Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Nazwa lekarstwaCelsentri
Kod ATCJ05AX09
Substancjamaraviroc
ProducentViiV Healthcare UK Limited  

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane

CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane

CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane

CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg marawiroku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 25 mg tabletka powlekana zawiera 0,14 mg lecytyny sojowej.

CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg marawiroku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 75 mg tabletka powlekana zawiera 0,42 mg lecytyny sojowej.

CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg marawiroku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 150 mg tabletka powlekana zawiera 0,84 mg lecytyny sojowej.

CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg marawiroku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda 300 mg tabletka powlekana zawiera 1,68 mg lecytyny sojowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane

Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 4,6 mm x 8,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane

Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 6,74 mm x 12,2 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane

Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 8,56 mm x 15,5 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane

Niebieskie, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 10,5 mm x 19,0 mm i z wytłoczonym napisem „MVC 300”.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

CELSENTRI, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, zakażonych

HIV-1, o ustalonym powinowactwie tylko do koreceptora CCR5, którzy byli wcześniej leczeni lekami tego typu (patrz punkty 4.2 i 5.1).

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń

HIV.

Dawkowanie

Przed zastosowaniem produktu CELSENTRI należy potwierdzić, że jedynym wykrywalnym wirusem jest HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus

o tropizmie podwójnym lub mieszanym), wykorzystując odpowiednio zwalidowaną i czułą metodę wykrywania w świeżo pobranej próbce krwi. W badaniach klinicznych CELSENTRI wykorzystywano test Monogram Trofile (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tropizm wirusów nie może być bezpiecznie określany na podstawie historii dotychczasowego leczenia i oceny przechowywanych próbek.

Obecnie brak danych dotyczących ponownego zastosowania produktu CELSENTRI u pacjentów zakażonych wcześniej jedynie wykrywalnym HIV-1 CCR5-tropowym, u których niepowodzeniem zakończyła się terapia produktem CELSENTRI (lub innym antagonistą CCR5) z wykrywalnym wirusem wykazującym tropizm do CXCR4 lub wirusem o tropizmie podwójnym lub mieszanym. Brak danych dotyczących zmiany produktu leczniczego pochodzącego z innej grupy leków przeciwretrowirusowych na CELSENTRI u pacjentów z supresją wirologiczną. Należy rozważyć inne metody leczenia.

Dorośli

Zalecana dawka produktu CELSENTRI wynosi 150 mg (z silnym inhibitorem CYP3A, z lub bez silnego induktora CYP3A), 300 mg (bez silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A) lub 600 mg dwa razy na dobę (z silnym induktorem CYP3A, bez silnego inhibitora CYP3A), zależnie od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).

Dzieci w wieku od 2 lat, o masie ciała co najmniej 10 kg

Zalecana dawka produktu CELSENTRI powinna być ustalona na podstawie masy ciała (kg) i nie powinna przekraczać dawki zalecanej dla dorosłych. Jeśli dziecko nie jest w stanie połknąć tabletki CELSENTRI, należy przepisać roztwór doustny (20 mg/ml) (należy zapoznać się z Charakterystyką

Produktu Leczniczego CELSENTRI w postaci roztworu doustnego).

Zalecana dawka produktu CELSENTRI jest różna w zależności od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Informacje dotyczące odpowiedniego dawkowania u dorosłych podano w punkcie 4.5.

Wiele produktów leczniczych znacząco wpływa na ekspozycję na marawirok z powodu interakcji między lekami. Przed ustaleniem dawki produktu CELSENTRI na podstawie masy ciała, należy zapoznać się z Tabelą 2 w punkcie 4.5 w celu dokładnego określenia właściwej dawki dla dorosłych. Odpowiednie dawki dla dzieci i młodzieży zostały zamieszczone poniżej w Tabeli 1. W razie wątpliwości należy zasięgnąć porady farmaceuty.

Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg

 

 

Dawka produktu CELSENTRI u dzieci na podstawie

Dawkowanie

Jednocześnie

 

masy ciała

 

10 kg do

20 kg do

30 kg do

co

u dorosłych*

stosowane leki

mniej niż

mniej niż

mniej niż

najmniej

 

 

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

40 kg

 

CELSENTRI z

 

 

 

 

 

produktami

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg 2 razy

leczniczymi, które są

2 razy na

2 razy na

2 razy na

2 razy na

na dobę

silnymi inhibitorami

dobę

dobę

dobę

dobę

 

CYP3A (z lub bez

 

 

 

 

 

 

induktora CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI z

 

 

 

 

 

produktami

Brak danych

300 mg

300 mg

300 mg 2 razy

leczniczymi, które nie

potwierdzających

2 razy na

2 razy na

na dobę

są silnymi inhibitorami

dawkowanie w tych

dobę

dobę

 

CYP3A ani silnymi

grupach

 

 

 

 

induktorami CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI z

Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych

 

produktami

grupach, dlatego produkt CELSENTRI nie jest zalecany

600 mg 2 razy

leczniczymi, które są

u dzieci jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze

na dobę

induktorami CYP3A

wchodzące w interakcje, których zastosowanie u dorosłych

 

(bez silnego

wymaga podania dawki 600 mg 2 razy na dobę.

 

inhibitora CYP3A)

 

 

 

 

* Na podstawie interakcji między lekami (patrz punkt 4.5)

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku > 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2), dlatego produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji.

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4, częstość podawania marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Przykłady leków/schematów leczenia, które powodują silne hamowanie CYP3A4:

inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (z wyjątkiem typranawiru z rytonawirem),

kobicystat,

itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna i telitromycyna,

telaprewir i boceprewir.

Produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr <30 ml/min), równocześnie przyjmujących silne inhibitory

CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci

i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością

u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci (dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu CELSENTRI u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt CELSENTRI można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na orzeszki ziemne albo na soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Informacje ogólne

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Choroba wątroby

Nie prowadzono swoiście ukierunkowanych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności marawiroku u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności oraz niewydolności wątroby z cechami alergii, występującej w związku z przyjmowaniem marawiroku. Ponadto obserwowano zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych dotyczących wątroby po zastosowaniu marawiroku podczas badań u pacjentów z zakażeniem HIV poddawanych uprzednio leczeniu, jakkolwiek nie stwierdzono ogólnego zwiększenia nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby stopnia 3/4 wg ACTG

(ang. AIDS Clinical Trial Group) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych u pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu występowały niezbyt często i równomiernie w leczonych grupach (patrz punkt 4.8). U pacjentów z uprzednio występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej mogą występować zaburzenia czynności wątroby podczas stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego

i należy ich monitorować zgodnie ze standardową procedurą.

Przerwanie stosowania marawiroku należy poważnie rozważyć u każdego pacjenta z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ostrego zapalenia wątroby, zwłaszcza jeśli podejrzewa się nadwrażliwość związaną z lekiem lub w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z jednoczesnym występowaniem wysypki lub innych ogólnoustrojowych objawów potencjalnej nadwrażliwości (np. swędząca wysypka, eozynofilia lub zwiększone stężenie IgE).

Dane dotyczące pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. W razie równoczesnego stosowania leków przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i (lub) C należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków.

Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania marawiroku u pacjentów

z zaburzoną czynnością wątroby, lek ten należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne i ciężkie reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenia u pacjentów przyjmujących marawirok, w większości przypadków jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, mogącymi powodować takie reakcje. Obejmowały one wysypkę, gorączkę oraz czasami nieprawidłowe funkcjonowanie organów, oraz niewydolność wątroby. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej reakcji skórnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast zaprzestać stosowania marawiroku oraz innych leków podejrzanych o wywołanie tych reakcji. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta oraz odpowiednie wskaźniki biochemiczne krwi i rozpocząć stosowne leczenie objawowe.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Dostępne są nieliczne dane na temat stosowania marawiroku u pacjentów z ciężką chorobą sercowo- naczyniową, dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując marawirok u tych pacjentów. W głównym badaniu obejmującym pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu, przypadki choroby wieńcowej serca były częstsze wśród pacjentów leczonych marawirokiem niż wśród otrzymujących placebo (11 w czasie 609 pacjentolat vs 0 w czasie 111 pacjentolat w trakcie obserwacji). W leczeniu pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu takie reakcje występowały z podobnie małą częstością po zastosowaniu marawiroku i produktu porównawczego

(efawirenz).

Niedociśnienie ortostatyczne

W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu marawiroku w dawkach większych od dawki zalecanej obserwowano przypadki objawowego niedociśnienia ortostatycznego, które występowało częściej niż w grupie otrzymującej placebo. Należy zachować ostrożność podczas podawania marawiroku pacjentom, którzy przyjmują jednocześnie leki obniżające ciśnienie krwi. Marawirok należy też stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka niedociśnienia ortostatycznego lub występowaniem niedociśnienia ortostatycznego w wywiadzie. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących serca i naczyń, wywołanych przez niedociśnienie ortostatyczne.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, leczonych silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy (IP) w skojarzeniu z marawirokiem, może wystąpić zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Ryzyko to jest związane z możliwością zwiększenia się maksymalnego stężenia marawiroku, jeśli u tych pacjentów marawirok jest podawany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Na ogół reakcje takie były obserwowane w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane przez mykobakterie oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci

(poprzednio Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób

autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Tropizm

Marawirok należy stosować jako element schematu skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Optymalną metodą jest połączenie marawiroku z innymi lekami, na które wrażliwy jest wirus występujący u pacjenta (patrz punkt 5.1).

Marawirok należy stosować tylko wtedy, gdy wykrywalny jest jedynie HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), co potwierdzono za pomocą odpowiednio zwalidowanej i czułej metody diagnostycznej (patrz punkty 4.1, 4.2 oraz 5.1). W badaniach klinicznych marawiroku wykorzystywano test Monogram Trofile. Tropizm wirusów nie może być przewidziany na podstawie historii dotychczasowego leczenia lub oceny przechowywanych próbek.

U pacjentów zakażonych HIV-1 w miarę upływu czasu zachodzą zmiany tropizmu wirusowego. Dlatego istnieje konieczność rozpoczęcia terapii wkrótce po przeprowadzeniu testu tropizmu.

Wykazano, że podstawowa oporność na inne grupy leków przeciwretrowirusowych u wcześniej niewykrytych wirusów z mniejszej populacji wirusowej, wykazujących tropizm do CXCR4, jest podobna do stwierdzonej w przypadku wirusa wykazującego tropizm do CCR5.

Na podstawie wyników badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, marawirok nie jest zalecany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 5.1).

Dostosowanie dawki

Lekarz powinien upewnić się, że dawka marawiroku została odpowiednio dobrana w przypadku równoczesnego stosowania silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A4, ponieważ może to wpływać na stężenie i działanie lecznicze marawiroku (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy również zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego dla innych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w ramach leczenia skojarzonego.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów lub sztywności stawów albo trudności w poruszaniu się.

Wpływ na odporność

Antagoniści CCR5 mogą osłabiać odpowiedź immunologiczną na niektóre zakażenia. Należy brać to pod uwagę podczas leczenia takich zakażeń, jak czynna gruźlica i inwazyjne infekcje grzybicze. W głównych badaniach występowanie schorzeń definiujących AIDS było podobne w grupie pacjentów stosujących marawirok i w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

Lecytyna sojowa

CELSENTRI zawiera lecytynę sojową.

Jeśli u pacjenta występuje nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować produktu CELSENTRI.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Marawirok jest substratem izoenzymu CYP3A4 należącego do układu cytochromu P450. Równoczesne podawanie marawiroku i produktów leczniczych pobudzających aktywność CYP3A4 może zmniejszać stężenie marawiroku i osłabiać jego działanie lecznicze. Podawanie marawiroku jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują aktywność CYP3A4, może zwiększać stężenie marawiroku w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki marawiroku w przypadku podawania marawiroku razem z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4. Dalsze szczegóły dotyczące równocześnie stosowanych produktów leczniczych są przedstawione poniżej (patrz Tabela 2).

Badania z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych układów enzymatycznych wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach marawirok nie hamuje aktywności żadnego z ważnych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Marawirok nie wykazywał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę midazolamu, doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak etynyloestradiol i lewonorgestrel, ani na stosunek 6β-hydroksykortyzolu do kortyzolu w moczu, co świadczy o braku działania hamującego lub pobudzającego na CYP3A4 in vivo. Nie można wykluczyć możliwego zahamowania CYP2D6 w przypadku dużego narażenia na działanie marawiroku. Na podstawie danych uzyskanych in vitro i danych klinicznych można wnioskować, że potencjalny wpływ marawiroku na farmakokinetykę produktów leczniczych stosowanych równocześnie jest niewielki.

Klirens nerkowy stanowi około 23% całkowitego klirensu marawiroku, jeśli marawirok podawany jest bez inhibitorów CYP3A4. Ponieważ w grę wchodzą zarówno procesy bierne, jak i czynne, istnieje możliwość konkurencyjnego wpływu na wydalanie innych substancji czynnych usuwanych przez nerki. Jednak równoczesne podawanie marawiroku z tenofowirem (substrat metabolizmu nerkowego) i ko-trimoksazolem (zawiera trimetoprym, który jest inhibitorem transportu kationów w nerkach) nie wykazało wpływu na farmakokinetykę marawiroku. Ponadto podawanie marawiroku w skojarzeniu z lamiwudyną i zydowudyną nie wykazało wpływu marawiroku na farmakokinetykę lamiwudyny (usuwanej głównie przez nerki) ani zydowudyny (metabolizowanej bez udziału P450 i usuwanej przez nerki). W warunkach in vitro marawirok hamuje glikoproteinę P (IC50 wynosi 183 μM). Jednakże, in vivo marawirok nie wpływa w znaczący sposób na farmakokinetykę digoksyny. Nie można wykluczyć, że marawirok może zwiększać ekspozycję na etaksylan dabigatranu, będący substratem dla glikoproteiny P.

Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłycha w przypadku podawania z innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy wg grupy

Wpływ na stężenie substancji czynnej

Zalecenia dotyczące

terapeutycznej

Zmiana średniej geometrycznej, jeśli

jednoczesnego podawania u

(dawka produktu

nie określono inaczej

dorosłych pacjentów

CELSENTRI stosowana w

 

 

badaniu klinicznym)

 

 

 

 

 

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

 

 

Leki przeciwretrowirusowe

 

 

Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne

 

Kobicystat

Nie badano interakcji.

Dawkę produktu CELSENTRI

 

 

należy zmniejszyć do 150 mg

 

Kobicystat jest silnym inhibitorem

2 razy na dobę w przypadku

 

CYP3A

jednoczesnego podawania

 

 

z kobicystatem.

Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

 

Lamiwudyna 150 mg

Lamiwudyna AUC12: ↔ 1,13

Nie stwierdzono ani nie

2 razy na dobę

Lamiwudyna Cmax: ↔ 1,16

oczekuje się istotnej interakcji.

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

CELSENTRI w dawce 300 mg

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

2 razy na dobę oraz NRTI

 

 

Tenofowir 300 mg

Marawirok AUC12: ↔ 1,03

mogą być podawane

raz na dobę

Marawirok Cmax: ↔ 1,03

jednocześnie bez konieczności

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia tenofowiru, nie

modyfikacji dawki.

2 razy na dobę )

oczekuje się żadnego efektu.

 

Zydowudyna 300 mg

Zydowudyna AUC12: ↔ 0,98

 

2 razy na dobę

Zydowudyna Cmax: ↔ 0,92

 

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

 

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

 

Inhibitory integrazy

 

 

Elwitegrawir/rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elwitegrawir jest wskazany do

150/100 mg raz na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

stosowania jedynie w

(marawirok 150 mg 2 razy na

Marawirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

skojarzeniu z niektórymi

dobę)

 

inhibitorami proteazy

 

Elwitegrawir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-

wzmacnianymi rytonawirem.

 

1,18)

 

 

Elwitegrawir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

Nie oczekuje się, aby

 

Elwitegrawir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

elwitegrawir jako taki

 

 

wpływał na narażenie na

 

 

marawirok w stopniu istotnym

 

 

klinicznie, a obserwowane

 

 

działanie jest przypisywane

 

 

rytonawirowi.

 

 

W związku z tym dawkę

 

 

produktu CELSENTRI należy

 

 

zmodyfikować zgodnie z

 

 

zaleceniami dotyczącymi

 

 

jednoczesnego podawania z

 

 

odpowiednim skojarzeniem

 

 

inhibitora proteazy i

 

 

rytonawiru (patrz Inhibitory

 

 

proteazy HIV (PI))

Raltegrawir 400 mg

Marawirok AUC12: ↓ 0,86

Nie stwierdzono klinicznie

2 razy na dobę

Marawirok Cmax: ↓ 0,79

istotnej interakcji.

(marawirok 300 mg

 

CELSENTRI w dawce 300 mg

2 razy na dobę)

Raltegrawir AUC12: ↓ 0,63

2 razy na dobę oraz

 

Raltegrawir Cmax: ↓ 0,67

raltegrawir mogą być

 

Raltegrawir C12: ↓ 0,72

podawane jednocześnie bez

 

 

konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

 

 

 

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

 

Efawirenz 600 mg

Marawirok AUC12: ↓ 0,55

Dawkę produktu CELSENTRI

raz na dobę

Marawirok Cmax: ↓ 0,49

należy zwiększyć do 600 mg

(marawirok 100 mg 2 razy na

Nie mierzono stężenia efawirenzu, nie

2 razy na dobę w przypadku

dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

jednoczesnego podawania

 

 

z efawirenzem bez silnego

 

 

inhibitora CYP3A4.

 

 

Stosowanie z efawirenzem i z

 

 

inhibitorami proteazy, patrz

 

 

osobne zalecenia poniżej.

Etrawiryna 200 mg

Marawirok AUC12: ↓ 0,47

Etrawiryna jest wskazana

2 razy na dobę

Marawirok Cmax: ↓ 0,40

tylko do stosowania

(marawirok 300 mg

 

ze wzmacnianymi inhibitorami

2 razy na dobę)

Etrawiryna AUC12: ↔ 1,06

proteazy. Stosowanie

 

Etrawiryna Cmax: ↔ 1,05

z etrawiryną i z inhibitorami

 

Etrawiryna C12: ↔ 1,08

proteazy, patrz poniżej.

Newirapina 200 mg

Marawirok AUC12: ↔ porównane do

Porównanie do danych

2 razy na dobę

danych historycznych

historycznych wskazuje, że

(marawirok 300 mg

Marawirok Cmax: ↑ porównane do

CELSENTRI 300 mg 2 razy

pojedyncza dawka)

danych historycznych

na dobę i newirapina mogą

 

Nie mierzono stężenia newirapiny, nie

być podawane jednocześnie

 

oczekuje się żadnego efektu.

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

Inhibitory proteazy HCV

 

 

Boceprewir

Marawirok AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

Marawirok w dawce 150 mg

800 mg 3 razy na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

2 razy na dobę podczas

(marawirok 150 mg 2 razy na

Marawirok C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

jednoczesnego podawania z

dobę)

Jest mało prawdopodobne, aby

boceprewirem.

 

jednoczesne podawanie marawiroku

 

 

miało wpływ na stężenia boceprewiru

 

 

(na podstawie danych historycznych i

 

 

dróg eliminacji boceprewiru)

 

Telaprewir

Marawirok AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

Marawirok w dawce 150 mg

750 mg 3 razy na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

2 razy na dobę podczas

(marawirok 150 mg 2 razy na

Marawirok C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

jednoczesnego podawania z

dobę)

Jest mało prawdopodobne, aby

telaprewirem

 

jednoczesne podawanie marawiroku

 

 

miało wpływ na stężenia telaprewiru

 

 

(na podstawie danych historycznych i

 

 

dróg eliminacji boceprewiru).

 

Inhibitory proteazy HIV (PI)

 

 

Atazanawir 400 mg raz na

Marawirok AUC12: ↑ 3,57

Dawkę produktu CELSENTRI

dobę

Marawirok Cmax: ↑ 2,09

należy zmniejszyć do 150 mg

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia atazanawiru, nie

2 razy na dobę w przypadku

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

jednoczesnego podawania

Atazanawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 4,88

z inhibitorami proteazy;

300 mg + 100 mg raz na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 2,67

z wyjątkiem skojarzenia

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężeń atazanawiru i

z typranawirem i rytonawirem,

2 razy na dobę)

rytonawiru, nie oczekuje się żadnego

wtedy dawka produktu

 

efektu.

CELSENTRI powinna

Lopinawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 3,95

wynosić 300 mg 2 razy

400 mg + 100 mg 2 razy na

Marawirok Cmax: ↑ 1,97

na dobę.

dobę

Nie mierzono stężeń lopinawiru i

 

(marawirok 300 mg

rytonawiru, nie oczekuje się żadnego

 

2 razy na dobę)

efektu.

 

Sakwinawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 9,77

 

1000 mg + 100 mg 2 razy na

Marawirok Cmax: ↑ 4,78

 

dobę

Nie mierzono stężeń sakwinawiru i

 

(marawirok 100 mg

rytonawiru, nie oczekuje się żadnego

 

2 razy na dobę)

efektu.

 

Darunawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 4,05

 

600 mg + 100 mg 2 razy na

Marawirok Cmax: ↑ 2,29

 

dobę

Stężenia darunawiru i rytonawiru były

 

(marawirok 150 mg

zgodne z danymi historycznymi.

 

2 razy na dobę)

 

 

 

 

 

Nelfinawir

Dane dotyczące jednoczesnego

 

 

stosowania z nelfinawirem są

 

 

ograniczone. Nelfinawir jest silnym

 

 

inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że

 

 

będzie zwiększał stężenie marawiroku.

 

Indynawir

Dane dotyczące jednoczesnego

 

 

stosowania z indynawirem są

 

 

ograniczone. Indynawir jest silnym

 

 

inhibitorem CYP3A4. Analiza PK w

 

 

populacji w trakcie badań klinicznych

 

 

3 fazy sugeruje, iż zmniejszenie dawki

 

 

marawiroku w przypadku

 

 

jednoczesnego podawania

 

 

z indynawirem umożliwia uzyskanie

 

 

odpowiedniej ekspozycji na marawirok.

 

Typranawir + rytonawir

Marawirok AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg + 200 mg dwa razy na

Marawirok Cmax: ↔ 0,86

 

dobę

Stężenia typranawiru/rytonawiru były

 

(marawirok 150 mg dwa razy

zgodne z danymi historycznymi.

 

na dobę)

 

 

Fosamprenawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 2,49

Jednoczesne stosowanie nie

700 mg + 100 mg dwa razy na

Marawirok Cmax: ↑ 1,52

jest zalecane. Obserwowane

dobę

Marawirok C12: ↑ 4,74

znaczne zmniejszenie Cmin

(marawirok 300 mg dwa razy

 

amprenawiru może skutkować

na dobę)

Amprenawir AUC12: ↓ 0,65

niepowodzeniem

 

Amprenawir Cmax: ↓ 0,66

wirusologicznym u pacjentów.

 

Amprenawir C12: ↓ 0,64

 

 

Rytonawir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Rytonawir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Rytonawir C12: ↔ 0.86

 

 

 

 

NNRTI + inhibitory proteazy

 

 

Efawirenz 600 mg raz na dobę

Marawirok AUC12: ↑ 2,53

Dawkę produktu CELSENTRI

i lopinawir + rytonawir

Marawirok Cmax: ↑ 1,25

należy zmniejszyć do 150 mg

400mg + 100 mg 2 razy na

Nie mierzono stężeń efawirenzu,

2 razy na dobę w przypadku

dobę

lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje

jednoczesnego podawania

(marawirok 300 mg

się żadnego efektu

z efawirenzem i z inhibitorami

2 razy na dobę)

 

proteazy (z wyjątkiem

Efavirenz 600 mg raz na dobę

Marawirok AUC12: ↑ 5,00

skojarzenia typranawiru

i sakwinawir + rytonawir

Marawirok Cmax: ↑ 2,26

z rytonawirem, wtedy dawka

1000 mg + 100 mg 2 razy na

Nie mierzono stężeń efawirenzu,

powinna wynosić 600 mg 2

dobę

sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje

razy na dobę).

(marawirok 100 mg

się żadnego efektu.

 

2 razy na dobę)

 

Jednoczesne stosowanie

Efawirenz i

Nie badano. Na podstawie zakresu

produktu CELSENTRI i

atazanawir + rytonawir lub

działania hamującego atazanawiru z

fosamprenawiru z

darunawir + rytonawir

rytonawirem lub darunawiru z

rytonawirem nie jest zalecane.

 

rytonawirem bez efawirenzu,

 

 

spodziewane jest zwiększenie

 

 

narażenia.

 

Etrawiryna i

Marawirok AUC12: ↑ 3,10

Dawkę produktu CELSENTRI

darunawir + rytonawir

Marawirok Cmax: ↑ 1,77

należy zmniejszyć do 150 mg

(marawirok 150 mg

 

2 razy na dobę w przypadku

2 razy na dobę)

Etrawiryna AUC12: ↔ 1,00

jednoczesnego podawania

 

Etrawiryna Cmax: ↔ 1,08

z etrawiryną i z inhibitorami

 

Etrawiryna C12: ↓ 0,81

proteazy.

 

Darunawir AUC12: ↓ 0,86

Jednoczesne stosowanie

 

Darunawir Cmax: ↔ 0,96

produktu CELSENTRI i

 

Darunawir C12: ↓ 0,77

fosamprenawiru z

 

 

rytonawirem nie jest zalecane.

 

Rytonawir AUC12: ↔ 0,93

 

 

Rytonawir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Rytonawir C12: ↓ 0,74

 

Etrawiryna i

Nie badano. Na podstawie zakresu

 

lopinawir + rytonawir,

działania hamującego lopinawiru z

 

sakwinawir + rytonawir lub

rytonawirem, sakwinawiru z

 

atazanawir + rytonawir

rytonawirem lub atazanawiru

 

 

z rytonawirem bez etrawiryny,

 

 

spodziewane jest zwiększenie

 

 

narażenia.

 

ANTYBIOTYKI

 

 

Sulfametoksazol +

Marawirok AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg 2 razy

trymetoprym

Marawirok Cmax: ↔ 1,19

na dobę i sulfametoksazol

800 mg + 160 mg 2 razy na

Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu

z trimetoprymem mogą być

dobę

i trimetoprymu, nie oczekuje się

podawane jednocześnie

(marawirok 300 mg

żadnego efektu.

bez konieczności modyfikacji

2 razy na dobę)

 

dawki.

Ryfampicyna 600 mg

Marawirok AUC: ↓ 0,37

Dawkę produktu CELSENTRI

raz na dobę

Marawirok Cmax: ↓ 0,34

należy zwiększyć do 600 mg

(marawirok 100 mg

Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie

2 razy na dobę w przypadku

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

jednoczesnego podawania

 

 

z ryfampicyną bez silnego

 

 

inhibitora CYP3A4. Opisane

 

 

dostosowanie dawki nie

 

 

zostało poddane badaniom u

 

 

pacjentów z HIV. Patrz też

 

 

punkt 4.4.

Ryfampicyna + efawirenz

Jednoczesne podawanie z dwoma

Jednoczesne podawanie

 

induktorami nie było badane. Może

produktu CELSENTRI i

 

istnieć ryzyko nie uzyskania

ryfampicyny z efawirenzem

 

optymalnego stężenia, zaniku

nie jest zalecane.

 

odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju

 

 

oporności.

 

Ryfabutyna + inhibitory

Nie badano. Uważa się, że ryfabutyna

Dawkę produktu CELSENTRI

proteazy

ma słabsze działanie indukujące niż

należy zmniejszyć do 150 mg

 

ryfampicyna. Podczas skojarzenia

2 razy na dobę podczas

 

ryfabutyny z inhibitorami proteazy

jednoczesnego podawania z

 

które są silnymi inhibitorami CYP3A4,

ryfabutyną i z inhibitorem

 

spodziewany jest skumulowany (net)

proteazy (oprócz typranawiru

 

wpływ hamujący na marawirok

z rytonawirem, wtedy dawka

 

 

powinna wynosić 300 mg 2

 

 

razy na dobę). Patrz też punkt

 

 

4.4.

 

 

Jednoczesne stosowanie

 

 

produktu CELSENTRI i

 

 

fosamprenawiru z

 

 

rytonawirem nie jest zalecane,

Klarytromycyna,

Nie badano, ale oba leki są silnymi

Dawkę produktu CELSENTRI

telitromycyna

inhibitorami CYP3A4 i oczekuje się, że

należy zmniejszyć do 150 mg

 

będą zwiększać stężenie marawiroku.

2 razy na dobę w przypadku

 

 

jednoczesnego podawania

 

 

z klarytromycyną i

 

 

telitromycyną.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

 

Karbamazepina,

Nie badano, ale leki te są silnymi

Dawkę produktu CELSENTRI

Fenobarbital,

induktorami CYP3A4 i oczekuje się, że

należy zwiększyć do 600 mg

Fenytoina

będą zmniejszać stężenie marawiroku.

2 razy na dobę w razie

 

 

jednoczesnego podawania

 

 

z karbamazepiną,

 

 

fenobarbitalem lub fenytoiną

 

 

bez silnego inhibitora

 

 

CYP3A4.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

 

 

Ketokonazol 400 mg

Marawirok AUCtau: ↑ 5,00

Dawkę produktu CELSENTRI

raz na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 3,38

należy zmniejszyć do 150 mg

(marawirok 100 mg

Nie mierzono stężenia ketokonazolu,

2 razy na dobę w przypadku

2 razy na dobę)

nie oczekuje się żadnego efektu.

jednoczesnego podawania

 

 

z ketokonazolem.

Itrakonazol

Nie badano. Itrakonazol jest silnym

Dawkę CELSENTRI należy

 

inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że

zmniejszyć do 150 mg 2 razy

 

będzie zwiększał narażenie na

na dobę w przypadku

 

marawirok.

jednoczesnego podawania

 

 

z itrakonazolem.

Flukonazol

Flukonazol uważany jest za

CELSENTRI w dawce 300 mg

 

umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4.

2 razy na dobę należy

 

Badania PK w populacji sugerują, że

podawać ostrożnie w

 

modyfikacja dawki marawiroku nie jest

przypadku jednoczesnego

 

konieczna.

stosowania z flukonazolem.

LEKI PRZECIWWIRUSOWE

 

 

Leki przeciwko HCV

Pegylowany interferon i rybawiryna

CELSENTRI 300 mg 2 razy

 

nie podlegały badaniu, nie oczekuje się

na dobę i pegylowany

 

żadnej interakcji.

interferon lub rybawiryna

 

 

mogą być podawane

 

 

jednocześnie bez konieczności

 

 

modyfikacji dawki.

SUBSTANCJE UZALEŻNIAJĄCE

 

Metadon

Nie badano, nie oczekuje się żadnej

CELSENTRI 300 mg 2 razy

 

interakcji.

na dobę i metadon mogą być

 

 

podawane jednocześnie

 

 

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

Buprenorfina

Nie badano, nie oczekuje się żadnej

CELSENTRI 300 mg 2 razy

 

interakcji.

na dobę i buprenorfina mogą

 

 

być podawane jednocześnie

 

 

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW

 

Statyny

Nie badano, nie oczekuje się żadnej

CELSENTRI 300 mg 2 razy

 

interakcji.

na dobę i statyny mogą być

 

 

podawane jednocześnie bez

 

 

konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

 

Digoksyna 0,25 mg

Digoksyna AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg 2 razy

pojedyncza dawka

Digoksyna Cmax: ↔ 1,04

na dobę i digoksyna mogą być

(marawirok 300 mg 2 razy na

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

podawane jednocześnie bez

dobę)

oczekuje się żadnej interakcji.

konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

 

 

Wpływ marawiroku w dawce

 

 

600 mg 2 razy na dobę na

 

 

działanie digoksyny nie był

 

 

badany.

DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE

 

Etynyloestradiol 30 μg

Etynyloestradiol AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg 2 razy

raz na dobę

Etynyloestradiol Cmax: ↔ 0,99

na dobę i etynyloestradiol

(marawirok 100 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

mogą być podawane

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnej interakcji.

jednocześnie bez konieczności

 

 

modyfikacji dawki

Lewonorgestrel 150 μg raz na

Lewonorgestrel AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg 2 razy

dobę

Lewonorgestrel Cmax: ↔ 1,01

na dobę i lewonorgestrel mogą

(marawirok 100 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

być podawane jednocześnie

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnej interakcji.

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

LEKI USPOKAJAJĄCE

 

 

Benzodiazepiny

 

 

Midazolam 7,5 mg pojedyncza

Midazolam. AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg 2 razy

dawka

Midazolam Cmax: ↔ 1,21

na dobę i midazolam mogą

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

być podawane jednocześnie

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnej interakcji

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki

PRODUKTY ZIOŁOWE

 

 

Dziurawiec zwyczajny

Oczekuje się, iż jednoczesne podawanie

Nie zaleca się jednoczesnego

(Hypericum perforatum)

marawiroku z preparatami dziurawca

stosowania produktu

 

zwyczajnego spowoduje znaczące

CELSENTRI i dziurawca

 

zmniejszenie stężenia marawiroku i

zwyczajnego (Hypericum

 

może spowodować nieuzyskanie

perforatum) lub produktów

 

optymalnego stężenia marawiroku

zawierających ziele dziurawca.

 

i w konsekwencji doprowadzić do

 

 

utraty odpowiedzi wirusologicznej i

 

 

ewentualnego rozwoju oporności na

 

 

marawirok.

 

a Zalecane dawkowanie marawiroku u dzieci i młodzieży w przypadku jednoczesnego przyjmowania z lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w Tabeli 1.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane dotyczące stosowania marawiroku u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ marawiroku na ciążę u ludzi nie jest znany. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję przy dużych ekspozycjach. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Marawirok może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy marawirok przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne u zwierząt wykazały zwiększone przenikanie marawiroku do mleka. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt.

Zaleca się, aby matki zakażone HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią swoich dzieci w celu uniknięcia przeniesienia HIV.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu marawiroku na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Marawirok wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy podczas leczenia marawirokiem. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych marawiroku, rozważając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługi maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Ocena działań niepożądanych związanych z leczeniem została przeprowadzona na podstawie danych z dwóch badań fazy 2b/3 przeprowadzonych u dorosłych pacjentów poddanych wcześniejszemu leczeniu (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) oraz jednego badania przeprowadzonego u pacjentów dotychczas nieleczonych (MERIT), zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach fazy 2b/3 były: nudności, biegunka, zmęczenie i bóle głowy. Wymienione działania niepożądane występowały często (≥1/100 do <1/10).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania została określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane i nieprawidłowości wyników laboratoryjnych przedstawione poniżej nie zostały dostosowane do stopnia narażenia.

Tabela 3: Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów

Działania niepożądane

Częstość

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

zapalenie płuc, kandydoza przełyku

niezbyt często

Nowotwory łagodne, złośliwe

nowotwór przewodu żółciowego,

rzadko

i nieokreślone (w tym torbiele

rozlany chłoniak z dużych komórek B,

 

i polipy)

choroba Hodgkina, przerzuty do kości,

 

 

przerzuty do wątroby, przerzuty do

 

 

otrzewnej, rak jamy nosowo-gardłowej,

 

 

rak przełyku

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość

często

 

pancytopenia, granulocytopenia

rzadko

Zaburzenia metabolizmu

jadłowstręt

często

i odżywiania

 

 

Zaburzenia psychiczne

depresja, bezsenność

często

Zaburzenia układu nerwowego

drgawki

niezbyt często

Zaburzenia serca

dusznica bolesna

rzadko

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie ortostatyczne (patrz

niezbyt często

 

punkt 4.4)

 

Zaburzenia żołądka i jelit

ból brzucha, wzdęcia, nudności

często

Zaburzenia wątroby i dróg

zwiększenie aktywności

często

żółciowych

aminotransferazy alaninowej,

 

 

zwiększenie aktywności

 

 

aminotransferazy asparaginianowej

 

 

 

 

 

hiperbilirubinemia, zwiększenie

niezbyt często

 

 

aktywności gamma-

 

 

 

glutamylotransferazy

 

 

 

toksyczne zapalenie wątroby,

rzadko

 

 

niewydolność wątroby, marskość

 

 

 

wątroby, zwiększenie aktywności

 

 

 

fosfatazy alkalicznej we krwi

 

 

 

niewydolność wątroby z cechami alergii

bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

wysypka

często

 

 

zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna

Rzadko / częstość

 

 

martwica naskórka

nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

 

zapalenie mięśni, zwiększona

niezbyt często

tkanki łącznej

 

aktywność fosfokinazy kreatynowej

 

 

 

zanik mięśni

rzadko

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

niewydolność nerek, białkomocz

niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

 

osłabienie

często

podania

 

 

 

Opis wybranych działań niepożądanych

 

 

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu późnego, pojawiające się zazwyczaj od 2 do 6 tygodni od rozpoczęcia terapii i obejmujące wysypkę, gorączkę, eozynofilię oraz reakcje ze strony wątroby (patrz również punkt 4.4). Reakcje skórne i zaburzenia wątroby mogą pojawiać się jako pojedyncze, odrębne zdarzenia lub w skojarzeniu.

U pacjentów zakażonych HIV ze znacznym niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenie oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia

(patrz punkt 4.4).

Notowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale poddawanych skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana

(patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki występowania omdleń spowodowanych niedociśnieniem ortostatycznym.

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Tabela 4 przedstawia informacje dotyczące występowania z częstością ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych.

Tabela 4: Częstość występowania ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG,

na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych w badaniach MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (analiza łączna, okres obserwacji do 48 tygodni)

 

 

Marawirok

Placebo i OBT

 

 

300 mg 2 razy na

 

Parametry laboratoryjne

Norma

dobę + OBT

 

 

 

N = 421*

N = 207*

 

 

(%)

(%)

Zaburzenia wątroby i dróg

 

 

 

żółciowych

 

 

 

Aminotransferaza asparaginianowa

>5,0 × GGN

4,8

2,9

Aminotransferaza alaninowa

>5,0 × GGN

2,6

3,4

Bilirubina całkowita

>5,0 × GGN

5,5

5,3

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Amylaza

>2,0 × GGN

5,7

5,8

Lipaza

>2,0 × GGN

4,9

6,3

Zaburzenia krwi i układu

 

 

 

chłonnego

 

 

 

Bezwzględna liczba granulocytów

<750/mm3

4,3

1,9

obojętnochłonnych

 

 

 

GGN: górna granica normy

OBT: zoptymalizowana terapia podstawowa (ang.: optimised background therapy)

* Odsetek całkowitej liczby pacjentów ocenianych pod względem określonego parametru laboratoryjnego

Badania MOTIVATE zostały przedłużone do czasu powyżej 96 tygodni, z fazą obserwacyjną rozszerzoną do 5 lat w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku. Podczas oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku do wybranych punktów końcowych [ang. Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)] należały: zgon, zdarzenia definiujące AIDS, niewydolność wątroby, zawał mięśnia sercowego/niedokrwienie mięśnia sercowego, nowotwory, rabdomioliza i inne ciężkie zakażenia. Częstość występowania tych wybranych punktów końcowych u pacjentów przyjmujących marawirok w tej fazie obserwacyjnej była zgodna z częstością występowania obserwowaną we wcześniejszych okresach badania.

U pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu, występowanie odchyleń 3-4 stopnia według kryteriów ACTG było podobne w grupach leczonych odpowiednio marawirokiem i efawirenzem.

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży określono na podstawie 48-tygodniowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badania A4001031, w którym 103 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do 18 lat zakażonych HIV-1, otrzymywało marawirok dwa razy na dobę wraz ze zoptymalizowaną terapią podstawową (ang. optimised background therapy, OBT). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych, obserwowanego w badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Objawy

Największa dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg. Działaniem niepożądanym ograniczającym zwiększanie dawki było niedociśnienie ortostatyczne.

Wydłużenie odstępu QT było obserwowane u psów i małp przy stężeniach w osoczu odpowiednio 6- i 12-krotnie większych od wartości oczekiwanych u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (300 mg dwa razy na dobę). Jednak w badaniach klinicznych 3 fazy z zastosowaniem zalecanej dawki marawiroku nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w porównaniu

do stosowania placebo i OBT, podobnie jak w swoistym badaniu farmakokinetycznym oceniającym możliwość wydłużenia odstępu QT pod wpływem marawiroku.

Postępowanie

Brak swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania marawiroku. Leczenie przedawkowania polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, w tym dopilnowaniu, aby pacjent leżał na plecach, starannej ocenie parametrów życiowych, ciśnienia tętniczego i zapisu EKG.

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego, czynnego marawiroku, należy wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Podanie węgla aktywnego może pomóc w usunięciu niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ marawirok wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami, dializa może być korzystnym sposobem usuwania tego leku z organizmu. Dalsze postępowanie należy prowadzić według zaleceń wydanych przez krajowy ośrodek toksykologiczny, jeśli są dostępne.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX09

Mechanizm działania

Marawirok należy do grupy terapeutycznej antagonistów CCR5. Marawirok wiąże się wybiórczo

z ludzkim receptorem dla chemokin CCR5, przez co uniemożliwia przedostanie się CCR5-tropowych HIV-1do wnętrza komórek.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Marawirok in vitro nie wykazuje działania przeciwwirusowego na wirusy, które mogą wykorzystywać

CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy o podwójnym tropizmie lub wirusy CXCR4-tropowe, poniżej określane zbiorczym terminem „wirusy wykorzystujące CXCR4”). Skorygowana wartość EC90

w surowicy w 43 pierwotnych próbkach klinicznych HIV-1 wynosiła 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml bez znaczących różnic pomiędzy różnymi testowanymi podtypami. Nie badano działania

przeciwwirusowego marawiroku na HIV-2. Szczegółowe informacje znajdują się w części dotyczącej farmakologii Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) wydanego dla produktu CELSENTRI i zamieszczonego na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA).

Podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w hodowlach komórkowych, marawirok nie odznaczał się działaniem antagonistycznym w stosunku do wielu leków z grupy NRTI, NNRTI, PI oraz inhibitora fuzji HIV – enfuwirtydu.

Oporność

Obrona wirusa przed działaniem marawiroku może odbywać się na dwa sposoby: poprzez wyselekcjonowanie wirusów, które mogą wykorzystać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy wykorzystujące CXCR4) lub wyselekcjonowanie wirusów nadal wykorzystujących wyłącznie CCR5 (wirusy CCR5-tropowe).

In vitro

W wyniku seryjnego pasażowania dwóch wirusów CCR5-tropowych (0 szczepów laboratoryjnych, 2 izolowane klinicznie) zostały wyselekcjonowane in vitro odmiany HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na marawirok. Wirusy oporne na marawirok pozostawały wirusami CCR5-tropowymi i nie nastąpiło przekształcanie się wirusów CCR5-tropowych w wirusy wykorzystujące CXCR4.

Oporność fenotypowa

Krzywe stężenia odzwierciedlające odpowiedź wirusów opornych na marawirok były charakteryzowane fenotypowo przez krzywe, które nie osiągały 100% hamowania w testach z wykorzystaniem kolejnych rozcieńczeń marawiroku. Tradycyjnie wykorzystywana krotność zmiany IC50/IC90 nie była przydatnym parametrem dla pomiaru oporności fenotypowej, jako że wartości te pozostawały niekiedy niezmienione, pomimo znamiennie zmniejszonej wrażliwości.

Oporność genotypowa

Stwierdzono kumulację mutacji w glikoproteinie GP120 otoczki wirusa (białko wirusowe wiążące się z koreceptorem CCR5). Lokalizacja tych mutacji różniła się w poszczególnych izolatach. Tak więc znaczenie tych mutacji dla wrażliwości na marawirok w innych wirusach pozostaje niewyjaśnione.

Oporność krzyżowa w badaniach in vitro

Wszystkie kliniczne próbki HIV-1 opornego na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitory proteaz (PI)

i enfuwirtyd, odznaczały się wrażliwością na marawirok w hodowli komórkowej. Wirusy oporne na marawirok, które pojawiły się w badaniach in vitro, pozostały wrażliwe na inhibitor fuzji - enfuwirtyd oraz inhibitor proteazy – sakwinawir.

In vivo

Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni

W głównych badaniach klinicznych (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) u 7,6% pacjentów doszło do zmiany tropizmu z CCR5-tropowego na CXCR4-tropowy lub tropizm podwójny lub mieszany w okresie pomiędzy testem przesiewowym i początkiem badania (okres 4–6 tygodni).

Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami wykorzystującymi CXCR4

Wirus wykorzystujący CXCR4 stwierdzony został w przypadkach niepowodzenia terapeutycznego

u około 60% osób, u których terapia marawirokiem zakończyła się niepowodzeniem, w porównaniu z 6% pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii w grupie otrzymującej placebo i OBT. W celu zbadania prawdopodobnego pochodzenia wirusa wykorzystującego CXCR4 w przebiegu terapii przeprowadzono szczegółową analizę klonów wirusa uzyskanego od 20 reprezentatywnych osób

(16 osób z podgrup otrzymujących marawirok i 4 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i OBT), u których wirus wykorzystujący CXCR4 został wykryty przy stwierdzeniu niepowodzenia terapii. Analiza ta wykazała, że wirus wykorzystujący CXCR4 u tych osób wyłonił się raczej z puli wcześniej istniejących wirusów wykorzystujących CXCR4 niewykrytych na początku badania niż w wyniku mutacji wirusa CCR5-tropowego, obecnego w okresie początkowym. Analiza tropizmu przeprowadzona po niepowodzeniu terapii marawirokiem w przypadku wirusa wykorzystującego

CXCR4 u pacjentów z wirusem CCR5 w okresie początkowym, wykazała, iż populacja wirusa uległa przekształceniu z powrotem w populację z tropizmem do CCR5 u 33 z 36 pacjentów podczas okresu obserwacji powyżej 35 dni.

W momencie niepowodzenia terapeutycznego w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 wzorzec oporności na inne leki przeciwretrowirusowe wydawał się podobny do stwierdzanego w populacji wykazującej tropizm do CCR5 na początku badania, co potwierdzały dostępne dane.

Wobec powyższego, podczas wyboru schematu terapeutycznego należy przyjąć, iż wirusy tworzące

część poprzednio niewykrytej populacji wykorzystującej CXCR4 (tzw. podrzędna populacja wirusowa) odznaczają się tym samym wzorcem oporności co populacja wykazująca tropizm do CCR5.

Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami CCR5-tropowymi

Oporność fenotypowa: u 22 spośród 58 pacjentów z wirusem CCR5-tropowym, w momencie niepowodzenia leczenia marawirokiem stwierdzono wirus ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok. U pozostałych 36 pacjentów nie stwierdzono dowodów występowania wirusa z ograniczoną wrażliwością, identyfikowanego przez analizy wirusologiczne u reprezentatywnej grupy. Ostatnia grupa posiadała markery skorelowane z niskim poziomem przestrzegania zaleceń lekarza [małe

i zmienne stężenie leku oraz częstą obliczoną wysoką ocenę wrażliwości OBT (optymalne leczenie podstawowe)]. U pacjentów zakażonych jedynie wirusem R5-tropowym, po niepowodzeniu leczenia, stosowanie marawiroku może być brane pod uwagę, jeśli maksymalna wartość procentowa hamowania (ang. maximal percentage inhibition – MPI) wynosi ≥95% (test Phenosense Entry). Aktywność resztkowa in vivo przeciwko wirusom z wartością MPI <95% nie była określana.

Oporność genotypowa

Kluczowe mutacje (pętla V3) mogą obecnie nie być podejrzewane ze względu na dużą zmienność sekwencji V3 oraz małą liczbę analizowanych próbek.

Dzieci i młodzież

W analizie danych z 48 tygodnia (N=103) obecność wirusa nie-CCR5-tropowego wykryto u 5/23

(22%) pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Ponadto u jednego pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym wykryto obecność wirusa CCR5-tropowego ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok, chociaż stan ten nie utrzymał się do końca leczenia. Pacjenci z niepowodzeniem wirusologicznym na ogół w mniejszym stopniu przestrzegali zaleceń lekarza dotyczących stosowania marawiroku i innych leków przeciwretrowirusowych z terapii podstawowej. Ogólnie mechanizmy oporności na marawirok obserwowane u wcześniej leczonych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży były podobne do mechanizmów obserwowanych u dorosłych.

Dane kliniczne

Badania z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z wirusem CCR5-tropowym

Skuteczność kliniczna marawiroku (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wyrażona jako wpływ na miano RNA HIV w osoczu krwi oraz liczbę komórek CD4+ była badana w dwóch głównych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076). Badaniami objęto pacjentów zakażonych HIV-1 CCR5- tropowym, co zostało potwierdzone testem Monogram Trofile Assay.

Pacjenci zakwalifikowani do udziału w powyższych badaniach przyjmowali wcześniej leki

z co najmniej 3 różnych grup leków przeciwretrowirusowych [≥1 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), ≥1 nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI),

≥2 inhibitory proteazy (PI) i (lub) enfurwirtyd] lub udokumentowano u nich oporność na co najmniej jeden lek z każdej z tych grup. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 2:2:1 do grup przyjmujących odpowiednio marawirok 300 mg (równoważność dawki) raz na dobę lub dwa razy na dobę albo placebo w skojarzeniu z optymalnym leczeniem podstawowym, zawierającym 3 do 6 leków przeciwretrowirusowych (z wyjątkiem rytonawiru w małej dawce). Optymalne leczenie podstawowe (OBT) dobierano na podstawie wcześniejszej historii leczenia danej osoby oraz badania oporności genotypowej i fenotypowej wirusa na początku leczenia.

Tabela 5: Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia pacjentów (zbiorcze dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

 

Marawirok 300 mg

Placebo + OBT

Charakterystyka demograficzna i podstawowa

2 razy na dobę

 

na początku leczenia

+ OBT

 

 

N = 426

N = 209

Wiek (lata)

46,3

45,7

zakres (lata)

21-73

29-72

Mężczyźni

89,7%

88,5%

Rasa (biała / czarna / inna)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

Średnie początkowe miano RNA HIV-1

 

 

(log10 kopii/ml)

4,85

4,86

Mediana początkowej liczby komórek CD4+

 

 

(liczba komórek/mm3)

166,8

171,3

(zakres, liczba komórek/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Stwierdzona liczba kopii wirusa >100 000 kopii/ml

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Początkowa liczba komórek CD4+ ≤200

 

 

komórek/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Liczba (odsetek) pacjentów z liczbą punktów w

 

 

skali GSS:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Test oporności GeneSeq

W głównych badaniach klinicznych brała udział ograniczona liczba pacjentów z innych niż kaukaska grup etnicznych i w związku z powyższym w tych populacjach pacjentów ilość dostępnych danych jest ograniczona.

Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej u pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem i doszło do zmiany tropizmu na tropizm

podwójny/mieszany lub CXCR4 w grupie otrzymującej marawirok w dawce 300 mg 2 razy na dobę +

OBT (+56 komórek/mm3), było większe niż stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących placebo i OBT, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem (+13,8 komórek/mm3), niezależnie od zmiany tropizmu w tej grupie.

W retrospektywnej analizie badań MOTIVATE z bardziej czułym testem analizującym tropizm
(Trofile ES), odsetki odpowiedzi (<50 kopii/ml w tygodniu 48), u pacjentów z wirusem jedynie CCR5-tropowym wykrytym na początku leczenia, wynosiły 48,2% u pacjentów leczonych marawirokiem + OBT (n=328) i 16,3% u pacjentów leczonych placebo i OBT (n=178).
Zastosowanie marawiroku w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT było skuteczniejsze niż zastosowanie placebo i OBT we wszystkich podgrupach badanych pacjentów (patrz tabela 7).
U pacjentów z bardzo małą liczbą komórek CD4+ na początku badania (tj. <50 komórek/μl) efekt był mniej korzystny. W tej podgrupie pacjentów występowało więcej markerów złego rokowania,
tj. wysoka oporność i duże początkowe miano wirusa. Jednakże wciąż stwierdzano znaczącą korzyść terapeutyczną w przypadku stosowania marawiroku w porównaniu z podawaniem placebo i OBT (patrz tabela 7).
22
122,78
59,17
63,13 (44,28; 81,99)2
45,5%
16,7%
56,1%
22,5%
Iloraz szans: 4,76 (3,24; 7,00)
Iloraz szans: 4,49 (2,96; 6,83)
-1,837
-0,785
-1,055 (-1,327, -0,783)
RNA HIV-1
Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej
(log kopii/ml)
Odsetek (%) pacjentów
z RNA HIV-1 <400 kopii/ml
Odsetek (%) pacjentów
z RNA HIV-1 <50 kopii/ml
Liczba komórek CD4+
Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej (liczba komórek/µl)
1wartość p <0,0001
2 Dla wszystkich punktów końcowych skuteczności stosowano 95% przedziały ufności. Wyjątkiem była zmiana miana RNA HIV-1 w stosunku do wartości początkowej, gdzie zastosowano 97,5% przedział ufności.
N = 209
Marawirok 300 mg 2 razy na dobę
+ OBT
N = 426
Placebo +
OBT
Wyniki
Różnica1 (przedział ufności2)
Tabela 6: Skuteczność leczenia w 48. tygodniu (łączne dane dla badania MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

Tabela 7: Odsetek pacjentów uzyskujących <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia, w podgrupach (łączne dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

 

RNA HIV-1 <50 kopii/ml

 

Marawirok 300 mg

Placebo i OBT

Podgrupy

2 razy na dobę

 

 

+ OBT

 

 

N = 426

N = 209

Badanie RNA HIV-1 (kopii/ml):

 

 

<100 000

58,4%

26,0%

≥100 000

34,7%

9,5%

Początkowa liczba komórek CD4+

 

 

(komórki/µl)

 

 

<50

16,5%

2,6%

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

≥350

72,9%

38,5%

Liczba aktywnych ARV w OBT1

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

≥3

62%

38,6%

1 Na podstawie wyniku w skali GSS.

 

 

Badania w grupie wcześniej leczonych pacjentów z wirusem nie-CCR5-tropowym

Badanie A4001029 było badaniem wyjaśniającym, przeprowadzonym w grupie pacjentów zakażonych HIV-1 o tropizmie podwójnym, mieszanym lub CXCR4, zaprojektowanym analogicznie do badań

MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. W trakcie tego badania nie wykazano ani przewagi, ani równoważności w porównaniu z podawaniem placebo i OBT, ale nie wystąpił niepożądany wpływ na liczbę kopii wirusa lub liczbę komórek CD4+.

Badania u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi

W randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby (MERIT) badano skuteczność marawiroku w porównaniu do efawirenzu, oba w połączeniu z zydowudyną

w skojarzeniu z lamiwudyną (n=721, 1:1). Po 48 tygodniach leczenia marawirok nie osiągnął skuteczności takiej jak efawirenz pod względem punktu końcowego wyznaczonego jako liczba kopii RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 65,3% i 69,3%, dolna granica przedziału ufności –11,9%). W grupie leczonej marawirokiem więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności (43 w porównaniu do 15), a wśród pacjentów, u których lek okazał się nieskuteczny, odsetek nabytych oporności na NRTI (głównie lamiwudynę) był wyższy w grupie przyjmującej marawirok. W grupie leczonej marawirokiem mniej pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (15 w porównaniu do 49).

Badania u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i

(lub) C

Bezpieczeństwo marawiroku w odniesieniu do wątroby w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów zakażonych HIV-1 z liczbą kopii RNA HIV <50 kopii/ml, z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu kontrolowanym placebo. 70 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=64, klasa B w skali Child- Pugh, n=6) przydzielono losowo do grupy przyjmujących marawirok, a 67 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=59, klasa B w skali Child-Pugh, n=8) przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo.

Pierwszorzędowym celem badania była ocena częstości występowania nieprawidłowej aktywności AlAT stopnia 3. i 4. (>5 x górna granica normy (GGN), jeśli początkowa aktywność AlAT ≤ GGN lub

>3,5 x aktywność początkowa, jeśli początkowa aktywność AlAT > GGN) w tygodniu 48. U jednego uczestnika w każdym z ramion badania osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy do tygodnia 48. (w tygodniu 8. w grupie stosującej placebo i w tygodniu 36. w grupie stosującej marawirok).

Badania z udziałem wcześniej leczonych dzieci i młodzieży z wirusem CCR5-tropowym

Badanie A4001031 jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym u dzieci i młodzieży

(w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z zakażeniem HIV-1 CCR5-tropowym, stwierdzono testem Trofile o zwiększonej czułości. W momencie włączenia do badania, pacjenci musieli mieć miano HIV-1 RNA większe niż 1000 kopii na ml.

Wszyscy pacjenci (n = 103) otrzymywali marawirok dwa razy na dobę oraz OBT. Dawkowanie marawiroku ustalono na podstawie pola powierzchni ciała i dawki dostosowano w zależności od tego, czy pacjent przyjmuje leki będące silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A.

U dzieci i młodzieży, u których skutecznie oznaczono tropizm, wykryto obecność wirusa o tropizmie podwójnym albo mieszanym, lub do CXCR4 w około 40% przebadanych próbek (około 30%

u pacjentów w wieku 2 do 6 lat i około 45% u pacjentów w wieku 12 do 18 lat), co podkreśla znaczenie badania tropizmu również w populacji dzieci i młodzieży.

Badana populacja była w 52% płci żeńskiej i w 69% rasy czarnej, w wieku średnio 10 lat (zakres: od 2 lat do 17 lat). Wartość początkowa średniego miana HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,3 log10 kopii/ml (zakres od 2,4 do 6,2 log10 kopii na ml), średniej liczby komórek CD4+ wynosiła 551 komórek/mm3 (zakres od 1 do 1654 komórek/mm3), a średniego odsetka CD4+ wynosiła 21% (zakres od 0% do 42%).

Analiza danych z 48 tygodnia, oparta na założeniu, że pominięcie dawki, zmiana lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie terapii, wykazała, że u 48% pacjentów leczonych marawirokiem i OBT uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 48 kopii/ml, a u 65% pacjentów uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 400 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ (odsetka) od początku badania do 48 tygodnia wyniosło 247 komórek/mm3 (5%).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie marawiroku jest zmienne i osiąga wiele wartości maksymalnych. U zdrowych ochotników wartość środkowa stężeń marawiroku uzyskiwana jest w osoczu w ciągu 2 godzin

(przedział 0,5–4 godzin) po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg w postaci tabletki.

Farmakokinetyka marawiroku w postaci doustnej nie jest proporcjonalna do dawki w całym przedziale dawek. Całkowita biodostępność dawki 100 mg wynosi 23%, a przewidywana jej wartość dla dawki

300 mg wynosi 33%. Marawirok jest substratem transportera pompy lekowej, glikoproteiny P.

Podanie tabletki 300 mg w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszało wartości Cmax i AUC marawiroku o 33%, a podanie 75 mg marawiroku w postaci roztworu doustnego w trakcie

śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszyło wartość AUC marawiroku o 73% u zdrowych dorosłych ochotników. Badania z zastosowaniem tabletek wykazały mniejszy wpływ pożywienia po przyjęciu większych dawek.

W badaniach u dorosłych (z zastosowaniem tabletek) lub u dzieci i młodzieży (z zastosowaniem zarówno tabletek, jak i roztworu doustnego) nie stosowano ograniczeń żywieniowych. Wyniki nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek istotnego wpływu warunków podania (po posiłku lub na czczo) na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Dlatego marawirok w zalecanych dawkach w postaci tabletek i roztworu doustnego może być przyjmowany niezależnie od posiłków u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Marawirok wiąże się z białkami osocza ludzkiego (około 76%) i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albumin i kwaśnej α1-glikoproteiny. Objętość dystrybucji marawiroku wynosi około 194 l.

Metabolizm

Badania u ludzi oraz badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej

i wyosobnionych enzymów wykazały, że marawirok jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450, z wytworzeniem metabolitów, które zasadniczo nie działają na HIV-1. Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 jest najważniejszym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm marawiroku. Badania in vitro sugerują również, że polimorficzne enzymy CYP2C9, CYP2D6

i CYP2C19 nie biorą znaczącego udziału w metabolizmie marawiroku.

Marawirok jest głównym związkiem występującym w krążeniu (około 42% radioaktywności)

po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg. Najważniejszym krążącym metabolitem u ludzi jest amina drugorzędowa (około 22% radioaktywności) wytworzona przez N-dealkilację. Ten polarny metabolit nie wykazuje znaczącej aktywności farmakologicznej. Inne metabolity są produktami monooksydacji i stanowią jedynie nieznaczną część radioaktywności w osoczu.

Wydalanie

Przeprowadzono badanie bilansu masy i wydalania z zastosowaniem pojedynczej dawki 300 mg marawiroku znakowanego izotopem 14C. W ciągu 168 godzin około 20% znacznika wykryto w moczu, a 76% w kale. Marawirok był głównym składnikiem wykrywanym w moczu (średnio 8% dawki) i w kale (średnio 25% dawki). Pozostała część dawki była wydalana w postaci metabolitów. Okres półtrwania marawiroku po podaniu dożylnym (30 mg) wynosił 13,2 godziny, przy czym 22% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, zaś wartości klirensu całkowitego i klirensu nerkowego wynosiły odpowiednio 44,0 l/h i 10,17 l/h.

Szczególne grupy pacjentów:

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka marawiroku była szczegółowo oceniana u 50 uprzednio leczonych, zakażonych CCR-5 tropowym HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat (o masie ciała od 10,0 do 57,6 kg) w części badania A4001031 dotyczącej ustalania dawki. W dniach szczegółowej oceny farmakokinetyki, dawki podawano z pokarmem i dostosowywano w celu uzyskania średniego stężenia w przedziałach dawkowania (Cavg) większego niż 100 ng/ml; w innych przypadkach marawirok podawano z jedzeniem lub bez jedzenia. Początkową dawkę marawiroku określono poprzez przeliczenie dawki stosowanej u dorosłych ustalanej na podstawie pola powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynoszącego 1,73 m2 na dawkę uwzględniającą zakres wartości BSA (m2) u dzieci i młodzieży. Ponadto przy ustalaniu dawki wzięto pod uwagę przyjmowanie przez pacjentów silnych inhibitorów CYP3A (38/50), silnych induktorów CYP3A (2/50) lub innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych nie będących silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A (10/50) w ramach OBT. Wybiórczą ocenę farmakokinetyki przeprowadzono u wszystkich pacjentów, w tym dodatkowych 47 pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, którzy nie brali udziału w części badania dotyczącej ustalania dawki. Wpływ silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A na parametry farmakokinetyczne marawiroku u dzieci i młodzieży był podobny do wpływu obserwowanego u dorosłych.

Zakres dawek ustalony na podstawie BSA (m2) zastąpiono zakresem dawek w przeliczeniu na masę ciała (kg) w celu uproszczenia dawkowania i ograniczenia błędów w dawkowaniu (patrz punkt 4.2). W wyniku zastosowania dawek obliczonych na podstawie masy ciała (kg) u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, stwierdzono ekspozycję na marawirok podobną do ekspozycji obserwowanej u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów przyjmujących zalecane dawki wraz z leczeniem skojarzonym. Nie określono farmakokinetyki marawiroku u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Przeprowadzono analizę populacyjną wyników badań klinicznych fazy 1/2a oraz fazy 3 (wiek 16-65 lat) i nie stwierdzono wpływu wieku na ich wyniki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, n=6) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, end stage renal disease) z właściwościami farmakokinetycznymi pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u zdrowych ochotników (n=6). Średnie geometryczne wartości AUCinf (CV%) dla marawiroku były następujące: zdrowi ochotnicy (prawidłowa czynność nerek) 1348,4 ng·h/ml (61%); ciężkie zaburzenia czynności nerek 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (dawki podawane po dializie) 2677,4 ng·h/ml (40%); oraz ESRD (dawki podawane przed dializą) 2805,5 ng·h/ml (45%). Wartości C max (CV%) wyniosły 335,6 ng/ml (87%) u zdrowych ochotników (prawidłowa czynność nerek); 801,2 ng/ml (56%) w ciężkich zaburzeniach czynności nerek; 576,7 ng/ml (51%) w ESRD (dawki podawane po dializie) oraz 478,5 ng/ml (38%) w ESRD (dawki podawane przed dializą). Dializa miała minimalny wpływ na narażenie pacjentów z ESRD na lek. Narażenie obserwowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z ESRD było w zakresie obserwowanym w badaniach pojedynczej dawki marawiroku wynoszącej 300 mg u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących marawirok bez silnego inhibitora CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Dodatkowo w badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr >50 oraz 80 ml/min, n=6) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30 oraz

50 ml/min, n=6) z właściwościami farmakokinetycznymi wielokrotnej dawki marawiroku

w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u zdrowych ochotników (n=6). Pacjenci otrzymywali marawirok w dawce 150 mg w różnych odstępach czasu (zdrowi ochotnicy – co 12 godzin; pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności nerek – co 24 godziny; pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – co 48 godzin). Średnie stężenia (Cśr) marawiroku po 24 godzinach wynosiły

445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml oraz 223,7 ng/ml odpowiednio u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lekkimi zaburzeniami czynności nerek oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wartość

Cśr marawiroku w przedziale od 24 do 48 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była mała (Cśr: 32,8 ng/ml). Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek odstępy między dawkami dłuższe niż 24 godziny mogą prowadzić do niedostatecznego narażenia na działanie leku w przedziale od 24 do 48 godzin.

Dostosowanie dawki jest niezbędne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących marawirok z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Marawirok jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Przeprowadzono badanie mające na celu porównanie farmakokinetyki pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z lekkimi (klasa A wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych (n=8). Średnie

rozkładu geometrycznego dla Cmax oraz AUClast były wyższe odpowiednio o 11% i 25% u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 32% i 46% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby może być zbyt nisko oszacowany w związku z ograniczonymi danymi dotyczącymi pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem i wyższym klirensem nerkowym u tych osób. Dlatego należy ostrożnie interpretować powyższe wyniki. Nie badano farmakokinetyki marawiroku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Rasa

Nie obserwowano znamiennych różnic pomiędzy osobami rasy białej, Azjatami i osobami rasy czarnej. Nie badano farmakokinetyki leku u osób innych ras.

Płeć

Nie zaobserwowano znamiennych różnic w farmakokinetyce.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) występowała u małp (100% związanych receptorów) i była ograniczona u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy oraz ludzi pozbawionych receptorów CCR5 w wyniku genetycznej delecji, nie obserwowano znaczących skutków niepożądanych.

Badania przeprowadzone in vitro oraz in vivo wykazały, że marawirok w dawkach supraterapeutycznych może powodować wydłużenie odstępu QT bez objawów zaburzeń rytmu serca.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd docelowy toksyczności leku (zwiększenie aktywności aminotransferaz, przerost dróg żółciowych oraz martwica).

Działanie rakotwórcze marawiroku oceniano w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy i w 24-miesięcznym badaniu u szczurów. U myszy nie stwierdzono statystycznie istotnego

zwiększenia częstości występowania guzów nowotworowych przy narażeniu ogólnoustrojowym od 7 do 39-krotnie większym niż u człowieka (pomiar AUC 0-24 h dla niezwiązanego leku) po zastosowaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U szczurów, podawanie marawiroku ogólnoustrojowo w dawce 21-krotnie przekraczającej oczekiwaną ekspozycję u ludzi powodowało rozwój gruczolaków tarczycy związany z adaptacyjnymi zmianami w wątrobie. Powyższe wyniki uważane są za raczej nieistotne w odniesieniu do ludzi. Ponadto, w badaniu na szczurach na poziomie wolnej ekspozycji ogólnoustrojowej przynajmniej 15-krotnie większym niż oczekiwana ekspozycja u ludzi, stwierdzono raka przewodów żółciowych (u 2 z 60 samców podczas podawania dawki 900 mg/kg mc.) i łagodny nowotwór przewodów żółciowych (u 1 z 60 samic podczas podawania dawki 500 mg/kg mc.).

Marawirok nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w serii testów in vitro

i in vivo, m.in. w teście odwrotnej mutacji u bakterii, teście aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego szczura.

Marawirok nie powodował zaburzeń kopulacji ani płodności u samców i samic szczura oraz nie wpływał na nasienie leczonych samców po podaniu dawek do 1000 mg/kg mc. Przy tej dawce narażenie jest 39-krotnie większe w porównaniu z szacunkową wartością kliniczną AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę.

Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzono u szczurów i królików z zastosowaniem dawek do 39 i 34 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U królików, u 7 płodów stwierdzono zaburzenia w budowie ciała po podaniu dawek toksycznych dla matki i u 1 płodu po dawce średniej 75 mg/kg mc.

Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono u szczurów z zastosowaniem dawek do 27 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano nieznaczne zwiększenie aktywności ruchowej u samców otrzymujących duże dawki w momencie odstawienia od piersi i w wieku dorosłym, nie obserwowano tego zjawiska u samic. Podawanie marawiroku ciężarnym samicom nie miało wpływu na inne parametry dotyczące rozwoju u potomstwa, w tym również na płodność i aktywność rozrodczą.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Wapnia wodorofosforan, bezwodny

Karboksymetyloskrobia sodowa

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowy

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 3350

Talk

Lecytyna sojowa

Indygotyna, lak aluminiowy (E132)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

5 lat.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane

Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych.

CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane

Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 120 tabletek powlekanych.

CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane

Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych.

Blistry z polichlorku winylu (PVC), z podklejoną folią aluminiową, w kartoniku zawierającym 30, 60,

90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych.

CELSENTRI 300 mg tabletki powlekane

Butelki z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci i zgrzewaną folią aluminiowo-propylenową, zawierające 180 tabletek powlekanych.

Blistry z polichlorku winylu (PVC), z podklejoną folią aluminiową, w kartoniku zawierającym 30, 60, 90 tabletek powlekanych i opakowanie zbiorcze zawierające 180 (2 opakowania po 90) tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

CELSENTRI 25 mg tabletki powlekane

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg tabletki powlekane

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg tabletki powlekane

EU/1/07/418/001 (180 tabletek)

EU/1/07/418/002 (30 tabletek)

EU/1/07/418/003 (60 tabletek)

EU/1/07/418/004 (90 tabletek)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 tabletek – opakowanie zbiorcze)

CELSENTRI 300 mg film-coated tablets

EU/1/07/418/006 (180 tabletek)

EU/1/07/418/007 (30 tabletek)

EU/1/07/418/008 (60 tabletek)

EU/1/07/418/009 (90 tabletek)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 tabletek – opakowanie zbiorcze)

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 września 2007

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 lipca 2012

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CELSENTRI 20 mg/ml roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 20 mg marawiroku.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

4.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.

Przejrzysty, bezbarwny roztwór doustny.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

CELSENTRI, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg, zakażonych HIV-1, o ustalonym powinowactwie tylko do koreceptora CCR5, którzy byli wcześniej leczeni lekami tego typu (patrz punkty 4.2 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń

HIV.

Dawkowanie

Przed zastosowaniem produktu CELSENTRI należy potwierdzić, że jedynym wykrywalnym wirusem jest HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus

o tropizmie podwójnym lub mieszanym), wykorzystując odpowiednio zwalidowaną i czułą metodę wykrywania w świeżo pobranej próbce krwi. W badaniach klinicznych CELSENTRI wykorzystywano test Monogram Trofile (patrz punkty 4.4 i 5.1). Tropizm wirusów nie może być bezpiecznie określany na podstawie historii dotychczasowego leczenia i oceny przechowywanych próbek.

Obecnie brak danych dotyczących ponownego zastosowania produktu CELSENTRI u pacjentów zakażonych wcześniej jedynie wykrywalnym HIV-1 CCR5-tropowym, u których niepowodzeniem zakończyła się terapia produktem CELSENTRI (lub innym antagonistą CCR5), z wykrywalnym wirusem wykazującym tropizm do CXCR4 lub wirusem o tropizmie podwójnym lub mieszanym. Brak danych dotyczących zmiany produktu leczniczego pochodzącego z innej grupy leków przeciwretrowirusowych na CELSENTRI u pacjentów z supresją wirologiczną. Należy rozważyć inne metody leczenia.

Dorośli

Zalecana dawka produktu CELSENTRI wynosi 150 mg (z silnym inhibitorem CYP3A, z lub bez silnego induktora CYP3A), 300 mg (bez silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A) lub 600 mg dwa razy na dobę (z silnym induktorem CYP3A, bez silnego inhibitora CYP3A), zależnie od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi

(patrz punkt 4.5).

Dzieci w wieku od 2 lat, o masie ciała co najmniej 10 kg

Zalecana dawka produktu CELSENTRI powinna być ustalona na podstawie masy ciała (kg) i nie powinna przekraczać dawki zalecanej dla dorosłych. Produkt CELSENTRI w postaci roztworu doustnego (20 mg/ml) należy przepisać, jeśli dziecko nie jest w stanie połknąć produktu CELSENTRI w postaci tabletek.

Zalecana dawka produktu CELSENTRI jest różna w zależności od interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Informacje dotyczące odpowiedniego dawkowania u dorosłych podano w punkcie 4.5.

Wiele produktów leczniczych znacząco wpływa na ekspozycję na marawirok z powodu interakcji między lekami. Przed ustaleniem dawki produktu CELSENTRI na podstawie masy ciała, należy zapoznać się z Tabelą 2 w punkcie 4.5 w celu dokładnego określenia właściwej dawki dla dorosłych. Odpowiednie dawki dla dzieci i młodzieży zostały zamieszczone poniżej w Tabeli 1. W razie wątpliwości należy zasięgnąć porady farmaceuty.

Tabela 1: Zalecany schemat dawkowania u dzieci w wieku 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg

 

 

Dawka produktu CELSENTRI u dzieci na podstawie

Dawkowanie

Jednocześnie

 

masy ciała

 

10 kg do

20 kg do

30 kg do

co

u dorosłych*

stosowane leki

mniej niż

mniej niż

mniej niż

najmniej

 

 

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

40 kg

 

CELSENTRI z

 

 

 

 

 

produktami

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg 2 razy

leczniczymi, które są

2 razy na

2 razy na

2 razy na

2 razy na

na dobę

silnymi inhibitorami

dobę

dobę

dobę

dobę

 

CYP3A (z lub bez

 

 

 

 

 

 

induktora CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI z

 

 

 

 

 

produktami

Brak danych

300 mg

300 mg

300 mg 2 razy

leczniczymi, które nie

potwierdzających

2 razy na

2 razy na

na dobę

są silnymi inhibitorami

dawkowanie w tych

dobę

dobę

 

CYP3A ani silnymi

grupach

 

 

 

 

induktorami CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI z

Brak danych potwierdzających dawkowanie w tych

 

produktami

grupach, dlatego produkt CELSENTRI nie jest zalecany u

600 mg 2 razy

leczniczymi, które są

dzieci jednocześnie przyjmujących leki wchodzące w

na dobę

induktorami CYP3A

interakcje, których zastosowanie u dorosłych wymaga

 

(bez silnego

podania dawki 600 mg 2 razy na dobę.

 

 

inhibitora CYP3A)

 

 

 

 

* Na podstawie interakcji między lekami (patrz punkt 4.5)

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku > 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2), dlatego produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji.

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <80 ml/min, którzy przyjmują silne inhibitory CYP3A4, częstość podawania marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg raz na dobę (patrz punkty

4.4 i 4.5).

Przykłady leków/schematów leczenia, które powodują silne hamowanie CYP3A4:

inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (z wyjątkiem typranawiru z rytonawirem),

kobicystat,

itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna i telitromycyna,

telaprewir i boceprewir.

Produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CLcr <30 ml/min), równocześnie przyjmujących silne inhibitory

CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością w tej populacji.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i brak dostępnych danych, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży. Z tego względu produkt CELSENTRI należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci (dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg)

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu CELSENTRI u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 10 kg (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt CELSENTRI można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Informacje ogólne

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Choroba wątroby

Nie prowadzono swoiście ukierunkowanych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności marawiroku u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności oraz niewydolności wątroby z cechami alergii, występujące w związku z przyjmowaniem marawiroku. Ponadto obserwowano zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych dotyczących wątroby po zastosowaniu marawiroku podczas badań u pacjentów z zakażeniem HIV poddawanych uprzednio leczeniu, jakkolwiek nie stwierdzono ogólnego zwiększenia nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby stopnia 3/4 wg ACTG

(ang. AIDS Clinical Trial Group) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych u pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu występowały niezbyt często i równomiernie w leczonych grupach (patrz punkt 4.8). U pacjentów z uprzednio występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej mogą występować

zaburzenia czynności wątroby podczas stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich monitorować zgodnie ze standardową procedurą.

Przerwanie stosowania marawiroku należy poważnie rozważyć u każdego pacjenta z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ostrego zapalenia wątroby, zwłaszcza jeśli podejrzewa się nadwrażliwość związaną z lekiem lub w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych z jednoczesnym występowaniem wysypki lub innych ogólnoustrojowych objawów potencjalnej nadwrażliwości (np. swędząca wysypka, eozynofilia lub zwiększone stężenie IgE).

Dane dotyczące pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. W razie równoczesnego stosowania leków przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i (lub) C należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków.

Ze względu na ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania marawiroku u pacjentów

z zaburzoną czynnością wątroby, lek ten należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne i ciężkie reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zdarzenia u pacjentów przyjmujących marawirok, w większości przypadków jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, mogącymi powodować takie reakcje. Obejmowały one wysypkę, gorączkę oraz czasami nieprawidłowe funkcjonowanie organów, oraz niewydolność wątroby. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy ciężkiej reakcji skórnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast zaprzestać stosowania marawiroku oraz innych leków podejrzanych o wywołanie tych reakcji. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta oraz odpowiednie wskaźniki biochemiczne krwi i rozpocząć stosowne leczenie objawowe.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Dostępne są nieliczne dane na temat stosowania marawiroku u pacjentów z ciężką chorobą sercowo- naczyniową, dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując marawirok u tych pacjentów. W głównym badaniu obejmującym pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu, przypadki choroby wieńcowej serca były częstsze wśród pacjentów leczonych marawirokiem niż wśród otrzymujących placebo (11 w czasie 609 pacjentolat vs 0 w czasie 111 pacjentolat w trakcie obserwacji). W leczeniu pacjentów niepoddawanych wcześniejszemu leczeniu takie reakcje występowały z podobnie małą częstością po zastosowaniu marawiroku i produktu porównawczego

(efawirenz).

Niedociśnienie ortostatyczne

W badaniach u zdrowych ochotników po podaniu marawiroku w dawkach większych od dawki zalecanej obserwowano przypadki objawowego niedociśnienia ortostatycznego, które występowało częściej niż w grupie otrzymującej placebo. Należy zachować ostrożność podczas podawania marawiroku pacjentom, którzy przyjmują jednocześnie leki obniżające ciśnienie krwi. Marawirok należy też stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka niedociśnienia ortostatycznego lub występowaniem niedociśnienia ortostatycznego w wywiadzie. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego może występować zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących serca i naczyń, wywołanych przez niedociśnienie ortostatyczne.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, leczonych silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy (IP) w skojarzeniu z marawirokiem, może wystąpić zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Ryzyko to jest związane z możliwością zwiększenia się

maksymalnego stężenia marawiroku, jeśli u tych pacjentów marawirok jest podawany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Na ogół reakcje takie były obserwowane w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane przez mykobakterie oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (poprzednio Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Tropizm

Marawirok należy stosować jako element schematu skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego.

Optymalną metodą jest połączenie marawiroku z innymi lekami, na które wrażliwy jest wirus występujący u pacjenta (patrz punkt 5.1).

Marawirok należy stosować tylko wtedy, gdy wykrywalny jest jedynie HIV-1 CCR5-tropowy (tj. nie są wykrywalne: wirus wykazujący tropizm do CXCR4 ani wirus o tropizmie podwójnym lub mieszanym), co potwierdzono za pomocą odpowiednio zwalidowanej i czułej metody diagnostycznej

(patrz punkty 4.1, 4.2 oraz 5.1). W badaniach klinicznych marawiroku wykorzystywano test

Monogram Trofile. Tropizm wirusów nie może być przewidziany na podstawie historii dotychczasowego leczenia lub oceny przechowywanych próbek.

U pacjentów zakażonych HIV-1 w miarę upływu czasu zachodzą zmiany tropizmu wirusowego. Dlatego istnieje konieczność rozpoczęcia terapii wkrótce po przeprowadzeniu testu tropizmu.

Wykazano, że podstawowa oporność na inne grupy leków przeciwretrowirusowych u wcześniej niewykrytych wirusów z mniejszej populacji wirusowej, wykazujących tropizm do CXCR4, jest podobna do stwierdzonej w przypadku wirusa wykazującego tropizm do CCR5.

Na podstawie wyników badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, marawirok nie jest zalecany do stosowania w tej populacji (patrz punkt 5.1).

Dostosowanie dawki

Lekarz powinien upewnić się, że dawka marawiroku została odpowiednio dobrana w przypadku równoczesnego stosowania silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A4, ponieważ może to wpływać na stężenie i działanie lecznicze marawiroku (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy również zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego dla innych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w ramach leczenia skojarzonego.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu

przeciwretrowirusowemu (CART). Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów lub sztywności stawów albo trudności w poruszaniu się.

Wpływ na odporność

Antagoniści CCR5 mogą osłabiać odpowiedź immunologiczną na niektóre zakażenia. Należy brać to pod uwagę podczas leczenia takich zakażeń, jak czynna gruźlica i inwazyjne infekcje grzybicze. W głównych badaniach występowanie schorzeń definiujących AIDS było podobne w grupie pacjentów stosujących marawirok i w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Marawirok jest substratem izoenzymu CYP3A4 należącego do układu cytochromu P450. Równoczesne podawanie marawiroku i produktów leczniczych pobudzających aktywność CYP3A4 może zmniejszać stężenie marawiroku i osłabiać jego działanie lecznicze. Podawanie marawiroku jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują aktywność CYP3A4, może zwiększać stężenie marawiroku w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki marawiroku w przypadku podawania marawiroku razem z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4. Dalsze szczegóły dotyczące równocześnie stosowanych produktów leczniczych są przedstawione poniżej (patrz Tabela 2).

Badania z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych układów enzymatycznych wykazały, że w klinicznie istotnych stężeniach marawirok nie hamuje aktywności żadnego z ważnych enzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4). Marawirok nie wykazywał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę midazolamu, doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak etynyloestradiol i lewonorgestrel, ani na stosunek 6β-hydroksykortyzolu do kortyzolu w moczu, co świadczy o braku działania hamującego lub pobudzającego na CYP3A4 in vivo. Nie można wykluczyć możliwego zahamowania CYP2D6 w przypadku dużego narażenia na działanie marawiroku. Na podstawie danych uzyskanych in vitro i danych klinicznych można wnioskować, że potencjalny wpływ marawiroku na farmakokinetykę produktów leczniczych stosowanych równocześnie jest niewielki.

Klirens nerkowy stanowi około 23% całkowitego klirensu marawiroku, jeśli marawirok podawany jest bez inhibitorów CYP3A4. Ponieważ w grę wchodzą zarówno procesy bierne, jak i czynne, istnieje możliwość konkurencyjnego wpływu na wydalanie innych substancji czynnych usuwanych przez nerki. Jednak równoczesne podawanie marawiroku z tenofowirem (substrat metabolizmu nerkowego) i ko-trimoksazolem (zawiera trimetoprym, który jest inhibitorem transportu kationów w nerkach) nie wykazało wpływu na farmakokinetykę marawiroku. Ponadto podawanie marawiroku w skojarzeniu z lamiwudyną i zydowudyną nie wykazało wpływu marawiroku na farmakokinetykę lamiwudyny (usuwanej głównie przez nerki) ani zydowudyny (metabolizowanej bez udziału P450 i usuwanej przez nerki).

W warunkach in vitro marawirok hamuje glikoproteinę P (IC50 wynosi 183 μM). Jednakże, in vivo marawirok nie wpływa w znaczący sposób na farmakokinetykę digoksyny. Nie można wykluczyć, że marawirok może zwiększać ekspozycję na etaksylan dabigatranu, będący substratem dla glikoproteiny

P.

Tabela 2: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłycha w przypadku podawania z innymi produktami leczniczymi

Produkt leczniczy wg grupy

Wpływ na stężenie substancji czynnej

Zalecenia dotyczące

terapeutycznej

Zmiana średniej geometrycznej, jeśli

jednoczesnego podawania u

(dawka produktu

nie określono inaczej

dorosłych pacjentów

CELSENTRI stosowana w

 

 

badaniu klinicznym)

 

 

 

 

 

LEKI PRZECIWZAKAŹNE

 

 

Leki przeciwretrowirusowe

 

 

Leki wzmacniające właściwości farmakokinetyczne

Kobicystat

Nie badano interakcji.

Dawkę produktu CELSENTRI

 

 

należy zmniejszyć do 150 mg

 

Kobicystat jest silnym inhibitorem

2 razy na dobę w przypadku

 

CYP3A

jednoczesnego podawania

 

 

z kobicystatem.

Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

 

Lamiwudyna 150 mg

Lamiwudyna AUC12: ↔ 1,13

Nie stwierdzono ani nie

2 razy na dobę

Lamiwudyna Cmax: ↔ 1,16

oczekuje się istotnej interakcji.

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

CELSENTRI w dawce 300 mg

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

2 razy na dobę oraz NRTI

Tenofowir 300 mg

Marawirok AUC12: ↔ 1,03

mogą być podawane

raz na dobę

Marawirok Cmax: ↔ 1,03

jednocześnie bez konieczności

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia tenofowiru, nie

modyfikacji dawki.

2 razy na dobę )

oczekuje się żadnego efektu.

 

Zydowudyna 300 mg

Zydowudyna AUC12: ↔ 0,98

 

2 razy na dobę

Zydowudyna Cmax: ↔ 0,92

 

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

 

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

 

Inhibitory integrazy

 

 

Elwitegrawir/rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elwitegrawir jest wskazany do

150/100 mg raz na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

stosowania jedynie w

(marawirok 150 mg 2 razy na

Marawirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

skojarzeniu z niektórymi

dobę)

 

inhibitorami proteazy

 

Elwitegrawir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-

wzmacnianymi rytonawirem.

 

1,18)

 

 

Elwitegrawir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

Nie oczekuje się, aby

 

Elwitegrawir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

elwitegrawir jako taki

 

 

wpływał na narażenie na

 

 

marawirok w stopniu istotnym

 

 

klinicznie, a obserwowane

 

 

działanie jest przypisywane

 

 

rytonawirowi.

 

 

W związku z tym dawkę

 

 

produktu CELSENTRI należy

 

 

zmodyfikować zgodnie z

 

 

zaleceniami dotyczącymi

 

 

jednoczesnego podawania z

 

 

odpowiednim skojarzeniem

 

 

inhibitora proteazy i

 

 

rytonawiru (patrz Inhibitory

 

 

proteazy HIV (PI))

Raltegrawir 400 mg

Marawirok AUC12: ↓ 0,86

Nie stwierdzono klinicznie

2 razy na dobę

Marawirok Cmax: ↓ 0,79

istotnej interakcji.

(marawirok 300 mg

 

CELSENTRI w dawce 300 mg

2 razy na dobę)

Raltegrawir AUC12: ↓ 0,63

2 razy na dobę oraz

 

Raltegrawir Cmax: ↓ 0,67

raltegrawir mogą być

 

Raltegrawir C12: ↓ 0,72

podawane jednocześnie bez

 

 

konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

 

 

 

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

 

Efawirenz 600 mg

Marawirok AUC12: ↓ 0,55

Dawkę produktu CELSENTRI

raz na dobę

Marawirok Cmax: ↓ 0,49

należy zwiększyć do 600 mg

(marawirok 100 mg 2 razy na

Nie mierzono stężenia efawirenzu, nie

2 razy na dobę w przypadku

dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

jednoczesnego podawania

 

 

z efawirenzem bez silnego

 

 

inhibitora CYP3A4.

 

 

Stosowanie z efawirenzem i z

 

 

inhibitorami proteazy, patrz

 

 

osobne zalecenia poniżej.

Etrawiryna 200 mg

Marawirok AUC12: ↓ 0,47

Etrawiryna jest wskazana

2 razy na dobę

Marawirok Cmax: ↓ 0,40

tylko do stosowania

(marawirok 300 mg

 

ze wzmacnianymi inhibitorami

2 razy na dobę)

Etrawiryna AUC12: ↔ 1,06

proteazy. Stosowanie

 

Etrawiryna Cmax: ↔ 1,05

z etrawiryną i z inhibitorami

 

Etrawiryna C12: ↔ 1,08

proteazy, patrz poniżej.

Newirapina 200 mg

Marawirok AUC12: ↔ porównane do

Porównanie do danych

2 razy na dobę

danych historycznych

historycznych wskazuje, że

(marawirok 300 mg

Marawirok Cmax: ↑ porównane do

CELSENTRI 300 mg 2 razy

pojedyncza dawka)

danych historycznych

na dobę i newirapina mogą

 

Nie mierzono stężenia newirapiny, nie

być podawane jednocześnie

 

oczekuje się żadnego efektu.

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

Inhibitory proteazy HCV

 

 

Boceprewir

Marawirok AUC12 ↑ 3,02 (2,53; 3,59)

Marawirok w dawce 150 mg

800 mg 3 razy na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 3,33 (2,54; 4,36)

2 razy na dobę podczas

(marawirok 150 mg 2 razy na

Marawirok C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

jednoczesnego podawania z

dobę)

Jest mało prawdopodobne, aby

boceprewirem.

 

jednoczesne podawanie marawiroku

 

 

miało wpływ na stężenia boceprewiru

 

 

(na podstawie danych historycznych i

 

 

dróg eliminacji boceprewiru)

 

Telaprewir

Marawirok AUC12 ↑ 9,49 (7,94; 11,34)

Marawirok w dawce 150 mg

750 mg 3 razy na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 7,81 (5,92; 10,32)

2 razy na dobę podczas

(marawirok 150 mg 2 razy na

Marawirok C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

jednoczesnego podawania z

dobę)

Jest mało prawdopodobne, aby

telaprewirem

 

jednoczesne podawanie marawiroku

 

 

miało wpływ na stężenia telaprewiru

 

 

(na podstawie danych historycznych i

 

 

dróg eliminacji boceprewiru).

 

Inhibitory proteazy HIV (PI)

 

 

Atazanawir 400 mg raz na

Marawirok AUC12: ↑ 3,57

Dawkę produktu CELSENTRI

dobę

Marawirok Cmax: ↑ 2,09

należy zmniejszyć do 150 mg

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia atazanawiru, nie

2 razy na dobę w przypadku

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

jednoczesnego podawania

Atazanawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 4,88

z inhibitorami proteazy;

300 mg + 100 mg raz na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 2,67

z wyjątkiem skojarzenia

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężeń atazanawiru i

z typranawirem i rytonawirem,

2 razy na dobę)

rytonawiru, nie oczekuje się żadnego

wtedy dawka produktu

 

efektu.

CELSENTRI powinna

Lopinawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 3,95

wynosić 300 mg 2 razy

400 mg + 100 mg 2 razy na

Marawirok Cmax: ↑ 1,97

na dobę.

dobę

Nie mierzono stężeń lopinawiru i

 

(marawirok 300 mg

rytonawiru, nie oczekuje się żadnego

 

2 razy na dobę)

efektu.

 

Sakwinawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 9,77

 

1000 mg + 100 mg 2 razy na

Marawirok Cmax: ↑ 4,78

 

dobę

Nie mierzono stężeń sakwinawiru i

 

(marawirok 100 mg

rytonawiru, nie oczekuje się żadnego

 

2 razy na dobę)

efektu.

 

Darunawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 4,05

 

600 mg + 100 mg 2 razy na

Marawirok Cmax: ↑ 2,29

 

dobę

Stężenia darunawiru i rytonawiru były

 

(marawirok 150 mg

zgodne z danymi historycznymi.

 

2 razy na dobę)

 

 

 

 

 

Nelfinawir

Dane dotyczące jednoczesnego

 

 

stosowania z nelfinawirem są

 

 

ograniczone. Nelfinawir jest silnym

 

 

inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że

 

 

będzie zwiększał stężenie marawiroku.

 

Indynawir

Dane dotyczące jednoczesnego

 

 

stosowania z indynawirem są

 

 

ograniczone. Indynawir jest silnym

 

 

inhibitorem CYP3A4. Analiza PK w

 

 

populacji w trakcie badań klinicznych

 

 

3 fazy sugeruje, iż zmniejszenie dawki

 

 

marawiroku w przypadku

 

 

jednoczesnego podawania

 

 

z indynawirem umożliwia uzyskanie

 

 

odpowiedniej ekspozycji na marawirok.

 

Typranawir + rytonawir

Marawirok AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg + 200 mg dwa razy na

Marawirok Cmax: ↔ 0,86

 

dobę

Stężenia typranawiru/rytonawiru były

 

(marawirok 150 mg dwa razy

zgodne z danymi historycznymi.

 

na dobę)

 

 

Fosamprenawir + rytonawir

Marawirok AUC12: ↑ 2,49

Jednoczesne stosowanie nie

700 mg + 100 mg dwa razy na

Marawirok Cmax: ↑ 1,52

jest zalecane. Obserwowane

dobę

Marawirok C12: ↑ 4,74

znaczne zmniejszenie Cmin

(marawirok 300 mg dwa razy

 

amprenawiru może skutkować

na dobę)

Amprenawir AUC12: ↓ 0,65

niepowodzeniem

 

Amprenawir Cmax: ↓ 0,66

wirusologicznym u pacjentów.

 

Amprenawir C12: ↓ 0,64

 

 

Rytonawir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Rytonawir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Rytonawir C12: ↔ 0.86

 

 

 

 

NNRTI + inhibitory proteazy

 

 

Efawirenz 600 mg raz na dobę

Marawirok AUC12: ↑ 2,53

Dawkę produktu CELSENTRI

i lopinawir + rytonawir

Marawirok Cmax: ↑ 1,25

należy zmniejszyć do 150 mg

400 mg + 100 mg 2 razy na

Nie mierzono stężeń efawirenzu,

2 razy na dobę w przypadku

dobę

lopinawiru i rytonawiru, nie oczekuje

jednoczesnego podawania

(marawirok 300 mg

się żadnego efektu.

z efawirenzem i z inhibitorami

2 razy na dobę)

 

proteazy (z wyjątkiem

Efavirenz 600 mg raz na dobę

Marawirok AUC12: ↑ 5,00

skojarzenia typranawiru

i sakwinawir + rytonawir

Marawirok Cmax: ↑ 2,26

z rytonawirem, wtedy dawka

1000 mg + 100 mg 2 razy na

Nie mierzono stężeń efawirenzu,

powinna wynosić 600 mg 2

dobę

sakwinawiru i rytonawiru, nie oczekuje

razy na dobę).

(marawirok 100 mg

się żadnego efektu.

 

2 razy na dobę)

 

Jednoczesne stosowanie

Efawirenz i

Nie badano. Na podstawie zakresu

produktu CELSENTRI i

atazanawir + rytonawir lub

działania hamującego atazanawiru z

fosamprenawiru z

darunawir + rytonawir

rytonawirem lub darunawiru z

rytonawirem nie jest zalecane.

 

rytonawirem bez efawirenzu,

 

 

spodziewane jest zwiększenie

 

 

narażenia.

 

Etrawiryna i

Marawirok AUC12: ↑ 3,10

Dawkę produktu CELSENTRI

darunawir + rytonawir

Marawirok Cmax: ↑ 1,77

należy zmniejszyć do 150 mg

(marawirok 150 mg

 

2 razy na dobę w przypadku

2 razy na dobę)

Etrawiryna AUC12: ↔ 1,00

jednoczesnego podawania

 

Etrawiryna Cmax: ↔ 1,08

z etrawiryną i z inhibitorami

 

Etrawiryna C12: ↓ 0,81

proteazy.

 

Darunawir AUC12: ↓ 0,86

Jednoczesne stosowanie

 

Darunawir Cmax: ↔ 0,96

produktu CELSENTRI i

 

Darunawir C12: ↓ 0,77

fosamprenawiru z

 

 

rytonawirem nie jest zalecane.

 

Rytonawir AUC12: ↔ 0,93

 

 

Rytonawir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Rytonawir C12: ↓ 0,74

 

Etrawiryna i

Nie badano. Na podstawie zakresu

 

lopinawir + rytonawir,

działania hamującego lopinawiru z

 

sakwinawir + rytonawir lub

rytonawirem, sakwinawiru z

 

atazanawir + rytonawir

rytonawirem lub atazanawiru

 

 

z rytonawirem bez etrawiryny,

 

 

spodziewane jest zwiększenie

 

 

narażenia.

 

ANTYBIOTYKI

 

 

Sulfametoksazol +

Marawirok AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg 2 razy

trymetoprym

Marawirok Cmax: ↔ 1,19

na dobę i sulfametoksazol

800 mg + 160 mg 2 razy na

Nie mierzono stężeń sulfametoksazolu

z trimetoprymem mogą być

dobę

i trimetoprymu, nie oczekuje się

podawane jednocześnie

(marawirok 300 mg

żadnego efektu.

bez konieczności modyfikacji

2 razy na dobę)

 

dawki.

Ryfampicyna 600 mg

Marawirok AUC: ↓ 0,37

Dawkę produktu CELSENTRI

raz na dobę

Marawirok Cmax: ↓ 0,34

należy zwiększyć do 600 mg

(marawirok 100 mg

Nie mierzono stężenia ryfampicyny, nie

2 razy na dobę w przypadku

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnego efektu.

jednoczesnego podawania

 

 

z ryfampicyną bez silnego

 

 

inhibitora CYP3A4. Opisane

 

 

dostosowanie dawki nie

 

 

zostało poddane badaniom u

 

 

pacjentów z HIV. Patrz też

 

 

punkt 4.4.

Ryfampicyna + efawirenz

Jednoczesne podawanie z dwoma

Jednoczesne podawanie

 

induktorami nie było badane. Może

produktu CELSENTRI i

 

istnieć ryzyko nie uzyskania

ryfampicyny z efawirenzem

 

optymalnego stężenia, zaniku

nie jest zalecane.

 

odpowiedzi wirusologicznej i rozwoju

 

 

oporności.

 

Ryfabutyna + inhibitory

Nie badano. Uważa się, że ryfabutyna

Dawkę produktu CELSENTRI

proteazy

ma słabsze działanie indukujące niż

należy zmniejszyć do 150 mg

 

ryfampicyna. Podczas skojarzenia

2 razy na dobę podczas

 

ryfabutyny z inhibitorami proteazy,

jednoczesnego podawania z

 

które są silnymi inhibitorami CYP3A4,

ryfabutyną i z inhibitorem

 

spodziewany jest skumulowany (net)

proteazy (oprócz typranawiru

 

wpływ hamujący na marawirok

z rytonawirem, wtedy dawka

 

 

powinna wynosić 300 mg 2

 

 

razy na dobę). Patrz też punkt

 

 

4.4.

 

 

Jednoczesne stosowanie

 

 

produktu CELSENTRI i

 

 

fosamprenawiru z

 

 

rytonawirem nie jest zalecane.

Klarytromycyna,

Nie badano, ale oba leki są silnymi

Dawkę produktu CELSENTRI

telitromycyna

inhibitorami CYP3A4 i oczekuje się, że

należy zmniejszyć do 150 mg

 

będą zwiększać stężenie marawiroku.

2 razy na dobę w przypadku

 

 

jednoczesnego podawania

 

 

z klarytromycyną i

 

 

telitromycyną.

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

 

Karbamazepina,

Nie badano, ale leki te są silnymi

Dawkę produktu CELSENTRI

Fenobarbital,

induktorami CYP3A4 i oczekuje się, że

należy zwiększyć do 600 mg

Fenytoina

będą zmniejszać stężenie marawiroku.

2 razy na dobę w razie

 

 

jednoczesnego podawania

 

 

z karbamazepiną,

 

 

fenobarbitalem lub fenytoiną

 

 

bez silnego inhibitora

 

 

CYP3A4.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

 

 

Ketokonazol 400 mg

Marawirok AUCtau: ↑ 5,00

Dawkę produktu CELSENTRI

raz na dobę

Marawirok Cmax: ↑ 3,38

należy zmniejszyć do 150 mg

(marawirok 100 mg

Nie mierzono stężenia ketokonazolu,

2 razy na dobę w przypadku

2 razy na dobę)

nie oczekuje się żadnego efektu.

jednoczesnego podawania

 

 

z ketokonazolem.

Itrakonazol

Nie badano. Itrakonazol jest silnym

Dawkę CELSENTRI należy

 

inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że

zmniejszyć do 150 mg 2 razy

 

będzie zwiększał narażenie na

na dobę w przypadku

 

marawirok.

jednoczesnego podawania

 

 

z itrakonazolem.

Flukonazol

Flukonazol uważany jest za

CELSENTRI w dawce 300 mg

 

umiarkowanej mocy inhibitor CYP3A4.

2 razy na dobę należy

 

Badania PK w populacji sugerują, że

podawać ostrożnie w

 

modyfikacja dawki marawiroku nie jest

przypadku jednoczesnego

 

konieczna.

stosowania z flukonazolem.

LEKI PRZECIWWIRUSOWE

 

 

Leki przeciwko HCV

Pegylowany interferon i rybawiryna

CELSENTRI 300 mg 2 razy

 

nie podlegały badaniu, nie oczekuje się

na dobę i pegylowany

 

żadnej interakcji.

interferon lub rybawiryna

 

 

mogą być podawane

 

 

jednocześnie bez konieczności

 

 

modyfikacji dawki.

SUBSTANCJE UZALEŻNIAJĄCE

 

Metadon

Nie badano, nie oczekuje się żadnej

CELSENTRI 300 mg 2 razy

 

interakcji.

na dobę i metadon mogą być

 

 

podawane jednocześnie

 

 

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

Buprenorfina

Nie badano, nie oczekuje się żadnej

CELSENTRI 300 mg 2 razy

 

interakcji.

na dobę i buprenorfina mogą

 

 

być podawane jednocześnie

 

 

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW

 

Statyny

Nie badano, nie oczekuje się żadnej

CELSENTRI 300 mg 2 razy

 

interakcji.

na dobę i statyny mogą być

 

 

podawane jednocześnie bez

 

 

konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

LEKI PRZECIWARYTMICZNE

 

Digoksyna 0,25 mg

Digoksyna AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg 2 razy

pojedyncza dawka

Digoksyna Cmax: ↔ 1,04

na dobę i digoksyna mogą być

(marawirok 300 mg 2 razy na

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

podawane jednocześnie bez

dobę)

oczekuje się żadnej interakcji.

konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

 

 

Wpływ marawiroku w dawce

 

 

600 mg 2 razy na dobę na

 

 

działanie digoksyny nie był

 

 

badany.

DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE

 

Etynyloestradiol 30 μg

Etynyloestradiol AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg 2 razy

raz na dobę

Etynyloestradiol Cmax: ↔ 0,99

na dobę i etynyloestradiol

(marawirok 100 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

mogą być podawane

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnej interakcji.

jednocześnie bez konieczności

 

 

modyfikacji dawki.

Lewonorgestrel 150 μg raz na

Lewonorgestrel AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg 2 razy

dobę

Lewonorgestrel Cmax: ↔ 1,01

na dobę i lewonorgestrel mogą

(marawirok 100 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

być podawane jednocześnie

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnej interakcji.

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

LEKI USPOKAJAJĄCE

 

 

Benzodiazepiny

 

 

Midazolam 7,5 mg pojedyncza

Midazolam AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg 2 razy

dawka

Midazolam Cmax: ↔ 1,21

na dobę i midazolam mogą

(marawirok 300 mg

Nie mierzono stężenia marawiroku, nie

być podawane jednocześnie

2 razy na dobę)

oczekuje się żadnej interakcji.

bez konieczności modyfikacji

 

 

dawki.

PRODUKTY ZIOŁOWE

 

 

Dziurawiec zwyczajny

Oczekuje się, iż jednoczesne podawanie

Nie zaleca się jednoczesnego

(Hypericum perforatum)

marawiroku z preparatami dziurawca

stosowania produktu

 

zwyczajnego spowoduje znaczące

CELSENTRI i dziurawca

 

zmniejszenie stężenia marawiroku i

zwyczajnego (Hypericum

 

może spowodować nieuzyskanie

perforatum) lub produktów

 

optymalnego stężenia marawiroku

zawierających ziele dziurawca.

 

i w konsekwencji doprowadzić do

 

 

utraty odpowiedzi wirusologicznej i

 

 

ewentualnego rozwoju oporności na

 

 

marawirok.

 

a Zalecane dawkowanie marawiroku u dzieci i młodzieży w przypadku jednoczesnego przyjmowania z lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi przedstawiono w Tabeli 1.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane dotyczące stosowania marawiroku u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ marawiroku na ciążę u ludzi nie jest znany. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję przy dużych ekspozycjach. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Marawirok może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy marawirok przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne u zwierząt wykazały zwiększone przenikanie marawiroku do mleka. Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) była ograniczona u badanych gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt.

Zaleca się, aby matki zakażone HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią swoich dzieci w celu uniknięcia przeniesienia HIV.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu marawiroku na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Marawirok wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy podczas leczenia marawirokiem. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych marawiroku, rozważając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługi maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dorośli

Ocena działań niepożądanych związanych z leczeniem została przeprowadzona na podstawie danych z dwóch badań fazy 2b/3 przeprowadzonych u dorosłych pacjentów poddanych wcześniejszemu leczeniu (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) oraz jednego badania przeprowadzonego u dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych (MERIT), zakażonych CCR5-tropowym HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach fazy 2b/3 były: nudności, biegunka, zmęczenie i bóle głowy. Wymienione działania niepożądane występowały często (≥1/100 do <1/10).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości ich występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania została określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane i nieprawidłowe wyniki laboratoryjne przedstawione poniżej nie zostały dostosowane do stopnia narażenia.

Tabela 3: Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów

Działania niepożądane

Częstość

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

zapalenie płuc, kandydoza przełyku

niezbyt często

Nowotwory łagodne, złośliwe

nowotwór przewodu żółciowego,

rzadko

i nieokreślone (w tym torbiele

rozlany chłoniak z dużych komórek B,

 

i polipy)

choroba Hodgkina, przerzuty do kości,

 

 

przerzuty do wątroby, przerzuty do

 

 

otrzewnej, rak jamy nosowo-gardłowej,

 

 

rak przełyku

 

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

niedokrwistość

często

 

 

pancytopenia, granulocytopenia

rzadko

Zaburzenia metabolizmu

 

jadłowstręt

często

i odżywiania

 

 

 

Zaburzenia psychiczne

 

depresja, bezsenność

często

Zaburzenia układu nerwowego

 

drgawki

niezbyt często

Zaburzenia serca

 

dusznica bolesna

rzadko

Zaburzenia naczyniowe

 

niedociśnienie ortostatyczne (patrz

niezbyt często

 

 

punkt 4.4)

 

Zaburzenia żołądka i jelit

 

ból brzucha, wzdęcia, nudności

często

Zaburzenia wątroby i dróg

 

zwiększenie aktywności

często

żółciowych

 

aminotransferazy alaninowej,

 

 

 

zwiększenie aktywności

 

 

 

aminotransferazy asparaginianowej

 

 

 

hiperbilirubinemia, zwiększenie

niezbyt często

 

 

aktywności gamma-

 

 

 

glutamylotransferazy

 

 

 

toksyczne zapalenie wątroby,

rzadko

 

 

niewydolność wątroby, marskość

 

 

 

wątroby, zwiększenie aktywności

 

 

 

fosfatazy alkalicznej we krwi

 

 

 

niewydolność wątroby z cechami alergii

bardzo rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

wysypka

często

 

 

zespół Stevensa-Johnsona / toksyczna

Rzadko / częstość

 

 

martwica naskórka

nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

 

zapalenie mięśni, zwiększona

niezbyt często

tkanki łącznej

 

aktywność fosfokinazy kreatynowej

 

 

 

zanik mięśni

rzadko

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

 

niewydolność nerek, białkomocz

niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

 

osłabienie

często

podania

 

 

 

Opis wybranych działań niepożądanych

 

 

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu późnego, pojawiające się zazwyczaj od 2 do 6 tygodni od rozpoczęcia terapii i obejmujące wysypkę, gorączkę, eozynofilię oraz reakcje ze strony wątroby (patrz również punkt 4.4). Reakcje skórne i zaburzenia wątroby mogą pojawiać się jako pojedyncze, odrębne zdarzenia lub w skojarzeniu.

U pacjentów zakażonych HIV ze znacznym niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenie oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia

(patrz punkt 4.4).

Notowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwale poddawanych skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana

(patrz punkt 4.4).

Zgłaszano przypadki występowania omdleń spowodowanych niedociśnieniem ortostatycznym.

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Tabela 4 przedstawia informacje dotyczące występowania z częstością ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG, na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów

laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych.

Tabela 4: Częstość występowania ≥1% odchyleń 3–4 stopnia według kryteriów ACTG,

na podstawie maksymalnych przesunięć wartości parametrów laboratoryjnych, niezależnie od wartości początkowych w badaniach MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2 (analiza łączna, okres obserwacji do 48 tygodni)

 

 

Marawirok

Placebo i OBT

 

 

300 mg 2 razy na

 

Parametry laboratoryjne

Norma

dobę + OBT

 

 

 

N = 421*

N = 207*

 

 

(%)

(%)

Zaburzenia wątroby i dróg

 

 

 

żółciowych

 

 

 

Aminotransferaza asparaginianowa

>5,0 × GGN

4,8

2,9

Aminotransferaza alaninowa

>5,0 × GGN

2,6

3,4

Bilirubina całkowita

>5,0 × GGN

5,5

5,3

Zaburzenia żołądka i jelit

 

 

 

Amylaza

>2,0 × GGN

5,7

5,8

Lipaza

>2,0 × GGN

4,9

6,3

Zaburzenia krwi i układu

 

 

 

chłonnego

 

 

 

Bezwzględna liczba granulocytów

<750/mm3

4,3

1,9

obojętnochłonnych

 

 

 

GGN: górna granica normy

OBT: zoptymalizowana terapia podstawowa (ang.: optimised background therapy)

* Odsetek całkowitej liczby pacjentów ocenianych pod względem określonego parametru laboratoryjnego

Badania MOTIVATE zostały przedłużone do czasu powyżej 96 tygodni, z fazą obserwacyjną rozszerzoną do 5 lat w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku. Podczas oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania marawiroku do wybranych punktów końcowych [ang. Long Term Safety/Selected Endpoints (LTS/SE)] należały: zgon, zdarzenia definiujące AIDS, niewydolność wątroby, zawał mięśnia sercowego/niedokrwienie mięśnia sercowego, nowotwory, rabdomioliza i inne ciężkie zakażenia. Częstość występowania tych wybranych punktów końcowych u pacjentów przyjmujących marawirok w tej fazie obserwacyjnej była zgodna z częstością występowania obserwowaną we wcześniejszych okresach badania.

U pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu, występowanie odchyleń 3-4 stopnia według kryteriów ACTG było podobne w grupach leczonych odpowiednio marawirokiem i efawirenzem.

Dzieci i młodzież

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży określono na podstawie 48-tygodniowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badania A4001031, w którym 103 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do 18 lat zakażonych HIV-1, otrzymywało marawirok dwa razy na dobę wraz ze zoptymalizowaną terapią podstawową (ang. optimised background therapy, OBT). Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do profilu u dorosłych, obserwowanego w badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Największa dawka podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1 200 mg. Działaniem niepożądanym ograniczającym zwiększanie dawki było niedociśnienie ortostatyczne.

Wydłużenie odstępu QT było obserwowane u psów i małp przy stężeniach w osoczu odpowiednio 6- i 12-krotnie większych od wartości oczekiwanych u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (300 mg dwa razy na dobę). Jednak w badaniach klinicznych 3 fazy z zastosowaniem zalecanej dawki marawiroku nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w porównaniu

do stosowania placebo i OBT, podobnie jak w swoistym badaniu farmakokinetycznym oceniającym możliwość wydłużenia odstępu QT pod wpływem marawiroku.

Postępowanie

Brak swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania marawiroku. Leczenie przedawkowania polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, w tym dopilnowaniu, aby pacjent leżał na plecach, starannej ocenie parametrów życiowych, ciśnienia tętniczego i zapisu EKG.

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego, czynnego marawiroku, należy wywołać wymioty lub wykonać płukanie żołądka. Podanie węgla aktywnego może pomóc w usunięciu niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ marawirok wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami, dializa może być korzystnym sposobem usuwania tego leku z organizmu. Dalsze postępowanie należy prowadzić według zaleceń wydanych przez krajowy ośrodek toksykologiczny, jeśli są dostępne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX09

Mechanizm działania

Marawirok należy do grupy terapeutycznej antagonistów CCR5. Marawirok wiąże się wybiórczo

z ludzkim receptorem dla chemokin CCR5, przez co uniemożliwia przedostanie się CCR5-tropowych HIV-1do wnętrza komórek.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Marawirok in vitro nie wykazuje działania przeciwwirusowego na wirusy, które mogą wykorzystywać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy o podwójnym tropizmie lub wirusy CXCR4-tropowe, poniżej określane zbiorczym terminem „wirusy wykorzystujące CXCR4”). Skorygowana wartość EC90

w surowicy w 43 pierwotnych próbkach klinicznych HIV-1 wynosiła 0,57 (0,06 – 10,7) ng/ml bez znaczących różnic pomiędzy różnymi testowanymi podtypami. Nie badano działania

przeciwwirusowego marawiroku na HIV-2. Szczegółowe informacje znajdują się w części dotyczącej farmakologii Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) wydanego dla produktu CELSENTRI i zamieszczonego na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA).

Podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w hodowlach komórkowych, marawirok nie odznaczał się działaniem antagonistycznym w stosunku do wielu leków z grupy NRTI,

NNRTI, PI oraz inhibitora fuzji HIV – enfuwirtydu.

Oporność

Obrona wirusa przed działaniem marawiroku może odbywać się na dwa sposoby: poprzez wyselekcjonowanie wirusów, które mogą wykorzystać CXCR4 jako koreceptor wejścia (wirusy wykorzystujące CXCR4) lub wyselekcjonowanie wirusów nadal wykorzystujących wyłącznie CCR5

(wirusy CCR5-tropowe).

In vitro

W wyniku seryjnego pasażowania dwóch wirusów CCR5-tropowych (0 szczepów laboratoryjnych,

2 izolowane klinicznie) zostały wyselekcjonowane in vitro odmiany HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na marawirok. Wirusy oporne na marawirok pozostawały wirusami CCR5-tropowymi i nie nastąpiło przekształcanie się wirusów CCR5-tropowych w wirusy wykorzystujące CXCR4.

Oporność fenotypowa

Krzywe stężenia odzwierciedlające odpowiedź wirusów opornych na marawirok były charakteryzowane fenotypowo przez krzywe, które nie osiągały 100% hamowania w testach z wykorzystaniem kolejnych rozcieńczeń marawiroku. Tradycyjnie wykorzystywana krotność zmiany IC50/IC90 nie była przydatnym parametrem dla pomiaru oporności fenotypowej, jako że wartości te pozostawały niekiedy niezmienione, pomimo znamiennie zmniejszonej wrażliwości.

Oporność genotypowa

Stwierdzono kumulację mutacji w glikoproteinie GP120 otoczki wirusa (białko wirusowe wiążące się z koreceptorem CCR5). Lokalizacja tych mutacji różniła się w poszczególnych izolatach. Tak więc znaczenie tych mutacji dla wrażliwości na marawirok w innych wirusach pozostaje niewyjaśnione.

Oporność krzyżowa w badaniach in vitro

Wszystkie kliniczne próbki HIV-1 opornego na nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), inhibitory proteaz (PI)

i enfuwirtyd, odznaczały się wrażliwością na marawirok w hodowli komórkowej. Wirusy oporne na marawirok, które pojawiły się w badaniach in vitro, pozostały wrażliwe na inhibitor fuzji - enfuwirtyd oraz inhibitor proteazy – sakwinawir.

In vivo

Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni

W głównych badaniach klinicznych (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2) u 7,6% pacjentów doszło do zmiany tropizmu z CCR5-tropowego na CXCR4-tropowy lub tropizm podwójny lub mieszany w okresie pomiędzy testem przesiewowym i początkiem badania (okres 4–6 tygodni).

Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami wykorzystującymi CXCR4

Wirus wykorzystujący CXCR4 stwierdzony został w przypadkach niepowodzenia terapeutycznego

u około 60% osób, u których terapia marawirokiem zakończyła się niepowodzeniem, w porównaniu z 6% pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia terapii w grupie otrzymującej placebo i OBT. W celu zbadania prawdopodobnego pochodzenia wirusa wykorzystującego CXCR4 w przebiegu terapii przeprowadzono szczegółową analizę klonów wirusa uzyskanego od 20 reprezentatywnych osób

(16 osób z podgrup otrzymujących marawirok i 4 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i OBT), u których wirus wykorzystujący CXCR4 został wykryty przy stwierdzeniu niepowodzenia terapii. Analiza ta wykazała, że wirus wykorzystujący CXCR4 u tych osób wyłonił się raczej z puli wcześniej istniejących wirusów wykorzystujących CXCR4 niewykrytych na początku badania niż w wyniku mutacji wirusa CCR5-tropowego, obecnego w okresie początkowym. Analiza tropizmu przeprowadzona po niepowodzeniu terapii marawirokiem w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 u pacjentów z wirusem CCR5 w okresie początkowym, wykazała, iż populacja wirusa uległa przekształceniu z powrotem w populację z tropizmem do CCR5 u 33 z 36 pacjentów podczas okresu obserwacji powyżej 35 dni.

W momencie niepowodzenia terapeutycznego w przypadku wirusa wykorzystującego CXCR4 wzorzec oporności na inne leki przeciwretrowirusowe wydawał się podobny do stwierdzanego w populacji wykazującej tropizm do CCR5 na początku badania, co potwierdzały dostępne dane.

Wobec powyższego, podczas wyboru schematu terapeutycznego należy przyjąć, iż wirusy tworzące część poprzednio niewykrytej populacji wykorzystującej CXCR4 (tzw. podrzędna populacja wirusowa) odznaczają się tym samym wzorcem oporności co populacja wykazująca tropizm

do CCR5.

Niepowodzenie terapeutyczne związane z wirusami CCR5-tropowymi

Oporność fenotypowa: u 22 spośród 58 pacjentów z wirusem CCR5-tropowym, w momencie niepowodzenia leczenia marawirokiem stwierdzono wirus ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok.

U pozostałych 36 pacjentów nie stwierdzono dowodów występowania wirusa z ograniczoną wrażliwością, identyfikowanego przez analizy wirusologiczne u reprezentatywnej grupy. Ostatnia grupa posiadała markery skorelowane z niskim poziomem przestrzegania zaleceń lekarza [małe

i zmienne stężenie leku oraz częstą obliczoną wysoką ocenę wrażliwości OBT (optymalne leczenie podstawowe)]. U pacjentów zakażonych jedynie wirusem R5-tropowym, po niepowodzeniu leczenia, stosowanie marawiroku może być brane pod uwagę, jeśli maksymalna wartość procentowa hamowania (ang. maximal percentage inhibition – MPI) wynosi ≥95% (test Phenosense Entry). Aktywność resztkowa in vivo przeciwko wirusom z wartością MPI <95% nie była określana.

Oporność genotypowa

Kluczowe mutacje (pętla V3) mogą obecnie nie być podejrzewane ze względu na dużą zmienność sekwencji V3 oraz małą liczbę analizowanych próbek.

Dzieci i młodzież

W analizie danych z 48 tygodnia (N=103) obecność wirusa nie-CCR5-tropowego wykryto u 5/23

(22%) pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Ponadto u jednego pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym wykryto obecność wirusa CCR5-tropowego ze zmniejszoną wrażliwością na marawirok, chociaż stan ten nie utrzymał się do końca leczenia. Pacjenci z niepowodzeniem wirusologicznym na ogół w mniejszym stopniu przestrzegali zaleceń lekarza dotyczących stosowania marawiroku i innych leków przeciwretrowirusowych z terapii podstawowej. Ogólnie mechanizmy oporności na marawirok obserwowane u wcześniej leczonych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży były podobne do mechanizmów obserwowanych u dorosłych.

Dane kliniczne

Badania z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z wirusem CCR5-tropowym

Skuteczność kliniczna marawiroku (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wyrażona jako wpływ na miano RNA HIV w osoczu krwi oraz liczbę komórek CD4+ była badana w dwóch głównych, wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą (MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2, n=1076). Badaniami objęto pacjentów zakażonych HIV-1 CCR5- tropowym, co zostało potwierdzone testem Monogram Trofile Assay.

Pacjenci zakwalifikowani do udziału w powyższych badaniach przyjmowali wcześniej leki

z co najmniej 3 różnych grup leków przeciwretrowirusowych [≥1 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), ≥1 nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI),

≥2 inhibitory proteazy (PI) i (lub) enfurwirtyd] lub udokumentowano u nich oporność na co najmniej jeden lek z każdej z tych grup. Pacjentów przyporządkowano losowo w stosunku 2:2:1 do grup przyjmujących odpowiednio marawirok 300 mg (równoważność dawki) raz na dobę lub dwa razy na dobę albo placebo w skojarzeniu z optymalnym leczeniem podstawowym, zawierającym 3 do 6 leków przeciwretrowirusowych (z wyjątkiem rytonawiru w małej dawce). Optymalne leczenie podstawowe (OBT) dobierano na podstawie wcześniejszej historii leczenia danej osoby oraz badania oporności genotypowej i fenotypowej wirusa na początku leczenia.

Tabela 5: Charakterystyka demograficzna i podstawowa na początku leczenia pacjentów (zbiorcze dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

 

Marawirok 300 mg

Placebo + OBT

Charakterystyka demograficzna i podstawowa

2 razy na dobę

 

na początku leczenia

+ OBT

 

 

N = 426

N = 209

Wiek (lata)

46,3

45,7

zakres (lata)

21-73

29-72

Mężczyźni

89,7%

88,5%

Rasa (biała / czarna / inna)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

Średnie początkowe miano RNA HIV-1

 

 

(log10 kopii/ml)

4,85

4,86

Mediana początkowej liczby komórek CD4+

 

 

(liczba komórek/mm3)

166,8

171,3

(zakres, liczba komórek/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Stwierdzona liczba kopii wirusa >100 000 kopii/ml

179 (42,0%)

84 (40,2%)

Początkowa liczba komórek CD4+ ≤200

 

 

komórek/mm3

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Liczba (odsetek) pacjentów z liczbą punktów w

 

 

skali GSS:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Test oporności GeneSeq

W głównych badaniach klinicznych brała udział ograniczona liczba pacjentów z innych niż kaukaska grup etnicznych i w związku z powyższym w tych populacjach pacjentów ilość dostępnych danych jest ograniczona.

Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej u pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem i doszło do zmiany tropizmu na tropizm

podwójny/mieszany lub CXCR4, w grupie otrzymującej marawirok w dawce 300 mg 2 razy na dobę + OBT (+56 komórek/mm3), było większe niż stwierdzone w grupie pacjentów otrzymujących placebo i OBT, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem (+13,8 komórek/mm3), niezależnie od zmiany tropizmu w tej grupie.

W retrospektywnej analizie badań MOTIVATE z bardziej czułym testem analizującym tropizm (Trofile ES), odsetki odpowiedzi (<50 kopii/ml w tygodniu 48), u pacjentów z wirusem jedynie CCR5-tropowym wykrytym na początku leczenia, wynosiły 48,2% u pacjentów leczonych marawirokiem + OBT (n=328) i 16,3% u pacjentów leczonych placebo i OBT (n=178).
Zastosowanie marawiroku w dawce 300 mg dwa razy na dobę + OBT było skuteczniejsze niż zastosowanie placebo i OBT we wszystkich podgrupach badanych pacjentów (patrz tabela 7).
U pacjentów z bardzo małą liczbą komórek CD4+ na początku badania (tj. <50 komórek/μl) efekt był mniej korzystny. W tej podgrupie pacjentów występowało więcej markerów złego rokowania,
tj. wysoka oporność i duże początkowe miano wirusa. Jednakże wciąż stwierdzano znaczącą korzyść terapeutyczną w przypadku stosowania marawiroku w porównaniu z podawaniem placebo i OBT
(patrz tabela 7).
50
122,78
59,17
63,13 (44,28; 81,99)2
45,5%
16,7%
56,1%
22,5%
Iloraz szans: 4,76 (3,24; 7,00)
Iloraz szans: 4,49 (2,96; 6,83)
-1,837
-0,785
-1,055 (-1,327, -0,783)
RNA HIV-1
Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej
(log kopii/ml)
Odsetek (%) pacjentów
z RNA HIV-1 <400 kopii/ml
Odsetek (%) pacjentów
z RNA HIV-1 <50 kopii/ml
Liczba komórek CD4+ Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej (liczba komórek/µl)
1wartość p <0,0001
2 Dla wszystkich punktów końcowych skuteczności stosowano 95% przedziały ufności. Wyjątkiem była zmiana miana RNA HIV-1 w stosunku do wartości początkowej, gdzie zastosowano 97,5% przedział ufności.
N = 209
Marawirok 300 mg
2 razy na dobę
+ OBT
N = 426
Placebo +
OBT
Wyniki
Różnica1 (przedział ufności2)
Tabela 6: Skuteczność leczenia w 48. tygodniu (łączne dane dla badania MOTIVATE 1 i
MOTIVATE 2)

Tabela 7: Odsetek pacjentów uzyskujących <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia, w podgrupach (łączne dane dla badań MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2)

 

RNA HIV-1 <50 kopii/ml

 

Marawirok 300 mg

Placebo i OBT

Podgrupy

2 razy na dobę

 

 

+ OBT

 

 

N = 426

N = 209

Badanie RNA HIV-1 (kopii/ml):

 

 

<100 000

58,4%

26,0%

≥100 000

34,7%

9,5%

Początkowa liczba komórek CD4+

 

 

(komórki/µl)

 

 

<50

16,5%

2,6%

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

≥350

72,9%

38,5%

Liczba aktywnych ARV w OBT1

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

≥3

62%

38,6%

1 Na podstawie wyniku w skali GSS.

 

 

Badania w grupie wcześniej leczonych pacjentów z wirusem nie-CCR5-tropowym

Badanie A4001029 było badaniem wyjaśniającym, przeprowadzonym w grupie pacjentów zakażonych HIV-1 o tropizmie podwójnym, mieszanym lub CXCR4, zaprojektowanym analogicznie do badań

MOTIVATE 1 i MOTIVATE 2. W trakcie tego badania nie wykazano ani przewagi, ani równoważności w porównaniu z podawaniem placebo i OBT, ale nie wystąpił niepożądany wpływ na liczbę kopii wirusa lub liczbę komórek CD4+.

Badania u pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi

W randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby (MERIT) badano skuteczność marawiroku w porównaniu do efawirenzu, oba w połączeniu z zydowudyną

w skojarzeniu z lamiwudyną (n=721, 1:1). Po 48 tygodniach leczenia marawirok nie osiągnął skuteczności takiej jak efawirenz pod względem punktu końcowego wyznaczonego jako liczba kopii RNA HIV-1 <50 kopii/ml (odpowiednio 65,3% i 69,3%, dolna granica przedziału ufności – 11,9%). W grupie leczonej marawirokiem więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności (43 w porównaniu do 15), a wśród pacjentów, u których lek okazał się nieskuteczny, odsetek nabytych oporności na NRTI (głównie lamiwudynę) był wyższy w grupie przyjmującej marawirok. W grupie leczonej marawirokiem mniej pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych (15 w porównaniu do 49).

Badania u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i

(lub) C

Bezpieczeństwo w odniesieniu do wątroby marawiroku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów zakażonych HIV-1 z liczbą kopii RNA HIV <50 kopii/ml, z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, wykonywanym metodą podwójnie ślepej próby badaniu kontrolowanym placebo. 70 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=64, klasa B w skali Child-

Pugh, n=6) przydzielono losowo do grupy przyjmujących marawirok, a 67 uczestników (klasa A w skali Child-Pugh, n=59, klasa B w skali Child-Pugh, n=8) przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo.

Pierwszorzędowym celem badania była ocena częstości występowania nieprawidłowej aktywności AlAT stopnia 3. i 4. (>5 x górna granica normy (GGN), jeśli początkowa aktywność AlAT ≤ GGN,

lub >3,5 x aktywność początkowa, jeśli początkowa aktywność AlAT > GGN) w tygodniu 48.

U jednego uczestnika w każdym z ramion badania osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy do tygodnia 48. (w tygodniu 8. w grupie stosującej placebo i w tygodniu 36. w grupie stosującej marawirok).

Badania z udziałem wcześniej leczonych dzieci i młodzieży z wirusem CCR5-tropowym

Badanie A4001031 jest otwartym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z zakażeniem HIV-1 CCR5-tropwym, co potwierdzono testem Trofile o zwiększonej czułości. W momencie włączenia do badania, pacjenci musieli mieć miano HIV-1 RNA większe niż 1000 kopii na ml.

Wszyscy pacjenci (n = 103) otrzymywali marawirok dwa razy na dobę oraz OBT. Dawkowanie marawiroku ustalono na podstawie pola powierzchni ciała i dawki dostosowano w zależności od tego, czy pacjent przyjmuje leki będące silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A.

U dzieci i młodzieży, u których skutecznie oznaczono tropizm, wykryto obecność wirusa o tropizmie podwójnym albo mieszanym, lub do CXCR4 w około 40% przebadanych próbek (około 30% u pacjentów w wieku 2 do 6 lat i około 45% u pacjentów w wieku 12 do 18 lat), co podkreśla znaczenie badania tropizmu również w populacji dzieci i młodzieży.

Badana populacja była w 52% płci żeńskiej i w 69% rasy czarnej, w wieku średnio 10 lat (zakres: od 2 lat do 17 lat). Wartość początkowa średniego miana HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,3 log10 kopii/ml (zakres od 2,4 do 6,2 log10 kopii na ml), średniej liczby komórek CD4+ wynosiła 551 komórek/mm3 (zakres od 1 do 1654 komórek/mm3), a średniego odsetka CD4+ wynosiła 21% (zakres od 0% do

42%).

Analiza danych z 48 tygodnia, oparta na założeniu, że pominięcie dawki, zmiana lub przerwanie leczenia oznacza niepowodzenie terapii, wykazała, że u 48% pacjentów leczonych marawirokiem i OBT uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 48 kopii/ml, a u 65% pacjentów uzyskano miano HIV-1 RNA w osoczu mniejsze niż 400 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ (odsetka) od początku badania do 48 tygodnia wyniosło 247 komórek/mm3 (5%).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wchłanianie marawiroku jest zmienne i osiąga wiele wartości maksymalnych. U zdrowych ochotników wartość środkowa stężeń marawiroku uzyskiwana jest w osoczu w ciągu 2 godzin

(przedział 0,5–4 godzin) po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg w postaci tabletki.

Farmakokinetyka marawiroku w postaci doustnej nie jest proporcjonalna do dawki w całym przedziale dawek. Całkowita biodostępność dawki 100 mg wynosi 23%, a przewidywana jej wartość dla dawki 300 mg wynosi 33%. Marawirok jest substratem transportera pompy lekowej, glikoproteiny P.

Podanie tabletki 300 mg w trakcie śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszało wartości Cmax i AUC marawiroku o 33%, a podanie 75 mg marawiroku w postaci roztworu doustnego w trakcie

śniadania o dużej zawartości tłuszczu zmniejszyło wartość AUC marawiroku o 73% u zdrowych dorosłych ochotników. Badania z zastosowaniem tabletek wykazały mniejszy wpływ pożywienia po przyjęciu większych dawek.

W badaniach u dorosłych (z zastosowaniem tabletek) lub u dzieci i młodzieży (z zastosowaniem zarówno tabletek, jak i roztworu doustnego) nie stosowano ograniczeń żywieniowych. Wyniki nie wskazują na istnienie jakiegokolwiek istotnego wpływu warunków podania (po posiłku lub na czczo) na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Dlatego marawirok w zalecanych dawkach w postaci tabletek i roztworu doustnego może być przyjmowany niezależnie od posiłków u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 10 kg (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Marawirok wiąże się z białkami osocza ludzkiego (około 76%) i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albumin i kwaśnej α1-glikoproteiny. Objętość dystrybucji marawiroku wynosi około 194 l.

Metabolizm

Badania u ludzi oraz badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej

i wyosobnionych enzymów wykazały, że marawirok jest metabolizowany głównie przez układ cytochromu P450, z wytworzeniem metabolitów, które zasadniczo nie działają na HIV-1. Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 jest najważniejszym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm marawiroku. Badania in vitro sugerują również, że polimorficzne enzymy CYP2C9, CYP2D6

i CYP2C19 nie biorą znaczącego udziału w metabolizmie marawiroku.

Marawirok jest głównym związkiem występującym w krążeniu (około 42% radioaktywności)

po podaniu pojedynczej dawki doustnej 300 mg. Najważniejszym krążącym metabolitem u ludzi jest amina drugorzędowa (około 22% radioaktywności) wytworzona przez N-dealkilację. Ten polarny metabolit nie wykazuje znaczącej aktywności farmakologicznej. Inne metabolity są produktami monooksydacji i stanowią jedynie nieznaczną część radioaktywności w osoczu.

Wydalanie

Przeprowadzono badanie bilansu masy i wydalania z zastosowaniem pojedynczej dawki 300 mg marawiroku znakowanego izotopem 14C. W ciągu 168 godzin około 20% znacznika wykryto w moczu, a 76% w kale. Marawirok był głównym składnikiem wykrywanym w moczu (średnio 8% dawki) i w kale (średnio 25% dawki). Pozostała część dawki była wydalana w postaci metabolitów. Okres półtrwania marawiroku po podaniu dożylnym (30 mg) wynosił 13,2 godziny, przy czym 22% podanej dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, zaś wartości klirensu całkowitego i klirensu nerkowego wynosiły odpowiednio 44,0 l/h i 10,17 l/h.

Szczególne grupy pacjentów:

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka marawiroku była szczegółowo oceniana u 50 uprzednio leczonych, zakażonych CCR-5 tropowym HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat (o masie ciała od 10,0 do 57,6 kg) w części badania A4001031 dotyczącej ustalania dawki. W dniach szczegółowej oceny farmakokinetyki, dawki podawano z pokarmem i dostosowywano w celu uzyskania średniego stężenia w przedziałach dawkowania (Cavg) większego niż 100 ng/ml; w innych przypadkach marawirok podawano z jedzeniem lub bez jedzenia. Początkową dawkę marawiroku określono poprzez przeliczenie dawki stosowanej u dorosłych ustalanej na podstawie pola powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) wynoszącego 1,73 m2 na dawkę uwzględniającą zakres wartości BSA (m2) u dzieci i młodzieży. Ponadto przy ustalaniu dawki wzięto pod uwagę przyjmowanie przez pacjentów silnych inhibitorów CYP3A (38/50), silnych induktorów CYP3A (2/50) lub innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych nie będących silnymi inhibitorami CYP3A ani silnymi induktorami CYP3A (10/50) w ramach OBT. Wybiórczą ocenę farmakokinetyki przeprowadzono u wszystkich pacjentów, w tym dodatkowych 47 pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, którzy nie brali udziału w części badania dotyczącej ustalania dawki. Wpływ silnych inhibitorów i (lub) induktorów CYP3A na parametry farmakokinetyczne marawiroku u dzieci i młodzieży był podobny do wpływu obserwowanego u dorosłych.

Zakres dawek ustalony na podstawie BSA (m2) zastąpiono zakresem dawek w przeliczeniu na masę ciała (kg) w celu uproszczenia dawkowania i ograniczenia błędów w dawkowaniu (patrz punkt 4.2). W wyniku zastosowania dawek obliczonych na podstawie masy ciała (kg) u wcześniej leczonych dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1, stwierdzono ekspozycję na marawirok podobną do ekspozycji obserwowanej u wcześniej leczonych dorosłych pacjentów przyjmujących zalecane dawki wraz z leczeniem skojarzonym. Nie określono farmakokinetyki marawiroku u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Przeprowadzono analizę populacyjną wyników badań klinicznych fazy 1/2a oraz fazy 3 (wiek 16-65 lat) i nie stwierdzono wpływu wieku na ich wyniki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min, n=6) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, end stage renal disease) z właściwościami farmakokinetycznymi pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u zdrowych ochotników (n=6). Średnie geometryczne wartości AUCinf (CV%) dla marawiroku były następujące: zdrowi ochotnicy (prawidłowa czynność nerek) 1348,4 ng·h/ml (61%); ciężkie zaburzenia czynności nerek 4367,7 ng·h/ml (52%); ESRD (dawki podawane po dializie) 2677,4 ng·h/ml (40%); oraz ESRD (dawki podawane przed dializą) 2805,5 ng·h/ml (45%). Wartości C max (CV%) wyniosły 335,6 ng/ml (87%) u zdrowych ochotników (prawidłowa czynność nerek); 801,2 ng/ml (56%) w ciężkich zaburzeniach czynności nerek; 576,7 ng/ml (51%) w ESRD (dawki podawane po dializie) oraz 478,5 ng/ml (38%) w ESRD (dawki podawane przed dializą). Dializa miała minimalny wpływ na narażenie pacjentów z ESRD na lek. Narażenie obserwowane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z ESRD było w zakresie obserwowanym w badaniach pojedynczej dawki marawiroku wynoszącej 300 mg u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. Dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących marawirok bez silnego inhibitora CYP3A4

(patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Dodatkowo w badaniu porównywano właściwości farmakokinetyczne wielokrotnej dawki marawiroku w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr >50 oraz 80 ml/min, n=6) oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30 oraz 50 ml/min, n=6) z właściwościami farmakokinetycznymi wielokrotnej dawki marawiroku

w skojarzeniu z sakwinawirem podawanym z rytonawirem w dawce 1000 mg + 100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) przez 7 dni u zdrowych ochotników (n=6). Pacjenci otrzymywali marawirok w dawce 150 mg w różnych odstępach czasu (zdrowi ochotnicy – co 12 godzin; pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności nerek – co 24 godziny; pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – co 48 godzin). Średnie stężenia (Cśr) marawiroku po 24 godzinach wynosiły

445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml oraz 223,7 ng/ml odpowiednio u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lekkimi zaburzeniami czynności nerek oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Wartość

Cśr marawiroku w przedziale od 24 do 48 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była mała (Cśr: 32,8 ng/ml). Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek odstępy między dawkami dłuższe niż 24 godziny mogą prowadzić do niedostatecznego narażenia na działanie leku w przedziale od 24 do 48 godzin.

Dostosowanie dawki jest niezbędne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących marawirok z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Marawirok jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Przeprowadzono badanie mające na celu porównanie farmakokinetyki pojedynczej dawki 300 mg marawiroku u pacjentów z lekkimi (klasa A wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób zdrowych (n=8). Średnie

rozkładu geometrycznego dla Cmax oraz AUClast były wyższe odpowiednio o 11% i 25% u osób z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz o 32% i 46% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami

czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby może być zbyt nisko oszacowany w związku z ograniczonymi danymi dotyczącymi pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem i wyższym klirensem nerkowym u tych osób. Dlatego należy ostrożnie interpretować powyższe wyniki. Nie badano farmakokinetyki marawiroku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Rasa

Nie obserwowano znamiennych różnic pomiędzy osobami rasy białej, Azjatami i osobami rasy czarnej. Nie badano farmakokinetyki leku u osób innych ras.

Płeć

Nie zaobserwowano znamiennych różnic w farmakokinetyce.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pierwotna aktywność farmakologiczna (powinowactwo do receptora CCR5) występowała u małp (100% związanych receptorów) i była ograniczona u myszy, szczurów, królików i psów. U myszy oraz ludzi pozbawionych receptorów CCR5 w wyniku genetycznej delecji, nie obserwowano znaczących skutków niepożądanych.

Badania przeprowadzone in vitro oraz in vivo wykazały, że marawirok w dawkach supraterapeutycznych może powodować wydłużenie odstępu QT bez objawów zaburzeń rytmu serca.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd docelowy toksyczności leku (zwiększenie aktywności aminotransferaz, przerost dróg żółciowych oraz martwica).

Działanie rakotwórcze marawiroku oceniano w 6-miesięcznym badaniu u transgenicznych myszy i w 24-miesięcznym badaniu u szczurów. U myszy nie stwierdzono statystycznie istotnego

zwiększenia częstości występowania guzów nowotworowych przy narażeniu ogólnoustrojowym od 7 do 39-krotnie większym niż u człowieka (pomiar AUC 0-24 h dla niezwiązanego leku) po zastosowaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U szczurów, podawanie marawiroku ogólnoustrojowo w dawce 21-krotnie przekraczającej oczekiwaną ekspozycję u ludzi powodowało rozwój gruczolaków tarczycy związany z adaptacyjnymi zmianami w wątrobie. Powyższe wyniki uważane są za raczej nieistotne w odniesieniu do ludzi. Ponadto, w badaniu na szczurach na poziomie wolnej ekspozycji ogólnoustrojowej przynajmniej 15-krotnie większym niż oczekiwana ekspozycja u ludzi, stwierdzono raka przewodów żółciowych (u 2 z 60 samców podczas podawania dawki 900 mg/kg mc.) i łagodny nowotwór przewodów żółciowych (u 1 z 60 samic podczas podawania dawki 500 mg/kg mc.).

Marawirok nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w serii testów in vitro

i in vivo, m.in. w teście odwrotnej mutacji u bakterii, teście aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego szczura.

Marawirok nie powodował zaburzeń kopulacji ani płodności u samców i samic szczura oraz nie wpływał na nasienie leczonych samców po podaniu dawek do 1000 mg/kg mc. Przy tej dawce narażenie jest 39-krotnie większe w porównaniu z szacunkową wartością kliniczną AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę.

Badania dotyczące rozwoju zarodka i płodu przeprowadzono u szczurów i królików z zastosowaniem dawek do 39 i 34 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. U królików, u 7 płodów stwierdzono zaburzenia w budowie ciała po podaniu dawek toksycznych dla matki i u 1 płodu po dawce średniej 75 mg/kg mc.

Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono u szczurów z zastosowaniem dawek do 27 razy większych od szacunkowej wartości klinicznej AUC dla wolnego leku po podaniu dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zaobserwowano nieznaczne zwiększenie aktywności ruchowej u samców otrzymujących duże dawki w momencie odstawienia od piersi i w wieku dorosłym, nie obserwowano tego zjawiska u samic. Podawanie marawiroku ciężarnym samicom nie miało wpływu na inne parametry dotyczące rozwoju u potomstwa, w tym również na płodność i aktywność rozrodczą.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy (bezwodny)

Sodu cytrynian dwuwodny

Sukraloza

Sodu benzoesan

Substancja smakowa i zapachowa truskawkowa

Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po pierwszym otwarciu: 60 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Wyrzucić 60 dni po pierwszym otwarciu. Na tekturowym pudełku w wyznaczonym polu należy wpisać datę, kiedy należy wyrzucić roztwór doustny. Datę tę należy wpisać bezpośrednio po pierwszym otwarciu butelki.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z polietylenu o dużej gęstości (HDPE), z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 230 ml roztworu marawiroku w stężeniu 20 mg/ml. Opakowanie zawiera również łącznik do butelki wykonany z termoplastycznych elastomerów oraz aplikator do podawania doustnego o pojemności 10 ml składający się z polipropylenowego cylindra (z podziałką w ml) oraz polietylenowego tłoka.

Aplikator do podawania doustnego jest dołączony w celu dokładnego odmierzania przepisanej dawki roztworu doustnego.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/07/418/013

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 września 2007 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 lipca 2012

11.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji

Leków http://www.ema.europa.eu/.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę