Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Avandia (rosiglitazone) – Charakterystyka produktu leczniczego - A10BG02

Updated on site: 05-Oct-2017

Nazwa lekarstwaAvandia
Kod ATCA10BG02
Substancjarosiglitazone
ProducentSmithKline Beecham Plc

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 2 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka zawiera maleinian rozyglitazonu w ilości odpowiadającej 2 mg rozyglitazonu.

Substancja pomocnicza

Zawiera laktozę (około 108 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

do

obrotu

 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

 

Tabletka powlekana.

 

 

Różowe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „GSK” na jednej stronie i „2” na drugiej stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

dopuszczenie

na

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

 

 

 

 

Rozyglitazon jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2:

 

w monoterapii

 

 

 

u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których nie można wystarczająco

 

kontrolować glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych, i nie można stosować metforminy

 

 

 

pozwolenia

 

 

ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję

 

 

 

nego

 

 

metforminą u pacjentów (szczególnież pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolo ana, mimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych dawek metforminy

pochodnymi sulfonylomocznika, tylko u pacjentów z nietolerancją metforminy lub u tych, u

których stosowanie metforminy jest przeciwwskazane, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii pochodnych sulfonylomocznikaw dwulekowej terapii doustnej z:

w trzylekowej terapii doustnej z:

m tforminą i pochodnymi sulfonylomocznika, u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana mimo stosowania dwulekowej terapii doustnej (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawaniaProdukt leczniczy

Leczenie rozyglitazonem zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę. Dawka może być zwiększona do 8 mg/dobę po ośmiu tygodniach, jeżeli konieczna jest lepsza kontrola glikemii. U pacjentów otrzymujących rozyglitazon w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozyglitazonu do 8 mg na dobę i przeprowadzić wcześniej staranną ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z zatrzymaniem płynów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Rozyglitazon może być stosowany raz lub dwa razy na dobę.

Rozyglitazon może być zażywany razem z pokarmem lub bez pokarmu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone (klirens kreatyniny

< 30 ml/min) i dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania rozyglitazonu u tych

 

pacjentów.

 

obrotu

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

 

 

 

Nie należy stosować rozyglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

do

 

Dzieci i młodzież

 

dopuszczenie

 

 

Nie ma danych dotyczących stosowania rozyglitazonu u pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania rozyglitazonu w monoterapii u dzieci w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dostępne dane nie potwierdzają skuteczności leku w populacji dziecięcej, dlatego też jego stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie rozyglitazonu jest przeciwwskazane u pacjentów:

 

ze stwierdzoną nadwrażliwością na rozyglitazon lub jakąkolwiek substancję pomocniczą

 

 

 

 

na

z niewydolnością krążenia lub niewydolnością krąż nia w wywiadzie (klasa I do IV wg NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez

 

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

 

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

 

 

 

pozwolenia

 

z zaburzeniami czynności wątroby

 

 

 

nego

 

 

z kwasicą ketonową lub st nemż przedśpiączkowym, związanymi z cukrzycą.

 

wa

 

 

 

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zatrzymanie płynów ibezniewydolność krążenia

 

Tiazolidynodiony mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać

wystąpienieleczniczyobjawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększ niu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza pacjentów

Produktotrzymujących jednocześnie insulinę lub pochodne sulfonylomocznika, u osób ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca i ze zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować przedmiotowe i p dmiotowe działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów, w tym zwiększenie masy ciała i objawy niewydolności serca. Zwiększony nadzór zalecany jest w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Podawanie rozyglitazonu należy przerwać, jeżeli wystąpią jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące tej grupy pacjentów. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz rozyglitazon mogą powodować zatrzymanie płynów, jednoczesne ich podawanie może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęków.

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia miobrotuęśnia sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań klinicznych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ograniczone. Dlatego

 

 

do

też w ramach środków ostrożności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza

u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

dopuszczenie

 

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

 

 

 

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z ro yglitazonem. Ze względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów, nie należy rozpoczynać leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

Monitorowanie czynności wątroby

na

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgł sz no wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Dośpozwoleniawiadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna

granica normy) jest ograniczone. Z tego powodu u szystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

rozyglitazonem należy skontrolować aktywność en ymów wątrobowych, a następnie kontrolować ją okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia rozyglitazonem u pacjentów z początkowo zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna granica normy) albo innymi objawami choroby wątroby. Jeżeli w czasie leczenia

rozyglitazonem aktywność AlAT jestnegowiększa trzy razy niż górna granica normy, należy niezwłocznie oznaczyć aktywność enzymów wążtrobowych. Jeżeli aktywność AlAT 3 razy większa niż górna granica normy utrzymuje się, naleważy przerwać leczenie. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń czynności wątroby, takiebezjak: niewyjaśnionej przyczyny nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie zmęczenia, jadłowstręt i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów

oceny klinicznej, oc ekując na wyniki badań laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie żółtaczki, podawanie leku należy przerwać.

Zaburzenia oka

wątrobowych. Decyzję co do kontynuowania leczenia rozyglitazonem należy podjąć na podstawie leczniczy

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu Produktcukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób

przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała, które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia rozyglitazonem.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący rozyglitazon w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczny zwiększony nadzór nad pacjentem i zmniejszenie dawki leków stosowanych w terapii skojarzonej.

Trzylekowa terapia doustna

Stosowanie rozyglitazonu w trzylekowej terapii doustnej w połączeniu z metforminą lub pochodnymi

sulfonylomocznika może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem retencji płynów i niewydolności serca,

jak również z hipoglikemią (patrz punkt 4.8). Zalecane jest bardziej wnikliwe monitorowanie pacjentaobrotu

 

do

i może być konieczne dostosowanie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Podejmując decyzję o

dopuszczenie

 

rozpoczęciu trzylekowej terapii doustnej należy wziąć pod uwagę zmianę leczenia na insulinę.

Zaburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

leczenia. U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę

ryzyko złamań.

pozwolenia

na

 

Inne

 

 

 

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań klinicznych. Mimo iż w badaniach przedklinicznych stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3), nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia owulacji u pacjentek, u których brak owulacji s owodowany był opornością na insulinę. Pacjentki należy poinformować o ryzyku zajścia w ciążę. Jeżeli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub jeżeli jest w ciąży, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.6).

 

 

ż

Rozyglitazon należy stosować z ostronegonością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens

kreatyniny < 30 ml/min).

wa

 

 

bez

 

Rozyglitazon należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C8 (np.

gemfibrozyl) lub induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyna). Należy dokładnie monitorować stan

leczniczy

 

 

kontroli glikemii. Należy rozważyć dostosowanie dawki rozyglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę sposobu leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.5).

Tabletki preparatu AVANDIA zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rzadkimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub Produktzespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

W badaniach in vitro wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66% zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ na ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie innych doustnych leków przeciwcukrzycowych takich jak metformina, glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z rozyglitazonem. Umiarkowane spożywanie alkoholu, podczas stosowania rozyglitazonu, nie ma wpływu na kontrolę glikemii.

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitaz nuobrotuz digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestra iolem czy noretyndronem.

do

4.6 Ciąża i laktacja

Istnieją dane wskazujące, że rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową u ludzi; jego obecność stwierdzano w tkankach płodu. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania rozyglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szk dliwy wpływ na reprodukcję

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Rozyglitazonu nie należy

stosować w okresie ciąży.

 

na

dopuszczenie

 

 

 

 

 

Rozyglitazon został wykryty w mleku zwierząt eksperyment lnych. Nie wiadomo czy karmienie

piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie rozyglitazonu. Dlatego rozyglitazonu nie

należy stosować u kobiet karmiących piersią.

 

 

 

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

pozwolenia

 

 

 

 

 

podziałem na układy narządowe oraz bezwzględną częstość występowania. W przypadku działań niepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

Stosowanie preparatu AVANDIA nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia

pojazdów mechanicznych i obsługiwa ia urządzeń mechanicznych w ruchu.

 

 

 

nego

 

 

ż

4.8 Działania niepożądane

 

 

 

wa

 

Dane pochodzące z badań klinicznych

 

bez

 

 

Wymienione poniżej działania niepożądane dla każdego schematu leczenia przedstawiono z

leczniczy

 

 

 

poszczegó nych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów. ProduktKategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalone na podstawie badań klinicznych

nie muszą odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstość kreślono jako: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100, <1/10; i niezbyt często ≥ 1/1000, <1/100.

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzoną na podstawie przeglądu badań klinicznych, w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem.. Dla każdego z układów i narządów działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich występowania w monoterapii rozyglitazonem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

czpozwoleniaęsto
często często
często
często
często
często
często

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych, stwierdzonych podczas badań klinicznych

Działanie

Częstość występowania działań niepożądanych dla danego schematu

niepożądane

leczenia

 

 

 

 

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

 

 

 

 

+SU

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

Niedokrwistość często

Leukopenia

Małopłytkowość

Granulocytopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia1

często

Hipertriglicerydemia

często

Hiperlipidemia

często

Zwiększenie masy

często

ciała

 

Zwiększenie łaknienia

często

Hipoglikemia

 

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

Bóle głowy*

często

często

 

obrotu

 

 

często

 

 

 

często

często

 

 

 

 

do

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

często

często

 

 

często

 

 

 

często

często

 

 

często

często

 

 

niezbyt często

 

 

 

bar zo często

bardzo często

na

 

 

 

 

 

 

 

 

często

często

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

 

Niewydolność serca2

 

 

 

 

 

 

często

często

Niedokrwienie serca3*

często

 

 

 

 

często

często

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

 

 

 

 

 

Zaparcia

 

często

 

nego

 

często

często

często

 

 

 

ż

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

Złamania kości4

 

często

 

 

często

często

 

Bóle mięśniowe*

bez

 

 

 

 

 

często

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

Obrzęki

 

często

 

 

 

często

bardzo często

bardzo często

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RSG – rozyglitazon w monoterapii; RSG + MET – rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą; RSG + SU - rozyglitazon w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika; RSG + MET + SU - rozyglitazon w

Produktskojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

1Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii, dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

2Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym badaniu przeprowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną) wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%. Ponadto u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie I-II wg klasyfikacji NYHA, uczestniczących w kontrolowanym

placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono pogorszenie lub możliwość

 

 

pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5%

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca, była większa u pacjentów

obrotu

pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

 

 

3 Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

 

do

 

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

dopuszczenie

 

 

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1,30 (1,004 – 1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacje tów

 

 

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

 

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w gr pach pacjentów otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będącychna pierwotnym punktem końcowym, takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub kon eczność hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzymujących rozyglitazon i w grupie pacj ntów otrzymujących inne aktywne leczenie [HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych dług terminowych, prospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z badań >3 lat), w których porównywano rozyglita n z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub

 

lacebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

 

 

pozwolenia

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercow o są niejednoznaczne.

4 W długoterminowych badaniachżklinicznychnego

stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowaniawa

złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5% vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

 

bez

stwierdzono zwięks enie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

leczniczy

 

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W Produktcelu o reślenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań kości u mężczyzn,

konieczne są dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków ystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4)

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, większej trzy razy niż górna granica normy, była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%), i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych (0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych była <1,5% niezależnie od grupy leczonej i porównywalna z placebo.

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania określono jako: rzadko ≥1/10 000, <1/1000 i bardzo rzadko <1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami).

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu leku do obrotu

 

Działanie niepożądane

 

 

Częstość występowania

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

 

 

bardzo rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

do

 

 

 

 

 

 

 

Reakcje anafilaktyczne

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

bardzo rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

 

 

Obrzęk plamki żółtej

 

 

rzadko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Zastoinowa niewydolność serca / obrzęk płuc

 

rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

 

 

 

 

aktywności enzymów wątrobowych5

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

 

 

 

 

Obrzęk naczynioruchowy

 

 

bardzo rzadko

 

 

 

 

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysy ka)

 

bardzo rzadko

 

 

 

żnego

 

 

 

 

 

 

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

 

 

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

4.9Przedawkowanie

bez

wa

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. W badaniach klinicznych

przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce doustnej sięgającejleczniczy20 mg i był dobrze tolerowany.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klini nego pacjenta. Rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą hemodia izy.

Produkt

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki przeciwcukrzycowe, pochodne tiazolidynodionu, kod ATC: A10 BG 02

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPARγ (aktywowany przez proliferatory peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwcukrzycowych z grupy tiazolidynodionów. Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych i wątroby.

Dane przedkliniczne

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w wielu badaniach przeprowadzonych na modelach cukrzycy typu 2 u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach cukrzycy typu 2, u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan) charakteryzujący się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPARγ, wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych

 

do

Działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się stopniowo, a zbliżone do maksymalnego obrotu

zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po

 

dopuszczenie

 

około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii jest związana ze zmniejszeniem glikemii

zarówno na czczo jak i po posiłku.

 

 

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwiększeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon powodował zmniejszenie oporności na insulinę oraz

 

 

na

poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa kontroli glikemii wiązała się również ze znacznym

zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie różnych, ale uzupełniających

 

pozwolenia

 

się mechanizmów działania, dwulekowa terapia doustna rozyglitazonem z pochodnymi

sulfonylomocznika lub metforminą prowadziła do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę

glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

 

 

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie rozyglitazonu raz lub dwa razy na dobę prowadziło do długotrwałej poprawy kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone

działanie hipoglikemizujące obserwowano u tyłych pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących

końcowej oceny wyników stosowania rozy litazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści

związanych z lepszą kontrolą glikemii.

 

nego

 

ż

Przeprowadzono badanie kliniczne z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mgwana dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

początkowych była znamienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

 

bez

równoważności ro glitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierdzono nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

leczniczy

 

Badanie ADOPT (ang. A Diabetes Outcome Progression Trial - ADOPT) było wieloośrodkowym,

kontrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w

dawce od 500 do 2000 mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351

Produktwcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie ≤ 3 lat) cukrzycą typu 2.

Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało

ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37, CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę.

Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie częstości występowania złamań kości u kobiet przyjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2 nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn serc wo-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczynobrotu

 

 

 

 

do

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstawiono w

poniższej tabeli:

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Przydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu pr ydzielonej terapii

Rozyglitazon (z pochodną

 

 

6,7 (1,9) mg

 

 

sulfonylomocznika lub metforminą)

 

 

 

 

 

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

 

 

 

 

 

do metforminy)

 

 

 

 

 

Glimepiryd*

 

 

3,6 (1,8) mg

 

 

Metformina (dodawana do pochodnej

 

1995,5 (682,6) mg

 

 

sulfonylomocznika)

 

na

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocz ka (glibenklamidu i gliklazydu),

zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksyma n j dawki dobowej).

 

 

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone leczenie w skojarzeniu z właściwie stosowanym

leczeniem wcześniejszym, dla których zgromad one dane mogły być poddane analizie.

 

 

Nie stwierdzono różnic w występowaniu weryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie

nego

 

 

 

 

 

rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), co było jednoznaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium równoważności (non-inferiority) 1,20ż (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające ryzyko względne i przedział ufnowaści dla drugorzędowych punktów końcowych badania były następujące: śmiertelność ogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy (MACE - Major AdversebezCardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i

latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do

udar mózgowy (HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod względemleczniczyzmniejs ania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18 miesięcy jest n e gorsze, niż leczenie skojarzone metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po pięciu

metforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną Produktsufonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy

terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo- naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2% pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo- naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 godzinie po podaniu. W zakresie dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do stosowanych dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C (o około 20% do 28%) i opóźnienie t (do około 1,75 h) w

porównaniu do podawania na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

maxmaxobrotu

Dystrybucja

dopuszczenie

do

 

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i iezależny od stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami osocza jest bardzo wysoki (> 99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolituna(para-hydroksysiarczanu) w

ponieważ niewydolność wątroby stanowi przeciwwskazanie, a w badaniach klinicznych III fazy

ogólnej przeciwcukrzycowej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolępozwoleniaw działaniu leku. Nie ma to jednakże znaczenia w aspekcie bezpieczeństwa stosowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach,

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych

zaburzeniami czynności nerek.

 

W badaniach in vitro wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

 

Ponieważ w warunkach in vitro nieżdochodzinego do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznychwa

z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

 

bez

 

cytochromu P450 jest ni wi lkie. Rozyglitazon in vitro umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

(IC50 18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC50 50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie in vivo interakcji z

leczniczy

 

 

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9 in vivo.

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji około 3 do 4 godzin. Nie ma danych wskazujących, że może dochodzić do niespodziewanej Produktkumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Ani z moczem, ani z kałem lek nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji znacznika radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja metabolitów jest bardzo powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się kumulacji jego metabolitów w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu), dla którego przewidywana jest kumulacja 8-krotna.

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie stwierdzono występowania istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta.

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

do

obrotu

 

 

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

 

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

 

dializowanych.

 

 

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości Cmax i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe niż u zwykłych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące działania niepożądane, które mogą mieć

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, p dawanie rozyglitazonu szczurom w połowie ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

znaczenie kliniczne: zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem parametrów

 

 

dopuszczenie

czerwonych krwinek oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano również

zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki tłuszczowej.

 

na

 

Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych t zolidynodionów.

pozwolenia

 

 

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP)żnegopodawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeważenia nie jest znane, jednakże w badaniach in vitro wykazano, że

 

 

 

bez

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

 

 

leczniczy

 

zestawie badań in vivo i in vitro. Nie stwierdzono także występowania przypadków nowotworów

okrężnicy w badaniach na zwierzętach, w których dwóm gatunkom gryzoni podawano rozyglitazon

przez całe życie.

 

Produkt

 

 

6.

DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi (Typ A) hypromeloza

celuloza mikrokrystaliczna laktoza jednowodna stearynian magnezu.

Otoczka tabletki (róż Opadry OY-L-24802):

Hypromeloza 6cP

Dwutlenek tytanu E171 Makrogol 3000 Laktoza jednowodna Trójoctan glicerolu
Czerwony tlenek żelaza E172.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3

Okres trwałości

 

obrotu

2 lata

 

do

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

 

 

 

 

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

 

dopuszczenie

 

 

 

Nieprzezroczyste blistry (PCW/aluminium). 56, 112, 168 lub 180 tabletek powlekanych lub 56

tabletek powlekanych, blistry podzielne na dawki pojedyncze.

na

 

 

 

 

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

 

6.6

pozwolenia

 

 

Środki ostrożności dotyczące usuwania

 

 

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego dpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

 

wa

SmithKline Beecham Ltd, 980 GreżtnegoWest Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Wielka Brytania.

 

bez

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

leczniczy

 

EU/1/00/137/002-004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

ProduktData wydania pierwszego pozwolenia: 11 lipca 2000 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lipca 2005

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

AVANDIA 4 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

Każda tabletka zawiera maleinian rozyglitazonu w ilości odpowiadającej 4 mg rozyglitazonu.

Substancja pomocnicza

 

 

 

 

 

obrotu

Zawiera laktozę (około 105 mg).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

do

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

Tabletka powlekana.

 

 

 

 

 

 

Pomarańczowe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „GSK” na jednej tronie i „4” na drugiej

stronie.

 

 

 

 

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

 

 

 

 

 

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozyglitazon jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2:

 

 

 

 

w monoterapii

 

 

 

 

 

 

u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których nie można wystarczająco

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

kontrolować glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych, i nie można stosować metforminy

 

ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję

 

 

 

 

w dwulekowej terapii doustnej z:ż

 

 

 

 

 

 

metforminą u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest

 

 

wystarczająco kontrolowana,wa mimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych

 

dawek metforminy

 

 

 

 

 

 

pochodnymi sulfonylomocznika,bez

tylko u pacjentów z nietolerancją metforminy lub u tych, u

w trzylekowejleczniczyterapii doustnej z:

 

 

 

 

 

 

 

których stosowanie metforminy jest przeciwwskazane, u których glikemia nie jest

 

 

wystarczają o kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii pochodnych sulfonylomocznika

metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika, u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana mimo stosowania dwulekowej terapii doustnej (patrz punkt 4.4).

4.2Dawkowanie i sposób podawaniaProdukt

Leczenie rozyglitazonem zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę. Dawka może być zwiększona do 8 mg/dobę po ośmiu tygodniach, jeżeli konieczna jest lepsza kontrola glikemii. U pacjentów otrzymujących rozyglitazon w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozyglitazonu do 8 mg na dobę i przeprowadzić wcześniej staranną ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z zatrzymaniem płynów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Rozyglitazon może być stosowany raz lub dwa razy na dobę.

Rozyglitazon może być zażywany razem z pokarmem lub bez pokarmu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania rozyglitazonu u tych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

 

 

obrotu

Nie należy stosować rozyglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

do

Dzieci i młodzież

dopuszczenie

 

 

 

 

Nie ma danych dotyczących stosowania rozyglitazonu u pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania rozyglitazonu w monoterapii u d i ci w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dostępne dane nie potwierdzają skuteczności leku w populacji dziecięcej, dlatego też jego stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie rozyglitazonu jest przeciwwskazane u pacjentów:

na

 

 

 

 

pozwolenia

 

ze stwierdzoną nadwrażliwością na rozyglitazon lub j kąkolwiek substancję pomocniczą

z niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (klasa I do IV wg NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna , zawał mięśnia sercowego bez

 

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

 

 

 

nego

 

 

 

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

 

ż

 

 

z zaburzeniami czynności wątroby

 

 

 

wa

 

 

 

z kwasicą ketonową lub stanem przedśpiączkowym, związanymi z cukrzycą.

4.4

Specjalne ostrzeż nia i środki ostrożności dotyczące stosowania

 

leczniczy

bez

 

 

 

Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia

 

Tiazolidynodio y mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać wystąpienie objawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększeniu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy Produktciała będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza pacjentów

otrzymujących jednocześnie insulinę lub pochodne sulfonylomocznika, u osób ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca i ze zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować przedmiotowe i podmiotowe działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów, w tym zwiększenie masy ciała i objawy niewydolności serca. Zwiększony nadzór zalecany jest w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Podawanie rozyglitazonu należy przerwać, jeżeli wystąpią jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące tej grupy

pacjentów. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz rozyglitazon mogą powodować zatrzymanie płynów, jednoczesne ich podawanie może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęków.

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

 

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia miobrotuęśnia

 

do

sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia

dopuszczenie

 

mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań klinicznych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ogra iczone. Dlatego też w ramach środków ostrożności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z rozyglitazonem. Ze względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów, nie należy rozpoczynać

leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte

należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

na

Monitorowanie czynności wątroby

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Doświadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze

zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna

 

pozwolenia

granica normy) jest ograniczone. Z tego powodu u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

nego

 

rozyglitazonem należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a następnie kontrolować ją

okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia rozyglitazonem u pacjentów z

początkowo zwiększoną aktywnością e zymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna granica normy) albo innymiżobjawami choroby wątroby. Jeżeli w czasie leczenia rozyglitazonem aktywność AlATwajest większa trzy razy niż górna granica normy, należy niezwłocznie oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeżeli aktywność AlAT 3 razy większa niż górna granica normy utrzymujebezsię, należy przerwać leczenie. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń

czynności wątroby, takie jak: z niewyjaśnionej przyczyny nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie zmęczenia,leczniczyjadłowstręt i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów

wątrobowych. De yzję co do kontynuowania leczenia rozyglitazonem należy podjąć na podstawie oceny klinic ej, oczekując na wyniki badań laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie żółtaczki, podawanie leku należy przerwać.

ProduktZaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała, które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy

ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia rozyglitazonem.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący rozyglitazon w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczny zwiększony nadzór nad pacjentem i zmniejszenie dawki leków stosowanych w terapii skojarzonej.

Trzylekowa terapia doustna

 

do

obrotu

Stosowanie rozyglitazonu w trzylekowej terapii doustnej w połączeniu z metforminą lub pochodnymi

 

dopuszczenie

 

 

sulfonylomocznika może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem retencji płynów i niewydolności serca,

jak również z hipoglikemią (patrz punkt 4.8). Zalecane jest bardziej wnikliwe monitorowanie pacjenta i może być konieczne dostosowanie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Podejmując decyzję o rozpoczęciu trzylekowej terapii doustnej należy wziąć pod uwagę zmianę leczenia na insulinę.

Zaburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań

 

na

dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną

częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

pozwolenia

 

leczenia. U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę ryzyko złamań.

Inne

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań klinicznych. Mimo iż w badaniach przedklinicznych stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3),

należy poinformować o ryzyku z żjścianegow ciążę. Jeżeli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub jeżeli jest w

nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami

miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia

owulacji u pacjentek, u których brak owulacji spowodowany był opornością na insulinę. Pacjentki

 

 

wa

ciąży, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.6).

 

 

bez

Rozyglitazon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens

kreatyniny < 30 ml/min).

 

leczniczy

 

Rozyglitazon należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C8 (np.

gemfibrozyl) lub induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyna). Należy dokładnie monitorować stan

kontroli glikemii. Należy rozważyć dostosowanie dawki rozyglitazonu w zakresie zalecanego

dawkowania lub zmianę sposobu leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.5).

Produkt

 

 

Tabletki preparatu AVANDIA zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rza kimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

W badaniach in vitro wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki

rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66% zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ na ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie innych doustnych leków przeciwcukrzycowych takich jak metformina,

glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji

 

farmakokinetycznych z rozyglitazonem. Umiarkowane spożywanie alkoholu, podczas stosowaniaobrotu

rozyglitazonu, nie ma wpływu na kontrolę glikemii.

do

dopuszczenie

 

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitazonu z digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestradiolem czy noretyndronem.

4.6 Ciąża i laktacja

Istnieją dane wskazujące, że rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową u ludzi; jego obecność stwierdzano w tkankach płodu. Brak jest wystarczających danychnadotyczących stosowania

rozyglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję pozwolenia

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Rozyglitazonu nie należy stosować w okresie ciąży.

Rozyglitazon został wykryty w mleku zwierząt eksperymentalnych. Nie wiadomo czy karmienie piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie rozyglitazonu. Dlatego rozyglitazonu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.

4.7

 

nego

Wpływ na zdolność prowadz nia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

 

mechanicznych w ruchu

ż

 

 

Stosowanie preparatu AVANDIA nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia

pojazdów mechanicznych i obswaługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8

bez

 

Działania niepożądane

 

 

leczniczy

 

Dane pochodzą e z badań klinicznych

Wymienione poniżej działania niepożądane dla każdego schematu leczenia przedstawiono z

podział m na układy narządowe oraz bezwzględną częstość występowania. W przypadku działań Produktniepożądanych zależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki

rozyglitazonu. Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania

p szczególnych badań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalone na podstawie badań klinicznych nie muszą odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstość określono jako: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100, <1/10; i niezbyt często ≥ 1/1000, <1/100.

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzoną na podstawie przeglądu badań klinicznych, w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem. Dla każdego z układów i narządów działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich występowania w monoterapii rozyglitazonem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

czpozwoleniaęsto
często często
często
często
często
często
często

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych, stwierdzonych podczas badań klinicznych

Działanie

Częstość występowania działań niepożądanych dla danego schematu

niepożądane

leczenia

 

 

 

 

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

 

 

 

 

+SU

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

Niedokrwistość często

Leukopenia

Małopłytkowość

Granulocytopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia1

często

Hipertriglicerydemia

często

Hiperlipidemia

często

Zwiększenie masy

często

ciała

 

Zwiększenie łaknienia

często

Hipoglikemia

 

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

Bóle głowy*

często

często

 

obrotu

 

 

często

 

 

 

często

często

 

 

 

 

do

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

często

często

 

 

często

 

 

 

często

często

 

 

często

często

 

 

niezbyt często

 

 

 

bar zo często

bardzo często

na

 

 

 

 

 

 

 

 

często

często

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

 

Niewydolność serca2

 

 

 

 

 

 

często

często

Niedokrwienie serca3*

często

 

 

 

 

często

często

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

 

 

 

 

 

Zaparcia

 

często

 

nego

 

często

często

często

 

 

 

ż

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

Złamania kości4

 

często

 

 

często

często

 

Bóle mięśniowe*

bez

 

 

 

 

 

często

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

Obrzęki

 

często

 

 

 

często

bardzo często

bardzo często

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RSG – rozyglitazon w monoterapii; RSG + MET – rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą; RSG + SU - rozyglitazon w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika; RSG + MET + SU - rozyglitazon w

Produktskojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

1Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii, dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

2Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym badaniu przeprowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną) wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%. Ponadto u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie I-II wg klasyfikacji NYHA, uczestniczących w kontrolowanym

placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono pogorszenie lub możliwość

 

 

pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5%

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca, była większa u pacjentów

obrotu

pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

 

 

3 Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

 

do

 

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

dopuszczenie

 

 

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1,30 (1,004 – 1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacje tów

 

 

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

 

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w gr pach pacjentów otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będącychna pierwotnym punktem końcowym, takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub kon eczność hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzymujących rozyglitazon i w grupie pacj ntów otrzymujących inne aktywne leczenie [HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych dług terminowych, prospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z badań >3 lat), w których porównywano rozyglita n z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub

 

lacebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

 

 

pozwolenia

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercow o są niejednoznaczne.

4 W długoterminowych badaniachżklinicznychnego

stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowaniawa

złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5% vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

 

bez

stwierdzono zwięks enie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

leczniczy

 

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W Produktcelu o reślenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań kości u mężczyzn,

konieczne są dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków ystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, większej trzy razy niż górna granica normy, była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%), i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych (0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych była <1,5% niezależnie od grupy leczonej i porównywalna z placebo.

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania określono jako: rzadko ≥ 1/10 000, < 1/1000 i bardzo rzadko < 1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami).

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu leku do obrotu

 

Działanie niepożądane

 

 

Częstość występowania

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

 

 

bardzo rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

do

 

 

 

 

 

 

 

Reakcje anafilaktyczne

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

bardzo rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

 

 

Obrzęk plamki żółtej

 

 

rzadko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Zastoinowa niewydolność serca / obrzęk płuc

 

rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

 

 

 

 

aktywności enzymów wątrobowych5

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

 

 

 

 

Obrzęk naczynioruchowy

 

 

bardzo rzadko

 

 

 

 

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysy ka)

 

bardzo rzadko

 

 

 

żnego

 

 

 

 

 

 

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

 

 

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

4.9Przedawkowanie

bez

wa

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. W badaniach klinicznych

przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce doustnej sięgającejleczniczy20 mg i był dobrze tolerowany.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klini nego pacjenta. Rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą hemodia izy.

Produkt

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki przeciwcukrzycowe, pochodne tiazolidynodionu, kod ATC: A10 BG 02

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPARγ (aktywowany przez proliferatory peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwcukrzycowych z grupy tiazolidynodionów. Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych i wątroby.

Dane przedkliniczne

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w wielu badaniach przeprowadzonych na modelach cukrzycy typu 2. u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach cukrzycy typu 2. u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan) charakteryzujący się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPARγ, wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych

 

do

Działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się stopniowo, a zbliżone do maksymalnego obrotu

zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po

 

dopuszczenie

 

około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii jest związana ze zmniejszeniem glikemii

zarówno na czczo jak i po posiłku.

 

 

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwiększeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon powodował zmniejszenie oporności na insulinę oraz

 

 

na

poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa kontroli glikemii wiązała się również ze znacznym

zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie różnych, ale uzupełniających

 

pozwolenia

 

się mechanizmów działania, dwulekowa terapia doustna rozyglitazonem z pochodnymi

sulfonylomocznika lub metforminą prowadziła do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę

glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

 

 

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie rozyglitazonu raz lub dwa razy na dobę prowadziło do długotrwałej poprawy kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone

działanie hipoglikemizujące obserwowano u tyłych pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących

końcowej oceny wyników stosowania rozy litazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści

związanych z lepszą kontrolą glikemii.

 

nego

 

ż

Przeprowadzono badanie klinicznewa z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mg na dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

 

bez

początkowych była namienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

równoważności rozyglitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierd o o owych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

leczniczy

 

ProduktBadanie ADOPT (ang. A Diabetes Outcome Progression Trial - ADOPT) było wieloośrodkowym, k ntrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w dawce od 500 do 2000 mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351 wcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie ≤ 3 lat) cukrzycą typu 2. Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37, CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w

grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę. Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie częstości występowania złamań kości u kobiet przyjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2 nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych

przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

 

 

do

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn serc woobrotu-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczyn

 

 

dopuszczenie

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstaw ono w

poniższej tabeli:

 

 

 

Przydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu przydzielonej terapii

 

Rozyglitazon (z pochodną

 

6,7 (1,9) mg

 

sulfonylomocznika lub metforminą)

 

 

 

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

 

 

 

do metforminy)

 

 

 

Glimepiryd*

 

3,6 (1,8) mg

 

Metformina (dodawana do pochodnej

pozwolenia

na1995,5 (682,6) mg

 

sulfonylomocznika)

 

 

 

 

 

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocznika (glibenklamidu i gliklazydu), zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksymalnej dawki dobowej).

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone lec enie skojarzeniu z właściwie stosowanym leczeniem wcześniejszym, dla których zgromadz ne dane mogły być poddane analizie.

Nie stwierdzono różnic w występowaniunegoweryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), co było jednozżaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium równoważności (non-inferiority)wa1,20 (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające ryzyko względne i przedział ufności dla drugorzędowych punktów końcowych badania były następujące: śmiertelnośćbezogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy (MACE - Major Adverse Cardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo-

względem zmn ejszania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18 miesięcy jest ie gorsze, niż leczenie skojarzone metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po pięciu latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione

naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i udar mózgowyleczniczy(HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod

stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do Produktmetforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną

s fonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo- naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2% pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo- naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 godzinie po podaniu. W zakresie dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do stosowanych dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C (o około 20% do 28%) i opóźnienie t (do około 1,75 h) w

porównaniu do podawania na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

maxmaxobrotu

Dystrybucja

dopuszczenie

do

 

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i iezależny od stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami osocza jest bardzo wysoki (> 99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolituna(para-hydroksysiarczanu) w

ponieważ niewydolność wątroby stanowi przeciwwskazanie, a w badaniach klinicznych III fazy

ogólnej przeciwcukrzycowej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolępozwoleniaw działaniu leku. Nie ma to jednakże znaczenia w aspekcie bezpieczeństwa stosowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach,

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych

zaburzeniami czynności nerek.

 

W badaniach in vitro wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

 

Ponieważ w warunkach in vitro nieżdochodzinego do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznychwa

z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

 

bez

 

cytochromu P450 jest ni wi lkie. Rozyglitazon in vitro umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

(IC50 18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC50 50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie in vivo interakcji z

leczniczy

 

 

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9 in vivo.

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji około 3 do 4 godzin. Nie ma danych wskazujących, że może dochodzić do niespodziewanej Produktkumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Ani z moczem, ani z kałem lek nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji znacznika radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja metabolitów jest bardzo powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się kumulacji jego metabolitów w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu), dla którego przewidywana jest kumulacja 8-krotna.

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie stwierdzono występowania istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta.

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

do

obrotu

 

 

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

 

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

 

dializowanych.

 

 

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości Cmax i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe niż u zwykłych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące działania niepożądane, które mogą mieć

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, p dawanie rozyglitazonu szczurom w połowie ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

znaczenie kliniczne: zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem parametrów

 

 

dopuszczenie

czerwonych krwinek oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano również

zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki tłuszczowej.

 

na

 

Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych t zolidynodionów.

pozwolenia

 

 

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP)żnegopodawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeważenia nie jest znane, jednakże w badaniach in vitro wykazano, że

 

 

 

bez

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

 

 

leczniczy

 

zestawie badań in vivo i in vitro. Nie stwierdzono także występowania przypadków nowotworów

okrężnicy w badaniach na zwierzętach, w których dwóm gatunkom gryzoni podawano rozyglitazon

przez całe życie.

 

Produkt

 

 

6.

DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi (Typ A) hypromeloza

celuloza mikrokrystaliczna laktoza jednowodna stearynian magnezu.

Otoczka tabletki (oranż Opadry OY-L-23028):

Hypromeloza

Dwutlenek tytanu E171 Makrogol 3000
Talk oczyszczony Laktoza jednowodna trójoctan glicerolu Żółty tlenek żelaza E172
Czerwony tlenek żelaza E172.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

 

obrotu

6.3 Okres trwałości

do

2 lata

 

 

 

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5

Rodzaj i zawartość opakowania

 

dopuszczenie

 

 

 

Nieprzezroczyste blistry (PCW/aluminium). 7, 28, 56, 84, 90 lub 112 tabletek powlekanych lub 56

tabletek powlekanych, blistry podzielne na dawki pojedyncze.

na

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

 

6.6

Środki ostrożności dotyczące usuwania

 

 

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami. nego

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNYPOZWOLENIE NAPOSIADAJĄCY

DOPUSZCZENIE DO OBROTUż

SmithKline Beecham Ltd, 980waGreat West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Wielka Brytania.

 

bez

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/00/137/005-009, EU/1/00/137/014, EU/1/00/137/017

leczniczy

 

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

ProduktData wydania pierwszego pozwolenia: 11 lipca 2000

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lipca 2005

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
AVANDIA 8 mg tabletki powlekane
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Każda tabletka zawiera maleinian rozyglitazonu w ilości odpowiadającej 8 mg rozyglitazonu.

Substancja pomocnicza

Zawiera laktozę (około 209 mg).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

do

obrotu

 

 

 

 

 

 

3.

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabletka powlekana.

 

 

 

 

 

 

Czerwonobrązowe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „GSK” na jednej stronie i „8” na

 

drugiej stronie.

 

 

 

dopuszczenie

 

 

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

 

 

 

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rozyglitazon jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2:

 

 

 

 

w monoterapii

 

 

 

 

 

 

u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których nie można wystarczająco

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

kontrolować glikemii za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych, i nie można stosować metforminy

 

ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

w dwulekowej terapii doustnej z:ż

 

 

 

 

 

 

metforminą u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest

 

 

wystarczająco kontrolowana,wa mimo stosowania w monoterapii maksymalnych tolerowanych

 

dawek metforminy

 

 

 

 

 

 

pochodnymi sulfonylomocznika,bez

tylko u pacjentów z nietolerancją metforminy lub u tych, u

 

których stosowanie metforminy jest przeciwwskazane, u których glikemia nie jest

 

 

w trzylekowejleczniczyterapii doustnej z:

 

 

 

 

 

 

wystarczają o kontrolowana, mimo stosowania w monoterapii pochodnych sulfonylomocznika

metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika, u pacjentów (szczególnie pacjentów z nadwagą), u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana mimo stosowania dwulekowej terapii doustnej (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawaniaProdukt

Leczenie rozyglitazonem zazwyczaj rozpoczyna się od dawki 4 mg/dobę. Dawka może być zwiększona do 8 mg/dobę po ośmiu tygodniach, jeżeli konieczna jest lepsza kontrola glikemii. U pacjentów otrzymujących rozyglitazon w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki rozyglitazonu do 8 mg na dobę i przeprowadzić wcześniej staranną ocenę kliniczną, uwzględniającą ryzyko działań niepożądanych związanych z zatrzymaniem płynów (patrz punkt 4.4 i 4.8).

Rozyglitazon może być stosowany raz lub dwa razy na dobę.

Rozyglitazon może być zażywany razem z pokarmem lub bez pokarmu.

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek.

Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania rozyglitazonu u tych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

 

 

obrotu

Nie należy stosować rozyglitazonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

do

Dzieci i młodzież

dopuszczenie

 

 

 

 

Nie ma danych dotyczących stosowania rozyglitazonu u pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania rozyglitazonu w monoterapii u d i ci w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 5.1 i 5.2). Dostępne dane nie potwierdzają skuteczności leku w populacji dziecięcej, dlatego też jego stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie rozyglitazonu jest przeciwwskazane u pacjentów:

na

 

 

 

 

pozwolenia

 

ze stwierdzoną nadwrażliwością na rozyglitazon lub j kąkolwiek substancję pomocniczą

z niewydolnością krążenia lub niewydolnością krążenia w wywiadzie (klasa I do IV wg NYHA)

z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dusznica bolesna , zawał mięśnia sercowego bez

 

uniesienia odcinka ST w elektrokardiogramie (NSTEMI) i zawał mięśnia sercowego z

 

 

 

nego

 

 

 

uniesieniem odcinka ST w elektrokardiogramie (STEMI) (patrz punkt 4.4))

 

ż

 

 

z zaburzeniami czynności wątroby

 

 

 

wa

 

 

 

z kwasicą ketonową lub stanem przedśpiączkowym, związanymi z cukrzycą.

4.4

Specjalne ostrzeż nia i środki ostrożności dotyczące stosowania

 

leczniczy

bez

 

 

 

Zatrzymanie płynów i niewydolność krążenia

 

Tiazolidynodio y mogą powodować zatrzymanie płynów, które może nasilać lub przyspieszać wystąpienie objawów zastoinowej niewydolności serca. Rozyglitazon może powodować zależne od dawki zatrzymanie płynów. Należy indywidualnie oceniać możliwy udział zatrzymania płynów w

zwiększeniu masy ciała, ponieważ bardzo rzadko odnotowywano szybkie i znaczne zwiększenie masy Produktciała będące wynikiem zatrzymania płynów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza pacjentów

otrzymujących jednocześnie insulinę lub pochodne sulfonylomocznika, u osób ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca i ze zmniejszoną rezerwą sercową, należy monitorować przedmiotowe i podmiotowe działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów, w tym zwiększenie masy ciała i objawy niewydolności serca. Zwiększony nadzór zalecany jest w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Podawanie rozyglitazonu należy przerwać, jeżeli wystąpią jakiekolwiek objawy pogorszenia wydolności serca.

Niewydolność krążenia występowała również częściej u pacjentów z niewydolnością krążenia w wywiadzie; obrzęki i niewydolność krążenia występowały także częściej u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność u osób w wieku powyżej 75 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące tej grupy

pacjentów. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz rozyglitazon mogą powodować zatrzymanie płynów, jednoczesne ich podawanie może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęków.

Leczenie skojarzone z insuliną

U pacjentów, którzy podczas badań klinicznych otrzymywali rozyglitazon w skojarzeniu z insuliną stwierdzono zwiększoną częstość występowania niewydolności serca. Stosowanie insuliny, jak i rozyglitazonu powoduje zatrzymanie płynów; jednoczesne stosowanie obu leków może zwiększać ryzyko obrzęków, jak również ryzyko choroby niedokrwiennej serca. Dodawanie insuliny do prowadzonej terapii rozyglitazonem powinno być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach i zawsze pod ścisłym nadzorem.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

 

Retrospektywna analiza danych zebranych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych wykazała, że

leczenie rozyglitazonem może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka incydentów niedokrwienia miobrotuęśnia

 

do

sercowego. Jednakże oceniane łącznie, wszystkie dostępne dane dotyczące ryzyka niedokrwienia

dopuszczenie

 

mięśnia sercowego, są niejednoznaczne (patrz punkt 4.8). Dane z badań klinicznych, dotyczące

pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i/lub chorobą tętnic obwodowych, są ogra iczone. Dlatego też w ramach środków ostrożności nie zaleca się stosowania rozyglitazonu w tych grupach, zwłaszcza u pacjentów z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego.

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

Pacjenci z OZW nie uczestniczyli w kontrolowanych badaniach klinicznych z rozyglitazonem. Ze względu na potencjalne wystąpienie niewydolności serca u tych pacjentów, nie należy rozpoczynać

leczenia rozyglitazonem u osób z ostrym incydentem wieńcowym, zaś leczenie wcześniej rozpoczęte

należy przerwać w ostrej fazie choroby (patrz punkt 4.3).

na

Monitorowanie czynności wątroby

Od czasu wprowadzenia rozyglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano wystąpienie zaburzeń czynności

komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Doświadczenie w stosowaniu rozyglitazonu u osób ze

zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna

 

pozwolenia

granica normy) jest ograniczone. Z tego powodu u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

nego

 

rozyglitazonem należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych, a następnie kontrolować ją

okresowo oceniając stan kliniczny. Nie należy rozpoczynać leczenia rozyglitazonem u pacjentów z

początkowo zwiększoną aktywnością e zymów wątrobowych (aktywność AlAT większa 2,5 raza niż górna granica normy) albo innymiżobjawami choroby wątroby. Jeżeli w czasie leczenia rozyglitazonem aktywność AlATwajest większa trzy razy niż górna granica normy, należy niezwłocznie oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Jeżeli aktywność AlAT 3 razy większa niż górna granica normy utrzymujebezsię, należy przerwać leczenie. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy zaburzeń

czynności wątroby, takie jak: z niewyjaśnionej przyczyny nudności, wymioty, bóle brzucha, uczucie zmęczenia,leczniczyjadłowstręt i/lub ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów

wątrobowych. De yzję co do kontynuowania leczenia rozyglitazonem należy podjąć na podstawie oceny klinic ej, oczekując na wyniki badań laboratoryjnych. Jeżeli stwierdza się wystąpienie żółtaczki, podawanie leku należy przerwać.

ProduktZaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku, które stwierdzano u osób przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również rozyglitazon. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem rozyglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednakże lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem stwierdzano zależne od dawki zwiększenie masy ciała, które było większe, jeśli lek stosowano w skojarzeniu z insuliną. Z tego względu masę ciała należy

ściśle monitorować, ponieważ jej zwiększenie może być spowodowane zatrzymaniem płynów, które z kolei może wiązać się z niewydolnością serca.

Niedokrwistość

Leczenie rozyglitazonem wiąże się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. U pacjentów z małym stężeniem hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedokrwistości podczas leczenia rozyglitazonem.

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący rozyglitazon w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną mogą być narażeni na zależną od dawki hipoglikemię. Może być wówczas konieczny zwiększony nadzór nad pacjentem i zmniejszenie dawki leków stosowanych w terapii skojarzonej.

Trzylekowa terapia doustna

 

do

obrotu

Stosowanie rozyglitazonu w trzylekowej terapii doustnej w połączeniu z metforminą lub pochodnymi

 

dopuszczenie

 

 

sulfonylomocznika może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem retencji płynów i niewydolności serca,

jak również z hipoglikemią (patrz punkt 4.8). Zalecane jest bardziej wnikliwe monitorowanie pacjenta i może być konieczne dostosowanie dawki pochodnych sulfonylomocznika. Podejmując decyzję o rozpoczęciu trzylekowej terapii doustnej należy wziąć pod uwagę zmianę leczenia na insulinę.

Zaburzenia kości

W długoterminowych badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet (patrz punkt 4.8). Większość złamań

 

na

dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków dystalnych kończyn dolnych. U kobiet zwiększoną

częstość tych incydentów stwierdzono po pierwszym roku terapii oraz w czasie długotrwałego

pozwolenia

 

leczenia. U pacjentów leczonych rozyglitazonem, w szczególności u kobiet, należy brać pod uwagę ryzyko złamań.

Inne

Kobiety w wieku przedmenopauzalnym otrzymywały rozyglitazon podczas badań klinicznych. Mimo iż w badaniach przedklinicznych stwierdzono zachwianie równowagi hormonalnej (patrz punkt 5.3),

należy poinformować o ryzyku z żjścianegow ciążę. Jeżeli pacjentka pragnie zajść w ciążę lub jeżeli jest w

nie zaobserwowano jednak istotnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami

miesiączkowania. W wyniku poprawy wrażliwości na insulinę może dochodzić do wznowienia

owulacji u pacjentek, u których brak owulacji spowodowany był opornością na insulinę. Pacjentki

 

 

wa

ciąży, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.6).

 

 

bez

Rozyglitazon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens

kreatyniny < 30 ml/min).

 

leczniczy

 

Rozyglitazon należy stosować ostrożnie podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C8 (np.

gemfibrozyl) lub induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyna). Należy dokładnie monitorować stan

kontroli glikemii. Należy rozważyć dostosowanie dawki rozyglitazonu w zakresie zalecanego

dawkowania lub zmianę sposobu leczenia cukrzycy (patrz punkt 4.5).

Produkt

 

 

Tabletki preparatu AVANDIA zawierają laktozę i dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z

rza kimi zaburzeniami związanymi z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem Lapp laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

W badaniach in vitro wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, natomiast CYP2C9 stanowi jedynie jego dodatkową ścieżkę metaboliczną.

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8) prowadziło do dwukrotnego zwiększenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka niepożądanych reakcji zależnych od dawki, może być konieczne zmniejszenie dawki

rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie rozyglitazonu z ryfampicyną (induktor CYP2C8) prowadziło do 66% zmniejszenia stężenia rozyglitazonu w osoczu. Nie można wykluczyć, że inne induktory (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty dziurawca) mogą również mieć wpływ na ekspozycję na rozyglitazon. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki rozyglitazonu. Należy rozważyć konieczność dokładnego monitorowania stanu kontroli glikemii (patrz punkt 4.4).

Nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami lub inhibitorami CYP2C9.

Jednoczesne stosowanie innych doustnych leków przeciwcukrzycowych takich jak metformina,

glibenklamid czy akarboza, nie prowadziło do wystąpienia klinicznie istotnych interakcji

 

farmakokinetycznych z rozyglitazonem. Umiarkowane spożywanie alkoholu, podczas stosowaniaobrotu

rozyglitazonu, nie ma wpływu na kontrolę glikemii.

do

dopuszczenie

 

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania rozyglitazonu z digoksyną, substratem CYP2C9 – warfaryną, substratami CYP3A4 - nifedypiną, etynyloestradiolem czy noretyndronem.

4.6 Ciąża i laktacja

Istnieją dane wskazujące, że rozyglitazon przenika przez barierę łożyskową u ludzi; jego obecność stwierdzano w tkankach płodu. Brak jest wystarczających danychnadotyczących stosowania

rozyglitazonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję pozwolenia

(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Rozyglitazonu nie należy stosować w okresie ciąży.

Rozyglitazon został wykryty w mleku zwierząt eksperymentalnych. Nie wiadomo czy karmienie piersią spowoduje narażenie niemowlęcia na działanie rozyglitazonu. Dlatego rozyglitazonu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.

4.7

 

nego

Wpływ na zdolność prowadz nia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

 

mechanicznych w ruchu

ż

 

 

Stosowanie preparatu AVANDIA nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia

pojazdów mechanicznych i obswaługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8

bez

 

Działania niepożądane

 

 

leczniczy

 

Dane pochodzą e z badań klinicznych

Wymienione poniżej działania niepożądane dla każdego schematu przedstawiono z podziałem na

układy narządowe oraz bezwzględną częstość występowania. W przypadku działań niepożądanych Produktzależnych od dawki kategorie częstości występowania dotyczą większej dawki rozyglitazonu.

Kategorie te nie uwzględniają innych czynników, takich jak różny czas trwania poszczególnych ba ań, warunków przed ich rozpoczęciem i wyjściowej charakterystyki pacjentów. Kategorie

częstości występowania działań niepożądanych ustalone na podstawie badań klinicznych nie muszą odpowiadać częstości ich występowania w codziennej praktyce klinicznej. Częstość określono jako: bardzo często ≥ 1/10; często ≥ 1/100, <1/10; i niezbyt często ≥ 1/1000, <1/100.

Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych, sporządzoną na podstawie przeglądu badań klinicznych, w których uczestniczyło ponad 5000 pacjentów leczonych rozyglitazonem. Dla każdego z układów i narządów działania niepożądane przedstawiono wg zmniejszającej się częstości ich występowania w monoterapii rozyglitazonem. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

czpozwoleniaęsto
często często
często
często
często
często
często

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych, stwierdzonych podczas badań klinicznych

Działanie

Częstość występowania działań niepożądanych dla danego schematu

niepożądane

leczenia

 

 

 

 

RSG

RSG + MET

RSG + SU

RSG +MET

 

 

 

 

+SU

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

 

Niedokrwistość często

Leukopenia

Małopłytkowość

Granulocytopenia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Hipercholesterolemia1

często

Hipertriglicerydemia

często

Hiperlipidemia

często

Zwiększenie masy

często

ciała

 

Zwiększenie łaknienia

często

Hipoglikemia

 

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy*

Bóle głowy*

często

często

 

obrotu

 

 

często

 

 

 

często

często

 

 

 

 

do

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

często

często

 

 

często

 

 

 

często

często

 

 

często

często

 

 

niezbyt często

 

 

 

bar zo często

bardzo często

na

 

 

 

 

 

 

 

 

często

często

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

 

Niewydolność serca2

 

 

 

 

 

 

często

często

Niedokrwienie serca3*

często

 

 

 

 

często

często

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

 

 

 

 

 

Zaparcia

 

często

 

nego

 

często

często

często

 

 

 

ż

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

Złamania kości4

 

często

 

 

często

często

 

Bóle mięśniowe*

bez

 

 

 

 

 

często

 

 

 

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

 

Obrzęki

 

często

 

 

 

często

bardzo często

bardzo często

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RSG – rozyglitazon w monoterapii; RSG + MET – rozyglitazon w skojarzeniu z metforminą; RSG + SU - rozyglitazon w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika; RSG + MET + SU - rozyglitazon w

Produktskojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

*Kategorię częstości występowania tych działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych określono jako „często”.

1Hipercholesterolemię zgłaszano u do 5,3% pacjentów otrzymujących rozyglitazon (w monoterapii, dwulekowej lub trzylekowej terapii doustnej). Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego było związane ze zwiększeniem stężenia zarówno LDL jak i HDL, jednakże stosunek stężenia całkowitego cholesterolu do HDL nie ulegał zmianie lub ulegał poprawie w trakcie badań długotrwałych. Ogólnie zwiększenie tych stężeń było łagodne do umiarkowanego i zwykle nie wymagało przerwania leczenia.

2Podczas dodawania rozyglitazonu do leczenia opartego na stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika (w terapii dwulekowej i trzylekowej) stwierdzano zwiększenie częstości

występowania niewydolności serca, nasilającej się bardziej w przypadku stosowania 8 mg rozyglitazonu w porównaniu do stosowania 4 mg rozyglitazonu (całkowita dawka dobowa). Częstość występowania niewydolności serca w trakcie trzylekowej terapii doustnej wynosiła 1,4% w głównym badaniu przeprowadzonym z użyciem podwójnie ślepej próby, w porównaniu do 0,4% w dwulekowej terapii metforminą z pochodnymi sulfonylomocznika. Częstość występowania niewydolności serca podczas terapii skojarzonej z insuliną (rozyglitazon dodawany do już prowadzonego leczenia insuliną) wynosiła 2,4%, zaś podczas stosowania samej insuliny – 1,1%. Ponadto u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w klasie I-II wg klasyfikacji NYHA, uczestniczących w kontrolowanym

placebo, trwającym jeden rok badaniu klinicznym, stwierdzono pogorszenie lub możliwość

 

 

pogorszenia wydolności serca u 6,4% pacjentów leczonych rozyglitazonem, w porównaniu do 3,5%

częstość występowania zdarzeń typowych dla niedokrwienia serca, była większa u pacjentów

obrotu

pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

 

 

3 Podczas retrospektywnej analizy danych z 42 krótkoterminowych badań klinicznych, całkowita

 

do

 

otrzymujących rozyglitazon (2,00%) niż w grupach kontrolnych, w których stosowano inne leki lub

dopuszczenie

 

 

placebo (1,53%) [Współczynnik ryzyka (HR) 1,30 (1,004 – 1,69 z przedziałem ufności (CI) 95%)].

Ryzyko było zwiększone, gdy rozyglitazon dodawano do terapii insuliną oraz u pacje tów

 

 

przyjmujących azotany z powodu rozpoznanej choroby niedokrwiennej serca. W aktualizacji tej

 

retrospektywnej analizy uwzględniono wyniki kolejnych dziesięciu badań, które spełniały odpowiednie kryteria, lecz w czasie tworzenia pierwotnego opracowania były niedostępne. Całkowita częstość incydentów typowych dla niedokrwienia mięśnia sercowego w gr pach pacjentów otrzymujących rozyglitazon (2,21%) nie różniła się w sposób statystycznie znamienny od grup, w

których stosowano inne schematy leczenia lub placebo (2,08%) [HR 1,098 (95% CI 0,809 – 1,354)].

W prospektywnym badaniu oceniającym wpływ terapii na układ sercowo-naczyniowy (średni czas

obserwacji 5,5 roku), częstość występowania incydentów, będącychna pierwotnym punktem końcowym, takich jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub kon eczność hospitalizacji, była podobna u

pacjentów otrzymujących rozyglitazon i w grupie pacj ntów otrzymujących inne aktywne leczenie [HR 0,99 (95% CI 0,85 – 1,16)]. W dwóch innych dług terminowych, prospektywnych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych (9620 pacjentów, czas trwania każdego z badań >3 lat), w których porównywano rozyglita n z niektórymi innymi zarejestrowanymi,

doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub

 

lacebo, nie potwierdzono ani nie wykluczono

 

 

pozwolenia

potencjalnego ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego. Oceniane łącznie, dostępne dane dotyczące

ryzyka niedokrwienia mięśnia sercow o są niejednoznaczne.

4 W długoterminowych badaniachżklinicznychnego

stwierdzono zwiększenie ryzyka złamań kości u

pacjentów przyjmujących rozyglitazon, zwłaszcza u kobiet. W badaniu, w którym stosowano

monoterapię, częstość występowaniawa

złamań u kobiet przyjmujących rozyglitazon wynosiła 9,3% (2,7

skojarzonej w porównaniu do aktywnego leczenia w grupie kontrolnej [8,3% vs 5,3%, współczynnik ryzyka 1,57 (95% CI 1,26 – 1,97)]. U kobiet ryzyko złamań w porównaniu z grupą kontrolną [11,5% vs 6,3%, współczynnik ryzyka 1,82 (95% CI 1,37 – 2,41)] okazało się większe niż u mężczyzn w

na 100 pacjento-lat) vs 5,1% (1,5 na 100 pacjento-lat) w grupie leczonej metforminą lub 3,5% (1,3 na

100 pacjento-lat) w grupie leczonej glibenklamidem. W innym długoterminowym badaniu

 

bez

stwierdzono zwięks enie częstości złamań kości u osób przyjmujących rozyglitazon w terapii

leczniczy

 

porównaniu z grupą kontrolną [5,3% vs 4,3%, współczynnik ryzyka 1,23 (95% CI 0,85 – 1,77)]. W Produktcelu o reślenia, czy w dłuższej obserwacji zwiększone jest ryzyko złamań kości u mężczyzn,

konieczne są dodatkowe dane. Większość złamań dotyczyła kończyn górnych oraz odcinków ystalnych kończyn dolnych (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych z rozyglitazonem, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT, większej trzy razy niż górna granica normy, była taka sama jak w przypadku placebo (0,2%), i mniejsza niż w przypadku leków porównawczych (0,5% metformina i(lub) pochodne sulfonylomocznika). Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby i dróg żółciowych była <1,5% niezależnie od grupy leczonej i porównywalna z placebo.

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu

W uzupełnieniu danych, pochodzących z badań klinicznych, w tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas terapii rozyglitazonem już po jego wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania określono jako: rzadko ≥ 1/10 000, < 1/1000 i bardzo rzadko < 1/10 000, łącznie z pojedynczymi przypadkami).

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych po wprowadzeniu leku do obrotu

 

Działanie niepożądane

 

 

Częstość występowania

 

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szybkie i znaczne zwiększenie masy ciała

 

 

bardzo rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia układu immunologicznego (patrz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej)

do

 

 

 

 

 

 

 

Reakcje anafilaktyczne

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

bardzo rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

 

 

 

 

 

 

Obrzęk plamki żółtej

 

 

rzadko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

 

 

 

 

 

 

Zastoinowa niewydolność serca / obrzęk płuc

 

rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

 

na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

rzadko

 

 

 

 

Zaburzenia czynności wątroby objawiające się głównie zwiększeniem

 

 

 

 

aktywności enzymów wątrobowych5

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (patrz Zaburzenia układu immunologicznego)

 

 

 

 

Obrzęk naczynioruchowy

 

 

bardzo rzadko

 

 

 

 

Reakcje skórne (np. pokrzywka, świąd, wysy ka)

 

bardzo rzadko

 

 

 

żnego

 

 

 

 

 

 

Zgłaszano rzadkie przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i niewydolności

 

 

komórek wątroby. W bardzo rzadkich przypadkach dochodziło następnie do zgonu.

4.9Przedawkowanie

bez

wa

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania u ludzi. W badaniach klinicznych

przeprowadzonych na ochotnikach rozyglitazon podawany był w pojedynczej dawce doustnej sięgającejleczniczy20 mg i był dobrze tolerowany.

W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klini nego pacjenta. Rozyglitazon silnie wiąże się z białkami i nie jest usuwany drogą hemodia izy.

Produkt

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: doustne leki przeciwcukrzycowe, pochodne tiazolidynodionu, kod ATC: A10 BG 02

Rozyglitazon jest selektywnym agonistą jądrowego receptora PPARγ (aktywowany przez proliferatory peroksysomów receptor gamma) i należy do leków przeciwcukrzycowych z grupy tiazolidynodionów. Zmniejsza glikemię poprzez zmniejszanie insulinooporności w komórkach tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych i wątroby.

Dane przedkliniczne

Hipoglikemizujące działanie rozyglitazonu wykazano w wielu badaniach przeprowadzonych na modelach cukrzycy typu 2. u zwierząt. Dodatkowo rozyglitazon umożliwiał zachowanie czynności komórek β trzustki, czego dowodem jest zwiększenie całkowitej masy wysp trzustkowych i zawartości w nich insuliny, oraz zapobiegał rozwojowi hiperglikemii „z odbicia” w doświadczalnych modelach cukrzycy typu 2. u zwierząt. Rozyglitazon nie pobudzał trzustkowego wydzielania insuliny ani nie wywoływał hipoglikemii u myszy i szczurów. Główny metabolit (para-hydroksysiarczan) charakteryzujący się wysokim powinowactwem do rozpuszczalnego ludzkiego receptora PPARγ, wykazywał względnie silne działanie w teście oceny tolerancji glukozy u otyłych myszy. Znaczenie kliniczne tego spostrzeżenia nie zostało w pełni wyjaśnione.

Dane uzyskane w badaniach klinicznych

 

do

Działanie hipoglikemizujące rozyglitazonu rozwija się stopniowo, a zbliżone do maksymalnego obrotu

zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose - FPG) uzyskuje się po

 

dopuszczenie

 

około 8 tygodniach leczenia. Poprawa kontroli glikemii jest związana ze zmniejszeniem glikemii

zarówno na czczo jak i po posiłku.

 

 

Podawanie rozyglitazonu wiązało się ze zwiększeniem masy ciała. W badaniach mechanistycznych

wykazano, że zwiększenie masy ciała wynikało głównie z przyrostu podskórnej tkanki tłuszczowej

oraz zmniejszenia ilości tłuszczu trzewnego i jego zawartości w wątrobie.

Zgodnie z mechanizmem działania rozyglitazon powodował zmniejszenie oporności na insulinę oraz

 

 

na

poprawiał czynność komórek β trzustki. Poprawa kontroli glikemii wiązała się również ze znacznym

zmniejszeniem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych. W następstwie różnych, ale uzupełniających

 

pozwolenia

 

się mechanizmów działania, dwulekowa terapia doustna rozyglitazonem z pochodnymi

sulfonylomocznika lub metforminą prowadziła do sumowania się wpływu tych leków na kontrolę

glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.

 

 

W badaniach prowadzonych maksymalnie przez 3 lata, podawanie rozyglitazonu raz lub dwa razy na dobę prowadziło do długotrwałej poprawy kontroli glikemii (FPG i HbA1c). Bardziej nasilone

działanie hipoglikemizujące obserwowano u tyłych pacjentów. Nie prowadzono badań dotyczących

końcowej oceny wyników stosowania rozy litazonu, dlatego też nie wykazano odległych korzyści

związanych z lepszą kontrolą glikemii.

 

nego

 

ż

Przeprowadzono badanie kliniczne z leczeniem w grupie kontrolnej (rozyglitazon w dawce do 8 mg na

dobę lub metformina do 2000 mgwana dobę), trwające 24 tygodnie, w którym uczestniczyło 197 dzieci

(w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2. Poprawa wartości HbA1c w stosunku do wartości

początkowych była znamienna statystycznie tylko w grupie otrzymującej metforminę. Nie wykazano

 

bez

równoważności ro glitazonu w porównaniu z metforminą. Podczas leczenia rozyglitazonem dzieci

nie stwierdzono nowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w porównaniu z danymi

dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania rozyglitazonu u pacjentów dorosłych z cukrzycą typu 2. Nie

ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia u dzieci.

leczniczy

 

Badanie ADOPT (ang. A Diabetes Outcome Progression Trial - ADOPT) było wieloośrodkowym,

kontrolowanym badaniem prowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, trwającym 4-6 lat

(średnio 4 lata), w którym porównywano rozyglitazon (w dawce od 4 do 8 mg/dobę) z metforminą (w

dawce od 500 do 2000 mg/dobę) i glibenklamidem (w dawce od 2,5 do 15 mg/dobę) w grupie 4351

Produktwcześniej nieleczonych farmakologicznie pacjentów z rozpoznaną (w czasie ≤ 3 lat) cukrzycą typu 2.

Podczas trwania badania (do 72 miesięcy leczenia) stosowanie rozyglitazonu znamiennie zmniejszało

ryzyko niepowodzenia monoterapii (FPG > 10,0 mmol/l) o 63% względem glibenklamidu (HR 0,37, CI 0,30-0,45) i o 32% względem metforminy (HR 0,68, CI 0,55-0,85). Oznacza to, że skumulowana częstość niepowodzenia terapii wynosiła 10,3% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 14,8% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę i 23,3% w grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid. Odsetek pacjentów, u których badanie przerwano z przyczyn innych, niż niepowodzenie monoterapii, wynosił odpowiednio 43% w grupie pacjentów otrzymujących rozyglitazon, 47% w grupie pacjentów otrzymujących glibenklamid i 42% w grupie pacjentów otrzymujących metforminę.

Wpływ tych wyników na postęp choroby oraz na powikłania mikronaczyniowe i makronaczyniowe nie został określony (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane nie odbiegały od znanego profilu działań niepożądanych wszystkich stosowanych w tym badaniu leków; dotyczyło to również stopniowego zwiększania się masy ciała podczas terapii rozyglitazonem. Dodatkowo stwierdzono zwiększenie częstości występowania złamań kości u kobiet przyjmujących rozyglitazon (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Badanie RECORD (ang. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) było dużym (4447 pacjentów), otwartym, prospektywnym i kontrolowanym badaniem klinicznym (średni czas obserwacji 5,5 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z cukrzycą typu 2 nieskutecznie kontrolowaną leczeniem metforminą lub pochodną sulfonylomocznika. Pacjentów tych przydzielano losowo do grup, w których do terapii dołączano rozyglitazon lub metforminę albo

pochodną sulfonylomocznika. Średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił około 7 lat.

Weryfikowanym, pierwotnym punktem końcowym badania była hospitalizacja z przyczyn serc wo-

naczyniowych (z uwzględnieniem hospitalizacji z powodu niewydolności serca) lub zgon z przyczynobrotu

 

 

 

 

do

sercowo-naczyniowych. Średnie dawki leków stosowanych na końcu badania przedstawiono w

poniższej tabeli:

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Przydzielone losowo leczenie

Średnia (SD) dawka na końcu pr ydzielonej terapii

Rozyglitazon (z pochodną

 

 

6,7 (1,9) mg

 

 

sulfonylomocznika lub metforminą)

 

 

 

 

 

Pochodna sulfonylomocznika (dodawana

 

 

 

 

 

do metforminy)

 

 

 

 

 

Glimepiryd*

 

 

3,6 (1,8) mg

 

 

Metformina (dodawana do pochodnej

 

1995,5 (682,6) mg

 

 

sulfonylomocznika)

 

na

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

* Odpowiednie dawki innych pochodnych sulfonylomocz ka (glibenklamidu i gliklazydu),

zapewniające podobną skuteczność (tj. połowa maksyma n j dawki dobowej).

 

 

† Pacjenci, którzy przyjmowali przydzielone leczenie w skojarzeniu z właściwie stosowanym

leczeniem wcześniejszym, dla których zgromad one dane mogły być poddane analizie.

 

 

Nie stwierdzono różnic w występowaniu weryfikowanego, pierwotnego punktu końcowego w grupie

nego

 

 

 

 

 

rozyglitazonu (321/2220) w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (323/2227) (HR 0,99, CI 0,85-1,16), co było jednoznaczne z osiągnięciem wstępnie przyjętego kryterium równoważności (non-inferiority) 1,20ż (p = 0,02 dla kryterium non-inferiority). Wartości określające ryzyko względne i przedział ufnowaści dla drugorzędowych punktów końcowych badania były następujące: śmiertelność ogólna (HR 0,86, CI 0,68-1,08), ciężki incydent sercowo-naczyniowy (MACE - Major AdversebezCardiac Events) (HR 0,93, CI 0,74-1,15), zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych (HR 0,84, CI 0,59-1,18), świeży zawał mięśnia sercowego (HR 1,14, CI 0,80-1,63) i

latach, w ostatecznej analizie pacjentów przydzielonych losowo do terapii dwulekowej, uśrednione stężenie HbA1c względem wartości początkowych u osób otrzymujących rozyglitazon dodany do

udar mózgowy (HR 0,72, CI 0,49-1,06). W badaniu dodatkowym (sub-study) stwierdzono, że pod względemleczniczyzmniejs ania stężenia HbA1c, stosowanie rozyglitazonu w terapii dwulekowej przez 18 miesięcy jest n e gorsze, niż leczenie skojarzone metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po pięciu

metforminy zmniejszyło się o 0,14%, podczas gdy w grupie otrzymującej pochodną Produktsufonylomocznika dodaną do metforminy zwiększyło się o 0,17% (p=0,0083 dla różnicy pomiędzy

terapiami). Stwierdzono istotne zwiększenie częstości występowania niewydolności serca (w tym również przypadków zakończonych zgonem) (HR 2,10, CI 1,35-3,27) i złamań kości (współczynnik ryzyka 1,57, CI 1,26-1,97) dla terapii zawierających rozyglitazon, w porównaniu z aktywnym leczeniem w grupie kontrolnej (patrz punkt 4.4 i 4.8). Z powodów związanych z układem sercowo- naczyniowym leczenie przerwano łącznie u 564 pacjentów, z czego u 12,3% grupie pacjentów przyjmujących rozyglitazon i u 13% u pacjentów w grupie kontrolnej; wartości te odpowiadają 7,2% pacjento/lat dla chorych, którzy z tego powodu nie uczestniczyli w obserwacji incydentów sercowo- naczyniowych oraz 2,0% pacjento/lat dla obserwacji w kierunku śmiertelności.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Całkowita biodostępność rozyglitazonu po doustnym podaniu zarówno dawki 4 mg, jak i 8 mg wynosi około 99%. Maksymalne stężenie leku w osoczu występuje po około 1 godzinie po podaniu. W zakresie dawek terapeutycznych stężenia leku w osoczu są w przybliżeniu proporcjonalne do stosowanych dawek.

Podawanie rozyglitazonu z pokarmem nie wpływa na całkowitą ekspozycję na lek (AUC), chociaż

stwierdzono niewielkie obniżenie C (o około 20% do 28%) i opóźnienie t (do około 1,75 h) w

porównaniu do podawania na czczo. Te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego, dlatego

podawanie rozyglitazonu może być całkowicie niezależne od spożywania posiłków. Podwyższone pH w żołądku nie wpływa na wchłanianie rozyglitazonu.

maxmaxobrotu

Dystrybucja

dopuszczenie

do

 

U zdrowych ochotników wykazano, że całkowita objętość dystrybucji rozyglitazonu wynosi około 14

litrów. Stopień wiązania rozyglitazonu z białkami osocza jest wysoki (około 99,8%) i iezależny od stężenia lub wieku. Stopień wiązania głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu) z białkami osocza jest bardzo wysoki (> 99,99%).

Metabolizm

Metabolizm rozyglitazonu jest wydajny, rozyglitazon nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Główne drogi metabolizmu to N-demetylacja i hydroksylacja, po których następuje sprzężenie z siarczanem i kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolituna(para-hydroksysiarczanu) w

ponieważ niewydolność wątroby stanowi przeciwwskazanie, a w badaniach klinicznych III fazy

ogólnej przeciwcukrzycowej aktywności rozyglitazonu nie został u ludzi dokładnie poznany i nie można wykluczyć, że metabolit odgrywa rolępozwoleniaw działaniu leku. Nie ma to jednakże znaczenia w aspekcie bezpieczeństwa stosowania leku w docelowej populacji lub szczególnych populacjach,

uczestniczyło wielu pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych

zaburzeniami czynności nerek.

 

W badaniach in vitro wykazano, że rozyglitazon metabolizowany jest głównie przez CYP2C8, z

niewielkim udziałem CYP2C9.

 

Ponieważ w warunkach in vitro nieżdochodzinego do znamiennego hamowania przez rozyglitazon

aktywności enzymów CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A lub 4A, prawdopodobieństwo wystąpienia

istotnych klinicznie interakcji metabolicznychwa

z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy

 

bez

 

cytochromu P450 jest ni wi lkie. Rozyglitazon in vitro umiarkowanie hamował aktywność CYP2C8

(IC50 18 μM) oraz słabo CYP2C9 (IC50 50 μM) (patrz punkt 4.5). Badanie in vivo interakcji z

leczniczy

 

 

warfaryną wykazało, że rozyglitazon nie wchodzi w interakcje z substratami CYP2C9 in vivo.

Eliminacja

Całkowity osoczowy klirens rozyglitazonu wynosi około 3 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie

eliminacji około 3 do 4 godzin. Nie ma danych wskazujących, że może dochodzić do niespodziewanej Produktkumulacji rozyglitazonu w ustroju podczas podawania raz lub dwa razy na dobę. Główną drogą

eliminacji jest wydalanie z moczem, przy czym około dwóch trzecich dawki jest eliminowane w ten sposób, natomiast z kałem wydalane jest około 25 % dawki. Ani z moczem, ani z kałem lek nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji znacznika radioaktywnego wynosi około 130 godzin, co oznacza, że eliminacja metabolitów jest bardzo powolna. Podczas wielokrotnego stosowania leku należy spodziewać się kumulacji jego metabolitów w osoczu, a zwłaszcza głównego metabolitu (para-hydroksysiarczanu), dla którego przewidywana jest kumulacja 8-krotna.

Szczególne populacje

Płeć: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie stwierdzono występowania istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Pacjenci w podeszłym wieku: W zbiorczej analizie populacyjnych danych farmakokinetycznych nie stwierdzono, aby wiek miał istotny wpływ na farmakokinetykę rozyglitazonu.

Dzieci i młodzież: Analiza farmakokinetyki w populacji 96 pacjentów w wieku od 10 do 18 lat i z masą ciała od 35 kg do 178 kg pozwala przypuszczać, że średnie wartości CL/F (klirens całkowity/biodostępność) u dzieci i dorosłych są podobne. Indywidualne wartości CL/F w populacji dziecięcej zawierały się w takim samym zakresie, jak u osób dorosłych. Wydaje się, że wartości CL/F są niezależne od wieku, lecz w populacji dziecięcej zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta.

różnicę AUC niezwiązanego leku pomiędzy pacjentami.

do

obrotu

 

 

Niewydolność nerek: Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozyglitazonu u

 

pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle

 

dializowanych.

 

 

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby (Child-Pugh B), wartości Cmax i AUC niezwiązanego leku były 2 i 3 razy wyższe niż u zwykłych pacjentów. Międzyosobnicza zmienność była bardzo duża, obejmowała 7-krotną

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U zwierząt doświadczalnych obserwowano następujące działania niepożądane, które mogą mieć

W badaniach toksycznego wpływu na rozrodczość, p dawanie rozyglitazonu szczurom w połowie ciąży powiązane było z obumieraniem płodów oraz opóźnieniem rozwoju płodów. Ponadto

znaczenie kliniczne: zwiększenie całkowitej objętości osocza z jednoczesnym obniżeniem parametrów

 

 

dopuszczenie

czerwonych krwinek oraz zwiększeniem masy mięśnia sercowego. Obserwowano również

zwiększenie masy wątroby, aktywności AlAT (wyłącznie u psów) oraz ilości tkanki tłuszczowej.

 

na

 

Podobne działania obserwowano podczas stosowania innych t zolidynodionów.

pozwolenia

 

 

rozyglitazon hamował syntezę estradiolu i progesteronu przez jajniki oraz zmniejszał stężenie tych

hormonów, prowadząc tym samym do zaburzenia cyklów rujowych i(lub) miesiączkowych i zaburzeń płodności (patrz punkt 4.4).

W badaniach przeprowadzonych na zwierzęcym modelu rodzinnej polipowatości gruczolakowej (ang.

familial adenomatous polyposis - FAP)żnegopodawanie rozyglitazonu w dawce 200 razy przekraczającej

dawkę farmakologicznie czynną prowadziło do zwiększenia zmian nowotworowych w obrębie jelita

grubego. Znaczenie tego spostrzeważenia nie jest znane, jednakże w badaniach in vitro wykazano, że

 

 

 

bez

rozyglitazon przyczyniał się do zwiększonego różnicowania oraz cofania się zmian mutagennych w

ludzkich komórkach raka okrężnicy. Ponadto nie wykazano genotoksyczności rozyglitazonu w

 

 

leczniczy

 

zestawie badań in vivo i in vitro. Nie stwierdzono także występowania przypadków nowotworów

okrężnicy w badaniach na zwierzętach, w których dwóm gatunkom gryzoni podawano rozyglitazon

przez całe życie.

 

Produkt

 

 

6.

DANE FARMACEUTYCZNE:

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Glikolan sodowy skrobi (Typ A) hypromeloza

celuloza mikrokrystaliczna laktoza jednowodna stearynian magnezu.

Otoczka tabletki (róż Opadry OY-L-24803):

Hypromeloza 6cP

Dwutlenek tytanu E171 Makrogol 3000 lLaktoza jednowodna Trójoctan glicerolu
Czerwony tlenek żelaza E172.
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.

6.3

Okres trwałości

 

obrotu

2 lata

 

do

6.4

Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

 

 

 

 

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

 

 

 

 

 

dopuszczenie

Nieprzezroczyste blistry (PCW/aluminium). 7, 28, 84, 90 lub 112 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

 

6.6 Środki ostrożności dotyczące usuwania

na

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z

lokalnymi przepisami.

 

 

 

 

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

 

 

nego

 

 

 

 

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

 

 

 

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Wielka Brytania.

 

ż

 

 

 

8.

wa

 

 

 

 

NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

 

bez

 

 

 

 

EU/1/00/137/010-012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018

 

 

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Produkt

leczniczy

Data wydania pierwszego pozwolenia: 11 lipca 2000

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 11 lipca 2005

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę