Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Nazwa lekarstwaCabometyx
Kod ATCL01XE26
Substancjacabozantinib s-malate
ProducentIpsen Pharma

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CABOMETYX 20 mg tabletki powlekane

CABOMETYX 40 mg tabletki powlekane

CABOMETYX 60 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

CABOMETYX tabletki powlekane 20 mg

Każda tabletka powlekana zawiera (S)-jabłczan kabozantynibu w ilości odpowiadającej 20 mg kabozantynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 15,54 mg laktozy.

CABOMETYX tabletki powlekane 40 mg

Każda tabletka powlekana zawiera (S)-jabłczan kabozantynibu w ilości odpowiadającej 40 mg kabozantynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 31,07 mg laktozy.

CABOMETYX tabletki powlekane 60 mg

Każda tabletka powlekana zawiera (S)-jabłczan kabozantynibu w ilości odpowiadającej 60 mg kabozantynibu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 46,61 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

CABOMETYX 20 mg tabletki powlekane

Okrągłe żółte tabletki bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „XL” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie.

CABOMETYX 40 mg tabletki powlekane

Trójkątne żółte tabletki bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „XL” po jednej stronie i „40” po drugiej stronie.

CABOMETYX 60 mg tabletki powlekane

Owalne żółte tabletki bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „XL” po jednej stronie i „60” po drugiej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy CABOMETYX jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) u dorosłych pacjentów, u których uprzednio zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem CABOMETYX powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Produkty lecznicze CABOMETYX (kabozantynib) w tabletkach i COMETRIQ (kabozantynib) w kapsułkach nie są równoważne biologicznie i nie należy ich stosować zamiennie (patrz punkt 5.2). Jeśli pacjent musi zmienić leczenie z kabozantynibu w postaci kapsułek na kabozantynib w tabletkach, powinien kontynuować leczenie produktem CABOMETYX w dawce nie większej niż 60 mg lub aktualnie stosowanej dawce produktu COMETRIQ (w zależności od tego, która jest mniejsza).

Zalecana dawka produktu CABOMETYX wynosi 60 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu, w którym pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Postępowanie w razie podejrzewanego działania niepożądanego produktu może wymagać czasowego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki produktu CABOMETYX (patrz Tabela 1). Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, zaleca się zmniejszyć ją do 40 mg na dobę, a następnie do 20 mg na dobę. Przerwanie podawania zalecane jest w przypadku toksyczności stopnia 3. lub wyższego wg kryteriów CTCAE lub też nietolerowanej toksyczności stopnia 2. Zmniejszenie dawki zalecane jest w przypadku zdarzeń, które w razie przedłużającego się utrzymywania, mogłyby stać się poważne lub nietolerowane.

W razie pominięcia dawki przez pacjenta, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, jeśli do czasu przyjęcia kolejnej pozostało mniej niż 12 godzin.

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu CABOMETYX w razie wystąpienia działań niepożądanych

Działanie niepożądane i ciężkość

Modyfikacja leczenia

 

 

Działania niepożądane stopnia 1. lub

Modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna.

stopnia 2., które są tolerowane i łatwo

W zależności od wskazań klinicznych można rozważyć

poddają się leczeniu

leczenie podtrzymujące.

 

 

 

Działania niepożądane stopnia 2.,

Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu

które nie są tolerowane i nie ustępują

niepożądanego do stopnia ≤1.

pomimo zmniejszenia dawki lub

Włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań

zastosowania leczenia

klinicznych.

podtrzymującego

 

 

Rozważyć wznowienie leczenia w zmniejszonej dawce.

 

 

Działania niepożądane stopnia 3. (z

Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu

wyjątkiem nieprawidłowych wyników

niepożądanego do stopnia ≤1.

badań laboratoryjnych bez znaczenia

Włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań

klinicznego)

klinicznych.

 

 

Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.

 

 

Działania niepożądane stopnia 4. (z

Przerwać leczenie.

wyjątkiem nieprawidłowych wyników

Wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną.

badań laboratoryjnych bez znaczenia

 

klinicznego)

Jeśli objaw niepożądany ustąpi do stopnia ≤1, wznowić

 

leczenie w zmniejszonej dawce.

 

Jeśli objaw niepożądany nie ustąpi, trwale zakończyć

 

leczenie produktem CABOMETYX.

 

 

Uwaga: Stopnie toksyczności określone są zgodnie z kryteriami oceny Narodowego Instytutu Raka - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI- CTCAE v.4).

Jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4; należy również unikać jednoczesnego, długotrwałego stosowania produktów leczniczych, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Należy rozważyć wybór alternatywnego, jednocześnie stosowanego produktu leczniczego, który ma minimalne działanie indukujące lub hamujące CYP3A4, bądź nie ma na niego żadnego wpływu.

Szczególne populacje

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaleca się określonej modyfikacji dawki w przypadku stosowania kabozantynibu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Rasa

Doświadczenie związane ze stosowaniem kabozantynibu u pacjentów rasy innej niż kaukaska jest ograniczone.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Należy zachować ostrożność, stosując kabozantynib u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

Zalecana dawka kabozantynibu dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wynosi 40 mg raz na dobę. Pacjenci powinni być obserwowani w kierunku zdarzeń niepożądanych i w razie potrzeby należy zmodyfikować dawkę lub czasowo wstrzymać podawanie produktu (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem czynności serca

Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Nie ma konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabozantynibu u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt CABOMETYX jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, nie dzieląc ich ani nie rozkruszając. Należy pouczyć pacjentów, aby nie jedli niczego co najmniej przez 2 godziny przed przyjęciem i przez 1 godzinę po przyjęciu produktu CABOMETYX.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ponieważ większość zdarzeń może wystąpić we wczesnej fazie leczenia, lekarz powinien starannie oceniać stan pacjenta przez pierwsze osiem tygodni leczenia, aby określić, czy konieczna jest modyfikacja dawki. Zdarzenia, które na ogół występują wcześnie, obejmują hipokalcemię, hipokaliemię, małopłytkowość, nadciśnienie tętnicze, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (zespół ręka-stopa), białkomocz oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, zaparcie, biegunka, wymioty).

Zmniejszenie dawki i wstrzymanie podawania produktu związane z działaniami niepożądanymi wystąpiły, odpowiednio, u 59,8% i 70% pacjentów leczonych kabozantynibem w głównym badaniu klinicznym. Dwukrotne zmniejszenie dawki wymagane było u 19,3% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki wyniosła 55 dni, a do pierwszego wstrzymania podawania produktu wyniosła 38 dni.

Perforacje i przetoki

U pacjentów leczonych kabozantynibem obserwowano przypadki poważnych żołądkowo-jelitowych (GI) perforacji i przetok w obrębie przewodu pokarmowego, niekiedy zakończonych zgonem. Pacjenci z zapalną chorobą jelit (np. chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem otrzewnej, zapaleniem uchyłków lub zapaleniem wyrostka robaczkowego), pacjenci z nowotworowym naciekiem przewodu pokarmowego lub pacjenci z powikłaniami zabiegu chirurgicznego w obrębie przewodu pokarmowego (szczególnie związanymi z opóźnionym lub niepełnym wygojeniem) powinni przejść dokładną ocenę przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, a następnie powinni być ściśle monitorowani w kierunku objawów perforacji i przetok, w tym ropni. Pacjenci z uporczywą lub nawracającą biegunką w okresie leczenia mogą być zagrożeni wystąpieniem przetoki odbytu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi perforacja lub przetoka w obrębie przewodu pokarmowego, która nie poddaje się leczeniu.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zatorowości płuc oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Należy zachować

ostrożność stosując kabozantynib u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zdarzeń lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi ostry zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne tętnicze powikłanie zakrzepowo-zatorowe.

Krwotok

U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki ciężkiego krwotoku. Pacjenci z ciężkim krwawieniem w wywiadzie przed leczeniem, powinni przejść dokładną ocenę przed rozpoczęciem przyjmowania kabozantynibu. Nie należy podawać kabozantynibu pacjentom z ciężkim krwotokiem lub ryzykiem krwotoku.

Powikłania związane z ranami

U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano powikłania związane z ranami. W miarę możliwości leczenie kabozantynibem należy przerwać co najmniej 28 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, w tym zabiegiem stomatologicznym. Decyzję o ponownym podjęciu leczenia kabozantynibem po zabiegu chirurgicznym należy podjąć w oparciu o kliniczną ocenę procesu gojenia się ran. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów z powikłaniami gojenia się ran, które wymagają interwencji medycznej.

Nadciśnienie tętnicze

U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego. Ciśnienie krwi pacjenta powinno być prawidłowo kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem. Podczas leczenia kabozantynibem wszyscy pacjenci powinni być monitorowani w kierunku nadciśnienia oraz w miarę potrzeby leczeni z zastosowaniem standardowego leczenia przeciwnadciśnieniowego. W przypadku uporczywego nadciśnienia, utrzymującego się mimo zastosowania leków przeciwnadciśnieniowych, należy zmniejszyć dawkę kabozantynibu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem jeśli nadciśnienie jest ciężkie i utrzymuje się mimo zastosowanego leczenia przeciwnadciśnieniowego oraz zmniejszenia dawki kabozantynibu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego.

Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa

U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (PPES, zespół ręka-stopa). W razie ciężkiej PPES należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia kabozantynibem. Leczenie kabozantynibem w zmniejszonej dawce można wznowić, gdy PPES ustąpi do stopnia 1.

Białkomocz

U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki białkomoczu. W trakcie leczenia kabozantynibem należy regularnie monitorować zawartość białka w moczu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi zespół nerczycowy.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii

U pacjentów leczonych kabozantynibem obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego zespołu u każdego pacjenta z obecnością wielu objawów, takich jak napady padaczkowe, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie lub zaburzenia czynności psychicznych. U pacjentów z RPLS należy przerwać leczenie kabozantynibem.

Wydłużenie odcinka QT

Kabozantynib należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, pacjentów, którzy przyjmują leki antyarytmiczne lub pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami krążenia, bradykardią lub zaburzeniem elektrolitów. Podczas przyjmowania kabozantynibu należy okresowo monitorować EKG oraz elektrolity w surowicy krwi (wapń, potas i magnez).

Induktory i inhibitory izoenzymu CYP3A4

Kabozantynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne podawanie kabozantynibu z silnym inhibitorem

CYP3A4, ketokonazolem, powodowało zwiększenie ekspozycji na kabozantynib w osoczu. Należy

zachować ostrożność podając kabozantynib ze środkami, które są silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne podawanie kabozantynibu z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie ekspozycji na kabozantynib w osoczu. W związku z tym należy unikać długotrwałego podawania środków o silnym działaniu indukującym CYP3A4 razem z kabozantynibem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Substraty glikoproteiny P

Kabozantynib okazał się być inhibitorem (IC50 = 7,0 μM), ale nie substratem działania transportującego glikoproteiny P (P-gp) w dwukierunkowym układzie testowym z wykorzystaniem komórek MDR1-MDCK (komórki psiej nerki Madin-Darby’ego z przeniesionym genem MDR1). W związku z tym kabozantynib może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów P-gp. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w razie przyjmowania substratów P-gp (np. feksofenadyny, aliskirenu, ambrisentanu, eteksylanu dabigatranu, digoksyny, kolchicyny, marawiroku, pozakonazolu, ranolazyny, saksagliptyny, sitagliptyny, talinololu, tolwaptanu) podczas leczenia kabozantynibem (patrz punkt 4.5).

Inhibitory białka MRP2

Podanie inhibitorów MRP2 może spowodować zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu. Z tego względu należy starannie rozważyć możliwość jednoczesnego stosowania inhibitorów MRP2 (np. cyklosporyny, efawirenzu, emtrycytabiny) (patrz punkt 4.5).

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na kabozantynib

Inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4

Podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 400 mg na dobę przez 27 dni) zdrowym ochotnikom zmniejszyło klirens kabozantynibu (o 29%) i zwiększyło ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC) po podaniu jednorazowej dawki o 38%. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, soku grejpfrutowego) z kabozantynibem.

Podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg na dobę przez 31 dni) zdrowym ochotnikom zwiększyło klirens kabozantynibu (4,3-krotnie) oraz zmniejszyło ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC) po podaniu jednorazowej dawki o 77%. W związku z tym należy unikać długotrwałego jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów zawierających ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) z kabozantynibem.

Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (IPP) ezomeprazolu (40 mg na dobę przez 6 dni) z pojedynczą dawką 100 mg kabozantynibu zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC). Nie ma konieczności modyfikacji dawki w razie podawania leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego (tzn. inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających) jednocześnie z kabozantynibem.

Inhibitory białka MRP2

Badania in vitro wykazały, że kabozantynib jest substratem białka MRP2. W związku z tym podanie inhibitorów MRP2 może spowodować zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu.

Środki wiążące kwasy żółciowe

Środki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina i cholestagel, mogą wchodzić w interakcje z kabozantynibem i wpływać na wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), co może spowodować zmniejszenie ekspozycji (patrz punkt 5.2). Znaczenie kliniczne tych potencjalnych interakcji nie jest znane.

Wpływ kabozantynibu na inne produkty lecznicze

Nie przeprowadzano badań nad wpływem kabozantynibu na farmakokinetykę steroidowych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ nie można zagwarantować niezmienionego działania antykoncepcyjnego, zaleca się stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, takich jak metoda barierowa.

Substraty glikoproteiny P

Kabozantynib okazał się być inhibitorem (IC50 = 7,0 μM), ale nie substratem działania transportującego P-gp w dwukierunkowym układzie testowym z wykorzystaniem komórek MDR1- MDCK (komórki psiej nerki Madin-Darby’ego z przeniesionym genem MDR1). W związku z tym kabozantynib może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów P-gp. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w razie przyjmowania substratów P-gp (np. feksofenadyny, aliskirenu, ambrisentanu, eteksylanu dabigatranu, digoksyny, kolchicyny, marawiroku, pozakonazolu, ranolazyny, saksagliptyny, sitagliptyny, talinololu, tolwaptanu) podczas leczenia kabozantynibem.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą być pouczone o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas przyjmowania kabozantynibu. Także partnerki mężczyzn przyjmujących kabozantynib muszą unikać zajścia w ciążę. Pacjenci i pacjentki oraz ich partnerki/partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia, a także przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Ponieważ doustne środki antykoncepcyjne mogą nie zostać uznane za „skuteczne metody zapobiegania ciąży”, powinno się je stosować w połączeniu z inną metodą, taką jak metoda barierowa

(patrz punkt 4.5).

Ciąża

Nie przeprowadzono żadnych badań z udziałem kobiet w ciąży przyjmujących kabozantynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Możliwe zagrożenia dla człowieka nie jest znane. Produktu CABOMETYX nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania kabozantynibu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kabozantynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwe zagrożenie dla dziecka, matki powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia kabozantynibem oraz przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia.

Płodność

Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Biorąc pod uwagę niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa, leczenie kabozantynibem może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Należy poinformować zarówno mężczyzn jak i kobiety o możliwości zasięgnięcia porady oraz rozważenia możliwości zachowania płodności przed podjęciem leczenia.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Kabozantynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem kabozantynibu związane są takie działania niepożądane, jak zmęczenie i osłabienie. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze poważne działania niepożądane związane z kabozantynibem to ból brzucha (3%), wysięk opłucnowy (3%), biegunka (2%) i nudności (2%). Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia (występujące u co najmniej 25% pacjentów) obejmowały biegunkę (74%), zmęczenie (56%), nudności (50%), zmniejszenie łaknienia (46%), erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (42%), nadciśnienie tętnicze (37%), wymioty (32%), zmniejszenie masy ciała (31%) i zaparcie (25%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymienione w Tabeli 2. są uporządkowane zgodnie z przyjętą w MedDRA klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Podane częstości obejmują wszystkie stopnie działań niepożądanych i zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy częstości występowania wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane w związku z kabozantynibem

Klasyfikacja układów

Bardzo często

Często

Niezbyt często

i narządów MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Zakażenia i zarażenia

 

ropień

 

pasożytnicze

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i

niedokrwistość

 

 

układu chłonnego

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

niedoczynność tarczycy

 

 

endokrynologiczne

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

zmniejszenie łaknienia,

odwodnienie

 

metabolizmu i

hipofosfatemia,

 

 

odżywiania

hipoalbuminemia,

 

 

 

hipomagnezemia,

 

 

 

hiponatremia,

 

 

 

hipokaliemia,

 

 

 

hiperkaliemia,

 

 

 

hipokalcemia,

 

 

 

hiperbilirubinemia

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

zaburzenie smaku, ból

 

drgawki

nerwowego

głowy, zawroty głowy

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ucha i

 

szumy uszne

 

błędnika

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia naczyniowe

nadciśnienie tętnicze

zatorowość płucna

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

dysfonia, duszność, kaszel

 

 

oddechowego, klatki

 

 

 

piersiowej i śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka

biegunka, nudności,

ból nadbrzusza, refluks

przetoka odbytu,

i jelit

wymioty, zapalenie jamy

żołądkowo-przełykowy,

zapalenie trzustki

 

ustnej, zaparcie, ból

guzki krwawnicze

 

 

brzucha, niestrawność

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia wątroby i

 

 

cholestatyczne zapalenie

dróg żółciowych

 

 

wątroby

 

 

 

 

 

 

 

Klasyfikacja układów

Bardzo często

Często

Niezbyt często

i narządów MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i

erytrodyzestezja

świąd, łysienie

 

tkanki podskórnej

dłoniowo-podeszwowa,

 

 

 

wysypka, suchość skóry

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia mięśniowo-

ból kończyn, skurcze

 

martwica kości szczęki

szkieletowe i tkanki

mięśni, bóle stawów

 

 

łącznej

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia nerek i dróg

białkomocz

 

 

moczowych

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i

zmęczenie, zapalenie błon

obrzęk obwodowy

 

stany w miejscu

śluzowych, astenia

 

 

podania

 

 

 

 

 

 

 

Badania diagnostyczne

zmniejszenie masy ciała,

 

 

 

zwiększenie aktywności

 

 

 

AlAT, AspAT i ALP w

 

 

 

surowicy, zwiększenie

 

 

 

stężenia kreatyniny,

 

 

 

zwiększenie stężenia

 

 

 

triglicerydów,

 

 

 

hiperglikemia,

 

 

 

hipoglikemia, limfopenia,

 

 

 

neutropenia,

 

 

 

trombocytopenia,

 

 

 

zwiększenie aktywności

 

 

 

GGT, zwiększenie

 

 

 

aktywności amylazy,

 

 

 

zwiększenie stężenia

 

 

 

cholesterolu we krwi,

 

 

 

zwiększenie aktywności

 

 

 

lipazy

 

 

 

 

 

 

Opis wybranych działań niepożądanych

Dane dotyczące następujących działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali produkt Cabometyx w dawce 60 mg raz na dobę doustnie w kluczowym badaniu w RCC (punkt 5.1).

Perforacja przewodu pokarmowego

Perforację przewodu pokarmowego zgłoszono u 0,9% pacjentów z RCC leczonych kabozantynibem (3/331). Zdarzenia te miały stopień 2 lub 3. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła

10,0 tygodni. W programie badań klinicznych kabozantynibu wystąpiły przypadki perforacji, zakończone zgonem.

Przetoki

Przetoki zgłoszono u 1,2% (4/331) pacjentów leczonych kabozantynibem, w tym przetoki odbytu u 0,6% (2/331) pacjentów leczonych kabozantynibem. Jedno zdarzenie miało stopień 3, pozostałe miały stopień 2. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 30,3 tygodnia.

Krwotok

Częstość występowania ciężkich zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) u pacjentów z RCC leczonych kabozantynibem wynosiła 2,1% (7/331). Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła

20,9 tygodnia. W programie badań klinicznych kabozantynibu wystąpiły przypadki krwotoków zakończone zgonem.

Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS)

W badaniu tym nie wystąpił żaden przypadek RPLS, jednakże zgłoszono takie przypadki w innych badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie ma swoistego leczenia przedawkowania kabozantynibu, a prawdopodobne objawy przedawkowania nie zostały określone.

W przypadku podejrzewanego przedawkowania, należy wstrzymać podawanie kabozantynibu i zastosować leczenie podtrzymujące. Kliniczne laboratoryjne parametry metabolizmu należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu lub tak często, jak będzie to wskazane klinicznie, aby ocenić zachodzące zmiany. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć objawowo.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych, kod ATC:

L01XE26.

Mechanizm działania

Kabozantynib jest małą cząsteczką, która hamuje liczne receptory kinaz tyrozynowych (RTK) związane ze wzrostem nowotworu i angiogenezą, patologiczną przebudową kości, opornością na leki i tworzeniem przerzutów nowotworu. Kabozantynib był badany w kierunku działania hamującego wobec szeregu kinaz i został zidentyfikowany jako inhibitor receptorów MET (białka receptorowego czynnika wzrostu hepatocytów) oraz VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyń). Ponadto kabozantynib hamuje inne kinazy tyrozynowe, w tym receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor czynnika komórek macierzystych (KIT), TRKB, fms-podobną kinazę tyrozynową 3 (FLT3) i TIE-2.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano dla kabozantynibu zależne od dawki hamowanie wzrostu nowotworu, regresję nowotworu i

(lub) hamowanie przerzutów w szerokim spektrum nieklinicznych modeli nowotworów.

Elektrofizjologia serca

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy zaobserwowano zwiększenie odstępu QT skorygowanego wg wzoru Fridericia (QTcF) o 10 - 15 ms w Dniu 29 (ale nie w Dniu 1) względem punktu początkowego po rozpoczęciu leczenia kabozantynibem (w dawce 140 mg raz na dobę). Efekt ten nie wiązał się ze zmianą morfologii załamków EKG ani nowymi rytmami pracy serca. U żadnego z pacjentów leczonych kabozantynibem w tym badaniu ani w badaniu obejmującym RCC (w dawce 60 mg) nie stwierdzono potwierdzonego QTcF > 500 ms.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dane kliniczne dotyczące raka nerkowokomórkowego

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu CABOMETYX oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Pacjenci (n = 658) z

zaawansowanym RCC z komponentą jasnokomórkową, którzy otrzymali uprzednio co najmniej jeden inhibitor receptora kinazy tyrozynowej VEGF (TKI VEGFR) zostali zrandomizowani (w stosunku 1: 1) do leczenia produktem CABOMETYX (n = 330) lub ewerolimusem (n = 328) . Pacjenci mogli otrzymywać uprzednie leczenie, w tym cytokiny i przeciwciała skierowane przeciwko VEGF, receptorowi programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) lub jego ligandom. Do udziału dopuszczeni byli pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu. Okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) oceniany był przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych bez znajomości przydzielonego leczenia; główna analiza objęła pierwszych 375 pacjentów zrandomizowanych do badania. Drugorzędowymi kryteriami końcowej oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) i ogólne przeżycie (OS) . Ocenę guza przeprowadzano co 8 tygodni przez pierwsze

12 miesięcy, a następnie co 12 tygodni.

Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w grupie otrzymującej CABOMETYX i w grupie otrzymującej ewerolimus były podobne. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (75%), a mediana wieku wynosiła 62 lata. Z pacjentów tych, 71% otrzymało uprzednio tylko 1 TKI VEGFR; u 41% pacjentów jedynym uprzednim TKI VEGFR był sunitynib. Zgodnie z kryteriami prognostycznymi Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), 46% pacjentów miało kategorię korzystną ryzyka (brak czynników ryzyka), 42% kategorię pośrednią (1 czynnik ryzyka) a 13% - złą (2 lub 3 czynniki ryzyka). U 54% pacjentów występowały przerzuty w 3 lub więcej narządach, w tym w płucu (63%), węzłach chłonnych (62%), wątrobie (29%) i kościach (22%). Mediana okresu leczenia wyniosła 7,6 miesiąca (zakres 0,3-20,5) dla pacjentów otrzymujących CABOMETYX i 4,4 miesiąca (zakres 0,21-18,9) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus.

Wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS dla produktu CABOMETYX w porównaniu z ewerolimusem (Rycina 1 i Tabela 3). Planowana okresowa analiza OS przeprowadzona została jednocześnie z analizą PFS, ale nie osiągnęła tymczasowej granicy istotności statystycznej (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006) . W kolejnej, nieplanowanej tymczasowej analizie OS wykazano statystycznie znamienną poprawę dla pacjentów zrandomizowanych do produktu CABOMETYX w porównaniu z ewerolimusem (mediana 21,4 miesiąca wobec 16,5 miesiąca; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003; Rycina 2).

Eksploracyjne analizy PFS i OS w populacji ITT także wykazały spójne wyniki świadczące na korzyść produktu CABOMETYX w porównaniu z ewerolimusem w różnych podgrupach określonych na podstawie wieku (< 65 lub ≥ 65 lat), płci, grupy ryzyka MSKCC (korzystne, pośrednie, złe), statusu

ECOG (0 lub 1), czasu od rozpoznania do randomizacji (< 1 rok lub ≥ 1 rok), statusu MET guza

(wysoki, niski lub nieznany), przerzutów do kości (brak lub obecne), przerzutów trzewnych (brak lub obecne), przerzutów do kości i trzewi (brak lub obecne), liczby uprzednio stosowanych TKI VEGFR

(1 lub ≥ 2) i czasu trwania leczenia pierwszym TKI VEGFR (≤ 6 miesięcy lub > 6 miesięcy).

Wyniki w zakresie wskaźnika odpowiedzi obiektywnej podsumowane są w Tabeli 4.

Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla okresu przeżycia bez progresji choroby na podstawie analizy przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych (pierwszych

375 zrandomizowanych pacjentów)

l

1,0

przeżyciaPrawdopodobieństwobez chorobyprogresjiSeefr-nissergorPfoilitybabor u rv iv a

0,9

0,8

 

 

0,7

 

0,6

 

0,5

 

0,4

 

0,3

 

0,2

 

0,1

P

0,0

 

Liczba

zagrożonych: No. at Risk

CABOMETYXCABOMETYX Ewerolimusv

187 188

CABOMETYX

Ewerolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

MiesiąceM o n th s

 

 

 

Tabela 3: Podsumowanie analizy PFS przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych

 

Populacja głównej analizy PFS

Populacja zgodna z zamiarem

 

 

 

leczenia (ITT)

Kryterium oceny

CABOMETYX

Ewerolimus

CABOMETYX

Ewerolimus

końcowej

 

 

 

 

 

n = 187

n = 188

n = 330

n = 328

Mediana PFS (95%

7,4 (5,6; 9,1)

3,8 (3,7; 5,4)

7,4 (6,6; 9,1)

3,9 (3,7; 5,1)

CI), miesiące

 

 

 

 

HR (95% CI),

0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001

0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

wartość p1

 

 

 

 

1 stratyfikowany test logarytmiczny rang

Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia

laivvruSllraprzeżyciaogólnego

1,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OfoilitybaborPPrawdopodobieństwov e

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,2

 

 

 

CABOMETYXB O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ewerolimusv li u s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

Liczba

 

zagrożonych:

 

 

 

 

 

 

Miesiące

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M o n th s

 

 

 

 

 

CABOMETYX

Ewerolimus

Tabela 4: Podsumowanie analizy ORR przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych i przez badaczy

 

Główna analiza ORR, populacja

ORR w ocenie badaczy, populacja

 

ITT (niezależna komisja)

ITT

 

Kryterium oceny

CABOMETYX

Ewerolimus

CABOMETYX

 

Ewerolimus

końcowej

 

 

 

 

 

 

n = 330

n = 328

n = 330

 

n = 328

ORR (tylko

17% (13%; 22%)

3% (2%; 6%)

24% (19%; 29%)

 

4% (2%; 7%)

częściowe

 

 

 

 

 

odpowiedzi) (95%

 

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

 

Wartość p1

p < 0,0001

p < 0,0001

Odpowiedź

17%

3%

24%

 

4%

częściowa

 

 

 

 

 

Mediana czasu do

1,91 (1,6; 11,0)

2,14 (1,9; 9,2)

1,91 (1,3; 9,8)

 

3,50 (1,8; 5,6)

pierwszej

 

 

 

 

 

odpowiedzi,

 

 

 

 

 

miesiące (95% CI)

 

 

 

 

 

Stabilna choroba

65%

62%

63%

 

63%

jako najlepsza

 

 

 

 

 

odpowiedź

 

 

 

 

 

Postępująca

12%

27%

9%

 

27%

choroba jako

 

 

 

 

 

najlepsza

 

 

 

 

 

odpowiedź

 

 

 

 

 

1 test chi-kwadrat

 

 

 

 

 

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CABOMETYX we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i miedniczek nerkowych (z wyjątkiem nerczaka zarodkowego, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki)

(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu kabozantynibu, maksymalne stężenie kabozantynibu w osoczu osiągane jest po 2 do 3 godzinach po podaniu. Profile stężenia leku w osoczu względem czasu wskazują, że wchłanianie leku po raz drugi osiąga wartość maksymalną 24 godziny po podaniu, co sugeruje, że kabozantynib podlega recyrkulacji jelitowo-wątrobowej.

W porównaniu z podaniem dawki jednorazowej, wielokrotne podanie kabozantynibu w dawce dobowej 140 mg przez 19 dni spowodowało około 4- do 5-krotne zwiększenie średniej kumulacji kabozantynibu (w oparciu o AUC); stan stacjonarny został osiągnięty około Dnia 15.

Posiłek wysokotłuszczowy spowodował umiarkowane zwiększenie wartości Cmaks i AUC (odpowiednio, o 41% i 57%) względem wartości stwierdzonych u zdrowych ochotników, którzy na czczo przyjęli doustnie pojedynczą dawkę 140 mg kabozantynibu. Nie ma dokładnych informacji dotyczących rzeczywistego wpływu posiłku spożytego 1 godzinę po przyjęciu kabozantynibu.

Nie wykazano równoważności biologicznej kabozantynibu w postaci kapsułki i tabletki po podaniu jednorazowej dawki 140 mg zdrowym ochotnikom. Zaobserwowano 19% zwiększenie Cmaks w przypadku postaci tabletki (CABOMETYX) w porównaniu do postaci kapsułki (COMETRIQ). Zaobserwowano też mniejszą niż 10% różnicę wartości AUC pomiędzy postacią tabletki (CABOMETYX) a postacią kapsułki (COMETRIQ).

Dystrybucja

W warunkach in vitro kabozantynib wiążę się silnie z białkami ludzkiego osocza (≥ 99,7%). W modelu farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji (Vz) wynosi około 319 l (SE: ± 2,7%).

Wiązanie z białkami było niezmienione u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby.

Metabolizm

Kabozantynib był metabolizowany w warunkach in vivo. W osoczu stwierdzono obecność czterech metabolitów o ekspozycji (AUC) przekraczającej 10% ekspozycji na związek macierzysty: N-tlenek- XL184, XL184 (produkt hydrolizy amidów), siarczan monohydroksylowy XL184 oraz 6-demetylo siarczan produktu hydrolizy amidów. Każdy z dwóch niesprzężonych metabolitów (N-tlenek XL184 oraz XL184 w postaci produktu hydrolizy amidów), które posiadają <1% siły hamującej macierzystego kabozantynibu względem docelowych kinaz, stanowią <10% całkowitej związanej z lekiem ekspozycji w osoczu.

W warunkach in vitro, kabozantynib jest substratem metabolizmu izoenzymu CYP3A4; przeciwciało neutralizujące CYP3A4 hamowało powstawanie metabolitu N-tlenku XL184 o >80% w inkubowanych mikrosomach wątroby ludzkiej przy katalitycznym działaniu NADPH; z kolei przeciwciała neutralizujące CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2E1 nie wywierały żadnego wpływu na tworzenie się metabolitów kabozantynibu. Przeciwciało neutralizujące CYP2C9 wykazywało minimalny wpływ na tworzenie się metabolitów kabozantynibu (tzn. zmniejszenie o <20%).

Eliminacja

W analizie farmakokinetyki populacyjnej kabozantynibu przy użyciu danych zebranych od

318 pacjentów z RCC i 63 zdrowych ochotników po doustnym podaniu dawek 60 mg, 40 mg i 20 mg końcowy okres półtrwania kabozantynibu w osoczu wyniósł około 99 godzin. Szacowany średni

klirens (CL/F) w stanie stacjonarnym wyniósł 2,2 l/godz. W okresie 48 dni po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki kabozantynibu znakowanego izotopem węgla 14C, odzyskano około 81% całości podanej dawki radioaktywnej, z czego 54% w stolcu i 27% w moczu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenie czynności nerek

Wyniki badania obejmującego pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wskazują, że stosunki najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych dla parametrów ekspozycji na kabozantynib w osoczu, Cmaks i AUC0-inf, były o 19% i 30% większe dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (90% CI dla Cmaks 91,60% do 155,51%; AUC0-inf 98,79% do 171,26%) oraz o 2% i 6-7% większe (90% CI dla Cmax 78,64% do 133,52%; AUC0-inf 79,61% do 140,11%) dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Badanie nie obejmowało pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Zaburzenie czynności wątroby

Wyniki badania z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że ekspozycja (AUC0-inf) zwiększyła się o 81% i 63% u pacjentów z, odpowiednio, łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (90% CI dla AUC0-inf: 121,44% do 270,34% dla łagodnego i 107,37% do 246,67% dla umiarkowanego upośledzenia). Badanie nie obejmowało pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała znaczących różnic klinicznych w farmakokinetyce kabozantynibu w zależności od rasy.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, obejmujące szczury i psy, trwające przez okres do 6 miesięcy, wykazały, że narządami narażonymi na działanie toksyczne są: przewód pokarmowy, szpik kostny, tkanki chłonne oraz tkanki nerki, nadnercza i układu rozrodczego. Stężenie niewywołujące zauważalnych działań niepożądanych (NOAEL) związane z tymi obserwacjami było mniejsze od klinicznej ekspozycji, obserwowanej u ludzi po przewidzianej dawce leczniczej.

Badania genotoksyczności przeprowadzone z zastosowaniem standardowego zestawu testów nie wykazały mutagennego ani klastogennego działania kabozantynibu. Kabozantynib nie wykazał działania rakotwórczego w mysim modelu rasH2na nieco wyższym poziomie ekspozycji niż zamierzona terapeutyczna ekspozycja u ludzi.

Badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały zmniejszenie płodności u samców i samic. Ponadto u psów zaobserwowano osłabienie spermatogenezy na poziomie ekspozycji mniejszym od poziomu klinicznej ekspozycji, obserwowanej u ludzi po przewidzianej dawce leczniczej.

Badania wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy przeprowadzono na szczurach i królikach. U szczurów kabozantynib powodował utratę zarodka po zagnieżdżeniu, obrzęk płodu, rozszczep podniebienia/wargi, aplazję skóry oraz załamany lub szczątkowy ogon. U królików kabozantynib powodował zmiany tkanek miękkich płodu (zmniejszoną śledzionę, mały lub brakujący płat środkowy płuca) oraz zwiększoną częstość występowania uogólnionych wad rozwojowych. NOAEL dla wyników badań toksycznego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy oraz badań działania teratogennego był mniejszy od poziomu klinicznej ekspozycji, obserwowanej u ludzi po przewidzianej dawce leczniczej.

Po podaniu kabozantynibu młodym szczurom (korelacja z populacją dzieci w wieku >2 lat) obserwowano u nich zwiększoną liczbę leukocytów, osłabioną hematopoezę, dojrzewający/niedojrzały układ rozrodczy u samic (bez opóźnionego otwarcia pochwy), zaburzenia zębów, zmniejszoną zawartość składników mineralnych i gęstość kości, pigmentację wątroby oraz przerost węzłów chłonnych. Objawy stwierdzone w obrębie macicy/jajników oraz osłabiona hematopoeza były przemijające, podczas gdy wpływ na strukturę kostną oraz pigmentacja wątroby pozostawały bez zmian. U młodych szczurów (korelacja z populacją dzieci w wieku < 2 lat) stwierdzono podobne obserwacje związane z leczeniem, jednakże szczury takie wydawały się bardziej wrażliwe na toksyczne działanie kabozantynibu po porównywalnych dawkach.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza bezwodna

Hydroksypropyloceluloza

Sodu kroskarmeloza

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza 2910

Tytanu dwutlenek (E171)

Trioctan glicerolu

Tlenek żelaza żółty (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z PVC/PCTFE zamknięte folią aluminiową, zawierające po 7 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera 4 blistry zawierające łącznie 28 tabletek powlekanych.

Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczonym przed otwarciem przez dzieci i 3 pojemniki zawierające silikonowy żel pochłaniający wilgoć. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Francja

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

CABOMETYX 20 mg tabletki powlekane

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg tabletki powlekane

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg tabletki powlekane

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej

Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę