Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brinavess (vernakalant hydrochloride) – Charakterystyka produktu leczniczego - C01BG11

Updated on site: 05-Oct-2017

Nazwa lekarstwaBrinavess
Kod ATCC01BG11
Substancjavernakalant hydrochloride
ProducentCardiome UK Limited

Treść artykułu

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

BRINAVESS 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden mililitr koncentratu zawiera 20 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 18,1 mg wernakalantu.

Jedna fiolka 10 ml zawiera 200 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 181 mg wernakalantu.

Jedna fiolka 25 ml zawiera 500 mg wernakalantu chlorowodorku, co odpowiada 452,5 mg wernakalantu.

Po rozcieńczeniu stężenie roztworu chlorowodorku wernakalantu wynosi 4 mg/ml.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna fiolka 200 mg zawiera około 1,4 mmol (32 mg) sodu; Jedna fiolka 500 mg zawiera około 3,5 mmol (80 mg) sodu.

1 ml rozcieńczonego roztworu zawiera około 3,5 mg sodu (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), 0,64 mg sodu (5% roztwór glukozy do wstrzykiwań) lub 3,2 mg sodu (roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu do wstrzykiwań).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy).

Przezroczysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór o pH około 5,5.

Osmolalność produktu leczniczego utrzymuje się w zakresie 270-320 mOsmol/kg.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Szybkie przywracanie rytmu zatokowego u dorosłych pacjentów w epizodzie napadu migotania przedsionków trwającym

-w przypadku pacjentów, u których nie przeprowadzono operacji kardiochirurgicznej: ≤ 7 dni

-w przypadku pacjentów po operacji kardiochirurgicznej: ≤ 3 dni

4.2Dawkowanie i sposób podawania

BRINAVESS powinien być podawany we wlewie dożylnym w warunkach terapii monitorowanej właściwej dla zabiegu kardiowersji. BRINAVESS powinien być podawany wyłącznie przez dobrze wyszkolonego pracownika służby zdrowia, który powinien monitorować stan pacjenta w trakcie podawania wlewu oraz przez co najmniej 15 minut po jego zakończeniu celem wykrycia wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu serca (patrz punkt 4.4). Lista kontrolna do sprawdzenia przed wlewem jest przekazywana wraz z produktem leczniczym. Przed podaniem produktu leczniczego lekarz powinien określić stan pacjenta na podstawie listy kontrolnej. Listę kontrolną do sprawdzenia przed wlewem należy umieścić na pojemniku z płynem infuzyjnym, a pracownik służby zdrowia podający produkt leczniczy BRINAVESS powinien się z nią zapoznać.

Dawkowanie

BRINAVESS należy podawać w dawce określonej na podstawie masy ciała pacjenta, przy czym maksymalna masa ciała wynosi 113 kg. Zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym podawanym w ciągu 10 minut. U pacjentów ważących ≥ 113 kg nie należy przekraczać maksymalnej dawki początkowej wynoszącej 339 mg (84,7 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Jeśli nie uda się przywrócić rytmu zatokowego w ciągu 15 minut po zakończeniu

pierwszego wlewu, można podać drugą dawkę wielkości 2 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 10 minut. U pacjentów ważących ≥ 113 kg nie należy przekraczać maksymalnej wielkości drugiej dawki wynoszącej 226 mg (56,5 ml roztworu o stężeniu 4 mg/ml). Nie należy podawać produktu leczniczego w łącznej dawce większej niż 5 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin. Nie oceniano dawek łącznych przekraczających 565 mg.

Brak jest danych klinicznych dotyczących kolejnej dawki produktu leczniczego po podaniu pierwszego i drugiego wlewu. Po 24 godzinach stężenia wernakalantu okazują się nieistotne.

Pierwszy wlew BRINAVESS należy podawać w dawce wynoszącej 3 mg/kg masy ciała w ciągu 10 minut. W tym czasie należy ściśle monitorować pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu

serca. W przypadku wystąpienia takich objawów, którym może (lecz nie musi) towarzyszyć objawowe niedociśnienie lub bradykardia, należy natychmiast przerwać wlew.

Jeśli rytm zatokowy nie został przywrócony, należy kontrolować u pacjenta parametry życiowe i rytm serca dodatkowo przez 15 minut.

Jeśli rytm zatokowy nie został przywrócony po podaniu pierwszego wlewu lub w okresie 15 minut obserwacji, należy podać drugą dawkę wielkości 2 mg/kg masy ciała we wlewie dożylnym trwającym 10 minut.

W przypadku przywrócenia rytmu zatokowego w trakcie podawania pierwszego lub drugiego wlewu, wlew należy kontynuować aż do ukończenia. Jeśli po podaniu pierwszego wlewu stwierdza się stabilne hemodynamicznie trzepotanie przedsionków, można podać BRINAVESS w drugim wlewie ze względu na możliwość przywrócenia u pacjenta rytmu zatokowego (patrz punkty 4.4 i 4.8.).

Pacjenci po operacji serca:

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat):

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki.

Dzieci i młodzież:

Stosowanie produktu leczniczego BRINAVESS u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe w obecnych wskazaniach i z tego względu nie należy stosować produktu BRINAVESS w tej populacji.

Sposób podawania Podanie dożylne.

Preferowanym urządzeniem do podawania jest pompa infuzyjna. Dopuszczalne jest jednak użycie pompy strzykawkowej pod warunkiem, że wyliczoną objętość będzie można podać we wlewie dokładnie w określonym czasie.

Nie należy podawać produktu BRINAVESS we wstrzyknięciu dożylnym ani w dawce uderzeniowej (tzw. bolus).

Fiolki BRINAVESS przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego zastosowania, a przed podaniem zawartość należy rozcieńczyć.

Zalecanymi rozcieńczalnikami są 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań, roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem są zawarte w punkcie 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Pacjenci z ciężką postacią zwężenia aorty, pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi < 100 mm Hg oraz pacjenci z niewydolnością serca klasy III wg NYHA oraz klasy IV wg NYHA.

Pacjenci, u których stwierdza się wyjściowe wydłużenie odstępu QT (> 440 msek. niewyrównane), ciężką bradykardię, zaburzenia czynności węzła zatokowego lub blok przewodnictwa drugiego i trzeciego stopnia w przypadku braku rozrusznika.

Stosowanie dożylnych leków przeciwarytmicznych (klasy I i klasy III) wpływających na częstość rytmu serca, w okresie 4 godzin przed podaniem produktu leczniczego BRINAVESS oraz w ciągu pierwszych 4 godzin po jego podaniu.

Ostry zespół wieńcowy (z zawałem mięśnia sercowego włącznie) przebyty w ciągu minionych 30 dni.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiego niedociśnienia podczas i bezpośrednio po zakończeniu wlewu produktu leczniczego BRINAVESS. W trakcie wlewu oraz przez co najmniej 15 minut po jego zakończeniu należy ściśle obserwować pacjentów oraz kontrolować parametry życiowe

i nieprzerwanie monitorować rytm pracy serca.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów przedmiotowych lub podmiotowych należy przerwać podawanie produktu leczniczego BRINAVESS i zastosować odpowiednie leczenie:

nagły spadek ciśnienia tętniczego lub nagłe zwolnienie rytmu serca, któremu może (lecz nie musi) towarzyszyć objawowe niedociśnienie lub bradykardia;

niedociśnienie;

bradykardia;

zmiany w zapisie EKG (takie jak znacząca klinicznie pauza zatokowa, całkowity blok serca, świeży blok odnogi pęczka Hisa, istotne wydłużenie odstępu QRS lub QT, zmiany wskazujące na niedokrwienie lub zawał serca i komorowe zaburzenia rytmu serca).

Jeżeli powyższe zmiany pojawią się podczas podawania produktu leczniczego BRINAVESS w pierwszym wlewie, nie należy podawać drugiego wlewu.

Należy nadal monitorować stan pacjenta przez 2 godziny od rozpoczęcia wlewu oraz do momentu stabilizacji stanu klinicznego i parametrów elektrokardiograficznych (zapisu EKG).

U pacjentów nieodpowiadających na leczenie można rozważyć kardiowersję elektryczną prądem stałym. Brak jest doświadczeń klinicznych związanych z wykonywaniem kardiowersji elektrycznej prądem stałym przed upływem 2 godzin od podania dawki.

Przed próbą kardiowersji farmakologicznej należy zapewnić odpowiednie nawodnienie

i optymalizację parametrów hemodynamicznych pacjentów, a w razie konieczności zastosować leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. U pacjentów z niewyrównaną

hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy krwi poniżej 3,5 mmol/l) należy wyrównać stężenie potasu przed podaniem produktu leczniczego BRINAVESS.

Niedociśnienie

U niewielkiej liczby pacjentów może wystąpić niedociśnienie (wernakalant 7,6%, placebo 5,1%). Niedociśnienie zazwyczaj występuje wcześnie, w trakcie podawania pierwszego wlewu lub tuż po jego zakończeniu i zazwyczaj można je opanować stosując standardowe środki pomocnicze.

Obserwowano niezbyt częste przypadki wystąpienia ciężkiego niedociśnienia. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca stanowią populację zwiększonego ryzyka wystąpienia niedociśnienia. (Patrz punkt 4.8).

Należy monitorować pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu serca w trakcie wlewu oraz przez co najmniej 15 minut po jego zakończeniu.

Zastoinowa niewydolność serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ogólna częstość występowania incydentów niedociśnienia w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu dawki leku jest większa w przypadku osób leczonych wernakalantem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (odpowiednio 16,1% w porównaniu z 4,7%). U pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca częstość występowania niedociśnienia w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu dawki leku nie różniła się istotnie

w przypadku osób leczonych wernakalantem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (odpowiednio 5,7% w porównaniu z 5,2%). Wystąpienie niedociśnienia jako ciężkiego zdarzenia niepożądanego lub zdarzenia powodującego rezygnację z podawania produktu leczniczego odnotowano u 2,9% pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, którym podano BRINAVESS, w porównaniu z 0% w grupie placebo.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie stwierdzono częstsze występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu leku (7,3% osób przyjmujących BRINAVESS w porównaniu z 1,6% osób z grupy placebo). Zazwyczaj była to bezobjawowa, monomorficzna, nieutrwalona (przeciętnie 3-4 uderzenia) tachykardia komorowa. Natomiast występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca zgłaszano z podobną częstością

u pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca w wywiadzie przyjmujących BRINAVESS lub placebo (3,2% osób przyjmujących BRINAVESS w porównaniu z 3,6% z grupy placebo).

Ze względu na częstsze występowanie reakcji niepożądanych w postaci niedociśnienia i komorowych zaburzeń rytmu serca u osób z zastoinową niewydolnością serca, należy zachować ostrożność

w przypadku stosowania wernakalantu u stabilnych hemodynamicznie pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy I-II według NYHA. Doświadczenia związane ze stosowaniem wernakalantu u pacjentów z wcześniej udokumentowaną LVEF ≤ 35% są ograniczone. Nie zaleca się stosowania wernakalantu w tej grupie pacjentów. Zastosowanie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Trzepotanie przedsionków

Nie stwierdzono skuteczności działania produktu leczniczego BRINAVESS w zakresie konwersji typowego pierwotnego trzepotania przedsionków do rytmu zatokowego. U pacjentów przyjmujących BRINAVESS stwierdza się częstszą konwersję do trzepotania przedsionków w ciągu pierwszych

2 godzin po podaniu dawki leku. Ryzyko jest większe w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne klasy I (patrz punkt 4.8). Jeśli trzepotanie przedsionków jest działaniem niepożądanym terapii, należy rozważyć kontynuację infuzji (patrz punkt 4.2). W praktyce po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano bardzo rzadkie przypadki trzepotania przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1.

Stosowanie leków przeciwarytmicznych przed lub po produkcie leczniczym BRINAVESS

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania produktu BRINAVESS w okresie 4-24 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III). Nie wolno stosować produktu

leczniczego BRINAVESS w okresie 4 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III) (patrz punkt 4.3).

Ze względu na ograniczone doświadczenie należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego BRINAVESS u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwarytmiczne (klasy I i III). W przypadku osób przyjmujących leki przeciwarytmiczne klasy I ryzyko wystąpienia trzepotania przedsionków może być zwiększone (patrz wyżej).

Doświadczenia związane ze stosowaniem dożylnych leków przeciwarytmicznych wpływających na częstość rytmu serca (klasy I i III) w okresie pierwszych 4 godzin po podaniu produktu leczniczego BRINAVESS są ograniczone, dlatego nie wolno stosować wspomnianych leków w tym czasie (patrz punkt 4.3).

Włączenie lub wznowienie terapii podtrzymującej doustnymi lekami przeciwarytmicznymi można rozważyć najwcześniej 2 godziny po podaniu wernakalantu.

Wady zastawek serca

Wśród pacjentów z wadami zastawek serca u osób przyjmujących wernakalant stwierdzano częstsze występowanie epizodów komorowych zaburzeń rytmu serca. Tych pacjentów należy starannie obserwować.

Inne nieoceniane stany i choroby

BRINAVESS stosowano u pacjentów z niewyrównanym skróceniem odstępu QT poniżej 440 msek. bez zwiększenia ryzyka wystąpienia częstoskurczu typu „torsade de pointes”.

Poza tym nie oceniano działania produktu leczniczego BRINAVESS u pacjentów ze znaczącym klinicznie zwężeniem zastawek serca, z kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu, z kardiomiopatią restrykcyjną czy z zaciskającym zapaleniem osierdzia i nie należy zalecać stosowania produktu leczniczego BRINAVESS w tych przypadkach. Doświadczenia związane

ze stosowaniem produktu leczniczego BRINAVESS u pacjentów ze wszczepionym rozrusznikiem serca są ograniczone.

Ze względu na ograniczone doświadczenia z badań klinicznych prowadzonych z udziałem pacjentów z zaawansowaną niewydolnością wątroby, u tych chorych nie zaleca się stosowania wernakalantu.

Zawartość sodu

Jedna fiolka 200 mg zawiera około 1,4 mmol (32 mg) sodu. Jedna fiolka 500 mg zawiera około 3,5 mmol (80 mg) sodu.

Należy to uwzględnić w przypadku pacjentów stosujących dietę z ograniczoną podażą sodu.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji wernakalantu we wstrzyknięciach.

Nie wolno podawać produktu leczniczego BRINAVESS w okresie 4 godzin po podaniu dożylnym leków przeciwarytmicznych (klasy I i III) (patrz punkt 4.3).

W ramach programu klinicznych prac rozwojowych terapię podtrzymującą doustnymi lekami przeciwarytmicznymi wstrzymano na okres przynajmniej 2 godzin po podaniu leku BRINAVESS. Po tym czasie można rozważyć włączenie lub wznowienie terapii podtrzymującej doustnymi lekami przeciwarytmicznymi (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Chociaż wernakalant jest substratem CYP2D6, w analizie farmakokinetyki populacyjnej (PK) wykazano brak znaczących różnic ostrej ekspozycji ustrojowej na wernakalant (wartości Cmaks oraz AUC0-90min) w przypadku zastosowania słabych lub silnych inhibitorów CYP2D6 w ciągu 1 dnia przed podaniem wernakalantu we wlewie dożylnym w porównaniu z pacjentami, u których jednocześnie nie stosowano inhibitorów CYP2D6. Poza tym ostra ekspozycja ustrojowa na wernakalant u osób

o słabym metabolizmie CYP2D6 tylko nieznacznie różni się od obserwowanej u osób o znacznym metabolizmie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki wernakalantu w zależności od stopnia metabolizmu CYP2D6 ani w przypadku stosowania wernakalantu jednocześnie z inhibitorami 2D6.

Wernakalant jest umiarkowanym, kompetytywnym inhibitorem CYP2D6. Nie należy się jednak spodziewać znacznego wpływu wernakalantu doraźnie podawanego dożylnie na PK przyjmowanych w sposób przewlekły substratów 2D6 ze względu na krótki okres połowiczej eliminacji wernakalantu oraz wynikające z tego tymczasowe zahamowanie aktywności 2D6. Można się spodziewać, że wernakalant podawany we wlewie dożylnym nie wywoła znaczących interakcji z innymi lekami

ze względu na szybką dystrybucję i przejściową ekspozycję ustrojową, niewielki stopień wiązania z białkami, brak hamowania aktywności innych badanych enzymów systemu CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 lub 2E1) oraz brak hamowania aktywności glikoproteiny P w ocenie transportu digoksyny.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania chlorowodorku wernakalantu u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach wykazano obecność wad rozwojowych po wielokrotnym podaniu leku drogą doustną (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania wernakalantu w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy wernakalant/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania wernakalantu/metabolitów do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leku u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Nie wykazano wpływu wernakalantu na płodność w badaniach na zwierzętach.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

BRINAVESS ma niewielki do umiarkowanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy w okresie pierwszych dwóch godzin po otrzymaniu produktu leczniczego BRINAVESS (patrz punkt 4.8).

4.8Działania niepożądane

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego BRINAVESS oceniano w badaniach klinicznych, w których uczestniczyły 1148 osoby (pacjenci i zdrowi ochotnicy) przyjmujące BRINAVESS. Według danych uzyskanych od 1018 pacjentów uczestniczących w ośmiu badaniach fazy 2. i fazy 3. do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (> 5%) występujących w ciągu pierwszych

24 godzin po podaniu leku BRINAVESS należały zaburzenia smaku (16,0%), kichanie (12,5%)

i parestezje (6,9%). Reakcje te obserwowano w trakcie podawania wlewu lub w krótkim czasie po jego zakończeniu, miały one charakter przejściowy i rzadko przyczyniały się do ograniczania lub przerywania leczenia.

Reakcje niepożądane przedstawiono w tabeli

Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko

(< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1:

Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego BRINAVESS*

Zaburzenia układu

Bardzo często: zaburzenia smaku

nerwowego

Często: parestezje, zawroty głowy, bóle głowy, niedoczulica

 

Niezbyt często: uczucie pieczenia, parosmia (węch opaczny), senność,

 

omdlenia wazowagalne

Zaburzenia oka

Niezbyt często: podrażnienie oczu, nasilone łzawienie, zaburzenia

 

wzroku

Zaburzenia serca

Często: bradykardia**, trzepotanie przedsionków**

 

Niezbyt często: zahamowanie zatokowe, całkowity blok AV, blok AV

 

pierwszego stopnia, blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi

 

pęczka Hisa, ekstrasystolia komorowa, kołatanie serca, bradykardia

 

zatokowa, tachykardia komorowa, wydłużenie zespołu QRS w EKG,

 

wydłużenie odstępu QT w EKG, wstrząs kardiogenny

Zaburzenia naczyniowe

Często: niedociśnienie

 

Niezbyt często: zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca, zblednięcie

Zaburzenia układu

Bardzo często: kichanie

oddechowego, klatki

Często: kaszel, nieprzyjemne odczucia w jamie nosowej

piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często: duszność, uczucie duszenia się, wodnista wydzielina

 

z nosa, podrażnienie gardła, uczucie dławienia, przekrwienie błony

 

śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: nudności, wymioty, parestezja jamy ustnej

 

Niezbyt często: biegunka, parcie na stolec, suchość jamy ustnej,

 

niedoczulica jamy ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki

Często: świąd, nadmierna potliwość

podskórnej

Niezbyt często: świąd uogólniony, zimne poty

 

 

Zaburzenia

Niezbyt często: bóle kończyn

mięśniowo-szkieletowe

 

i tkanki łącznej

 

Zaburzenia ogólne i stany Często: ból w miejscu podania wlewu, wrażenie gorąca

w miejscu podania Niezbyt często: podrażnienie w miejscu podania wlewu, nadmierna wrażliwość w miejscu podania wlewu, parestezja w miejscu podania wlewu, ogólne złe samopoczucie, nieprzyjemne odczucia w klatce piersiowej, zmęczenie

* Podane w tabeli działania niepożądane wystąpiły w ciągu 24 godzin od podania produktu leczniczego BRINAVESS (patrz punkty 4.2 i 5.2)

** patrz punkt niżej

Opis wybranych działań niepożądanych

Istotne klinicznie działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych włącznie

z niedociśnieniem i komorowymi zaburzeniami rytmu (patrz punkty 4.4 Niedociśnienie, Zastoinowa niewydolność serca).

Bradykardię obserwowano przeważnie w momencie powrotu rytmu zatokowego. Przy istotnie większej liczbie przypadków powrotu rytmu zatokowego wśród pacjentów przyjmujących BRINAVESS, częstość występowania bradykardii w okresie pierwszych 2 godzin była wyższa

w grupie leczonej wernakalantem niż w grupie placebo (odpowiednio 5,4% w porównaniu z 3,8%). W przypadku pacjentów, u których nie przywrócono rytmu zatokowego, częstość występowania bradykardii w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu leku była zbliżona w grupie placebo i w grupie leczonej wernakalantem (odpowiednio 4,0% i 3,8%). Na ogół bradykardia ustępowała po odstawieniu BRINAVESS i (lub) podaniu atropiny.

Trzepotanie przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków przyjmujących BRINAVESS stwierdzono częstsze przypadki konwersji do trzepotania przedsionków w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu leku (10% w porównaniu z 2,5% w grupie placebo). W przypadku kontynuacji wlewu w sposób zalecany powyżej u większości tych pacjentów obserwuje się powrót rytmu zatokowego. U pozostałych pacjentów zaleca się wykonanie kardiowersji elektrycznej. W przeprowadzonych dotychczas badaniach klinicznych u pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego BRINAVESS wystąpiło trzepotanie przedsionków, nie stwierdzono zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego 1:1. Jednakże, w praktyce po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano bardzo rzadkie przypadki trzepotania przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

U jednego pacjenta, któremu podano BRINAVESS w dawce wynoszącej 3 mg/kg masy ciała we wlewie trwającym 5 minut (zamiast zalecanych 10 minut), wystąpiła stabilna hemodynamicznie tachykardia z szerokim zespołem QRS, która ustąpiła bez następstw.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasercowe, inne leki przeciwarytmiczne klasy I i III; kod ATC: C01BG11.

Mechanizm działania

Wernakalant jest lekiem przeciwarytmicznym działającym głównie na mięsień przedsionków, powodującym wydłużenie refrakcji przedsionków oraz zwolnienie tempa przewodzenia impulsów

w sposób zależny od częstości rytmu. Sądzi się, że wpływ leku na refrakcję i przewodzenie impulsów tłumi zjawisko reentry (tj. powtórnego wejścia) i jest wzmacniany w mięśniu przedsionków podczas migotania przedsionków. Zakłada się, że względna selektywność wernakalantu wobec refrakcji przedsionków (w porównaniu z refrakcją komór) jest skutkiem zahamowania prądów jonowych

w mięśniu przedsionków, a nie komór serca, a także wyjątkowych warunków elektrofizjologicznych w stanie migotania przedsionków. Udokumentowano jednak fakt zahamowania prądów kationowych, w tym blokadę kanałów hERG oraz kanałów sodowych zależnych od różnicy potencjałów w sercu, które także są obecne w mięśniach komór.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wernakalant blokował przewodzenie prądów jonowych we wszystkich fazach potencjału czynnościowego mięśnia przedsionków, w tym prąd jonów potasu właściwy dla komórek mięśnia przedsionków (np. opóźniony prąd prostowniczy IKur [ang. ultra-rapid delayed rectifier] oraz prądy jonów potasowych zależne od acetylocholiny). Podczas migotania przedsionków zależne od częstości i różnicy potencjałów zablokowanie kanałów sodowych powoduje, że działanie leku dodatkowo koncentruje się raczej na ulegających szybkiej aktywacji i częściowo zdepolaryzowanych komórkach mięśnia przedsionków niż na prawidłowych komórkach mięśnia komór serca kurczących się z mniejszą częstością. Ponadto wpływ wernakalantu na repolaryzację komór jest ograniczony z powodu przeciwstawnych efektów hamowania późnej fazy prądu sodowego i blokowania kanałów potasowych w komórkach mięśniowych komór. Celowany wpływ na mięsień przedsionków skojarzony z zablokowaniem późnej fazy prądu sodowego wskazuje na to, że

wernakalant cechuje się niskim potencjałem proarytmicznym. W sumie, znaczące przeciwarytmiczne działanie leku skoncentrowane głównie w przedsionkach wynika z połączenia wpływu wernakalantu na prądy potasowe i sodowe w mięśniu sercowym.

W badaniu elektrofizjologicznym wernakalant powodował u pacjentów istotne wydłużenie okresu refrakcji przedsionków w sposób zależny od wysokości dawki i nie wiązało się to z istotnym wydłużeniem okresu refrakcji komór. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach

fazy 3. u osób leczonych wernakalantem obserwowano wydłużenie odcinka QT skorygowanego względem częstości akcji serca (wg wzoru Fridericia, QTcF) w porównaniu z placebo (odpowiednio wartości szczytowe względem placebo wynoszące 22,1 msek. oraz 18,8 msek. po podaniu pierwszego i drugiego wlewu). Przed upływem 90 minut od rozpoczęcia wlewu różnica ta zmniejszyła się do

8,1 msek.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Projekt badania klinicznego: wpływ kliniczny zastosowania leku BRINAVESS w leczeniu migotania przedsionków oceniano w trzech badaniach z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (ACT I, ACT II i ACT III) oraz w badaniu z zastosowaniem amiodaronu w iniekcjach dożylnych jako aktywnego leku porównywanego (AVRO). Do badań ACT II i ACT III włączono kilku pacjentów z typowym trzepotaniem przedsionków i nie stwierdzono, aby BRINAVESS skutecznie przywracał rytm zatokowy (konwersja trzepotania przedsionków). W badaniach klinicznych zapotrzebowanie na leki przeciwzakrzepowe przed podaniem wernakalantu oceniał lekarz prowadzący zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. W przypadku migotania przedsionków trwającego krócej niż 48 godzin dozwolone było wykonanie natychmiastowej kardiowersji.

W przypadku migotania przedsionków utrzymującego się dłużej niż 48 godzin konieczne było włączenie leków przeciwzakrzepowych zgodnie z wytycznymi terapeutycznymi.

W badaniach ACT I i ACT III oceniano wpływ stosowania produktu leczniczego BRINAVESS

u pacjentów z długotrwałym migotaniem przedsionków utrzymującym się przez > 3 godziny, ale nie dłużej niż przez 45 dni. W badaniu ACT II oceniano wpływ stosowania produktu leczniczego BRINAVESS u pacjentów, u których migotanie przedsionków utrzymujące się krócej niż 3 dni wystąpiło po niedawno przeprowadzonej procedurze wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (ang. coronary artery bypass graft, CABG) i (lub) operacji zastawek serca (migotanie przedsionków pojawiło się po więcej niż 1 dniu, ale mniej niż 7 dniach od operacji). W badaniu AVRO oceniano wpływ stosowania wernakalantu w porównaniu z amiodaronem w iniekcjach dożylnych u pacjentów ze świeżym epizodem migotania przedsionków (od 3 godz. do 48 godz.). We wszystkich badaniach pacjenci przyjmowali BRINAVESS w dawce wynoszącej 3,0 mg/kg (lub odpowiadające mu placebo) w trwającym 10 minut wlewie dożylnym, a następnie byli obserwowani przez 15 minut. Jeśli pod koniec 15-minutowej obserwacji u pacjenta stwierdzano migotanie lub trzepotanie przedsionków, ponownie podawano BRINAVESS w dawce wynoszącej 2,0 mg/kg (lub odpowiadające mu placebo) w trwającym 10 minut wlewie dożylnym. Powodzenie terapii (odpowiedź na leczenie) oznaczało uzyskanie konwersji migotania przedsionków do rytmu zatokowego w ciągu 90 minut. Pacjenci, którzy nie odpowiedzieli na terapię, byli leczeni standardowo.

Skuteczność działania u pacjentów z długotrwałym migotaniem przedsionków (ACT I i ACT III)

Pierwszoplanowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów z krótkotrwałym epizodem migotania przedsionków (od 3 godzin do 7 dni), u których dzięki leczeniu uzyskano konwersję migotania przedsionków do rytmu zatokowego utrzymującą się przez co najmniej 1 minutę w okresie 90 minut po pierwszym podaniu leku badanego. Skuteczność leczenia oceniano w sumie

u 390 stabilnych hemodynamicznie dorosłych pacjentów z krótkotrwałym epizodem migotania przedsionków, w tym także u osób z nadciśnieniem tętniczym (40,5%), chorobą niedokrwienną serca (12,8%), wadami zastawek serca (9,2%) i zastoinową niewydolnością serca(10,8%). W badaniach tych zastosowanie leku BRINAVESS wiązało się ze skuteczną konwersją migotania przedsionków do rytmu zatokowego w porównaniu z placebo (patrz tabela 2). Konwersję migotania przedsionków do rytmu zatokowego uzyskano szybko (u osób odpowiadających na leczenie mediana czasu do momentu przywrócenia rytmu zatokowego wyniosła 10 minut od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu),

a rytm zatokowy utrzymywał się przez 24 godziny (97%). Zaleca się stopniową zmianę dawki wernakalantu, przy czym możliwe jest podanie dwóch dawek leku. W przeprowadzonych badaniach

klinicznych niemożliwe było ustalenie w sposób niezależny addytywnego efektu drugiej dawki, jeśli taki wystąpił.

Tabela 2: Przywrócenie rytmu zatokowego w migotaniu przedsionków w badaniu

ACT I i ACT III

 

ACT I

 

 

 

ACT III

 

 

 

BRINAVESS

Placebo

Wartość

BRINAVESS

Placebo

Wartość P†

 

 

 

P†

 

 

 

 

od > 3 godzin

74/145

3/75(4,0%)

< 0,0001

44/86

3/84

< 0,0001

do ≤ 7 dni

(51,0%)

 

 

(51,2%)

(3,6%)

 

†Test Cochrana-

Mantela-Haenszela

 

 

 

 

 

Wykazano, że BRINAVESS łagodzi objawy migotania przedsionków odpowiednio do przywrócenia rytmu zatokowego.

Nie obserwowano istotnych różnic skuteczności czy bezpieczeństwa leczenia w zależności od wieku, płci, stosowania leków wpływających na częstość rytmu serca, stosowanie leków przeciwarytmicznych, stosowania warfaryny, choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, zaburzenia czynności nerek lub ekspresji enzymu P450 2D6.

Zastosowanie produktu leczniczego BRINAVESS nie wpływało na wskaźnik odpowiedzi na kardiowersję elektryczną (w tym na medianę liczby czy energii impulsów niezbędnych do udanej kardiowersji) wykonywaną w okresie od 2 do 24 godzin po podaniu leku badanego.

Konwersja migotania przedsionków u pacjentów z dłużej trwającym epizodem migotania przedsionków (od > 7 dni do ≤ 45 dni) oceniana jako drugoplanowy punkt końcowy oceny skuteczności ogółem u 185 pacjentów nie wykazywała statystycznie istotnych różnic między produktem leczniczym BRINAVESS a placebo.

Skuteczność u pacjentów, u których migotanie przedsionków wystąpiło po operacji serca (ACT II)

Skuteczność oceniano u pacjentów z migotaniem przedsionków po operacji serca w badaniu ACT II – prowadzonym w grupach równoległych badaniu fazy 3., z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, z udziałem 150 osób z długotrwałym migotaniem przedsionków (utrzymującym się od 3 do 72 godzin), które pojawiło się w okresie od 24 godzin do 7 dni po operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (CABG) i (lub) operacji zastawek serca. Zastosowanie produktu leczniczego BRINAVESS wiązało się ze skuteczną konwersją migotania przedsionków do rytmu zatokowego (47,0% BRINAVESS, 14,0% placebo; wartość P = 0,0001). Konwersję migotania przedsionków do rytmu zatokowego uzyskano szybko (mediana czasu do momentu przywrócenia rytmu zatokowego 12 minut od rozpoczęcia podawania wlewu).

Skuteczność w porównaniu z amiodaronem (AVRO):

Ocenę działania wernakalantu przeprowadzono u 116 pacjentów z migotaniem przedsionków (od 3 do 48 godz.), w tym u osób z nadciśnieniem tętniczym (74,1%), chorobą niedokrwienną serca (19%), wadami zastawek serca (3,4%) oraz zastoinową niewydolnością serca (17,2%). Do badania nie włączono osób z niewydolnością krążenia klasy III/IV według NYHA. W badaniu AVRO podano amiodaron we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin (tj. dawkę wysycającą wielkości 5 mg/kg w okresie 1 godziny, a następnie dawkę podtrzymującą 50 mg w ciągu kolejnej godziny). Pierwszoplanowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których przywrócono rytm zatokowy w ciągu 90 minut po rozpoczęciu leczenia, a wnioski ograniczono do wpływu obserwowanego w tym oknie czasowym. Podczas leczenia wernakalantem w ciągu 90 minut przywrócono rytm zatokowy u 51,7% pacjentów, w porównaniu z 5,2% pacjentów przyjmujących amiodaron, co wiązało się z istotnie szybszą konwersją migotania przedsionków do rytmu zatokowego w okresie pierwszych 90 minut

w porównaniu z leczeniem amiodaronem (wartość P < 0,0001 w teście log-rank).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BRINAVESS we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w migotaniu przedsionków (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

U pacjentów średnia szczytowa wartość stężenia osoczowego wernakalantu wyniosła 3,9 μg/ml po jednorazowym podaniu chlorowodorku wernakalantu w dawce 3 mg/kg we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut oraz 4,3 μg/ml po podaniu we wlewie dożylnym drugiej dawki wielkości 2 mg/kg w odstępie 15 minut.

Dystrybucja

Dystrybucja wernakalantu w organizmie zachodzi powszechnie i szybko, przy czym objętość dystrybucji wynosi około 2 l/kg. Wartości Cmaks i pola pod krzywą (AUC) były proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 0,5 mg/kg do 5 mg/kg. Wyznaczona typowa wartość całkowitego klirensu wernakalantu u pacjentów wyniosła 0,41 l/godz./kg. Frakcja wolna wernakalantu w surowicy krwi u ludzi wynosi 53-63% przy stężeniu w zakresie 1-5 μg/ml.

Eliminacja/wydalanie

U osób o szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6 wernakalant eliminowany jest głównie

w procesie O-demetylacji przy udziale CYP2D6. U osób o wolnym metabolizmie CYP2D6 głównym mechanizmem eliminacji jest glukuronidacja i wydalanie przez nerki. Średni okres połowiczej eliminacji wernakalantu u pacjentów o szybkim metabolizmie z udziałem CYP2D6 wynosił około

3 godzin, a u osób wolno metabolizujących – około 5,5 godziny.

Szczególne populacje pacjentów

Na ekspozycję ostrą nie wpływają w sposób istotny płeć, zastoinowa niewydolność serca

w wywiadzie, zaburzenia czynności nerek czy jednoczesne przyjmowanie antagonistów receptora beta-adrenergicznego i innych leków, w tym warfaryny, metoprololu, furosemidu i digoksyny.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja zwiększyła się o 9-25%. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego BRINAVESS w tych przypadkach ani

w zależności od wieku, stężenia kreatyniny w surowicy krwi czy szybkości metabolizmu CYP2D6.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Odnośnie do zdolności reprodukcyjnych nie obserwowano wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu czy rozwój potomstwa po urodzeniu, po dożylnym podaniu wernakalantu przy ekspozycji (AUC) na poziomie zbliżonym do ekspozycji (AUC) osiąganej u ludzi po podaniu wernakalantu dożylnie w dawce jednorazowej, lub przy niższej ekspozycji. W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu w przypadku podawania wernakalantu doustnie dwa razy na dobę ekspozycja ustrojowa na lek (AUC) była na ogół większa niż ekspozycja (AUC) osiągana u ludzi po podaniu wernakalantu dożylnie w dawce jednorazowej i stwierdzono występowanie wad wrodzonych (zniekształcenie/brak/zrośnięcie kości czaszki, w tym rozszczep podniebienia, wygięcie kości promieniowej, wygięcie/zniekształcenie łopatki, zwężenie tchawicy, brak gruczołu tarczowego, wnętrostwo) u szczurów, a u królików po podaniu wyższych ocenianych dawek obserwowano zwiększenie śmiertelności w okresie rozwoju zarodkowego i płodowego, zwiększenie liczby płodów ze zrośnięciem segmentów mostka płodowego lub segmentem dodatkowym.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy (E330)

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

Sodu wodorotlenek (E524) (do ustalenia pH)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2.

6.3Okres ważności

4 lata.

Rozcieńczony jałowy koncentrat zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 12 godzin w temperaturze poniżej 25°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt medyczny należy zużyć niezwłocznie. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, jeśli rozcieńczenia nie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki szklane (typu 1) do jednorazowego zastosowania, zamknięte korkiem z kauczuku chlorobutylowego z aluminiowym kapslem. W opakowaniu znajduje się 1 fiolka zawierająca koncentrat 10 ml lub 25 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące obchodzenia się z produktem i usuwania go

Przed podaniem należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi wszystkich etapów podawania.

Przygotowanie produktu leczniczego BRINAVESS do wlewu dożylnego

Krok 1: Przed podaniem produktu leczniczego BRINAVESS należy obejrzeć fiolki, sprawdzając, czy nie znajdują się w nich nierozpuszczone cząstki i czy roztwór nie zmienił zabarwienia. Nie należy używać fiolek, w których widać nierozpuszczone cząstki lub zmienione zabarwienie.

Uwaga: koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji BRINAVESS może być bezbarwny do jasnożółtego. Różnice zabarwienia w podanym zakresie nie mają wpływu na siłę działania.

Krok 2: Rozcieńczanie koncentratu

Aby właściwie podać produkt leczniczy, przed terapią należy przygotować ilość produktu leczniczego BRINAVESS 20 mg/ml wystarczającą do podania pierwszego i drugiego wlewu.

Należy sporządzić roztwór o stężeniu 4 mg/ml według poniższych wskazówek dotyczących rozcieńczania:

Pacjenci ≤ 100 kg: 25 ml produktu leczniczego BRINAVESS 20 mg/ml należy dodać do 100 ml rozcieńczalnika.

Pacjenci > 100 kg: 30 ml produktu leczniczego BRINAVESS 20 mg/ml należy dodać do 120 ml rozcieńczalnika.

Krok 3: Kontrola roztworu

Rozcieńczony jałowy roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego. Przed podaniem roztwór należy ponownie obejrzeć, sprawdzając, czy nie znajdują się w nim nierozpuszczone cząstki i czy roztwór nie zmienił zabarwienia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Cardiome UK Limited

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park

Uxbridge

Middlesex

UB11 1BD

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 1 września 2010 r.

Data przedłużenia pozwolenia: 1 września 2015 r.

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie leczniczym jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę