Treść artykułu
- 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
- 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
- 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
- 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
- 4.1 Wskazania do stosowania
- 4.2 Dawkowanie i sposób podawania
- 4.3 Przeciwwskazania
- 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
- 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
- 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- 4.8 Działania niepożądane
- 4.9 Przedawkowanie
- 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
- 6. DANE FARMACEUTYCZNE
- 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
- 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
- 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
- 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Caelyx 2 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Jeden ml produktu Caelyx zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach.
Caelyx, produkt liposomowy, zawiera chlorowodorek doksorubicyny zamknięty w liposomach, których powierzchnia pokryta jest metoksypolietylenoglikolem (MPEG). Proces ten nazywany jest pegylacją i zabezpiecza liposomy przed wykryciem przez układ fagocytów jednojądrzastych (MPS), co powoduje, że lek dłużej znajduje się w krwiobiegu.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
Zawiesina jest jałowa, półprzezroczysta, w kolorze czerwonym.
4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1Wskazania do stosowania
Produkt Caelyx jest wskazany:
-w monoterapii raka piersi z przerzutami u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony mięśnia sercowego.
-w leczeniu zaawansowanego raka jajnika u pacjentek, u których chemioterapia I rzutu związkami platyny zakończyła się niepowodzeniem.
-w leczeniu pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego w terapii skojarzonej z bortezomibem, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden rzut leczenia i którzy już zostali poddani transplantacji szpiku lub się do niej nie kwalifikują.
-w leczeniu mięsaka Kaposiego (ang. KS) w przebiegu AIDS u pacjentów z małą liczbą CD4 (<200 limfocytów CD4/mm3) ze znacznym zajęciem błon śluzowych, skóry lub narządów wewnętrznych.
-produkt Caelyx może być stosowany u pacjentów z
4.2Dawkowanie i sposób podawania
Produkt Caelyx należy podawać tylko pod nadzorem specjalisty onkologa, mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.
Produkt Caelyx wykazuje unikalne właściwości farmakokinetyczne. Nie wolno go stosować zamiennie z innymi postaciami farmaceutycznymi chlorowodorku doksorubicyny.
Dawkowanie
Rak piersi lub rak jajnika
Produkt Caelyx podawany jest dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie do czasu progresji choroby, tak długo jak pacjent toleruje leczenie.
Szpiczak mnogi
Produkt Caelyx podawany jest dożylnie w dawce 30 mg/m2 pc. w 4. dniu
Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS
Produkt Caelyx podawany jest dożylnie w dawce 20 mg/m2 pc. co 2 do 3 tygodni. Należy unikać przerw krótszych niż 10 dni, gdyż nie można wykluczyć kumulacji leku i nasilenia toksyczności. W celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej zaleca się prowadzenie leczenia przez 2 do 3 miesięcy. Leczenie kontynuować w miarę potrzeb tak, aby utrzymać odpowiedź terapeutyczną.
Wszystkie grupy pacjentów
Jeśli u pacjenta występują wczesne objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji na wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8), podawanie należy natychmiast przerwać, zastosować odpowiednią premedykację (leki przeciwhistaminowe i(lub) krótko działające kortykosteroidy) i ponowić wlew z mniejszą szybkością.
Wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania produktu Caelyx
W celu opanowania działań niepożądanych, takich jak erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (ang.
Tabele dotyczące PPE (Tabela 1) i zapalenia jamy ustnej (Tabela 2) przedstawiają schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniach klinicznych leczenia raka piersi i raka jajnika (modyfikacja zalecanego
Tabela dotycząca toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy (Tabela 3) przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany tylko w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka piersi i raka jajnika. Sposób modyfikacji dawkowania u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS jest podany w punkcie 4.8.
Tabela 1. Erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (PPE)
| Tydzień po poprzedniej dawce produktu Caelyx | ||
Stopień toksyczności w | Tydzień 4. | Tydzień 5. | Tydzień 6. |
aktualnej ocenie |
|
|
|
Stopień 1. | Taka sama dawka, jeśli | Taka sama dawka, jeśli | Zmniejszyć dawkę o |
(łagodny rumień, obrzęk | u pacjenta nie wystąpiła | u pacjenta nie wystąpiła | 25%; powrócić do |
lub łuszczenie się nie | poprzednio toksyczność | poprzednio toksyczność | |
ograniczające codziennej | skórna stopnia III lub IV; | skórna stopnia III lub IV; | przerwy |
aktywności) | jeśli wystąpiła - należy | jeśli wystąpiła - należy |
|
| odczekać dodatkowy | odczekać dodatkowy |
|
| tydzień | tydzień |
|
Stopień 2. | Należy odczekać | Należy odczekać | Zmniejszyć dawkę o |
(rumień, łuszczenie się lub | dodatkowy tydzień | dodatkowy tydzień | 25%; powrócić do |
obrzęk utrudniający, lecz |
|
| |
nie uniemożliwiający |
|
| przerwy |
normalnej aktywności |
|
|
|
fizycznej; małe pęcherze |
|
|
|
lub owrzodzenia o średnicy |
|
|
|
mniejszej niż 2 cm) |
|
|
|
Stopień 3. | Należy odczekać | Należy odczekać | Zaprzestać |
(tworzenie się pęcherzy, | dodatkowy tydzień | dodatkowy tydzień | podawania leku |
owrzodzeń lub obrzęków |
|
|
|
utrudniających chodzenie |
|
|
|
lub normalną codzienną |
|
|
|
aktywność; niemożliwe |
|
|
|
noszenie normalnej |
|
|
|
odzieży) |
|
|
|
Stopień 4. | Należy odczekać | Należy odczekać | Zaprzestać |
(rozległe lub miejscowe | dodatkowy tydzień | dodatkowy tydzień | podawania leku |
procesy powodujące |
|
|
|
powikłania związane z |
|
|
|
zakażeniami lub |
|
|
|
wymagające pozostania w |
|
|
|
łóżku bądź hospitalizacji) |
|
|
|
Tabela 2. Zapalenie jamy ustnej |
|
| |
| Tydzień po poprzedniej dawce produktu Caelyx | ||
Stopień toksyczności w | Tydzień 4. | Tydzień 5. | Tydzień 6. |
aktualnej ocenie |
|
|
|
Stopień 1. | Taka sama dawka, jeśli | Taka sama dawka, jeśli | Zmniejszyć dawkę o |
(bezbolesne owrzodzenie, | u pacjenta nie wystąpiło | u pacjenta nie wystąpiło | 25%; powrócić do |
rumień lub niewielka | poprzednio zapalenie | poprzednio zapalenie | |
bolesność) | jamy ustnej | jamy ustnej | przerwy lub na |
| stopnia III lub IV; jeśli | stopnia III lub IV; jeśli | podstawie oceny |
| wystąpiło - należy | wystąpiło - należy | lekarza zaprzestać |
| odczekać dodatkowy | odczekać dodatkowy | podawania leku |
| tydzień | tydzień |
|
Stopień 2. | Należy odczekać | Należy odczekać | Zmniejszyć dawkę o |
(bolesny rumień, obrzęk lub | dodatkowy tydzień | dodatkowy tydzień | 25%; powrócić do |
owrzodzenie, ale z |
|
| |
możliwością jedzenia) |
|
| przerwy lub na |
|
|
| podstawie oceny |
|
|
| lekarza zaprzestać |
|
|
| podawania leku |
Stopień 3. | Należy odczekać | Należy odczekać | Zaprzestać |
(bolesny rumień, obrzęk lub | dodatkowy tydzień | dodatkowy tydzień | podawania leku |
owrzodzenie bez |
|
|
|
możliwości jedzenia) |
|
|
|
|
|
|
|
Stopień 4. | Należy odczekać | Należy odczekać | Zaprzestać |
(wymaga żywienia | dodatkowy tydzień | dodatkowy tydzień | podawania leku |
parenteralnego lub |
|
|
|
dojelitowego) |
|
|
|
Tabela 3. Toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy [bezwzględną liczbę neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count - ANC) lub płytki] – postępowanie dotyczące pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika
STOPIEŃ | ANC | PŁYTKI | MODYFIKACJA |
Stopień 1. | 1500 - 1900 | 75 000 - 150 000 | Wznowić leczenie bez zmniejszenia dawki. |
Stopień 2. | 1000 - <1500 | 50 000 - <75 000 | Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥1500 i |
|
|
| płytek ≥75 000; podać ponownie bez zmniejszenia |
|
|
| dawki. |
Stopień 3. | 500 - <1000 | 25 000 - <50 000 | Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥1500 i |
|
|
| płytek ≥75 000; podać ponownie bez zmniejszenia |
|
|
| dawki. |
Stopień 4. | <500 | <25 000 | Należy odczekać do osiągnięcia ANC ≥ 1500 i |
|
|
| płytek ≥75 000; zmniejszyć dawkę o 25% lub |
|
|
| kontynuować leczenie pełną dawką podając czynnik |
|
|
| wzrostu. |
W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem Caelyx w skojarzeniu z bortezomibem, u których stwierdzono PPE lub zapalenie błony śluzowej, dawka produktu Caelyx powinna być zmodyfikowana zgodnie z opisami w Tabeli 1. lub 2. Tabela 4. przedstawia schemat modyfikacji dawkowania zastosowany w badaniu klinicznym dotyczącym pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących Caelyx i bortezomib w leczeniu skojarzonym. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące dawkowania bortezomibu oraz dostosowania dawki zawarte są w Charakterystyce Produktu Leczniczego bortezomibu.
Tabela 4. Modyfikacja dawki produktu Caelyx w trakcie leczenia skojarzonego z bortezomibem – pacjenci ze szpiczakiem mnogim
Stan Pacjenta | Caelyx | Bortezomib |
Gorączka ≥38○C oraz | Nie podawać należnej dawki | Zmniejszyć kolejną dawkę o |
ANC < 1 000/mm3 | produktu, jeśli objawy | 25%. |
| wystąpiły przed 4. dniem |
|
| cyklu leczenia; jeśli po 4. dniu, |
|
| kolejną dawkę należy |
|
| zmniejszyć o 25%. |
|
W którymkolwiek dniu | Nie podawać należnej dawki | Nie podawać należnej dawki. |
podania produktu po 1. dniu | produktu, jeśli objawy | Jeśli w cyklu leczenia doszło |
każdego cyklu: | wystąpiły przed 4. dniem | do odstąpienia od podania 2 |
liczba płytek <25 000/mm3; | cyklu leczenia. Jeśli objawy | lub więcej dawek produktu, w |
hemoglobina <8 g/dl; | wystąpiły po 4. dniu, należy | kolejnych cyklach zmniejszyć |
ANC < 500/mm3 | zmniejszyć dawkę o 25% | dawkę o 25%. |
| w kolejnych cyklach |
|
| w przypadku, gdy dawka |
|
| bortezomibu jest zmniejszona |
|
| z powodu toksycznego |
|
| wpływu na układ |
|
| krwiotwórczy*. |
|
Wystąpienie 3. lub 4. stopnia | Nie podawać dawki produktu | Nie podawać dawki produktu |
toksyczności poza- | tak długo, aż nastąpi poprawa | tak długo, aż nastąpi poprawa |
hematologicznej | stanu do stopnia <2 | stanu do stopnia <2 |
| i zmniejszyć dawkowanie | i zmniejszyć dawkowanie |
| o 25% dla wszystkich | o 25% dla wszystkich |
| kolejnych dawek. | kolejnych dawek. |
Ból neuropatyczny lub | Bez modyfikacji dawki. | Patrz Charakterystyka |
neuropatia obwodowa |
| Produktu Leczniczego |
|
| bortezomibu. |

*w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących dawkowania bortezomibu lub modyfikacji dawki, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego bortezomibu
Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby
Farmakokinetyka produktu Caelyx zbadana w nielicznej grupie pacjentów ze zwiększonym całkowitym stężeniem bilirubiny nie różni się od obserwowanej u pacjentów z prawidłowym całkowitym stężeniem bilirubiny. Jednakże, do czasu uzyskania dalszych danych, dawkowanie produktu Caelyx u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby należy zmniejszać w następujący, ustalony na podstawie doświadczeń pochodzących z programu badań klinicznych dotyczących piersi i jajnika, sposób: początek leczenia – jeśli stężenie bilirubiny mieści się w granicach 1,2 - 3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 25%. Jeśli stężenie bilirubiny jest >3,0 mg/dl, pierwszą dawkę należy zmniejszyć o 50%. Jeśli pacjent toleruje pierwszą dawkę bez zwiększenia stężenia bilirubiny lub aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, dawka w drugim cyklu może zostać zwiększona do następnego poziomu dawkowania, tj. jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 25%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do pełnej wartości; jeśli zmniejszono pierwszą dawkę o 50%, to w drugim cyklu należy zwiększyć dawkę do 75% pełnej wartości. Jeśli jest tolerowana, dawka może zostać zwiększona do pełnej wartości w następnych cyklach. Produkt Caelyx można podawać pacjentom z przerzutami do wątroby z towarzyszącym zwiększeniem stężenia bilirubiny i aktywności enzymów wątrobowych do
Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek
Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana przez wątrobę i wydalana z żółcią modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Wyniki badań dotyczących faramokinetyki populacyjnej (w zakresie badanego klirensu kreatyniny 30 - 156 ml/min) wskazują, że klirens produktu Caelyx nie zależy od czynności nerek. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min.
Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS po splenektomii
Ze względu na brak doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu Caelyx u pacjentów po splenektomii.
Dzieci i młodzież
Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Caelyx u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.
Pacjenci w podeszłym wieku
Analiza populacyjna wykazała brak istotnego wpływu wieku pacjentów w badanym zakresie wieku (21 - 75 lat) na farmakokinetykę produktu Caelyx.
Sposób podawania
Produkt Caelyx podawany jest w infuzji dożylnej. Dodatkowe instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania i specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania patrz punkt 6.6.
Nie wolno podawać produktu Caelyx w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) lub nierozcieńczonego roztworu. Zaleca się, aby zestaw do wlewu produktu Caelyx był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z dożylnym wlewem 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, w celu uzyskania dalszego rozcieńczenia i zminimalizowania ryzyka powstania zakrzepu i wynaczynienia. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych. Produktu Caelyx nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną (patrz punkt 6.6).
Dawki <90 mg: produkt Caelyx rozcieńczyć w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów.
Dawki ≥90 mg: produkt Caelyx rozcieńczyć w 500 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów.
Rak piersi/ Rak jajnika/ Szpiczak mnogi
W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji na wlew, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę. Jeśli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy produktu Caelyx mogą być podawane w ciągu 60 minut.
U pacjentów, u których wystąpi reakcja na wlew, należy następująco zmodyfikować sposób jego podawania:
w ciągu pierwszych 15 minut należy podać 5% dawki całkowitej w powolnym wlewie. Jeśli wlew jest tolerowany bez reakcji, w ciągu kolejnych 15 minut można zwiększyć dwukrotnie szybkość podawania. Jeśli wlew jest nadal tolerowany, można go zakończyć w ciągu kolejnej godziny, tak aby całkowity czas wlewu wynosił 90 minut.
Mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS
Dawkę produktu Caelyx rozcieńcza się w 250 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy do wlewów i podaje we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut.
4.3Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Produktu Caelyx nie należy stosować w leczeniu pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, u których może być skuteczne leczenie miejscowe lub ogólne
4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Ze względu na różnice w profilach farmakokinetycznych i schematach dawkowania nie należy stosować produktu Caelyx zamiennie z innymi produktami zawierającymi chlorowodorek doksorubicyny.
Kardiotoksyczność
Zaleca się, aby wszyscy pacjenci otrzymujący produkt Caelyx byli rutynowo poddawani częstemu badaniu EKG. Przemijających zmian w zapisie EKG, takich jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i łagodne zaburzenia rytmu nie uważa się za bezwzględne wskazanie do przerwania leczenia produktem Caelyx. Jednakże obniżenie zespołu QRS jest uważane za bardziej czuły wskaźnik kardiotoksyczności. Jeśli wystąpi taka zmiana, koniecznie należy rozważyć wykonanie najbardziej jednoznacznego testu określającego uszkodzenie mięśnia sercowego przez antracykliny, tj. biopsji mięśnia sercowego.
- Myocet - doxorubicin hydrochloride
Lista leków na receptę. Substancja: "Doxorubicin hydrochloride"
Bardziej specyficznymi w porównaniu z zapisem EKG metodami oceny i monitorowania czynności serca są: echokardiograficzny pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, lub lepiej angiografia metodą wielobramkową (ang. Multiple Gated Angiography, MUGA). Metody te muszą być stosowane rutynowo przed rozpoczęciem leczenia produktem Caelyx i powtarzane okresowo podczas leczenia. Ocena czynności lewej komory jest uznawana za obowiązkową przed każdym dodatkowym podaniem produktu Caelyx, które przekracza skumulowaną dawkę 450 mg antracyklin/m2 pc. w ciągu życia.
Wymienione wyżej badania i metody oceny pracy serca podczas leczenia antracykliną należy stosować w następującej kolejności: zapis EKG, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory serca, biopsja endomiokardialna. Jeśli wynik badania wskazuje na możliwe uszkodzenie serca związane z leczeniem produktem Caelyx, należy dokonać dokładnej oceny korzyści wynikających z kontynuowania leczenia wobec ryzyka wystąpienia uszkodzenia mięśnia sercowego.
U pacjentów z chorobami serca wymagającymi leczenia produkt Caelyx można stosować tylko wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla pacjenta.
Należy zachować ostrożność stosując produkt Caelyx u pacjentów z niewydolnością serca.
Każdorazowo w przypadku podejrzewania kardiomiopatii, tj. kiedy frakcja wyrzutowa lewej komory jest zmniejszona w stosunku do wartości sprzed leczenia i(lub) frakcja wyrzutowa lewej komory jest mniejsza niż wartość istotna prognostycznie (np. <45%), zaleca się rozważenie wykonania biopsji mięśnia sercowego. Należy jednocześnie dokonać wnikliwej oceny korzyści z kontynuowania leczenia wobec ryzyka powstania nieodwracalnych uszkodzeń mięśnia sercowego.
Zastoinowa niewydolność serca spowodowana kardiomiopatią może wystąpić nagle, bez wcześniejszych zmian w zapisie EKG, może także wystąpić w kilka tygodni po zaprzestaniu leczenia.
Należy wykazać ostrożność u pacjentów otrzymujących inne antracykliny. Całkowita dawka chlorowodorku doksorubicyny musi uwzględniać każde wcześniejsze (lub równoległe) leczenie związkami kardiotoksycznymi, takimi jak inne antracykliny czy antrachinony, lub np.
Profil bezpieczeństwa w odniesieniu do serca dla schematu dawkowania zalecanego w leczeniu raka piersi i raka jajnika (50 mg/m2 pc.) jest podobny do profilu dla dawkowania 20 mg/m2 pc. u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8).
Zaburzenia czynności szpiku (mielosupresja)
Wielu pacjentów leczonych produktem Caelyx ma zaburzoną podstawową czynność szpiku z powodu takich czynników jak: wcześniej istniejące zakażenie HIV, liczne, stosowane równocześnie lub wcześniej metody lecznicze, lub nowotwory z zajęciem szpiku kostnego. W podstawowym badaniu u pacjentek z rakiem jajnika otrzymujących dawkę 50 mg/m2 pc. zaburzenie czynności szpiku miało nasilenie niewielkie lub umiarkowane, było odwracalne i nie towarzyszyły mu epizody zakażeń z neutropenią lub posocznicą. Ponadto, w kontrolowanym badaniu klinicznym produktu Caelyx wobec topotekanu, częstość występowania posocznicy związanej z leczeniem była istotnie mniejsza u pacjentek z rakiem jajnika leczonych produktem Caelyx niż w grupie otrzymującej topotekan. Podobnie mały wskaźnik zaburzenia czynności szpiku obserwowano u pacjentek otrzymujących produkt Caelyx z powodu raka piesi z przerzutami w badaniu klinicznym I rzutu. W przeciwieństwie do pacjentek z rakiem piersi lub rakiem jajnika, zahamowanie czynności szpiku wydaje się być działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość dawki u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS (patrz punkt 4.8). Ze względu na możliwość zaburzenia czynności szpiku, w czasie leczenia produktem Caelyx należy często oznaczać liczbę krwinek. Badanie powinno być wykonywane przynajmniej przed podaniem każdej dawki produktu Caelyx.
Przetrwałe ciężkie zaburzenie czynności szpiku może prowadzić do nadkażeń i krwawień.
W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wobec schematu bleomycyna i winkrystyna zakażenia oportunistyczne były wyraźnie częstsze w czasie leczenia produktem Caelyx. Pacjenci i lekarze muszą być świadomi tej większej częstości i podejmować odpowiednie działania.
Wtórne hematologiczne nowotwory złośliwe
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną obserwowano wtórne, ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.
Wtórne nowotwory złośliwe jamy ustnej
Bardzo rzadko zgłaszano przypadki wtórnego raka jamy ustnej u pacjentów narażonych na Caelyx długotrwale (ponad rok) oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę większą niż 720 mg/m2 pc. Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano zarówno podczas terapii produktem Caelyx, oraz do 6 lat po podaniu ostatniej dawki. Należy regularnie badać pacjentów czy nie występują u nich owrzodzenia jamy ustnej ani jakikolwiek dyskomfort w jamie ustnej co mogłoby wskazywać na wtórnego raka jamy ustnej.
Reakcje związane z wlewem
W kilka minut po rozpoczęciu wlewu produktu Caelyx mogą wystąpić poważne i czasami zagrażające życiu reakcje rzekomoalergiczne i rzekomoanafilaktyczne z objawami takimi jak: skurcz oskrzeli, nagłe zaczerwienienie, pokrzywka, ból w klatce piersiowej, gorączka, nadciśnienie, tachykardia, świąd, potliwość, skrócony oddech, obrzęk twarzy, dreszcze, ból pleców, ucisk w klatce piersiowej i gardle i (lub) niedociśnienie. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano także drgawki (patrz punkt 4.8). Czasowe wstrzymanie wlewu zwykle powoduje ustanie tych objawów bez konieczności dalszego ich leczenia. Jednakże leki niezbędne do leczenia tych objawów (np. przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, adrenalina i przeciwdrgawkowe), jak również sprzęt pierwszej pomocy muszą być dostępne do natychmiastowego użycia. U większości pacjentów, po ustąpieniu wszystkich objawów bez nawrotu, można wznowić podawanie produktu Caelyx. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę (patrz punkt 4.2).
Pacjenci z cukrzycą
Należy pamiętać, że każda fiolka produktu Caelyx zawiera sacharozę, a lek jest podawany w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do wlewów.
Częste działania niepożądane, które wymagają modyfikacji dawki lub przerwania leczenia – patrz punkt 4.8.
4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Nie wykonano właściwych badań interakcji produktu Caelyx, chociaż wykonano badania II fazy nad leczeniem skojarzonym z konwencjonalną chemioterapią u pacjentek ze złośliwymi nowotworami narządów płciowych. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania leków wchodzących w interakcje ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny. Produkt Caelyx, podobnie jak inne produkty chlorowodorku doksorubicyny, może nasilać toksyczność innych sposobów leczenia przeciwnowotworowego. Podczas badań klinicznych u pacjentów z guzami litymi (włącznie z rakiem piersi i rakiem jajnika), leczonych równocześnie cyklofosfamidem lub taksanami, nie stwierdzono dodatkowej toksyczności. Są doniesienia, że u pacjentów z AIDS standardowy chlorowodorek doksorubicyny pogłębiał indukowane cyklofosfamidem krwotoczne zapalenia pęcherza oraz nasilał hepatotoksyczność
4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża
Przypuszcza się, że chlorowodorek doksorubicyny stosowany w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone. Dlatego, produktu Caelyx nie wolno stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
Kobiety w wieku rozrodczym
Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie, gdy one lub ich partnerzy są leczeni produktem Caelyx oraz przez 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz
punkt 5.3).
Karmienie piersią
Nie wiadomo czy produkt Caelyx przechodzi do mleka. Ponieważ wiele leków, w tym antracykliny, przenika do mleka kobiecego i ze względu na potencjalne, ciężkie działania niepożądane u niemowląt matki muszą przerwać karmienie przed rozpoczęciem leczenia produktem Caelyx. Specjaliści zalecają żeby kobiety zakażone HIV w żadnym przypadku nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć zakażenia dziecka HIV.
Płodność
Nie badano wpływu chlorowodorku doksorubicyny na płodność (patrz punkt 5.3).
4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Produkt Caelyx nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, w badaniach klinicznych podanie produktu było niekiedy związane (<5%) z występowaniem zawrotów głowy i senności. Pacjenci odczuwający takie działania muszą unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
4.8Działania niepożądane
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych dotyczących raka piersi lub raka jajnika (50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie) była erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (ang.
50
Pacjentki z rakiem piersi
W badaniu klinicznym III fazy
3 tygodnie. Następujące często występujące działania niepożądane obserwowano w większej ilości po

podaniu doksorubicyny niż produktu Caelyx: nudności (53% wobec 37%; stopień 3/4 5% wobec 3%), wymioty (31% wobec 19%; stopień 3/4 4 wobec mniej niż 1%), jakikolwiek typ łysienia (66% wobec 20%), nasilone łysienie (54% wobec 7%) i neutropenia (10% wobec 4%; stopień 3/4 8% wobec 2%).
Zapalenie błony śluzowej (23% wobec 13%; stopień 3/4 4% wobec 2%) i zapalenie jamy ustnej (22% wobec 15%; stopień 3/4 5% wobec 2%) występowały częściej po podaniu produktu Caelyx niż po doksorubicynie. Średni okres trwania najczęściej występującego działania niepożądanego w stopniu ciężkim (stopień 3/4) wynosił dla obu grup 30 dni lub mniej. W tabeli 5. przedstawiono pełną listę działań niepożądanych obserwowanych u pacjentek leczonych produktem Caelyx.
Częstość występowania zagrażających życiu działań hematologicznych (stopień 4) była <1,0%, a posocznicę stwierdzono u 1% pacjentek. Podawanie czynnika wzrostu lub przetaczanie krwi było konieczne odpowiednio u 5,1% i 5,5% pacjentek (patrz punkt 4.2).
Częstość klinicznie istotnych odchyleń parametrów laboratoryjnych (stopień 3 lub 4) w tej grupie była mała i dotyczyła podwyższenia stężenia bilirubiny całkowitej, oraz aktywności AspAT i AlAT u odpowiednio 2,4%, 1,6% i <1% pacjentek. Nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy.
Tabela 5. Związane z leczeniem działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących raka piersi (50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie) (pacjentki leczone produktem Caelyx), według stopnia ciężkości, w systemie klasyfikacji układów i narządów oraz zalecanych terminów MedDRA
Bardzo Często (≥1/10); Często (≥1/100, <1/10); Niezbyt często (≥1/1000, <1/100)
CIOMS III
Objawy niepożądane | Rak piersi | Rak piersi | |
wg układów | Wszystkie stopnie | n=254 | n=404 |
| n=254 | ( 5%) | |
| ( 5%) |
| wcześniej nie zgłaszane |
|
|
| w badaniach |
|
|
| klinicznych |
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
|
| |
Często | Zapalenie gardła |
| Zapalenie mieszków |
|
|
| włosowych, zakażenia |
|
|
| grzybicze, opryszczka |
|
|
| warg (pochodzenia |
|
|
| nieherpetycznego), |
|
|
| zakażenia górnych dróg |
|
|
| oddechowych |
Niezbyt często |
| Zapalenie gardła |
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
|
| |
Często | Leukopenia, | Leukopenia, | Małopłytkowość |
| niedokrwistość, | niedokrwistość |
|
| neutropenia, |
|
|
| małopłytkowość |
|
|
Niezbyt często |
| Neutropenia |
|
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
|
| |
Bardzo często | Anoreksja |
|
|
Często |
| Anoreksja |
|
Zaburzenia układu nerwowego
Często | Parestezje |
| Parestezje | Neuropatia obwodowa |
Niezbyt często | Senność |
|
|
|
|
|
|
| |
Zaburzenia oka |
|
|
|
|
Często |
|
|
| Łzawienie, niewyraźne |
|
|
|
| widzenie |
Zaburzenia serca |
|
|
|
|
Często |
|
|
| Arytmia komorowa |
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia |
| |||
Często |
|
|
| Krwawienie z nosa |
Zaburzenia żołądka i jelit |
|
| ||
Bardzo często | Nudności, zapalenie jamy |
|
|
|
| ustnej, wymioty |
|
|
|
Często | Ból brzucha, zaparcia, |
| Ból brzucha, | Ból w obrębie jamy |
| biegunka, niestrawność, |
| biegunka, nudności, | ustnej |
| owrzodzenie jamy ustnej |
| zapalenie jamy ustnej |
|
Niezbyt często |
|
| Owrzodzenie jamy |
|
|
|
| ustnej, zaparcia, |
|
|
|
| wymioty |
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
|
| ||
Bardzo często | PPE*, łysienie, wysypka |
| PPE* |
|
Często | Suchość skóry, |
| Wysypka | Wykwity pęcherzowe, |
| odbarwienie skóry, |
|
| zapalenie skóry, |
| zmiany pigmentacji, |
|
| wysypka rumieniowa, |
| rumień, wysypka |
|
| choroby paznokci, |
|
|
|
| łuskowata skóra |
Niezbyt często |
|
| Zmiany pigmentacji, |
|
|
|
| rumień |
|
Zaburzenia |
|
| ||
Często |
|
|
| Kurcze nóg, ból kości, |
|
|
|
| ból |
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi |
|
| ||
Często |
|
|
| Ból piersi |
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
|
| ||
Bardzo często | Osłabienie, zmęczenie, |
|
|
|
| bliżej nieokreślone |
|
|
|
| zapalenie błony śluzowej |
|
|
|
Często | Słabość, gorączka, ból |
| Osłabienie, bliżej | Obrzęki, obrzęki nóg |
|
|
| nieokreślone zapalenie |
|
|
|
| błony śluzowej |
|
Niezbyt często |
|
| Zmęczenie, słabość, |
|
|
|
| ból |
|
* erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (zespół |
|
|
Pacjentki z rakiem jajnika
W badaniach klinicznych produktem Caelyx w dawce 50 mg/m2 pc. leczono 512 pacjentek z rakiem
jajnika (podgrupa wśród 876 pacjentów z guzami litymi). W tabeli 6. przedstawiono listę działań niepożądanych obserwowanych u pacjentek leczonych produktem Caelyx.
Tabela 6. Związane z leczeniem działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych dotyczących raka jajnika (50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie) (pacjentki leczone produktem Caelyx), według stopnia ciężkości, w systemie klasyfikacji układów i narządów oraz zalecanych terminów MedDRA
Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100, <1/10); Niezbyt często (≥1/1000, <1/100)
CIOMS III
Objawy | Rak jajnika | Rak jajnika | Rak jajnika |
niepożądane wg | Wszystkie stopnie | n=512 | |
układów | n=512 | n=512 | |
| ( 5%) | ( 5%) |
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
|
| |
Często | Zapalenie gardła |
| Zakażenia, kandydoza |
|
|
| jamy ustnej, półpasiec, |
|
|
| zakażenia układu |
|
|
| moczowego |
Niezbyt często |
| Zapalenie gardła |
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
|
| |
Bardzo często | Leukopenia, | Neutropenia |
|
| niedokrwistość, |
|
|
| neutropenia, |
|
|
| małopłytkowość |
|
|
Często |
| Leukopenia, | Niedokrwistość |
|
| niedokrwistość, | niedobarwliwa |
|
| małopłytkowość |
|
Zaburzenia układu immunologicznego |
|
| |
Często |
|
| Reakcje alergiczne |
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
|
| |
Bardzo często | Anoreksja |
|
|
Często |
|
| Odwodnienie, |
|
|
| wyniszczenie |
Niezbyt często |
| Anoreksja |
|
Zaburzenia psychiczne |
|
| |
Często |
|
| Niepokój, depresja, |
|
|
| bezsenność |
Zaburzenia układu nerwowego |
|
| |
Często | Parestezje, |
| Ból głowy, zawroty |
| senność |
| głowy, neuropatia, |
|
|
| wzmożone napięcie |
Niezbyt często |
| Parestezje, |
|
|
| senność |
|
Zaburzenia oka |
|
|
|
Często |
|
| Zapalenie spojówek |
Zaburzenia serca |
|
|
|
Często |
|
| Zaburzenia sercowo- |
|
|
| naczyniowe |

Zaburzenia naczyniowe
Często |
|
| Rozszerzenie naczyń |
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia |
| ||
Często |
|
| Duszność, narastający |
|
|
| kaszel |
Zaburzenia żołądka i jelit |
|
| |
Bardzo często | Zaparcia, biegunka, |
|
|
| nudności, zapalenie |
|
|
| jamy ustnej, wymioty |
|
|
Często | Ból brzucha, | Nudności, zapalenie jamy | Owrzodzenie jamy |
| niestrawność, | ustnej, wymioty, ból | ustnej, zapalenie |
| owrzodzenie jamy | brzucha, biegunka | przełyku, nudności i |
| ustnej |
| wymioty, zapalenie |
|
|
| żołądka, utrudnienie |
|
|
| połykania, suchość |
|
|
| jamy ustnej, wzdęcia, |
|
|
| zapalenie dziąseł, |
|
|
| zaburzenia smaku |
Niezbyt często |
| Zaparcia, niestrawność, |
|
|
| owrzodzenie ust |
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
|
| |
Bardzo często | PPE*, łysienie, wysypka | PPE* |
|
Często | Suchość skóry, | Łysienie, wysypka | Wysypka |
| odbarwienie skóry |
| pęcherzykowa, świąd, |
|
|
| złuszczające zapalenie |
|
|
| skóry, zmiany skórne, |
|
|
| wysypka grudkowo- |
|
|
| plamkowa, potliwość, |
|
|
| trądzik, owrzodzenie |
|
|
| skóry |
Zaburzenia |
| ||
Często |
|
| Ból pleców, ból mięśni |
Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
|
| |
Często |
|
| Bolesne oddawanie |
|
|
| moczu |
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi |
|
| |
Często |
|
| Zapalenie pochwy |
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
|
| |
Bardzo często | Osłabienie, zaburzenia |
|
|
| błony śluzowej |
|
|
Często | Gorączka, ból | Osłabienie, zaburzenia | Dreszcze, ból w klatce |
|
| błony śluzowej, ból | piersiowej, złe |
|
|
| samopoczucie, obrzęki |
|
|
| obwodowe |
Niezbyt często |
| Gorączka |
|
Badania diagnostyczne |
|
|
|
Często |
|
| Zmniejszenie masy |
|
|
| ciała |
*erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (zespół
Zaburzenie czynności szpiku występowało zazwyczaj w stopniu niewielkim lub średnim i reagującym na leczenie. Posocznicę związaną z leukopenią obserwowano rzadko (<1%). Zastosowanie czynnika wzrostu było konieczne rzadko (<5%), natomiast przetoczenie krwi było konieczne u około 15% pacjentek (patrz punkt 4.2).
W podgrupie 410 pacjentek z rakiem jajnika klinicznie znaczące odchylenia parametrów laboratoryjnych odnotowane w badaniach klinicznych produktu Caelyx dotyczyły stężenia całkowitej bilirubiny (zwykle u pacjentek z przerzutami do wątroby) (5%) i stężenia kreatyniny w surowicy (5%). Zwiększenie aktywności AspAT zgłaszano rzadziej (<1%).
Pacjenci z guzami litymi: w większej grupie 929 pacjentów z guzami litymi (włączając podgrupę z rakiem piersi i rakiem jajnika), otrzymujących głównie dawkę 50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie, profil bezpieczeństwa i częstość występowania działań niepożądanych są porównywalne do obserwowanych u pacjentów z rakiem piersi i rakiem jajnika leczonych w badaniach podstawowych.
Pacjenci ze szpiczakiem mnogim
W badaniu klinicznym III fazy, spośród 646 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jeden rzut leczenia, 318 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone składające się z produktu Caelyx w dawce 30 mg/m2 pc.w postaci 1- godzinnego wlewu podanego w 4. dniu cyklu po podaniu bortezomibu stosowanego w dawce 1,3 mg/m² w dniach 1., 4., 8. oraz 11. co 3 tygodnie, lub bortezomib stosowany w monoterapii. W tabeli 7. wyszczególniono działania niepożądane, które wystąpiły u ≥5% pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone produktem Caelyx z bortezomibem.
Neutropenia, małopłytkowość oraz niedokrwistość należały do najczęściej występujących przypadków toksyczności hematologicznej stwierdzanych w czasie leczenia produktem Caelyx w skojarzeniu
z bortezomibem jak również w czasie monoterapii bortezomibem. Częstość występowania neutropenii 3. i 4. stopnia była większa w grupie pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną niż w grupie otrzymującej monoterapię (odpowiednio, 28% oraz 14%). Częstość występowania małopłytkowości 3. i 4. stopnia była większa w grupie pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną niż w grupie otrzymującej monoterapię (odpowiednio, 22% oraz 14%). Częstość występowania niedokrwistości była podobna w obydwu grupach (odpowiednio, 7% oraz 5%).
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej obserwowano częściej w grupie pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone (16%) niż w przypadku monoterapii bortezomibem (3%), większość przypadków stwierdzono w stopniu ≤ 2. Stopień 3. stwierdzono u 2% w grupie pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone. Nie stwierdzono wystąpienia stopnia 4. zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.
- Invokana - Janssen-Cilag International N.V.
- Edurant - Janssen-Cilag International N.V.
- Rezolsta - Janssen-Cilag International N.V.
- Incivo - Janssen-Cilag International N.V.
- Olysio - Janssen-Cilag International N.V.
Lista leków na receptę. Producent: "Janssen-Cilag International N.V."
Występowanie nudności i wymiotów obserwowano częściej w grupie pacjentów, otrzymujących leczenie skojarzone (odpowiednio 40% i 28%) niż monoterapię (odpowiednio 32% i 15%),
a większość zaburzeń miała 1. lub 2. stopień nasilenia objawów.
Przerwanie leczenia jednym lub dwoma produktami z powodu działań niepożądanych było konieczne u 38% pacjentów. Do częstych działań niepożądanych, które prowadziły do zaprzestania leczenia bortezomibem i produktem Caelyx należały PPE, neuralgia, neuropatia obwodowa, czuciowa neuropatia obwodowa, małopłytkowość, zmniejszenie frakcji wyrzutowej mięśnia sercowego oraz zmęczenie.
Tabela 7. Działania niepożądane związane z leczeniem szpiczaka mnogiego obserwowane w badaniu klinicznym (produkt Caelyx podawany w dawce 30 mg/m2 pc. w skojarzeniu z bortezomibem w cyklu
Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100, <1/10); Niezbyt często (≥1/1000, <1/100)
CIOMS III
Objawy | Wszystkie stopnie | Stopnie 3/4 ** | Wszystkie stopnie |
niepożądane wg | n=318 | n=318 | n=318 |
układów | ( %) | ( 5% ) | |
|
|
|
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
|
| |
Często | Opryszczka, półpasiec | Półpasiec | Zapalenie płuc, zapalenie |
|
|
| nosogardzieli, zakażenia |
|
|
| górnych dróg |
|
|
| oddechowych, kandydoza |
|
|
| jamy ustnej |
Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
|
| |
Bardzo często | Niedokrwistość, | Neutropenia, |
|
| neutropenia, | małopłytkowość |
|
| małopłytkowość |
|
|
Często | Leukopenia | Niedokrwistość, | Gorączka neutropeniczna, |
|
| leukopenia | limfopenia |
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
|
| |
Bardzo często | Anoreksja |
|
|
Często | Zmniejszenie łaknienia | Anoreksja | Odwodnienie, |
|
|
| hipokaliemia, |
|
|
| hiperkaliemia, |
|
|
| hipomagnezemia, |
|
|
| hiponatremia, |
|
|
| hipokalcemia |
Niezbyt często |
| Zmniejszenie |
|
|
| łaknienia |
|
Zaburzenia psychiczne |
|
| |
Często | Bezsenność |
| Lęk |
Zaburzenia układu nerwowego |
|
| |
Bardzo często | Czuciowa neuropatia |
|
|
| obwodowa, neuralgia, ból |
|
|
| głowy |
|
|
Często | Neuropatia obwodowa, | Neuralgia, neuropatia | Letarg, osłabienie czucia, |
| neuropatia, parestezje, | obwodowa, | omdlenie, zaburzenia |
| polineuropatia, zawroty | neuropatia | czucia |
| głowy, zaburzenia smaku |
|
|
Niezbyt często |
| Ból głowy, czuciowa |
|
|
| neuropatia |
|
|
| obwodowa, |
|
|
| parestezje, |
|
|
| zawroty głowy |
|
Zaburzenia oka |
|
|
|

Często |
|
| Zapalenie spojówek |
Zaburzenia naczyniowe |
|
| |
Często |
|
| Niedociśnienie tętnicze, |
|
|
| ortostatyczne |
|
|
| niedociśnienie tętnicze, |
|
|
| nagłe zaczerwienienie, |
|
|
| nadciśnienie tętnicze, |
|
|
| zapalenie żył |
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia |
| ||
Często | Duszność |
| Kaszel, krwawienie z |
|
|
| nosa, duszność wysiłkowa |
Niezbyt często |
| Duszność |
|
Zaburzenia żołądka i jelit |
|
| |
Bardzo często | Nudności, biegunka, |
|
|
| wymioty, zaparcia, |
|
|
| zapalenie jamy ustnej |
|
|
Często | Ból brzucha, niestrawność | Nudności, biegunka, | Ból w górnym odcinku |
|
| wymioty, zapalenie | przewodu pokarmowego, |
|
| jamy ustnej | owrzodzenie jamy ustnej, |
|
|
| suchość w ustach, |
|
|
| zaburzenia połykania, |
|
|
| aftowe zapalenie jamy |
|
|
| ustnej |
Niezbyt często |
| Zaparcia, ból |
|
|
| brzucha, |
|
|
| niestrawność |
|
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
|
| |
Bardzo często | PPE*, wysypka |
|
|
Często | Suchość skóry | PPE* | Świąd, pokrzywka |
|
|
| grudkowa, alergiczne |
|
|
| zapalenie skóry, rumień, |
|
|
| nadmierna pigmentacja |
|
|
| skóry, punkcikowate |
|
|
| wybroczyny, łysienie, |
|
|
| wysypka polekowa |
Niezbyt często |
| Wysypka |
|
Zaburzenia |
| ||
Często | Bóle kończyn |
| Bóle stawów, bóle |
|
|
| mięśniowe, skurcze |
|
|
| mięśni, osłabienie siły |
|
|
| mięśniowej, bóle kostno- |
|
|
| mięśniowe, bóle kostno- |
|
|
| mięśniowe klatki |
|
|
| piersiowej |
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi |
|
| |
Często |
|
| Rumień moszny |
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często | Astenia, zmęczenie, |
|
|
| gorączka |
|
|
Często |
| Astenia, | Obrzęk obwodowy, |
|
| zmęczenie | dreszcze, objawy |
|
|
| grypopodobne, złe |
|
|
| samopoczucie, |
|
|
| hipertermia |
Niezbyt często |
| Gorączka |
|
Badania diagnostyczne |
|
|
|
Często | Zmniejszenie masy ciała |
| Zwiększenie aktywności |
|
|
| aminotransferazy |
|
|
| asparaginianowej, |
|
|
| zmniejszenie frakcji |
|
|
| wyrzutowej mięśnia |
|
|
| sercowego, zwiększenie |
|
|
| stężenia kreatyniny, |
|
|
| zwiększenie aktywności |
|
|
| aminotransferazy |
|
|
| alaninowej |
*Erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (zespół
**Stopień 3. / 4. ciężkości objawów niepożądanych jest opisany na podstawie objawów niepożądanych wszystkich stopni z całkowitą częstością występowania ≥ 5% (patrz objawy niepożądane wyszczególnione w pierwszej kolumnie).
Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS
Badania kliniczne z udziałem pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS, leczonych dawką 20 mg/m2 produktu Caelyx wskazują, że zaburzenie czynności szpiku było najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem produktem Caelyx, występującym bardzo często (w przybliżeniu u połowy pacjentów).
Leukopenia jest najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym po podaniu produktu Caelyx w tej populacji; obserwowano też neutropenię, niedokrwistość i małopłytkowość. Działania te mogą wystąpić we wczesnym etapie leczenia. Toksyczne działania hematologiczne mogą wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki. Należy okresowo przerwać leczenie produktem Caelyx, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. ANC) jest <1000/mm3 i(lub) liczba płytek jest <50 000/mm3. Równocześnie, w celu zwiększenia liczby krwinek, gdy ANC jest <1000/mm3, w kolejnych cyklach można podawać
W badaniach klinicznych produktu Caelyx działania niepożądane ze strony układu oddechowego występowały często. Mogą być one związane z oportunistycznymi zakażeniami w populacji pacjentów z AIDS. Zakażenia oportunistyczne są obserwowane u pacjentów z mięsakiem Kaposiego leczonych produktem Caelyx i są często obserwowane u pacjentów z indukowanym HIV niedoborem odporności. Najczęściej obserwowanymi w badaniach klinicznych zakażeniami oportunistycznymi były kandydoza, cytomegalia, opryszczka zwykła, zapalenie płuc wywołane Pneumocystis carinii, zakażenia Mycobacterium avium.
Tabela 8. Działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS. Częstości występowania określono wg. CIOMS III
Bardzo często (≥1/10); Często (≥1/100, <1/10); Niezbyt często (≥1/1000, <1/100)

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często | kandydoza jamy ustnej |
Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
|
Bardzo często | neutropenia, niedokrwistość, leukopenia |
Często | małopłytkowość |
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania |
|
Często | anoreksja |
Zaburzenia psychiczne |
|
niezbyt często | splątanie |
Zaburzenia układu nerwowego |
|
Często | zawroty głowy |
Niezbyt często | parestezje |
Zaburzenia oka |
|
Często | zapalenie siatkówki |
Zaburzenia naczyniowe |
|
Często | rozszerzenie naczyń |
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
Często | duszność |
Zaburzenia żołądka i jelit |
|
Bardzo często | nudności |
Często | biegunka, zapalenie jamy ustnej, wymioty, |
| owrzodzenie jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie |
| języka, zaparcie, nudności i wymioty |
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
|
Często | łysienie, wysypka |
Niezbyt często | erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa (PPE) |
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
|
Często | osłabienie, gorączka, ostre reakcje związane z |
| wlewem |
Badania diagnostyczne |
|
Często | zmniejszenie masy ciała |
Innymi mniej często (<5%) obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje nadwrażliwości obejmujące reakcje anafilaktyczne. Po wprowadzeniu do lecznictwa rzadko obserwowano występowanie wysypki pęcherzowej w tej populacji.
Klinicznie istotne odchylenia parametrów laboratoryjnych występowały często (≥5%). Były nimi zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności AspAT i stężenia bilirubiny. Uważa się, że są one spowodowane chorobą podstawową, a nie leczeniem produktem Caelyx. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby płytek występowało mniej często (<5%). Posocznicę wynikającą z leukopenii obserwowano rzadko (<1%). Niektóre z tych odchyleń mogą być związane z istniejącym zakażeniem HIV, a nie produktem Caelyx.
Wszystkie grupy pacjentów
U 100 spośród 929 pacjentów (10,8%) z guzami litymi opisano zgodnie z systemem Costart reakcje związane z wlewem w czasie leczenia produktem Caelyx: reakcje nadwrażliwości, reakcje rzekomoanafilaktyczne, skurcz oskrzeli, obrzęk twarzy, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pokrzywkę, ból pleców, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączkę, nadciśnienie, częstoskurcz, niestrawność, nudności, zawroty głowy, zaburzenia oddychania, zapalenie gardła, wysypkę, świąd, potliwość, reakcje w miejscu wstrzyknięcia i interakcje z innymi lekami. Zaprzestanie leczenia było konieczne rzadko, u 2% pacjentów. Podobną ilość przypadków reakcji związanych z wlewem (12,4%) i przypadków zaprzestania leczenia (1,5%) obserwowano u pacjentek z rakiem piersi. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt Caelyx w leczeniu skojarzonym z bortezomibem,
częstość występowania reakcji w miejscu podania infuzji wynosiła 3%. U pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS reakcje związane z wlewem charakteryzowały się nagłym zaczerwienieniem, skróconym oddechem, obrzękiem twarzy, bólem głowy, dreszczami, bólem pleców, uciskiem w klatce piersiowej i gardle, i(lub) niedociśnieniem. Spodziewana częstość ich występowania może wynosić od 5% do 10%. Bardzo rzadko, w związku z reakcjami związanymi z wlewem, obserwowano drgawki. U wszystkich pacjentów reakcje związane z wlewem występowały głównie podczas pierwszego wlewu. Chwilowe wstrzymanie wlewu zwykle likwiduje te objawy bez konieczności dalszego ich leczenia. U prawie wszystkich pacjentów leczenie produktem Caelyx może być wznowione po ustąpieniu objawów bez ich nawrotów. Reakcje związane z wlewem rzadko występują w kolejnych cyklach leczenia produktem Caelyx (patrz punkt 4.2).
U pacjentów leczonych produktem Caelyx zgłaszano występowanie zaburzeń czynności szpiku prowadzących do niedokrwistości, małopłytkowości, leukopenii i rzadko gorączki w przebiegu neutropenii.
Zapalenie jamy ustnej obserwowano u pacjentów otrzymujących ciągły wlew konwencjonalnej postaci chlorowodorku doksorubicyny. Także podczas leczenia produktem Caelyx występowało ono często. Nie przeszkadzało to w ukończeniu leczenia i zwykle nie wymagało dostosowania dawkowania, o ile zapalenie jamy ustnej nie utrudniało przyjmowania posiłków. W takim przypadku przerwa między dawkami może być wydłużona o 1 - 2 tygodnie, lub możliwe jest zmniejszenie dawki (patrz
punkt 4.2).
Zwiększenie częstości występowania zastoinowej niewydolności serca obserwowano podczas leczenia doksorubicyną po podaniu skumulowanej dawki >450 mg/m2 pc. w ciągu życia, lub po podaniu mniejszej dawki u pacjentów z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Biopsja mięśnia sercowego, wykonana u 9 spośród 10 pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS otrzymujących skumulowane dawki produktu Caelyx większe niż 460 mg/m2 pc., nie wykazała indukowanej przez antracykliny kardiomiopatii. Zalecana dawka produktu Caelyx u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS wynosi 20 mg/m2 pc. co 2 - 3 tygodnie. Skumulowana dawka, po której kardiotoksyczność stanowiłaby zagrożenie dla tych pacjentów (> 400 mg/m2 pc.), występowałaby po ponad 20 kursach leczenia produktem Caelyx przez 40 do 60 tygodni.
Wykonano także biopsję serca u 8 pacjentów z guzami litymi po skumulowanych dawkach antracyklin od 509 mg/m2 pc. do 1680 mg/m2 pc. Według skali Billinghama kardiotoksyczność wyniosła od 0 do 1,5 stopnia, co odpowiada brakowi lub łagodnej kardiotoksyczności.
W podstawowym badaniu III fazy wobec doksorubicyny, 58 spośród 509 (11,4%) losowo przydzielonych pacjentów (10 leczonych produktem Caelyx w dawce 50 mg/m2 pc. co 4 tygodnie wobec 48 leczonych doksorubicyną w dawce 60 mg/m2 pc. co 3 tygodnie) spełniło zdefiniowane w protokole badania kryteria kardiotoksyczności w czasie leczenia i(lub) w okresie obserwacji. Kardiotoksyczność zdefiniowano jako zmniejszenie wyjściowej wartości spoczynkowej frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. LVEF) o 20 punktów lub więcej, jeśli była w granicach normy, lub jej zmniejszenie o 10 punktów lub więcej jeśli była poniżej normy. Żaden z 10 pacjentów otrzymujących produkt Caelyx, który spełnił kryterium kardiotoksyczności LVEF, nie miał objawów zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF). Natomiast u 10 spośród 48 pacjentów otrzymujących doksorubicynę, którzy spełnili kryterium kardiotoksyczności LVEF, rozwinęły się także objawy CHF.
U pacjentów z guzami litymi, włączając podgrupę pacjentek z rakiem piersi i rakiem jajnika, leczonych dawką 50 mg/m2 pc. na cykl ze skumulowaną dawką antracyklin w ciągu życia do 1532 mg/m2 pc., częstość klinicznie istotnych zaburzeń czynności serca była mała. Spośród
418 pacjentów otrzymujących produkt Caelyx w dawce 50 mg/m2 pc. na cykl, mających zmierzoną wyjściową wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oraz co najmniej jeden kontrolny pomiar za pomocą angiografii metodą wielobramkową (MUGA scan), 88 pacjentów otrzymało skumulowaną dawkę antracykliny >400 mg/m2 pc.; dawka taka przy konwencjonalnej postaci doksorubicyny była związana z podwyższonym ryzykiem kardiotoksyczności. Jedynie u 13 spośród 88 pacjentów (15%)

obserwowano co najmniej jedną klinicznie istotną zmianę w LVEF, zdefiniowaną jako wartość LVEF poniżej 45% lub zmniejszenie wartości wyjściowej o co najmniej 20 punktów. Ponadto 1 pacjent (który otrzymał dawkę skumulowaną 944 mg/m2 pc.) przerwał badanie ze względu na objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca.
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnowotworowych uszkadzających DNA, u pacjentów poddanych leczeniu skojarzonemu z doksorubicyną obserwowano wtórne ostre białaczki szpikowe i mielodysplazje. Z tego powodu każdy pacjent otrzymujący doksorubicynę musi pozostawać pod kontrolą hematologiczną.
Pomimo że miejscowe zmiany martwicze powstałe w wyniku wynaczynienia obserwowano bardzo rzadko, produkt Caelyx jest uważany za środek drażniący. Badania na zwierzętach wskazują, że podanie chlorowodorku doksorubicyny w formie liposomalnej zmniejsza ryzyko uszkodzeń wynikających z wynaczynienia. W przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów wynaczynienia (np. piekący ból, rumień) należy natychmiast przerwać wlew i podać resztę leku do innej żyły. W celu złagodzenia reakcji miejscowych pomocny może być okład z lodu położony w miejscu wynaczynienia na około 30 minut. Produktu Caelyx nie wolno podawać drogą domięśniową lub podskórną.
Ponowne wystąpienie zmian skórnych spowodowanych wcześniejszą radioterapią występowało rzadko w czasie leczenia produktem Caelyx.
Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu
W Tabeli 9 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu Caelyx do obrotu. Częstości występowania podano zgodne z następującą konwencją:
Bardzo często | 1/10 |
Często | 1/100 do < 1/10 |
Niezbyt często | 1/1000 do < 1/100 |
Rzadko | 1/10 000, < 1/1,000 |
Bardzo rzadko | < 1/10 000 w tym pojedyncze przypadki |
Tabela 9. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu Caelyx do obrotu
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Bardzo rzadko | wtórne nowotwory jamy ustnej1 |
Zaburzenia naczyniowe |
|
Niezbyt często | choroba |
| zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żylna i |
| zator płucny |
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej |
|
Bardzo rzadko | rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- |
| Johnsona i |
| naskórka |
1 Przypadki wtórnego raka jamy ustnej stwierdzano u pacjentów narażonych na Caelyx długotrwale (ponad rok) oraz u pacjentów otrzymujących skumulowaną dawkę większą niż 720 mg/m2 pc. (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
4.9Przedawkowanie
Ostre przedawkowanie chlorowodorku doksorubicyny pogłębia toksyczne działania w postaci zapalenia błon śluzowych, leukopenii i małopłytkowości. Leczenie ostrego przedawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku obejmuje hospitalizację, podanie antybiotyków, przetoczenie płytek i granulocytów oraz objawowe leczenie zapalenia błon śluzowych.
5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki cytotoksyczne (antracykliny i substancje pochodne), kod ATC: L01DB01.
Mechanizm działania
Substancją czynną produktu Caelyx jest chlorowodorek doksorubicyny, cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy otrzymywany z Streptomyces peucetius var. caesius. Dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania doksorubicyny nie jest znany. Ogólnie uważa się, że zahamowanie syntezy DNA, RNA i syntezy białka jest odpowiedzialne za większość efektów cytotoksycznych. Jest to prawdopodobnie wynik wstawienia antracykliny między sąsiednie pary zasad w podwójnej helisie DNA, co uniemożliwia jej rozwinięcie konieczne do replikacji.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Randomizowane badanie III fazy, w którym badano produkt Caelyx wobec doksorubicyny u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami ukończyło 509 pacjentek. Określony w protokole cel badania, którym było wykazanie braku niższości produktu Caelyx względem doksorubicyny, został osiągnięty. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący wolnego od progresji okresu przeżycia (progression free survival - PFS) wynosił 1,00 (poziom ufności 95% dla HR=0,82 – 1,22). Po uwzględnieniu zmiennych prognostycznych współczynnik ryzyka przeżycia w okresie wolnym od progresji choroby był zgodny ze współczynnikiem ryzyka przeżycia w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat
Pierwszorzędowa analiza kardiotoksyczności wykazała, że ryzyko niepożądanych zdarzeń dotyczących serca w zależności od całkowitej dawki antracyklin było istotnie niższe po podaniu produktu Caelyx niż doksorubicyny (HR=3,16; p <0,001). Po podaniu dawki skumulowanej produktu Caelyx większej niż 450 mg/m2 pc. nie stwierdzono niepożądanych zdarzeń dotyczących serca.
Porównawcze badanie fazy III produktu Caelyx i topotekanu u pacjentek z nabłonkowym rakiem jajnika, po niepowodzeniu terapii pierwszego rzutu związkami platyny, zakończono u 474 pacjentek. Stwierdzono przedłużenie ogólnego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) u pacjentek leczonych produktem Caelyx w porównaniu z pacjentkami leczonymi topotekanem na co wskazuje współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) wynoszący 1,216 (95% CI; 1,000; 1,478), p=0,050. Współczynnik przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosił odpowiednio 56,3%; 34,7% i 20,2% w grupie otrzymującej produkt Caelyx w porównaniu do 54,0%; 23,6% i 13,2% w grupie otrzymującej topotekan.
W podgrupie pacjentek reagujących na związki platyny różnica była większa: HR wynosiło 1,432 (95% CI; 1,066; 1,923), p=0,017. Współczynnik przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosił odpowiednio 74,1%; 51,2% i 28,4% w grupie otrzymującej produkt Caelyx w porównaniu do 66,2%; 31,0% i 17,5% w grupie otrzymującej topotekan.
Wyniki leczenia były podobne w podgrupie pacjentek nie reagujących na związki platyny: HR wynosiło 1,069 (95% CI; 0,823; 1,387), p=0,618. Współczynnik przeżycia po 1, 2 i 3 latach wynosił
odpowiednio 41,5%; 21,1% i 13,8% w grupie otrzymującej produkt Caelyx w porównaniu do 43,2%; 17,2% i 9,5% w grupie otrzymującej topotekan.
Do randomizowanego, przeprowadzonego w równoległych grupach, otwartego, wieloośrodkowego badania fazy III oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność produktu Caelyx stosowanego w leczeniu skojarzonym z bortezomibem w porównaniu z bortezomibem stosowanym w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy w dotychczasowym leczeniu otrzymali co najmniej 1 cykl leczenia oraz u których nie stwierdzono progresji choroby w trakcie stosowania leczenia opartego o antracykliny, włączono 646 pacjentów. W badaniu stwierdzono znamienną poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego - czasu do progresji (TTP) w grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone produktem Caelyx z bortezomibem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii, na co wskazywała redukcja ryzyka (RR) o 35% (95% CI;
Analiza końcowa całkowitego przeżycia (OS) przeprowadzona po obserwacji z medianą czasu 8,6 lat wykazała brak znaczącej różnicy w OS pomiędzy obydwoma ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2 - 36,5 miesięcy) u pacjentów otrzymujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9 - 37,1 miesięcy) u pacjentów otrzymujących produkt Caelyx w leczeniu skojarzonym z bortezomibem.
5.2Właściwości farmakokinetyczne
Produkt Caelyx jest pegylowaną, liposomalną postacią chlorowodorku doksorubicyny długo przebywającą w układzie krążenia. Pegylowane liposomy zawierają wszczepione w powierzchnię segmenty hydrofilowego polimeru - metoksypolietylenoglikolu (MPEG). Liniowe ugrupowania MPEG wystają z powierzchni liposomu, tworząc ochronną otoczkę, która zmniejsza interakcje między podwójną warstwą lipidową i składnikami osocza. Pozwala to na wydłużenie czasu przebywania liposomów produktu Caelyx w krążeniu. Pegylowane liposomy są dostatecznie małe (przeciętna średnica w przybliżeniu 100 nm), aby mogły w nienaruszonej formie opuścić uszkodzone naczynia zaopatrujące guzy. Dowody przenikania pegylowanych liposomów z naczyń krwionośnych, ich wnikania i kumulacji w guzie, uzyskano u myszy z guzami nowotworowymi okrężnicy
Farmakokinetyka produktu Caelyx w osoczu ludzi znacznie odbiega od opisywanej w literaturze dla standardowych produktów doksorubicyny. Po podaniu mniejszych dawek (10 mg/m2 pc. – 20 mg/m2 pc.) produkt Caelyx wykazuje farmakokinetykę liniową. W zakresie dawek 10 mg/m2 pc. – 60 mg/m2 pc., farmakokinetyka produktu Caelyx była nieliniowa. Standardowy chlorowodorek doksorubicyny w znacznym stopniu ulega dystrybucji do tkanek (objętość dystrybucji 700 do 1100 l/m2 pc.) i szybkiej eliminacji (24 do 73 l/godz/m2 pc.). W przeciwieństwie do tego, profil farmakokinetyczny produktu Caelyx wskazuje, że pozostaje on głównie w objętości płynu naczyniowego i że klirens doksorubicyny z krwi jest zależny od nośnika liposomalnego. Doksorubicyna staje się dostępna po opuszczeniu przez liposomy naczynia i przejściu do kompartmentu tkankowego.
Po podaniu równoważnych dawek, wartości stężenia w osoczu i AUC dla produktu Caelyx, które odpowiadają głównie chlorowodorkowi doksorubicyny w postaci pegylowanych liposomów

(zawierających 90% do 95% oznaczanej doksorubicyny) są znacznie większe niż wartości uzyskiwane po standardowych produktach chlorowodorku doksorubicyny.
Produktu Caelyx nie należy stosować wymiennie z innymi produktami chlorowodorku doksorubicyny.
Farmakokinetyka populacyjna
Farmakokinetykę produktu Caelyx oceniano u 120 pacjentów z 10 różnych badań klinicznych, stosując zasady farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetykę produktu Caelyx w zakresie dawek od 10 mg/m2 pc. do 60 mg/m2 pc. najlepiej opisywały dwukompartmentowy nieliniowy model wchłaniania zerowego rzędu i eliminacja
Pacjentki z rakiem piersi
Farmakokinetyka produktu Caelyx oznaczona u 18 pacjentów z rakiem piersi była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,016 l/godz/m2 pc. (zakres 0,008 – 0,027 l/godz/m2 pc.), średnia centralna objętość dystrybucji wyniosła 1,46 l/m2 pc. (zakres 1,10 – 1,64 l/m2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 71,5 godz. (zakres 45,2 – 98,5 godz.).
- Myocet - L01DB01
- Pixuvri - L01DB11
Lista leków na receptę. Kod ATC: "L01DB"
Pacjentki z rakiem jajnika
Farmakokinetyka produktu Caelyx oznaczona u 11 pacjentek z rakiem jajnika była podobna do oznaczonej w większej populacji 120 pacjentów z różnymi typami raka. Średni wewnętrzny klirens wyniósł 0,021 l/godz/m2 pc. (zakres 0,009 – 0,041 l/godz/m2 pc., średnia centralna objętość dystrybucji wyniosła 1,95 l/m2 pc. (zakres 1,67 – 2,40 l/m2 pc.). Średni okres półtrwania wyniósł 75,0 godz. (zakres 36,1 – 125 godz.).
Pacjenci z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS
Farmakokinetykę produktu Caelyx w osoczu oceniano u 23 pacjentów z mięsakiem Kaposiego, którzy otrzymali pojedyncze dawki 20 mg/m2 pc. podawane w
Tabela 10. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z mięsakiem Kaposiego w przebiegu AIDS leczonych produktem Caelyx
Średnia ± błąd standardowy
Parametr | 20 mg/m2 pc. (n=23) | ||
Maksymalne stężenie w osoczu* (μg/ml) | 8,34 | ± 0,49 | |
Klirens osoczowy (l/godz/m2 pc.) | 0,041 | ± 0,004 | |
Objętość dystrybucji (l/m2 pc.) | 2,72 ± 0,120 | ||
AUC (µg/ml h) | 590,00 ± 58,7 | ||
okres półtrwania (godz) | 5,2 | ± 1,4 | |
okres półtrwania (godz) | 55,0 ± 4,8 |
* zmierzone w chwili zakończenia
5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach po wielokrotnym podaniu, wykonanych na zwierzętach, uzyskany profil toksykologiczny produktu Caelyx jest bardzo podobny do obserwowanego u ludzi otrzymujących długotrwale wlewy standardowego chlorowodorku doksorubicyny. W przypadku produktu Caelyx, w wyniku zamknięcia chlorowodorku doksorubicyny w pegylowanych liposomach te same działania występują z inną siłą, jak podano niżej.
Kardiotoksyczność
Badania na królikach wykazały, że kardiotoksyczność produktu Caelyx jest zmniejszona w porównaniu z konwencjonalnymi produktami chlorowodorku doksorubicyny.
Dermatologiczne objawy toksyczności
W badaniach, które wykonano po wielokrotnym podaniu produktu Caelyx szczurom i psom w dawkach podobnych do dawek klinicznych, obserwowano ciężkie zmiany zapalne skóry i tworzenie owrzodzeń. W badaniu na psach, częstość występowania i stopień ciężkości tych zmian były mniejsze dzięki zmniejszeniu dawki lub wydłużeniu przerwy między dawkami. Podobne zmiany skórne, które są opisywane jako erytrodyzestezja dłoniowo - podeszwowa, obserwowano u pacjentów po długotrwałym wlewie dożylnym (patrz punkt 4.8).
Reakcja rzekomoanafilaktyczna
Podczas badań toksykologicznych u psów, dotyczących wielokrotnego podania pegylowanych liposomów (placebo) obserwowano ostre reakcje charakteryzujące się niedociśnieniem, bladością błon śluzowych, ślinieniem, wymiotami i okresami nadmiernej, a następnie zmniejszonej aktywności ruchowej i letargu. Podobne, lecz słabiej nasilone reakcje wystąpiły również u psów, którym podawano produkt Caelyx i standardowy chlorowodorek doksorubicyny.
Wielkość niedociśnienia zmniejszano stosując premedykację środkami przeciwhistaminowymi. Jednakże reakcja ta nie zagrażała życiu i stan psów szybko się poprawiał po przerwaniu podawania leku.
Toksyczność miejscowa
Badania tolerancji po podaniu podskórnym wykazały, że produkt Caelyx, w porównaniu ze standardowym chlorowodorkiem doksorubicyny, powoduje słabsze podrażnienie miejscowe lub uszkodzenia tkanek w przypadku wynaczynienia.
Mutagenność i rakotwórczość
Mimo braku badań z produktem Caelyx wiadomo, że chlorowodorek doksorubicyny, czynny farmakologicznie składnik produktu, jest mutagenny i rakotwórczy. Same pegylowane liposomy (placebo) nie są mutagenne ani rakotwórcze.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Produkt Caelyx po podaniu pojedynczej dawki 36 mg/kg mc. myszom powodował łagodną do umiarkowanej atrofię jajników i jąder. Zmniejszenie masy jąder i hipospermia występowały u szczurów po wielokrotnych dawkach ≥ 0,25 mg/kg mc./dobę. U psów po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg/kg mc./dobę obserwowano rozległą degenerację kanalików nasiennych i wyraźne zmniejszenie spermatogenezy (patrz punkt 4.6).
Nefrotoksyczność
W badaniu wykazano, że Caelyx w jednorazowej dożylnej dawce ponad dwukrotnie większej od dawki terapeutycznej powoduje wystąpienie nefrotoksyczności u małp. Nefrotoksyczność była również obserwowana po zastosowaniu nawet niższych jednorazowych dawek chlorowodorku doksyrubicyny u szczurów i królików. Ponieważ ocena danych, zebranych po wprowadzeniu produktu Caelyx do obrotu, dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów, nie wskazuje na znaczącą nefrotoksyczność produktu Caelyx, wyniki uzyskane u małp mogą nie mieć istotnego związku z oceną ryzyka u ludzi.
6.DANE FARMACEUTYCZNE
6.1Wykaz substancji pomocniczych
sól sodowa
40
całkowicie uwodorniona fosfatydylocholina sojowa (HSPC) cholesterol
amonu siarczan sacharoza histydyna
woda do wstrzykiwań kwas solny
sodu wodorotlenek
6.2Niezgodności farmaceutyczne
Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.
6.3Okres ważności
20 miesięcy.
Po rozcieńczeniu:
-wykazano stabilność fizyczną i chemiczną produktu w ciągu 24 godzin w temperaturze od 2 C do 8 C;
-z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być użyty natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiada osoba podająca lek. Roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2 C do 8 C, nie dłużej niż 24 godziny;
-częściowo zużyte fiolki wyrzucić.
6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w lodówce (2 - 8 C).
Nie zamrażać.
W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
6.5Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka szklana ze szkła typu I zamykana silikonowanym szarym korkiem bromobutylowym i kapslem aluminiowym, o objętości 10 ml (20 mg) lub 25 ml (50 mg).
Produkt Caelyx jest dostępny w opakowaniach zawierających jedną lub 10 fiolek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Nie należy stosować produktu wykazującego oznaki wytrącenia osadu lub zawierającego jakiekolwiek stałe cząstki.
Należy zachować ostrożność w czasie przygotowywania roztworu produktu Caelyx. Konieczne jest używanie rękawiczek. Jeśli dojdzie do kontaktu produktu Caelyx ze skórą lub błoną śluzową, należy natychmiast umyć je dokładnie mydłem i wodą. Przygotowanie produktu Caelyx i jego usuwanie musi odbywać się w sposób przyjęty dla innych leków przeciwnowotworowych, zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Należy ustalić dawkę produktu Caelyx przeznaczoną do podania (na podstawie zalecanego dawkowania i powierzchni ciała pacjenta). Pobrać odpowiednią objętość produktu Caelyx do jałowej strzykawki. Należy ściśle przestrzegać zasad postępowania aseptycznego, ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Odpowiednia dawka produktu Caelyx musi być przed podaniem rozcieńczona w 5% (50 mg/ml) roztworze glukozy do infuzji. W przypadku dawek <90 mg produkt należy rozcieńczyć w 250 ml, natomiast dla dawek ≥90 mg należy go rozcieńczyć w 500 ml. Roztwór może być podawany we wlewie przez 60 minut lub 90 minut, zgodnie ze szczegółowymi informacjami zawartymi w punkcie 4.2.
Zastosowanie jakiegokolwiek innego roztworu niż 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy do infuzji, bądź obecność jakiegokolwiek środka bakteriostatycznego, np. alkoholu benzylowego, może spowodować wytrącenie produktu Caelyx.
Zaleca się, aby zestaw do wlewu produktu Caelyx był połączony przez rozgałęzienie boczne cewnika z wlewem dożylnym 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy. Wlew może być podawany do żyły obwodowej. Nie używać wbudowanych filtrów infuzyjnych.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
Belgia
8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/96/011/001
EU/1/96/011/002
EU/1/96/011/003
EU/1/96/011/004
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
- Brintellix
- Cancidas (caspofungin msd)
- Adrovance
- Pioglitazone teva
- Edarbi
- Posaconazole sp
Lista leków na receptę:
Data wydania pierwszego pozwolenia: 21 czerwiec 1996
Data przedłużenia pozwolenia: 19 maj 2006
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.
Komentarze