Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Wybierz język strony

Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Charakterystyka produktu leczniczego - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaClopidogrel BMS
Kod ATCB01AC04
Substancjaclopidogrel hydrogen sulphate
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clopidogrel BMS 75 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu).

 

obrotu

 

 

Substancje pomocnicze: każda tabletka zawiera 3 mg laktozy i 3,3 mg, oleju rycynowego

 

 

uwodornionego.

do

 

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

dopuszczenie

 

Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym «75» po jednej stronie i «1171» po drugiej stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

na

 

 

4.1

Wskazania do stosowania

 

Klopidogrel wskazany jest u dorosłych w profilaktyce przeciwzakrzepowej w objawowej miażdżycy:

u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem

 

niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic

 

obwodowych.

 

 

 

 

pozwolenia

u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

 

-

bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu

 

 

przezskórnej angioplastyki

wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym

 

 

(ang. ASA).

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u

 

 

pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

 

 

 

bez

 

 

 

 

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę, z jedzeniem lub bez jedzenia.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

-bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki obciążającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem

acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ wyższe dawki ASA

były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie byłaProdukt

wyższa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).

-z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych.

U pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciejobrotupo wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

Farmakogenetyka:do

Osoby ze słabo metabolizującym izoenzymem CYP2C19 gorzej odpowiadają na leczenie klopidogrelem. Dotąd nie ustalono optymalnego dawkowania klopidogreludopuszczenieu osób słabo metabolizujacych (przyp. tłum. osoby z uwarunkowanym genetycznie defektem enzymatycznym,

które bardzo słabo metabolizują lub w ogóle nie metabolizują niektórych leków) (patrz punkt 5.2).

Pacjenci pediatryczni:

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu u dzieci i młodzieży.

Zaburzenie czynności nerek;

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone (patrz

punkt 4.4).

pozwolenia

na

 

Zaburzenie czynności wątroby

 

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone(patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki

ż ostrożności dotyczące stosowania

bez

wa

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie

rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy kliniczne

sugerujące wystąpienie krwawienia pojawią się podczas przebiegu leczenia (patrz punkt 4.8). Podobnieleczniczyjak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z

powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa oraz niesteroidowe leki

przeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza

Produktpodczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy-stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być

stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo-jelitowych i wewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA), i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania)..

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji. Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości

hemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek,

lub też z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowegoobrotu

leczenia, włącznie z plazmaferezą.

dopuszczenie

do

 

 

 

Ze względu na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Farmakogenetyka: W oparciu o dane z piśmiennictwa można stwierdzić, że u pacjentów z genetycznie uwarunkowaną słabą aktywnością izoenzymu CYP2C19 występuje mniejsza ekspozycja na aktywne metabolity klopidogrelu, słabsze zahamowanie agregacji płytek krwi oraz z reguły częstsze występowanie incydentów sercowo-naczyniowych po przebytym zawale mięśnia sercowego w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją izoenzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2).

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzymna CYP2C19 do aktywnych metabolitów, jednoczesne stosowanie leków hamujpozwoleniaących jego aktywność może zmniejszać poziom aktywnych metabolitów klopidogrelu i ograniczać jego kliniczną skuteczność. Nie zaleca się

jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (wykaz inhibitorów hamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2).

Chociaż istnieją różne dane eksperymentalne dotyczące zahamowania cytochromu CYP2C19 przez leki z grupy inhibitorów pompy protonowej, badania interwencji medycznych wskazują na możliwość

unikać równoczesnego podawania inhibitorównego pompy protonowej z omawianym lekiem, z wyjątkiem sytuacji kiedy jest to absolutnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żżołądkowego, takie jak blokery receptorów H2, lub leki zobojętniające kwas żołądkowywawpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

interakcji pomiędzy klopidogrelem i prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Dlatego należy

Doświadczenie terapeutycznebez w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek

jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2)..

Doświadczenieleczniczyu pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej

populacji (patrz punkt 4.2).

Clopidogrel BMS zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą

dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego wchłaniania

Produktglukozy – galaktozy...

Produkt zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4).

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu.

Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i

może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy

podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razemobrotu

przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).

do

 

Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może

prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków

Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób,dopuszczeniestosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmienieniało wpływu heparyny na krzepnięcie.

trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparynna oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z

przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie

jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania

wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowaniepozwoleniaNLPZ, w tym inhibitorów Cox-2, i klopidogrelu

wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia:

nego

ż

 

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do aktywnych

metabolitów, jednoczesne stosowaniewa

leków hamujących jego aktywność może zmniejszać poziom

aktywnych metabolitów klopidogrelu i ograniczać jego kliniczną skuteczność. Nie zaleca się

jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

bez

 

Do leków hamujących działanie CYP2C19 zaliczane są: omeprazol i esomeprazol, fluwoksamina,

fluoksetyna, moklobemdid, worykonazol, flukonazol,tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna,

karbamazepina, okskarbazepina i chloramfenikol.

Chociaż istnieją różne dane eksperymentalne dotyczące zahamowania cytochromu CYP2C19 przez

 

leczniczy

leki z grupy inhibitorów pompy protonowej, badania interwencji medycznych wskazują na możliwość

Produkt

 

interakcji pomiędzy klopidogrelem i prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Dlatego należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej z omawianym lekiem, z wyjątkiem sytuacji kiedy jest to absolutnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, takie jak blokery receptorów H2, lub leki zobojętniające kwas żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami -

atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, cymetydyny oraz estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się przy jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badań z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazywały, że metabolit klopidogrelu, będący

kwasem karboksylowym, mógł hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Mogło to potencjalnie prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych takich jak fenytoina, tolbutamid i NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

 

obrotu

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie

przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykledo

 

dopuszczenie 4.6 Ciąża i laktacja

podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

na

Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelupozwoleniapodczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka / płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego. . Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Z powodu ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersią

podczas leczenia produktem leczniczym Clopidogrel BMS.

 

nego

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

ż

 

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

 

bez

mechanicznych i obsługiwaniawaurządzeń mechanicznych w ruchu

4.8 Działania niepożądane

leczniczy

 

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 42 000 pacjentów, którzy brali

udział w badaniach klinicznych, w tym ponad 9 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT omówiono poniżej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był

porównywalny z ASA w dawce 325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. W uzupełnieniu do Produktdoświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.

W CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków wynosiła 1,4% dla klopidogrelu i 1,6% dla ASA.

W CURE, częstość przypadków dużego krwawienia dla klopidogrelu+ASA była zależna od dawki ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), podobnie jak częstość przypadków dużego krwawienia dla placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Ryzyko krwawienia (zagrażającego życiu, dużego, niewielkiego, innych) zmniejszało się podczas

przebiegu badania: miesiące 0-1 (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%),, miesiące 1-3 (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), miesiące 3-6 (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), miesiące 6-9 (klopidogrel: 3,2%;

placebo: 1,5%), miesiące 9-12 (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

obrotu

9,6% dla klopidogrelu+ASA i 6,3% dla placebo+ASA.

Nie występowało więcej dużych krwawień po klopidogrelu+ASA w ciągu 7 dni po operacji

 

wieńcowego przeszczepu omijającego u pacjentów, u których zaprzestano leczenia wcześniej niż pięć dni przed operacją (4,4% klopidogrel+ASA vs. 5,3% placebo+ASA). U pacjentów, którzy pozostawali na leczeniu w ciągu pięciu dni do operacji przeszczepu omijającego, częstość przypadków wynosiła

dopuszczenie

do

W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiekszenie liczby krwawień w grupie leczonej

klopidogrelem+ASA (17,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo+ASA (12,9%). Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach (1,3% vs. 1,1%, odpowiednio w grupie leczonej klopidogrelem+ASA oraz w grupie otrzymującej placebo+ASA). Istniała zgodność pomiędzy podgrupami pacjentów określona przez charakterystykę wyjściową oraz typ leczenia fibrynolitycznego lub stosowanej heparyny.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych

był mały i zbliżony w obu grupach (0,6% vs. 0,5%, odpowiednio w grupie leczonej

 

na

klopidogrelem+ASA oraz w grupie otrzymującej placebo+ASA).

pozwolenia

 

Niepożądane reakcje, które wystąpiły albo podczas badań klinicznych albo były spontanicznie zgłaszane są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana stosując następujące konwencje: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).. W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

 

 

 

 

nego

 

 

 

ż

 

 

bez

wa

 

 

leczniczy

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

Układ Narząd

Często

 

Niezbyt często

 

Rzadko

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i

 

 

 

Małopłytkowość

Neutropenia, w

Zakrzepowa plamica

 

układu chłonnego

 

 

 

leukopenia,

tym ciężka

małopłytkowa (ang.

 

 

 

 

 

 

eozynofilia

neutropenia

TTP) (patrz punkt 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedokrwistość

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastyczna,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytoza, ciężka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

małopłytkowość,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedokrwistość

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

 

 

 

 

 

Choroba posurowicza,

 

immunologicznego

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcje

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rzekomoanafilaktyczne

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

Omamy,

 

 

 

psychiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

stan splątania

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

Krwawienie

 

 

 

Zaburzenia smaku

 

nerwowego

 

 

 

wewnątrzczaszkowe

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

(zgłaszano, że

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niektóre przypadki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

były śmiertelne),

 

na

 

 

 

 

 

 

 

 

bóle głowy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestezje,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zawroty głowy

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

 

 

Krwawienia do oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(dospojówkowe,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wewnątrzgałkowe,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dosiatkówkowe)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ucha i

 

 

 

 

pozwolenia

Zawroty głowy

 

 

 

 

błędnika

 

 

 

 

 

pochodzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

błędnikowego

 

 

 

 

Zaburzenia

Krwiak

 

 

nego

 

 

 

 

Ciężki krwotok,

 

naczyniowe

 

 

 

 

 

 

 

krwotok z ran

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

operacyjnych,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie naczyń,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedociśnienie

 

 

Zaburzenia układu

Krwawienia

 

 

 

 

 

 

Krwawienie z dróg

 

oddechowego,

bez

 

 

 

 

 

 

 

oddechowych

 

 

z nosa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klatki piersiowej i

 

 

 

 

 

 

 

 

(krwioplucie, krwotok

 

śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

 

płucny), skurcz

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

oskrzeli,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

śródmiąższowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie płuc,

 

 

Zaburzenia

Krwotok

 

 

Wrzód żołądka i

Krwotok

Krwotok żołądkowo-

 

żołądka i jelit

żołądkowo-

 

wrzód dwunastnicy,

pozaotrzewnowy

jelitowy i

 

 

 

Produkt

 

jelitowy,

 

 

zapalenie żołądka,

 

 

 

pozaotrzewnowy z

 

 

biegunka,

 

wymioty, nudności,

 

 

 

zejściem śmiertelnym,

 

 

bóle

 

 

zaparcie, wzdęcie z

 

 

 

zapalenie trzustki,

 

 

brzucha,

 

 

oddawaniem

 

 

 

zapalenie jelita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niestrawność

wiatrów

 

 

 

 

grubego (w tym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wrzodziejące oraz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfocytowe zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jelita grubego),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie jamy ustnej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Układ Narząd

 

Często

 

Niezbyt często

 

Rzadko

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ostra niewydolność

 

wątroby i dróg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wątroby, zapalenie

 

żółciowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wątroby,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nieprawidłowe wyniki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testów czynności

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wątroby

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i

Siniak

 

 

Wysypka, świąd,

 

 

 

Pęcherzowe zapalenie

 

tkanki podskórnej

 

 

 

 

krwawienie do

 

 

 

skóry (martwica

 

 

 

 

 

 

 

skóry (plamica)

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toksyczno-rozpływna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

naskórka, zespół

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevensa-Johnsona,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rumień

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wielopostaciowy),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrzęk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

naczynioruchowy,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wysypka rumieniowa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pokrzywka, wyprysk,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liszaj płaski,

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

na

 

Krwawienia

 

 

mięśniowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

mięśniowo-

 

 

szkieletowe i

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

szkieletowe

 

 

tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

 

(krwawienia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dostawowe), zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stawów, bóle stawów,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bóle mięśniowe

 

Zaburzenia nerek i

 

 

 

 

Krwiomocz

 

 

 

Zapalenie

 

 

 

dróg moczowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kłębuszkowe nerek,

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

zwiększenie stężenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatyniny we krwi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne

Krwawienie

 

 

 

 

 

 

Gorączka

 

 

 

i stany w miejscu

w miejscu

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

podania

 

wkłucia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Badania

 

 

 

wa

Wydłużenie czasu

 

 

 

 

 

 

 

diagnostyczne

 

bez

krwawienia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszenie liczby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

neutrofili,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszenie liczby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

płytek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Przedawkowanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu

 

krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania klopidogrelu.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC-04.

Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aby powstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopoidogrel musi zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogrelu obrotu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na niedowracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z

do obrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytekdopuszczeniekrwi indukowaną przez

innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP.

Ponieważ aktywny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przez enzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowana przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania agregacji płytek krwi.

Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnianaznaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę

wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w czterech badaniach przeprowadzanych

metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 80 000 pacjentów: badanie CAPRIE, porównujące

klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITYpozwoleniai COMMIT porównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem.

Świeży zawał mięśnia sercowego (ang.negomyocardial infarction, MI), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowychż

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy,

która manifestowała się jako świeważy zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny

(między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. peripheral

arterial disease, PAD). Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA

 

bez

325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego,

większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśnia

sercowego.

 

leczniczy

 

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (wspólny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z

Produktprzyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT (ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1 020 incydentów z ASA (względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4]; p = 0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 [CI: 0 do 20] dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając znamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych,

którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) i mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = - 4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowano u pacjentów ≤ 75 lat.

Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach,obrotu

dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.

Ostry zespół wieńcowy

dopuszczenie

do

 

 

 

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka

ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących w ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albo podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka obciążająca, a następnie 75 mg/dobę, N=6 259) lub do placebo (N=6 303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75-

325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego

GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesnena stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.

roku. W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwotny punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo-

placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupypozwolenialeczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni

naczyniowych (ang. cardiovascular-CV), zawał mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction-MI)

lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonej

zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (PTCA) z lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (CABG). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków

sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym

 

 

 

nego

 

 

ż

22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6,

44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem

 

 

wa

 

powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się

dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).

 

bez

 

 

Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia

trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%;

CI: 6,5%, 28,3%).

 

 

 

leczniczy

 

 

 

Liczba pacjentów, u których wystąpił skojarzony pierwotny punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%)

Produktw grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonej placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analizie post hoc, którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne zmniejszenie ryzyka

względnego (ang. relative risk reduction, RRR) o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii

układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna-(ang. LMWH),

antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityczne i obrotu

na dobę).

 

do

inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz

 

dopuszczenie

 

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.

Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, i zakwalifikowanych do leczenia

trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na

następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżnaeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwotny punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamkniętcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub

dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a

29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7%pozwoleniapacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-

powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie

mieli wykonanej angiografii, pierwotnym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz

klopidogrelem oraz 21,7% w grupieżotrzymujnego ącej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36%waszans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio

adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny.

Pierwotny punkt końcowy badania osiągnęło piętnaście procent (15,0%) pacjentów w grupie leczonej

wyszczególnionych podgrupach,bez obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.

Badanie COMMITleczniczyo modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z

potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę,

n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu Produktze szpitala. Skojarzone pierwotne punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz

pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60. roku życia (26% ≥ 70. roku życia) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie szczytowe stężenie niezmienionego klopidogrelu (około 2,2- 2,5 ng/ml po jednej dawce 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu leku. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.

Dystrybucja

 

Klopidogrel i główny krążący metabolit wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza ludzkiego

(odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm

obrotu

Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jakdoi in vivo

metabolizm leku odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą

esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi 85%

krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu

P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową klopidogrelu. Proces ten in vitro regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Aktywny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację.

 

na

dopuszczenie

Eliminacja

 

 

 

Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane w

moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniu pojedynczej

dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania lekupozwoleniawynosi około 6 godzin. Okres połowicznej eliminacji głównego krążącego metabolitu wynosił 8 godzin po pojedynczym i powtarzanym podawaniu.

Farmakogenetyka

Polimorfizm niektórych izoenzymów P450 aktywuje klopidogrel. CYP2C19 pośredniczy w

Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe negodziałanie aktywnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi, różniążsię w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada prawidłowemu, natomiastwa allele: CYP2C19*2 i CYP2C19*3 zmniejszonemu metabolizmowi leku. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią 85% alleli o zmniejszonej aktywności u osób rasy białej i 99% u Azjatów. Wśród innych alleli związanych ze zmniejszonym metabolizmem znajdują się: CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, jednak występują one rzadziej w całej

powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jaki i metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu.

 

populacji. Częstość występowania fenotypów i genotypów CYP2C19 w oparciu o opublikowane dane

 

przedstawiono poniżej.

bez

 

 

 

 

leczniczy

Częstość fenotypów i genotypów CYP2C19

 

 

 

 

Częstość (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rasa biała

Rasa czarna

Chińczycy

 

 

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

 

 

 

 

Szybki metabolizm: CYP2C19*1/*1

ProduktŚredni metabolizm: CYP2C19*1/*2 or *1/*3

 

Słaby metabolizm: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or

*3/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niewydolność wątroby

Do chwili obecnej wpływ genotypu CYP2C19 na farmakokinetykę aktywnego metabolitu klopidogrelu oceniono u 227 osób w 7 badaniach. Obniżony metabolizm CYP2C19 u osób słabo i średnio metabolizujących zmniejszał Cmax oraz AUC dla aktywnego metabolitu o 30-50% po podaniu 300 lub 600 mg klopidogrelu w dawkach początkowych i 75 mg w kontynuacji leczenia. Mniejsza ekspozycja na aktywny metabolit wiąże się z osłabieniem działania hamującego agregację płytek krwi lub z wyższą resztkową reaktywnością płytek (residual platelet reactivity). Do dziś zmniejszone

działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu stwierdzono u słabych i średnich metabolizerów w 21 badaniach z udziałem 4520 osób. Różnica względna działania przeciwpłytkowego między różnymiobrotu genotypami jest różna dla poszczególnych badań i zależy od metody zastosowanej do oceny

odpowiedzi na leczenie, ale zwykle wynosi powyżej 30%.

Związek między genotypem CYP2C19 a efektem leczenia klopidogrelem oceniano w dwóch badaniach klinicznych w analizie post hoc (w części badania CLARITY [n=465] i badaniu TRYTON- TIMI 38 [n=1477]) i 5 badaniach kohortowych (łącznie n=6489). W badaniu CLARITY orazdow jednym z badań kohortowych (n=765; Trenk) nie obserwowano różnic w częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych w zależności od genotypu. W badaniu TRYTON-TIMI 38 i 3 w kohortowych badaniach (n= 3,516; Collet, Sibbing, Giusti) u pacjentów z upośledzonym metabolizmem (średni lub słabi metabolizerzy) stwierdzono częstsze występowanie incydentów sercowo-naczyniowych (zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do osób z szybkim (przyp. tłum.- prawidłowym) metabolizmem. W piątym badaniu kohortowym (n=2,208; Simon) częstsze wystepowanie incydentów dotyczyło tylko osób słabo metabolizujących.

 

 

dopuszczenie

Badania farmakogenetyczne mogą pomóc w identyfikacji genotypów związanych ze zmienną

aktywnością izoenzymu CYP2C19.

na

 

 

 

Możliwe jest istnienie genetycznych form enzymów CYP450 o różnej zdolności do produkcji aktywnego metabolitu klopidogrelu.

Populacje szczególne

Farmakokinetyka aktynwego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych populacjach.

Upośledzona czynność nerek nego

pozwolenia

Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż obserwowane u zdrowychżosób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego, które obserwowano u zdrowychwaosób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, kliniczna

tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów. bez Po powtarzanychleczniczydawkach doustnych dawkach 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne

do reakcji u zdrowych osób. Średni czas krwawienia był również podobny w obu grupach.

Rasa

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różni Produktsię w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na

efekty kliniczne leczenia klopidogrelem u Azjatów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one przy dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancję klopidogrelu (zapalenie żołądka, nadżerki śluzówki żołądka i (lub) wymioty).

Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej 25- krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).

Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego.

Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani u

 

szczurów ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkieobrotu

opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu

znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolitydo

wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności)

oraz pośredniego (pogorszenie smaku).

 

 

 

 

6.

DANE FARMACEUTYCZNE

 

 

dopuszczenie

 

6.1

Wykaz substancji pomocniczych

 

 

 

Rdzeń:

 

 

 

 

 

na

 

mannitol (E421)

 

 

 

pozwolenia

 

 

makrogol 6000

 

 

 

 

 

celuloza mikrokrystaliczna

 

 

 

 

 

olej rycynowy uwodorniony

 

 

 

 

 

hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona

 

 

 

Otoczka:

 

 

 

 

 

 

 

hypromeloza (E464)

 

 

 

 

 

 

laktoza

 

 

 

nego

 

 

 

triacetyna (E1518)

 

 

 

 

 

 

tytanu dwutlenek (E171)

 

 

 

 

 

żelaza tlenek czerwony (E172)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Środek nabłyszczający:

 

ż

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

wosk Carnauba

 

 

 

 

 

 

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

 

 

 

 

 

 

 

bez

 

 

 

 

 

 

Nie dotyczy

 

 

 

 

 

 

 

6.3 Okres ważności

 

 

 

 

 

 

 

3 lata

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywania

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

W blistrach PVC/PVDC/aluminium, przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

W blistrach z aluminium, brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PVDC/aluminium lub blistry z aluminium w pudełku tekturowym zawierające 7, 14, 28, 30, 84, 90 i 100 tabletek powlekanych.

Perforowane jednostkowe blistry PVC/PVDC/aluminium lub całe z aluminium w pudełku tekturowym zawierające 50x1 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny lokalnymi przepisami.

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

do

obrotu

 

 

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

dopuszczenie

 

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

 

 

Uxbridge Business Park

 

 

Sanderson Road

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

Wielka Brytania

 

 

8.

 

 

 

NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

 

 

 

 

na

 

 

EU/1/08/464/001 – Pudełka po 14 tabletek powlekanych w blistrach PVC/PVDC/Alu

 

 

EU/1/08/464/002 – Pudełka po 14 tabletek powlekanych w blistrach z aluminium

 

 

EU/1/08/464/003 – Pudełka po 28 tabletek powlekanych w blistrach PVC/PVDC/Alu

 

 

EU/1/08/464/004 – Pudełka po 28 tabletek powlekanych w blistrach z aluminium

 

 

EU/1/08/464/005 – Pudełka po 30 tabletek powlekanych w blistrach PVC/PVDC/Alu

 

 

EU/1/08/464/006 – Pudełka po 30 tabletek powlekanych w blistrach z aluminium

 

 

EU/1/08/464/007 – Pudełka po 50x1 tabletek powlekanych w blistrach PVC/PVDC/Alu

 

 

EU/1/08/464/008 – Pudełka po 50x1 tabletekpozwoleniapowlekanych w blistrach z aluminium

 

 

EU/1/08/464/009 – Pudełka po 84 tabletki powlekane w blistrach PVC/PVDC/Alu

 

 

EU/1/08/464/010 – Pudełka po 84 tabletki powlekane w blistrach z aluminium

 

 

EU/1/08/464/011 – Pudełka po 90 tabletek powlekanych w blistrach PVC/PVDC/Alu

 

 

 

nego

 

 

 

EU/1/08/464/012 – Pudełka po 90żtabletek powlekanych w blistrach z aluminium

 

 

EU/1/08/464/013 – Pudełka po 100 tabletek powlekanych w blistrach PVC/PVDC/Alu

 

 

EU/1/08/464/014 – Pudełka powa100 tabletek powlekanych w blistrach z aluminium

 

 

 

bez

 

 

 

EU/1/08/464/018 – Pudełka po 7 tabletek powlekanych w blistrach PVC/PVDC/Alu EU/1/08/464/019 – Pudełka po 7 tabletek powlekanych w blistrach z aluminium

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

 

leczniczy

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 lipca 2008

Produkt

 

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Clopidogrel BMS 300 mg tabletki powlekane

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

 

obrotu

Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu).

 

Substancje pomocnicze: każda tabletka zawiera 12 mg laktozy i 13,2 mg oleju rycynowego

uwodornionego.

do

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

 

 

 

 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

 

Różowe, podłużne, z wytłoczonym «300» po jednej stronie i «1332» po drugiej stronie.

4.

SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

dopuszczenie

na

4.1

Wskazania do stosowania

 

Klopidogrel wskazany jest u dorosłych w profilaktyce przeciwzakrzepowej w objawowej miażdżycy:

u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem

 

niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic

 

obwodowych.

 

 

 

pozwolenia

 

 

 

 

 

u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:

 

-

bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego

 

 

bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

 

ż

 

 

 

przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym

 

-

(ang. ASA).

 

wa

 

 

 

 

 

 

 

 

z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u

 

 

pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

 

 

 

bez

 

 

 

W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.

4.2

 

Dawkowanie i sposób podawania

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Tabletka 300 mg klopidogrelu jest przeznaczona do stosowania jako dawka nasycająca u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.

- bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q); leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki obciążającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę). Ponieważ wyższe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie była wyższa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają

stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).Produkt

4.3 Przeciwwskazania

-

z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem

 

należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na

 

dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U

 

pacjentów powyżej 75. roku życia leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez

 

 

podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po

 

wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z

 

jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym

 

modelu leczenia (patrz punkt 5.1).

obrotu

 

 

Jako dawka podtrzymująca klopidogrel powinien być podawany w pojedynczej dawce 75 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem lub bez posiłku. W celu takiego dawkowania dostępne są tabletki zawierające 75 mg .

Farmakogenetyka:

dopuszczenie

do

Zaburzenie czynności nerek;

 

Osoby ze słabo metabolizującym izoenzymem CYP2C19 gorzej odpowiadają na leczenie

 

klopidogrelem. Dotąd nie ustalono optymalnego dawkowania klopidogrelu u osób słabo metabolizujących (przyp. tłum. osoby z uwarunkowanym genetycznie defektem enzymatycznym, które bardzo słabo metabolizują lub w ogóle nie metabolizują niektórych leków) (patrz punkt 5.2).

Pacjenci pediatryczni:

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klopidogrelu u dzieci i młodzieży.

 

 

na

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek jest ograniczone (patrz

punkt 4.4).

pozwolenia

 

 

 

Zaburzenie czynności wątroby

Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

Czynne patologiczne krwawienie,ż takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.nego

4.4

 

wa

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

 

bez

 

Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie

rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania, kiedy tylko objawy kliniczne sugerująceleczniczywystąpienie krwawienia pojawią się podczas przebiegu leczenia (patrz punkt 4.8).

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa oraz niesteroidowe leki

przeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem Produktwystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza

podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5).

Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane , leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy-stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i powinien być

stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo-jelitowych i wewnątrzgałkowych).

Pacjenci powinni być poinformowani, że tamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj, jeśli przyjmują klopidogrel (sam lub w skojarzeniu z ASA), i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu (miejsce oraz czas trwania). .

Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami po krótkiej ekspozycji. Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości

hemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek,

lub też z gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym stanem wymagającym natychmiastowegoobrotu

leczenia, włącznie z plazmaferezą.

dopuszczenie

do

 

 

 

Ze względu na brak danych, stosowanie klopidogrelu nie jest zalecane podczas pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym.

Farmakogenetyka: W oparciu o dane z piśmiennictwa można stwierdzić, że u pacjentów z genetycznie uwarunkowaną słabą aktywnością izoenzymu CYP2C19 występuje mniejsza ekspozycja na aktywne metabolity klopidogrelu, słabsze zahamowanie agregacji płytek krwi oraz z reguły częstsze występowanie incydentów sercowo-naczyniowych po przebytym zawale mięśnia sercowego w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją izoenzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2).

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzymna CYP2C19 do aktywnych metabolitów, jednoczesne stosowanie leków hamujpozwoleniaących jego aktywność może zmniejszać poziom aktywnych metabolitów klopidogrelu i ograniczać jego kliniczną skuteczność. Nie zaleca się

jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (wykaz inhibitorów hamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.4, patrz także punkt 5.2).

Chociaż istnieją różne dane eksperymentalne dotyczące zahamowania cytochromu CYP2C19 przez leki z grupy inhibitorów pompy protonowej, badania interwencji medycznych wskazują na możliwość

unikać równoczesnego podawania inhibitorównego pompy protonowej z omawianym lekiem, z wyjątkiem sytuacji kiedy jest to absolutnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żżołądkowego, takie jak blokery receptorów H2, lub leki zobojętniające kwas żołądkowywawpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

interakcji pomiędzy klopidogrelem i prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Dlatego należy

Doświadczenie terapeutycznebez w stosowaniu klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek

jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt 4.2).

Doświadczenieleczniczyu pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej

populacji (patrz punkt 4.2).

Clopidogrel BMS zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lappa) lub zespołem złego

Produktwchłaniania glukozy – galaktozy,.

Produkt zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4).

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, i którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4).

Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu.

Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i

może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy

podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razemobrotu

przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).

do

 

Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może

prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków

Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób,dopuszczeniestosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmienieniało wpływu heparyny na krzepnięcie.

trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparynna oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z

przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie

jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania

wszystkich NLPZ. Zatem jednoczesne stosowaniepozwoleniaNLPZ, w tym inhibitorów Cox-2, i klopidogrelu

wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4).

Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia:

nego

ż

 

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do aktywnych

metabolitów, jednoczesne stosowaniewa

leków hamujących jego aktywność może zmniejszać poziom

aktywnych metabolitów klopidogrelu i ograniczać jego kliniczną skuteczność. Nie zaleca się

jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

bez

 

Do leków hamujących działanie CYP2C19 zaliczane są: omeprazol i esomeprazol, fluwoksamina,

fluoksetyna, moklobemdid, worykonazol, flukonazol,tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna,

karbamazepina, okskarbazepina i chloramfenikol.

Chociaż istnieją różne dane eksperymentalne dotyczące zahamowania cytochromu CYP2C19 przez

 

leczniczy

leki z grupy inhibitorów pompy protonowej, badania interwencji medycznych wskazują na możliwość

Produkt

 

interakcji pomiędzy klopidogrelem i prawdopodobnie wszystkimi lekami z tej grupy. Dlatego należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów pompy protonowej z omawianym lekiem, z wyjątkiem sytuacji kiedy jest to absolutnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, takie jak blokery receptorów H2, lub leki zobojętniające kwas żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.

Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami -

atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, cymetydyny oraz estrogenu.

Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się przy jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badań z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazywały, że metabolit klopidogrelu, będący

kwasem karboksylowym, mógł hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Mogło to potencjalnie prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych takich jak fenytoina, tolbutamid i NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.

 

obrotu

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie

przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykledo

 

podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych,, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

dopuszczenie 4.6 Ciąża i laktacja na

Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelupozwoleniapodczas ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka / płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Z powodu ostrożności nie należy kontynuować karmienia piersią

podczas leczenia produktem leczniczym Clopidogrel BMS

 

nego

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń

mechanicznych w ruchu

ż

 

Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

 

bez

mechanicznych i obsługiwaniawaurządzeń mechanicznych w ruchu

4.8 Działania niepożądane

leczniczy

 

Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 42 000 pacjentów, którzy brali

udział w badaniach klinicznych, w tym ponad 9 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. Klinicznie istotne niepożądane reakcje obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT omówiono poniżej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był

porównywalny z ASA w dawce 325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. W uzupełnieniu do Produktdoświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie.

Krwawienie jest najczęstszą reakcją zgłaszaną zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do lecznictwa, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia.

W CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków wynosiła 1,4% dla klopidogrelu i 1,6% dla ASA.

W CURE, częstość przypadków dużego krwawienia dla klopidogrelu+ASA była zależna od dawki ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), podobnie jak częstość przypadków dużego krwawienia dla placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Ryzyko krwawienia (zagrażającego życiu, dużego, niewielkiego, innych) zmniejszało się podczas

przebiegu badania: miesiące 0-1 (klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%),, miesiące 1-3 (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), miesiące 3-6 (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), miesiące 6-9 (klopidogrel: 3,2%;

placebo: 1,5%), miesiące 9-12 (klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).

obrotu

9,6% dla klopidogrelu+ASA i 6,3% dla placebo+ASA.

Nie występowało więcej dużych krwawień po klopidogrelu+ASA w ciągu 7 dni po operacji

 

wieńcowego przeszczepu omijającego u pacjentów, u których zaprzestano leczenia wcześniej niż pięć dni przed operacją (4,4% klopidogrel+ASA vs. 5,3% placebo+ASA). U pacjentów, którzy pozostawali na leczeniu w ciągu pięciu dni do operacji przeszczepu omijającego, częstość przypadków wynosiła

dopuszczenie

do

W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiekszenie liczby krwawień w grupie leczonej

klopidogrelem+ASA (17,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo+ASA (12,9%). Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach (1,3% vs. 1,1%, odpowiednio w grupie leczonej klopidogrelem+ASA oraz w grupie otrzymującej placebo+ASA). Istniała zgodność pomiędzy podgrupami pacjentów określona przez charakterystykę wyjściową oraz typ leczenia fibrynolitycznego lub stosowanej heparyny.

W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych

był mały i zbliżony w obu grupach (0,6% vs. 0,5%, odpowiednio w grupie leczonej

 

na

klopidogrelem+ASA oraz w grupie otrzymującej placebo+ASA).

pozwolenia

 

Niepożądane reakcje, które wystąpiły albo podczas badań klinicznych albo były spontanicznie zgłaszane są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana stosując następujące konwencje: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).. W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

 

 

 

 

nego

 

 

 

ż

 

 

bez

wa

 

 

leczniczy

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

Układ Narząd

Często

 

Niezbyt często

 

Rzadko

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i

 

 

 

Małopłytkowość

Neutropenia, w

Zakrzepowa plamica

 

układu chłonnego

 

 

 

Leukopenia,

tym ciężka

małopłytkowa (ang.

 

 

 

 

 

 

Eozynofilia

neutropenia

TTP) (patrz punkt 4.4),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedokrwistość

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aplastyczna,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pancytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytoza, ciężka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

małopłytkowość,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedokrwistość

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

 

 

 

 

 

Choroba posurowicza,

 

immunologicznego

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcje

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rzekomoanafilaktyczne

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

Omamy, stan splątania

 

psychiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

 

 

 

Krwawienie

 

 

 

Zaburzenia smaku

 

nerwowego

 

 

 

wewnątrzczaszkowe

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

(zgłaszano, że

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niektóre przypadki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

były śmiertelne),

 

na

 

 

 

 

 

 

 

 

bóle głowy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestezje,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zawroty głowy

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia oka

 

 

 

Krwawienia do oka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(dospojówkowe,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wewnątrzgałkowe,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dosiatkówkowe)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ucha i

 

 

 

 

pozwolenia

Zawroty głowy

 

 

 

 

błędnika

 

 

 

 

 

pochodzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

błędnikowego

 

 

 

 

Zaburzenia

Krwiak

 

 

nego

 

 

 

 

Ciężki krwotok,

 

naczyniowe

 

 

 

 

 

 

 

krwotok z ran

 

 

 

 

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wa

 

 

 

 

 

operacyjnych,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie naczyń,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niedociśnienie

 

 

Zaburzenia układu

Krwawienia

 

 

 

 

 

 

Krwawienie z dróg

 

oddechowego,

bez

 

 

 

 

 

 

 

oddechowych

 

 

z nosa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klatki piersiowej i

 

 

 

 

 

 

 

 

(krwioplucie, krwotok

 

śródpiersia

 

 

 

 

 

 

 

 

płucny), skurcz

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

 

 

 

 

oskrzeli,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

śródmiąższowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie płuc,

 

 

Zaburzenia

Krwotok

 

 

Wrzód żołądka i

Krwotok

Krwotok żołądkowo-

 

żołądka i jelit

żołądkowo-

 

wrzód dwunastnicy,

pozaotrzewnowy

jelitowy i

 

 

 

Produkt

 

jelitowy,

 

 

zapalenie żołądka,

 

 

 

pozaotrzewnowy z

 

 

biegunka,

 

wymioty, nudności,

 

 

 

zejściem śmiertelnym,

 

 

bóle

 

 

zaparcie, wzdęcie z

 

 

 

zapalenie trzustki,

 

 

brzucha,

 

 

oddawaniem

 

 

 

zapalenie jelita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niestrawność

wiatrów

 

 

 

 

grubego (w tym

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wrzodziejące oraz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfocytowe zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jelita grubego),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zapalenie jamy ustnej

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Układ Narząd

 

Często

 

Niezbyt często

 

Rzadko

Bardzo rzadko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ostra niewydolność

 

wątroby i dróg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wątroby, zapalenie

 

żółciowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wątroby,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nieprawidłowe wyniki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testów czynności

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wątroby

 

obrotu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia skóry i

Siniak

 

 

Wysypka, świąd,

 

 

 

Pęcherzowe zapalenie

 

tkanki podskórnej

 

 

 

 

krwawienie do

 

 

 

skóry (martwica

 

 

 

 

 

 

 

skóry (plamica)

 

 

 

 

do

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toksyczno-rozpływna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

naskórka, zespół

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dopuszczenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stevensa-Johnsona,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rumień

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wielopostaciowy),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

obrzęk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

naczynioruchowy,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

wysypka rumieniowa,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pokrzywka, wyprysk,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

liszaj płaski,

 

 

Zaburzenia

 

 

 

 

 

 

 

na

 

Krwawienia

 

 

mięśniowo-

 

 

 

 

 

 

 

 

mięśniowo-

 

 

szkieletowe i

 

 

 

 

 

pozwolenia

 

 

szkieletowe

 

 

tkanki łącznej

 

 

 

 

 

 

 

 

(krwawienia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dostawowe), zapalenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stawów, bóle stawów,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bóle mięśniowe

 

Zaburzenia nerek i

 

 

 

 

Krwiomocz

 

 

 

Zapalenie

 

 

 

dróg moczowych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kłębuszkowe nerek,

 

 

 

 

 

 

 

nego

 

 

 

 

zwiększenie stężenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatyniny we krwi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia ogólne

Krwawienie

 

 

 

 

 

 

Gorączka

 

 

 

i stany w miejscu

w miejscu

ż

 

 

 

 

 

 

 

 

podania

 

wkłucia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Badania

 

 

 

wa

Wydłużenie czasu

 

 

 

 

 

 

 

diagnostyczne

 

bez

krwawienia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszenie liczby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leczniczy

 

 

 

 

neutrofili,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zmniejszenie liczby

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

płytek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Przedawkowanie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produkt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia.

Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania klopidogrelu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC04.

powstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopoidogrel musiobrotu zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogrelu

Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aby

wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na niedowracalny charakter modyfikacji receptorado płytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z

obrotem płytek w ustroju. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP.

Ponieważ aktywny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przez enzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowana

przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowana agregacji płytek

krwi.

na

dopuszczenie

 

 

 

Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej

przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a

dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę

wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości

wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.

 

Bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu bypozwoleniały oceniane w czterech badaniach przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 80 000 pacjentów: badanie CAPRIE, porównujące

klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY i COMMIT porównujące klopidogrel z placebo, oba

produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem.

 

nego

Świeży zawał mięśnia sercowegoż(ang. myocardial infarction, MI), świeży udar niedokrwienny

lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych

wa

 

Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy,

która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny

 

bez

(między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. peripheral

arterial disease, PAD). Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA

325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat. W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego,

większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśnia

sercowego.

 

leczniczy

 

Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów

Produktniedokrwiennych (wspólny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT (ang.)],

zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1 020 incydentów z ASA (względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2 do 16,4]; p = 0,045), co oznacza na każdych 1 000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10 [CI: 0 do 20] dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).

Ostry zespół wieńcowy

W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając znamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych, którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) i mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawału

mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = - 4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, obrotuże korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowano u

pacjentów ≤ 75 lat.

Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach, dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są

rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku.

dopuszczenie

do

 

Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących w ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albo

podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną

granicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300namg dawka obciążająca, a następnie 75 mg/dobę, N=6 259) lub do placebo (N=6 303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku. W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo.

Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwotny punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo-

naczyniowych (ang. cardiovascular-CV), zawapozwoleniał mięśnia sercowego (ang. myocardial infarction-MI) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonej

placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do

28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni

zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń

 

 

nego

 

ż

wieńcowych (PTCA) z lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego

przeszczepu omijającego (CABG)). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków

 

wa

 

sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym

bez

 

 

22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6,

44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3leczniczymiesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel+ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4).

Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%;

CI: 6,5%, 28,3%).

ProduktLiczba pacjentów, u których wystąpił skojarzony pierwotny punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1 035 (16,5%)

w grupie leczonej klopidogrelem i 1 187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005). Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonej placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania

rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analizie post hoc, którą objęto 2 172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne zmniejszenie ryzyka względnego (ang. relative risk reduction, RRR) o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiego złożonego punktu końcowego (zgon z

leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu.

przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporneobrotuna

do układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowadopuszczenieheparyna-(ang. LMWH), antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityczne i

Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii

inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY i COMMIT.

Badanie CLARITY obejmowało 3 491 pacjentów, u których w cinaągu ostatnich 12 godzin wystąpił

zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrelpozwolenia(dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1 752) lub placebo (n=1 739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a

następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni. Pierwotny punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamkniętcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwotnym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz

29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogónegołem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta- adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACEż a 63% statyny.

Pierwotny punkt końcowy badania osiągnęło piętnaście procent (15,0%) pacjentów w grupie leczonej

bez

otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o

klopidogrelem oraz 21,7% w grupiewa

6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95%

CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanychleczniczyz zawałem. Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz

typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny.

Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2x2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w

ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z Produktpotwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka

ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę,

n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Skojarzone pierwotne punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60. roku życia (26% ≥ 70. roku życia) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne.

Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez

względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie szczytowe stężenie niezmienionego klopidogrelu (około 2,2- 2,5 ng/ml po jednej dawce 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu leku. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu.

Dystrybucja

obrotu

Klopidogrel i główny krążący metabolit wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza ludzkiego

(odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stdoężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivo

metabolizm leku odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą

który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodnądopuszczenietiolową klopidogrelu. Proces ten in vitro regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Aktywny

esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi 85%

krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu

P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu,

metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek

krwi, hamując ich agregację.

pozwolenia

na

 

 

 

Eliminacja

Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane w

moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniu pojedynczej

dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania leku wynosi około 6 godzin. Okres połowicznej eliminacji

głównego krążącego metabolitu wynosił 8 godzin po pojedynczym i powtarzanym podawaniu.

Farmakogenetyka

nego

 

 

 

Polimorfizm niektórych izoenzymów P450 aktywuje klopidogrel. CYP2C19 pośredniczy w

powstawaniu zarówno czynnego metabolitu,ż

jaki i metabolitu pośredniego - 2-oksoklopidogrelu.

Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie aktywnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w

 

bez

teście agregacji płytek krwi, różwanią się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1

odpowiada prawidłowemu, natomiast allele: CYP2C19*2 i CYP2C19*3 zmniejszonemu

metabolizmowi leku. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią 85% alleli o zmniejszonej

leczniczy

 

aktywności u osób rasy białej i 99% u Azjatów. Wśród innych alleli związanych ze zmniejszonym

metabolizmem znajdują się: CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, jednak występują one rzadziej w całej populacji. Częstość występowania fenotypów i genotypów CYP2C19 w oparciu o opublikowane dane przedstawiono poniżej.

Produkt

Częstość fenotypów i genotypów CYP2C19

Częstość (%)

 

 

Rasa biała

Rasa czarna

Chińczycy

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

 

 

Szybki metabolizm: CYP2C19*1/*1

Średni metabolizm: CYP2C19*1/*2 or *1/*3

Słaby metabolizm: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or

*3/*3

 

 

obrotu

 

 

 

Do chwili obecnej wpływ genotypu CYP2C19 na farmakokinetykę aktywnego metabolitu klopidogrelu oceniono u 227 osób w 7 badaniach. Obniżony metabolizm CYP2C19 u osóbdosłabo i

średnio metabolizujących zmniejszał C oraz AUC dla aktywnego metabolitu o 30-50% po podaniu

300 lub 600 mg klopidogrelu w dawkach początkowych i 75 mg w kontynuacji leczenia. Mniejsza ekspozycja na aktywny metabolit wiąże się z osłabieniem działania hamującego agregację płytek krwi lub z wyższą resztkową reaktywnością płytek (residual platelet reactivity). Do dziś zmniejszone działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu stwierdzono u słabych i średnich metabolizerów w 21 badaniach z udziałem 4520 osób. Różnica względna działania przeciwpłytkowego między różnymi genotypami jest różna dla poszczególnych badań i zależy od metody zastosowanej do oceny odpowiedzi na leczenie, ale zwykle wynosi powyżej 30%.

maxdopuszczenie

Związek między genotypem CYP2C19 a efektem leczenia klopidogrelem oceniano w dwóch badaniach klinicznych w analizie post hoc (w części badania CLARITY [n=465] i badaniu TRYTON- TIMI 38 [n=1477]) i 5 badaniach kohortowych (łącznie n=6489). W badaniu CLARITY oraz w

metabolizujących.

pozwolenia

jednym z badań kohortowych (n=765; Trenk) nie obserwowanonaróżnic w częstości występowania

incydentów sercowo-naczyniowych w zależności od genotypu. W badaniu TRYTON-TIMI 38 i 3 w kohortowych badaniach (n= 3,516; Collet, Sibbing, Giusti) u pacjentów z upośledzonym metabolizmem (średni lub słabi metabolizerzy) stwierdzono częstsze występowanie incydentów sercowo-naczyniowych (zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do osób z szybkim (przyp. tłum.- prawidłowym) metabolizmem. W piątym badaniu kohortowym (n=2,208; Simon) częstsze wystepowanie incydentów dotyczyło tylko osób słabo

Badania farmakogenetyczne mogą pomóc w identyfikacji genotypów związanych ze zmienną

aktywnością izoenzymu CYP2C19.

nego

 

ż

Możliwe jest istnienie genetycznych form enzymów CYP450 o różnej zdolności do produkcji

aktywnego metabolitu klopidogrelu.wa

 

(25%) niżleczniczyobserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego,

Populacje szczególne

bez

Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych populacjach.

Upośledzona czynność nerek

Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze

Produktktóre obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby

Po powtarzanych dawkach doustnych dawkach 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne do reakcji u zdrowych osób. Średni czas krwawienia był również podobny w obu grupach.

Rasa

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różni się w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczoną

ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na efekty kliniczne leczenia klopidogrelem u Azjatów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami były

zmiany w wątrobie. Występowały one przy dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej

obrotu

klopidogrelu (zapalenie żołądka, nadżerki śluzówki żołądka i (lub) wymioty).

ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją

oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe

enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.

 

Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancję

 

dopuszczenie

 

Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodnidomyszom i 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej 25- krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).

Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego.

Klopidogrel nie miał wpływu na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani u

szczurów ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetycznena przeprowadzone przy użyciu

znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są pozwolenia

wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności) oraz pośredniego (pogorszenie smaku).

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń:

 

 

nego

 

 

 

mannitol (E421)

 

ż

makrogol 6000

 

celuloza mikrokrystaliczna

olej rycynowy uwodorniony

 

 

 

bez

 

hydroksypropyloceluloza niskopodstawionawa

Otoczka:

leczniczy

 

 

hypromeloza (E464)

 

 

laktoza

 

 

 

triacetyna (E1518)

 

 

tytanu dwutlenek (E171)

 

żelaza tlenek czerwony (E172)

 

Produkt

 

 

 

Środek nabłyszczający: wosk Carnauba

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Perforowane, jednostkowe blistry całe z aluminium w pudełkach tekturowych zawierające .4x1, 30x1 i

100x1 tabletek powlekanych.

obrotu

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6

Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodnydo

z

lokalnymi przepisami.

 

 

7.

PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

 

 

 

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

 

 

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

 

dopuszczenie

Uxbridge Business Park

na

Sanderson Road

 

Uxbridge UB8 1DH

 

Wielka Brytania

 

 

 

8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/464/015 – Pudełka po 4x1 tabletek powlekanychpozwoleniaw perforowanych, jednostkowych blistrach z aluminium

EU/1/08/464/016 – Pudełka po 30x1 tabletek powlekanych w perforowanych, jednostkowych blistrach z aluminium

nego

EU/1/08/464/017 – Pudełka po 100x1 tabletek powlekanych w perforowanych, jednostkowych

blistrach z aluminium

ż

 

wa

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIAbez

Data wydanialeczniczypierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 lipca 2008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

ProduktSzczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji ds. Produktów Leczniczych (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę