Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dafiro (amlodipine / valsartan) – Charakterystyka produktu leczniczego - C09DB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaDafiro
Kod ATCC09DB01
Substancjaamlodipine / valsartan
ProducentNovartis Europharm Ltd.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dafiro 5 mg/80 mg tabletki powlekane

Dafiro 5 mg/160 mg tabletki powlekane

Dafiro 10 mg/160 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Dafiro 5 mg/80 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci benzenosulfonianu amlodypiny) oraz 80 mg walsartanu.

Dafiro 5 mg/160 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci benzenosulfonianu amlodypiny) oraz 160 mg walsartanu.

Dafiro 10 mg/160 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci benzenosulfonianu amlodypiny) oraz 160 mg walsartanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Dafiro 5 mg/80 mg tabletki powlekane

Ciemnożółta, okrągła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonymi literami „NVR” po jednej stronie oraz „NV” po drugiej stronie.

Dafiro 5 mg/160 mg tabletki powlekane

Ciemnożółta, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonymi literami „NVR” po jednej stronie oraz „ECE” po drugiej stronie.

Dafiro 10 mg/160 mg tabletki powlekane

Jasnożółta, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonymi literami „NVR” po jednej stronie oraz „UIC” po drugiej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Dafiro jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą monoterapii amlodypiną lub walsartanem.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Dafiro to 1 tabletka na dobę.

Produkt Dafiro 5 mg/80 mg może być podawany pacjentom, u których ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą amlodypiny 5 mg lub walsartanu 80 mg w monoterapii.

Produkt Dafiro 5 mg/160 mg może być podawany pacjentom, u których ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą amlodypiny 5 mg lub walsartanu 160 mg w monoterapii.

Produkt Dafiro 10 mg/160 mg może być podawany pacjentom, u których ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane za pomocą amlodypiny10 mg lub walsartanu 160 mg w monoterapii lub za pomocą produktu Dafiro 5 mg/160 mg.

Produkt Dafiro może być przyjmowany z jedzeniem lub bez.

Przed zmianą na lek złożony o ustalonej dawce, zaleca się indywidualne dostosowanie dawki składników (tj. amlodypiny oraz walsartanu). O ile to klinicznie właściwe, można rozważyć bezpośrednią zmianę z monoterapii na lek złożony o ustalonej dawce.

Dla wygody, pacjenci przyjmujący walsartan i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek/kapsułek mogą otrzymywać produkt Dafiro zawierający te same dawki składników.

Zaburzenia czynności nerek

Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. W umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, zaleca się monitorowanie stężeń potasu i kreatyniny.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu Dafiro jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Dafiro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zaporowymi zaburzeniami dróg żółciowych (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg. Nie ustalono schematu dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współtowarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na amlodypinę lub produkt leczniczy Dafiro, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny w monoterapii lub amlodypiny jako składnika leku złożonego.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

Przy zwiększaniu dawki u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność. U pacjentów nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (patrz punkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na amlodypinę lub produkt leczniczy Dafiro, należy zastosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny w monoterapii lub amlodypiny jako składnika leku złożonego.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Dafiro u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się, aby produkt Dafiro przyjmować z pewną ilością wody.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub cholestaza.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Dafiro z produktami zawierającymi aliskiren jest

przeciwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Ciężkie niedociśnienie.

Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem odpływu komory lewej, stenoza aortalna wysokiego stopnia).

Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca.

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty

4.3 i 4.6).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W badaniach kontrolowanych placebo, u 0,4% pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem leczonym za pomocą produktu Dafiro obserwowano znaczne niedociśnienie. U pacjentów z uaktywnionym układem renina-angiotensyna (np. pacjentów odwodnionych i (lub) z niedoborem soli, otrzymujących duże dawki leków moczopędnych), przyjmujących leki blokujące receptory dla angiotensyny, może wystąpić niedociśnienie objawowe. Zaleca się wyrównanie tego stanu przed podaniem produktu Dafiro lub ścisłą obserwację pacjenta na początku leczenia.

Jeśli wystąpi niedociśnienie związane z leczeniem produktem Dafiro, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, w razie potrzeby, podać dożylnie roztwór soli fizjologicznej. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi.

Hiperkaliemia

Przy równoczesnym stosowaniu preparatów uzupełniających potas, leków moczopędnych oszczędzających potas, substytutów soli zawierających potas, lub innych produktów leczniczych, które mogą zwiększyć stężenie potasu (np. heparyny, itp.), należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produkt Dafiro należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia u pacjentów jednostronnym lub z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę, gdyż u takich pacjentów może się zwiększyć stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy.

Przeszczep nerki

Do chwili obecnej brak doświadczenia związanego z bezpieczeństwem stosowania produktu Dafiro u pacjentów po niedawno przeprowadzonym przeszczepie nerki.

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony a wartości AUC są większe. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Należy zachować szczególną ostrożność podając Dafiro pacjentom z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych.

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg walsartanu.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania produktu Dafiro u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR >30 ml/min/1,73 m2). W umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, zaleca się monitorowanie stężeń potasu i kreatyniny.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni antagonistą angiotensyny II, walsartanem, ponieważ ich układ renina-angiotensyna jest zaburzony przez chorobę podstawową.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, ust, gardła i (lub) języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. U pacjentów, u których wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Dafiro i nie należy go podawać ponownie.

Niewydolność serca/stan po zawale mięśnia sercowego

W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można oczekiwać zmian czynności nerek u osób podatnych. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptorów angiotensyny, było związane z występowaniem skąpomoczu i (lub) postępującej azotemii oraz (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i (lub) śmiercią. Podobne wyniki zgłaszano odnośnie walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z amlodypiną podawaną pacjentom z niewydolnością serca stopnia III i IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart

Association Classification) o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny było związane z częstszymi doniesieniami o obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowania pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.

U pacjentów z zastoinową niewydolnościa serca, leki z grupy antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególna ostrożność u pacjentów ze stenozą mitralną lub znaczącą stenozą aortalną, która nie jest wysokiego stopnia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu

RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.

Dafiro nie był badany w żadnej innej populacji pacjentów poza pacjentami z nadciśnieniem.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje częste dla leku złożonego

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Dafiro i innych produktów leczniczych.

Należy wziąć pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Powszechnie stosowane leki przeciwnadciśnieniowe (np. alfa-adrenolityki, leki moczopędne) i inne produkty lecznicze, które mogą powodować działania niepożądane polegające na obniżeniu ciśnienia krwi (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, alfa-adrenolityki stosowane w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego) mogą nasilać działanie leku złożonego na obniżenie ciśnienia krwi.

Interakcje związane z amlodypiną

Równoczesne stosowanie nie jest zalecane Grejpfrut lub sok grejpfrutowy

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może zwiększyć się jej biodostępność, czego skutkiem może być nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi.

Ostrożność wymagana przy jednoczesnym stosowaniu

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetyce może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4 (leki przeciwdrgawkowe [np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon], ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego)

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując amlodypinę jednocześnie z induktorami CYP3A4.

Symwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg powodowało zwiększenie ekspozycji na symwastatynę o 77%, w porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.

Dantrolen (wlew)

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnie dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.

Należy wziąć pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu Inne

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny, warfaryny lub cyklosporyny.

Interakcje związane z walsartanem

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Lit

Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym walsartanu. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania leków zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku przyjmowania także leków moczopędnych, stosowanie produktu leczniczego Dafiro może prawdopodobnie zwiększyć ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu.

Leki moczopędne oszczędzające potas, preparaty uzupełniające potas, substytuty soli zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeżeli w skojarzeniu z walsartanem przepisywany jest produkt leczniczy wpływający na stężenie potasu, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Ostrożność konieczna podczas jednoczesnego stosowania

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II i NLPZ, może nastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Co więcej, równoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Inhibitory białek wychwytujących (ryfampicyna, cyklosporyna) lub białek wypierających (rytonawir)

Wyniki badania metodą in vitro na komórkach wątroby ludzkiej wskazują, że walsartan jest substratem wątrobowego nośnika wychwytu OATP1B1 i wątrobowego nośnika wypływu MRP2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów nośnika wychwytu (ryfampicyny, cyklosporyny) lub nośnika wypływu (rytonawir) może zwiększać wpływ walsartanu na organizm.

Podwójna blokada układu RAA lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenem

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, leków z grupy ARB lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Inne

W monoterapii walsartanem nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z następującymi substancjami: cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, glibenklamidem.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.

Walsartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Wiadomo, że narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Brak informacji dotyczących stosowania produktu Dafiro w trakcie karmienia piersią, dlatego nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. W trakcie karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych preparatów posiadających lepszy profil bezpieczeństwa.

Płodność

Brak badań klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania produktu Dafiro.

Walsartan

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurów obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci stosujący produkt Dafiro powinni wziąć pod uwagę możliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy i znużenia podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący amlodypinę odczuwa zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania produktu Dafiro oceniano w pięciu kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 5 175 pacjentów, z których 2 613 otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypiną. Następujące działania niepożądane uznano za najczęściej występujące lub najbardziej istotne czy też najcięższe: zapalenie nosogardła, grypa, nadwrażliwość, ból głowy, omdlenia, niedociśnienie ortostatyczne, obrzęk, obrzęk z tworzeniem dołka przy ucisku, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, zmęczenie, nagłe zaczerwienienie twarzy, osłabienie, uderzenia gorąca.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane uporządkowano według częstości zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

 

Klasyfikacja

 

Działania niepożądane

 

Częstość

 

 

układów i

 

 

Dafiro

Amlody-

Walsartan

 

narządów

 

 

 

pina

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Zakażenia i

Zapalenie części nosogardła

Często

--

--

zarażenia

Grypa

Często

--

--

pasożytnicze

 

 

 

 

Zaburzenia krwi i

Zmniejszenie stężenia

--

--

Nieznana

układu chłonnego

hemoglobiny i wartości

 

 

 

 

 

 

hematokrytu

 

 

 

 

 

 

Leukopenia

--

Bardzo

--

 

 

 

 

 

rzadko

 

 

 

 

Neutropenia

--

--

Nieznana

 

 

 

Małopłytkowość,

--

Bardzo

Nieznana

 

 

 

występująca niekiedy z

 

rzadko

 

 

 

 

plamicą

 

 

 

Zaburzenia układu

Nadwrażliwość

Rzadko

Bardzo

Nieznana

immunologicznego

 

 

rzadko

 

Zaburzenia

Brak łaknienia

Niezbyt

--

--

metabolizmu i

 

często

 

 

odżywiania

Hiperkalcemia

Niezbyt

--

--

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

Hiperglikemia

--

Bardzo

--

 

 

 

 

 

rzadko

 

 

 

 

Hiperlipidemia

Niezbyt

--

--

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

Hiperurykemia

Niezbyt

--

--

 

 

 

 

często

 

 

 

 

 

Hipokaliemia

Często

--

--

 

 

 

Hiponatremia

Niezbyt

--

--

 

 

 

 

często

 

 

Zaburzenia

Depresja

--

Niezbyt

--

psychiczne

 

 

często

 

 

 

 

Uczucie lęku

Rzadko

--

 

 

 

 

Bezsenność/zaburzenia snu

--

Niezbyt

--

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

Zmiany nastroju

--

Niezbyt

--

 

 

 

 

 

często

 

 

 

 

Dezorientacja

--

Rzadko

--

Zaburzenia układu

Zaburzona koordynacja

Niezbyt

--

--

nerwowego

ruchów

często

 

 

 

Zawroty głowy

Niezbyt

Często

--

 

 

często

 

 

 

Zawroty głowy związane ze

Niezbyt

--

--

 

zmianą pozycji ciała

często

 

 

 

Zaburzenia smaku

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Zespół pozapiramidowy

--

Nieznana

--

 

Ból głowy

Często

Często

--

 

Wzmożone napięcie

--

Bardzo

--

 

 

 

rzadko

 

 

Parestezje

Niezbyt

Niezbyt

--

 

 

często

często

 

 

Neuropatia obwodowa,

--

Bardzo

--

 

neuropatia

 

rzadko

 

 

Senność

Niezbyt

Często

--

 

 

często

 

 

 

Omdlenia

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Drżenie

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Niedoczulica

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

Zaburzenia oka

Zaburzenia widzenia

Rzadko

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Pogorszenie widzenia

Niezbyt

Niezbyt

--

 

 

często

często

 

Zaburzenia ucha i

Szum uszny

Rare

Niezbyt

--

błędnika

 

 

często

 

 

Zawroty głowy

Niezbyt

--

Niezbyt

 

 

często

 

często

Zaburzenia serca

Kołatanie serca

Niezbyt

Często

--

 

 

często

 

 

 

Omdlenia

Rzadko

--

--

 

Tachykardia

Niezbyt

--

--

 

 

często

 

 

 

Arytmie (w tym

--

Bardzo

--

 

bradykardia, częstoskurcz

 

rzadko

 

 

komorowy i migotanie

 

 

 

 

przedsionków)

 

 

 

 

Zawał mięśnia sercowego

--

Bardzo

--

 

 

 

rzadko

 

Zaburzenia

Nagłe zaczerwienienie

--

Często

--

naczyniowe

twarzy

 

 

 

 

Niedociśnienie

Rzadko

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Niedociśnienie ortostatyczne

Niezbyt

--

--

 

 

często

 

 

 

Zapalenie naczyń

--

Bardzo

Nieznana

 

 

 

rzadko

 

Zaburzenia układu

Kaszel

Niezbyt

Bardzo

Niezbyt

oddechowego, klatki

 

często

rzadko

często

piersiowej i

Duszność

--

Niezbyt

--

śródpiersia

 

 

często

 

 

Ból gardła i krtani

Niezbyt

--

--

 

 

często

 

 

 

Zapalenie błony śluzowej

--

Niezbyt

--

 

nosa

 

często

 

Zaburzenia żołądka i

Uczucie dyskomfortu w

Niezbyt

Często

Niezbyt

jelit

jamie brzusznej, ból w

często

 

często

 

nadbrzuszu

 

 

 

 

Zmiana rytmu wypróżnień

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Zaparcie

Niezbyt

--

--

 

 

często

 

 

 

Biegunka

Niezbyt

Niezbyt

--

 

 

często

często

 

 

Suchość błony śluzowej

Niezbyt

Niezbyt

--

 

jamy ustnej

często

często

 

 

Zmniejszony apetyt

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Nieżyt błony śluzowej

--

Bardzo

--

 

żołądka

 

rzadko

 

 

Przerost dziąseł

--

Bardzo

--

 

 

 

rzadko

 

 

Nudności

Niezbyt

Często

--

 

 

często

 

 

 

Zapalenie trzustki

--

Bardzo

--

 

 

 

rzadko

 

 

Wymioty

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

Zaburzenia wątroby

Nieprawidłowe wyniki prób

--

Bardzo

Nieznana

i dróg żółciowych

czynnościowych wątroby,

 

rzadko*

 

 

łącznie ze zwiększeniem

 

 

 

 

stężenia bilirubiny we krwi

 

 

 

 

Zapalenie wątroby

--

Bardzo

--

 

 

 

rzadko

 

 

Cholestaza

--

Bardzo

--

 

wewnątrzwątrobowa,

 

rzadko

 

 

żółtaczka

 

 

 

Zaburzenia skóry i

Łysienie

--

Niezbyt

--

tkanki podskórnej

 

 

często

 

 

Obrzęk naczynioruchowy

--

Bardzo

Nieznana

 

 

 

rzadko

 

 

Pęcherzowe zapalenie skóry

--

--

Nieznana

 

Rumień

Niezbyt

--

--

 

 

często

 

 

 

Rumień wielopostaciowy

--

Bardzo

--

 

 

 

rzadko

 

 

Wykwit

Rzadko

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Nadmierne pocenie się

Rzadko

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Reakcje nadwrażliwości na

--

Niezbyt

--

 

światło

 

często

 

 

Świąd

Rzadko

Niezbyt

Nieznana

 

 

 

często

 

 

Plamica

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Wysypka

Niezbyt

Niezbyt

Nieznana

 

 

często

często

 

 

Odbarwienie skóry

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Pokrzywka i inne formy

--

Bardzo

--

 

wysypki

 

rzadko

 

 

Złuszczające zapalenie skóry

--

Bardzo

--

 

 

 

rzadko

 

 

Zespół Stevens-Johnsona

--

Bardzo

--

 

 

 

rzadko

 

 

Obrzęk Quinckego

--

Bardzo

--

 

 

 

rzadko

 

Zaburzenia

Ból stawów

Niezbyt

Niezbyt

--

mięśniowo-

 

często

często

 

szkieletowe i tkanki

Ból pleców

Niezbyt

Niezbyt

--

łącznej

 

często

często

 

 

Obrzęk stawów

Niezbyt

--

--

 

 

często

 

 

 

Skurcz mięśni

Rzadko

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Ból mięśniowy

--

Niezbyt

Nieznana

 

 

 

często

 

 

Obrzęk kostek

--

Często

--

 

Uczucie ciężkości

Rzadko

--

--

Zaburzenia nerek i

Zwiększenie stężenia

--

--

Nieznana

dróg moczowych

kreatyniny we krwi

 

 

 

 

Zaburzenia mikcji

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Oddawanie moczu w nocy

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Częstomocz

Rzadko

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Wielomocz

Rzadko

--

--

 

Niewydolność nerek i

--

--

Nieznana

 

zaburzenia czynności nerek

 

 

 

Zaburzenia układu

Impotencja

--

Niezbyt

--

rozrodczego i piersi

 

 

często

 

 

Zaburzenia erekcji

Rzadko

--

--

 

Ginekomastia

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

Zaburzenia ogólne i

Osłabienie

Często

Niezbyt

--

stany w miejscu

 

 

często

 

podania

Niepokój, złe samopoczucie

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Zmęczenie

Często

Często

Niezbyt

 

 

 

 

często

 

Obrzęk twarzy

Często

--

--

 

Nagłe zaczerwienienie

Często

--

--

 

twarzy, napady

 

 

 

 

zaczerwienienia twarzy

 

 

 

 

Ból w klatce piersiowej

--

Niezbyt

--

 

niezwiązany z sercem

 

często

 

 

Obrzęk

Często

Często

--

 

Obrzęk obwodowy

Często

--

--

 

Ból

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Obrzęk tworzący dołek przy

Często

--

--

 

ucisku

 

 

 

Badania

Zwiększenie stężenia potasu

--

--

Nieznana

diagnostyczne

we krwi

 

 

 

 

Zwiększenie masy ciała

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

 

Zmniejszenie masy ciała

--

Niezbyt

--

 

 

 

często

 

*W większości przypadków odpowiadające cholestazie

Dodatkowe informacje na temat leku złożonego

Obrzęki obwodowe, znane działanie niepożądane amlodypiny, obserwowano na ogół rzadziej u pacjentów otrzymujących lek złożony zawierający amlodypinę i walsartan niż u pacjentów otrzymujących samą amlodypinę. W kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, częstość występowania obrzęków obwodowych była następująca:

% pacjentów, u których

Walsartan (mg)

 

 

 

 

 

 

 

wystąpiły obrzęki obwodowe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

 

2,4

 

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

 

5,4

 

2,4

 

3,9

 

Amlodypina

 

 

3,1

 

4,8

 

2,3

 

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10,3

 

 

n.d

 

n.d

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Średnia częstość występowania obrzęków obwodowych po równomiernym rozłożeniu na wszystkie dawki wynosiła 5,1% dla leku złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan.

Amlodypina Często Niezbyt często
Rzadko
Bardzo rzadko

Dodatkowe informacje o poszczególnych składnikach

Działania niepożądane, opisane wcześniej dla każdego ze składników osobno (amlodypiny lub walsartanu), mogą być również potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu Dafiro, nawet, jeśli nie występowały one w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Senność, zawroty głowy, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, obrzęk kostek. Bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja, drżenie, zaburzenia smaku, omdlenia, niedoczulica, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie), szumy uszne, niedociśnienie, duszność, nieżyt nosa, wymioty, niestrawność, łysienie, plamica, zmiana koloru skóry, wzmożona potliwość, świąd, wykwit skórny, bóle mięśni, skurcze mięśni, ból, zaburzenia mikcji, zwiększona częstość oddawania moczu, impotencja, ginekomastia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała.

Dezorientacja.

Leukocytopenia, małopłytkowość, reakcje alergiczne, hiperglikemia, wzmożone napięcie, neuropatia obwodowa, zawał serca, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanie przedsionków), zapalenie naczyń, zapalenie trzustki, nieżyt żołądka, przerost dziąseł, zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych*, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevens- Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło.

* w większości przypadków odpowiadające cholestazie

Wyjątkowo zgłaszano przypadki zespołu pozapiramidowego.

Walsartan

Nie znana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość, zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi, zwiększenie wartości określających czynność wątroby w tym zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy krwi, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, obrzęk naczynioruchowy, ból mięśni, zapalenie naczyń, nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Objawy

Brak doświadczeń z przedawkowaniem produktu Dafiro. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może objawiać się nadmiernym rozszerzeniem naczyń obwodowych i, ewentualnie, częstoskurczem odruchowym. Opisywano znaczne i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie układowe, mogące prowadzić do wstrząsu, zakończonego zejściem śmiertelnym.

Leczenie

Jeśli spożycie nastąpiło niedawno, można spowodować wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka. Podanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub 2 godziny po zażyciu amlodypiny wykazało znaczne zmniejszenie absorpcji tej substancji. Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu Dafiro wymaga aktywnego leczenia wspomagającego układ krążenia, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia

kończyn, i utrzymywania odpowiedniej objętości płynu w układzie krążenia, i oddawanego moczu. W celu odbudowania napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi, można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Glukonian wapnia podany dożylnie może być korzystny dla odwrócenia skutków blokady kanału wapniowego.

Zarówno walsartan jak i amlodypina nie dają się usunąć poprzez hemodializę.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści angiotensyny II, leki złożone; antagoniści angiotensyny II i leki blokujące kanały wapniowe, kod ATC: C09DB01

Produkt Dafiro łączy dwa składniki przeciwnadciśnieniowe o dopełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: amlodypina należy do grupy antagonistów kanału wapniowego, a walsartan do grupy leków będących antagonistami angiotensyny II. Kombinacja tych substancji wykazuje dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe, zmniejszając ciśnienie krwi w większym stopniu, niż każdy ze składników osobno.

Amlodypina/Walsartan

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addycyjne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawki terapeutycznej. Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez 24 godziny.

Badania kontrolowane placebo

Ponad 1 400 pacjentów z nadciśnieniem otrzymywało produkt Dafiro jeden raz na dobę w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badania włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej 95 i <110 mmHg). Pacjenci wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego – z niewydolnością serca, cukrzycą typu I i źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz dodatnim wywiadem w kierunku zawału serca lub udaru w ciągu ostatniego roku – zostali wykluczeni z badania.

Badania kontrolowane substancją czynną, u pacjentów, którzy nie reagowali na monoterapię

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą walsartanu w dawce 160 mg, u 75% pacjentów leczonych lekiem złożonym amlodypina/walsartan w dawce 10 mg/160 mg i 62% pacjentów leczonych amlodypiną/walsartanem w dawce 5 mg/160 mg, w porównaniu do 53% pacjentów pozostających na leczeniu walsartanem w dawce 160 mg. Dodanie 10 mg i 5 mg amlodypiny powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg, w porównaniu z pacjentami pozostającymi tylko na leczeniu walsartanem w dawce 160 mg.

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym substancja czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą amlodypiny w dawce 10 mg, u 78% pacjentów leczonych lekiem złożonym amlodypina/walsartan w dawce 10 mg/160 mg, w porównaniu do 67% pacjentów pozostających na leczeniu amlodypiną w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o

2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami pozostającymi tylko na leczeniu amlodypiną w dawce

10 mg.

Produkt Dafiro badano również w kontrolowanym substancją czynną badaniu z udziałem

130 pacjentów z nadciśnieniem, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg. W tym badaniu (wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg), dawkowanie produktu Dafiro 5 mg/160 mg zwiększone do 10 mg/160 mg spowodowało obniżenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg przy podawaniu lizynoprylu/hydrochlorotiazydu w dawce 10 mg/12,5 mg zwiększonej do 20 mg/12,5 mg.

W dwóch długookresowych badaniach, działanie produktu Dafiro utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie produktu Dafiro nie wiązało się z szybkim wzrostem ciśnienia krwi.

Wiek, płeć, rasa lub wskaźnik masy ciała (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nie mają wpływu na reakcję na leczenie produktem Dafiro.

Produktu Dafiro nie badano w żadnej innej populacji pacjentów poza pacjentami z nadciśnieniem. Walsartan badano u pacjentów po przebytym zawale serca i z niewydolnością serca. Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.

Amlodypina

Amlodypina - składnik produktu Dafiro hamuje wejście jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodując zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu.

Stężenia w osoczu korelują z działaniem zarówno u młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny skutkowały zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.

Podobnie jak w przypadku innych leków blokujących kanały wapniowe, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczonych amlodypiną na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, u ludzi nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.

Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Podczas randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania chorobowości i śmiertelności prowadzonego pod nazwą ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) dokonano porównania nowszych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę

(antagonisty kanałów wapniowych) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitora ACE) jako leczenia pierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlortalidonu w dawce

12,5-25 mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.

Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których następnie poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału serca niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią z użyciem chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Walsartan

Walsartan jest doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II podtyp receptora AT1. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu wynikające z zablokowania receptora AT1 za pomocą walsartanu, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co, jak się wydaje, równoważy efekty pobudzenia receptora AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej cząstkowej aktywności jako agonista dla receptora AT1 i ma znacznie (około 20 000-krotnie) większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.

Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), znanej również jako kininaza II, która zamienia angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE i wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, istnieje małe prawdopodobieństwo, by leki z grupy antagonistów angiotensyny II były związane z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas leczenia inhibitorem ACE, 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny cierpiało na kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p <0,05). Walsartan nie łączy się z ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, istotnych dla procesu regulacji układu krążenia.

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem prowadziło do spadku ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi jest osiągany w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy jakiejkolwiek dawce jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z nawrotem nadciśnienia lub innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z lekami z grupy ARB.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano

zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych

leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB (patrz punkt 4.4).

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub leku z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało

przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo- naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie

i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość

Amlodypina i walsartan charakteryzują się farmakokinetyką liniową.

Produkt złożony amlodypina/walsartan

Po doustnym podaniu produktu Dafiro, maksymalne stężenie walsartanu i amlodypiny w osoczu osiągane jest odpowiednio po 3 i 6-8 godzinach. Szybkość i zakres wchłaniania produktu Dafiro odpowiadają biodostępności walsartanu i amlodypiny podanym w postaci oddzielnych tabletek.

Amlodypina

Wchłanianie: Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.

Dystrybucja: Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z amlodypiną wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm: Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja: Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania fazy eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są po stałym podawaniu przez 7-8 dni. Dziesięć procent wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów zostaje wydalone z moczem.

Walsartan

Wchłanianie: Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) - o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie pacjentów po posiłku i w grupie pacjentów na czczo. Zmniejszeniu AUC nie towarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, i dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez.

Dystrybucja: Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.

Metabolizm: Walsartan nie ulega znacznym przekształceniom, tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksy metabolit w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.

Eliminacja: Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 h i t½ß około

9 h). Większość walsartanu jest wydalana z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około

2 l/h, a klirens nerkowy - 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat)

Brak danych farmakokinetycznych w populacji pediatrycznej.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego też w przypadku zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny. Zgodnie z oczekiwaniami w przypadku produktu, którego klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z chorobami wątroby

(patrz punkt 4.2).

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Amlodypina/Walsartan

Działania niepożądane obserwowane w badaniach na zwierzętach, które mogą mieć znaczenie kliniczne, są następujące:

U samców szczura obserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka w wyniku narażenia na około 1,9 (walsartan) i 2,6 (amlodypina)-krotność dawki klinicznej wynoszącej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Przy wyższych narażeniach, stwierdzono owrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka, zarówno u samic, jak i u samców. Podobne zmiany obserwowano również w grupie samego walsartanu (narażenie 8,5-11,0-krotne w stosunku do dawki klinicznej walsartanu 160 mg).

Zwiększenie częstości występowania i ciężkości bazofilii/szkliwienia i rozstrzeni kanalików nerkowych, występowania wałeczków nerkowych, jak również śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego i przerostu błony śluzowej tętniczek stwierdzano w wyniku narażenia na 8-13 (walsartan) i 7-8 (amlodypina)-krotność dawek klinicznych walsartanu 160 mg i 10 mg amlodypiny. Podobne zmiany odnotowano w grupie samego walsartanu (narażenie na 8,5-11,0-krotność dawki klinicznej walsartanu 160 mg).

W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu u szczurów, zauważono zwiększoną częstość występowania rozszerzonych moczowodów, zaburzeń rozwoju ośrodków kostnienia mostka i nie skostniałych paliczków kończyn przednich w wyniku narażenia na około 12 (walsartan) i 10 (amlodypina)-krotność dawki klinicznej walsartanu 160 mg i 10 mg amlodypiny. Rozszerzone moczowody obserwowano również w grupie samego walsartanu (narażenie na 12-krotność dawki klinicznej walsartanu 160 mg). W tym badaniu stwierdzono zaledwie słabe objawy toksyczności u matki (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3- (walsartan) i 4- (amlodypina)-krotność dawki stosowanej klinicznie (w oparciu o AUC).

Dla pojedynczych składników, nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze.

Amlodypina

Toksyczny wpływ na płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach mniej więcej 50-kronie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w mg/m2 powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.

*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.

Walsartan

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów dawki toksyczne u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów obniżenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do

600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała

60 kg).

U małp marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.

W obu gatunkach zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma odniesienia.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Dafiro 5 mg/80 mg tabletki powlekane

Rdzeń:

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon typu A

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 4000

Talk

Dafiro 5 mg/160 mg tabletki powlekane

Rdzeń:

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon typu A

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172)

Makrogol 4000 Talk

Dafiro 10 mg/160 mg tabletki powlekane

Rdzeń:

Celuloza mikrokrystaliczna

Krospowidon typu A

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)

Makrogol 4000 Talk

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

3 lata.

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z PCV/PVDC. Jeden blister zawiera 7, 10 lub 14 tabletek powlekanych.

Wielkość opakowań: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 lub 280 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 280 (4x70 lub 20x14) tabletek powlekanych.

PVC/PVDC blister perforowany podzielny na dawki pojedyncze. Jeden blister zawiera 7, 10 lub 14 tabletek powlekanych.

Wielkość opakowań: 56, 98 lub 280 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

7.PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Wielka Brytania

8.NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Dafiro 5 mg/80 mg tabletki powlekane

EU/1/06/371/001

EU/1/06/371/002

EU/1/06/371/003

EU/1/06/371/004

EU/1/06/371/005

EU/1/06/371/006

EU/1/06/371/007

EU/1/06/371/008

EU/1/06/371/025

EU/1/06/371/026

EU/1/06/371/027

EU/1/06/371/034

EU/1/06/371/037

Dafiro 5 mg/160 mg tabletki powlekane

EU/1/06/371/009

EU/1/06/371/010

EU/1/06/371/011

EU/1/06/371/012

EU/1/06/371/013

EU/1/06/371/014

EU/1/06/371/015

EU/1/06/371/016

EU/1/06/371/028

EU/1/06/371/029

EU/1/06/371/030

EU/1/06/371/035

EU/1/06/371/038

Dafiro 10 mg/160 mg tabletki powlekane

EU/1/06/371/017

EU/1/06/371/018

EU/1/06/371/019

EU/1/06/371/020

EU/1/06/371/021

EU/1/06/371/022

EU/1/06/371/023

EU/1/06/371/024

EU/1/06/371/031

EU/1/06/371/032

EU/1/06/371/033

EU/1/06/371/036

EU/1/06/371/039

9.DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu : 16 stycznia 2007 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia : 16 stycznia 2012 r.

10.DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę