Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Charakterystyka produktu leczniczego - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaDacogen
Kod ATCL01BC08
Substancjadecitabine
ProducentJanssen-Cilag International N V  

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dacogen 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg decytabiny.

Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań, każdy ml koncentratu roztworu zawiera 5 mg decytabiny.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

każda fiolka zawiera 0,5 mmol potasu (E340) i 0,29 mmol sodu (E524).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Biały lub prawie biały liofilizowany proszek.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Dacogen jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych z nowo rozpoznaną po raz pierwszy lub kolejny ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML), zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie kwalifikują się do standardowej indukcji chemioterapii.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Dacogen należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych.

Dawkowanie

W cyklu leczenia Dacogen podaje się w dawce 20 mg/m2 powierzchni ciała we wlewie dożylnym w ciągu 1 godziny, powtarzanym codziennie przez 5 kolejnych dni (np. sumie 5 dawek na cykl leczenia). Całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 20 mg/m2 a całkowita dawka w cyklu leczenia nie może przekraczać 100 mg/m2. W razie pominięcia dawki należy wznowić leczenie tak szybko jak to możliwe. Cykl należy powtarzać co 4 tygodnie w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i stwierdzanej toksyczności. Zaleca się by pacjenci otrzymywali co najmniej 4 cykle; jednakże do uzyskania całkowitej lub częściowej remisji może być konieczne zastosowanie więcej niż 4 cykli. Leczenie można kontynuować tak długo, jak pacjent wykazuje odpowiedź, odnosi z niego korzyści lub wykazuje stablilizację, np. przy braku jawnej progresji.

Jeśli po 4 cyklach, wartości hematologiczne u pacjenta (np. liczba płytek krwi lub bezwzględna liczba neutrofili) nie wróciły do poziomów przed leczeniem lub jeśli następuje progresja choroby (zwiększa się liczba blastocytów na obwodzie lub zmniejsza się liczba blastocytów w szpiku kostnym) można uznać pacjenta za niereagującego na leczenie i należy rozważyć alternatywne leczenie.

Nie zaleca się rutynowego zapobiegania nudnościom i wymiotom lecz można je stosować w razie potrzeby.

Postępowanie z supresją szpiku i związanymi z nią powikłaniami

Supresja szpiku i zdarzenia niepożądane związane z supresją szpiku (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i neutropenia gorączkowa) często występują u leczonych i nieleczonych pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Powikłania supresji szpiku obejmują zakażenia i krwawienie. Leczenie może być wstrzymane przez lekarza prowadzącego, jeśli u pacjenta stwierdza się powikłania związane z supresją szpiku takie jak opisane poniżej:

neutropenia gorączkowa (temperatura ≥ 38,5°C i bezwzględna liczba neutrofilów < 1000/µl);

czynne wirusowe, bakteryjne lub grzybicze zakażenie (np. wymagające podawania dożylnych leków przeciwzakaźnych lub dodatkowej opieki);

krwotoki (żołądkowo-jelitowy, moczowo-płciowy, płucny z liczbą płytek krwi < 25 000/µl lub jakikolwiek krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym).

Leczenie produktem Dacogen można wznowić, gdy nastąpi poprawa tych stanów lub stabilizacja za pomocą odpowiedniego leczenia (terapia przeciwinfekcyjna, przetoczenia krwi lub czynniki wzrostu).

W badaniach klinicznych, u około jednej trzeciej pacjentów otrzymujących Dacogen konieczne było opóźnienie podania dawki. Nie zaleca się zmniejszania dawki.

Dzieci i młodzież

Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Dacogen u dzieci w wieku < 18 lat. Brak dostępnych danych.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów, u których nastąpi pogorszenie czynności wątroby należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Dacogen podaje się we wlewie dożylnym. Nie jest konieczny centralny port żylny.

Instrukcje przygotowywania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Supresja szpiku

Podczas leczenia produktem Dacogen może dochodzić do supresji szpiku i powikłań supresji szpiku, w tym zakażeń i krwawień, które występują u pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Dlatego u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko ciężkich infekcji (jakimikolwiek patogenami bakteryjnymi, grzybiczymi lub wirusowymi), z możliwym skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8).

Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i niezwłocznie leczyć.

W badaniach klinicznych większość pacjentów miało supresję szpiku stopnia 3/4. U większości pacjentów z wyjściowymi nieprawidłowościami stopnia 2 stwierdzano pogorszenie supresji oraz znacznie częściej niż u pacjentów z wyjściowymi nieprawidłowościami stopnia 1 lub 0.

Supresja szpiku powodowana przez produkt Dacogen jest odwracalna. Należy systematycznie badać pełną morfologię krwi oraz liczbę płytek krwi wg wskazań klinicznych oraz przed każdym cyklem leczenia. Jeśli u pacjenta wystąpi supresja szpiku lub powikłania związane z supresją szpiku, leczenie produktem Dacogen można przerwać i (lub) można zastosować środki wspomagające (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (w tym nacieki w płucach, organizujące się zapalenie płuc i włóknienie płuc) bez objawów o etiologii zakaźnej. Aby wykluczyć ILD, należy dokładnie zbadać pacjentów z ostrym wystąpieniem lub niewyjaśnionym nasileniem objawów płucnych. W razie potwierdzenia ILD należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ustalono stosowania produktu Dacogen u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Podczas stosowania produktu Dacogen u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i dokładnie obserwować pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) należy zachować ostrożność i dokładnie obserwować pacjentów (patrz punkt 4.2).

Choroby serca

Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca, byli wykluczeni z badań klinicznych i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Dacogen u tych pacjentów.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera 0,5 mmola potasu w fiolce. Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnych, lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu w dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 0,29 mmola sodu w fiolce. Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnych, lek zawiera od 0,6 do 6 mmoli sodu w dawce w zależności od rodzaju użytego do rozcieńczenia płynu do infuzji. Należy to uwzględnić u pacjentów z kontrolowaną ilością sodu w diecie.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono szczegółowych badań decytabiny dotyczących interakcji.

Istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami, które także są aktywowane w procesie fosforylacji sekwencyjnej (za pomocą wewnątrzkomórkowej fosfokinazy) i (lub) metabolizowane przez enzymy biorące udział w inaktywacji decytabiny (np. dezaminaza cytydynowa). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania decytabiny z tymi substancjami czynnymi.

Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na decytabinę

Nie przewiduje się interakcji metabolicznych związanych z cytochromem (CYP) 450, gdyż metabolizm decytabiny nie przebiega tym szlakiem lecz w procesie deaminacji oksydacyjnej.

Wpływ decytabiny na jednocześnie podawane produkty lecznicze

Ponieważ decytabina in vitro słabo wiąże się z białkami osocza ( 1%), jest mało prawdopodobne by wypierała jednocześnie podawane produkty lecznicze z ich wiązań białkowych. Decytabina jest in vitro słabym inhibitorem transportu przy udziale glikoproteiny P i dlatego także nie oczekuje się wpływu na transport jednocześnie podawanych produktów leczniczych przy udziale glikoproteiny P (patrz punkt 5.2).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę podczas terapii produktem Dacogen. Nieznany jest czas po terapii produktem Dacogen kiedy można bezpiecznie zajść w ciążę. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, by nie doprowadzili do poczęcia dziecka w trakcie przyjmowania produktu Dacogen i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3).

Nie badano stosowania decytabiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Dacogen u kobiet w ciąży.

Badania wykazały że decytabina jest teratogenna u szczurów i myszy (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W oparciu o wyniki z badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Dacogen nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Jeśli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy decytabina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dacogen jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią; dlatego jeśli jest konieczne stosowanie tego leku, należy przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu decytabiny na płodność u ludzi. W przedklinicznych badaniach u zwierząt decytabina wpływała na płodność u samców i była mutagenna. Ze względu na możliwość wywołania przez Dacogen niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym uzyskały poradę odnośnie możliwości zamrożenia komórek jajowych.

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Dacogen wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia mogą u nich wystąpić takie działania niepożądane jak niedokrwistość. Z tego powodu należy zalecać ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej (≥ 35%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były gorączka, niedokrwistość i małopłytkowość.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3/4 (≥ 20%) były zapalenie płuc, małopłytkowość, neutropenia, neutropenia gorączkowa i niedokrwistość.

W badaniach klinicznych, 30% pacjentów stosujących Dacogen i 25% pacjentów z grupy kontrolnej miało zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym w trakcie leczenia lub w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku.

W grupie badanej otrzymującej Dacogen, częstość rezygnacji z leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych była większa u kobiet niż u mężczyzn (43% vs 32%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone u 293 pacjentów z ostrą białaczką szpikową leczonych produktem Dacogen. Poniższa tabela przedstawia dane z badań klinicznych ostrej białaczki szpikowej oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z kategorią częstości. Częstość występowania określona następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1:

Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania produktu Dacogen

 

 

 

 

 

 

 

 

Częstość

 

Częstość

 

 

 

Wszystkie

Stopnie 3-

Klasyfikacja układów

(wszystkie

 

stopnie a

4a

i narządów

stopnie)

Działanie niepożądane

(%)

(%)

Zakażenia i zarażenia

Bardzo często

zapalenie płuc*

pasożytnicze

 

 

 

 

 

 

 

zakażenie dróg

 

 

 

moczowych*

 

 

 

 

 

Wszystkie pozostałe

 

 

 

zakażenia (wirusowe,

 

 

 

 

 

bakteryjne, grzybicze)*, b, c,

 

 

 

 

 

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Często

wstrząs septyczny*

 

 

 

posocznica*

 

 

 

zapalenie zatok

Zaburzenia krwi

Bardzo często

neutropenia gorączkowa*

i układu chłonnego

 

neutropenia*

 

 

 

małopłytkowość*,e

 

 

 

niedokrwistość

 

 

 

leukopenia

 

 

Niezbyt często

pancytopenia*

<1

<1

Zaburzenia układu

Często

nadwrażliwość w tym

<1

immunologicznego

 

reakcja anafilaktycznaf

 

 

Zaburzenia układu

Bardzo często

ból głowy

nerwowego

 

 

 

 

 

Zaburzenia układu

Bardzo często

krwawienie z nosa

oddechowego, klatki

 

 

 

 

Nieznana

śródmiąższowa choroba

Nieznana

Nieznana

piersiowej i śródpiersia

 

 

 

płuc

 

 

Zaburzenia żołądka

Bardzo często

biegunka

i jelit

 

 

wymioty

 

 

 

nudności

<1

 

 

Często

zapalenie jamy ustnej

 

 

 

 

 

 

 

Nie znana

zapalenie jelita cienkiego i

Nie znana

Nie znana

 

 

okrężnicy, w tym

 

 

 

 

neutropeniczne zapalenie

 

 

 

 

okrężnicy, zapalenie

 

 

 

 

kątnicy*

 

 

Zaburzenia skóry

Niezbyt często

ostra gorączkowa

< 1

ND

i tkanki podskórnej

 

neutrofilowa dermatoza

 

 

 

 

(zespół Sweet’a)

 

 

Zaburzenia ogólne

Bardzo często

gorączka

i stany w miejscu

 

 

 

 

podania

 

 

 

 

aKryteria stopniowania działań niepożądanych wg Worst National Cancer Institute Common Terminology Criteria

bZ wyjątkiem zapalenia płuc, zakażenia dróg moczowych, posocznicy, wstrząsu septycznego i zapalenia zatok.

cNajczęściej zgłaszanymi „innymi zakażeniami” w badaniu DACO-016 były: opryszczka jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowej i gardła.

dW tym infekcyjne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy.

eObejmuje krwotok związany z małopłytkowością, w tym przypadki zgonów.

fObejmuje preferowane określenia: nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna, wstrząs

anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna, wstrząs anafilaktoidalny. * Obejmuje zdarzenia zakończone zgonem.

ND = nie dotyczy

Opis wybranych działań niepożądanych

Hematologiczne działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi hematologicznymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem produktem Dacogen były neutropenia gorączkowa, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość i leukopenia.

U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano ciężkie związane z krwawieniem działania niepożądane, niektóre prowadzące do zgonu, takie jak krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym (2%) i krwotok żołądkowo-jelitowy (2%), w kontekście ciężkiej małopłytkowości.

Z hematologicznymi działaniami niepożądanymi należy postępować rutynowo badając pełną morfologię krwi i w razie potrzeby szybko podając leczenie wspomagające. Leczenie wspomagające obejmuje podawanie profilaktyczne antybiotyków i (lub) czynnika wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii a przetoczenia krwi w niedokrwistości lub małopłytkowości zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Stany, kiedy należy wstrzymać podawanie decytabiny, patrz punkt 4.2.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniami, z możliwym skutkiem śmiertelnym, takie jak wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc i inne zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze), występujące u pacjentów otrzymujących decytabinę.

Zaburzenia żołądka i jelit

Podczas leczenia decytabiną zgłaszano przypadki zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy, w tym neutropeniczne zapalenie okrężnicy i kątnicy. Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy może prowadzić do powikłań septycznych ze skutkiem śmiertelnym.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (w tym nacieki w płucach, organizujące się zapalenie płuc i włóknienie płuc) bez objawów o etiologii zakaźnej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Nie ma bezpośredniej wiedzy o przedawkowaniu u ludzi ani specyficznego antidotum. Jednakże, dane z wczesnego badania klinicznego opublikowane w literaturze dla dawek ponad 20-krotnie przewyższających obecną dawkę terapeutyczną zgłaszały zwiększoną supresję szpiku, w tym neutropenię i małopłytkowość. Toksyczność prawdopodobnie objawia się zaostrzeniem działań niepożądanych, głównie supresją szpiku. Leczenie przedawkowania powinno być wspomagające.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, antymetabolity, analogi pirymidyn; kod ATC: L01BC08

Mechanizm działania

Decytabina (5-aza-2-deoksycytydyna) jest analogiem deoksynukleozydowym cytydyny, który w małych dawkach hamuje selektywnie metylotransferazy DNA, powodując hipometylację promotorów genów, co może skutkować reaktywacją genów supresorowych nowotworów, indukcją różnicowania komórkowego lub starzenia się komórek z następującą zaprogramowaną śmiercią komórki.

Dane z badań klinicznych

Stosowanie produktu Dacogen było przedmiotem otwartego, randomizowanego, wieloośrodkowego badania III fazy (DACO-016) u pacjentów z nowo rozpoznaną po raz pierwszy lub kolejny ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML), zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Dacogen (n = 242) porównywano z terapią z wyboru (TC, n = 243), na którą składały się wybrane przez pacjenta po poradzie lekarza: sama terapia wsparcia (n = 28; 11,5%) lub cytarabina podawana podskórnie w dawce 20 mg/m2 raz na dobę, przez kolejnych 10 dni, powtarzane co 4 tygodnie (n = 215; 88,5%). Dacogen podawano w dawce 20 mg/m2 raz na dobę w 1- godzinnym dożylnym wlewie przez kolejnych 5 dni, powtarzane co 4 tygodnie.

Osoby, które uznano za kandydatów do standardowej indukcji chemioterapii nie zostały włączone do badania, jak wykazano w charakterystyce wyjściowej poniżej. Mediana wieku w populacji z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) wyniosła 73 lata (zakres od 64 do 91 lat). 36% osób badanych miało niekorzystne rokowanie cytogenetyczne w punkcie wyjścia. Pozostałe osoby badane miały pośrednie rokowanie cytogenetyczne. Pacjentów z korzystnym rokowaniem cytogenetycznym nie włączono do badania. 25% osób badanych miało status wydolności ECOG ≥ 2. 81% osób badanych miało istotne choroby współistniejące (np.: zakażenie, zaburzenia serca, zaburzenia płuc).

Liczebność pacjentów leczonych produktem Dacogen wynosiła: rasa biała 209 (86,4%) i rasa azjatycka 33 (13,6%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek całkowitych remisji oceniany przez niezależnych ekspertów. Trzeciorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji i czas przeżycia bez wystąpienia zdarzenia.

Mediana całkowitego czasu przeżycia w populacji ITT wyniosła 7,7 miesięcy u osób leczonych produktem Dacogen w porównaniu do 5,0 miesięcy u osób w grupie TC (współczynnik ryzyka HR = 0,85; 95% CI: 0,69; 1,04; p = 0,1079). Ta różnica nie uzyskała znamienności statystycznej, jednakże stwierdzono trend w kierunku poprawy przeżywalności z 15% zmniejszeniem ryzyka zgonu u osób w grupie otrzymującej produkt Dacogen (Wykres 1). Gdy usunięto terapie potencjalnie modyfikujące chorobę (np.: indukcja chemioterapii lub czynnik hipometylujący) analiza całkowitej przeżywalności

wykazała 20% zmniejszenie ryzyka zgonu u osób w grupie otrzymującej produkt Dacogen [HR = 0,80; (95% CI: 0,64; 0,99), wartość p = 0,0437)].

Wykres 1. Całkowity czas przeżycia (populacja ITT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

N

Zgon (%)

Mediana

95% CI

 

 

 

 

197 (81)

7,7

(6,2; 9,2)

 

 

 

 

Cała grupa TC 243

199 (82)

5,0

(4,3; 6,3)

badanych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI):

0,85 (0,69; 1,04)

 

 

 

 

Wartość p w teście log-rank: 0,1079

 

żyjących osób

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odsetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

Wszyscy TC 243

W analizie danych dojrzałej przeżywalności z dodatkowym 1 rokiem, wpływ produktu Dacogen na całkowity czas przeżycia wykazano kliniczną poprawę w porównaniu do grupy TC (7,7 miesięcy vs. 5,0 miesięcy, odpowiednio, współczynnik ryzyka = 0,82; 95% CI: 0,68; 0,99; nominalna wartość p= 0,0373, Wykres 2).

Wykres 2. Analiza danych dojrzałego całkowitego czasu przeżycia (populacja ITT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

N

Zgony (%)

Mediana

95% CI

 

 

 

 

 

219 (90)

7,7

(6,2; 9,2)

 

 

 

 

 

Cała grupa TC 243

227 (93)

5,0

(4,3; 6,3)

 

badanych

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95% CI):

0,82 (0,68; 0,99)

 

 

 

 

 

Wartość p w teście log-rank: 0,0373

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

żyjących osób

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odsetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Czas (miesiące)

Liczba pacjentów z ryzykiem

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

Wszyscy TC 243

W oparciu o wstępną analizę w populacji ITT, osiągnięto statystycznie znamienną różnicę w całkowitym odsetku odpowiedzi (CR + CRp) na korzyść osób w grupie Dacogen, 17,8% (43/242) w porównaniu do grupy TC, 7,8% (19/243); różnica terapii 9,9% (95% CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Mediany czasu do najlepszej odpowiedzi i czasu trwania najlepszej odpowiedzi u pacjentów którzy osiągnęli CR lub CRp wynosiły odpowiednio 4,3 miesiące i 8,3 miesięcy. Czas przeżycia bez progresji był znacząco dłuższy u osób z grupy Dacogen, 3,7 miesięcy (95% CI: 2,7; 4,6) w porównaniu z osobami z grupy TC, 2,1 miesięcy (95% CI: 1,9; 3,1); współczynnik ryzyka 0,75 (95% CI: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Wyniki te oraz pozostałe punkty końcowe przedstawiono w Tabeli 2.

Tabela 2:

Pozostałe punkty końcowe skuteczności w badaniu DACO-016 (populacja ITT)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dacogen

 

TC (łącznie)

 

Wynik

 

n = 242

 

n = 243

wartość-p

CR + CRp

 

43 (17,8%)

 

19 (7,8%)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OR = 2.5

 

 

 

 

(1,40; 4,78)b

 

CR

 

38 (15,7%)

 

18 (7,4%)

-

EFSa

 

3,5

 

2,1

0,0025

 

 

(2,5; 4,1)b

 

(1,9; 2,8)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

 

(0,62; 0,90)b

 

PFSa

 

3,7

 

2,1

0,0031

 

 

(2,7; 4,6)b

 

(1,9; 3,1)b

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

 

(0,62; 0,91)b

 

CR = pełna remisja; CRp = pełna remisja z niezupełnym powrotem płytek krwi do normy, EFS = czas przeżycia bez wystąpienia zdarzenia, PFS = czas przeżycia bez progresji, OR = iloraz szans, HR = współczynnik ryzyka

- = nie oceniano

aOpisana jako mediana czasu w miesiącach

b95% przedział ufności

Odsetki całkowitej przeżywalności i pełnej remisji w wybranych wcześniej podgrupach chorobowych (tj. ryzyka cytogenetycznego, punktacji Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], wieku, typu ostrej białaczki szpikowej i wyjściowej liczby blastocytów w szpiku kostnym) były spójne z wynikami w całej badanej populacji.

U pacjentów stosujących Dacogen stwierdzono pogorszenie hiperglikemii (11%, 24/223) w porównaniu z osobami z grupy badanej TC (6%, 13/212).

Stosowanie produktu Dacogen jako terapii wstępnej badano również w otwartym, jednoramiennym badaniu II fazy (DACO-017) u 55 osób > 60 lat z ostrą białaczką szpikową zgodnie z klasyfikacją WHO. Pierwszorzędowym punktem końcowym była pełna remisja (CR) oceniana przez niezależnych ekspertów. Drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia. Dacogen podawano w dawce 20 mg/m2 raz na dobę w 1-godzinnym dożylnym wlewie przez kolejnych 5 dni, co powtarzano co 4 tygodnie. W analizie ITT, odsetek CR 23,6% (95% CI: 13,2; 37) stwierdzono u 13/55 osób otrzymujących Dacogen. Mediana czasu do osiągnięcia CR wyniosła 4,1 miesięcy a mediana czasu trwania CR wyniosła 18,2 miesięcy. Mediana całkowitego czasu przeżycia w populacji ITT wyniosła 7,6 miesięcy (95% CI: 5,7; 11,5).

Nie zbadano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową lub białaczką OUN.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Dacogen w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Dane o populacyjnych parametrach farmakokinetycznych (PK) decytabiny uzyskano z 3 badań klinicznych u 45 pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) stosujących schemat 5-dniowy. W każdym z badań oceniano parametry PK decytabiny w piątym dniu pierwszego cyklu leczenia.

Dystrybucja

Farmakokinetykę decytabiny po 1-godzinnym dożylnym wlewie opisuje liniowy model dwu- kompartmentowy, charakteryzujący się szybką eliminacją z kompartmentu centralnego i względnie wolną dystrybucją z kompartmentu obwodowego. W Tabeli 3 przedstawiono parametry farmakokinetyczne decytabiny dla typowego pacjenta (masa ciała 70 kg/p.c. 1,73 m2).

Tabela 3: Podsumowanie analizy populacyjnych parametrów PK dla typowego pacjenta otrzymującego 1-godzinne wlewy produktu Dacogen w dawce 20 mg/m2 na dobę przez 5 dni co 4 tygodnie

Parametr a

Wartość prognozowana

95% CI

Cmax (ng/ml)

88,5 - 129

AUCcum (ng.h/ml)

480 - 695

t1/2 (min)

68,2

54,2 – 79,6

Vdss (L)

84,1 – 153

CL (L/h)

249 - 359

a Sumaryczna dawka w cyklu wynosiła 100 mg/m2

Decytabina wykazuje liniową farmakokinetykę i po podaniu dożylnym stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 0,5 godziny. W oparciu o model symulacyjny, parametry PK były niezależne od czasu (tj. nie zmieniały się z cyklu na cykl) oraz nie stwierdzono kumulacji przy tym schemacie dawkowania. Wiązanie się decytabiny z białkami osocza jest nieistotne (<1%). Vdss decytabiny u pacjentów z rakiem jest duże, co wskazuje na dystrybucję do tkanek obwodowych. Nie było dowodów na zależność od wieku, klirensu kreatyniny, całkowitej bilirubiny czy choroby.

Metabolizm

Wewnątrzkomórkowo decytabina jest aktywowana w procesie fosforylacji sekwencyjnej za pomocą fosfokinazy do odpowiedniego trifosforanu, który następnie jest wbudowywany przez polimerazę DNA. Dane metabolizmu in vitro i wyniki badania równowagi masy u ludzi (ang. human mass balance study) wykazały że układ cytochromu P450 nie bierze udziału w metabolizmie decytabiny. Główny szlak metaboliczny biegnie prawdopodobnie przez deaminację z udziałem deaminazy cytydynowej w wątrobie, nerkach, nabłonku jelit i krwi. Wyniki badania równowagi masy u ludzi wykazały, że niezmieniona decytabina w osoczu stanowiła około 2,4% całkowitej radioaktywności w osoczu. Główne krążące metabolity nie uważa się za czynne farmakologicznie. Obecność tych metabolitów w moczu razem z wysokim klirensem w całym organizmie i małym wydzielaniem niezmienionej decytabiny do moczu (~4% dawki) wskazują, że decytabina jest znacznie metabolizowana in vivo. Badania in vitro wykazują, że decytabina nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 do stężeń aż do ponad 20-razy większych od maksymalnych stężeń terapeutycznych w osoczu (Cmax). Dlatego nie oczekuje się metabolicznych interakcji przy udziale CYP i jest mało prawdopodobne by decytabina w chodziła w interakcje z substancjami metabolizowanymi tym szlakiem. Ponadto, dane in vitro wykazały, że decytabina jest w małym stopniu substratem glikoproteiny P.

Eliminacja

Średni klirens osoczowy po podaniu dożylnym u pacjentów z rakiem wynosił > 200 l/h z umiarkowaną zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności [CV] około 50%). Wydalanie niezmienionego leku okazuje się odgrywać tylko nieznaczną rolę w eliminacji decytabiny.

Wyniki badania równowagi masy u ludzi z radioaktywną 14C-decytabiną u pacjentów z rakiem wykazały, że 90% podanej dawki decytabiny (4% niezmienionego leku) jest wydalane w moczu.

Dodatkowe informacje o szczególnych grupach pacjentów

Formalnie nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby, płci, wieku lub rasy na farmakokinetykę decytabiny. Informacje o szczególnych grupach pacjentów pochodzą z danych farmakokinetycznych z 3 wspomnianych wyżej badań oraz z jednego badania I fazy u osób z MDS (N = 14; 15 mg/m2 x 3-godziny co 8 godzin x 3 dni).

Osoby w podeszłym wieku

Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że farmakokinetyka decytabiny nie zależy od wieku (zakres badanych od 40 do 87 lat; mediana 70 lat).

Płeć

Populacyjna analiza farmakokinetyki decytabiny nie wykazała żadnych istotnych klinicznie różnic między mężczyznami i kobietami.

Rasa

Większość badanych pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej. Jednakże populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że rasa nie ma widocznego wpływu na narażenie na decytabinę.

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyki decytabiny nie badano formalnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki badania równowagi masy u ludzi i doświadczenia in vitro przytoczone wyżej wykazały, że jest mało prawdopodobne, by enzymy CYP brały udział w metabolizmie decytabiny.

Ponadto, ograniczone dane z populacyjnej analizy farmakokinetyki wykazały brak istotnych zależności parametrów PK od szerokiego zakresu stężeń całkowitej bilirubiny. Dlatego jest mało prawdopodobne, by narażenie na decytabinę było zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyki decytabiny nie badano formalnie u pacjentów z niewydolnością nerek. Ograniczone dane z populacyjnej analizy farmakokinetyki wykazały brak istotnych zależności parametrów PK od znormalizowanego klirensu kreatyniny, wskaźnika czynności nerek. Dlatego jest mało prawdopodobne by narażenie na decytabinę było zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzano formalnych badań rakotwórczości decytabiny. Doniesienia z literatury wskazują na możliwe działanie rakotwórcze decytabiny. Dostępne dane z badań in vitro i in vivo dostarczają wystarczające dowody na działanie genotoksyczne decytabiny. Dane z literatury wskazują także, że decytabina wywołuje działania niepożądane we wszystkich etapach cyklu reprodukcji, w tym na płodność, rozwój embrionalno-płodowy i pourodzeniowy. Wielocyklowe badania toksyczności powtarzalnych dawek u szczurów i królików wykazały, że głównym szkodliwym działaniem była supresja szpiku, w tym odwracalny po odstawieniu leczenia wpływ na szpik kostny.

Stwierdzano również toksyczność żołądkowo-jelitową a u samców atrofię jąder, nieodwracalną w wyznaczonym okresie. Podawanie decytabiny noworodkom czy młodym szczurom wykazało porównywalny profil toksyczności jak u starszych szczurów. Nie stwierdzono wpływu na rozwój neurobehawioralny ani zdolności rozrodcze, gdy noworodki/młode szczury otrzymywały dawki wywołujące supresję szpiku. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Potasu diwodorofosforan (E340)

Sodu wodorotlenek (E524)

Kwas solny (do ustalenia pH)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6.

6.3Okres ważności

Nieotwarta fiolka 3 lata.

Odtworzony i rozcieńczony roztwór

W ciągu 15 minut od rekonstytucji koncentrat (w 10 ml sterylnej wody do wstrzykiwań) musi być dalej rozcieńczony w schłodzonym płynie infuzyjnym (2°C - 8°C). Tak rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej można przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C najwyżej przez 3 godziny

a następnie w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) do 1 godziny przed podaniem.

Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt należy użyć w zalecanym czasie podanym powyżej. Użytkownik jest odpowiedzialny za przestrzeganie zalecanych czasów i warunków przechowywania i zapewnienie aseptycznych warunków przygotowywania roztworu.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 C.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z przezroczystego bezbarwnego szkła typu I o objętości 20 ml, zamknięta korkiem z gumy butylowej zabezpieczonym aluminiowym kapslem z plastikowym odrywanym wieczkiem, zawierająca 50 mg decytabiny.

Wielkość opakowania: jedna fiolka.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania

Należy unikać kontaktu roztworu ze skórą i należy zakładać rękawiczki ochronne. Należy stosować się do standardowych procedur właściwego obchodzenia się i usuwania cytotoksycznych produktów leczniczych.

Procedura rekonstytucji

Proszek należy rozpuścić w warunkach aseptycznych w 10 ml wody do wstrzykiwań. Po rekonstytucji każdy ml zawiera około 5 mg decytabiny w pH 6,7 do 7,3. W ciągu 15 minut od rekonstytucji roztwór musi być dalej rozcieńczony schłodzonym płynem infuzyjnym (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml [0,9%] lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań) do docelowego stężenia od

0,1 do 1,0 mg/ml. Okres ważności i warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

Produktu Dacogen nie należy podawać przez ten sam dostęp dożylny co inne produkty lecznicze.

Usuwanie

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/12/792/001

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20 września 2012 Data przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę