Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Wybierz język strony

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Charakterystyka produktu leczniczego - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaDafiro HCT
Kod ATCC09DX01
Substancjaamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
ProducentNovartis Europharm Limited

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu ), 320 mg walsartanu oraz 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i

“VCL” po drugiej stronie tabletki.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

Jasnożółte, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i

“VDL” po drugiej stronie tabletki.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

Żółte, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VEL” po drugiej stronie tabletki.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

Żółtobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VHL” po drugiej stronie tabletki.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane

Żółtobrązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki o ściętych brzegach, oznaczone “NVR” po jednej stronie i “VFL” po drugiej stronie tabletki.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, których ciśnienie krwi jest odpowiednio kontrolowane podczas leczenia skojarzonego amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem (HCT), jako leczenie zastępujące przyjmowanie tych substancji czynnych w trzech oddzielnych preparatach lub w dwóch preparatach, z których jeden zawiera dwie substancje czynne, a drugi pozostałą substancję czynną.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Dafiro HCT to 1 tabletka na dobę, przyjmowana najlepiej rano.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Dafiro HCT, należy kontrolować stan pacjentów za pomocą ustalonych dawek poszczególnych substancji czynnych, stosowanych jednocześnie. Dawkę produktu Dafiro HCT należy określić na podstawie dawek poszczególnych substancji czynnych przyjmowanych przed zmianą leczenia.

Maksymalna zalecana dawka produktu Dafiro HCT wynosi 10 mg/320 mg/25 mg.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie preparatu Dafiro HCT jest przeciwwskazane u pacjentów, u których występuje bezmocz (patrz punkt 4.3) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR)

<30 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na składnik produktu- walsartan, stosowanie preparatu Dafiro HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walsartanu, dlatego nie należy stosować produktu Dafiro HCT w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współtowarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Dafiro HCT, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca

Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Dafiro HCT, szczególnie w maksymalnej dawce, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą, niedokrwienną serca szczególnie stosując maksymalną dawkę produktu Dafiro HCT wynoszącą 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Dafiro HCT wynoszącej 10 mg/320 mg/25 mg ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupy pacjentów. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Dafiro HCT, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Dafiro HCT u dzieci i młodzieży (pacjenci w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Sposób podawania Podanie doustne.

Produkt Dafiro HCT można przyjmować niezależnie od posiłków.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, o tej samej porze w ciągu dnia, najlepiej rano.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidów, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub cholestaza.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), bezmocz oraz pacjenci dializowani.

-Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Dafiro HCT z produktami zawierającymi

aliskiren jest przeciwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.

Ciężkie niedociśnienie.

Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem odpływu komory lewej, stenoza aortalna wysokiego stopnia).

Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

Znaczne niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne obserwowano u 1,7% pacjentów leczonych maksymalną dawką produktu Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) w porównaniu do 1,8% pacjentów leczonych walsartanem i hydrochlorotiazydem (320 mg/25 mg), 0,4% pacjentów leczonych amlodypiną i walsartanem (10 mg/320 mg), oraz 0,2% pacjentów leczonych hydrochlorotiazydem i amlodypiną (25 mg/10 mg) w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem bez powikłań.

U pacjentów z niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, takich jak otrzymujący duże dawki leków moczopędnych, po rozpoczęciu leczenia produktem Dafiro HCT może wystąpić objawowe niedociśnienie. Dafiro HCT można stosować jedynie po wyrównaniu wcześniej występującego niedoboru sodu i (lub) niedoboru płynów.

Jeśli wystąpi znaczne niedociśnienie związane z leczeniem produktem Dafiro HCT, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, w razie potrzeby, podać dożylnie 0,9% roztwór NaCl. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi.

Zmiany w stężeniu elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

W kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem produktu Dafiro HCT, u wielu pacjentów walsartan w dawce 320 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg w przybliżeniu równoważyły swoje przeciwstawne działanie na stężenie potasu w surowicy krwi. U pozostałych pacjentów, jedno lub drugie działanie może być dominujące. Okresowo należy oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitów.

Okresowe oznaczenia stężenia elektrolitów w surowicy krwi należy przeprowadzać w odpowiednich odstępach czasu w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitów, szczególnie u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzona czynność nerek, leczenie innymi produktami leczniczymi lub zaburzenia równowagi elektrolitów w wywiadzie.

Walsartan

Produkt nie jest zalecany w przypadku jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas lub innych leków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należy zapewnić odpowiednie kontrolowanie stężenia potasu.

Hydrochlorotiazyd

Leczenie produktem Dafiro HCT można rozpocząć dopiero po wyrównaniu hipokaliemii i jakiejkolwiek występującej równocześnie hipomagnezemii. Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić wcześniej występującą hipokaliemię. Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, którym towarzyszy zwiększona utrata potasu, na przykład w przypadku nefropatii z utratą soli lub przednerkowym (kardiogennym) upośledzeniem czynności nerek. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu rozwinie się hipokaliemia, należy przerwać stosowanie produktu Dafiro HCT do czasu uzyskania stabilnej równowagi potasowej.

Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej lub nasilić wcześniej występującą hiponatremię. Obserwowano hiponatremię, której towarzyszyły objawy neurologiczne (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Stosowanie hydrochlorotiazydu można rozpocząć dopiero po wyrównaniu występującej wcześniej hiponatremii. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu rozwinie się ciężka lub nagła hiponatremia, należy przerwać jego stosowanie do czasu normalizacji stężenia sodu we krwi.

Wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo monitorować celem wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia czynności nerek

Tiazydowe leki moczopędne mogą przyspieszać wystąpienie azotemii u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W przypadku stosowania produktu Dafiro HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy krwi (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego. Stosowanie produktu Dafiro HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie (patrz punkt 4.3).

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania produktu Dafiro HCT u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produkt Dafiro HCT należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki, gdyż u takich pacjentów może się zwiększyć stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy.

Przeszczepienie nerki

Do chwili obecnej brak doświadczenia związanego z bezpieczeństwem stosowania produktu Dafiro HCT u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego też produkt Dafiro HCT nie jest odpowiedni dla tej grupy pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, ust, gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Dafiro HCT i nie należy go podawać ponownie.

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca/ stan po zawale mięśnia sercowego

W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można oczekiwać zmian czynności nerek u osób podatnych. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny było związane z występowaniem skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Podobne wyniki zgłaszano odnośnie walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z amlodypiną podawaną pacjentom z niewydolnością serca stopnia III i IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association Classification) o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny było związane z częstszymi doniesieniami o obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowania pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.

U pacjentów z zastoinową niewydolnościa serca, leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci.

U pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku stosowania maksymalnej dawki produktu Dafiro HCT,

10 mg/320 mg/25 mg, ze względu na ograniczoną ilość danych dotyczących stosowania leku w tych populacjach pacjentów.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze stenozą mitralną lub znaczącą stenozą aortalną, która nie jest wysokiego stopnia.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty

4.3 i 4.6).

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni antagonistą angiotensyny II, walsartanem, ponieważ ich układ renina-angiotensyna nie jest aktywny. Dlatego też nie zaleca się stosowania produktu Dafiro HCT w tej populacji pacjentów.

Toczeń rumieniowaty układowy

Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływem tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy oraz zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. Pacjenci z cukrzycą mogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie produktu Dafiro HCT jest przeciwwskazane w przypadku występowania objawowej hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi ze względu na zmniejszony klirens kwasu moczowego, oraz powodować lub nasilać hiperurykemię, jak również prowadzić do wystąpienia dny moczanowej u podatnych pacjentów.

Tiazydy zmniejszają wydalanie wapnia z moczem oraz mogą spowodować okresowe i nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku stwierdzonych zaburzeń w metabolizmie wapnia. Produkt Dafiro HCT jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z hiperkalcemią i można go stosować jedynie po wyrównaniu występującej wcześniej hiperkalcemii. Jeśli podczas stosowania produktu Dafiro HCT wystąpi hiperkalcemia, należy przerwać leczenie. Podczas stosowania tiazydów należy okresowo monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi. Znaczna hiperkalcemia może być oznaką ukrytej nadczynności przytarczyc. Przed przystąpieniem do badań sprawdzających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydów.

Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia produktem Dafiro HCT wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii lekiem moczopędnym, zaleca się ochronę narażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznym promieniowaniem UVA.

Jaskra ostra zamykającego się kąta

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, kojarzono z reakcją idiosynkratyczną powodującą ostrą przemijającą miopię oraz jaskrę ostrą zamykającego się kąta. Do objawów należą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka. Objawy te występują zazwyczaj w ciągu godzin do tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona jaskra ostra zamykającego się kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku.

Głównym sposobem leczenia jest przerwanie stosowania hydrochlorotiazydu tak szybko jak to tylko jest możliwe. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niewyrównane należy rozważyć szybkie leczenie lub interwencję chirurgiczną. Do czynników ryzyka sprzyjających wystąpieniu jaskry ostrej zamykającego się kąta może należeć alergia na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Ogólne

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy już wcześniej doświadczyli reakcji nadwrażliwości na innych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu Dafiro HCT wynoszącej 10 mg/320 mg/25 mg ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupy pacjentów.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu

RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi dla produktu Dafiro HCT. Z tego względu, w punkcie tym przedstawiono jedynie informacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi, które znane są dla każdej z substancji czynnych z osobna.

Istotne jest jednak, aby wziąć pod uwagę, że produkt Dafiro HCT może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie innych leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Poszczególny

Znane interakcje z

Wynik interakcji z innymi produktami leczniczymi

składnik

następującymi

 

produktu

środkami

 

Dafiro HCT

 

 

Walsartan i

Lit

Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w

hydrochloro-

 

surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego

tiazyd

 

podawania litu z inhibitorami ACE, antagonistami

 

 

receptora angiotensyny II, w tym walsartanu, oraz

 

 

tiazydami. Ponieważ tiazydowe leki moczopędne

 

 

zmniejszają klirens nerkowy litu, stosowanie produktu

 

 

leczniczego Dafiro HCT może prawdopodobnie zwiększyć

 

 

ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu. W związku

 

 

z tym, podczas jednoczesnego stosowania leków zaleca się

 

 

staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy.

Walsartan

Leki moczopędne

Jeżeli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego

 

oszczędzające

wpływającego na stężenie potasu w skojarzeniu z

 

potas, suplementy

walsartanem, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w

 

potasu, substytuty

osoczu.

 

soli zawierające

 

 

potas i inne

 

 

substancje, które

 

 

mogą zwiększać

 

 

stężenie potasu

 

Amlodypina

Grejpfrut lub sok

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub

 

grejpfrutowy

sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może

 

 

zwiększyć się biodostępność, czego skutkiem może być

 

 

nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

 

 

 

Ostrożność konieczna podczas jednoczesnego stosowania

Poszczególny

Znane interakcje z

Wynik interakcji z innymi produktami leczniczymi

składnik

następującymi

 

produktu

środkami

 

Dafiro HCT

 

 

Amlodypina

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub

 

(np. ketokonazol,

umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory

 

itrakonazol, rytonawir)

proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak

 

 

erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub

 

 

diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie

 

 

ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych

 

 

zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne

 

 

u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być

 

 

monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie

 

 

dawki.

 

Induktory CYP3A4 (leki

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu

 

przeciwdrgawkowe [np.

induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne

 

karbamazepina,

stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna,

 

fenobarbital, fenytoina,

ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie

 

fosfenytoina, prymidon],

stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować

 

ryfampicyna, Hypericum

ostrożność stosując amlodypinę jednocześnie z

 

perforatum [ziele

induktorami CYP3A4.

 

dziurawca

 

 

zwyczajnego])

 

 

Symwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek

 

 

amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg powodowało

 

 

zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%, w

 

 

porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii.

 

 

U pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się

 

 

zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.

 

Dantrolen (wlew)

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie

 

 

dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci

 

 

migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z

 

 

hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii

 

 

zaleca się unikanie jednoczesnego podawania

 

 

antagonistów kanału wapniowego takich jak

 

 

amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię

 

 

złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.

Walsartan i

Niesteroidowe leki

Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiać

hydrochloro-

przeciwzapalne (NLPZ),

działanie przeciwnadciśnieniowe zarówno

tiazyd

w tym selektywne

antagonistów angiotensyny II, jak i hydrochlorotiazydu,

 

inhibitory

jeśli są przyjmowane jednocześnie. Ponadto,

 

cyklooksygenazy-2

jednoczesne stosowanie produktu Dafiro HCT i NLPZ

 

(inhibitory COX-2),

może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i

 

kwas acetylosalicylowy

zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego

 

(>3 g/dobę) i

zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku

 

nieselektywne NLPZ

leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie

 

 

pacjenta.

Walsartan

Inhibitory białek

Wyniki badania metodą in vitro na komórkach wątroby

 

wychwytujących

ludzkiej wskazują, że walsartan jest substratem

 

(ryfampicyna,

wątrobowego nośnika wychwytu OATP1B1 i

 

cyklosporyna) lub białek

wątrobowego nośnika wypływu MRP2. Jednoczesne

 

wypierających

stosowanie inhibitorów nośnika wychwytu

 

(rytonawir)

(ryfampicyny, cyklosporyny) lub nośnika wypływu

 

 

(rytonawir) może zwiększać wpływ walsartanu na

 

 

organizm.

Hydrochloro-

Alkohol, barbiturany i

Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych

tiazyd

leki narkotyczne

równocześnie z substancjami, które również wywierają

 

 

działanie obniżające ciśnienie krwi (np. poprzez

 

 

zmniejszenie aktywności sympatykomimetycznej

 

 

ośrodkowego układu nerwowego lub poprzez

 

 

bezpośrednie rozszerzenie naczyń) może nasilać

 

 

niedociśnienie ortostatyczne.

 

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać

 

 

ryzyko wystąpienia działań niepożądanych

 

 

amantadyny.

 

Leki

Dostępność biologiczna tiazydowych leków

 

przeciwcholinergiczne i

moczopędnych może się zwiększyć pod wpływem

 

inne produkty lecznicze,

leków przeciwcholinergicznych (np. atropina,

 

które mogą wpływać na

biperyden), najprawdopodobniej w wyniku

 

motorykę przewodu

spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i

 

pokarmowego

opóźnienia opróżniania żołądka z treści pokarmowej.

 

 

Odwrotnie, można oczekiwać, że substancje

 

 

prokinetyczne, takie jak cyzapryd mogą zmniejszać

 

 

dostępność biologiczną leków moczopędnych z grupy

 

 

tiazydów.

 

Środki o działaniu

Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może zajść

 

przeciwcukrzycowym

konieczność dostosowania dawki produktów

 

(np. insulina i doustne

leczniczych o działaniu przeciwcukrzycowym.

 

leki

 

 

przeciwcukrzycowe)

 

 

Metformina

Należy zachować ostrożność podając metforminę ze

 

 

względu na ryzyko kwasicy mleczanowej wywołanej

 

 

przez ewentualną czynnościową niewydolność nerek,

 

 

związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

 

Leki beta-adrenolityczne

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków

 

i diazoksyd

moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami

 

 

beta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko

 

 

hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tym

 

 

hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie diazoksydu.

 

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć

 

 

ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny

 

Leki cytotoksyczne

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać

 

 

wydalanie leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu

 

 

i metotreksatu) przez nerki i nasilać ich działanie

 

 

supresyjne na szpik kostny.

 

Glikozydy naparstnicy

Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia

 

 

wywołana przez tiazydowe leki moczopędne jako

 

 

działanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu

 

 

serca spowodowanym stosowaniem glikozydów

 

 

naparstnicy.

 

 

Jodowe środki

U pacjentów z odwodnieniem wywołanym lekami

kontrastujące

moczopędnymi istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia

 

ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu

 

dużych dawek produktów zawierających jod. Przed

 

podaniem tych leków pacjenta należy ponownie

 

nawodnić.

Żywice jonowymienne

Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanienie

 

tiazydowych leków moczopędnych, w tym

 

hydrochlorotiazydu, czego skutkiem może być niepełne

 

działanie terapeutyczne tiazydowych leków

 

moczopędnych. Jednak rozłożenie w czasie

 

dawkowania hydrochlorotiazydu i żywicy, np. poprzez

 

podanie hydrochlorotiazydu przynajmniej 4 godziny

 

przed lub 4-6 godzin po podaniu żywicy, mogłoby

 

potencjalnie zminimalizować interakcję.

Produkty lecznicze

Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie

wpływające na stężenie

potasu w surowicy krwi mogą nasilać równocześnie

potasu w surowicy krwi

podawane leki moczopędne zwiększające wydalanie

 

potasu z moczem, kortykosteroidy, leki

 

przeczyszczające, hormon adrenokortykotropowy

 

(ACTH), amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G i

 

pochodne kwasu salicylowego lub leki

 

przeciwarytmiczne. W przypadku konieczności

 

podawania wymienionych produktów leczniczych

 

razem z amlodypiną, walsartanem i

 

hydrochlorotiazydem stosowanymi w skojarzeniu,

 

zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Produkty lecznicze

Działanie leków moczopędnych polegające na

wpływające na stężenie

zmniejszaniu stężenia sodu mogą nasilać następujące

sodu w surowicy krwi

równocześnie podawane produkty lecznicze: leki

 

przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne,

 

przeciwpadaczkowe itp. W razie długotrwałego

 

podawania tych produktów leczniczych należy

 

zachować ostrożność.

Produkty lecznicze,

Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii, należy

które mogą wywołać

zachować ostrożność stosując hydrochlorotiazyd w

torsade de pointes

skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą

 

wywołać torsade de pointes, szczególnie z lekami

 

przeciwarytmicznymi klasy Ia i III oraz z niektórymi

 

lekami przeciwpsychotycznymi.

Leki stosowane w

Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu

leczeniu dny

moczowego w surowicy i z tego powodu może

moczanowej

wystąpić konieczność dostosowania dawki produktów

(probenecyd,

leczniczych nasilających wydalanie kwasu moczowego

sulfinpirazon i

z moczem. Konieczne może okazać się zwiększenie

allopurynol)

dawki probenecydu lub sulfinpirazonu.

 

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków

 

moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może

 

zwiększać częstość występowania reakcji

 

nadwrażliwości na allopurynol.

Metylodopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości

 

hemolitycznej występującej w przypadku leczenia

 

skojarzonego metylodopą i hydrochlorotiazydem.

 

 

Niedepolaryzujące leki

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd,

 

zwiotczające mięśnie

nasilają działanie pochodnych kurary.

 

szkieletowe (np.

 

 

tubokuraryna)

 

 

Inne leki

Tiazydowe leki moczopędne nasilają działanie

 

przeciwnadciśnieniowe

hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych

 

 

(np. guanetydyny, metylodopy, leków beta-

 

 

adrenolitycznych, leków rozszerzających naczynia,

 

 

leków blokujących kanały wapniowe, inhibitorów

 

 

konwertazy angiotensyny, leków blokujących receptory

 

 

angiotensyny i bezpośrednich inhibitorów reniny).

 

Aminy presyjne (np.

Hydrochlorotiazyd może osłabiać odpowiedź na aminy

 

noradrenalina,

presyjne, takie jak noradrenalina. Znaczenie kliniczne

 

adrenalina)

tego działania jest wątpliwe i nie jest wystarczające do

 

 

wykluczenia ich stosowania.

 

Witamina D i sole

Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym

 

wapnia

hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia

 

 

może nasilić zwiększenie stężenia wapnia w surowicy.

 

 

Równoczesne stosowanie tiazydowych leków

 

 

moczopędnych może prowadzić do wystąpienia

 

 

hiperkalcemii u pacjentów z czynnikami

 

 

predysponującymi do jej wystąpienia (np.

 

 

nadczynnością przytarczyc, guzami o charakterze

 

 

nowotworowym lub stanami zależnymi od witaminy D)

 

 

poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w

 

 

kanalikach nerkowych.

Podwójna blokada układu RAA lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenem

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.

Walsartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne

leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Wiadomo, że narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i

4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania farmakologicznego hydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może niekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodu i noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz małopłytkowość.

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

Brak doświadczenia odnośnie stosowania produktu Dafiro HCT u kobiet w ciąży. Na podstawie dostępnych danych dotyczących poszczególnych składników, nie zaleca się stosowania produktu Dafiro HCT w czasie pierwszego trymestru ciąży, a jego stosowanie w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu i (lub) amlodypiny w trakcie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Tiazydy stosowane w dużych dawkach powodując znaczną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu Dafiro HCT w czasie karmienia piersią. W przypadku stosowania produktu Dafiro HCT w czasie karmienia piersią, należy stosować jak najmniejsze dawki. Zaleca się podawanie innych preparatów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka.

Płodność

Brak badań klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu Dafiro HCT.

Walsartan

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurów obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci stosujący produkt Dafiro HCT powinni wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy i znużenia podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący produkt Dafiro HCT odczuwa zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności.

4.8Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa stosowania produktu Dafiro HCT przedstawiony poniżej powstał na podstawie badań klinicznych z zastosowaniem produktu Dafiro HCT i znanego profilu bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników: amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu Dafiro HCT oceniano stosując maksymalną dawkę wynoszącą 10 mg/320 mg/25 mg w jednym kontrolowanym krótkotrwałym (trwającym 8 tygodni) badaniu klinicznym z udziałem 2 271 pacjentów, spośród których 582 otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Działania niepożądane były z reguły łagodne i przemijające i tylko w nielicznych przypadkach wymagały przerwania terapii. W tym badaniu klinicznym z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, najczęstszą przyczyną przerwania leczenia produktem Dafiro HCT były zawroty głowy i niedociśnienie (0,7%).

W trwającym 8 tygodni kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano skojarzoną terapię trzema lekami nie zaobserwowano znaczących, nowych lub niespodziewanych działań niepożądanych w porównaniu z działaniami niepożądanymi znanymi dla monoterapii lub terapii skojarzonej dwoma lekami.

Zmiany zaobserwowane w wynikach badań laboratoryjnych w trwającym 8 tygodni kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem produktu Dafiro HCT, były łagodne i zgodne z mechanizmem farmakologicznym leków stosowanych w monoterapii. Obecność walsartanu w leczeniu skojarzonym trzema lekami osłabiła hipokaliemiczne działanie hydrochlorotiazydu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane, wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz konwencją MedDRA dotyczącą częstości, dotyczą produktu Dafiro HCT (amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd) oraz amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu stosowanych osobno.

Bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100; rzadko:

≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

Działania niepożądane

Częstość

 

 

 

układów i

 

Dafiro

Amlody-

Walsartan

Hydrochlo-

narządów

 

HCT

pina

 

rotiazyd

MedDRA

 

 

 

 

 

Zaburzenia krwi

Agranulocytoza,

--

--

--

Bardzo

i układu

niewydolność szpiku

 

 

 

rzadko

chłonnego

kostnego

 

 

 

 

 

Zmniejszenie stężenia

--

--

Nieznana

--

 

hemoglobiny i wartości

 

 

 

 

 

hematokrytu

 

 

 

 

 

Niedokrwistość

--

--

--

Bardzo

 

hemolityczna

 

 

 

rzadko

 

Leukopenia

--

Bardzo

--

Bardzo

 

 

 

rzadko

 

rzadko

 

Neutropenia

--

--

Nieznana

--

 

Małopłytkowość,

--

Bardzo

Nieznana

Rzadko

 

występująca niekiedy z

 

rzadko

 

 

 

plamicą

 

 

 

 

 

Niedokrwistość aplastyczna

--

--

--

Nieznana

Zaburzenia

Nadwrażliwość

--

Bardzo

Nieznana

Bardzo

układu

 

 

rzadko

 

rzadko

immunologiczne-

 

 

 

 

 

go

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Brak łaknienia

Niezbyt

--

--

--

metabolizmu i

 

często

 

 

 

odżywiania

Hiperkaliemia

Niezbyt

--

--

Rzadko

 

 

często

 

 

 

 

Hiperglikemia

--

Bardzo

--

Rzadko

 

 

 

rzadko

 

 

 

Hiperlipidemia

Niezbyt

--

--

--

 

 

często

 

 

 

 

Hiperurykemia

Niezbyt

--

--

Często

 

 

często

 

 

 

 

Zasadowica

--

--

--

Bardzo

 

hipochloremiczna

 

 

 

rzadko

 

Hipokaliemia

Często

--

--

Bardzo

 

 

 

 

 

często

 

Hipomagnezemia

--

--

--

Często

 

Hiponatremia

Niezbyt

--

--

Często

 

 

często

 

 

 

 

Pogorszenie cukrzycowej

--

--

--

Rzadko

 

równowagi metabolicznej

 

 

 

 

Zaburzenia

Depresja

--

Niezbyt

--

Rzadko

psychiczne

 

 

często

 

 

 

Bezsenność/zaburzenia snu

Niezbyt

Niezbyt

--

Rzadko

 

 

często

często

 

 

 

Zmiany nastroju

--

Niezbyt

--

 

 

 

 

często

 

 

 

Dezorientacja

--

Rzadko

--

--

Zaburzenia

Zaburzona koordynacja

Niezbyt

--

--

--

układu

ruchów

często

 

 

 

nerwowego

Zawroty głowy

Często

Często

--

Rzadko

 

Zawroty głowy związane ze

Niezbyt

--

--

--

 

zmianą pozycji ciała,

często

 

 

 

 

zawroty głowy związane z

 

 

 

 

 

wysiłkiem

 

 

 

 

 

Zaburzenia smaku

Niezbyt

Niezbyt

--

--

 

 

często

często

 

 

 

Zespół pozapiramidowy

--

Nieznana

--

--

 

Ból głowy

Często

Często

--

Rzadko

 

Wzmożone napięcie

--

Bardzo

--

--

 

 

 

rzadko

 

 

 

Letarg

Niezbyt

--

--

--

 

 

często

 

 

 

 

Parestezje

Niezbyt

Niezbyt

--

Rzadko

 

 

często

często

 

 

 

Neuropatia obwodowa,

Niezbyt

Bardzo

--

--

 

neuropatia

często

rzadko

 

 

 

Senność

Niezbyt

Często

--

--

 

 

często

 

 

 

 

Omdlenia

Niezbyt

Niezbyt

--

--

 

 

często

często

 

 

 

Drżenie

--

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

 

Niedoczulica

--

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

Zaburzenia oka

Jaskra ostra zamykającego

--

--

--

Nieznana

 

się kąta

 

 

 

 

 

Zaburzenia widzenia

--

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

 

Pogorszenie widzenia

Niezbyt

Niezbyt

--

Rzadko

 

 

często

często

 

 

Zaburzenia ucha

Szum uszny

--

Niezbyt

--

--

i błędnika

 

 

często

 

 

 

Zawroty głowy

Niezbyt

--

Niezbyt

--

 

 

często

 

często

 

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

--

Często

--

--

 

Tachykardia

Niezbyt

--

--

--

 

 

często

 

 

 

 

Arytmie (w tym

--

Bardzo

--

Rzadko

 

bradykardia, częstoskurcz

 

rzadko

 

 

 

komorowy i migotanie

 

 

 

 

 

przedsionków)

 

 

 

 

 

Zawał mięśnia sercowego

--

Bardzo

--

--

 

 

 

rzadko

 

 

 

 

 

 

 

Zaburzenia

Nagłe zaczerwienienie

--

Często

--

--

naczyniowe

twarzy

 

 

 

 

 

Niedociśnienie

Często

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

 

Niedociśnienie ortostatyczne

Niezbyt

--

--

Często

 

 

często

 

 

 

 

Zapalenie żył, zakrzepica

Niezbyt

--

--

--

 

żylna

często

 

 

 

 

Zapalenie naczyń

--

Bardzo

Nieznana

--

 

 

 

rzadko

 

 

Zaburzenia

Kaszel

Niezbyt

Bardzo

Niezbyt

--

układu

 

często

rzadko

często

 

oddechowego,

Duszność

Niezbyt

Niezbyt

--

--

klatki piersiowej

 

często

często

 

 

i śródpiersia

Zespół zaburzeń

--

--

--

Bardzo

 

oddechowych, obrzęk płuc,

 

 

 

rzadko

 

zapalenie płuc

 

 

 

 

 

Zapalenie błony śluzowej

--

Niezbyt

--

--

 

nosa

 

często

 

 

 

Podrażnienie gardła

Niezbyt

--

--

--

 

 

często

 

 

 

Zaburzenia

Uczucie dyskomfortu w

Niezbyt

Często

Niezbyt

Rzadko

żołądka i jelit

jamie brzusznej, ból w

często

 

często

 

 

nadbrzuszu

 

 

 

 

 

Nieprzyjemny zapach z ust

Niezbyt

--

--

--

 

 

często

 

 

 

 

Zmiana rytmu wypróżnień

--

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

 

Zaparcie

--

--

--

Rzadko

 

Zmniejszony apetyt

--

--

--

Często

 

Biegunka

Niezbyt

Niezbyt

--

Rzadko

 

 

często

często

 

 

 

Suchość błony śluzowej

Niezbyt

Niezbyt

--

--

 

jamy ustnej

często

często

 

 

 

Niestrawność

Często

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

 

Nieżyt błony śluzowej

--

Bardzo

--

--

 

żołądka

 

rzadko

 

 

 

Rozrost dziąseł

--

Bardzo

--

--

 

 

 

rzadko

 

 

 

Nudności

Niezbyt

Często

--

Często

 

 

często

 

 

 

 

Zapalenie trzustki

--

Bardzo

--

Bardzo

 

 

 

rzadko

 

rzadko

 

Wymioty

Niezbyt

Niezbyt

--

Często

 

 

często

często

 

 

Zaburzenia

Nieprawidłowe wyniki prób

--

Bardzo

Nieznana

--

wątroby i dróg

czynnościowych wątroby,

 

rzadko**

 

 

żółciowych

łącznie ze zwiększeniem

 

 

 

 

 

stężenia bilirubiny we krwi

 

 

 

 

 

Zapalenie wątroby

--

Bardzo

--

--

 

 

 

rzadko

 

 

 

Cholestaza

--

Bardzo

--

Rzadko

 

wewnątrzwątrobowa,

 

rzadko

 

 

 

żółtaczka

 

 

 

 

Zaburzenia skóry

Łysienie

--

Niezbyt

--

 

i tkanki

 

 

często

 

 

podskórnej

Obrzęk naczynioruchowy

--

Bardzo

Nieznana

--

 

 

 

rzadko

 

 

 

Pęcherzowe zapalenie skóry

--

--

Nieznana

--

 

Skórne reakcje tocznio-

--

--

--

Bardzo

 

podobne, uaktywnienie

 

 

 

rzadko

 

skórnej postaci tocznia

 

 

 

 

 

rumieniowatego

 

 

 

 

 

Rumień wielopostaciowy

--

Bardzo

--

Nieznana

 

 

 

rzadko

 

 

 

Wykwit

--

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

 

Nadmierne pocenie się

Niezbyt

Niezbyt

--

--

 

 

często

często

 

 

 

Reakcje nadwrażliwości na

--

Bardzo

--

Rzadko

 

światło*

 

rzadko

 

 

 

Świąd

Niezbyt

Niezbyt

Nieznana

--

 

 

często

często

 

 

 

Plamica

--

Niezbyt

--

Rzadko

 

 

 

często

 

 

 

Wysypka

--

Niezbyt

Nieznana

Często

 

 

 

często

 

 

 

Odbarwienie skóry

--

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

 

Pokrzywka i inne formy

--

Bardzo

--

Często

 

wysypki

 

rzadko

 

 

 

Martwicze zapalenie naczyń

--

--

--

Bardzo

 

krwionośnych i toksyczna

 

 

 

rzadko

 

martwica naskórka

 

 

 

 

 

Złuszczające zapalenie

--

Bardzo

--

--

 

skóry

 

rzadko

 

 

 

Zespół Stevens-Johnsona

--

Bardzo

--

--

 

 

 

rzadko

 

 

 

Obrzęk Quinckego

--

Bardzo

--

--

 

 

 

rzadko

 

 

Zaburzenia

Ból stawów

--

Niezbyt

--

--

mięśniowo-

 

 

często

 

 

szkieletowe i

Ból pleców

Niezbyt

Niezbyt

--

--

tkanki łącznej

 

często

często

 

 

 

Obrzęk stawów

Niezbyt

--

--

--

 

 

często

 

 

 

 

Skurcz mięśni

Niezbyt

Niezbyt

--

Nieznana

 

 

często

często

 

 

 

Osłabienie mięśni

Niezbyt

--

--

--

 

 

często

 

 

 

 

Ból mięśniowy

Niezbyt

Niezbyt

Nieznana

--

 

 

często

często

 

 

 

Ból kończyn

Niezbyt

--

--

--

 

 

często

 

 

 

 

Obrzęk kostek

--

Często

--

--

Zaburzenia nerek

Zwiększenie stężenia

Niezbyt

--

Nieznana

--

i dróg

kreatyniny we krwi

często

 

 

 

moczowych

Zaburzenia mikcji

 

Niezbyt

 

 

 

 

 

często

 

 

 

Oddawanie moczu w nocy

--

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

 

Częstomocz

Często

Niezbyt

 

 

 

 

 

często

 

 

 

Zaburzenia czynności nerek

--

--

--

Nieznana

 

Ostra niewydolność nerek

Niezbyt

--

--

Nieznana

 

 

często

 

 

 

 

Niewydolność nerek i

--

--

Nieznana

Rzadko

 

zaburzenie czynności nerek

 

 

 

 

Zaburzenia

Impotencja

Niezbyt

Niezbyt

--

Często

układu

 

często

często

 

 

rozrodczego i

Ginekomastia

 

Niezbyt

--

--

piersi

 

 

często

 

 

Zaburzenia

Abazja, zaburzenia chodu

Niezbyt

--

--

--

ogólne i stany w

 

często

 

 

 

miejscu podania

Osłabienie

Niezbyt

Niezbyt

--

Nieznana

 

 

często

często

 

 

 

Niepokój, złe samopoczucie

Niezbyt

Niezbyt

--

--

 

 

często

często

 

 

 

Zmęczenie

Często

Często

Niezbyt

--

 

 

 

 

często

 

 

Ból w klatce piersiowej nie

Niezbyt

Niezbyt

--

--

 

związany z sercem

często

często

 

 

 

Obrzęk

Często

Często

--

--

 

Ból

--

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

 

Gorączka

--

--

--

Nieznana

Badania

Zwiększenie stężenia

 

--

 

Bardzo

diagnostyczne

lipidów

 

 

 

często

 

Zwiększenie stężenia azotu

Niezbyt

--

--

--

 

mocznikowego we krwi

często

 

 

 

 

Zwiększenie stężenia kwasu

Niezbyt

--

--

 

 

moczowego we krwi

często

 

 

 

 

Cukromocz

 

 

 

Rzadko

 

Zmniejszenie stężenia

Niezbyt

--

--

--

 

potasu we krwi

często

 

 

 

 

Zwiększenie stężenia potasu

--

--

Nieznana

--

 

we krwi

 

 

 

 

 

Zwiększenie masy ciała

Niezbyt

Niezbyt

--

--

 

 

często

często

 

 

 

Zmniejszenie masy ciała

--

Niezbyt

--

--

 

 

 

często

 

 

*Patrz punkt 4.4 Nadwrażliwość na światło

**W większości przypadków odpowiadające cholestazie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Objawy

Brak doświadczeń z przedawkowaniem produktu Dafiro HCT. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może objawiać się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i, ewentualnie, częstoskurczem odruchowym. Opisywano znaczne i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie układowe, w tym wstrząs, zakończony zgonem.

Leczenie

Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd

Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu Dafiro HCT wymaga aktywnego leczenia wspomagającego układ sercowo-naczyniowy, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontroli objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu. W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Glukonian wapnia podany dożylnie może być korzystny dla odwrócenia skutków blokady kanału wapniowego.

Amlodypina

Jeśli spożycie nastąpiło niedawno, można wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub 2 godziny po zażyciu amlodypiny wykazało znaczne zmniejszenie absorpcji tej substancji.

Usunięcie amlodypiny za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Walsartan

Usunięcie walsartanu za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Hydrochlorotiazyd

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu związane jest z niedoborem elektrolitów (hipokaliemią, hipochloremią) oraz odwodnieniem spowodowanym wzmożoną diurezą. Do najczęściej występujących objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania należą nudności i senność. Hipokaliemia może spowodować skurcze mięśni i (lub) wyraźne zaburzenia rytmu serca związane z jednoczesnym przyjmowaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych leków przeciwarytmicznych.

Nie ustalono stopnia w jakim hydrochlorotiazyd jest usuwany za pomocą hemodializy.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II, inne leki złożone, kod ATC: C09DX01

Mechanizm działania

Produkt Dafiro HCT zawiera trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia, walsartan do grupy leków będących antagonistami angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych. Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe.

Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Preparat Dafiro HCT był analizowany w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną z udziałem pacjentów z nadciśnieniem. W sumie w badaniu wzięło udział 2 271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg), którym podawano amlodypinę/walsartan/hydrochlorotiazyd w dawce

10 mg/320 mg/25 mg; walsartan/hydrochlorotiazyd w dawce 320 mg/25 mg; amlodypinę/walsartan w dawce 10 mg/320 mg lub hydrochlorotiazyd/amlodypinę w dawce 25 mg/10 mg. W chwili rozpoczęcia badania pacjentom przepisywano mniejsze dawki w leczeniu skojarzonym, a następnie dawki stopniowo zwiększano, tak, by w tygodniu 2 uzyskać dawki w pełnej wysokości.

W tygodniu 8 średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło

39,7/24,7 mmHg po zastosowaniu produktu Dafiro HCT; 32,0/19,7 mmHg w grupie walsartanu/hydrochlorotiazydu; 33,5/21,5 mmHg w grupie amlodypiny/walsartanu oraz 31,5/19,5 mmHg w grupie amlodypiny/hydrochlorotiazydu. Potrójna terapia skojarzona była statystycznie bardziej skuteczna od każdej z trzech podwójnych terapii skojarzonych w obniżaniu

rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi. Obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi pod wpływem produktu Dafiro HCT było o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem, o 6,2/3,3 mmHg większe w porównaniu z leczeniem amlodypiną z walsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem. Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami produktu Dafiro HCT. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem Dafiro HCT (71%) w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).

W podgrupie 283 pacjentów, w której dokonano całodobowego ambulatoryjnego pomiaru ciśnienia krwi, klinicznie i statystycznie większe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin obserwowano w potrójnej terapii skojarzonej w porównaniu z leczeniem skojarzonym walsartanem z hydrochlorotiazydem, walsartanem z amlodypiną oraz hydrochlorotiazydem z amlodypiną.

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina - składnik produktu Dafiro HCT hamuje wejście jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodującym zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi.

Działanie farmakodynamiczne

Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu.

Stężenia w osoczu korelują ze skutecznością zarówno u pacjentów młodych, jak również u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny skutkowały zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.

Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących kanały wapniowe, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczonych amlodypiną na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.

Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Podczas randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania chorobowości i śmiertelności prowadzonego pod nazwą ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) dokonano porównania nowszych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonisty kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitora ACE) jako leczenia pierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlortalidonu w dawce

12,5-25 mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.

Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których następnie poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią z użyciem chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Walsartan

Mechanizm działania

Walsartan jest doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II podtyp receptora AT1.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem prowadziło do spadku ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi jest osiągany w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy jakiejkolwiek dawce jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni.

Hydrochlorotiazyd

Mechanizm działania

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie w drodze konkurowania o miejsca Cl-, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów: działanie bezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu, a działanie pośrednie to działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza, a w rezultacie zwiększające aktywność reninową osocza, zwiększające wydzielanie aldosteronu, zwiększające wydalanie potasu z moczem i zmniejszające stężenie potasu w surowicy.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Dafiro HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z lekami z grupy ARB.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano

zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych

leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB (patrz punkt 4.4).

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub leku z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało

przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo- naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie

i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość

Amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd charakteryzują się farmakokinetyką liniową.

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu produktu Dafiro HCT zdrowym osobom dorosłym maksymalne stężenia amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu w osoczu osiągane są odpowiednio po 6-8 godzinach, 3 godzinach i 2 godzinach. Szybkość i intensywność wchłaniania amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu z produktu Dafiro HCT są takie same jak po podaniu w postaci pojedynczych substancji.

Amlodypina

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z amlodypiną wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po stałym podawaniu przez 7-8 dni. Dziesięć procent wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów zostaje wydalone z moczem.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po

2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie pacjentów po posiłku i w grupie pacjentów na czczo. Zmniejszeniu AUC nie towarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, i dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.

Metabolizm

Walsartan nie ulega znacznym przekształceniom, tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w małych stężeniach (mniej niż 10%

AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 h i t½ß około 9 h). Większość walsartanu jest wydalana z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy - 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi

6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu dawki doustnej następuje szybko (tmax około 2 godzin). Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.

Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli istnieje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4–8 l/kg.Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%), głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność kumulacji w osoczu.

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej.

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza a jego okres półtrwania wynosi średnio od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku.

Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy polega na biernej filtracji i czynnym wydzielaniu do kanalików nerkowych.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat)

Brak danych farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego też w przypadku zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności.

Pole pod krzywą AUC walsartanu jest nieznacznie zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami młodymi, jednak nie wykazano, by różnice te miały jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.

Trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych, jak przez osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się stosowanie zwykłego dawkowania (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. Zgodnie z oczekiwaniami w przypadku produktu, którego klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm.

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą zatem otrzymywać zazwyczaj stosowaną dawkę początkową leku (patrz punkt 4.2 i 4.4).

W przypadku zaburzeń czynności nerek średnie szczytowe stężenia i wartości AUC hydrochlorotiazydu są zwiększone a szybkość wydalania z moczem jest zmniejszona. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie wartości AUC. Stosowanie produktu Dafiro HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Ze względu na wchodzący w skład produktu walsartan, produkt Dafiro HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd

W szeregu przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa prowadzonych na kilku gatunkach zwierząt, którym podawano amlodypinę, walsartan, hydrochlorotiazyd, a także skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem, amlodypiny z walsartanem oraz amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem (Dafiro HCT) nie stwierdzono toksycznego działania ogólnoustrojowego lub toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby mieć niekorzystny wpływ na kliniczne zastosowanie produktu Dafiro HCT u ludzi.

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem, trwające do 13 tygodni prowadzono na szczurach, którym podawano skojarzenie amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem. Leczenie skojarzone spowodowało przewidywane zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów), zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach oraz miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura. Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i są uważane za nasilenie działań farmakologicznych.

Leczenie skojarzone amlodypiną z walsartanem i hydrochlorotiazydem nie było badane w kierunku ewentualnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego z uwagi na brak dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami, które od dawna znajdują się w obrocie. Amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd badano jednak osobno pod kątem działania genotoksycznego i karcynogennego, uzyskując wynik negatywny.

Amlodypina

Toksyczny wpływ na płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-kronie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.

*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.

Walsartan

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów dawki toksyczne u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do

600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała

60 kg).

U małp marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.

W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma odniesienia.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

Rdzeń

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Makrogol 4000

Talk

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza

Makrogol 4000 Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza

Makrogol 4000 Talk

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza

Makrogol 4000 Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka

Hypromeloza

Makrogol 4000 Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

2 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z PVC/PVDC. Jeden blister zawiera 7, 10 lub 14 tabletek powlekanych. Wielkość opakowań: 14, 28, 30, 56, 90, 98 lub 280 tabletek powlekanych.

Opakowania zbiorcze zawierające 280 tabletek, składające się z 20 pudełek tekturowych, z których każde zawiera 14 tabletek.

PVC/PVDC blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze do użytku w lecznictwie zamkniętym:

Wielkość opakowań: 56, 98 lub 280 tabletek powlekanych

Opakowania zbiorcze zawierające 280 tabletek, składające się z 4 pudełek tekturowych, z których każde zawiera 70 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg tabletki powlekane

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg tabletki powlekane

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg tabletki powlekane

EU/1/09/574/049-060

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 listopada 2009

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06 listopada 2014

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę