Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Nazwa lekarstwaBusilvex
Kod ATCL01AB01
Substancjabusulfan
ProducentPierre Fabre Médicament

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Busilvex 6 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden mililitr koncentratu zawiera 6 mg busulfanu (60 mg w 10 ml).

Po rozcieńczeniu: 1 ml roztworu zawiera 0,5 mg busulfanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat).

Klarowny, bezbarwny roztwór.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Busilvex przed podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (ang. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną.

Busilvex po podaniu fludarabiny (FB) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów kwalifikujących się do schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności (ang. reduced-intensity conditioning, RIC).

Busilvex z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) jest przeznaczony do leczenia utrwalającego przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Podawanie produktu leczniczego Busilvex powinno się odbywać pod nadzorem lekarza, posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Busilvex jest podawany przed przeprowadzeniem zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT).

Dawkowanie

Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem

Dorośli

Zalecana dawka i schemat podawania busulfanu:

-w dawce 0,8 mg/kg masy ciała w 2-godzinnym wlewie co 6 godzin przez 4 kolejne dni, co oznacza podanie łącznie 16 dawek,

-a następnie podania cyklofosfamidu w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni z zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką produktu Busilvex wynoszącą przynajmniej 24 godziny (patrz punkt 4.5).

Dzieci i młodzież (0-17 lat)

Zalecane dawki produktu Busilvex:

Rzeczywista masa ciała (kg)

Busilvex – dawka w mg/kg

< 9

1,0

9 do < 16

1,2

16 do 23

1,1

> 23 do 34

0,95

> 34

0,8

Następnie podaje się:

-cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub

-melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m2 (BuMel), którego nie należy podawać przed upływem przynajmniej 24 godzin od podania 16-tej dawki produktu Busilvex (patrz punkt 4.5).

Busilvex podaje się we wlewie trwającym 2 godziny co 6 godzin przez 4 kolejne dni do całkowitej liczby 16 dawek przed podaniem cyklofosfamidu lub melfalanu i tradycyjnym przeszczepem komórek macierzystych (HPCT).

Pacjenci w podeszłym wieku

Chorych w wieku powyżej 50 lat (n=23) skutecznie leczono produktem Busilvex bez zmiany schematu dawkowania. Natomiast w przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat bezpieczeństwa stosowania produktu Busilvex. U osób w podeszłym wieku, podobnie jak u osób dorosłych (< 50 lat), stosuje się takie same dawki (patrz punkt 5.2).

Busilvex w skojarzeniu z fludarabiną (FB)

Dorośli

Zalecana dawka i schemat podawania:

-fludarabina podawana raz na dobę w godzinnym wlewie w dawce 30 mg/m² pc. przez 5 kolejnych dni lub w dawce 40 mg/m² pc. przez 4 kolejne dni.

-Busilvex będzie podawany raz na dobę w dawce 3,2 mg/kg mc. w 3-godzinnym wlewie bezpośrednio po podaniu fludarabiny, w trakcie 2 lub 3 kolejnych dni.

Dzieci i młodzież (0–17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania FB u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań ukierunkowanych na podawanie schematu zawierającego FB pacjentom w podeszłym wieku. Jednak w publikacjach dotyczących schematów kondycjonujących obejmujących FB opisano ponad 500 pacjentów w wieku ≥ 55 lat. Uzyskano u nich wyniki oceny skuteczności podobne do obserwowanych u młodszych pacjentów. Nie stwierdzono konieczności korekty dawkowania.

Pacjenci otyli Dorośli

U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (ang. adjusted ideal body weight, AIBW).

Wskaźnik należnej masy ciała (ang. ideal body weight, IBW) oblicza się w następujący sposób: IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152);

IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152).

Skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW) oblicza się w następujący sposób:

AIBW = IBW + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW)

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u otyłych pacjentów z tej grupy o wskaźniku masy ciała: Masa (kg)/(m2 pc.) > 30kg/m2 pc. do uzyskania większej ilości danych na ten temat.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie prowadzono badań u chorych z niewydolnością nerek, jednak biorąc pod uwagę fakt, że busulfan w umiarkowanym stopniu jest wydalany z moczem, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u tych pacjentów.

Zaleca się jednak ostrożność podczas stosowania (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badania produktu Busilvex oraz busulfanu nie były prowadzone u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Szczególnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Busilvex przed podaniem należy rozcieńczyć. Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić około 0,5 mg/ml. Busilvex należy podawać we wlewie dożylnym przez cewnik umieszczony w żyle centralnej.

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu Busilvex nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych.

Każdy chory powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym w celu zapobiegania drgawkom, jakie opisywano po zastosowaniu dużych dawek busulfanu.

Leki przeciwdrgawkowe należy podawać 12 godzin przed i do 24 godzin po ostatniej dawce produktu Busilvex.

Wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny, jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Przed pierwszą dawką produktu Busilvex należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie według stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciąża (patrz punkt 4.6).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Następstwem leczenia produktem Busilvex w zalecanej dawce i schemacie jest całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego, występujące u wszystkich chorych. Może występować ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, niedokrwistość lub jakiekolwiek skojarzenie tych stanów. Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi.

Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).

U dorosłych, całkowita liczba neutrofilów średnio po 4 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% chorych i wracała do normy średnio po 10 i 13 dniach, odpowiednio po

autologicznym i allogenicznym przeszczepieniu (średni okres neutropenii wynosił odpowiednio 6 i 9 dni). Trombocytopenia (< 25 x 109/l lub wymagająca przetoczenia płytek krwi) występowała średnio po 5-6 dniach u 98% pacjentów. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 8,0 g/dl) występowała u 69% pacjentów.

U dzieci i młodzieży, bezwzględna liczba neutrofilów średnio po 3 dniach po przeszczepieniu wynosiła < 0,5 x 109/l u 100% pacjentów i wracała do normy średnio po 5 i 18,5 dniach odpowiednio po autogenicznym i allogenicznym przeszczepie. U dzieci, trombocytopenia (< 25 x 109/l lub wymagająca transfuzji płytek) występowała u 100% pacjentów. Niedokrwistość (hemoglobina

< 8,0g/dl) występowała u 100% pacjentów.

U dzieci o masie ciała < 9 kg monitorowanie terapeutycznego stężenia leku może być uzasadnione

w indywidualnych przypadkach, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków (patrz punkt 5.2).

Komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego jest dotąd niewielkie. Dlatego Busilvex powinien być stosowany z ostrożnością u tego typu pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu Busilvex ani busulfanu nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ busulfan jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność podając Busilvex chorym z istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby. W celu wczesnego rozpoznania działania hepatotoksycznego, należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu.

Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia produktem Busilvex. Pacjenci, którzy byli wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej trzem lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych, stanowią grupy podwyższonego ryzyka (patrz punkt 4.8).

Ostrożność należy zachować, jeżeli przed (poniżej 72 godzin) lub w czasie leczenia produktem Busilvex podawano paracetamol ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu (patrz punkt 4.5).

W badaniach klinicznych nie potwierdzono występowania tamponady serca lub innych specyficznych działań kardiotoksycznych związanych z podawaniem produktu Busilvex. Należy jednak regularnie monitorować czynność serca u pacjentów otrzymujących Busilvex (patrz punkt 4.8).

W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex wystąpił jeden przypadek zgonu spowodowany zespołem ostrej niewydolności oddechowej z występującą następnie niewydolnością oddechową związaną ze śródmiąższowym zwłóknieniem płuc, aczkolwiek etiologia tego zespołu nie została wyjaśniona. Ponadto busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych. Dlatego należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (patrz punkt 4.8).

Podczas leczenia produktem Busilvex należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek (patrz punkt 4.8).

Podczas leczenia dużymi dawkami busulfanu opisywano występowanie drgawek. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania zalecanych dawek produktu Busilvex pacjentom z drgawkami w wywiadzie. Należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową. U dorosłych i u dzieci wszystkie dane z badań dotyczące takiej profilaktyki podczas leczenia produktem

Busilvex odnoszą się do fenytoiny lub benzodiazepin. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych na farmakokinetykę busulfanu badano w badaniu II fazy (patrz punkt 4.5).

Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej. Na podstawie wyników badań u ludzi busulfan został sklasyfikowany przez Międzynarodową Agencję do Badań nad Rakiem (ang. International Agency for Reasearch on Cancer, IARC) jako ludzki karcynogen. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organisation, WHO) potwierdziła związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na busulfan a rakiem. U chorych na białaczkę, leczonych busulfanem, występowało wiele różnych zaburzeń cytologicznych, a u niektórych rozwijał się rak. Uważa się, że busulfan ma działanie białaczkogenne.

Płodność

Busulfan może upośledzać płodność. Dlatego mężczyznom leczonym produktem Busilvex zaleca się, aby nie planowali ojcostwa w czasie leczenia oraz do 6 miesięcy po leczeniu oraz aby rozważyli możliwość kriokonserwacji nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia produktem Busilvex. Zahamowanie czynności jajników, brak miesiączki oraz objawy przekwitania często obserwuje się u pacjentek przed menopauzą. Podawanie busulfanu dziewczynkom przed okresem pokwitania hamowało dojrzewanie ze względu na niewydolność jajników. U mężczyzn opisywano impotencję, bezpłodność, brak plemników w nasieniu oraz zanik jąder. Rozpuszczalnik dimetyloacetamid (DMA) również może upośledzać płodność. DMA obniża płodność u samców i samic gryzoni (patrz punkty 4.6 i 5.3).

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono specyficznych prób klinicznych w celu oceny interakcji lek-lek pomiędzy podawanym dożylnie busulfanem a itrakonazolem. Z opublikowanych wyników badań u dorosłych wynika, że podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować obniżenie klirensu busulfanu. Należy obserwować chorych, czy nie występują u nich objawy toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie.

Publikowane wyniki badań u dorosłych sugerują, że ketobemidon (analgetyk) może powodować wzrost stężenia busulfanu w surowicy. Dlatego w przypadku skojarzonego leczenia oboma związkami należy zachować szczególną ostrożność.

Odnośnie zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności. Obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (ang. hepatic veno-occlusive disease, HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 godziny.

Nie istnieje wspólny szlak metaboliczny busulfanu i fludarabiny.

W opublikowanych badaniach nie opisywano interakcji lekowych między dożylnym busulfanem a fludarabiną u dorosłych leczonych wg schematu z FB.

U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 godzin od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności.

Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, a więc może także prowadzić do obniżenia klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4).

Fenytoinę lub benzodiazepiny podawano w celu zapobiegania drgawkom pacjentom w badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie (patrz punkty 4.2 i 4.4). Równoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku

indukcji S-transferazy glutationowej. Tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach.

Nie ma dowodu na pobudzający wpływ fenytoiny w danych dla produktu Busilvex. Przeprowadzono badanie II fazy, aby ocenić wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie. W badaniu tym, 24 dorosłych pacjentów otrzymało klonazepam (0,025-0,03 mg/kg/dobę w ciągłym wlewie dożylnym) jako leczenie przeciwdrgawkowe. Dane farmakokinetyczne tych pacjentów porównano z danymi z wywiadu zebranymi u pacjentów, którym podano fenytoinę. Analiza danych metodą farmakokinetyki populacji nie wykazała różnic w klirensie busulfanu podanym dożylnie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu w osoczu.

Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z flukonazolem (lek przeciwgrzybiczy) oraz lekami przeciwwymiotnymi 5-HT3, jak ondansetron i granisetron.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

HPCT jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży; dlatego stosowanie produktu Busilvex jest przeciwwskazane w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe) (patrz punkt 5.3).

Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Opisano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony; stwierdzono także, że ekspozycja w trzecim trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz do 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy busulfan i DMA są wydzielane z ludzkim mlekiem. Biorąc pod uwagę potencjalne działanie rakotwórcze busulfanu, potwierdzone w badaniach u ludzi i zwierząt, karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem Busilvex.

Płodność

Bulsufan i DMA mogą zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet. Z tego powodu zaleca się leczonym mężczyznom zastosowanie środków uniemożliwiających zapłodnienie w czasie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności (patrz punkt 4.4).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nieistotny.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie charakterystyki bezpieczeństwa

Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem Dorośli

Dane na temat działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych (n=103) z zastosowaniem produktu Busilvex. Ciężką toksyczność dotyczącą układu krwionośnego, wątroby i układu oddechowego uznano za oczekiwane następstwo schematu kondycjonującego (ablacyjnego) i procesu przeszczepienia. Obejmuje ona zakażenie i chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. Graft-

versus host disease, GVHD), które, chociaż nie bezpośrednio związane, stanowiły najważniejsze przyczyny chorobowości i śmiertelności, szczególnie po allogenicznym HPCT.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i układu immunologicznego stanowią pożądane efekty terapeutyczne leczenia kondycjonującego. Dlatego u wszystkich chorych obserwowano znaczną cytopenię: leukopenia u 96%, trombocytopenia u 94% i niedokrwistość u 88%. Średni czas do wystąpienia neutropenii wynosił 4 dni, zarówno w autologicznych, jak i allogenicznych przeszczepieniach. Średni czas trwania neutropenii wynosił 6 dni i 9 dni odpowiednio dla przeszczepień autologicznych i allogenicznych.

Zaburzenia układu immunologicznego:

Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano w badaniu OMC-BUS-4 (przeszczepy allogeniczne)(n=61). U 11 pacjentów (18%) stwierdzono a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 13% (8/61), natomiast w stopniu III-IV 5% (3/61). U 3 pacjentów przebieg ostrej GVHD został uznany za ciężki. Przewlekłą GVHD (c-GVHD) raportowano, jeżeli miała ciężki przebieg lub była przyczyną zgonu; przyczyną zgonu była w 3 przypadkach.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

U 39% chorych (40/103) stwierdzono jeden lub więcej epizodów choroby zakaźnej, z czego 83% (33/40) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane. Zapalenie płuc doprowadziło do zgonu w 1% (1/103), a u 3% zostało uznane za zagrażające życiu. Inne zakażenia uznano za ciężkie u 3% pacjentów. Gorączka wystąpiła u 87% pacjentów, w tym 84% sklasyfikowano jako przypadki łagodne/umiarkowane, a 3% jako ciężkie. U 47% pacjentów opisano dreszcze, które były łagodne/umiarkowane u 46% i ciężkie u 1%.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

15% ciężkich działań niepożądanych obejmowało reakcje hepatotoksyczne. HVOD uznaje się za potencjalne powikłanie leczenia kondycjonującego po przeszczepieniu. HVOD stwierdzono u 6 z 103 pacjentów (6%). HVOD występował u: 8,2% (5/61) chorych po przeszczepieniach allogenicznych (przebieg śmiertelny u 2 pacjentów) oraz u 2,5% (1/42) pacjentów po przeszczepieniach autologicznych. Obserwowano także zwiększenie stężenia bilirubiny (n=3) i AspAT (n=1). Dwóch z opisanych 4 pacjentów z objawami hepatotoksyczności, należało do grupy pacjentów z rozpoznanym HVOD.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

W badaniach z zastosowaniem produktu Busilvex, u jednego pacjenta opisano zespół ostrej niewydolności oddechowej z następową niewydolnością oddechową (prowadzącą do zgonu) w przebiegu śródmiąższowego zwłóknienia płuc.

Dzieci i młodzież

Informacje o działaniach niepożądanych otrzymano z pediatrycznego badania klinicznego (n=55). Poważne reakcje toksyczne, obejmujące wątrobę i układ oddechowy, uznano za oczekiwane następstwa leczenia utrwalającego i zabiegu przeszczepienia.

Zaburzenia układu immunologicznego:

Częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (a-GVHD) oceniano u pacjentów po przeszczepach allogenicznych (n=28). U 14 pacjentów (50%) wystąpiła a-GVHD. Częstość występowania a-GVHD w stopniu I-II wynosiła 46,4% (13/28), natomiast w stopniu III-IV 3,6% (1/28). Przewlekłą GVHD zaobserwowano jedynie w przypadku, gdy była przyczyną zgonu: jeden z pacjentów zmarł po 13 miesiącach od przeszczepienia.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

Choroby zakaźne (udokumentowana i nieudokumentowana gorączka z neutropenią) występowały u 89% pacjentów (49/55). Łagodną/umiarkowaną gorączkę zanotowano u 76% pacjentów.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Podwyższony poziom aminotransferaz 3. stopnia zanotowano u 24% pacjentów.

Chorobę żylno-okluzyjną (ang. Veno Occlusive Disease, VOD) obserwowano odpowiednio po 15% (4/27) i 7% (2/28) przeszczepień autologicznych i allogenicznych. VOD nie prowadziła do zgonów ani nie miała ciężkiego przebiegu i ustępowała we wszystkich przypadkach.

Busilvex w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Dorośli

Przeprowadzono ocenę profilu bezpieczeństwa produktu Busilvex w skojarzeniu z fludarabiną (FB) na podstawie przeglądu zdarzeń niepożądanych zgłoszonych w ramach opublikowanych danych z badań klinicznych z zastosowaniem schematu RIC. W ramach tych badań łącznie 1574 pacjentów otrzymało FB według schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności (ang. reduced-intensity conditioning, RIC) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Supresja szpiku kostnego i immunosupresja były pożądanymi skutkami terapeutycznymi tego schematu kondycjonującego, w związku z czym nie uznawano ich za działania niepożądane.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

Występowanie epizodów zakaźnych lub reaktywacji oportunistycznych czynników zakaźnych wynika przede wszystkim ze stanu odporności pacjenta poddawanego leczeniu wg schematu kondycjonującego.

Najczęstszymi zakaźnymi działaniami niepożądanymi były: reaktywacja zakażenia cytomegalowirusem (CMV) [zakres: 30,7% – 80,0%], reaktywacja zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) [zakres: 2,3% – 61%], zakażenia bakteryjne [zakres: 32,0% – 38,9%] i zakażenia wirusowe [zakres: 1,3% – 17,2%].

Zaburzenia żołądka i jelit:

Największa częstość występowania nudności i wymiotów wynosiła 59,1%, a największa częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej wynosiła 11%.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Sugerowano, że schematy kondycjonujące uwzględniające fludarabinę wiążą się ze zwiększoną częstością występowania zakażeń oportunistycznych po zabiegu przeszczepienia ze względu na działanie immunosupresyjne tego leku. Późne krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego występujące 2 tygodnie po zabiegu przeszczepienia może wiązać się z zakażeniem wirusowym/reaktywacją zakażenia wirusowego. Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, w tym te na podłożu zakażenia wirusowego, obserwowano z częstością od 16% do 18,1%.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

Chorobę żylno-okluzyjną obserwowano z częstością od 3,9% do 15,4%.

Oceniano również umieralność związaną z leczeniem/umieralność niezwiązaną z nawrotem choroby (ang. treatment-related mortality/non-relapse mortality, TRM/NRM) do dnia +100 po zabiegu przeszczepienia, na podstawie przeglądu opublikowanych danych z badań klinicznych. Uznano, że są to zgony, które można przypisać wtórnym działaniom niepożądanym po HPCT i które nie mają związku z nawrotem/progresją podstawowych nowotworów złośliwych krwi.

Najczęstszymi przyczynami zgłoszonych TRM/NRM były: zakażenia, GVHD, choroby płuc i niewydolność narządowa.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane pochodzące z obserwacyjnego badania po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono w tabelach z częstością określoną jako „częstość nieznana”.

Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem

Działania niepożądane, u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży występujące częściej niż w pojedynczych przypadkach, podano poniżej, sklasyfikowane według układów narządowych i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Układ narządów

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Częstość

 

 

 

 

nieznana

Zakażenia i

Zapalenie błony

 

 

 

zarażenia

śluzowej nosa

 

 

 

pasożytnicze

Zapalenie gardła

 

 

 

Zaburzenia krwi i

Neutropenia

 

 

 

układu chłonnego

Trombocytopenia

 

 

 

 

Gorączka

 

 

 

 

neutropeniczna

 

 

 

 

Niedokrwistość

 

 

 

 

Pancytopenia

 

 

 

Zaburzenia układu

Reakcja alergiczna

 

 

 

immunologicznego

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

Hipogonadyzm

endokrynologiczne

 

 

 

**

Zaburzenia

Brak łaknienia

Hiponatremia

 

 

metabolizmu i

Hiperglikemia

 

 

 

odżywiania

Hipokalcemia

 

 

 

 

Hipokaliemia

 

 

 

 

Hipomagnezemia

 

 

 

 

Hipofosfatemia

 

 

 

Zaburzenia

Lęk

Splątanie

Majaczenie

 

psychiczne

Depresja

 

Nerwowość

 

 

Bezsenność

 

Omamy

 

 

 

 

Pobudzenie

 

Zaburzenia układu

Bóle głowy

 

Drgawki

 

nerwowego

Zawroty głowy

 

Encefalopatia

 

 

 

 

Krwotok

 

 

 

 

mózgowy

 

Zaburzenia oka

 

 

 

Zaćma

 

 

 

 

Ścieńczenie

 

 

 

 

rogówki

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

soczewek

 

 

 

 

***

Zaburzenia serca

Tachykardia

Zaburzenia rytmu

Skurcze

 

 

 

Migotanie

dodatkowe

 

 

 

przedsionków

komorowe

 

 

 

Kardiomegalia

Bradykardia

 

 

 

Wysięk

 

 

 

 

osierdziowy

 

 

 

 

Zapalenie

 

 

 

 

osierdzia

 

 

Zaburzenia

Nadciśnienie

 

Zakrzepica

 

naczyniowe

tętnicze

 

tętnicy udowej

 

 

Niedociśnienie

 

Zespół

 

 

tętnicze

 

nieszczelności

 

 

Zakrzepica

 

naczyń

 

 

Rozszerzenie

 

włosowatych

 

 

naczyń

 

 

 

Zaburzenia układu

Duszność

Hiperwentylacja

Hipoksja

Choroba

 

 

 

 

oddechowego,

Krwawienie z nosa

Niewydolność

 

śródmiąższowa

klatki piersiowej i

Kaszel

oddechowa

 

płuc**

śródpiersia

Czkawka

Krwotoki

 

 

 

 

pęcherzykowe

 

 

 

 

Astma

 

 

 

 

Niedodma

 

 

 

 

Wysięk opłucnowy

 

 

Zaburzenia

Zapalenie jamy

Krwawe wymioty

Krwotok z

 

żołądka i jelit

ustnej

Niedrożność

przewodu

 

 

Biegunka

Zapalenie przełyku

pokarmowego

 

 

Ból brzucha

 

 

 

 

Nudności

 

 

 

 

Wymioty

 

 

 

 

Niestrawność

 

 

 

 

Wodobrzusze

 

 

 

 

Zaparcie

 

 

 

 

Dyskomfort w

 

 

 

 

okolicy odbytu

 

 

 

Zaburzenia

Hepatomegalia

Choroba

 

 

wątroby i dróg

Żółtaczka

żylno-okluzyjna

 

 

żółciowych

 

wątroby *

 

 

Zaburzenia skóry i

Wysypka

Łuszczenie skóry

 

 

tkanki podskórnej

Świąd

Rumień

 

 

 

Łysienie

Zaburzenia

 

 

 

 

pigmentacji

 

 

Zaburzenia

Bóle mięśniowe

 

 

 

mięśniowo-

Ból pleców

 

 

 

szkieletowe i

Bóle stawowe

 

 

 

tkanki łącznej

 

 

 

 

Zaburzenia nerek i

Dyzuria

Krwiomocz

 

 

dróg moczowych

Oliguria

Umiarkowana

 

 

 

 

niewydolność nerek

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

Przedwczesna

rozrodczego i

 

 

 

menopauza

piersi

 

 

 

Niewydolność

 

 

 

 

jajników**

Zaburzenia ogólne

Osłabienie

 

 

 

i stany w miejscu

Dreszcze

 

 

 

podania

Gorączka

 

 

 

 

Ból w klatce

 

 

 

 

piersiowej

 

 

 

 

Obrzęk

 

 

 

 

Obrzęk uogólniony

 

 

 

 

Ból

 

 

 

 

Ból lub zapalenie w

 

 

 

 

Miejscu

 

 

 

 

wstrzyknięcia

 

 

 

 

Zapalenie błon

 

 

 

 

śluzowych

 

 

 

Badania

Zwiększenie

Zwiększenie

 

 

diagnostyczne

aktywności

stężenia mocznika

 

 

 

aminotransferaz

Obniżenie frakcji

 

 

 

Zwiększenie

wyrzutowej

 

 

 

stężenia bilirubiny

 

 

 

 

Zwiększenie

 

 

 

 

aktywności GGT

 

 

 

 

Zwiększenie

 

 

 

 

 

 

 

aktywności fosfatazy alkalicznej Zwiększenie masy ciała Nieprawidłowe odgłosy oddechowe Zwiększenie stężenia kreatyniny

*choroba żylno-okluzyjna wątroby występuje częściej u dzieci i młodzieży.

**raportowano po wprowadzeniu do obrotu busulfanu dożylnego

***raportowano po wprowadzeniu do obrotu busulfanu stosowanego doustnie

Busilvex w skojarzeniu z fludarabiną (FB)

Częstość występowania każdego z działań niepożądanych przedstawionych w poniższej tabeli została zdefiniowana na podstawie największej częstości obserwowanej w opublikowanych badaniach klinicznych oceniających schemat RIC, w których jasno zidentyfikowano populację leczoną FB, niezależnie od schematu podawania busulfanu i punktów końcowych. Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane w więcej niż pojedynczym przypadku, zgodnie z klasyfikacją układowo- narządową i według częstości występowania.

Układ narządów

Bardzo często

Często

Częstość nieznana*

 

 

 

 

Zakażenia i

Zakażenie wirusowe

Inwazyjne zakażenie

Ropień mózgu

zarażenia

Reaktywacja zakażenia

grzybicze

Zapalenie tkanki

pasożytnicze

CMV

Zakażenie płuc

podskórnej

 

Reaktywacja zakażenia EBV

 

Posocznica

 

Zakażenie bakteryjne

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi

 

 

Gorączka

i układu

 

 

neutropeniczna

chłonnego

 

 

 

Zaburzenia

Hipoalbuminemia

 

Jadłowstręt

metaboliczne i

Zaburzenia gospodarki

 

 

odżywiania

elektrolitowej

 

 

 

Hiperglikemia

 

 

Zaburzenia

 

 

Pobudzenie

psychiczne

 

 

Stan splątania

 

 

 

Omamy

Zaburzenia

 

Bóle głowy

Krwotok mózgowy

układu

 

Zaburzenia układu

Encefalopatia

nerwowego

 

nerwowego

 

 

 

[niesklasyfikowane gdzie

 

 

 

indziej]

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

 

Migotanie

 

 

 

przedsionków

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Nadciśnienie tętnicze

 

naczyniowe

 

 

 

Zaburzenia

 

Krwotok płucny

Niewydolność

układu

 

 

oddechowa

oddechowego,

 

 

 

klatki piersiowej

 

 

 

i śródpiersia

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Nudności

 

Krwotok z przewodu

żołądka i jelit

Wymioty

 

pokarmowego

 

Biegunka

 

 

 

Zapalenie błony śluzowej

 

 

 

jamy ustnej

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Choroba żylno-okluzyjna

 

Żółtaczka

wątroby i dróg

wątroby

 

Choroby wątroby

żółciowych

 

 

 

Zaburzenia

 

Wysypka

 

skóry i tkanki

 

 

 

podskórnej

 

 

 

Zaburzenia

Krwotoczne zapalenie

Choroba nerek

Skąpomocz

nerek i dróg

pęcherza moczowego**

 

 

moczowych

 

 

 

Zaburzenia

 

 

Osłabienie

ogólne i stany w

Zapalenie błon śluzowych

 

Obrzęk

miejscu podania

 

 

Ból

Badania

Zwiększenie aktywności

Zwiększenie stężenia

Zwiększenie aktywności

diagnostyczne

aminotransferaz

kreatyniny

dehydrogenazy

 

Zwiększenie stężenia

 

mleczanowej we krwi

 

bilirubiny

 

Zwiększenie stężenia

 

Zwiększenie aktywności

 

kwasu moczowego we

 

fosfataz zasadowych

 

krwi

 

 

 

Zwiększenie stężenia

 

 

 

mocznika we krwi

 

 

 

Zwiększenie aktywności

 

 

 

GGT

 

 

 

Zwiększenie masy ciała

*raportowano po wprowadzeniu leku do obrotu

**w tym krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego na podłożu zakażenia wirusowego

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Głównym objawem toksyczności jest znacznego stopnia ablacja szpiku kostnego i pancytopenia; przedawkowanie może również powodować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, wątroby, płuc i przewodu pokarmowego.

Nie jest znane antidotum dla produktu Busilvex inne niż przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przy braku HPCT zalecana dawka produktu Busilvex prowadziłaby do przedawkowania busulfanu. Należy ściśle monitorować stan hematologiczny i zastosować odpowiednio intensywne leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań lekarskich.

W dwóch doniesieniach stwierdzono, że busulfan poddaje się dializie, tak więc zastosowanie tej metody należy rozważyć w przypadku przedawkowania. Ponieważ busulfan jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glutationem, można rozważyć podawanie glutationu.

Należy pamiętać, że przedawkowanie produktu Busilvex prowadzi także do zwiększenia ekspozycji na DMA. U ludzi podstawowe powikłania po tym środku obejmują hepatotoksyczność i działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zmiany w obrębie OUN występują

przed innymi cięższymi działaniami niepożądanymi. Nie jest znane specyficzne antidotum dla DMA. W przypadku przedawkowania, leczenie obejmuje ogólne środki podtrzymujące.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Sulfoniany alkilu, kod ATC: L01AB01.

Mechanizm działania

Busulfan jest silnym lekiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym, uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA, chociaż uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego tego leku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem Dorośli

Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy2 przed przeprowadzeniem klasycznego allogenicznego i (lub) autologicznego HPCT pochodzi z dwóch badań klinicznych (OMC-BUS-4 i OMC-BUS-3).

Dwa prospektywne, jednoramienne, otwarte, niekontrolowane badania II fazy przeprowadzono w grupie pacjentów z chorobą hematologiczną, większość z nich była w stadium choroby zaawansowanej.

Badaniem objęto chorych na ostrą białaczkę po pierwszej remisji, podczas pierwszego lub kolejnego nawrotu, w okresie pierwszej remisji (wysokie ryzyko) oraz po nieudanej indukcji; przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej lub zaawansowanej; pierwotną oporną na leczenie lub nawrotową oporną na leczenie chorobę Hodgkina oraz chłoniaka nieziarniczego, a także zespół mielodysplastyczny.

Pacjenci otrzymali busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. we wlewie co 6 godzin – razem 16 dawek, a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa dni (schemat BuCy2). Pierwotnymi parametrami skuteczności w tych badaniach były: ablacja szpiku kostnego, przyjęcie przeszczepu, nawrót i przeżycie.

W obu badaniach wszyscy pacjenci otrzymali Busilvex według schematu 16/16 dawek. Żadnych pacjentów nie wykluczono z próby z powodu działań niepożądanych związanych z zastosowaniem produktu Busilvex.

U wszystkich pacjentów obserwowano całkowite zahamowanie czynności szpiku kostnego. Czas do zwiększenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count, ANC)

powyżej 0,5x109/l wynosił 13 dni (zakres 9-29 dni) u chorych po przeszczepieniach allogenicznych (OMC-BUS-4) oraz 10 dni (zakres 8-19 dni) u chorych po przeszczepieniach autologicznych (OMC- BUS-3). U wszystkich ocenianych pacjentów dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. Ogólne wskaźniki śmiertelności i chorobowości (poza nawrotami) po 100 dniach od alloprzeszczepienia wynosiły odpowiednio 13% (8/61) i 10% (6/61). W tym samym okresie nie obserwowano zgonów u biorców przeszczepów autologicznych.

Dzieci i młodzież

Dokumentacja bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Busilvex w skojarzeniu z cyklofosfamidem w schemacie BuCy4 lub melfalanem w schemacie BuMel przed tradycyjnym allogenicznym i (lub) autogennym HPCT pochodzi z próby klinicznej F60002 IN 101 G0.

U pacjentów zastosowano schemat dawkowania opisany w punkcie 4.2.

U wszystkich pacjentów obserwowano głęboką supresję szpiku kostnego. Czas do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) powyżej 0,5 x 109/l wynosił 21 dni (zakres 12-47 dni) u

pacjentów po przeszczepach allogenicznych oraz 11 dni (zakres 10-15 dni) u pacjentów po przeszczepach autogennych. U wszystkich dzieci dokonano przeszczepów. Nie zaobserwowano pierwotnych ani wtórnych odrzuceń przeszczepów. U 93% pacjentów po alloprzeszczepach obserwowano całkowity chimeryzm. Nie obserwowano zgonów spowodowanych leczeniem w ciągu pierwszych 100 dni oraz do roku po przeszczepieniu.

Busilvex w skojarzeniu z fludarabiną (FB) Dorośli

Dokumentacja dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Busilvex w skojarzeniu z fludarabiną (FB) przed allogenicznym HPCT pochodzi z przeglądu piśmiennictwa obejmującego 7 opublikowanych badań z udziałem 731 pacjentów z nowotworami złośliwymi wywodzącymi się z linii szpikowej i limfoidalnej, u których stosowano dożylny busulfan we wlewie podawanym raz na dobę zamiast czterech dawek na dobę.

Pacjenci otrzymywali schemat kondycjonujący polegający na podawaniu fludarabiny, po którym natychmiast następowało podanie pojedynczej dawki dobowej busulfanu 3,2 mg/kg w ciągu 2 lub 3 kolejnych dni. Całkowita dawka busulfanu na jednego pacjenta wynosiła od 6,4 mg/kg do 9.6 mg/kg.

Podawanie go w skojarzeniu z FB umożliwiało skuteczną mieloablację zależną od intensywności schematu kondycjonującego warunkowaną zmianą liczby dni podawania infuzji busulfanu. W większości badań opisywano szybkie i pełne przyjęcie przeszczepu u 80–100% pacjentów. W większości publikacji donoszono o pełnym chimeryzmie dawcy w dniu +30 u 90–100% pacjentów. Odległe wyniki kliniczne potwierdziły, że skuteczność utrzymywała się bez niespodziewanych działań.

Udostępniono dane z niedawno zakończonego prospektywnego, wieloośrodkowego badania fazy 2 obejmującego 80 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z rozpoznanymi nowotworami złośliwymi krwi różnego rodzaju, których poddano allo-HCT z zastosowaniem schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności z użyciem FB (i produktu Busilvex przez 3 dni). W tym badaniu przeszczep przyjął się u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego, po okresie od allo-HCT, którego mediana wynosiła 15 dni (zakres: 10–23). Obliczony narastająco wskaźnik odnowy granulocytów obojętnochłonnych po 28 dniach wynosił 98,8% (95%CI: 85,7–99,9%). Przeszczep płytek przyjął się po okresie od allo-HCT, którego mediana wynosiła 9 dni (zakres: 1–16).

Wskaźnik dwuletniego OS wynosił 61,9% (95%CI: 51,1–72,7%). Po dwóch latach narastająca częstość występowania NRM wynosiła 11,3% (95%CI: 5,5–19,3%), a nawrotu lub progresji po allo- HCT: 43,8% (95%CI: 31,1–55,7%). Estymator Kaplana-Meiera DFS po 2 latach wynosił 49,9% (95%CI: 32,6–72,7).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka produktu Busilvex była przedmiotem badań. Przedstawione informacje o biotransformacji i wydalaniu są oparte o wyniki badań z zastosowaniem busulfanu doustnie.

Farmakokinetyka u dorosłych

Wchłanianie

Farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie badano u 124 pacjentów po 2 godzinnym wlewie dożylnym leku po każdej z 16 dawek podawanych przez 4 dni. Biodostępność busulfanu podanego w postaci wlewu dożylnego jest natychmiastowa i całkowita. Podobne parametry krwi obserwowano porównując stężenia leku w surowicy u dorosłych pacjentów otrzymujących busulfan doustnie w dawce 1 mg/kg mc. oraz dożylnie w dawce 0,8 mg/kg mc. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej, wykonanej u 102 pacjentów, obserwowano niewielką zmienność reakcji po ekspozycji na busulfan pomiędzy pacjentami (CV=21%) oraz dla każdego pacjenta (CV=12%).

Dystrybucja

Końcowa objętość dystrybucji Vz wahała się w granicach 0,62 – 0,85 l/kg.

Stężenia busulfanu w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne ze stężeniami w osoczu, chociaż są prawdopodobnie niewystarczające do wywołania działania przeciwnowotworowego.

Odwracalne wiązanie leku z białkami osocza wynosi około 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami, około 32%.

Metabolizm

Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem (proces samoistny lub katalizowany przez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie dalej metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Uważa się, że żaden z metabolitów nie wpływa znamiennie na skuteczność lub toksyczność leku.

Eliminacja

Całkowity klirens osoczowy wynosił 2,25 – 2,74 ml/minutę/kg. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosił od 2,8 do 3,9 godziny.

Około 30% podanej dawki jest wydzielane z moczem po 48 godzinach, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe. Nieodwracalne wiązanie z białkami może wyjaśniać niepełne wydalenie. Nie wyklucza się także roli długo utrzymujących się metabolitów.

Liniowość

Po dożylnym podaniu busulfanu w dawkach do 1 mg/kg mc. potwierdzono proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji na busulfan.

W porównaniu ze schematem dawkowania cztery razy na dobę schemat dawkowania raz na dobę charakteryzuje się większym stężeniem maksymalnym, brakiem kumulacji leku w ustroju i okresem usunięcia leku z organizmu (bez wykrywalnego stężenia krążącego busulfanu) między kolejnymi podaniami. Przegląd piśmiennictwa umożliwia porównanie serii badań FK wykonanych albo w ramach tego samego badania klinicznego, albo między badaniami klinicznymi. Wykazał brak zmian parametrów FK niezależnych od dawki bez względu na dawkowanie leku czy schemat podawania. Wydaje się, że zalecana dawka dożylna busulfanu podawana w postaci pojedynczego wlewu (3,2 mg/kg) lub w ramach 4 wlewów podzielonych (0,8 mg/kg) zapewniała równoważną dobową ekspozycję osoczową, z podobną zmiennością międzyosobniczą i wewnątrzosobniczą. W rezultacie kontrola AUC dożylnego busulfanu w okienkach terapeutycznych nie jest modyfikowana i wykazano podobne możliwości uzyskania parametrów docelowych po zastosowaniu obu schematów.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Piśmiennictwo na temat busulfanu wskazuje na istnienie okienka terapeutycznego AUC pomiędzy 900 a 1500 µmol/L.minuta po każdym podaniu (co odpowiada dobowej ekspozycji między 3600 and 6000 µmol/L.minuta. Podczas badań klinicznych z podawaniem dożylnie busulfanu w dawce

0,80 mg/kg cztery razy na dobę wartości AUC u 90% pacjentów były poniżej górnej granicy AUC (1500 µmol/L.minuta) i u przynajmniej 80% znajdowały się w obrębie docelowego okienka terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta). Podobny wskaźnik docelowy uzyskuje się w przypadku ekspozycji dobowej na poziomie 3600 - 6000 µmol/L.minuta po dożylnym podaniu busulfanu w dawce 3,2 mg/kg raz na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby lub nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny.

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na skutek działania busulfanu po podaniu dożylnym nie był przedmiotem oceny. Niemniej jednak ryzyko reakcji toksycznych ze strony wątroby może być jednak zwiększone w tej populacji.

Nie udowodniono wpływu wieku na klirens busulfanu podawanego drogą dożylną u pacjentów w wieku powyżej 60 lat.

Dzieci i młodzież

Ustalono stałą zmienność klirensu w granicach 2,49-3,92 ml/min./kg u dzieci od < 6 miesięcy do 17 lat. Okres półtrwania w fazie końcowej mieścił się w zakresie 2,26-2,52 h.

Zmienność pomiędzy pacjentami oraz osobnicza w odniesieniu do ekspozycji osocza była odpowiednio niższa niż 20% i 10%.

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki obejmującą dużą kohortę 205 dzieci z równomiernym rozkładem pod względem masy ciała (od 3,5 do 62,5 kg), charakterystyki biologicznej i rodzaju występujących chorób (złośliwe i niezłośliwe), czyli reprezentatywnej dla znacznej heterogenności dzieci poddawanych HPCT. W badaniu tym wykazano, że masa ciała stanowi główną współzmienną odpowiedzialną za zmienność farmakokinetyki busulfanu u dzieci w zależności od powierzchni ciała lub wieku.

Zalecane dawkowanie u dzieci określone w punkcie 4.2 umożliwiło uzyskanie wartości stężenia z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta) u ponad 70% do 90% dzieci o masie ciała ≥ 9 kg. Jakkolwiek większą zmienność obserwowano u dzieci o masie ciała < 9 kg, co prowadziło do uzyskiwania stężeń z zakresu okna terapeutycznego (900-1500 µmol/L.minuta) u do 60% dzieci.

U 40% dzieci o masie ciała < 9 kg ze stężeniem leku poza zakresem docelowym wartości AUC były równomiernie rozłożone albo poniżej, albo powyżej granic zakresu docelowego; tj. u 20% obserwowano wartości < 900 i > 1500 µmol/L.min po dawce 1 mg/kg. Z tego względu u dzieci o masie ciała < 9 kg monitorowanie stężenia busulfanu w osoczu (terapeutyczne monitorowanie leku) w celu odpowiednich korekt dawkowania może poprawić wskaźnik uzyskiwania stężeń docelowych leku, zwłaszcza u bardzo małych dzieci oraz noworodków.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne:

Wyniki badań drugiej fazy, w których uzyskano pomyślne przeszczepienia u wszystkich pacjentów sugerują poprawność przyjętych wartości AUC. Występowanie VOD nie było związane z przedawkowaniem. Badając zależność pomiędzy farmakokinetyką i farmakodynamiką wykazano związek pomiędzy występowaniem zapalenia jamy ustnej a AUC u pacjentów autologicznych oraz pomiędzy wzrostem poziomu bilirubiny i AUC u pacjentów autologicznych i alogenicznych.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Busulfan ma działanie mutagenne i klastogenne. Obserwowano działanie mutagenne busulfanu na

Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster i w hodowli jęczmienia. Busulfan powodował występowanie aberracji chromosomalnych in vitro (komórki gryzoni i ludzi) i in vivo (gryzonie i ludzie). Różne aberracje chromosomalne stwierdzono w komórkach pacjentów otrzymujących doustnie busulfan.

Busulfan należy do grupy substancji potencjalnie rakotwórczych, co wynika z jego mechanizmu działania. Na podstawie badań u ludzi, busulfan został sklasyfikowany przez IARC jako ludzki karcynogen. WHO stwierdziła istnienie związku przyczynowego pomiędzy ekspozycją na busulfan, a występowaniem raka. Dostępne dane z badań na zwierzętach potwierdzają działanie rakotwórcze busulfanu. Dożylne podawanie busulfanu myszom powodowało znamienne zwiększenie częstości występowania guzów grasicy i jajnika.

Busulfan ma działanie teratogenne u szczurów, myszy i królików. Wady rozwojowe i nieprawidłowości obejmowały znaczne zmiany w układzie mięśniowo-szkieletowym, przyrost masy i wielkości ciała. U ciężarnych szczurów, busulfan powodował bezpłodność u potomstwa płci męskiej i żeńskiej, wynikającą z braku komórek rozrodczych w jądrach i jajnikach. Wykazano, że busulfan powoduje bezpłodność u gryzoni. Busulfan zmniejszał liczbę oocytów u samic szczurów oraz powodował bezpłodność u samców szczurów i chomików.

Wielokrotne dawki DMA powodowały objawy hepatotoksyczne – w pierwszej kolejności zwiększenie stężenia w surowicy enzymów wskaźnikowych, następnie zmiany histopatologiczne w hepatocytach. Większe dawki mogą powodować martwicę wątroby, a uszkodzenie wątroby może wystąpić nawet po pojedynczej dużej dawce.

DMA ma działanie teratogenne u szczurów. DMA podawany w dawce 400 mg/kg mc. na dobę podczas organogenezy powodował występowanie znacznych nieprawidłowości rozwojowych. Wady rozwojowe obejmowały poważne wady serca i (lub) wielkich naczyń: wspólny pień tętniczy, brak przewodu tętniczego, zwężenie pnia płucnego i tętnic płucnych, wewnątrzkomorowe wady serca. Inne częste nieprawidłowości to: rozszczep podniebienia, puchlina płodu oraz wady szkieletu w obrębie kręgów i żeber. DMA zmniejsza płodność u samców i samic gryzoni. Pojedyncza dawka s.c. 2,2 g/kg

podana w czwartym dniu ciąży powodowała poronienie u 100% badanych chomików. U szczurów dawka dobowa 450 mg/kg podawana przez 9 dni powodowała zahamowanie spermatogenezy.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Dimetyloacetamid

Makrogol 400.

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Do przygotowania roztworu Busilvex nie należy stosować strzykawek poliwęglanowych.

6.3Okres ważności

Fiolki: 3 lata

Gotowy roztwór:

Stabilność chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy lub w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań potwierdzono:

-w okresie 8 godzin (w tym czas wlewu) po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C

-w okresie 12 godzin po rozcieńczeniu, pod warunkiem przechowywania w temperaturze

2°C - 8°C, a następnie w okresie 3 godzin przechowywania w temperaturze 20°C ± 5°C (w tym czas wlewu).

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy użyć bezpośrednio po rozcieńczeniu. W innym przypadku za przestrzeganie czasów i warunków przechowywania odpowiedzialna jest osoba przygotowująca roztwór; warunkiem prawidłowego działania leku jest przestrzeganie czasów przechowywania podanych powyżej oraz rozcieńczanie roztworu w warunkach kontrolowanej i standaryzowanej aseptyki.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).

Nie zamrażać rozcieńczonego roztworu produktu Busilvex.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

10 ml koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji w przejrzystych szklanych fiolkach (typ I) zamkniętych korkiem wykonanym z butylu. Korek umocowany i zabezpieczony jest fioletowym kapslem wykonanym z aluminium.

Opakowanie zbiorcze zawiera 8 (2 opakowania po 4) fiolek.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Przygotowanie produktu Busilvex

Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania i usuwania pozostałości przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Wszystkie procedury przygotowawcze wymagają ścisłego przestrzegania technik aseptycznych, najlepiej z zastosowaniem wyciągu z pionowym przepływem laminarnym.

Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, podczas stosowania i przygotowania roztworu produktu Busilvex należy postępować ostrożnie:

-zaleca się stosowanie rękawiczek i ubrań ochronnych

-w przypadku kontaktu roztworu Busilvex lub rozcieńczonego roztworu Busilvex ze skórą lub błoną śluzową, należy cały obszar natychmiast dokładnie przemyć wodą.

Obliczanie ilości produktu Busilvex do rozcieńczenia i ilości rozpuszczalnika

Busilvex należy rozcieńczyć przed podaniem przy użyciu 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Ilość rozpuszczalnika musi być 10-krotnie większa od objętości roztworu produktu Busilvex, tak aby końcowe stężenie busulfanu wynosiło około 0,5 mg/ml. Na przykład:

Ilość roztworu Busilvex i rozpuszczalnika należy policzyć w następujący sposób: dla pacjenta o masie ciała Y kg:

Ilość roztworu Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)

-------------------------- = A ml roztworu Busilvex do rozcieńczenia 6 (mg/ml)

Y: masa ciała pacjenta w kg

D: dawka produktu Busilvex (patrz punkt 4.2)

Ilość rozpuszczalnika:

(A ml produktu Busilvex) x (10) = B ml rozpuszczalnika

W celu przygotowania ostatecznego roztworu do infuzji, dodać (A) ml roztworu Busilvex do (B) ml rozpuszczalnika (0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań).

Przygotowanie roztworu do infuzji

Busilvex musi być przygotowywany przez fachowy personel medyczny przy użyciu technik sterylnego pobierania. Używając niepoliwęglanowej strzykawki z igłą:

-obliczona objętość roztworu Busilvex musi zostać pobrana z fiolki

-zawartość strzykawki musi zostać wstrzyknięta do worka infuzyjnego (lub strzykawki), który już zawiera obliczoną objętość wybranego rozpuszczalnika. Produkt Busilvex musi być zawsze dodawany do rozpuszczalnika, a nie rozpuszczalnik do roztworu Busilvex. Roztworu Busilvex nie wolno wstrzykiwać do worka infuzyjnego, który nie zawiera 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Roztwór po rozcieńczeniu musi zostać dokładnie wymieszany przez kilkakrotne odwrócenie. Po rozcieńczeniu, 1 ml roztworu do infuzji zawiera 0,5 mg busulfanu.

Rozcieńczony Busilvex jest przejrzystym, bezbarwnym roztworem.

Instrukcje dotyczące stosowania

Przed i po każdym wlewie, przepłukać założony cewnik żylny przy użyciu około 5 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Produkt leczniczy zalegający w przewodach nie może zostać wypłukany, ponieważ nie badano działania szybkiego wlewu roztworu Busilvex i w związku z tym nie zaleca się takiego sposobu postępowania.

Całkowita przepisana dawka roztworu Busilvex powinna być podana w ciągu dwóch lub trzech godzin, w zależności od schematu kondycjonującego.

Niewielkie objętości można podawać w ciągu 2 godzin wykorzystując elektryczne strzykawki. W tym przypadku należy stosować zestawy do wlewów o minimalnej pojemności napełniania przed użyciem (tzn. 0,3-0,6 ml), napełnione roztworem produktu leczniczego przed rozpoczęciem wlewu i następnie przepłukane 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzyknięć lub 5% roztworem glukozy do wstrzyknięć.

Roztworu Busilvex nie wolno podawać równocześnie z innym roztworem dożylnym.

Nie stosować strzykawek poliwęglanowych do roztworu Busilvex.

Wyłącznie do jednorazowego użycia. Stosować wyłącznie roztwór przejrzysty, bez zmętnień.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pierre Fabre Medicament

45 Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Francja

8.NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/03/254/002

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 09 lipca 2003 roku Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 lipca 2008 roku

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

MM/RRRR

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę