (n=143)

0(n=216)

1(n=86) Tak (n=157) Nie (n=145) Tak (n=77)

Nie (n=225)

Płuco (n=90) Jelito kręte (n=71)

Nie jelito kręte* (n=141) Stopień 1 (n=194) Stopień 2 (n=107)

≤10% (n=228)

>10% (n=72) >2xGGN (n=139)

≤2xGGN (n=138)

>GGN (n=87)

≤GGN (n=188)

Everolimus + BSC

Placebo + BSC

Na korzyść

*Nie jelito kręte: żołądek, okrężnica, odbytnica, wyrostek robaczkowy, kątnica, dwunastnica, jelito czcze, nowotwór nieznanego pochodzenia lub pochodzący z innych części układu pokarmowego

GGN: Górna granica normy CgA: Chromogranina A

NSE: Neuronospecyficzna enolaza

Współczynnik ryzyka (95% CI) ze stratyfikowanego modelu Coxa.

Zaplanowana wcześniej analiza etapowa OS po 101 zgonach (ze 191 wymaganych do przeprowadzenia analizy końcowej) i 33 miesiącach obserwacji dała wyniki na korzyść grupy stosującej ewerolimus; nie odnotowano jednak statystycznie znamiennej różnicy w OS (HR=0,73

[95% CI: 0,48 do 1,11; p=0,071]).

Nie obserwowano różnic pomiędzy dwiema grupami w zakresie czasu do definitywnego pogorszenia stanu sprawności wg WHO (≥1 punkt) i czasu do definitywnego pogorszenia jakości życia (całkowitego wyniku FACT-G ≥7 punktów).

Zaawansowany rak nerkowokomórkowy

RECORD-1 (badanie CRAD001C2240), wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano podawanie ewerolimusu w dawce

10 mg/dobę i placebo, w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym pacjentów raka nerkowokomórkowego z przerzutami, u których nastąpił postęp choroby podczas lub po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu

(VEGFR-TKI, vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), (sunitynibem, sorafenibem lub zarówno sunitynibem, jak i sorafenibem). Dozwolone było również wcześniejsze leczenie bewacyzumabem i interferonem alfa. Pacjentów stratyfikowano według skali prognostycznej

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – MSKCC (rokowanie dobre – pośrednie – niekorzystne) i według rodzaju przebytego leczenia przeciwnowotworowego (1 lub 2 leki z grupy VEGFR-TKI).

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby, oceniane na podstawie kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, kryteria oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych) i które oceniano w ogólnym, niezależnym przeglądzie ze ślepą próbą. Drugorzędowe punkty końcowe badania to bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie, przeżywalność całkowita, objawy związane z chorobą i jakość życia. Po potwierdzonej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić przynależność pacjenta do grupy: pacjentom, którzy zostali randomizowani do grupy przyjmującej placebo, mogło być zaoferowane leczenie ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Niezależna Komisja ds. Monitorowania Danych (ang. Independent Data Monitoring Committee) zaleciła zakończenie badań w czasie drugiej analizy w trakcie trwania badania, gdyż osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy.

Ogółem, 416 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=277) lub placebo (n=139). Pacjenci byli odpowiednio dobrani pod względem demograficznym (zbiorcza mediana wieku: 61 lat; zakres 27-85, 78% mężczyzn, 88% rasy białej, liczba wcześniejszych terapii VEGFR-TKI: [1-74%, 2-26%]. Mediana czasu trwania leczenia zaślepionego wyniosła 141 dni (zakres 19-451 dni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 60 dni (zakres 21-295 dni) dla pacjentów otrzymujących placebo.

Afinitor wykazał przewagę w porównaniu do placebo, jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli przeżywalność bez progresji choroby, ze statystycznie istotnym 67% zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub śmierci (patrz Tabela 7 i Rycina 5).

Tabela 7 RECORD-1 – Wyniki przeżywalności bez progresji choroby

Populacja

 

n

Afinitor

Placebo

Współczynnik

Wartość

 

 

 

n=277

n=139

ryzyka (95%CI)

p

 

 

 

Średni czas przeżycia bez

 

 

 

 

 

progresji (miesiące) (95% CI)

 

 

Analiza pierwszorzędowa

 

 

 

 

 

Cała (ogólna niezależna

 

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

analiza zaślepionej grupy

 

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

pacjentów)

 

 

 

 

 

 

Analizy wspomagające/czułości

 

 

 

 

Cała (przeglądy

 

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

częściowe dokonane

 

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

przez badaczy)

 

 

 

 

 

 

Skala prognostyczna MSKCC ( zaślepione niezależne przeglądy dokonane centralnie)

 

Małe ryzyko

 

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Umiarkowane ryzyko

 

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Duże ryzyko

 

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Logarytmiczny test rang z warstwowym doborem prób

Rycina 5 RECORD-1 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżywalności bez postępu choroby (niezależna ocena centralna)

Prawdopodobieństwo (%)

Liczba pacjentów z grupy ryzyka

Czas (mieś)

Afinitor

Placebo

Czasy trwania obserwacji uciętych

Ewerolimus (n/N = 155/277)

Placebo (n/N = 111/139)

Współczynnik ryzyka = 0,33

95% CI [0,25, 0,43]

Mediany obliczone metodą Kaplana-Meiera Ewerolimus: 4,90 miesiąca

Placebo: 1,87 miesiąca

Logrank wartość p = <0,0001

Czas (miesiące)

Wskaźniki przeżywalności bez progresji choroby w okresie sześciu miesięcy wyniosły 36% w grupie przyjmującej produkt leczniczy Afinitor w porównaniu z 9% w grupie przyjmującej placebo.

Potwierdzoną odpowiedź obiektywną zaobserwowano u 5 pacjentów (2%) przyjmujących Afinitor, podczas gdy nie zaobserwowano jej w ogóle w grupie przyjmującej placebo. Tym samym, przeżywalność bez progresji choroby dotyczy głównie populacji z ustabilizowaną chorobą (odpowiadającej 67% grupy przyjmującej Afinitor).

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w przeżywalności ogólnej (współczynnik ryzyka 0,87; przedział ufności: 0,65–1,17; p=0,177). Po stwierdzeniu progresji choroby i podaniu

produktu leczniczego Afinitor pacjentom przydzielonym pierwotnie do grupy placebo, wykazano brak różnic w ogólnej przeżywalności związanych z rodzajem leczenia.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Afinitor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, nowotworami neuroendokrynnymi klatki piersiowej i z rakiem nerkowokomórkowym

(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu Cmax po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość

Cmax jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP.

Wpływ pokarmu

U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus w dawce 10 mg (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a Cmax o 42%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania.

Dystrybucja

Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%. Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji

Vd wyniosła 191 l dla kompartmentu centralnego i 517 l dla kompartmentu obwodowego.

Metabolizm

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus. W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest głównie odpowiedzialny za całą farmakologiczną aktywność ewerolimusu.

Eliminacja

Średni klirens po podaniu doustnym (CL/F) ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin.

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepach. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej.

Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC0-γ w stanie stacjonarnym było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągano w ciągu dwóch tygodni. Wartości Cmax są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. Tmax występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka ewerolimusu były oceniane w dwóch badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Afinitor w postaci tabletek 8 i 34 pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością wątroby.

W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn. AUC0-inf) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku uzasadniają zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w skali Child-Pugh.

Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie

11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie.

Przynależność etniczna

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów rasy białej z podobną czynnością wątroby. W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano, że CL/F jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) - tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.

Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucje wewnątrz tkanek.

W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona przy dawce 0,5 mg/kg mc. i większej; przy 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te ograniczały płodność samców. Udowodniono odwracalność tego stanu.

Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic. Jednak doustne dawki ewerolimusu podane samicom szurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem ilości poronień.

Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło przy dawce 0,3 i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na embriony objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji.

W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego. Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego nawet przy najwyższych dawkach, będących odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej ekspozycji u ludzi.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Butylowany hydroksytoluen (E321)

Stearynian magnezu

Laktoza jednowodna

Hypromeloza

Krospowidon typu A

Laktoza bezwodna

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z aluminium/poliamidu/aluminium/PCW zawierający 10 tabletek.

Afinitor 2,5 mg tabletki

Opakowania zawierające 30 lub 90 tabletek.

Afinitor 5 mg tabletki

Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek.

Afinitor 10 mg tabletki

Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Afinitor 2,5 mg tabletki

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletki

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletki

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 03 sierpnia 2009

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 maj 2014

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę