Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Alimta (pemetrexed) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01BA04

Updated on site: 05-Oct-2017

Nazwa lekarstwaAlimta
Kod ATCL01BA04
Substancjapemetrexed
ProducentEli Lilly Nederland B.V.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu.

ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu.

Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielonożółtej.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczona do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt ALIMTA można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej.

ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną

Zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia

każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

ALIMTA w monoterapii

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia.

Premedykacja

W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).

W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu.

Kontrola stanu pacjenta

Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC)

1500 komórek/mm3, liczba płytek krwi 100 000 komórek/mm3, klirens kreatyniny 45 ml/min, bilirubina całkowita 1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa,

aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) 3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe.

Modyfikacja dawki

Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie

zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu ALIMTA w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

Tabela 1 - Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi

Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów

75% poprzedniej dawki (zarówno produktu

< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek

ALIMTA jak i cisplatyny)

≥ 50 000/mm3

 

Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bez

75% poprzedniej dawki (zarówno produktu

względu na to, jaka jest najmniejsza liczba

ALIMTA jak i cisplatyny)

neutrofilów

 

Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 oraz

50% poprzedniej dawki (zarówno produktu

krwawieniea bez względu na to, jaka jest

ALIMTA jak i cisplatyny)

najmniejsza liczba neutrofilów

 

a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności

(ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu ALIMTA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu Alimta (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b

 

Dawka produktu ALIMTA

Dawka cisplatyny

 

(mg/m2)

(mg/m2)

Jakiekolwiek działania niepożądane

75% poprzedniej dawki

75% poprzedniej dawki

stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia

 

 

błon śluzowych

 

 

Biegunka wymagająca hospitalizacji

75% poprzedniej dawki

75% poprzedniej dawki

(bez względu na nasilenie) lub

 

 

biegunka stopnia 3. lub 4.

 

 

Zapalenie błon śluzowych stopnia 3.

50% poprzedniej dawki

100% poprzedniej dawki

lub 4.

 

 

aOgólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

bbez objawów toksyczności neurologicznej

Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu ALIMTA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

Tabela 3 - Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna

Nasilenie objawów wg

Dawka produktu ALIMTA

Dawka cisplatyny (mg/m2)

CTC a

(mg/m2)

 

0 – 1

100% poprzedniej dawki

100% poprzedniej dawki

 

 

 

100% poprzedniej dawki

50% poprzedniej dawki

a CTC –Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

Leczenie produktem ALIMTA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4.

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego ALIMTA u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy)

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u

osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).

Sposób podawania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego ALIMTA, patrz punkt 6.6.

Produkt ALIMTA należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu ALIMTA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).

Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm3, a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm3. Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim

cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2).

W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5).

Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę.

Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne.

Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości.

Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt

4.8).

U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6).

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających.

U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych.

Substancje pomocnicze

ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, tzn. zasadniczo jest „wolny od sodu”.

ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Ten produkt leczniczy zawiera około 54 mg sodu w fiolce. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę wymagającą ograniczenia spożycia sodu.

4.5Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę)

oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥ 1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością

nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do

79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w

dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego.

Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych

Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta. Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją (poliomyelitis) (patrz punkt 4.4).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną.

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób

leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli wystąpi ten objaw.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii. W obu grupach wszystkim pacjentom (nie leczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.

Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do

<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).

Objawy niepożądane występujące z tą sama częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

 

Klasyfikacja

 

 

Częstość

 

 

Zdarzenie

 

 

Pemetreksed/cisplatyna

 

Cisplatyna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

układów i

 

 

 

 

 

niepożądane*

 

 

(N = 168)

 

(N = 163)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

narządów

 

 

 

 

 

 

 

 

Toksy-

Toksy-

 

Toksy-

 

Toksycz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

czność –

czność -

 

czność –

 

ność -

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wszystkie

stopień

 

wszystkie

 

stopień

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnie

3 - 4

 

stopnie

 

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

(%)

 

(%)

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Neutrofile/

56,0

23,2

13,5

3,1

 

 

krwi i układu

 

często

 

Granulocyty –

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chłonnego

 

 

 

 

zmniejszona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leukocyty-

53,0

14,9

16,6

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobina-

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stężenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Płytki krwi-

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klasyfikacja

 

 

Częstość

 

 

Zdarzenie

 

 

Pemetreksed/cisplatyna

 

Cisplatyna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

układów i

 

 

 

 

 

niepożądane*

 

 

(N = 168)

 

(N = 163)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

narządów

 

 

 

 

 

 

 

 

Toksy-

Toksy-

 

Toksy-

 

Toksycz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

czność –

czność -

 

czność –

 

ność -

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wszystkie

stopień

 

wszystkie

 

stopień

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnie

3 - 4

 

stopnie

 

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

(%)

 

(%)

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Często

 

Odwodnienie

6,5

4,2

0,6

0,6

 

 

 

 

metabolizmu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i odżywiania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Neuropatia

10,1

0,0

9,8

0,6

 

 

 

 

układu

 

często

 

nerwów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nerwowego

 

 

 

 

czuciowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

Zaburzenia

7,7

0,0***

6,1

0,0***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

smaku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Często

 

Zapalenie

5,4

0,0

0,6

0,0

 

 

 

 

oka

 

 

 

 

spojówek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Biegunka

16,7

3,6

8,0

0,0

 

 

 

 

żołądka i jelit

 

często

 

Wymioty

56,5

10,7

49,7

4,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zapalenie jamy

23,2

3,0

6,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ustnej/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gardła

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nudności

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jadłowstręt

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaparcie

11,9

0,6

7,4

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

Niestrawność

5,4

0,6

0,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Wysypka

16,1

0,6

4,9

0,0

 

 

 

 

skóry i tkanki

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podskórnej

 

 

 

 

Łysienie

11,3

0,0***

5,5

0,0***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Kreatynina –

10,7

0,6

9,8

1,2

 

 

 

 

nerek i dróg

 

często

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

moczowych

 

 

 

 

stężenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zmniejszenie

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klirensu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatyniny**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Znużenie

47,6

10,1

42,3

9,2

 

 

 

 

ogólne i

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stany w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miejscu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny”

** wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”.

***Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny.

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u 1% i 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek,

zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej.

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych.

W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii. U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

 

 

Klasyfikacja

 

 

Częstość

Zdarzenie

Pemetreksed

Docetaksel

 

 

 

układów i

 

 

 

niepożądane*

N = 265

N = 276

 

 

 

narządów

 

 

 

 

Toksyczność

Toksyczność

Toksyczność

Toksyczność

 

 

 

 

 

 

 

 

– wszystkie

- stopień

– wszystkie

- stopień

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnie

3 - 4

stopnie

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

Neutrofile/

10,9

5,3

45,3

40,2

 

 

 

krwi i układu

 

często

granulocyty –

 

 

 

 

 

 

 

chłonnego

 

 

zmniejszona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leukocyty –

12,1

4,2

34,1

27,2

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobina –

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stężenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

Płytki krwi –

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszona

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liczba

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

Biegunka

12,8

0,4

24,3

2,5

 

 

 

żołądka i

 

często

Wymioty

16,2

1,5

12,0

1,1

 

 

 

jelit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zapalenie jamy

14,7

1,1

17,4

1,1

 

 

 

 

 

 

 

ustnej/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gardła

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nudności

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

 

 

 

 

 

Jadłowstręt

21,9

1,9

23,9

2,5

 

 

 

 

 

 

Często

Zaparcia

5,7

0,0

4,0

0,0

 

 

 

Zaburzenia

 

Często

AlAT –

7,9

1,9

1,4

0,0

 

 

 

wątroby i

 

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

 

 

dróg

 

 

AspAT –

6,8

1,1

0,7

0,0

 

 

 

żółciowych

 

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

Wysypka/

14,0

0,0

6,2

0,0

 

 

 

skóry i

 

często

łuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

tkanki

 

 

skóry

 

 

 

 

 

 

 

podskórnej

 

Często

Świąd

6,8

0,4

1,8

0,0

 

 

 

 

 

 

 

Łysienie

6,4

0,4**

37,7

2,2**

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

Znużenie

34,0

5,3

35,9

5,4

 

 

 

ogólne i

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

stany w

 

Często

Gorączka

8,3

0,0

7,6

0,0

 

 

 

miejscu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

 

* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg

National Cancer Institute

**Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.

W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.

Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha.

Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe.

Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii. Różnice dotyczyły częstości występowania neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań.

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu

z gemcytabiną. Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.

 

Klasyfikacja

 

 

Częstość

 

 

Zdarzenie

 

 

Pemetreksed/cisplatyna

 

 

Gemcytabina/cisplatyna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

układów i

 

 

 

 

 

niepożądane**

 

 

(N = 839)

 

 

(N = 830)

 

 

narządów

 

 

 

 

 

 

 

 

Toksyczność

Toksyczność

 

 

Toksyczność

Toksyczność

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– wszystkie

- stopień

 

 

– wszystkie

- stopień

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnie

3 - 4

 

 

stopnie

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

 

(%)

(%)

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Hemoglobina –

33,0*

5,6*

 

45,7*

9,9*

 

 

krwi i układu

 

często

 

zmniejszone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chłonnego

 

 

 

 

stężenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutrofile/

29,0*

15,1*

 

38,4*

26,7*

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocyty –

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszona liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leukocyty –

17,8

4,8*

 

20,6

7,6*

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszona liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Płytki krwi –

10,1*

4,1*

 

26,6*

12,7*

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszona liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Często

 

Neuropatia nerwów

8,5*

0,0*

 

12,4*

0,6*

 

 

układu

 

 

 

 

czuciowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nerwowego

 

 

 

 

Zaburzenia smaku

8,1

0,0***

 

8,9

0,0***

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Nudności

56,1

7,2*

 

53,4

3,9*

 

 

żołądka i

 

często

 

Wymioty

39,7

6,1

 

35,5

6,1

 

 

jelit

 

 

 

 

Jadłowstręt

26,6

2,4*

 

24,2

0,7*

 

 

 

Klasyfikacja

 

 

Częstość

 

 

Zdarzenie

 

 

 

 

Gemcytabina/cisplatyna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pemetreksed/cisplatyna

 

 

 

 

 

układów i

 

 

 

 

 

niepożądane**

 

(N = 839)

 

(N = 830)

 

 

 

 

narządów

 

 

 

 

 

 

 

Toksyczność

Toksyczność

 

Toksyczność

Toksyczność

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– wszystkie

- stopień

 

– wszystkie

- stopień

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnie

3 - 4

 

stopnie

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

 

(%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaparcie

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zapalenie jamy

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ustnej/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zapalenie gardła

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Biegunka bez

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kolostomii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

Niestrawność/Zgaga

5,2

0,1

5,9

0,0

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Łysienie

11,9*

0***

21,4*

0,5***

 

 

 

 

skóry i

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tkanki

 

Często

 

Wysypka/

6,6

0,1

8,0

0,5

 

 

 

 

podskórnej

 

 

 

 

Łuszczenie skóry

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Zwiększenie

10,1*

0,8

6,9*

0,5

 

 

 

 

nerek i dróg

 

często

 

stężenia kreatyniny

 

 

 

 

 

 

 

 

 

moczowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Znużenie

42,7

6,7

44,9

4,9

 

 

 

 

ogólne i

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stany w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miejscu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań pomiędzy terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną

**Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer

Institute CTC (v2.0; NCI 1998)

***Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny.

Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u 1% i 5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny.

Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych.

Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do tych obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo, w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N = 663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N = 539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B12.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pemetreksed***

 

 

Placebo***

 

 

Klasyfikac

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 800)

 

 

(N = 402)

 

 

 

 

 

 

 

Zdarzenie

 

 

Toksyczno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ja

 

 

Częstość*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ść –

 

 

Toksyczność

 

 

Toksyczność

 

 

Toksyczno

 

 

układów i

 

 

 

 

 

niepożądane**

 

 

wszystkie

 

 

- stopień

 

 

– wszystkie

 

 

ść - stopień

 

 

narządów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stopnie

 

 

3 - 4

 

 

stopnie

 

 

3 - 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Hemoglobina –

18,0

 

4,5

 

5,2

 

0,5

 

 

krwi i

 

często

 

zmniejszone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

układu

 

 

 

 

stężenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chłonnego

 

Często

 

Leukocyty –

5,8

 

1,9

 

0,7

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszona liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutrofile –

8,4

 

4,4

 

0,2

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszona liczba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Często

 

Neuropatia

7,4

 

0,6

 

5,0

 

0,2

 

 

układu

 

 

 

 

nerwów

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nerwowego

 

 

 

 

czuciowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Nudności

17,3

 

0,8

 

4,0

 

0,2

 

 

żołądka i

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jadłowstręt

12,8

 

1,1

 

3,2

 

0,0

 

 

jelit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

 

Wymioty

8,4

 

0,3

 

1,5

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zapalenie błony

6,8

 

0,8

 

1,7

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

śluzowej/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zapalenie jamy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ustnej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Często

 

Zwiększenie

6,5

 

0,1

 

2,2

 

0,0

 

 

wątroby i

 

 

 

 

aktywności AlAT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dróg

 

 

 

 

(SGPT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

żółciowych

 

 

 

 

zwiększenie

5,9

 

0,0

 

1,7

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

aktywności

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AspAT (SGOT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Często

 

Wysypka/Łuszcze

8,1

 

0,1

 

3,7

 

0,0

 

 

skóry i

 

 

 

 

nie skóry

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tkanki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podskórnej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Bardzo

 

Znużenie

24,1

 

5,3

 

10,9

 

0,7

 

 

ogólne i

 

często

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stany w

 

Często

 

Ból

7,6

 

0,9

 

4,5

 

0,0

 

 

miejscu

 

 

 

 

Obrzęk

5,6

 

0,0

 

1,5

 

0,0

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Często

 

Zaburzenia

7,6

 

0,9

 

1,7

 

0,0

 

 

nerek

 

 

 

 

nerek****

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa, AspAT = aminotransferaza asparaginowa, CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT = aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa, SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa.

*Określenie częstości występowania: bardzo często ≥ 10%; często > 5% i < 10%. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.

**Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości występowania są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE.

***Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem

(N = 539).

**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub we krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne.

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych.

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna.

Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N = 800). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali > 6 cykli leczenia pemetreksedem (N = 281). Obserwowano zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości występowania neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (≤6 cykli: 3,3%, > 6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu.

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia.

Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem.

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię.

W trakcie badań klinicznych, u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego).

Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu.

U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków.

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu.

Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane:

Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4).

U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4.4).

Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny.

Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym Zespół Stevensa-Johnsona i martwicę rozpływną naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.

Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem, zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej o podłożu immunologicznym.

Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego.

Zgłaszano występowanie obrzęku rumieniowego głównie kończyn dolnych o nieznanej częstości.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04

ALIMTA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek.

W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i

białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową. Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych.

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek przeprowadzania badań produktu ALIMTA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).

Skuteczność kliniczna

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie produktu ALIMTA + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych produktem ALIMTA i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:

Skuteczność schematu ALIMTA + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

 

Pacjenci

Pacjenci

 

randomizowani i leczeni

z pełną suplementacją

Parametr skuteczności

ALIMTA/

Cisplatyna

ALIMTA/

Cisplatyna

 

cisplatyna

 

cisplatyna

 

 

(N=226)

(N=222)

(N=168)

(N=163)

Mediana czasu przeżycia (miesiące)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% CI)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

wartość p* w teście Log Rank

0,020

0,051

Mediana czasu do progresji choroby

5,7

3,9

6,1

3,9

(miesiące)

 

 

 

 

(95% CI)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

warotść p* w teście Log Rank

0,001

0,008

Czas do niepowodzenia leczenia

4,5

2,7

4,7

2,7

(miesiące)

 

 

 

 

(95% CI)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

wartość p* w teście Log Rank

0,001

0,001

Całkowity odsetek odpowiedzi na

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

leczenie**

 

 

 

 

(95% CI)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

wartość p* w teście Fisher Exact

< 0,001

< 0,001

Skróty: CI – przedział ufności

 

 

 

 

* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami

** w podgrupie ALIMTA+cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167)

Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem ALIMTA + cisplatyna

(212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem ALIMTA+ cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu.

Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie produktem ALIMTA. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie produktu ALIMTA i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące

8,3 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA (populacja wyodrębniona zgodnie

z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę produktu ALIMTA nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs.

8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA.

Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540).

Skuteczność produktu ALIMTA i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

 

 

ALIMTA

 

Docetaksel

Przeżycie (miesiące)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana (m)

8,3

7,9

95% CI dla mediany

(7,0 - 9,4)

(6,3 - 9,2)

HR

 

0,99

95% CI dla HR

(0,82 - 1,20)

wartość p dla równoważności efektu (HR)

 

0,226

Czas przeżycia wolny od progresji choroby

(n = 283)

 

(n = 288)

nowotworowej (miesiące)

 

 

 

Mediana

2,9

2,9

HR (95% CI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)

(n = 283)

 

(n = 288)

Mediana

2,3

2,1

HR (95% CI)

0,84 (0,71 - ,997)

Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do

(n = 264)

 

(n = 274)

analizy odpowiedzi na leczenie)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)

Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)

Stabilizacja choroby (%)

45,8

46,4

Skróty: CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu

W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

(stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat, ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG.

Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną.

Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów).

Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej.

Skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

Populacja ITT i

Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach

Skorygowany

 

podział na

 

(95% CI)

 

wskaźnik

Wartość p

podgrupy

ALIMTA + cisplatyna

gemcytabina + cisplatyna

ryzyka (HR)

 

histologiczne

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Populacja ITT

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 – 1,05)

 

Gruczołowy

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

(0,71–0,99)

 

Wielkokomórkowy

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48–0,96)

 

Inne

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81–1,45)

 

Płaskonabłonkowy

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00–1,51)

 

Skróty: CI = przedział ufności, ITT - populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, N= całkowita liczebność populacji

aStatystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność , przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001).

Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego

Prawdopodobieństwo przeżycia

Survival Probability

1.0

 

RakAdenocarcinomagruczołowy

 

 

 

1.0

 

RakLargewielkokomórkowyCell Carcinoma

 

 

 

 

 

 

ycia

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

AC

0.9

 

 

 

 

AC

 

 

 

 

przeż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AC

 

 

 

 

 

AC

0.8

 

 

 

 

GCGC

0.8

 

 

 

 

GC

0.5

 

 

 

 

 

Probability

0.5

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

 

 

stwoń

0.7

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

Prawdopodobie

0.2

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

Survival

0.4

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

Survival Time (months)

Survival Time (months)

Czas przeżycia (miesiące)

Czas przeżycia (miesiące)

 

 

AC: Alimta + cisplatyna

GC: gemcytabina + cisplatyna

W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną.

Pacjenci leczeni produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p<0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p<.001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021).

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące

JMEN

W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem

ALIMTA stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia produktem ALIMTA.

Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192).

Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem produktu ALIMTA, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i

10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).

Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia produktem ALIMTA w porównaniu z placebo.

W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA.

JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych produktem ALIMTA oraz pacjentów otrzymujących placebo:

PARAMOUNT

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła

2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej produkt ALIMTA oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia produktem ALIMTA.

Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia

pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95%

CI = 0,47-0,74).

Podczas kontynuacji terapii produktem ALIMTA po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana

13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej produkt ALIMTA pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia produktem ALIMTA były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo

14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej produkt ALIMTA i 71,7% w grupie placebo.

PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)

Czas przeżycia wolny od progresji

Czas całkowitego przeżycia

choroby nowotworowej

 

 

1.0

Prawdopodobieństwo OS

0.9

Pemetreksed

0.8

Placebo

0.7

 

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

OS (Miesiące)

Profil bezpieczeństwa produktu ALIMTA stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do

838 mg/m2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m2. Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu

pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% - 90% dawki w postaci nie zmienionej.

Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same.

Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B12 (domięśniowo).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia.

Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic.

Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro, ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu.

Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.

6.DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Kwas solny

Sodu wodorotlenek

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

6.3Okres ważności

Zamknięta fiolka

3 lata.

Odtworzony i rozcieńczony roztwór do wlewu

Roztwory produktu ALIMTA przygotowane bezpośrednio po rozpuszczeniu proszku i rozcieńczone roztwory do wlewu sporządzone zgodnie z zaleceniami, nie zawierają substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym. Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów pemetreksedu i rozcieńczonych roztworów do wlewu przechowywanych w lodówce przez okres

24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres

przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2ºC do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny.

6.4Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Zamknięta fiolka

Produkt nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 100 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 500 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

1.Odtworzenie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych.

2.Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu ALIMTA, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości.

3.ALIMTA 100 mg

Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 100 mg fiolki w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących.

Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.

ALIMTA 500 mg

Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących.

Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.

Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub żółto-zielonej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8.

Roztwór należy dalej rozcieńczyć.

4.Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut.

5.Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny.

6.Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać.

7.Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku

Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Holandia

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/04/290/001

EU/1/04/290/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 września 2004

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 września 2009

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę