Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine SUN (capecitabine) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nazwa lekarstwaCapecitabine SUN
Kod ATCL01BC06
Substancjacapecitabine
ProducentSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Capecitabine SUN 150 mg tabletki powlekane.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kapecytabiny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 20,69 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

obrotu

 

Capecitabine SUN 150 mg tabletki powlekane są jasnobrozoskwiniowe, podowójnie wypukłe, o

wymiarach 11,5 mm x 5,7 mm, z oznaczeniem „150” na jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej

stronie.

dopuszczenie

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

4.1Wskazania do stosowania

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

Kapecytabina jest wskazana w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III

(stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1).

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

Kapecytabina jest wskazana w leczeniu chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

(patrz punkt 5.1).

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapecytabina jest wskazana w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka

w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1).

 

Produkt

 

 

 

 

 

Kapecytabina w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) wskazana jest w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawans wanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. Kapecytabina jest również wskazana w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Kapecytabina powinna być przepisywana tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m2 pc. oraz 1000 mg/m2 pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1).

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi

W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m2 pc. podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m2 pc.) przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy.

Leczenie skojarzone

Rak okrężnicy oraz rak żołądka

W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do

800-1000 mg/m2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową

przerwą, lub do 625 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W

pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą,obrotu

a dawka

leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m2

irynotekanu wynosi 200 mg/m2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu doschematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowejdopuszczeniekapecytabiny. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy

zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują

 

 

 

na

kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapis mi charakterystyki produktu leczniczego

oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania

Rak piersi

 

 

pozwolenia

leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy stadium III powinien wynosić 6 miesięcy.

W leczeniu skojarzonym z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi

 

 

nego

 

1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu

 

ż

 

 

wa

 

 

wynosi 75 mg/m2 pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie. U pacjentów

otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy

podać wstępnie doustne kortykosteroidy,bez

takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w

charakterystyce produktu

leczniczy

 

zego docetakselu.

Produkt

 

 

Obliczenia dawki kapecytabiny

Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m2 pc.

 

 

 

 

 

Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pełna dawka

 

 

Liczba tabletek po

Dawka

 

Dawka zmniejszona

 

 

 

 

150 mg i (lub) 500 mg

zmniejszona (75%)

 

(50%)

 

 

 

 

 

na jedno podanie

 

 

 

 

 

 

 

1250 mg/m2

 

 

(każde podanie

950 mg/m2

 

 

625 mg/m2

 

 

 

 

powinno mieć miejsce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rano i wieczorem)

 

 

 

 

 

Powierzchnia

Dawka na jedno

 

150 mg

 

500 mg

Dawka na jedno

 

Dawka na jedno

ciała (m2)

podanie (mg)

 

 

 

 

 

 

podanie (mg)

 

podanie (mg)

≤1,26

 

 

-

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

-

 

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

do

 

 

1,93 – 2,06

 

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 2: Wyliczone standardowe

i zmniejszone

dawki w

zależnościdopuszczenieod powierzchni ciała dla

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

dawki początkowej kapecytabiny 1000 mg/m napc.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dawka 1000 mg/m2 (dwa razy na dobę)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pełna dawka

 

 

Liczba tabletek

Dawka zmniejszona

Dawka zmniejszona

 

 

 

 

 

150 mg i/lub 500 mg

(75%)

 

 

(50%)

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg/m

 

 

na j dno podanie

750 mg/m

 

 

500 mg/m

 

 

 

 

(każde podanie

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

powinno mieć miejsce

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

rano i wieczorem)

 

 

 

 

 

≤1,26

 

1150leczniczy

 

 

 

 

 

 

Powierzchnia

 

Dawka na jedno

150 mg

 

500 mg

Dawka na jedno

 

Dawka na jedno

ciała (m2)

 

podanie (mg)

 

 

 

 

 

 

podanie (mg)

 

podanie (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

 

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

 

-

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

 

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia

Zalecenia ogólne

Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania

leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksyczności, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności:

Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej)

 

Stopień

Zmiany dawki w okresie podawania

Modyfikacja dawki podczas

 

toksyczności*

 

 

leku

 

 

 

następnego cyklu/podania

 

 

 

 

 

 

 

 

(% dawki początkowej)

Stopień 1

 

Dawkowanie bez zmian

 

 

Dawkowanie bez zmian

Stopień 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-sze wystąpienie

 

Przerwać leczenie do jego ustąpienia

 

 

100%

objawu

 

 

 

 

 

 

2-gie wystąpienie

 

 

 

 

 

 

 

 

75%

objawu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3-cie wystąpienie

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

objawu

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

4-te wystąpienie

 

Odstawić lek na stałe

 

 

 

nie dotyczy

objawu

 

 

 

 

 

 

 

do

 

Stopień 3

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2-gie wystąpienie

 

Przerwać leczenie do jego ustąpienia

 

50%

1-sze wystąpienie

 

 

 

75%

objawu

 

 

 

 

 

 

objawu

 

 

 

 

na

 

 

 

 

3-cie wystąpienie

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

nie dotyczy

 

Odstawić lek na stałe

 

 

 

objawu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopień 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-sze wystąpienie

 

Odstawić lek na stałe

 

 

 

 

50%

objawu

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

lub

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

jeśli lekarz uzna kontynuację leczenia

 

 

 

 

 

 

za będącą wwanajlepszym interesie

 

 

 

 

 

 

 

chorego należybez

przerwać leczenie do

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2-gie wystąpienie

 

Odstawić lek na stałe

 

 

 

nie dotyczy

objawu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

* Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo-podeszwowego oraz hiperbilirubinemii, patrz punkt 4.4.

Hematologia

Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 109/l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 109/l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 109/l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji.

Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia.

W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np. neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku.

Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) lecznicze(-y) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia.

To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej

w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami

zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki

produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.

do

obrotu

Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych

 

 

 

Zaburzenia czynności wątroby

 

 

 

Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z

 

 

 

dopuszczenie

niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji

 

 

na

 

na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

pozwolenia

 

 

 

 

 

Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny

poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania

 

nego

działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens

ż

wa

 

kreatyniny 30-50 ml/min w momencie pl nowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością

populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia,

wskazane jest obniżenie dawki lekubezdo 75% dawki początkowej 1250 mg/m2. U pacjentów z

umiarkowaną niewydolnościąleczniczynerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m2. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny

51-80 ml/min w momencie planowania leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Zaleca się uważneProduktmonitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnia 2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej).

Pacjenci w wieku podeszłym

W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym. Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych.

Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat.

-W leczeniu skojarzonym z docetakselem: u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie

początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m2 pc. dwa razy na dobę). Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę.

Dzieci i mŀodzież

Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi.

Sposób podawania

Tabletki kapecitabiny powinny być poŀykane i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiŀku.

4.3Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

 

punkcie 6.1 lub fluorouracyl.

 

 

 

-

Wywiad obciążony ciężkimi i nietypowymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami.

-

Wiadomy niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).

-

Okres ciąży i laktacji.

 

 

obrotu

-

Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia.

 

do

-

Ciężką niewydolność wątroby.

dopuszczenie

 

-

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).

 

 

-

Leczenie sorywudyną lub jej analogami np. brywudyną (patrz punkt 4.5).

-

Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczych wykorzystywanych w

 

kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego nie należy stosować.

4.4

 

na

 

 

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności,

zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszw wy (skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja

dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe

 

 

 

nego

odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kol jnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być

obniżone.

 

ż

wa

 

 

 

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunkąbez

należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia,

uzupełniać płyny i elektrolity.leczniczyMoże być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np. w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania.

loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia

Biegunka 4. stopniaProduktoznacza 10 lub więcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub

konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Odwodnienie. Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolnośc nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia kapecytabiną, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2).

Zespół dłoniowo-podeszwowy (określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy). Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie,

bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3. to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny. Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych kapecytabiny.

Kardiotoksyczność. Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki

wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z

chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurczobrotukomorowy typu

torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolnośćdo

mięśnia sercowego i

kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabinądopuszczenie. Należy zachować szczególną Hipo- lub hiperkalcemia. Hipo - lub hiperkalcemię opisywano pacjentów leczonych kapecytabiną.

ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią, chorobą wieńcową (patrz punkt 4.8).

 

 

na

Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz

punkt 4.8).

pozwolenia

 

 

 

Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów

z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania

przerzutów do ośrodkowego układu nerwow go lub neuropatii (patrz punkt 4.8).

 

nego

ż

wa

 

Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe. Należy zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub

zaburzeniami elektrolitowymi, gdyżbezmogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną.

Leczenie lekami przeciwzakrleczniczyepowymi pochodnymi kumaryny. W badaniu klinicznym interakcji lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie

średniego AUC (+57%)Produktdla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w wyniku zahamowania systemu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. Pacjenci otrzymujący jednoczesne leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby. Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN.

Zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD). Rzadko, niespodziewane objawy ciężkiej toksycznośći (np. zapalenie bŀony śluzowej jamy ustnej, biegunka, neutropenia, neurotoksyczność) po zastosowaniu 5-fluorouracylu były związane z niedoborem aktywności dehydrogenazy pirymidynowej (DPD). Dlatego też, nie można wykluczyć związku między zmniejszoną aktywnością DPD a zwiększeniem się, potencjalnie śmiertelnych, objawów toksyczności po zastosowaniu 5-fluorouracylu. Chorzy z rozpoznanym niedoborem dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) nie powinni być leczeni kapecytabiną (patrz punkt 4.3). U chorych leczonych kapecytabiną, u których brak aktywności dehydrogenazy pirymidynowej nie był wcześniej rozpoznany mogą występować zagrażające życiu toksyczne objawy ostrego przedawkowania leku (patrz punkt 4.9). W przypadku wystąpienia objawów 2-4 stopnia toksyczności leczenie musi być niezwłocznie przerwane do czasu ustąpienia obserwowanego objawu toksyczności. Decyzja o odstawieniu leku na stałe powinna być podjęta na podstawie oceny klinicznej, czasu pojawienia się, czasu trwania i stopnia ciężkości obserwowanych objawów toksyczności.

Powikłania okulistyczne. pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych.

Ciężkie reakcje skórne. Kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórneobrotutakie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczeniedo kapecytabina powinno być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcje skórne.

Substancje pomocnicze. Jako, że ten produkt leczniczy zawiera bezwodną laktozę jako substancję

pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-

galaktozy.

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi inne rodzaje interakcji

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych.

 

 

 

nego

 

 

 

Interakcje z innymi lekami

 

ż

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Substraty cytochromu P-450 2C9: pozabez

badaniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych

badań dotyczących interakcji lekowych miedzy kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9

(np. fenytoiną). Patrz równileczniczyż interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i

punkt 4.4.

Produkt

 

Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny: Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych.

Fenytoina: W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy.

Kwas folionwy/ kwas foliowy: Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu foliowego wykazały, że kwas folionwy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas folionwy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m2 pc. na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę).

Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego.

Sorywudyna i pochodne: opisano istotną klinicznie interakcję między sorywudyną i 5-FU wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez sorywudynę. Interakcja ta prowadząca do

zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też kapecytabiny nie

wolno stosować jednocześnie z sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna (patrz

punkt 4.3). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia

obrotu

 

sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną.

Leki zobojętniające: badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierającychdo

wodorotlenek

glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabinydopuszczenie. Stwierdzono niewielki wzrost Allopurinol: obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; możliwym zmniejszeniem

stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL).

 

 

na

skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną.

pozwolenia

 

Interferon alfa: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z

interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m2 pc. na dobę, w porównaniu do 3000 mg/m pc. na dobę, gdy kapecytabinanegost sowana była w monoterapii.

ż Radioterapia: maksymalna tolerowanawad wka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego

według schematu przerywanego wynosibez 3000 mg/m2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m2 na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcieleczniczysześciotygodniowego kursu radioterapii.

Oksaliplatyna: nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną Produktplatynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem.

Bewacyzumab: nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcje z pokarmem

We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu

30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenia należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka. Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne leczniczego kapecytabiny dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku

wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyndo

obrotu

 

Kapecytabina ma niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.

4.8 Działania niepożądane

 

 

na

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

 

 

 

 

Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jest party na danych pochodzących od ponad

 

pozwolenia

 

 

3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w m noterapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi

schematami chemioterapii w różnych wskazaniach.nego

Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej

 

ż

 

 

 

w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach

 

wa

 

 

 

leczenia uzupełniającego raka jelitabezgrubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1.

Do najczęściej zgłaszanychleczniczy(lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych z leczeniem należały doleg iwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha,Produktzapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa), zmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Kapecytabina w monoterapii

Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796). Każde działanie niepożądane leku

zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych.

Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

Układ narząd

 

 

Bardzo często

 

Często

 

Niezbyt często

Rzadko/ Bardzo

 

 

Wszystkie stopnie

 

Wszystkie stopnie

 

Ciężkie i (lub)

rzadko

 

 

 

 

(Doświadczenie po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zagrażające życiu

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(stopień 3-4) lub

obrotu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uważane za istotne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medycznie

 

Zakażenia i

 

-

 

 

 

zakażenia wirusem

 

posocznica, zakażenie

 

zarażenia

 

 

 

 

 

opryszczki, zapalenia

dróg moczowych,

 

pasożytnicze

 

 

 

 

 

nosogardła, zakażenia

zapalenie tkanki

 

 

 

 

 

 

 

 

dolnych dróg

 

podskórnej, zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

oddechowych

 

migdałków, zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gardła, kandydoza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jamy ustnej, grypa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nieżyt żołądkowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jelitowy, zakażenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

grzybicze, zakażenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ropień zęba

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

Nowotwory

 

-

 

 

 

-

 

 

 

tłuszczak

 

 

 

łagodne, złośliwe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i nieokreślone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi

 

-

 

 

 

neutropenia,

na

g rączka

 

 

 

i układu

 

 

 

 

 

niedokrwistość

neutropeniczna,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chłonnego

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

pancytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leukopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

niedokrwistość

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemolityczna,

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zwiększenie wartości

 

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

INR (międzynardowy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

współczynnik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

znormalizowany)/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zwiększony czas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protrąbinowy

 

 

 

Zaburzenia

 

-

 

 

 

-

 

 

 

nadwrażliwość

 

 

o

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

układu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

immunologiczneg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

jadłowstręt

 

odwodnienie,

 

cukrzyca,

 

 

 

metabolizmu i

 

 

 

 

 

zmniejszenie masy

 

hipokaliemia,

 

 

 

odżywiania

 

 

 

 

 

ciała

 

 

zaburzenia łaknienia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedożywienie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertriglicerydemia,

 

Zaburzenia

 

-

 

 

 

bezsenność, depresja

stan splątania, napady

 

psychiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paniki, nastrój

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

przygnębienia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszenie libido

 

Zaburzenia

 

-

 

 

 

bóle głowy, letarg,

 

afazja, pogorszenie

leukoencefalopatia

układu

 

 

 

 

 

zawroty głowy,

 

pamięci, ataksja,

 

toksyczna (bardzo

nerwowego

 

 

 

 

 

parestezje, zaburzenia

omdlenia, zaburzenia

rzadko)

 

 

 

 

 

 

smaku

 

 

równowagi, zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

czucia, neuropatia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obwodowa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Układ narząd

 

Bardzo często

 

Często

 

Niezbyt często

Rzadko/ Bardzo

 

 

Wszystkie stopnie

Wszystkie stopnie

 

Ciężkie i (lub)

rzadko

 

 

 

(Doświadczenie po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zagrażające życiu

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(stopień 3-4) lub

obrotu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uważane za istotne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medycznie

 

Zaburzenia oka

 

-

 

 

zwiększone

 

zmniejszenie ostrości

zwężenie przewodu

 

 

 

 

 

łzawienie, zapalenie

 

widzenia, podwójne

łzowego (rzadko),

 

 

 

 

 

spojówek,

 

widzenie

 

zaburzenia rogówki

 

 

 

 

 

podrażnienie oka

 

 

 

(rzadko), zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rogówki (rzadko),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punktowe zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rogówki (rzadko)

Zaburzenia ucha

 

-

 

 

-

 

 

 

zawroty głowy, bóle

 

i błędnika

 

 

 

 

 

 

 

 

uszu

 

 

Zaburzenia serca

 

-

 

 

-

 

 

 

niestabilna dławica

migotanie komór

 

 

 

 

 

 

 

 

 

piersiowa, dławica

(rzadko),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

piersiowa,

obrotu

wydłużenie odstępu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedokrwienie mięśnia

QT (rzadko),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sercowego, migotanie

częstoskurcz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

przedsionków,

 

komorowy typu

Zaburzenia

 

-

 

 

zakrzepowe zapalenie

zaburzenia rytmu,do

Torsade de pointes

 

 

 

dopuszczeniezakrzepica żył

 

(rzadko),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tachykardia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tachykardia zatokowa,

bradykardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kołatanie serca

 

(rzadko), skurcz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

naczyń (rzadko)

naczyniowe

 

 

 

 

żył

 

pozwolenia

na

głębokich,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedociśnienie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nadciśnienie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wybroczyny

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punkcikowate,

 

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

uderzenia gorąca,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obwodowe uczucie

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

zimna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

-

 

bez

duszność, krwawienie

zatorowość płucna,

 

układu

 

 

leczniczy

z nosa, kaszel,

 

odma płucna,

 

 

oddechowego,

 

 

 

płynotok

 

 

krwioplucie, astma,

 

 

 

 

 

 

 

 

klatki piersiowej

 

 

 

 

 

 

 

 

duszność wysiłkowa

 

i śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

Produkt

 

 

krwawienie z

 

niedrożność jelit,

 

 

biegunka,

 

 

 

żołądka i jelit

 

wymioty,

 

przewodu

 

wodobrzusze,

 

 

 

 

nudności,

 

pokarmowego,

 

zapalenie jelit,

 

 

 

 

zapalenie jamy

 

zaparcia, bóle w

 

zapalenie błony

 

 

 

 

ustnej, bóle

 

górnej części

 

śluzowej żołądka,

 

 

 

brzucha

 

brzucha, objawy

 

zaburzenia połykania,

 

 

 

 

 

 

dyspeptyczne,

 

bóle w dolnej części

 

 

 

 

 

 

wzdęcia, suchość w

 

brzucha, zapalenie

 

 

 

 

 

 

ustach, luźne stolce

 

przełyku, uczucie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyskomfortu w obrębie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

brzucha, refluks

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

żołądkowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

przełykowy, zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okrężnicy, krew w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stolcu

 

 

Zaburzenia

 

-

 

 

hiperbilirubinemia,

 

żółtaczka

 

niewydolność

wątroby i dróg

 

 

 

 

odchylenia wyników

 

 

 

wątroby (rzadko),

żółciowych

 

 

 

 

testów wątrobowych

 

 

 

cholestatyczne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie wątroby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(rzadko)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Układ narząd

 

Bardzo często

 

 

Często

 

Niezbyt często

 

Rzadko/ Bardzo

 

 

 

Wszystkie stopnie

 

 

Wszystkie stopnie

 

Ciężkie i (lub)

 

rzadko

 

 

 

 

 

 

 

(Doświadczenie po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zagrażające życiu

 

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(stopień 3-4) lub

 

obrotu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uważane za istotne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medycznie

 

 

 

Zaburzenia skóry

 

zespół

 

wysypka, łysienie,

 

pęcherze, owrzodzenie

toczeń

 

i tkanki

 

erytrodystezji

 

rumień, suchość

 

skóry, wysypka,

 

rumieniowaty

 

podskórnej

 

dłoniowo-

 

skóry, świąd,

 

pokrzywka, reakcje

 

skórny (rzadko),

 

 

 

podeszwowej

 

hiperpigmentacja

 

nadwrażliwości na

 

ciężkie reakcje

 

 

 

 

 

 

skóry, wysypka

 

światło, rumień

 

skórne takie jak

 

 

 

 

 

 

plamista, łuszczenie

 

dłoniowy, obrzęk

 

zespół Stevensa-

 

 

 

 

 

 

skóry, zapalenie

 

twarzy, plamica,

 

Johnsona i

 

 

 

 

 

 

skóry, zaburzenia

 

nawrót objawów

 

toksyczne

 

 

 

 

 

 

pigmentacji, zmiany

 

popromiennych po

 

martwicze

 

 

 

 

 

 

w obrębie paznokci

 

kolejnym podaniu leku

oddzielanie się

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

naskórka (bardzo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rzadko) (patrz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punkt 4.4).

 

Zaburzenia

 

-

 

 

bóle kończyn, bóle

 

obrzęk stawów, bóle

 

 

 

mięśniowo-

 

 

 

 

pleców, bóle stawów

kości, bóle twarzy,obrotu

 

 

szkieletowe i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sztywność mięśniowodo

-

 

 

tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szkieletowa, osłabienie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mięśni

 

 

 

Zaburzenia nerek

 

-

 

 

-

 

 

 

 

wodonercze,

 

 

 

i dróg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nietrzymanie moczu,

 

 

 

moczowych

 

 

 

 

 

 

 

 

na

dopuszczeniekrwiomocz, oddawanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

moczu w nocy,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zwiększenie stężenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatyniny we krwi

 

 

 

Zaburzenia

 

-

 

 

-

 

 

pozwolenia

 

krwawienia z narządów

 

 

układu

 

 

 

 

 

 

nego

 

rodnych

 

 

 

rozrodczego i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

piersi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

zmęczenie

 

 

ż

 

 

obrzęki, dreszcze,

 

 

 

 

 

gorączka, obrzęk

 

 

 

 

ogólne i stany w

 

astenia

bez

wa

 

 

 

objawy grypopodobne,

 

 

 

obwodowy, złe

 

 

 

miejscu podania

 

 

leczniczy

samopoczucie, ból w

sztywnienie mięśni,

 

 

 

 

 

 

 

klatce piersiowej

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperatury ciała

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapecytabina w leczeniu skojarzonym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4). Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo w monoterapii ŀącznie z innymi produktami leczniczymi (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego).

Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny.

Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

Układ/narząd

 

 

Bardzo częste

 

 

 

Częste

 

 

Rzadko/ Bardzo

 

 

 

Wszystkie stopnie

 

Wszystkie stopnie

 

 

rzadko

 

 

 

 

 

 

(Doświadczenia po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu)

Zakażenia i

 

-

 

 

 

 

 

półpasiec, zakażenie układu

 

 

zarażenia

 

 

 

 

 

 

 

moczowego, kandydoza jamy

 

pasożytnicze

 

 

 

 

 

 

 

ustnej, zakażenie górnych dróg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oddechowych, nieżyt nosa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

grypa, +zakażenie, opryszczka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wargowa

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i

 

+neutropenia, +leukopenia,

 

depresja szpiku kostnego,

 

 

 

układu chłonnego

 

+niedokrwistość, +gorączka

+gorączka neutropeniczna

 

 

 

 

 

neutropeniczna,

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

małopłytkowość

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

-

 

 

 

 

 

nadwrażliwość

do

 

 

immunologicznego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

Zaburzenia

 

zmniejszenie łaknienia

 

hipokalemia, hiponatremia,

 

 

metabolizmu i

 

 

 

 

 

 

 

hipomagnezemia, hipokalcemia,

 

odżywiania

 

 

 

 

 

 

 

hiperglikemia

 

 

 

Zaburzenia

 

-

 

 

 

 

 

zaburzenia snu, niepokój

 

 

 

psychiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

Zaburzenia układu

parestezje i zaburzenia

 

neurotoksyczność, drżenia,

 

 

nerwowego

 

czucia, neuropatia

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

nerwoból, reakcje

 

 

 

 

 

obwodowa, obwodowa

 

nadwrażliwości, niedoczulica

 

 

 

neuropatia czuciowa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nieprawidłowe odczuwanie

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

smaku, bóle głowy

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

nadmierne łzawienie

 

zaburzenia widzenia, zespół

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

suchego oka, ból oka,

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

zaburzenie widzenia, nieostre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

widzenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ucha i

-

leczniczy

 

 

 

 

szumy uszne, niedosłuch

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

błędnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

-

 

 

 

 

 

migotanie przedsionków,

 

 

 

Zaburzenia

Produkt

 

 

 

 

 

niedokrwienie/zawał serca

 

 

 

obrzęki kończyn dolnych,

 

uderzenia gorąca, hipotonia,

 

 

naczyniowe

 

nadciśnienie tętnicze,

 

przełom nadciśnieniowy, nagłe

 

 

 

+zatorowość i zakrzepica

 

zaczerwienienie twarzy,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie żyły

 

 

 

Zaburzenia układu

ból gardła, zaburzenia

 

czkawka, ból gardła i krtani,

 

 

oddechowego, klatki

czucia w obrębie gardła

 

dysfonia

 

 

 

 

piersiowej i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka i

zaparcia, niestrawność

 

Krwawienie z górnego odcinka

 

jelit

 

 

 

 

 

 

 

przewodu pokarmowego,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

owrzodzenia jamy ustnej,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie żołądka, powiększenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obwodu brzucha, choroba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

refluksowa żołądkowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

przełykowa, ból w jamie ustnej,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zaburzenia połykania,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krwawienie z odbytnicy, bóle w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

podbrzuszu, pieczenie w jamie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ustnej, zaburzenia czucia w

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

okolicy ust, niedoczulica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4)

 

Układ/narząd

 

Bardzo częste

 

 

 

Częste

 

 

Rzadko/ Bardzo

 

 

 

Wszystkie stopnie

 

Wszystkie stopnie

 

 

rzadko

 

 

 

 

 

 

(Doświadczenia po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu)

 

 

 

 

 

 

 

 

okolicy ust, uczucie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dyskomfortu w jamie brzusznej

 

 

Zaburzenia wątroby

 

-

 

 

 

 

zaburzenia czynności wątroby

 

 

i dróg żółciowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i

 

łysienie, zaburzenia

 

 

nadmierna potliwość, wysypka

 

 

tkanki podskórnej

 

dotyczące paznokci

 

 

rumieniowa, pokrzywka, poty

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nocne

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

bóle mięśni, bóle stawów,

 

ból szczęki, skurcze mięśni,

 

 

 

mięśniowo-

 

bóle kończyn

 

 

 

szczękościsk, osłabienie mięśni

 

 

szkieletowe i tkanki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

łącznej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia nerek i

 

-

 

 

 

 

krwiomocz, białkomocz, spadek

ostra niewydolność

 

dróg moczowych

 

 

 

 

 

 

klirensu nerkowego kreatyniny,

nerek wtórna do

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesne oddawanie moczu

 

odwodnienia (rzadko)

 

 

 

 

 

 

 

 

(dyzuria)

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i

 

gorączka, osłabienie,

 

zapalenie błony śluzowej, bóle

 

 

stany w miejscu

 

+

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

 

 

senność, nietolerancja

 

kończyn, ból, dreszcze, ból w

 

 

podania leku

 

temperatur

 

 

 

 

klatce piersiowej, objawy

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

grypopodobne, +gorączka,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcja związana podaniem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wlewu, reakcja w miejscu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iniekcji, ból w miejscu podania

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wlewu, ból w miejscu iniekcji

 

 

Urazy, zatrucia i

 

-

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stłuczenia

 

 

 

 

 

powikłania po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

zabiegach

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dla każdego terminu

częstość została określona

odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w

odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3-4. Działania niepożądane są dodawane według

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem

leczenia skojarzonego.

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opis wybranych działań niepożądanych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

W przypadku kapecytabinyProdukt podawanej w dawce 1250 mg/m2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia

uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%. W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość

trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).

Biegunka (patrz punkt 4.4)

Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach.

Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4)

Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących

bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne

fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami i rakaobrotupiersi z przerzutami)

wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżejdo

0,1% po zastosowaniu

kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze

komorowe.

dopuszczenie

 

Encefalopatia

 

 

 

Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analiza danych dotyczących

 

 

 

na

bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w

monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%.

Szczególne populacje

 

pozwolenia

 

 

 

 

Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2)

 

 

 

nego

 

 

ż

 

 

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych

wa

 

 

 

kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z

docetakselem wykazała zwiększeniebezczęstości występowania związanych z leczeniem działań

niepożądanych stopnia 3. leczniczy4. oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w

porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną

w skojarzeniu z docetakse m odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczeniaProduktz powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat. Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych

kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10- letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Płeć

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)]

(patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*.

4.9Przedawkowanie

Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie śluzówek, podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynności szpiku. Leczenie

przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na

zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi pobrotuwikłań.

 

 

 

 

 

dopuszczenie

do

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

 

 

5.1

Właściwości farmakodynamiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyny, kod

ATC: L01BC06

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa

jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest

 

 

nego

 

 

 

 

aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za

 

ż

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

ostateczną konwersję do 5-FU, fosforyl za tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza,

ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach

heteroprzeszczepu ludzkich komórekbeznowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne

 

leczniczy

działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności

fosforylazy tymidynowej powodowanej przez docetaksel.

Produkt

 

Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU.

Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy

Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy

Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m2 leukoworyny iv., po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m2 iv., w dniach od 1 do 5, co 28 dni

przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii iv. 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiną w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 - 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 - 0,971 p = 0,0203).

Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy

Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C według Dukes’a) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną (XELOX) w leczeniu

uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968). W tym badaniu 944 pacientów

przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklamiobrotu

przez 24 tygodnie

kapecytabiną (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następowałdo

1 tydzień przerwy

dopuszczenie

 

bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie

dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów pr ydzielono w sposób

randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV

(HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu na

XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu końcowego - RFS wykazała podobne do powyższychpozwoleniarezultaty z HR=0,78 (95% CI=[0,67; 0,92];

p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV. W grupie otrzymującej schemat

XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co

oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w

 

 

nego

porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Mediana czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe

 

ż

dane dotyczące skuteczności, wyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów

 

wa

 

wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która

otrzymywała schemat XELOX (21%)bezw porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię

Leczenie kapecytabiną w monoterapiileczniczy

rozsianego raka jelita grubego

5-FU/LV (9%) w populacji ITT.

 

 

Produkt

 

 

Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniach tych

603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych). 604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie bolus 425 mg/m2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do

391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego.

Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami

Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami. Badanie

składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia.

Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

 

 

Leczenie

Dawka początkowa

Schemat terapeutyczny

 

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

Oksaliplatyna

85 mg/m2 iv. 2 h

 

 

Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnie

lub

 

 

200 mg/m2 iv. 2 h

 

 

 

 

FOLFOX-4 +

 

Leukoworyna

 

 

Leukoworyna dnia 1 i 2, co

 

 

 

 

 

Bewacyzumab

 

 

400 mg/m2 iv. bolus,

 

2 tygodnie

 

 

 

5-Fluorouracyl

 

 

 

 

 

następnie 600 mg/ m2 iv.

5-fluorouracyl iv. bolus/wlew, dnia 1

 

 

 

22 h

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i 2, co 2 tygodnie

 

 

Placebo lub

5 mg/kg iv. 30-90 minut

Dzień 1, przed FOLFOX-4, co

 

 

Bewacyzumab

 

 

 

 

2 tygodnie

 

XELOX

 

Oksaliplatyna

130 mg/m2 iv. 2 h

 

 

Oksaliplatynaobrotudnia 1, co 3 tygodnie

lub

 

Kapecytabina

1000 mg/m2 doustnie

 

Kapecytabinado

doustnie dwa razy na

XELOX+

 

 

dwa razy na dobę

 

 

dobę przez 2 tygodnie (następnie

Bewacyzumab

 

 

 

 

 

 

1 tydzień przerwy w leczeniu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo lub

7,5 mg/kg iv.

 

 

 

Dzień 1, przed XELOX, co

 

 

Bewacyzumab

30-90 minut

 

na

dopuszczenie3 tygodnie

 

5-Fluorouracyl:

 

 

 

 

 

 

 

iv. bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

 

 

 

W ogólnym porównaniu wykazano, że efekt leczenia

ramionach zawierających XELOX był nie

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

gorszy od efektu leczenia w ramionach zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez

progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat)

 

 

nego

(patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu

 

ż

 

przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z

 

wa

 

 

bewacyzumabem było pierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup

terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabembez

był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod

wynosiła 1,5 roku; dane pochodząceleczniczy

z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również

względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat)

przedstawione w tabeliProdukt7. Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie p twierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono.

Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

ANALIZA PIERWOTNA

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(97.5% CI)

 

 

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI

 

 

 

 

 

 

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(97.5% CI)

 

 

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

ITT

obrotu

 

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

*

EPP= populacja

zakwalifikowana do badania; **ITT= populacja „intent-to-treat”

 

 

 

 

Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzajądo

zasadność

stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m2 przezdopuszczenie2 tygodnie w cyklach

3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało lo owo przydzielonych do ramienia z

zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia zastosowaniem leczenia

skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie

 

na

(1250 mg/m dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m pierwszego

 

pozwolenia

 

 

dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z

oksaliplatyną (130 mg/m2 pierwszego dnia). Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem

(250 mg/m2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m2 dwa razy na

 

nego

dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle

ż

wa

 

terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od

progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca)

w przypadku monoterapii kapecytabinąbez oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w

pierwszej linii leczenia (odpowiednioleczniczy

26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii

przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości

występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w

leczenia).

Produkt

 

 

 

Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m2 pc. w 1. dniu.

W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiącadla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI, i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 mieiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.

W bdaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość

występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%).

W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.

Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI.

Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+

bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRIobrotu +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez do14 dni + irynotekan

250 mg/m2 pc. w 1. dniu. Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie

statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę

 

 

 

dopuszczenie

neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie

dawek i przerwanie leczenia.

 

na

 

 

 

 

Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO

 

pozwolenia

 

 

KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m2 przez

2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu

 

nego

 

 

pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było

ż

 

randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m pc.

wa

 

pc. w 30

dwa razy na dobę przez 2 tygodnie 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m

 

minutowym wlewie w 1. dniu, co 3beztygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie);leczniczy127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (130 mg/m2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg

(1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną

 

 

Produkt

 

 

 

mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim

okresie obserwacji p pulacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej.

Tabela 8:

Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK.

 

 

 

XELOX + bewacyzumab

 

Zmodyfikowany

współczynnik ryzyka

 

 

 

 

XELIRI+ bewacyzumab

(95% CI)

 

 

(ITT: N=127)

 

(ITT: N= 120)

Współczynnik p

Czas wolny od progresji choroby po 6 miesięcach

 

 

 

ITT

 

76%

 

84%

-

95% CI

 

69 - 84%

 

77 - 90%

 

 

 

Mediana czasu wolnego od prograsji

 

 

 

ITT

 

10,4 miesiąca

 

12,1 miesiąca

0,93

95% CI

 

9,0 – 12,0

 

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

 

 

p=0,30

Mediana przeżycia całkowitego

 

 

 

ITT

 

24,4 miesiąca

 

25,5 miesiąca

0,90

95% CI

 

19,3 – 30,7

 

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

 

 

p=0,45

 

 

 

 

Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w

leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła

2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9.

Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

ANALIZA PIERWOTNA

 

 

XELOX

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

 

obrotu

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

do

(95% CI)

 

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie382

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

Populacja

Mediana czasu do zdarzen

(dni)

 

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

ż

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

ITT

 

wa

 

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

*PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; **ITT= populacja „intent-to-treat”

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaawansowany rak żołądkaleczniczy

Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III

fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania

Produkt

kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu tym

160 pacjentów włącz no do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m pc. jako 2-godzinny wlew co

3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie). Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 mies.( kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0.85; 95% CI

0.64 - 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna).

Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2). W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion:

-ECF: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny).

-ECX: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy).

-EOF: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny).

-EOX: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy).

Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia

całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies.

w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całk obrotuwitego wynosiła

10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies.do w przypadku schematów

zawierających oksaliplatynę.

dopuszczenie

 

Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej aktywność w leczeniu

zaawansowanego raka żołądka.

 

na

 

pozwolenia

 

 

Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowa y rak żołądka: metaanaliza

Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO1469, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU monoterapii i leczeniu skojarzonym raka

żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o

 

nego

3097 pacjentach leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych

ż

wa

 

schematami zawierającymi 5-FU. Medi na czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI:

bez

 

671; 745) w przypadku pacjentów lec onych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni

(95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi 5-FU. Współczynnik ryzyka (hazardleczniczyratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż

schematy zawierające 5-FU. Produkt

Rak piersi

Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi

Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie

7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie). Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina +docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie

kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni

(kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii).

Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów,obrotupo chemioterapii

zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazanedo

dopuszczenie

Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin. W badaniach tych łącznie leczono 236 acjentek z zastosowaniem

kapecytabiny (1250 mg/m pc., dwa razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1 tydzień przerwy).

 

na

Całkowity odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych (ocena badacza) wyniósł 20%

pozwolenia

 

(pierwsze badanie kliniczne) i 25% (drugie badanie kli iczne). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła odpowiednio 93 i 98 dni. Mediana przeżyć wyniosła odpowiednio 384 i 373 dni.

Wszystkie wskazania

 

nego

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych

 

ż

kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych

wa

 

wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że pacjenci,

którzy doświadczyli zespołu ręka-stopabez

(HFS), mieli dłuższy czas przeżycia całkowitego niż pacjenci,

leczniczy

 

 

u których ten zespół nie wystąpił: mediana czasu przeżycia całkowitego 1100 dni (95% CI 1007; 1200) vs 691 dni (95% CI 638; 754) przy współczynniku HR wynoszącym 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

Dzieci i młodzież

Produkt

 

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego referencyjnego produktu leczniczego zawierającego kapecytabiny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z gruczolakorakiem jelita grubego i odbytu, gruczolakorakiem żołądka i rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka kapecytabiny była badana w zakresie dawek 502-3514 mg/m2 pc./dobę. Stężenia kapecytabiny, 5’-deoksy-5-fluorocytydyny (5’-DFCR) i 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR) oznaczane w dniach 1. i 14. były podobne. Wartości AUC dla 5-FU były o 30%-35% większe w 14. dniu. Z powodu nieliniowej zależności farmakokinetycznej dla czynnego metabolitu, redukcja dawki kapecytabiny zmniejsza ekspozycję na 5-FU bardziej, niż wynikałoby to z proporcji dawki.

Wchłanianie

Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu, następnie jest przekształcana w metabolity 5’-DFCR i 5’-DFUR. Jednoczesne przyjęcie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania kapecytabiny, co jednak tylko nieznacznie wpływa na wielkość AUC

metabolitów: 5’-DFUR i 5-FU. W 14. dniu podawania po posiłku w dawce 1250 mg/m2 pc. najwyższe stężenia w surowicy (Cmax w μg/ml) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU i FBAL wynosiły odpowiednio: 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 i 5,46. Czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (Tmax w godzinach) wynosił odpowiednio: 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 i 3,34. Wartości AUCo-∞ w μg•h/ml wynosiły: 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 i 36,3.

Dystrybucja

Badania in vitro z zastosowaniem ludzkiego osocza wykazały, że kapecytabina, 5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%.

Biotransformacja

Kapecytabina jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5’-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5’-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna

5’-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej (ThyPase). Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w tkankach zdrowych, aczkolwiek zwykle w niższym stężeniu. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do wyższego stężenia leku w tkankach guza. W przypadku guzów jelita grubego i odbytnicy powstawanie 5-FU w większości ma miejsce w komórkach zrębu guza. Stosunekobrotutkankowego stężenia 5-FU w obrębie guzów jelita grubego i odbytnicy w porównaniu do otaczających tkanek po doustnym podaniu leku wynosił 3,2 (w zakresie od 0,9 do 8,0). Stosunek stężenia 5-FUdo w guzie do stężenia w surowicy wynosił 21,4 (w zakresie od 3,9 do 59,9; n=8), podczas gdy stosunek stężenia w tkankach zdrowych do stężenia w surowicy wynosił 8,9 (w zakresie 3,0 25,8; n=8). Aktywność fosforylazy

toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień

tymidynowej okazała się być 4-krotnie wyższa w tkance pierwotnych guzów jelita grubego i

odbytnicy w stosunku do otaczających tkanek prawidłowych. Wyniki badań

 

 

 

dopuszczenie

immunohistochemicznych wskazują na komórki zrębu guza, jako główną lokalizację fosforylazy

tymidynowej.

 

na

 

 

 

 

5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową (DPD), do mniej

 

pozwolenia

 

 

piramidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie

 

 

 

nego

β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem.

 

 

ż

 

 

wa

 

Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji.

Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny (patrz punkt 4.3 i

punkt 4.4).

bez

 

 

Okres połowicznego wydaleczniczyania (t1/2 w godzinach) kapecytabiny, 5’-DFCR, 5’-DFUR,

Wydalanie

Produkt

 

 

5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie ze stolcem jest minimalne (2,6%).Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.

Leczenie skojarzone

Badania I fazy oceniające wpływ kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu i vice versa wykazały brak wpływu kapecytabiny na farmakokinetykę docetakselu lub paklitakselu (Cmax i AUC) i brak wpływu docetakselu lub paklitakselu na farmakokinetykę 5’- DFUR.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Przeprowadzono populacyjne badania farmakokinetyczne 505 pacjentów leczonych kapecytabiną z powodu raka jelita grubego i odbytnicy w dawce 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę 5’-DFUR, 5-FU i FBAL takich parametrów klinicznych jak: płeć, obecność przerzutów w wątrobie lub ich brak w chwili rozpoczęcia leczenia, stan ogólny wg. skali Karnowsky; oraz stężenia: bilirubiny, albumin i aktywności AspAT i AlAT.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów: Zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby z powodu przerzutów, biodostępność kapecytabiny i ekspozycja na 5-FU mogą się zwiększać w porównaniu z chorymi z prawidłową czynnością tego narządu. Brak jest danych farmakokinetycznych na temat chorych z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek: W oparciu o wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów z chorobą nowotworową z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, nie stwierdzono wpływu klirensu kreatyniny na farmakokinetykę kapecytabiny i 5-FU. Stwierdzono, że klirens kreatyniny ma wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na 5’-DFUR (35% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej) i na FBAL (114% wzrost AUC, gdy klirens kreatyniny spada poniżej 50% wartości należnej). FBAL jest metabolitem pozbawionym działania antyproliferacyjnego.

Pacjenci w wieku podeszłym: W oparciu o wyniki populacyjnych badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (od 27. do 86. roku życia) oraz z uwzględnieniem 234 (46%) chorych w wieku co najmniej 65 lat, nie stwierdzono wpływu wieku chorych na farmakokinetykę 5’-DFUR i 5-FU. Zaobserwowano wzrost AUC dla FBAL wraz z wiekiem (20% wzrost wieku chorego powodował 15% wzrost AUC dla FBAL). Wzrost ten jest prawdopodobnie spowodowany zmianami czynności nerek.

obrotu

 

Czynniki etniczne: Po podaniu doustnym kapecytabiny w dawce 825 mg/mdopc. podawanej dwa razy

na dobę przez 14 dni, chorzy Japończycy (n=18) mieli około 36% mniejsze Cmax i 24% mniejsze AUC

dla kapecytabiny niż chorzy rasy kaukaskiej (n=22). Pacjenci japońscy mieli również około 25%

mniejsze Cmax i 34 mniejsze AUC dla FBAL niż chorzy rasy kauka kiej. Znaczenie kliniczne tych

różnic nie jest znane. Nie stwierdzono znaczących różnic w przy adku ekspozycji na inne metabolity

(5’-DFCR, 5’-DFUR i 5-FU).

na

dopuszczenie

 

 

 

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnychpozwoleniacodzienne doustne podawanie kapecytabiny małpom cynomolgus i myszom powodowało objawy t ksyczne ze strony układu pokarmowego, limfatycznego nego i krwiotwórczego, typowe dla fluoropirymidyn. Objawy te były odwracalne. Po podaniu kapecytabiny ż obserwowano objawy toksyczności ze stronywa skóry, charakteryzujące się zmianami

zwyrodnieniowymi i zanikowymi. Niebez stwierdzano toksyczności ze strony wątroby i OUN. Toksyczność wobec układu sercowo-naczyniowego (np. wydłużenie odcinka PR i QT) obserwowano

u małp Cynomolgus po podaniu dożylnym (100 mg/kg mc.), ale nie po wielokrotnym podawaniu

doustnym (1379 mg/m2 pc./dobę).

 

leczniczy

W dwuletnich badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego kapecytabiny.

Produkt

 

Podczas standardowych badań nad wpływem leku na płodność, u samic myszy otrzymujących kapecytabinę, obserwowano zaburzenie płodności; efekt ten ustępował jednak po okresie przerwy w stosowaniu leku. Dodatkowo, podczas badań 13-tygodniowych stwierdzono atrofię i zmiany zanikowe organów płciowych u samców myszy; które jednak ustępowały po okresie przerwy w stosowaniu leku (patrz punkt 4.6).

W badaniach embriotoksyczności i teratogenności u myszy stwierdzano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania resorpcji płodów i działania teratogennego. W przypadku podawania wysokich dawek u małp występowały poronienia i śmierć płodów, ale nie obserwowano działania teratogennego.

Nie stwierdzono mutagennego działania kapecytabiny w badaniach in vitro wobec bakterii (test Amesa) lub komórek ssaków (test mutacji genu chomika chińskiego V79/HPRT). Jednak, podobnie do innych analogów nukleozydowych (np. 5-FU), kapecytabina była klastogenna (powodowała przerwania chromosomów) w badaniach na ludzkich limfocytach (in vitro): obserwowano także dodatni trend w wynikach testu mikrojądrowego na szpiku kostnym myszy (in vivo).

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: talk (E553b) laktoza bezwodna

sodu kroskarmeloza (E468) hypromeloza (E464)

celuloza mikrokrystaliczna (E460) magnezu stearynian (E572)

Otoczka tabletki:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypromeloza (E464)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tytanu dwutlenek (E171)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktoza jednowodna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

makrogol

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

tlenek żelaza żółty (E172) i tlenek żelaza czerwony (E172).

 

 

 

 

 

6.2

Niezgodności farmaceutyczne

 

 

 

 

 

dopuszczenie

do

 

Nie dotyczy.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.3

Okres trwałości

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2 lata.

 

 

 

 

pozwolenia

na

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

 

 

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

 

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

 

 

 

 

 

 

 

 

Blistry Aluminium/Aluminium zawierającebez

po 10 tabletek. Każde pudełko zawiera 60 tabletek

6.6 Specjalne środki ostrożnościleczniczy

dotyczące usuwania

 

 

 

 

powlekanych (6 blistrów po 10 tabletek).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bez specjalnych wymagań.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holandia

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/13/831/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 czerwiec 2013

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

 

 

 

 

 

 

 

 

do

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Capecitabine SUN 500 mg tabletki powlekane.
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg kapecytabiny.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
Każda tabletka powlekana zawiera 68,95 mg bezwodnej laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

obrotu

 

Capecitabine SUN 500 mg tabletki powlekane są jasnobrozoskwiniowe, podowójnie wypukłe, o

wymiarach 17,5 mm x 8,7 mm, wydlżone z oznaczeniem „150” na jednej stronie, bez oznaczenia po

drugiej stronie.

dopuszczenie

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

4.1 Wskazania do stosowania

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

Kapecytabina jest wskazana w leczeniu uzupełniającym po operacji raka okrężnicy w stadium III

(stadium C wg Dukesa) (patrz punkt 5.1).

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

Kapecytabina jest wskazana w leczeniu chorych na raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

(patrz punkt 5.1).

 

 

bez

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapecytabina jest wskazana w leczeniu pierwszego rzutu u chorych na zaawansowanego raka żołądka

w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny (patrz punkt 5.1).

 

Produkt

 

 

 

 

 

Kapecytabina w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt 5.1) wskazana jest w leczeniu pacjentek z miejscowo zaawans wanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego. Przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. Kapecytabina jest również wskazana w monoterapii pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Kapecytabina powinna być przepisywana tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia.

Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki kapecytabiny w zależności od powierzchni ciała dla dawek początkowych 1250 mg/m2 pc. oraz 1000 mg/m2 pc. zamieszczono odpowiednio w tabelach 1 i 2.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie (patrz punkt 5.1):

Monoterapia

Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy oraz rak piersi

W monoterapii zalecana dawka początkowa kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy, raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami oraz chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami wynosi 1250 mg/m2 pc. podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m2 pc.) przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 miesięcy.

Leczenie skojarzone

Rak okrężnicy oraz rak żołądka

W leczeniu skojarzonym zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do

800-1000 mg/m2 pc, przy podawaniu dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową

przerwą, lub do 625 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przy podawaniu bez przerwy (patrz punkt 5.1). W

pc. podawana dwa razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą,obrotu

a dawka

leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m2

irynotekanu wynosi 200 mg/m2 pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu doschematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowejdopuszczeniekapecytabiny. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i cisplatyną przed podaniem cisplatyny należy

zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z

opisem zawartym w charakterystyce produktu leczniczego cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują

kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami charakterystyki produktu leczniczego

 

 

 

 

 

na

oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania

Rak piersi

 

 

 

pozwolenia

 

leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy stadium III powinien wynosić 6 miesięcy.

W leczeniu skojarzonym z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi

 

 

 

nego

 

 

1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 14 dni a następnie 7-dniowa przerwa, a dawka docetakselu

 

ż

 

 

wynosi 75 mg/m pc. w 1 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie. U pacjentów

 

wa

 

 

 

otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy

podać wstępnie doustne kortykosteroidy,bez

takie jak deksametazon, zgodnie z opisem zawartym w

charakterystyce produktu leczniczyego docetakselu.

 

 

Produkt

 

 

 

 

Obliczenia dawki kapecytabiny

Tabela 1: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla dawki początkowej kapecytabiny 1250 mg/m2 pc.

 

 

 

 

Dawka 1250 mg/m2 (dwa razy na dobę)

 

 

 

 

 

 

Pełna dawka

 

Liczba tabletek po

Dawka

 

 

Dawka zmniejszona

 

 

 

 

150 mg i (lub) 500 mg

zmniejszona (75%)

 

 

(50%)

 

 

 

1250 mg/m2

 

na jedno podanie

950 mg/m2

 

 

 

625 mg/m2

 

 

 

 

 

(każde podanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

powinno mieć miejsce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rano i wieczorem)

 

 

 

 

 

 

 

Powierzchnia

Dawka na jedno

 

150 mg

 

500 mg

Dawka na jedno

 

 

Dawka na jedno

 

ciała (m2)

podanie (mg)

 

 

 

 

 

podanie (mg)

 

 

podanie (mg)

 

≤1,26

 

-

 

 

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

do

 

 

 

 

dawki

początkowej kapecytabiny 1000 mg/m2 pc.dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

Tabela 2: Wyliczone standardowe i zmniejszone dawki w zależności od powierzchni ciała dla

 

 

 

 

 

Dawka 1000 mg/mna2 (dwa razy na dobę)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pełna dawka

 

Liczba tabletek

Dawka zmniejszona

 

 

Dawka zmniejszona

 

 

 

 

 

150 mg i/lub 500 mg

(75%)

 

 

 

(50%)

 

 

 

1000 mg/m2

 

na jedno podanie

750 mg/m2

 

 

 

500 mg/m2

 

 

 

 

 

(każde podanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

powinno mieć miejsce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

r no i wieczorem)

 

 

 

 

 

 

 

Powierzchnia

 

Dawka na jedno

 

150 mg

 

500 mg

Dawka na jedno

 

 

Dawka na jedno

 

ciała (m2)

 

podanie (mg) bez

 

 

 

 

podanie (mg)

 

 

podanie (mg)

 

1,39 – 1,52

 

1450leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

 

 

 

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

-

 

 

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

 

 

 

Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia

Zalecenia ogólne

Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek

kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksyczności, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Poniższa tabela przedstawia zalecane zmiany dawkowania z powodu toksyczności:

Tabela 3: Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tygodniowym lub terapii ciągłej)

 

Stopień

Zmiany dawki w okresie podawania

Modyfikacja dawki podczas

 

toksyczności*

leku

 

 

 

następnego cyklu/podania

 

 

 

 

 

 

 

 

(% dawki początkowej)

Stopień 1

Dawkowanie bez zmian

 

 

Dawkowanie bez zmian

Stopień 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-sze wystąpienie

Przerwać leczenie do jego ustąpienia

 

100%

objawu

 

 

 

 

2-gie wystąpienie

 

 

 

 

 

 

 

75%

objawu

 

 

 

 

 

 

 

 

3-cie wystąpienie

 

 

 

 

 

 

 

50%

objawu

 

 

 

 

 

 

 

 

4-te wystąpienie

Odstawić lek na stałe

 

 

nie dotyczy

objawu

 

 

 

 

 

 

 

 

Stopień 3

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

do

1-sze wystąpienie

Przerwać leczenie do jego ustąpienia

75%

 

objawu

 

 

 

 

2-gie wystąpienie

 

 

 

 

 

 

 

50%

objawu

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

3-cie wystąpienie

Odstawić lek na stałe

na

 

nie dotyczy

objawu

 

 

 

 

 

 

 

Stopień 4

 

 

 

 

 

 

 

 

1-sze wystąpienie

Odstawić lek na stałe

 

 

 

50%

objawu

lub

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jeśli lekarz uzna kontynuację leczenia

 

 

 

 

za będącą w najl pszym interesie

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chorego należy przerwać leczenie do

 

 

 

 

jego ustąpieniawa

 

 

 

2-gie wystąpienie

Odstawićbez

lek na stałe

 

 

nie dotyczy

objawu

 

 

 

 

 

 

 

 

* Zgodnie z Kryteriami Powszechnego Stopniowania Toksyczności (wersja 1) wg National Cancer Institute of Canada

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

Clinical Trial Group (NCIC CTG) lub Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wg Cancer Therapy

Evaluation Program, US National Cancer Institute, wersja 4.0. Dla zespołu dłoniowo-podeszwowego oraz hiperbilirubinemii,

patrz punkt 4.4.

Produkt

 

Hematologia

Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 109/l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 109/l nie powinni być leczeni kapecytabiną. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1,0 x 109/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 75 x 109/l leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3-tygodniowym w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu leczniczego stosowanego w kombinacji.

Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub produktów leczniczych stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich produktów leczniczych do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia.

W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np. neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka produktu leczniczego stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona, zgodnie ze stosowną dokumentacją leku.

Jeżeli należy na stałe odstawić produkt(-y) lecznicze(-y) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia.

To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych.

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi

Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi produktami leczniczymi powinny być dokonywane zgodnie ze wskazówkami zawartymi w tabeli 3 dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami charakterystyki produktu(-ów) leczniczego(-ych) stosowanego(-ych) w kombinacji.

Dostosowanie dawkowania w szczególnych grupach chorych

obrotu

Zaburzenia czynności wątroby

Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności lekudou pacjentów z

niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji

na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

dopuszczenie

 

Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny

 

na

poniżej 30 ml/min [Cockcroft i Gault] w momencie planowania leczenia). Częstość występowania

pozwolenia

działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. u pacjentów umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens

kreatyniny 30-50 ml/min w momencie planowania leczenia) jest zwiększona w porównaniu z całością

populacji. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania leczenia,

wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m . U pacjentów z

 

nego

umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku

ż

wa

 

dla dawki początkowej 1000 mg/m2. U p cjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny

51-80 ml/min w momencie planowaniabez leczenia) nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku.

Zaleca się uważne monitorowanie i natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli u chorego wystąpią objawy niepożądane stopnialeczniczy2., 3. lub 4. z odpowiednią modyfikacją dawki leku zgodnie z przedstawioną powyżej tabelą 3. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia

poniżej 30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynnościProduktnerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym (patrz również „Pacjenci w wieku podeszłym” poniżej).

Pacjenci w wieku podeszłym

W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku u pacjentów w wieku podeszłym. Stwierdzono jednak częstsze występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem o nasileniu 3. lub 4. stopnia u pacjentów w wieku ≥60 lat, niż u pacjentów młodszych.

Gdy kapecytabina jest stosowana w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) częściej występowały niepożądane reakcje na lek stopnia 3. i 4., w tym reakcje powodujące konieczność przerwania leczenia, w porównaniu do pacjentów młodszych. Zaleca się staranne kontrolowanie przebiegu leczenia pacjentów w wieku ≥60 lat.

-W leczeniu skojarzonym z docetakselem: u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, stwierdzono częstsze występowanie poważnych działań niepożądanych oraz objawów 3. i 4. stopnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pacjentów w wieku powyżej 60 lat zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m2 pc. dwa razy na dobę). Jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych u pacjentów w wieku powyżej 60 lat po zastosowaniu zmniejszonej dawki początkowej kapecytabiny w skojarzonym leczeniu z docetakselem, to dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m2 pc. dwa razy na dobę.

Dzieci i młodzież

Nie stosowano kapecytabiny u dzieci w takim wskazaniu jak rak jelita grubego, odbytnicy, żołądka i piersi.

Sposób podawania

Tabletki produktu kapecytabiny powinny być połykane i popijane wodą w ciągu 30 minut po posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

 

punkcie 6.1 lub fluorouracyl.

-

Wywiad obciążony ciężkimi i nietypowymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami.

-

Wiadomy niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) (patrz punkt 4.4).

-

Okres ciąży i laktacji.

-

Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia.

-

Ciężką niewydolność wątroby.

-

Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).

-

Leczenie sorywudyną lub jej analogami np. brywudyną (patrz punkt 4.5).

-

Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów leczniczychobrotuwykorzystywanych w

 

kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego produktu leczniczego niedo należy stosować.

zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy (skórnadopuszczeniereakcja rąk i stóp, erytrodystezja

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują biegunkę, bóle brzucha, nudności,

dłoniowo-podeszwowa). Większość działań niepożądanychnajest odwracalna i nie jest wymagane stałe

 

pozwolenia

odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być

obniżone.

 

Biegunka. Pacjentów z ciężką biegunką należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia,

 

nego

uzupełniać płyny i elektrolity. Może być stosowane standardowe leczenie przeciwbiegunkowe (np.

ż

loperamid). Biegunka 2. stopnia (wg NCIC CTC) oznacza 4 do 6 wypróżnień /dobę lub wypróżnienia

wa

 

w nocy, 3. stopnia oznacza 7-9 wypróżnień na dobę lub nietrzymanie stolca i zaburzenie wchłaniania.

Biegunka 4. stopnia oznacza 10 lubbezwięcej wypróżnień na dobę lub biegunkę krwawą, lub

leczniczy

 

konieczność żywienia pozajelitowego. W razie konieczności należy zastosować zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

Odwodnienie Produkt

Należy zapobiegać wystąpieniu odwodnienia albo je korygować, jeśli wystąpi. U pacjentów z jadłowstrętem, astenią, nudnościami, wymiotami lub biegunką odwodnienie może wystąpić w szybkim tempie. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub w przypadku gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolnośc nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2 stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia kapecytabiną, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia (patrz punkt 4.2).

Zespół dłoniowo-podeszwowy (określany także jako skórna reakcja rąk i stóp, erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa, lub wywołany chemioterapią rumień kończynowy). Zespół dłoniowo- podeszwowy stopnia 1. jest definiowany jako: drętwienie, zaburzenia czucia/przeczulica, mrowienie, bezbolesny obrzęk lub rumień rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort niezaburzający normalnej aktywności pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 2. to bolesny rumień i obrzęk rąk i (lub) stóp i (lub) dyskomfort zaburzający codzienną aktywność pacjenta.

Zespół dłoniowo-podeszwowy stopnia 3. to wilgotne łuszczenie, owrzodzenia, pęcherze i duży ból rąk i (lub) stóp i (lub) ciężki dyskomfort uniemożliwiający pracę lub wykonywanie codziennych życiowych czynności. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B6 (pirydoksyna) w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny. Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych kapacetabina.

Kardiotoksyczność. Kardiotoksyczność związana jest z leczeniem fluoropirymidynami i obejmuje takie jednostki kliniczne jak: zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny, nagły zgon i zmiany w zapisie EKG (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Wymienione działania niepożądane mogą wystąpić częściej u pacjentów z chorobą wieńcową w wywiadzie. Arytmie (w tym migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu

torsade de pointes i bradykardia), dławica piersiowa, zawał serca, niewydolność mięśnia sercowego i

kardiomiopatia były obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną. Należyobrotuzachować szczególną

ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią,do

chorobą wieńcową

punkt 4.8).

dopuszczenie

 

(patrz punkt 4.8).

 

 

Hipo- lub hiperkalcemia. Hipo - lub hiperkalcemię opisywano pacjentów leczonych kapecytabiną. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią (patrz

pozwolenia

na

 

Choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, np.: w przypadku występowania przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub neuropatii (patrz punkt 4.8).

 

nego

Cukrzyca lub zaburzenia elektrolitowe. Nal ży zachować ostrożność u pacjentów z cukrzycą lub

ż

zaburzeniami elektrolitowymi, gdyż mogą one ulec nasileniu w czasie leczenia kapecytabiną.

wa

 

Leczenie lekami przeciwzakrzepowymibez pochodnymi kumaryny. W badaniu klinicznym interakcji

wyniku zahamowania systleczniczymu izoenzymów 2C9 cytochromu P-450 przez kapecytabinę. Pacjenci

lekowych z warfaryną, podawaną w pojedynczej dawce, stwierdzono znamienne zwiększenie

średniego AUC (+57%) dla S-warfaryny. Wyniki te sugerują interakcję, najprawdopodobniej w

otrzymujący jednoczesneProdukt leczenie kapecytabiną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny powinni mieć ściśle monitorowane parametry krzepnięcia (INR lub czas protrombinowy) i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby. Wobec braku danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby, leczenie kapecytabiną chorych z łagodną do średnio nasilonej niewydolnością wątroby wymaga dokładnego monitorowania, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie więcej niż 3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie więcej niż 2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszą się ≤2,5 x GGN.

Zaburzenia czynności nerek. Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) występują częściej w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt 4.2 i punkt 4.3).

Niedobór dehydrogenazy pirymidynowej (DPD). Rzadko, niespodziewane objawy ciężkiej toksycznośći (np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, neutropenia, neurotoksyczność) po

zastosowaniu 5-fluorouracylu były związane z niedoborem aktywności dehydrogenazy pirymidynowej (DPD). Dlatego też, nie można wykluczyć związku między zmniejszoną aktywnością DPD a zwiększeniem się, potencjalnie śmiertelnych, objawów toksyczności po zastosowaniu 5-fluorouracylu. Chorzy z rozpoznanym niedoborem dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) nie powinni być leczeni kapecytabiną (patrz punkt 4.3). U chorych leczonych kapecytabiną, u których brak aktywności dehydrogenazy pirymidynowej nie był wcześniej rozpoznany mogą występować zagrażające życiu toksyczne objawy ostrego przedawkowania leku (patrz punkt 4.9). W przypadku wystąpienia objawów 2-4 stopnia toksyczności leczenie musi być niezwłocznie przerwane do czasu ustąpienia obserwowanego objawu toksyczności. Decyzja o odstawieniu leku na stałe powinna być podjęta na podstawie oceny klinicznej, czasu pojawienia się, czasu trwania i stopnia ciężkości obserwowanych objawów toksyczności.

Powikłania okulistyczne. Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych takich jak zapalenie rogówki lub inne schorzenia rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych.

Ciężkie reakcje skórne. Kapecytabina może powodować ciężkie reakcje skórne takie jak zespół

Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Leczenie kapecytabina powinno

być zakończone u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiły ciężkie reakcjeobrotuskórne.

dopuszczenie

do

Substancje pomocnicze. Jako, że ten produkt leczniczy zawiera bezwodną laktozę jako substancję pomocniczą, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną

nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i innenarodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji z innymi lekami było przeprowadzane tylko z udziałem dorosłych.

Interakcje z innymi lekami

nego

pozwolenia

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

Substraty cytochromu P-450 2C9: poza b daniami z warfaryną nie przeprowadzono żadnych innych

 

 

wa

 

 

badań dotyczących interakcji lekowych miedzy kapecytabiną a innymi substratami dla CYP2C9.

Należy zachować ostrożność w przypadkubez

stosowania kapecytabiny jednocześnie z substratami 2C9

 

 

leczniczy

 

 

(np. fenytoiną). Patrz również interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny i

punkt 4.4.

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

Leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny: Opisano zaburzenia krzepnięcia i (lub) krwawienia u pacjentów leczonych kapecytabiną i przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny takie jak warfaryna i fenoprokumon. Występowały one w okresie od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną, jak również w kilku przypadkach w okresie jednego miesiąca po zakończeniu podawania kapecytabiny. W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg warfaryny, leczenie kapecytabiną zwiększało AUC dla S-warfaryny o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR. Ponieważ metabolizm R-warfaryny nie ulegał zmianie, wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych.

Fenytoina: W pojedynczych przypadkach stwierdzono podwyższony poziom fenytoiny w surowicy powodujący objawy zatrucia fenytoiną u chorych leczonych jednocześnie kapecytabiną i fenytoiną. U pacjentów leczonych jednocześnie fenytoiną i kapecytabiną wymagane jest regularne monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy.

Kwas foliowy/ kwas foliowy: Wyniki badania, nad jednoczesnym podawaniem kapecytabiny i kwasu foliowego wykazały, że kwas foliowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jego metabolitów. Jednakże kwas foliowy ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jego toksyczność: maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny podawanego w monoterapii sposobem „z przerwami” wynosi 3000 mg/m2 pc. na dobę, podczas gdy tylko 2000 mg/m2 pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie dwa razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5- fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego.

Sorywudyna i pochodne: opisano istotną klinicznie interakcję między sorywudyną i 5-FU wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez sorywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn, może spowodować zgon. Dlatego też kapecytabiny nie wolno stosować jednocześnie z sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna (patrz

punkt 4.3). Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia sorywudyną lub jej pochodnymi, takimi jak brywudyna, a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną.

Leki zobojętniające: badano wpływ leków zobojętniających kwas solny zawierających wodorotlenek

glinu i wodorotlenek magnezu na farmakokinetykę kapecytabiny. Stwierdzonoobrotuniewielki wzrost

stężenia w osoczu kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5’-DFCR); jednakdonie stwierdzono wpływu

na 3 główne metabolity (5’-DFUR, 5-FU i FBAL).

dopuszczenie

 

Allopurinol: obserwowano interakcje między allopurinolem i 5-FU; możliwym zmniejszeniem skuteczności 5-FU. Powinno się unikać jednoczesnego stosowania allopurinolu z kapecytabiną.

 

 

 

 

na

Interferon alfa: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawana jednocześnie z

 

 

 

pozwolenia

 

interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m2 pc. na dobę) wynosiła 2000 mg/m2 pc. na dobę, w porównaniu do

3000 mg/m2 pc. na dobę, gdy kapecytabina stosowana była w monoterapii.

Radioterapia: maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny w monoterapii podawanego

 

 

nego

 

 

według schematu przerywanego wynosi 3000 mg/m2 na dobę, natomiast w skojarzeniu z radioterapią

 

2 ż

 

 

 

wa

 

 

 

raka odbytnicy wynosi ona 2000 mg/m na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od

poniedziałku do piątku w trakcie sześciotygodniowego kursu radioterapii.

bez

 

 

 

 

Oksaliplatyna: nie występowałyleczniczyżadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej

metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarz niu oksaliplatyną i bewacyzumabem.

Bewacyzumab: nieProduktbserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny.

Interakcje z pokarmem

We wszystkich badaniach klinicznych polecano pacjentom przyjmowanie kapecytabiny w ciągu

30 minut po posiłku. Ponieważ wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania zaleca się podawanie kapecytabiny bezpośrednio po posiłku. Jednoczesne spożywanie posiłku zmniejsza jednakże wchłanianie kapecytabiny (patrz punkt 5.2).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w okresie rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w okresie rozrodczym należy zalecać zapobieganie ciąży w trakcie leczenia kapecytabiną. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia kapecytabiną, musi zostać poinformowana o zagrożeniu dla płodu. W trakcie leczenia należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Ciąża

Nie prowadzono badań nad stosowaniem kapecytabiny u kobiet w ciąży; jednakże należy przyjąć, że kapecytabina podawana u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej prowadzonych na zwierzętach kapecytabina powodowała wady i śmiertelne uszkodzenia zarodka. Skutki te przypisuje się pochodnym fluoropirymidynowym. Kapecytabiny nie należy stosować w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy kapecytabina przenika do mleka ludzkiego. U karmiących myszy stwierdzono znaczące ilości kapecytabiny i jej metabolitów w mleku. Zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu kapecytabiny na płodność. Badania rejestracyjne leczniczego kapecytabiny dopuszczały udział kobiet w wieku rozrodczym i mężczyzn jedynie w przypadku

wyrażenia przez nich zgody na stosowanie zaproponowanych metod antykoncepcji w czasie trwania badań oraz w wymaganym okresie po zakończeniu badań. Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn obrotu do Kapecytabina ma niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i

obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i nudności.

4.8 Działania niepożądane

 

dopuszczenie

 

na

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

 

Ogólny profil bezpieczeństwa kapecytabiny jestpozwoleniaoparty na danych pochodzących od ponad

3000 pacjentów leczonych kapecytabiną w mon terapii lub kapecytabiną w skojarzeniu z różnymi

schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. Profile bezpieczeństwa kapecytabiny stosowanej

 

 

nego

w monoterapii raka piersi z przerzutami, raka jelita grubego z przerzutami oraz w populacjach

 

ż

leczenia uzupełniającego raka jelita grubego są porównywalne. Szczegóły dotyczące dużych badań

 

wa

 

klinicznych, w tym schematy badań oraz ważniejsze wyniki w zakresie skuteczności: patrz punkt 5.1.

bez

 

 

Do najczęściej zgłaszanychleczniczy(lub) istotnych klinicznie działań niepożądanych leku (ADR) związanych

z leczeniem należały dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (zwłaszcza biegunki, nudności, wymioty, bóle brzucha, zapalenie jamy ustnej), zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodystezja dłoniowo-podeszwowa),Produktzmęczenie, osłabienie, jadłowstręt, kardiotoksyczność, nasilenie zaburzeń nerkowych u osób z wcześniej upośledzoną czynnością nerek oraz zakrzepica/zatorowość.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, jakie badacz uznał za prawdopodobnie lub potencjalnie związane z podawaniem kapecytabiny, są wymienione w tabeli 4 dla kapecytabiny podawanej w monoterapii oraz w tabeli 5 dla kapecytabiny podawanej w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach. W celu klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych leku przyjęto następujące przedziały: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane leku są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Kapecytabina w monoterapii

Tabela 4 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w monoterapii na podstawie połączonej analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech dużych badań z udziałem ponad 1900 pacjentów (badania M66001, SO14695 oraz SO14796). Każde działanie niepożądane leku

zostało zakwalifikowane do odpowiedniej grupy w zależności od całkowitej częstości występowania w analizie łącznej danych.

Tabela 4: Wykaz działań niepożądanych leku występujących u pacjentów leczonych kapecytabiną w monoterapii

Układ narząd

Bardzo często

 

 

 

Często

 

Niezbyt często

Rzadko/ Bardzo

 

Wszystkie stopnie

 

Wszystkie stopnie

 

Ciężkie i (lub)

rzadko

 

 

 

(Doświadczenie po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zagrażające życiu

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(stopień 3-4) lub

obrotu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uważane za istotne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medycznie

 

Zakażenia i

-

 

 

zakażenia wirusem

 

posocznica, zakażenie

 

zarażenia

 

 

 

opryszczki, zapalenia

 

dróg moczowych,

 

pasożytnicze

 

 

 

nosogardła, zakażenia

 

zapalenie tkanki

 

 

 

 

 

 

dolnych dróg

 

podskórnej, zapalenie

 

 

 

 

 

oddechowych

 

migdałków, zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gardła, kandydoza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jamy ustnej, grypa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nieżyt żołądkowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jelitowy, zakażenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

grzybicze, zakażenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ropień zęba

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

Nowotwory

-

 

 

-

 

 

 

 

tłuszczak

 

 

 

łagodne,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

złośliwe i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nieokreślone

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

Zaburzenia

-

 

 

neutropenia,

 

gorączka

 

 

 

krwi i układu

 

 

 

niedokrwistość

 

neutropeniczna,

 

 

chłonnego

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

pancytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

leukopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedokrwistość

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemolityczna,

 

 

 

 

 

bez

wa

 

 

 

zwiększenie wartości

 

 

 

 

 

 

 

 

INR (międzynardowy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

współczynnik

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protrąbinowy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

znormalizowany)/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zwiększony czas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

immunologiczn

Produkt

 

 

-

 

 

 

 

nadwrażliwość

 

 

Zaburzenia

-

 

 

 

 

 

 

 

 

układu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

jadłowstręt

 

odwodnienie,

 

cukrzyca,

 

 

 

metabolizmu i

 

 

 

zmniejszenie masy

 

hipokaliemia,

 

 

 

odżywiania

 

 

 

ciała

 

 

 

zaburzenia łaknienia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedożywienie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertriglicerydemia

 

Zaburzenia

-

 

 

bezsenność, depresja

 

stan splątania, napady

 

psychiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

paniki, nastrój

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

przygnębienia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszenie libido

 

Zaburzenia

-

 

 

bóle głowy, letarg,

 

afazja, pogorszenie

leukoencefalopatia

układu

 

 

 

zawroty głowy,

 

pamięci, ataksja,

 

toksyczna (bardzo

nerwowego

 

 

 

parestezje, zaburzenia

 

omdlenia, zaburzenia

rzadko)

 

 

 

 

smaku

 

 

równowagi, zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

czucia, neuropatia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obwodowa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Układ narząd

Bardzo często

 

 

Często

Niezbyt często

Rzadko/ Bardzo

 

Wszystkie stopnie

Wszystkie stopnie

Ciężkie i (lub)

rzadko

 

(Doświadczenie po

 

 

 

 

 

 

 

zagrażające życiu

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

(stopień 3-4) lub

obrotu)

 

 

 

 

 

 

 

uważane za istotne

 

 

 

 

 

 

 

 

medycznie

 

Zaburzenia oka

-

 

 

zwiększone łzawienie,

zmniejszenie ostrości

zwężenie przewodu

 

 

 

 

zapalenie spojówek,

widzenia, podwójne

łzowego (rzadko),

 

 

 

 

podrażnienie oka

widzenie

zaburzenia rogówki

 

 

 

 

 

 

 

 

(rzadko), zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

rogówki (rzadko),

 

 

 

 

 

 

 

 

punktowe zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

rogówki (rzadko)

Zaburzenia

-

 

 

-

 

 

zawroty głowy, bóle

 

ucha i błędnika

 

 

 

 

 

 

uszu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

-

 

 

-

 

 

niestabilna dławica

migotanie komór

serca

 

 

 

 

 

 

piersiowa, dławica

(rzadko),

 

 

 

 

 

 

 

piersiowa,

wydłużenie odstępu

 

 

 

 

 

 

 

niedokrwienie mięśnia

QT (rzadko),

 

 

 

 

 

 

 

sercowego, migotanieobrotu

częstoskurcz

 

 

 

 

 

 

 

przedsionków,do

komorowy typu

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

naczyń (rzadko)

 

 

 

 

 

 

 

zaburzenia rytmu,

Torsade de pointes

 

 

 

 

 

 

 

tachykardia,

(rzadko),

 

 

 

 

 

 

 

tachykardia zatokowa,

bradykardia

 

 

 

 

 

 

 

kołatanie serca

(rzadko), skurcz

Zaburzenia

-

 

 

zakrzepowe zapalenie na

zakrzepica żył

 

naczyniowe

 

 

 

żył

 

pozwolenia

głębokich,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nadciśnienie,

 

 

 

 

 

 

 

 

wybroczyny

 

 

 

 

 

 

nego

 

punkcikowate,

 

 

 

 

 

 

 

niedociśnienie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

uderzenia gorąca,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

obwodowe uczucie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

bezduszność, krwawienie z

zimna

 

-

leczniczy

zatorowość płucna,

 

układu

 

 

nosa, kaszel, płynotok

odma płucna,

 

 

 

 

 

oddechowego,

 

 

 

 

 

 

krwioplucie, astma,

 

klatki

 

 

 

 

 

 

duszność wysiłkowa

 

piersiowej i

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

biegunka,

 

krwawienie z

niedrożność jelit,

 

żołądka i jelit

wymioty,

 

przewodu

 

wodobrzusze,

 

 

nudności,

 

pokarmowego,

zapalenie jelit,

 

 

zapalenie jamy

 

zaparcia, bóle w górnej

zapalenie błony

 

 

ustnej, bóle

 

części brzucha, objawy

śluzowej żołądka,

 

 

brzucha

 

 

dyspeptyczne, wzdęcia,

zaburzenia połykania,

 

 

 

 

 

suchość w ustach,

bóle w dolnej części

 

 

 

 

 

luźne stolce

brzucha, zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

przełyku, uczucie

 

 

 

 

 

 

 

 

dyskomfortu w obrębie

 

 

 

 

 

 

 

 

brzucha, refluks

 

 

 

 

 

 

 

 

żołądkowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

przełykowy, zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

okrężnicy, krew w

 

 

 

 

 

 

 

 

stolcu

 

Zaburzenia

-

 

 

hiperbilirubinemia,

żółtaczka

niewydolność

wątroby i dróg

 

 

 

odchylenia wyników

 

wątroby (rzadko),

żółciowych

 

 

 

testów wątrobowych

 

cholestatyczne

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie wątroby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Układ narząd

Bardzo często

 

 

 

 

Często

 

Niezbyt często

Rzadko/ Bardzo

 

 

Wszystkie stopnie

 

 

Wszystkie stopnie

 

Ciężkie i (lub)

rzadko

 

 

 

 

 

(Doświadczenie po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zagrażające życiu

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(stopień 3-4) lub

obrotu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uważane za istotne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medycznie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(rzadko)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

zespół

 

 

 

wysypka, łysienie,

 

pęcherz, owrzodzenie

toczeń

 

skóry i tkanki

erytrodystezji

 

 

rumień, suchość skóry,

skóry, wysypka,

 

rumieniowaty

 

podskórnej

dłoniowo-

 

 

świąd,

 

 

pokrzywka, reakcje

skórny (rzadko),

 

 

podeszwowej

 

 

hiperpigmentacja

 

nadwrażliwości na

ciężkie reakcje

 

 

 

 

 

 

skóry, wysypka

 

światło, rumień

 

skórne takie jak

 

 

 

 

 

 

plamista, łuszczenie

 

dłoniowy, obrzęk

zespół Stevensa-

 

 

 

 

 

 

skóry, zapalenie skóry,

twarzy, plamica,

Johnsona i

 

 

 

 

 

 

zaburzenia

 

nawrót objawów

toksyczne

 

 

 

 

 

 

pigmentacji, zmiany w

popromiennych po

martwicze

 

 

 

 

 

 

obrębie paznokci

 

kolejnym podaniu leku

oddzielanie się

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu

naskórka (bardzo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

do

rzadko) (patrz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

punkt 4.4).

 

Zaburzenia

-

 

 

 

bóle kończyn, bóle

 

obrzęk stawów, bóle

 

 

mięśniowo-

 

 

 

 

pleców, bóle stawów

 

kości, bóle twarzy,

 

 

szkieletowe i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sztywność mięśniowo-

 

 

tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szkieletowa, osłabienie

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

na

dopuszczeniemięśni

 

 

 

-

 

 

 

-

 

 

pozwolenia

wodonercze,

 

 

 

nerek i dróg

 

 

 

 

 

 

 

 

nietrzymanie moczu,

 

 

moczowych

 

 

 

 

 

 

 

 

krwiomocz, oddawanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

moczu w nocy,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zwiększenie stężenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatyniny we krwi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

-

 

 

 

-

 

nego

 

 

krwawienia z narządów

 

 

układu

 

 

 

 

 

ż

 

 

rodnych

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

rozrodczego i

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

piersi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

zmęczenie

 

 

gorączka, obrzęk

 

obrzęki, dreszcze,

 

 

ogólne i stany

astenia

leczniczy

 

 

obwodowy, złe

 

objawy grypopodobne,

 

 

w miejscu

Produkt

 

 

samopoczucie, ból w

 

sztywnienie mięśni,

 

 

podania

 

 

klatce piersiowej

 

zwiększenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperatury ciała

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapecytabina w leczeniu skojarzonym

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 5 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem kapecytabiny w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych w grupie ponad 3000 pacjentów. Działania niepożądane są dodawane do odpowiednich grup częstości występowania (bardzo częste lub częste), zgodnie z najwyższą częstością odnotowaną w którymkolwiek z dużych badań klinicznych, przy czym są one uwzględnione jedynie wówczas, gdy występowały dodatkowo do objawów obserwowanych po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii lub gdy występowały w grupie wyższej częstości niż po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii (patrz tabela 4). Niezbyt częste działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia skojarzonego z zastosowaniem kapecytabiny są zgodne z działaniami niepożądanymi zgłaszanymi po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii albo w monoterapii łącznie z innymi produktami leczniczymi (w literaturze i (lub) w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego).

Niektóre z działań niepożądanych odpowiadają reakcjom obserwowanym często po zastosowaniu produktu leczniczego użytego w leczeniu skojarzonym (np. obwodowa neuropatia czuciowa w

przypadku docetakselu lub oksaliplatyny, nadciśnienie tętnicze w przypadku bewacyzumabu); nie można jednak wykluczyć ich nasilenia na skutek zastosowania kapecytabiny.

Tabela 5: Zestawienie powiązanych działań niepożądanych leku, zaobserwowanych u pacjentów leczonych kapecytabiną dodatkowo w stosunku do działań niepożądanych odnotowanych podczas monoterapii kapecytabiną lub kwalifikujących się do wyższej grupy pod względem częstości występowania w porównaniu z monoterapią kapecytabiną.

Układ/narząd

 

Bardzo częste

 

Częste

 

 

Rzadko/ Bardzo

 

 

 

Wszystkie stopnie

 

Wszystkie stopnie

 

 

rzadko

 

 

 

 

 

 

(Doświadczenia po

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrotu)

Zakażenia i zarażenia

-

 

 

 

półpasiec, zakażenie układu

 

 

pasożytnicze

 

 

 

 

 

moczowego, kandydoza jamy

 

 

 

 

 

 

 

ustnej, zakażenie górnych dróg

 

 

 

 

 

 

 

oddechowych, nieżyt nosa,

 

 

 

 

 

 

 

 

grypa, +zakażenie, opryszczka

 

 

 

 

 

 

 

wargowa

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i

 

+neutropenia,

 

 

depresja szpiku kostnego,

 

obrotu

układu chłonnego

 

+leukopenia,

 

 

+gorączka neutropeniczna

do

 

 

+niedokrwistość,

 

dopuszczenie

 

 

immunologicznego

 

 

 

 

+gorączka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neutropeniczna,

 

 

 

 

 

 

 

 

małopłytkowość

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

-

 

 

 

nadwrażliwość

 

 

 

Zaburzenia

 

zmniejszenie łaknienia

 

hipokalemia,na

hiponatremia,

 

 

metabolizmu i

 

 

 

 

 

hipomagnezemia, hipokalcemia,

odżywiania

 

 

 

 

 

hiperglikemia

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

-

 

 

 

zaburzenia snu, niepokój

 

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

Zaburzenia układu

parestezje i zaburzenia

 

neurotoksyczność, drżenia,

 

 

nerwowego

 

czucia, neuropatia

 

nerwoból, reakcje

 

 

 

 

 

obwodowa, obwodowanego

 

nadwrażliwości, niedoczulica

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropatia czuciowa,

 

 

 

 

 

 

 

 

nieprawidłowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odczuwaniebezsmaku, bóle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

głowy

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

nadmierne łzawienie

 

zaburzenia widzenia, zespół

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

suchego oka, ból oka,

 

 

 

 

 

 

 

 

zaburzenie widzenia, nieostre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

widzenie

 

 

 

 

Zaburzenia ucha i

-

 

 

 

szumy uszne, niedosłuch

 

 

 

błędnika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia serca

 

-

 

 

 

migotanie przedsionków,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedokrwienie/zawał serca

 

 

Zaburzenia

 

obrzęki kończyn

 

uderzenia gorąca, hipotonia,

 

 

naczyniowe

 

dolnych, nadciśnienie

 

przełom nadciśnieniowy, nagłe

 

 

tętnicze, +zatorowość i

 

zaczerwienienie twarzy,

 

 

 

 

 

zakrzepica

 

 

zapalenie żyły

 

 

 

Zaburzenia układu

ból gardła, zaburzenia

 

czkawka, ból gardła i krtani,

 

 

oddechowego, klatki

czucia w obrębie gardła

 

dysfonia

 

 

 

 

piersiowej i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia żołądka i

zaparcia, niestrawność

 

Krwawienie z górnego odcinka

jelit

 

 

 

 

 

przewodu pokarmowego,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

owrzodzenia jamy ustnej,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie żołądka, powiększenie

 

 

 

 

 

 

obwodu brzucha, choroba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

refluksowa żołądkowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

przełykowa, ból w jamie ustnej,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Układ/narząd

Bardzo częste

 

 

Częste

 

Rzadko/ Bardzo

 

 

Wszystkie stopnie

 

Wszystkie stopnie

 

rzadko

 

 

 

 

(Doświadczenia po

 

 

 

 

 

 

 

wprowadzeniu do

 

 

 

 

 

 

 

obrotu)

 

 

 

 

zaburzenia połykania,

 

 

 

 

 

 

krwawienie z odbytnicy, bóle w

 

 

 

 

 

podbrzuszu, pieczenie w jamie

 

 

 

 

 

ustnej, zaburzenia czucia w

 

 

 

 

 

 

okolicy ust, niedoczulica

 

 

 

 

 

 

okolicy ust, uczucie

 

 

 

 

 

 

dyskomfortu w jamie brzusznej

 

 

Zaburzenia wątroby i

-

 

zaburzenia czynności wątroby

 

 

dróg żółciowych

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i

łysienie, zaburzenia

 

nadmierna potliwość, wysypka

 

 

tkanki podskórnej

dotyczące paznokci

 

rumieniowa, pokrzywka, poty

 

 

 

 

 

nocne

 

 

 

 

Zaburzenia

bóle mięśni, bóle

 

ból szczęki, skurcze mięśni,

 

 

 

mięśniowo-szkieletowe

stawów, bóle kończyn

 

szczękościsk, osłabienie mięśni

 

 

i tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia nerek i

-

 

krwiomocz, białkomocz, spadek

ostra niewydolność

 

dróg moczowych

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

klirensu nerkowego kreatyniny,

nerek wtórna do

 

 

 

 

 

do

 

odwodnienia (rzadko)

 

 

 

 

bolesne oddawanie moczu

 

 

 

 

 

(dyzuria)

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne i

gorączka, osłabienie,

 

zapalenie błony śluzowej, bóle

 

 

stany w miejscu

+senność, nietolerancja

 

kończyn, ból, dreszcze, ból w

 

 

podania leku

temperatur

 

klatce piersi wej, objawy

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie+

 

 

 

 

 

 

grypopodobne, gorączka,

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

reakcja związana z podaniem

 

 

 

 

 

 

wlewu, reakcja w miejscu

 

 

 

 

 

 

iniekcji, ból w miejscu podania

 

 

 

 

 

wlewu, ból w miejscu iniekcji

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

Urazy, zatrucia i

-

 

stłuczenia

 

 

 

 

powikłania po

żnego

 

 

 

 

 

 

zabiegach

 

 

 

 

 

+

 

częstość zostaławaokreślona

 

 

 

 

Dla każdego terminu

w odniesieniu do działań niepożądanych wszystkich

stopni nasilenia. W przypadku terminów oznaczonych znakiem „+” częstość została określona w

 

 

bez

 

 

 

 

 

odniesieniu do działań niepożądanych stopnia 3–4. Działania niepożądane są dodawane według

najwyższej częstości występowania odnotowanej w którymkolwiek z dużych badań z zastosowaniem

leczenia skojarzonego.

leczniczy

Opis wybranych działańProduktniepożądanych

Zespół dłoniowo-podeszwowy (patrz punkt 4.4)

W przypadku kapecytabiny podawanej w dawce 1250 mg/m2 dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie, w badaniach kapecytabiny stosowanej w monoterapii (w tym w badaniach leczenia uzupełniającego raka okrężnicy, leczenia raka jelita grubego z przerzutami oraz leczenia raka piersi) częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 53% do 60%, natomiast w grupie leczenia raka piersi z przerzutami z zastosowaniem kapecytabiny/ docetakselu częstość ta wynosiła 63%. W przypadku dawki kapecytabiny 1000 mg/m2 podawanej dwa razy na dobę w dniach od 1 do 14 co 3 tygodnie w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem kapecytabiny częstość występowania tego działania niepożądanego w każdym stopniu nasilenia wynosiła od 22% do 30%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii w różnych wskazaniach (rak okrężnicy, okrężnicy i (lub) odbytnicy, żołądka i piersi) wykazała, że HFS (wszystkie stopnie) wystąpił u 2066 (43%) pacjentów po medianie czasu wynoszącej 239 [95% CI 201,288] dni po rozpoczęciu leczenia kapecytabiną. We wszystkich analizowanych badaniach,

następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zmniejszona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg), zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach, zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach), płeć żeńska oraz dobry wyjściowy stan ogólny w skali ECOG (0 versus ≥1).

Biegunka (patrz punkt 4.4)

Kapecytabina może wywoływać biegunkę, którą obserwowano u odsetka pacjentów wynoszącego do 50%.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka początkowa kapecytabiny (gram), zwiększona długość trwania leczenia w badaniu (tygodnie), zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) oraz płeć żeńska. Następujące zmienne były statystycznie istotnie związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia biegunki: zwiększona dawka skumulowana kapecytabiny (0,1*kg) oraz zwiększona względna intensywność dawki w pierwszych 6 tygodniach.

Kardiotoksyczność (patrz punkt 4.4)

obrotu

Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 i 5, połączona analizado danych dotyczących

komorowe.

dopuszczenie

bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych z udziałem 949 pacjentów (2 badania kliniczne fazy III i 5 badań fazy II, dotyczących raka jelita grubego z przerzutami raka piersi z przerzutami) wykazała następujące działania niepożądane o częstości występowania poniżej 0,1% po zastosowaniu kapecytabiny w monoterapii: kardiomiopatia, niewydolność serca, nagły zgon i dodatkowe skurcze

 

pozwolenia

na

Encefalopatia

 

 

 

Oprócz działań niepożądanych opisanych w tabelach 4 5, połączona analiza danych dotyczących

bezpieczeństwa klinicznego z 7 badań klinicznych wykazała, że stosowanie kapecytabiny w

monoterapii jest także związane z encefalopatią występującą z częstością poniżej 0,1%.

 

 

nego

Szczególne populacje

ż

wa

 

 

 

Pacjenci w podeszłym wieku (patrzbezpunkt 4.2)

Analiza danych dotyczących be pieczeństwa w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych

kapecytabiną w monoterapii oraz analiza pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z

docetakselem wykazała zwiększenieleczniczy

częstości występowania związanych z leczeniem działań

niepożądanych stopnia 3. i 4. oraz związanych z leczeniem poważnych działań niepożądanych w

Produkt

 

 

porównaniu z grupą pacjentów w wieku <60 lat. U pacjentów w wieku ≥60 lat leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z docetakselem odnotowano również więcej przypadków przedterminowego przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych niż w grupie pacjentów w wieku <60 lat.

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, zwiększony wiek (przy 10-letnich interwałach) jest statystycznie istotnie związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Płeć

Metaanaliza 14 badań klinicznych, na podstawie danych o ponad 4700 pacjentach leczonych kapecytabiną wykazała, że we wszystkich analizowanych badaniach, płeć żeńska jest statystycznie istotnie związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia HFS i biegunki oraz ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia neutropenii.

Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów z niewydolnością nerek leczonych kapecytabiną w monoterapii (rak jelita grubego) wykazała wzrost częstości występowania związanych

z leczeniem działań niepożądanych stopnia 3. i 4. w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek [36% u pacjentów bez niewydolności nerek (n=268) w porównaniu z odpowiednio 41% w łagodnej niewydolności nerek (n=257) i 54% w umiarkowanej niewydolności nerek (n=59)] (patrz punkt 5.2). Wśród pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek częściej zachodziła konieczność obniżenia dawki (44%) w porównaniu do 33% i 32% odpowiednio u pacjentów bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek, a ponadto w tej grupie obserwowano zwiększony odsetek przedterminowego przerywania leczenia (21% przypadków przerwania w czasie pierwszych dwóch cykli) w porównaniu do 5% i 8%, odpowiednio u chorych bez niewydolności nerek lub z łagodną niewydolnością nerek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V*.

4.9 Przedawkowanie

Objawy ostrego przedawkowania obejmują: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenieobrotu śluzówek,

podrażnienie i krwawienie z przewodu pokarmowego, oraz zahamowanie czynnoścido

szpiku. Leczenie

 

 

dopuszczenie

 

przedawkowania powinno obejmować typowe w takich przypadkach postępowanie polegające na

zwalczaniu obserwowanych objawów klinicznych i zapobieganiu rozwojowi powikłań.

5.

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

na

 

 

 

 

5.1Właściwości farmakodynamiczne

 

 

 

pozwolenia

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyny, kod

ATC: L01BC06

 

nego

 

 

 

 

 

ż

 

Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa

 

wa

 

 

jako doustny prekursor cytotoksycznejbez cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Kapecytabina jest aktywowana w procesie kilku reakcji enzymatycznych (patrz punkt 5.2). Enzym odpowiedzialny za

ostateczną konwersję do 5leczniczy-FU, fosforylaza tymidynowa (ThyPase), jest obecna jest w tkankach guza, ale także występuje zwykle w prawidłowych tkankach, chociaż w niższym stężeniu. W modelach

heteroprzeszczepu ludzkich komórek nowotworowych kapecytabina wykazywała synergistyczne działanie w skojarzeniuProduktz docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem aktywności fosforylazy tymidyn wej powodowanej przez docetaksel.

Wykazano, że metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU.

Rak okrężnicy oraz rak jelita grubego i odbytnicy

Leczenie uzupełniające kapecytabiną w monoterapii u chorych na raka okrężnicy

Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III w grupie pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa) zapewnia uzasadnienie dla stosowania kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym chorych na raka okrężnicy (badanie XACT, M66001). W badaniu tym 1987 pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej kapecytabiną (1250 mg/m2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po

czym następował 1 tydzień przerwy bez leku, przy czym lek podano w cyklach trzytygodniowych przez 24 tygodnie) lub grupy leczonej 5-FU i leukoworyną (schemat kliniki Mayo: 20 mg/m2 leukoworyny iv., po czym podawano 5-FU w bolusie 425 mg/m2 iv., w dniach od 1 do 5, co 28 dni przez 24 tygodnie). Kapecytabina okazała się co najmniej równoważna terapii iv. 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia bez choroby w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne: 0,92; 95% CI 0,80-1,06). W całej populacji poddanej randomizacji testy różnicy kapecytabiną w porównaniu do 5-FU/LV pod względem okresu przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia wykazały, że ryzyko względne wynosi odpowiednio 0,88 (95% CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) oraz 0,86 (95% CI 0,74 - 1,01; p = 0,060). Mediana czasu obserwacji w momencie analizy wynosiła 6,9 roku. W zaplanowanej wcześniej analizie wieloczynnikowej Cox wykazano przewagę kapecytabiny nad 5-FU/LV w bolusie. Następujące czynniki zostały prospektywnie wzięte pod uwagę w analizie statystycznej podczas włączania do tego modelu: wiek, czas od zabiegu operacyjnego do randomizacji, płeć, wyjściowy poziom CEA, wyjściowy stan węzłów chłonnych i kraj. W populacji wszystkich zrandomizowanych pacjentów kapecytabina wykazała przewagę nad 5-FU/LV zarówno dla czasu wolnego od progresji choroby (HR: 0,849: 95% CI 0,739 - 0,976 p = 0,0212) jak i całkowitego czasu przeżycia (HR: 0,828: 95% CI 0,705 - 0,971 p = 0,0203).

Terapia skojarzona w leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy

Dane pochodzące z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania

klinicznego fazy III u chorych na raka okrężnicy w stadium III (stadium C wedługobrotuDukes’a)

potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatynądo

(XELOX) w leczeniu

dopuszczenie

 

uzupełniającym u pacjentów z rakiem okrężnicy (badanie NO16968). W tym badaniu 944 pacientów przydzielono w sposób randomizowany do grupy leczonej 3-tygodniowymi cyklami przez 24 tygodnie

kapecytabiną (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po czym następował 1 tydzień przerwy

bez leku) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie

dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie), natomiast 942 pacjentów przydzielono w sposób

 

na

randomizowany do grupy leczonej bolusem 5-FU i leukoworyną. Analiza pierwszorzędowego punktu

pozwolenia

 

końcowego - DFS w populacji ITT wykazała, że schemat XELOX był istotnie lepszy niż 5-FU/LV

(HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0.0045). 3-letni wskaźnik DFS wynosił 71% dla schematu

XELOX w porównaniu do 67% dla 5-FU/LV. Analiza wyników drugorzędowego punktu

końcowego - RFS wykazała podobne do powyższych rezultaty z HR=0,78 (95% CI=[0,67; 0,92];

 

nego

p=0.0024) dla schematu XELOX w porównaniu do 5-FU/LV. W grupie otrzymującej schemat

ż

 

XELOX wykazano trend w kierunku poprawy OS z HR=0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0.1486), co

wa

 

 

oznacza 13% redukcję ryzyka zgonu. Pięcioletni wskaźnik OS wynosił 78% dla schematu XELOX w

porównaniu do 74% dla 5-FU/LV. Medianabez

czasu obserwacji, na podstawie której uzyskano powyższe

dane dotyczące skuteczności,leczniczywyniosła 59 miesięcy dla OS i 57 miesięcy dla DFS. Odsetek pacjentów otrzymywała schemat XELOX (21%) w porównaniu do grupy, która otrzymywała monoterapię

wyłączonych z badania z powodu występowania zdarzeń niepożądanych był wyższy w grupie, która

5-FU/LV (9%) w populacjiProdukt ITT.

Leczenie kapecytabiną w monoterapii rozsianego raka jelita grubego

Dane pochodzące z dwóch jednakowo zaplanowanych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych III fazy (SO14695; SO14796) potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny jako leczenia pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniach tych

603 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (1250 mg/m2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 1-tygodniowa przerwa, które prowadzono w cyklach 3-tygodniowych).

604 pacjentów było randomizowanych do leczenia 5-FU i leukoworyną (schemat Mayo: 20 mg/m2 pc. leukoworyny dożylnie a następnie bolus 425 mg/m2 pc. 5-FU, w dniach od 1. do 5., co 28 dni). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych stwierdzony wśród wszystkich randomizowanych chorych (ocena badacza) wyniósł 25,7% (kapecytabina) w porównaniu do 16,7% (schemat Mayo); <0,0002. Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 140 dni (kapecytabina) w porównaniu do 144 dni (schemat Mayo). Mediana przeżycia wyniosła 392 dni (kapecytabina) w porównaniu do

391 dni (schemat Mayo). Obecnie nie są dostępne wyniki badań porównujących skuteczność kapecytabiny stosowanej w monoterapii ze skojarzonymi schematami chemioterapii pierwszego rzutu w raku jelita grubego.

Leczenie skojarzone w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami

Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego III fazy (NO16966) potwierdzają słuszność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu raka okrężnicy i raka odbytnicy z przerzutami. Badanie składało się z dwóch części: wstępnego badania z dwiema grupami, w którym 634 pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących różne leczenie: XELOX lub FOLFOX-4, i następującego po nim badania według schematu 2x2, w którym 1401 pacjentów randomizowano do czterech grup otrzymujących różne leczenie: XELOX i placebo, FOLFOX-4 i placebo, XELOX i bewacyzumab oraz FOLFOX-4 i bewacyzumab. Tabela 6 zestawia schematy leczenia.

Tabela 6: Schematy terapeutyczne w badaniu NO16966 (mCRC)

 

 

Leczenie

 

Dawka początkowa

Schemat terapeutyczny

 

 

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

Oksaliplatyna

 

85 mg/m2 iv. 2 h

 

 

Oksaliplatyna dnia 1, co 2 tygodnie

lub

 

 

 

 

 

 

Leukoworyna dnia 1 i 2, co

FOLFOX-4 +

 

Leukoworyna

 

200 mg/m2 iv. 2 h

 

 

2 tygodnie

Bewacyzumab

 

 

 

 

 

 

5-fluorouracyl iv. bolus/wlew,

 

 

5-Fluorouracyl

 

400 mg/m2 iv. bolus,

 

dnia 1 i 2, co 2 tygodnie

 

 

 

 

22 h

 

 

 

 

obrotu

 

 

 

 

następnie 600 mg/ m2 iv.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

do

 

 

 

Placebo lub

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

5 mg/kg iv 30-90 minut

Dzień 1, przed FOLFOX-4, co

 

 

Bewacyzumab

 

 

 

 

2 tygodnie

XELOX

 

Oksaliplatyna

 

130 mg/m2 iv. 2 h

 

 

Oksaliplatyna dnia 1, co 3 tygodnie

lub

 

 

 

 

na

 

Kapecytabina doustnie dwa razy na

XELOX+

 

Kapecytabina

 

 

dobę przez 2 tygodnie (następnie

 

 

1000 mg/m doustnie

 

Bewacyzumab

 

Bewacyzumab

 

30-90 minutpozwolenia

 

 

3 tygodnie

 

 

 

dwa razy na dobę

 

 

1 tydzień przerwy w leczeniu)

 

 

Placebo lub

 

7,5 mg/kg iv.

 

 

Dzień 1, przed XELOX, co

5-Fluorouracyl:

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

iv. bolus natychmiast po podaniu leukoworyny

 

 

 

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

W ogólnym porównaniu wykazano, że waefekt leczenia w ramionach zawierających XELOX był nie

gorszy od efektu leczenia w ramionachbez

zawierających FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia bez

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

progresji choroby w populacji zakwalifikowanej do badania oraz w populacji ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 7). Wyniki wskazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 7). Porównanie XELOX z bewacyzumabem vs. FOLFOX-4 z bewacyzumabem byłoProduktpierwotnie zaplanowaną analizą badawczą. W tym porównaniu podgrup terapeutycznych, XELOX z bewacyzumabem był podobny do FOLFOX-4 z bewacyzumabem pod względem czasu przeżycia bez progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,01: 97,5% CI 0,84 - 1,22). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła 1,5 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnym 1 roku są również przedstawione w tabeli 7. Analiza czasu przeżycia wolnego od progresji dla populacji pacjentów w trakcie leczenia nie potwierdziła jednak wyników ogólnej analizy PFS i OS: współczynnik ryzyka dla schematu XELOX vs. FOLFOX-4 wyniósł 1,24 przy 97,5% CI 1,07 - 1,44. Chociaż analizy czułości wykazują, że różnice w schematach podawania chemioterapii oraz czasach pomiaru parametrów guza mają wpływ na analizę PFS w populacji pacjentów w trakcie leczenia, pełnego wytłumaczenia tego wyniku nie znaleziono.

Tabela 7: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16966

ANALIZA PIERWOTNA

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

HR

 

 

 

 

(97.5% CI)

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

 

 

 

EPP

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

 

 

 

EPP

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

DODATKOWY 1 ROK OBSERWACJI

 

 

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

HR

 

 

 

 

(97.5% CI)

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

 

 

 

EPP

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

 

 

 

EPP

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

0,99 (0,88; 1,12)

 

*

EPP= populacja zakwalifikowana do badania; **ITT= populacja „intent-to-treat”

obrotu

 

 

 

 

Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy (CAIRO) potwierdzajądo

zasadność

stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m2 przezdopuszczenie2 tygodnie w cyklach

3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem, w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia z zastosowaniem leczenia sekwencyjnego (n=410) lub do ramienia zastosowaniem leczenia

(250 mg/m2 pierwszego dnia) (XELIRI) oraz kapecytabina w drugim rzucie (1000 mg/m2 dwa razy na

dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatynąnego

(130 mg/m2 pierwszego dnia). Wszystkie cykle

 

ż

 

 

wa

 

terapeutyczne trwały 3 tygodnie. W pierwszym rzucie leczenia mediana czasu przeżycia wolnego od

bez

 

 

progresji choroby w populacji ITT (intent-to-treat) wyniosła 5,8 miesiąca (95%CI 5,1 - 6,2 miesiąca)

skojarzonego (n=410). Na leczenie sekwencyjne składały się: kapecytabina w pierwszym rzucie

 

 

na

(1250 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni), irynotekan w drugim rzucie (350 mg/m2 pierwszego

pierwszym rzucie (1000 mg/m2 dwa razy na dobępozwoleniaprzez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem

dnia) oraz w trzecim rzucie skojarzenie kapecytabiny (1000 mg/m2 dwa razy na dobę przez 14 dni) z

oksaliplatyną (130 mg/m2 pierwszego dnia). Na leczenie skojarzone składały się: kapecytabina w

w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95%CI 7,0 - 8,3 miesiąca; p=0,0002) w przypadku terapii schematem XELIRI. Jednak , było to związane ze zwiększeniem częstości

występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej i neutropenii w trakcie stosowania XELIRI w

 

 

leczniczy

pierwszej linii leczenia (odpowiednio 26% i 11% dla XELIRI i kapecytabiny w pierwszej linii

leczenia).

Produkt

 

 

 

Schemat XELIRI był porównywany ze schematem FOLFIRI (5-FU+ irynotekan) w trzech randomizowanych badaniach u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Schemat XELIRI polegał na stosowaniu kapecytabiny w dawce 1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę od 1. do 14. dnia, 3 tygodniowego cyklu leczenia w połączeniu z irynotekanem 250 mg/m2 pc. w 1. dniu.

W największym badaniu (BICC-C) pacjenci byli randomizowani do niezaślepionego leczenia FOLFIRI (n=144) lub 5-FU w bolusie (mIFL) (n=145) lub XELIRI (n=141) i dodatkowo randomizowani do zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediana PFS wynosiła 7,6 miesiąca dla FOLFIRI, 5,9 miesiącadla mIFL (p=0,004) w porównaniu do FOLFIRI, i 5,8 miesiąca dla XELIRI (p=0,015). Mediana OS wynosiła 23,1 miesiąca dla FOLFIRI, 17,6 miesiąca dla mIFL (p=0,09) i 18,9 mieiąca dla XELIRI (p=0,27). Pacjenci leczeni XELIRI w porównaniu do pacjentów leczonych FOLFIRI mieli częściej objawy toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka) odpowiednio 48% i 14%.

W bdaniu EORTC pacjenci byli randomizowani do leczenia niezaślepionego schematem FOLFIRI (n=41) lub XELIRI (n=44) i dodatkowo randomizowani do podwójnie zaślepionego leczenia celekoksybem lub placebo. Mediany PFS i przeżycia całkowitego (OS) były krótsze dla XELIRI w porównaniu do FOLFIRI (PFS 5,9 vs 9,6 miesiąca i OS 14,8 vs 19,9 miesiąca). W dodatku częstość

występowania biegunki była wyższa w grupie leczonej schematem XELIRI (41%) niż FOLFIRI (5,1%).

W badaniu opublikowanym przez Skof i wsp. pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRI lub XELIRI. Częstość występowania odpowiedzi całkowitej wynosiła w grupie XELIRI 49% a w grupie FOLFIRI 48% (p=0,76). Po zakończeniu leczenia u 37% pacjentów leczonych XELIRI i u 26% leczonych FOLFIRI nie stwierdzono obecności choroby (p=0,56). Toksyczność obu schematów leczenia była podobna z wyjątkiem neutropenii, która była częściej raportowana u pacjentów leczonych schematem FOLFIRI.

Wyniki omówionych powyżej trzech badań były wykorzystane przez Montagnani i wsp. do przeprowadzenia całkowitej analizy porównawczej schematów FOLFIRI i XELIRI w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w badaniach randomizowanych. Istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby było związane ze schematem FOLFIRI (HR 0,76;95% CI 0,62-0,95; p<0,01), wynik częściowo zależny od złej tolerancji użytych schematów XELIRI.

Dane z randomizowanego badania klinicznego (Souglakos i wsp. 2012) porównującego FOLFIRI+

bewacyzumab z XELIRI + bewacyzumab nie wykazały istotnych statystycznie różnic między tymi schematami w ocenie PFS lub OS. Pacjenci byli randomizowani do leczenia FOLFIRIobrotu +bewacyzumab (ramię A, n=167) lub XELIRI +bewacyzumab (ramię B, n=166). W ramieniu B w schemacie XELIRI kapecytabinę stosowano w dawce 1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez do14 dni + irynotekan

250 mg/m2 pc. w 1. dniu. Odpowiednio dla FOLFIRI+ bewacyzumab XELIRI +bewacyzumab mediana PFS wynosiła 10,0 i 8,9 miesiąca; p=0,64, OS 25,7 i 27,5 miesiąca; p=0,55 a częstość odpowiedzi 45,5 i 39,8%, p=0,32. Pacjenci leczeni schematem XELIRI +bewacyzumab istotnie

statystycznie częściej niż pacjenci leczeni FOLFIRI + bewacyzumab zgłaszali biegunkę, gorączkę

 

 

 

dopuszczenie

neutropeniczną i objawy zespołu ręka-stopa oraz narastające opóźnienie w leczeniu, zmniejszenie

dawek i przerwanie leczenia.

 

na

 

 

 

 

Dane z analizy wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania II fazy (AIO

 

pozwolenia

 

 

KRK0604) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 800 mg/m2 przez

2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych, w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, w leczeniu

 

nego

 

 

pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. 120 pacjentów było

ż

 

randomizowanych do leczenia zmodyfikowanym schematem XELIRI: kapecytabina (800 mg/m pc.

wa

 

pc. w 30

dwa razy na dobę przez 2 tygodnie 7 dniową przerwą w leczeniu), irynotekan (200 mg/m

 

minutowym wlewie w 1. dniu, co 3beztygodnie) i bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. w 30-90 minutowym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie);leczniczy127 pacjentów było randomizowanych do leczenia kapecytabiną (130 mg/m2 pc. w 2-godzinnym wlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie) oraz bewacyzumabem (7,5 mg/kg

(1000 mg/m2 pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, z 7 dniową przerwą w leczeniu), oksaliplatyną

mc. w 30-90 minutowymProduktwlewie w 1. dniu, co 3 tygodnie). Odpowiedzi na leczenie przy średnim okresie obserwacji p pulacji badanej wynoszącym 26,2 miesiące są podane poniżej.

Tabela 8: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności badania AIO KRK.

 

XELOX + bewacyzumab

 

Zmodyfikowany

współczynnik ryzyka

 

 

 

XELIRI+ bewacyzumab

(95% CI)

 

(ITT: N=127)

 

(ITT: N= 120)

Współczynnik p

Czas wolny od progresji choroby po 6 miesięcach

 

 

 

ITT

76%

 

84%

-

95% CI

69 - 84%

 

77 - 90%

 

 

Mediana czasu wolnego od prograsji

 

 

 

ITT

10,4 miesiąca

 

12,1 miesiąca

0,93

95% CI

9,0 – 12,0

 

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

 

p=0,30

Mediana przeżycia całkowitego

 

 

 

ITT

24,4 miesiąca

 

25,5 miesiąca

0,90

95% CI

19,3 – 30,7

 

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

 

p=0,45

 

 

 

Leczenie skojarzone w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (NO16967) potwierdzają zasadność stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu tym 627 pacjentów z rakiem jelita grubego i (lub) odbytnicy z przerzutami, leczonych wcześniej irynotekanem w skojarzeniu z fluoropirymidynami jako terapią pierwszego rzutu, przydzielono losowo do leczenia schematem XELOX lub FOLFOX-4. Dawkowanie w schematach XELOX i FOLOFOX-4 (bez placebo i bewacyzumabu) przedstawiono w tabeli 6. Wykazano, że XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, w populacji zgodnej z protokołem badania oraz ITT (intent-to-treat) (patrz tabela 9). Wyniki pokazują, że XELOX jest równoważny FOLFOX-4 pod względem czasu przeżycia całkowitego (patrz tabela 9). Mediana czasu obserwacji w chwili wykonywania analiz wstępnych dla populacji ITT (intent-to-treat) wynosiła

2,1 roku; dane pochodzące z analiz wykonanych w kolejnych 6 miesiącach są również przedstawione w tabeli 9.

Tabela 9: Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności w analizie „non-inferiority” badania NO16967

ANALIZA PIERWOTNA

 

 

XELOX

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Populacja

Mediana czasu do zdarzenia (dni)

 

obrotu

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

do

(95% CI)

 

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie382

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

DODATKOWE 6 MIESIĘCY OBSERWACJI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

na

 

 

 

 

 

 

 

Populacja

Mediana czasu do zdarzen

(dni)

 

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Parametr: Czas wolny od progresji choroby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

Parametr: Czas przeżycia całkowitego

 

 

nego

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

ż

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

ITT

 

wa

 

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

*PPP= populacja spełniającej kryteria protokołu badania; **ITT= populacja „intent-to-treat”

 

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaawansowany rak żołądkaleczniczy

Dane pochodzące z wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III

fazy w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania

Produkt

kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (ML17032). W badaniu

tym 160 pacjentów włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1000 mg/m2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie 7 dni przerwy) i cisplatyną (80 mg/m pc. jako 2-godzinny wlew co

3 tygodnie). Łącznie 156 pacjentów zrandomizowano do leczenia 5-FU (800 mg/m2 pc. dziennie, we wlewie ciągłym w dniach od 1. do 5., co 3 tygodnie) i cisplatyną (80 mg/m2 pc. jako 2-godzinny wlew pierwszego dnia, co 3 tygodnie). Kapecytabina w skojarzeniu z cisplatyną okazała się nie gorsza od terapii 5-FU w skojarzeniu z cisplatyną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji w populacji zgodnej z protokołem (ryzyko względne 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04). Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 mies.(kapecytabina + cisplatyna) vs. 5,0 mies. (5-FU + cisplatyna). Współczynnik ryzyka (hazard ratio) czasu przeżycia (czas przeżycia całkowitego) był zbliżony do współczynnika ryzyka czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0,85; 95% CI

0,64 - 1,13). Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła 10,5 mies. (kapecytabina + cisplatyna) vs. 9,3 mies. (5-FU + cisplatyna).

Dane pochodzące z randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania III fazy, porównującego kapecytabinę z 5-FU oraz oxaliplatynę z cisplatyną w grupie pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka (REAL-2). W badaniu tym 1002 pacjentów zostało zrandomizowanych według schematu 2x2 do jednego z następujących 4 ramion:

-ECF: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny).

-ECX: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), cisplatyna (60 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy).

-EOF: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i 5-FU (200 mg/m2 codziennie w ciągłym wlewie przez dostęp centralny).

-EOX: epirubicyna (50 mg/m2 pc. jako bolus pierwszego dnia powtarzany co 3 tygodnie), oksaliplatyna (130 mg/m2 pierwszego dnia w 2 godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tygodnie) i kapecytabina (625 mg/m2 pc. dwa razy na dobę bez przerwy).

Wstępna analiza dotycząca skuteczności w populacji spełniającej kryteria protokołu badania (per protocol population) wykazała, że biorąc pod uwagę parametr przeżycia całkowitego, kapecytabina nie jest gorsza od 5-FU (hazard ratio 0,86: 95% CI: 0,8 - 0,99) oraz że oksaliplatyna nie jest gorsza od

cisplatyny (hazard ratio 0,92: 95% CI: 0,80 - 1,1) w badanych schematach. Mediana czasu przeżycia

 

 

 

obrotu

całkowitego wynosiła 10,9 mies. w przypadku schematów zawierających kapecytabinę oraz 9,6 mies.

w przypadku schematów zawierających 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wynosiła

 

 

do

 

10,0 mies. w przypadku schematów zawierających cisplatynę oraz 10,4 mies. w przypadku schematów

zaawansowanego raka żołądka.

dopuszczenie

 

 

zawierających oksaliplatynę.

 

 

 

Kapecytabina była również stosowana w kombinacji z oksaliplatyną w leczeniu zaawansowanego raka żołądka. Badania z zastosowaniem kapecytabiny w monoterapii wykazały jej aktywność w leczeniu

pozwolenia

na

Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy i zaawansowa y rak żołądka: metaanaliza

Metaanaliza 6 badań klinicznych (badania SO1469, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) potwierdza zasadność zastępowania 5-FU monoterapii i leczeniu skojarzonym raka

żołądkowo-jelitowego przez kapecytabinę. Analiza zbiorcza obejmowała informacje o

 

nego

3097 pacjentach leczonych schematami zawi rającymi kapecytabinę oraz 3074 pacjentach leczonych

ż

 

schematami zawierającymi 5-FU. Mediana czasu przeżycia całkowitego wyniosła 703 dni (95% CI:

wa

 

 

671; 745) w przypadku pacjentów leczonych schematami zawierającymi kapecytabinę oraz 683 dni

(95% CI: 646; 715) w przypadku pacjentówbez

leczonych schematami zawierającymi 5-FU.

leczniczy

 

 

Współczynnik ryzyka (hazard ratio) dla przeżycia całkowitego wyniósł 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) potwierdzając, że schematy zawierające kapecytabinę mają nie mniejszą skuteczność niż

schematy zawierające 5-FU. Produkt

Rak piersi

Leczenie skojarzone kapecytabiną i docetakselem w miejscowo zaawansowanym lub rozsianym raku piersi

Dane z jednego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy potwierdzają celowość stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentek z rakiem piersi miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego, w tym z zastosowaniem antracyklin. W badaniu tym 255 pacjentek włączono do leczenia skojarzonego kapecytabiną (1250 mg/m2 pc. 2 razy na dobę przez 2 tygodnie a następnie

7 dni przerwy) i docetakselem (75 mg/m2 pc. jako 1-godzinny wlew co 3 tygodnie). 256 pacjentek włączono do leczenia docetakselem w monoterapii (100 mg/m2 pc. w postaci 1 godzinnego wlewu raz na 3 tygodnie). Czas przeżycia pacjentek był dłuższy w grupie kapecytabina +docetaksel (p=0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 352 dni (docetaksel w monoterapii). Ogólny odsetek obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych w całej randomizowanej populacji (ocena badaczy) wyniósł 41,6% (kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 29,7% (docetaksel w monoterapii); p=0,0058. Czas do wystąpienia progresji był dłuższy w grupie

kapecytabina + docetaksel (p<0,0001). Mediana czasu do wystąpienia progresji wyniosła 186 dni

(kapecytabina + docetaksel) w porównaniu do 128 dni (docetaksel w monoterapii).

Leczenie kapecytabiną w monoterapii po niepowodzeniu stosowania taksanów,obrotupo chemioterapii

zawierającej antracykliny i u osób, u których stosowanie antracyklin jest niewskazanedo

dopuszczenie

Dane pochodzące z dwóch wieloośrodkowych badań klinicznych II fazy uzasadniają stosowanie kapecytabiny w monoterapii u pacjentek po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami leczenia zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do dalszego stosowania antracyklin. W badaniach tych łącznie leczono 236 acjentek z zastosowaniem