Polish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Charakterystyka produktu leczniczego - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Nazwa lekarstwaDaklinza
Kod ATCJ05AX14
Substancjadaclatasvir dihydrochloride
ProducentBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8.

1.NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Daklinza 30 mg tabletki powlekane

Daklinza 60 mg tabletki powlekane

Daklinza 90 mg tabletki powlekane

2.SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Daklinza 30 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera dichlorowodorek daklataswiru, co odpowiada 30 mg daklataswiru.

Daklinza 60 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera dichlorowodorek daklataswiru, co odpowiada 60 mg daklataswiru.

Daklinza 90 mg tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera dichlorowodorek daklataswiru, co odpowiada 90 mg daklataswiru.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda 30-mg tabletka powlekana zawiera 58 mg laktozy (w postaci bezwodnej). Każda 60-mg tabletka powlekana zawiera 116 mg laktozy (w postaci bezwodnej). Każda 90-mg tabletka powlekana zawiera 173 mg laktozy (w postaci bezwodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Daklinza 30 mg tabletki powlekane

Zielona, obustronnie wypukła, pięciokątna tabletka o wymiarach 7,2 mm x 7,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „BMS” na jednej stronie i „213” na drugiej stronie.

Daklinza 60 mg tabletki powlekane

Jasnozielona, obustronnie wypukła, pięciokątna tabletka o wymiarach 9,1 mm x 8,9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „BMS” na jednej stronie i „215” na drugiej stronie.

Daklinza 90 mg tabletki powlekane

Jasnozielona, obustronnie wypukła, okrągła tabletka o średnicy 10,16 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „BMS” na jednej stronie i „011” na drugiej stronie.

4.SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Daklinza jest wskazany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

Wpływ na określone genotypy HCV, patrz punkty 4.4 i 5.1.

4.2Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Daklinza powinno być rozpoczęte i kontrolowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Daklinza wynosi 60 mg raz na dobę; należy ją przyjmować doustnie, niezależnie od posiłków.

Produkt leczniczy Daklinza musi być stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Daklinza należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych innych produktów stosowanych w danym schemacie leczenia.

Tabela 1: Zalecane leczenie skojarzone produktem leczniczym Daklinza w terapii bez interferonu

Populacja pacjentów*

 

Schemat i czas trwania leczenia

 

 

 

 

HCV GT 1 lub 4

Pacjenci bez marskości wątroby

 

Daklinza + sofosbuwir przez 12 tygodni

 

 

 

Pacjenci z marskością wątroby

 

 

CP A lub B

 

Daklinza + sofosbuwir + rybawiryna przez 12 tygodni

 

 

lub

 

 

Daklinza + sofosbuwir (bez rybawiryny) przez

 

 

24 tygodnie

CP C

 

Daklinza + sofosbuwir +/- rybawiryna przez

 

 

24 tygodnie

 

 

(patrz punkty 4.4 i 5.1)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Pacjenci bez marskości wątroby

 

Daklinza + sofosbuwir przez 12 tygodni

 

 

 

Pacjenci z marskością wątroby

 

Daklinza + sofosbuwir +/- rybawiryna przez

 

 

24 tygodnie

 

 

(patrz punkt 5.1)

 

 

Nawrót zakażenia HCV po przeszczepieniu wątroby (GT 1, 3 lub 4)

Pacjenci bez marskości wątroby

 

Daklinza + sofosbuwir + rybawiryna przez 12 tygodni

 

 

(patrz punkt 5.1)

 

 

 

Tabela 1: Zalecane leczenie skojarzone produktem leczniczym Daklinza w terapii bez interferonu

Populacja pacjentów*

Schemat i czas trwania leczenia

 

 

Pacjenci z marskością wątroby klasy A

 

lub B wg CP

Daklinza + sofosbuwir + rybawiryna przez 12 tygodni

GT 1 lub 4

Daklinza + sofosbuwir +/- rybawiryna przez

GT 3

24 tygodnie

 

 

Pacjenci z marskością wątroby klasy C

Daklinza + sofosbuwir +/- rybawiryna przez

wg CP

24 tygodnie

 

(patrz punkty 4.4 i 5.1)

GT: Genotyp; CP: skala Childa-Pugha

*Dotyczy pacjentów równocześnie zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Zalecenia dotyczące dawkowania z lekami przeciwwirusowymi stosowanymi w leczeniu HIV, patrz punkt 4.5.

Daklinza + peginterferon alfa + rybawiryna

Ten schemat stanowi rekomendowany schemat alternatywny dla pacjentów zakażonych genotypem 4, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością watroby. Produkt leczniczy Daklinza należy podawać przez 24 tygodnie w skojarzeniu z podawanym przez 24-48 tygodni peginterferonem alfa oraz rybawiryną:

-Jeżeli miano RNA HCV pozostaje niewykrywalne zarówno w 4. tygodniu, jak i w 12. tygodniu leczenia, wówczas wszystkie 3 składniki schematu należy podawać przez łącznie 24 tygodnie.

-W przypadku osiągnięcia niewykrywalnego miana RNA HCV, lecz nie w obu badanych tygodniach leczenia 4. i 12., należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Daklinza po 24 tygodniach, a peginterferon alfa i rybawirynę podawać nadal, przez łącznie 48 tygodni.

Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny

Dawka rybawiryny stosowana w połączeniu z produktem leczniczym Daklinza jest zależna od masy ciała (1000 lub 1200 mg u pacjentów o masie ciała odpowiednio <75 kg lub ≥75 kg). Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla rybawiryny.

U pacjentów z marskością wątroby klasy A, B lub C wg skali Childa-Pugha lub z nawrotem zakażenia HCV po przeszczepieniu wątroby zalecana początkowa dawka rybawiryny wynosi 600 mg na dobę podczas posiłków. Jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana, można ją stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (w zależności od tego, czy masa ciała jest mniejsza, czy większa niż 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, na podstawie wyników oznaczeń stężenia hemoglobiny i klirensu kreatyniny (patrz Tabela 2).

Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny w schemacie jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Daklinza u pacjentów z marskością wątroby lub po przeszczepieniu wątroby

Wartość parametru laboratoryjnego/Kryteria

Wytyczne dotyczące dawkowania

kliniczne

rybawiryny

Hemoglobina

 

>12 g/dl

600 mg na dobę

>10 do 12 g/dl

400 mg na dobę

>8,5 do 10 g/dl

200 mg na dobę

8,5 g/dl

Odstawić rybawirynę

Klirens kreatyniny

 

 

 

 

 

Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny w schemacie jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Daklinza u pacjentów z marskością wątroby lub po przeszczepieniu wątroby

Wartość parametru laboratoryjnego/Kryteria

Wytyczne dotyczące dawkowania

kliniczne

rybawiryny

>50 ml/min

Postępować zgodnie z powyższymi

 

zaleceniami dla hemoglobiny

>30 do 50 ml/min

200 mg co drugi dzień

30 ml/min lub hemodializy

Odstawić rybawirynę

 

 

Modyfikacja dawki, przerwanie i zaprzestanie leczenia

Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego Daklinza w związku z wystąpieniem działań niepożądanych. Jeżeli z uwagi na działania niepożądane niezbędne jest przerwanie leczenia składnikami schematu, produktu leczniczego Daklinza nie wolno podawać w monoterapii.

Nie ma wytycznych dotyczących zaprzestania leczenia wirusologicznego, odnoszących się do skojarzonego stosowania produktu leczniczego Daklinza z sofosbuwirem.

Zaprzestanie leczenia u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia produktem Daklinza, peginterferonem alfa i rybawiryną

Jest mało prawdopodobne, aby pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia osiągnęli trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR); dlatego zaleca się zaprzestanie leczenia u tych pacjentów. Wartości progowe wiremii RNA HCV, od których należy zaprzestać leczenia

(tj. wytyczne dotyczące zaprzestania leczenia) przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 3: Wytyczne dotyczące zaprzestania leczenia pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną w trakcie leczenia produktem leczniczym Daklinza w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

RNA HCV

Postępowanie

 

 

Tydzień leczenia 4: >1000 j.m./ml

Odstawić produkt leczniczy Daklinza, peginterferon alfa

 

i rybawirynę

 

 

Tydzień leczenia 12: ≥25 j.m./ml

Odstawić produkt leczniczy Daklinza, peginterferon alfa

 

i rybawirynę

 

 

Tydzień leczenia 24: ≥25 j.m./ml

Odstawić peginterferon alfa i rybawirynę (leczenie

 

produktem Daklinza kończy się w 24. tygodniu)

 

 

Zalecenia dotyczące dawki w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków Silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4)

Dawkę produktu leczniczego Daklinza należy zmniejszyć do 30 mg raz na dobę w wypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Umiarkowane induktory CYP3A4

Dawkę produktu leczniczego Daklinza należy zwiększyć do 90 mg raz na dobę w wypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Patrz punkt 4.5.

Pominięcie dawek

Należy poinstruować pacjentów, aby w razie pominięcia dawki produktu leczniczego Daklinza przyjęli dawkę jak najszybciej, jeżeli nie minęło 20 godzin od zaplanowanego terminu przyjęcia dawki. Jeżeli jednak pacjent przypomni sobie o nieprzyjęciu dawki po upływie 20 godzin od zaplanowanego terminu, należy pominąć tę dawkę i przyjąć kolejną w odpowiednim czasie.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Daklinza u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Daklinza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek dowolnego stopnia (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Daklinza u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha, punktacja 5-6), umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha, punktacja 7-9) lub ciężkimi (klasa C wg skali Childa-Pugha, punktacja ≥10) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Daklinza u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Daklinza należy przyjmować doustnie, niezależnie od posiłków. Pacjentów należy poinstruować, aby połykali tabletki w całości. Tabletki powlekanej nie należy rozgryzać ani kruszyć ze względu na nieprzyjemny smak substancji czynnej.

4.3Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi silnie indukującymi cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i transporter glikoproteiny P (P-gp), przez co mogącymi doprowadzić do zmniejszonej ekspozycji i obniżenia skuteczności produktu leczniczego Daklinza. Do takich substancji czynnych należą m.in. fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, podawany ogólnoustrojowo deksametazon i preparaty ziołowe dziurawca (Hypericum perforatum).

4.4Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu leczniczego Daklinza nie należy stosować w monoterapii. Produkt leczniczy Daklinza należy stosować w połączeniu z innymi produktami leczniczymi wskazanymi do leczenia przewlekłego zakażenia HCV (patrz punkty 4.1 i 4.2).

Ciężka bradykardia i blok serca

Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt Daklinza stosowano w skojarzeniu z sofosbuwirem i jednocześnie podawano amiodaron z innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca lub bez nich. Mechanizmu działania nie ustalono.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu zostało ograniczone w toku klinicznej części opracowywania kombinacji sofosbuwiru i bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (ang. direct-acting antivirals, DAA). Przypadki te są potencjalnie zagrażające życiu, dlatego amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Daklinza i sofosbuwir wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, po rozpoczęciu stosowania produktu Daklinza w skojarzeniu z sofosbuwirem zaleca się dokładne kontrolowanie pacjentów. Pacjentów, u których zidentyfikowano duże ryzyko bradyarytmii, należy stale kontrolować przez 48 godzin w odpowiednich warunkach klinicznych.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również odpowiednio kontrolować pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Daklinza w skojarzeniu z sofosbuwirem.

Należy również powiadomić pacjentów przyjmujących produkt Daklinza z sofosbuwirem w skojarzeniu z amiodaronem lub innymi lekami zmniejszającymi częstość uderzeń serca o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności pilnego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia.

Wpływ na określone genotypy

Odnośnie schematów zalecanych dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2. Odnośnie wpływu wirusologicznego oraz klinicznego na określone genotypy, patrz punkt 5.1.

Dane przemawiające za leczeniem zakażenia genotypem 2 produktem Daklinza i sofosbuwirem są ograniczone.

Dane z badania ALLY-3 (AI444218) uzasadniają zastosowanie 12-tygodniowego okresu leczenia produktem Daklinza w połączeniu z sofosbuwirem u wcześniej nieleczonych i wcześniej leczonych pacjentów bez marskości wątroby z zakażeniem genotypem 3. U pacjentów z marskością wątroby stwierdzono niższe wartości SVR (patrz punkt 5.1). Dane z programów podawania leku ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use), w których uczestniczyli pacjenci z zakażeniem genotypem 3 i marskością wątroby, uzasadniają stosowanie u nich produktu Daklinza w połączeniu sofosbuwirem przez 24 tygodnie. Znaczenie dodania rybawiryny do tego schematu jest niejasne (patrz punkt 5.1).

Dane kliniczne potwierdzające zasadność stosowania produktu leczniczego Daklinza i sofosbuviru u pacjentów zakażonych wirusem HCV genotypu 4 i 6 są ograniczone. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z genotypem 5 (patrz punkt 5.1).

Pacjenci z chorobą wątroby klasy C wg skali Childa-Pugha

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Daklinza w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów z chorobą wątroby klasy C wg skali Childa-Pugha określono w badaniu klinicznym ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuwir + rybawiryna przez 12 tygodni); jednak wskaźniki SVR były niższe niż u pacjentów z chorobą klasy A i B wg skali Childa-Pugha. Dlatego u pacjentów z chorobą klasy C wg skali Childa-Pugha proponuje się schemat leczenia zachowawczego obejmujący produkt leczniczy Daklinza + sofosbuwir +/- rybawirynę przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rybawirynę można dołączyć na podstawie oceny klinicznej danego pacjenta.

Równoczesne zakażenie HCV i HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B)

W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

Ponowne leczenie daklataswirem

Nie ustalono skuteczności stosowania produktu leczniczego Daklinza, jako składnika schematu ponownego leczenia, u pacjentów z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor NS5A.

Wymagania dotyczące ciąży i antykoncepcji

Produktu leczniczego Daklinza nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji należy kontynuować jeszcze przez 5 tygodni po zakończeniu leczenia produktem Daklinza (patrz punkt 4.6).

W wypadku stosowania produktu leczniczego Daklinza w skojarzeniu z rybawiryną należy uwzględnić przeciwwskazania i ostrzeżenia dla tego produktu leczniczego. Wykazano istotne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę; z tego powodu należy zachować szczególną ostrożność, by zapobiec zajściu w ciążę przez

kobiety stosujące rybawirynę oraz partnerki mężczyzn stosujących ten lek (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla rybawiryny).

Interakcje z produktami leczniczymi

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Daklinza może powodować zmiany stężenia innych produktów leczniczych, a inne produkty lecznicze mogą powodować zmiany stężenia daklataswiru. W punkcie 4.3 przedstawiono wykaz produktów leczniczych, których podawanie równocześnie z produktem leczniczym Daklinza jest przeciwwskazane ze względu na możliwą utratę efektu terapeutycznego. W punkcie 4.5 przedstawiono potwierdzone oraz inne potencjalnie istotne interakcje pomiędzy lekami.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Daklinza nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania w tej populacji.

Ważne informacje dotyczące niektórych składników produktu leczniczego Daklinza

Daklinza zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lappa lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.3)

Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Daklinza w połączeniu z produktami leczniczymi, które silnie indukują CYP3A4 i P-gp, np. z fenytoiną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenobarbitalem, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, podawanym ogólnoustrojowo deksametazonem oraz preparatami ziołowymi dziurawca (Hypericum perforatum), przez co mogącymi doprowadzić do zmniejszonej ekspozycji na produkt leczniczy Daklinza i obniżenia jego skuteczności.

Potencjalne interakcje z innymi produktami leczniczymi

Daklataswir jest substratem CYP3A4, P-gp i transportera kationów organicznych (OCT) 1. Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 i P-gp mogą zmniejszać stężenie daklataswiru w osoczu i jego działanie terapeutyczne. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp jest przeciwwskazane, a w razie jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 i P-gp zaleca się dostosowanie dawki produktu leczniczego Daklinza (patrz Tabela 4). Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie daklataswiru w osoczu. Zaleca się dostosowanie dawki produktu leczniczego Daklinza w wypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz Tabela 4). Równoczesne podawanie leków, które hamują aktywność P-gp lub OTC1 może mieć ograniczony wpływ na ekspozycję na daklataswir.

Daklataswir jest inhibitorem P-gp, polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1, OCT1 oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Podawanie produktu leczniczego Daklinza może zwiększać narażenie układowe na produkty lecznicze będące substratami P-gp, OATP 1B1, OCT1, albo BCRP, co może prowadzić do zwiększenia lub przedłużenia ich działania terapeutycznego oraz nasilać działania niepożądane. Należy zachować ostrożność, jeśli produkt leczniczy ma wąski zakres terapeutyczny (patrz Tabela 4).

Daklataswir jest bardzo słabym induktorem CYP3A4 i powodował zmniejszenie o 13% ekspozycji na midazolam. Jednak, ponieważ wpływ ten jest ograniczony, nie jest konieczne dostosowanie dawek stosowanych równocześnie substratów CYP3A4.

W celu uzyskania informacji dotyczących interakcji z lekami dla innych produktów leczniczych wchodzących w skład schematu należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Podczas leczenia produktem Daklinza czynność wątroby może się zmienić, dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Tabelaryczne podsumowanie interakcji

W Tabeli 4. przedstawiono dane pochodzące z badań interakcji daklataswiru oraz zalecenia dotyczące ustalonych lub potencjalnie istotnych interakcji z lekami. Znaczące klinicznie zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, znaczące klinicznie zmniejszenie stężenia jako „↓”, a nieistotne klinicznie zmiany jako „↔”. Podano też dostępne stosunki średnich geometrycznych, z 90% przedziałami ufności (CI) w nawiasach. Badania przedstawione w Tabeli 4. przeprowadzono u zdrowych dorosłych osób, chyba że zaznaczono inaczej. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji.

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

LEKI PRZECIWWIRUSOWE,

HCV

 

 

 

 

Nukleotydowy analog inhibitora polimerazy

 

 

 

 

Sofosbuwir 400 mg raz na

↔ Daklataswir*

Nie jest konieczne dostosowanie

dobę

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

dawki produktu leczniczego

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

Daklinza ani sofosbuwiru.

Badanie przeprowadzono

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

 

 

u pacjentów z przewlekłym

GS-331007**

 

zakażeniem HCV

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

 

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

*Porównanie dla daklataswiru

 

 

wykonano w odniesieniu do danych

 

 

historycznych (dane z 3 badań

 

 

daklataswiru w dawce 60 mg

 

 

podawanego raz na dobę z

 

 

peginterferonem alfa i rybawiryną).

 

 

**GS-331007 jest głównym krążącym

 

 

metabolitem proleku sofosbuwiru.

 

Inhibitory proteazy (PI)

 

 

 

 

 

Boceprewir

Nie badano interakcji.

Dawkę produktu leczniczego

 

Przewidywane zmiany stężenia ze

Daklinza należy zmniejszyć do

 

względu na hamowanie CYP3A4 przez

30 mg raz na dobę podczas

 

boceprewir:

jednoczesnego stosowania z

 

↑ Daklataswir

boceprewirem lub innymi

 

 

silnymi inhibitorami CYP3A4.

Simeprewir 150 mg raz na

↑ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

dobę

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

dawki produktu leczniczego

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

Daklinza ani simeprewiru.

 

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

 

 

↑ Simeprewir

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

Telaprewir 500 mg co 12 h

↑ Daklataswir

Dawkę produktu leczniczego

(daklataswir 20 mg raz na dobę)

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

Daklinza należy zmniejszyć do

 

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

30 mg raz na dobę podczas

 

 

jednoczesnego stosowania z

 

↔ Telaprewir

telaprewirem lub innymi silnymi

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

inhibitorami CYP3A4.

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

Telaprewir 750 mg co 8 h

↑ Daklataswir

 

(daklataswir 20 mg raz na dobę)

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

 

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

 

↔ Telaprewir

 

 

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

Hamowanie CYP3A4 przez telaprewir

 

Inne leki przeciw HCV

 

 

 

 

 

Peginterferon alfa 180 µg raz

↔ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

na tydzień i rybawiryna

AUC: ↔

dawki produktu leczniczego

1000 mg lub 1200 mg/dobę w

Cmax: ↔

Daklinza, peginterferonu alfa

dwóch dawkach podzielonych

Cmin: ↔

ani rybawiryny.

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

 

 

Badanie przeprowadzono

↔ Peginterferon alfa

 

Cmin: ↔

 

u pacjentów z przewlekłym

 

 

zakażeniem HCV

↔ Rybawiryna

 

 

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

*W tym badaniu parametry

 

 

farmakokinetyczne dla daklataswiru

 

 

podawanego z peginterferonem alfa i

 

 

rybawiryną były zbliżone do

 

 

obserwowanych w badaniu z udziałem

 

 

osób zakażonych HCV otrzymujących

 

 

daklataswir w monoterapii przez

 

 

14 dni. Minimalne stężenie

 

 

peginterferonu alfa w ocenie

 

 

farmakokinetycznej u pacjentów,

 

 

którzy otrzymali peginterferon alfa,

 

 

rybawirynę i daklataswir było zbliżone

 

 

do wyników uzyskanych u pacjentów,

 

 

którzy otrzymali peginterferon alfa,

 

 

rybawirynę i placebo.

 

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

LEKI PRZECIWWIRUSOWE,

HIV lub HBV

 

 

 

 

Inhibitory proteazy (PI)

 

 

 

 

 

Atazanawir 300 mg/rytonawir

↑ Daklataswir

Dawkę produktu leczniczego

100 mg raz na dobę

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

Daklinza należy zmniejszyć do

(daklataswir 20 mg raz na dobę)

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

30 mg raz na dobę podczas

 

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

jednoczesnego stosowania z

 

 

atazanawirem/rytonawirem,

 

Hamowanie CYP3A4 przez rytonawir

atazanawirem/kobicystatem lub

 

 

innymi silnymi inhibitorami

 

*wyniki znormalizowano do dawki

CYP3A4.

 

60 mg.

 

Atazanawir/kobicystat

Nie badano interakcji.

 

 

Przewidywane zmiany stężenia ze

 

 

względu na hamowanie CYP3A4 przez

 

 

atazanawir/kobicystat:

 

 

↑ Daklataswir

 

Darunawir 800 mg/ritonawir

↔ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

100 mg raz na dobę

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

dawki produktu leczniczego

(daklataswir 30 mg raz na dobę)

Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)

Daklinza podawanego w dawce

 

 

60 mg raz na dobę,

 

↔ Darunawir

darunawiru/ritonawiru

 

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

(podawanych w dawce

 

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

800/100 mg raz na dobę lub

 

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

600/100 mg dwa razy na dobę)

Darunawir/kobicystat

Nie badano interakcji.

ani darunawiru/kobicystatu.

 

Przewidywane zmiany stężenia:

 

 

↔ Daklataswir

 

Lopinawir 400 mg/ritonawir

↔ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

100 mg dwa razy na dobę

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

dawki produktu leczniczego

(daklataswir 30 mg raz na dobę)

Cmax: 0,67 (0,61; 0,74)

Daklinza podawanego w dawce

 

 

60 mg raz na dobę ani

 

↔ Lopinawir*

lopinawiru/ritonawiru.

 

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

 

 

* wpływ 60 mg daklataswiru na

 

 

stężenie lopinawiru może być większy.

 

Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

 

 

 

 

Fumaran tenofowiru

↔ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

dyzoproksylu 300 mg raz na

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

dawki produktu leczniczego

dobę

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

Daklinza ani tenofowiru.

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

 

↔ Tenofowir

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

Lamiwudyna

Nie badano interakcji.

Nie jest konieczne dostosowanie

Zydowudyna

Przewidywane zmiany stężenia:

dawki produktu leczniczego

Emtrycytabina

↔ Daklataswir

Daklinza ani NRTI.

Abakawir

↔ NRTI

 

Dydanozyna

 

 

Stawudyna

 

 

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

 

 

 

 

Efawirenz 600 mg raz na dobę

↓ Daklataswir

Dawkę produktu leczniczego

(daklataswir 60 mg raz na

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

Daklinza należy zwiększyć do

dobę/120 mg raz na dobę)

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

90 mg raz na dobę podczas

 

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

jednoczesnego stosowania z

 

Indukcja CYP3A4 przez efawirenz

efawirenzem

 

 

 

*wyniki znormalizowano do dawki

 

 

60 mg.

 

Etrawiryna

Nie badano interakcji.

Ze względu na brak danych,

Newirapina

Przewidywane zmiany stężenia ze

jednoczesne podawanie

 

względu na indukowanie CYP3A4

produktu leczniczego Daklinza i

 

przez etrawirynę lub newirapinę:

etrawiryny lub newirapiny nie

 

↓ Daklataswir

jest zalecane.

Rylpiwiryna

Nie badano interakcji.

Nie jest konieczne dostosowanie

 

Przewidywane zmiany stężenia:

dawki produktu leczniczego

 

↔ Daklataswir

Daklinza ani rylpiwiryny.

 

↔ Rylpiwiryna

 

Inhibitory integrazy

 

 

Dolutegrawir 50 mg raz na

↔ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

dobę

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

dawki produktu leczniczego

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

Daklinza ani dolutegrawiru.

 

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

 

 

↑ Dolutegrawir

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

Hamowanie P-gp i BCRP przez

 

 

daklataswir

 

Raltegrawir

Nie badano interakcji.

Nie jest konieczne dostosowanie

 

Przewidywane zmiany stężenia:

dawki produktu leczniczego

 

↔ Daklataswir

Daklinza ani raltegrawiru.

 

↔ Raltegrawir

 

Elwitegrawir, kobicystat,

Nie badano interakcji z tą złożoną

Dawkę produktu leczniczego

emtricytabina, fumaran

tabletką o ustalonej dawce.

Daklinza należy zmniejszyć do

tenofowiru dyzoproksylu

Przewidywane zmiany stężenia ze

30 mg raz na dobę podczas

 

względu na hamowanie CYP3A4 przez

jednoczesnego stosowania z

 

kobicystat:

kobicystatem lub silnymi

 

↑ Daklataswir

inhibitorami CYP3A4.

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

Inhibitor fuzji

 

 

Enfuwirtyd

Nie badano interakcji.

Nie jest konieczne dostosowanie

 

Przewidywane zmiany stężenia:

dawki produktu leczniczego

 

↔ Daklataswir

Daklinza ani enfuwirtydu.

 

↔ Enfuwirtyd

 

Antagonista receptora CCR5

 

 

Marawirok

Nie badano interakcji.

Nie jest konieczne dostosowanie

 

Przewidywane zmiany stężenia:

dawki produktu leczniczego

 

↔ Daklataswir

Daklinza ani marawiroku.

 

↔ Marawirok

 

LEKI PRZECIW NADKWASOCIE

 

 

 

 

Antagoniści receptora H2

 

 

 

 

 

Famotydyna 40 mg dawka

↔ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

pojedyncza

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

dawki produktu leczniczego

(daklataswir 60 mg dawka

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

Daklinza.

pojedyncza)

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Zwiększenie pH soku żołądkowego

 

Inhibitory pompy protonowej

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg raz na dobę

↔ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

(daklataswir 60 mg dawka

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

dawki produktu leczniczego

pojedyncza)

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

Daklinza.

 

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Zwiększenie pH soku żołądkowego

 

LEKI PRZECIWBAKTERYJNE

 

 

 

 

 

Klarytromycyna

Nie badano interakcji.

Dawkę produktu leczniczego

Telitromycyna

Przewidywane zmiany stężenia ze

Daklinza należy zmniejszyć do

 

względu na hamowanie CYP3A4 przez

30 mg raz na dobę podczas

 

lek przeciwbakteryjny:

jednoczesnego stosowania z

 

↑ Daklataswir

klarytromycyną, telitromycyną

 

 

lub innymi silnymi inhibitorami

 

 

CYP3A4.

Erytromycyna

Nie badano interakcji.

Podawanie produktu

 

Przewidywane zmiany stężenia ze

leczniczego Daklinza z

 

względu na hamowanie CYP3A4 przez

erytromycyną może powodować

 

lek przeciwbakteryjny:

zwiększenie stężenia

 

↑ Daklataswir

daklataswiru. Zaleca się

 

 

zachowanie ostrożności.

Azytromycyna

Nie badano interakcji.

Nie jest konieczne dostosowanie

Cyprofloksacyna

Przewidywane zmiany stężenia:

dawki produktu leczniczego

 

↔ Daklataswir

Daklinza ani azytromycyny czy

 

↔ Azytromycyna lub

cyprofloksacyny.

 

Cyprofloksacyna

 

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE

 

 

 

 

 

Eteksylan dabigatranu

Nie badano interakcji.

Zalecane jest monitorowanie

 

Przewidywane zmiany stężenia ze

bezpieczeństwa stosowania w

 

względu na hamowanie P-gp przez

razie rozpoczynania leczenia

 

daklataswir:

produktem Daklinza

 

↑ Eteksylan dabigatranu

u pacjentów otrzymujących

 

 

eteksylan dabigatranu lub inne

 

 

substraty jelitowej P-gp

 

 

o wąskim zakresie

 

 

terapeutycznym.

Warfaryna lub inni

Nie badano interakcji.

Nie jest konieczne dostosowanie

antagoniści witaminy K

Przewidywane zmiany stężenia:

dawki produktu leczniczego

 

↔ Daklataswir

Daklinza ani warfaryny. Zaleca

 

↔ Warfaryna

się ścisłe kontrolowanie

 

 

wartości INR dla wszystkich

 

 

antagonistów witaminy K.

 

 

Zalecenie wynika z czynności

 

 

wątroby, która może ulec

 

 

zmianie w trakcie leczenia

 

 

produktem Daklinza.

LEKI PRZECIWPADACZKOWE

 

 

 

 

 

Karbamazepina

Nie badano interakcji.

Jednoczesne podawanie

Okskarbazepina

Przewidywane zmiany stężenia ze

produktu leczniczego Daklinza z

Fenobarbital

względu na indukowanie CYP3A4

karbamazepiną, okskarbazepiną,

Fenytoina

przez lek przeciwpadaczkowy:

fenobarbitalem, fenytoiną lub

 

↓ Daklataswir

innymi silnymi induktorami

 

 

CYP3A4 jest przeciwwskazane

 

 

(patrz punkt 4.3).

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE

 

 

 

 

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

 

 

 

 

Escytalopram 10 mg raz na

↔ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

dobę

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

dawki produktu leczniczego

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

Daklinza ani escytalopramu.

 

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

↔Escitalopram

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

LEKI PRZECIWGRZYBICZE

 

 

 

 

 

Ketokonazol 400 mg raz na

↑ Daklataswir

Dawkę produktu leczniczego

dobę

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

Daklinza należy zmniejszyć do

(daklataswir 10 mg dawka

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

30 mg raz na dobę podczas

pojedyncza)

 

jednoczesnego stosowania z

 

Hamowanie CYP3A4 przez

ketokonazolem lub innymi

 

ketokonazol

silnymi inhibitorami CYP3A4.

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

Itrakonazol

Nie badano interakcji.

 

Pozakonazol

Przewidywane zmiany stężenia ze

 

Worykonazol

względu na hamowanie CYP3A4 przez

 

 

lek przeciwgrzybiczy:

 

 

↑ Daklataswir

 

Flukonazol

Nie badano interakcji.

Oczekuje się niewielkiego

 

Przewidywane zmiany stężenia ze

zwiększenia stężenia

 

względu na hamowanie CYP3A4 przez

daklataswiru, lecz nie jest

 

lek przeciwgrzybiczy:

konieczne dostosowanie dawki

 

↑ Daklataswir

produktu leczniczego Daklinza

 

↔ Flukonazol

ani flukonazolu.

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE

 

 

 

 

 

Ryfampicyna 600 mg raz na

↓ Daklataswir

Jednoczesne podawanie

dobę

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

produktu leczniczego Daklinza z

(daklataswir 60 mg dawka

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

ryfampicyną, ryfabutyną,

pojedyncza)

 

ryfapentyną lub innymi silnymi

 

Indukcja CYP3A4 przez ryfampicynę

induktorami CYP3A4 jest

Ryfabutyna

Nie badano interakcji.

przeciwwskazane (patrz

Ryfapentyna

Przewidywane zmiany stężenia ze

punkt 4.3).

 

względu na indukowanie CYP3A4

 

 

przez lek przeciwprątkowy:

 

 

↓ Daklataswir

 

LEKI PRZECIW CHOROBOM

UKŁADU KRĄŻENIA

 

 

 

 

Leki przeciwartymiczne

 

 

 

 

 

Digoksyna 0,125 mg raz na

↑ Digoksyna

Należy zachować ostrożność

dobę

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

podczas jednoczesnego

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

stosowania digoksyny i produktu

 

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

leczniczego Daklinza. Na

 

 

początku należy przepisać

 

 

najmniejszą dawkę digoksyny.

 

Hamowanie P-gp przez daklataswir

Należy monitorować stężenie

 

 

digoksyny w surowicy i na tej

 

 

podstawie dostosować dawkę

 

 

digoksyny w celu uzyskania

 

 

pożądanego działania klinicznego.

Amiodaron

Interakcje nie zostały zbadane.

Stosować wyłącznie w

 

 

przypadku braku dostępności

 

 

alternatywnych metod leczenia.

 

 

Zaleca się dokładne

 

 

kontrolowanie w przypadku

 

 

podawania tego produktu

 

 

leczniczego w skojarzeniu z

 

 

produktem Daklinza w

 

 

skojarzeniu z sofosbuwirem

 

 

(patrz punkty 4.4 i 4.8).

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

Blokery kanału wapniowego

 

 

 

 

 

Diltiazem

Nie badano interakcji.

Podawanie produktu

Nifedypina

Przewidywane zmiany stężenia ze

leczniczego Daklinza z

Amlodypina

względu na hamowanie CYP3A4 przez

którymkolwiek z wymienionych

 

bloker kanału wapniowego:

blokerów kanału wapniowego

 

↑ Daklataswir

może powodować zwiększenie

 

 

stężenia daklataswiru. Zaleca się

 

 

zachowanie ostrożności.

Werapamil

Nie badano interakcji.

Podawanie produktu

 

Przewidywane zmiany stężenia ze

leczniczego Daklinza z

 

względu na hamowanie CYP3A4 i P-

werapamilem może powodować

 

gp przez werapamil:

zwiększenie stężenia

 

↑ Daklataswir

daklataswiru. Zaleca się

 

 

zachowanie ostrożności.

KORTYKOSTEROIDY

 

 

 

 

 

Deksametazon podawany

Nie badano interakcji.

Jednoczesne podawanie

ogólnoustrojowo

Przewidywane zmiany stężenia ze

produktu leczniczego Daklinza z

 

względu na indukowanie CYP3A4

deksametazonem podawanym

 

przez deksametazon:

ogólnoustrojowo lub innymi

 

↓ Daklataswir

silnymi induktorami CYP3A4

 

 

jest przeciwwskazane (patrz

 

 

punkt 4.3).

SUPLEMENTY ZIOŁOWE

 

 

 

 

 

Ziele dziurawca (Hypericum

Nie badano interakcji.

Jednoczesne podawanie

perforatum)

Przewidywane zmiany stężenia ze

produktu leczniczego Daklinza z

 

względu na indukowanie CYP3A4

zielem dziurawca lub innymi

 

przez ziele dziurawca:

silnymi induktorami CYP3A4

 

↓ Daklataswir

jest przeciwwskazane (patrz

 

 

punkt 4.3).

HORMONALNE ŚRODKI

ANTYKONCEPCYJNE

 

 

 

 

Etynyloestradiol 35 μg raz na

↔ Etynyloestradiol

W przypadku stosowania

dobę przez 21 dni +

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

produktu leczniczego Daklinza

norgestymat

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

zaleca się przyjmowanie

0,180/0,215/0,250 mg raz na

 

doustnego środka

dobę przez 7/7/7 dni

↔ Norelgestromin

antykoncepcyjnego

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

zawierającego 35 μg

 

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

etynyloestradiolu oraz

 

 

0,180/0,215/0,250 mg

 

↔ Norgestrel

norgestymatu. Nie badano

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

innych doustnych środków

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

antykoncepcyjnych.

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

 

 

 

 

 

Cyklosporyna 400 mg dawka

↔ Daklataswir

W przypadku jednoczesnego

pojedyncza

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

podawania produktu Daklinza z

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

cyklosporyną, takrolimusem,

 

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

syrolimusem lub

 

 

mykofenolanem mofetylu nie

 

↔ Cyklosporyna

jest konieczne dostosowanie

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

dawki żadnego produktu

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

leczniczego.

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

Takrolimus 5 mg dawka

↔ Daklataswir

 

pojedyncza

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

 

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

↔ Takrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

Syrolimus

Nie badano interakcji.

 

Mykofenolan mofetylu

Przewidywane zmiany stężenia:

 

 

↔ Daklataswir

 

 

↔ Lek immunosupresyjny

 

LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW

 

 

 

 

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

 

 

 

 

 

Rozuwastatyna 10 mg dawka

↑ Rozuwastatyna

Należy zachować ostrożność w

pojedyncza

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

przypadku jednoczesnego

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

stosowania produktu

 

 

leczniczego Daklinza z

 

Hamowanie OATP 1B1 i BCRP przez

rozuwastatyną lub innymi

 

daklataswir

substratami OATP 1B1 lub

Atorwastatyna

Nie badano interakcji.

BCRP.

Fluwastatyna

Przewidywane zmiany stężenia ze

 

Symwastatyna

względu na hamowanie OATP 1B1 i

 

Pitawastatyna

(lub) BCRP przez daklataswir:

 

Prawastatyna

↑ Stężenie statyny

 

 

 

 

OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE

 

 

 

 

Buprenorfina/nalokson,

↔ Daklataswir

Może nie być konieczne

8/2 mg do 24/6 mg raz na dobę

AUC: ↔*

dostosowanie dawki produktu

zindywidualizowana dawka*

Cmax: ↔*

leczniczego Daklinza ani

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmin: ↔*

buprenorfiny, ale zaleca się

 

 

monitorowanie pacjentów pod

* Oceniano u osób dorosłych

↑ Buprenorfina

kątem objawów toksycznego

uzależnionych od opioidów,

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

działania opiatów.

otrzymujących stabilne leczenie

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

 

podtrzymujące

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

buprenorfiną/naloksonem.

↑ Norbuprenorfina

 

 

 

 

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)

 

 

*Porównano z danymi historycznymi.

 

Tabela 4: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania z innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze wg

Interakcja

Zalecenia dotyczące

dziedzin terapeutycznych

 

jednoczesnego podawania

 

 

 

Metadon, 40-120 mg raz na

↔ Daklataswir

Nie jest konieczne dostosowanie

dobę zindywidualizowana

AUC: ↔*

dawki produktu leczniczego

dawka*

Cmax: ↔*

Daklinza ani metadonu.

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmin: ↔*

 

* Oceniano u osób dorosłych

R-metadon

 

uzależnionych od opioidów,

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

otrzymujących stabilne leczenie

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

podtrzymujące metadonem.

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

 

*Porównano z danymi historycznymi.

 

LEKI USPOKAJAJĄCE

 

 

 

 

 

Benzodiazepiny

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg dawka

↔ Midazolam

Nie jest konieczne dostosowanie

pojedyncza

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

dawki midazolamu, innych

(daklataswir 60 mg raz na dobę)

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

benzodiazepin ani innych

Triazolam

Nie badano interakcji.

substratów CYP3A4 w

Alprazolam

Przewidywane zmiany stężenia:

przypadku jednoczesnego

 

↔ Triazolam

podawania z produktem

 

↔ Alprazolam

leczniczym Daklinza.

Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę któregokolwiek z produktów leczniczych w razie jednoczesnego podawania daklataswiru z którymkolwiek z następujących leków: inhibitory PDE-5, produkty lecznicze z klasy inhibitorów konwertazy (np. enalapryl), produkty lecznicze z klasy antagonistów receptora angiotensyny II (np. losartan, irbesartan, olmesartan, kandesartan, walsartan), dizopiramid, propafenon, flekainid, meksylityna, chinidyna lub leki zobojętniające kwas żołądkowy.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania daklataswiru u kobiet w ciąży.

Badania daklataswiru na zwierzętach wykazały jego działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Produktu leczniczego Daklinza nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji należy stosować jeszcze przez 5 tygodni po zakończeniu leczenia produktem Daklinza (patrz punkt 4.5).

Ponieważ produkt leczniczy Daklinza jest stosowany w skojarzeniu z innymi lekami, należy uwzględnić przeciwwskazania i ostrzeżenia dla tych produktów leczniczych.

W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących zaleceń w ciąży oraz antykoncepcji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny i peginterferonu alfa.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy daklataswir przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne i toksykologiczne pochodzące z badań u zwierząt wykazały obecność daklataswiru i jego metabolitów

w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Matki należy poinformować, aby nie karmiły piersią, jeśli przyjmują produkt leczniczy Daklinza.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu produktu leczniczego Daklinza na płodność u ludzi. U szczurów nie stwierdzono wpływu na parzenie się ani na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia produktem Daklinza w skojarzeniu z sofosbuwirem zgłaszano zawroty głowy, natomiast podczas leczenia produktem Daklinza w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną zgłaszano zawroty głowy, zaburzenia uwagi, niewyraźne widzenie i zmniejszenie ostrości widzenia.

4.8Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa daklataswiru opiera się na danych pochodzących od 2215 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV, którzy otrzymywali produkt leczniczy Daklinza raz na dobę albo w skojarzeniu z sofosbuwirem z lub bez rybawiryny (n = 679, dane zbiorcze), albo w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (n = 1536, dane zbiorcze) w ramach 14 badań klinicznych.

Daklinza w skojarzeniu z sofosbuwirem

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmęczenie, ból głowy i nudności. Działania niepożądane 3. stopnia zgłaszano u mniej niż 1% pacjentów, a u żadnego pacjenta nie wystapiły działania niepożądane 4. stopnia. Czterech pacjentów przerwało leczenie produktem Daklinza z powodu działań niepożądanych, z których tylko jedno zostało uznane za związane z badaną terapią.

Daklinza w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obejmowały zmęczenie, ból głowy, świąd, niedokrwistość, objawy grypopodobne, nudności, bezsenność, neutropenię, osłabienie, wysypkę, zmniejszenie apetytu, suchość skóry, łysienie, gorączkę, bóle mięśni, drażliwość, kaszel, biegunkę, duszność i bóle stawów. Do najczęstszych działań niepożądanych o ciężkości co najmniej 3. stopnia (częstość 1% lub większa) należały: neutropenia, niedokrwistość, limfopenia i małopłytkowość. Profil bezpieczeństwa daklataswiru stosowanego w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną był podobny do obserwowanego w przypadku samego peginterferonu alfa i rybawiryny, w tym także u pacjentów z marskością.

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono w Tabeli 5 według schematu leczenia, klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) oraz bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 5: Działa niepożądane w badaniach klinicznych

 

 

 

 

Klasyfikacja układów i narządów

Działania niepożądane

Częstość występowania

Daklinza +sofosbuwir +

Daklinza +sofosbuwir

 

rybawiryna

 

 

N=203

N=476

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

 

 

bardzo często

niedokrwistość

 

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

 

 

często

zmniejszenie apetytu

 

Zaburzenia psychiczne

 

 

często

bezsenność, drażliwość

bezsenność

Tabela 5: Działa niepożądane w badaniach klinicznych

 

 

 

 

Klasyfikacja układów i narządów

Działania niepożądane

Częstość występowania

Daklinza +sofosbuwir +

Daklinza +sofosbuwir

 

rybawiryna

 

 

N=203

N=476

Zaburzenia układu nerwowego

 

 

bardzo często

ból głowy

ból głowy

często

zawroty głowy, migrena

zawroty głowy, migrena

Zaburzenia naczyniowe

 

 

często

uderzenia gorąca

 

Zaburzenia układu oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

 

często

duszność, duszność

 

 

wysiłkowa, kaszel,

 

 

przekrwienie błony

 

 

śluzowej nosa

 

Zaburzenia układu pokarmowego

 

 

bardzo często

nudności

 

często

biegunka, wymioty, bóle

nudności, biegunka, bóle

 

w nadbrzuszu, refluks

w nadbrzuszu

 

żołądkowo-przełykowy,

 

 

zaparcia, suchość w jamie

 

 

ustnej, wzdęcia

 

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

 

 

często

wysypka, łysienie, świąd,

 

 

suchość skóry

 

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

 

często

ból stawów, ból mięśni

ból stawów, ból mięśni

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

 

bardzo często

zmęczenie

zmęczenie

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Daklinza stosowanego w skojarzeniu z sofosbuwirem w połączeniu z rybawiryną lub bez rybawiryny u 2% pacjentów wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny 3. stopnia; wszyscy ci pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Daklinza + sofosbuwir + rybawiryna. Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej 3/4. stopnia zaobserwowano u 5% pacjentów (wszystkie przypadki u pacjentów równocześnie zakażonych HIV, otrzymujących jednocześnie atazanawir, z marskością wątroby klasy A, B lub C wg skali Childa-Pugha lub po przeszczepieniu wątroby).

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Arytmie serca

Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy produkt Daklinza stosowano w skojarzeniu z sofosbuwirem i jednocześnie podawano amiodaron i/lub inne leki zmniejszające częstość uderzeń serca (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Daklinza u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9Przedawkowanie

Dane dotyczące przypadkowego przedawkowania daklataswiru w badaniach klinicznych są ograniczone. W badaniach klinicznych fazy 1, u zdrowych osób, które otrzymywały dawkę do 100 mg raz na dobę przez okres do 14 dni lub w pojedynczych dawkach do 200 mg nie wystąpiły żadne nieoczekiwane działania niepożądane.

Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie daklataswiru. Leczenie przedawkowania daklataswiru polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na to, że daklataswir silnie wiąże się z białkami (99%) i ma masę cząsteczkową >500, jest mało prawdopodobne, aby dializa znacznie zmniejszała stężenie daklataswiru w osoczu.

5.WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AX14

Mechanizm działania

Daklataswir jest inhibitorem niestrukturalnego białka 5A (NS5A), wielofunkcyjnego białka będącego istotnym składnikiem kompleksu replikacji HCV. Daklataswir hamuje zarówno replikację wirusowego RNA, jak i tworzenie wirionu.

Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej

W testach z zastosowaniem komórkowego replikonu daklataswir jest inhibitorem replikacji HCV o genotypach 1a i 1b; wartości stężenia skutecznego (redukcja o 50%, EC50) wyniosły odpowiednio 0,003-0,050 i 0,001-0,009 nM, w zależności od metody testu. Wartości EC50 daklataswiru w testach replikonu wynosiły 0,003-1,25 nM dla genotypów 3a, 4a, 5a i 6a oraz 0,034-19 nM dla genotypu 2a, a także 0,020 nM dla zakaźnego genotypu 2a (JFH-1) wirusa.

Daklataswir wykazał dodatkowe działanie synergiczne z interferonem alfa, inhibitorami niestrukturalnego białka 3 (NS3) proteazy HCV, inhibitorami nienukleozydowymi niestrukturalnego białka 5B (NS5B) HCV, oraz nukleozydowymi analogami NS5B HCV w badaniach skojarzeń leków w testach z zastosowaniem komórkowego replikonu HCV. Nie stwierdzono wpływu antagonistycznego na działanie przeciwwirusowe.

Nie stwierdzono klinicznie istotnego działania przeciwwirusowego przeciw różnym wirusom RNA i DNA, w tym HIV, co potwierdza, że daklataswir, który hamuje cel swoisty dla HCV, jest wysoce selektywny wobec HCV.

Oporność w hodowli komórkowej

W testach z zastosowaniem komórkowego replikonu stwierdzono substytucje powodujące oporność na daklataswir w genotypach 1-4 w obrębie 100 aminokwasów w rejonie N-końcowym NS5A.

W przypadku genotypu 1b często obserwowanymi substytucjami związanymi z opornością były substytucje L31V i Y93H, podczas gdy w przypadku genotypu 1a były nimi substytucje M28T, L31V/M, Q30E/H/R i Y93C/H/N. Substytucje te powodowały niewielką oporność (EC50 <1 nM) w przypadku genotypu 1b i większą oporność w przypadku genotypu 1a (EC50 do 350 nM). Warianty substytucji jednego aminokwasu związane z największą opornością w przypadku genotypu 2a i genotypu 3a obejmowały odpowiednio substytucję F28S (EC50 >300 nM) i Y93H (EC50 >1000 nM). W zakażeniu genotypem 4 często dochodziło do selekcji substytucji aminokwasów w pozycjach 30 i 93 (EC50 <16 nM).

Oporność krzyżowa

Replikony HCV z ekspresją substytucji związanych z opornością na daklataswir pozostawały w pełni wrażliwe na interferon alfa i inne leki przeciw HCV o różnych mechanizmach działania, takie jak inhibitory proteazy NS3 oraz inhibitory (nukleozydowe i nienukleozydowe) polimerazy NS5B.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych dotyczących daklataswiru stosowanego w skojarzeniu z sofosbuwirem lub z peginterferonem alfa i rybawiryną, wiremię RNA HCV w osoczu oceniano przy użyciu testu COBAS TaqMan HCV (w wersji 2.0), przeznaczonego do stosowania z analizatorem High Pure System, przy dolnej granicy oznaczalności (ang. lower limit of quantification, LLOQ) 25 j.m./ml. Wartość SVR była pierwszorzędowym punktem końcowym dla określenia odsetka wyleczeń zakażeń HCV, które w badaniach AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 i AI444043 zdefiniowano jako miano RNA HCV poniżej wartości LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia (SVR12) oraz jako niewykrywalne miano RNA HCV po 24 tygodniach od zakończenia leczenia (SVR24) w badaniu AI444010.

Daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania daklataswiru w dawce 60 mg raz na dobę w skojarzeniu z sofosbuwirem w dawce 400 mg raz na dobę w leczeniu pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV oceniono w czterech badaniach otwartej próby (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 i ALLY-3).

W badaniu AI444040, 211 dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 2, lub 3 i bez marskości wątroby otrzymywało daklataswir i sofosbuwir, z lub bez rybawiryny. Spośród 167 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, 126 nie było wcześniej leczonych, a u 41 wcześniejsze leczenie w schemacie z PI (boceprewir lub telaprewir) zakończyło się niepowodzeniem. Żaden z 44 pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 2 (n=26) lub 3 (n=18) nie był wcześniej leczony. Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni, u 82 dotychczas nieleczonych pacjentów z HCV genotypu 1, i

24 tygodnie u wszystkich pozostałych pacjentów w badaniu. Mediana wieku 211 pacjentów wynosiła 54 lata (zakres: 20 do 70); 83% było rasy białej; 12% rasy czarnej lub Afroamerykanów; 2% stanowili Azjaci; 20% Hiszpanie lub Latynosi. Średni wynik w badaniu FibroTest (zwalidowany nieinwazyjny test diagnostyczny) wynosił 0,460 (zakres: 0,03 do 0,89). Przeliczenie punktów FibroTest do analogicznej punktacji w skali METAVIR wykazało, że 35% wszystkich pacjentów (49% pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia z zastosowaniem PI, 30% pacjentów z genotypem 2 lub 3) miało zwłóknienie wątroby stopnia ≥F3. U większości pacjentów (71%, w tym 98% po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia z zastosowaniem PI) występowały genotypy

IL-28B rs12979860 nie-CC.

SVR12 osiągnięto u 99% pacjentów z HCV genotypu 1, 96% z genotypem 2 i 89% z genotypem 3 (patrz Tabele 6 i 7). Odpowiedź była szybka (wiremia w 4. tygodniu wykazała, że więcej niż 97% pacjentów odpowiedziało na leczenie), niezależnie od podtypu HCV (1a lub 1b), genotypu IL28B lub stosowania rybawiryny. Wśród pacjentów wcześniej nieleczonych z wynikami oznaczenia miana RNA HCV zarówno w 12., jak i w 24. tygodniu obserwacji, zgodność między SVR12 i SVR24 wynosiła 99,5% niezależne od czasu trwania leczenia.

U dotychczas nieleczonych pacjentów z HCV genotypu 1, którzy otrzymywali leczenie przez

12 tygodni stwierdzono podobną odpowiedź, jak u pacjentów leczonych przez 24 tygodnie (Tabela 6).

Tabela 6: Wyniki leczenia: daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem, HCV genotypu 1 w badaniu AI444040

 

Pacjenci wcześniej nieleczeni

Pacjenci po niepowodzeniu wcześniejszego

 

leczenia telaprewirem lub boceprewirem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklataswir

 

 

daklataswir

 

 

daklataswir

+

 

daklataswir

+

 

 

+

sofosbuwir

Wszyscy

+

sofosbuwir

Wszyscy

 

sofosbuwir

+

N=126

sofosbuwir

+

N=41

 

N=70

rybawiryna

 

N=21

rybawiryna

 

 

 

N=56

 

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

Zakończenie

 

 

 

 

 

 

leczenia

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

RNA HCV

 

 

 

 

 

 

niewykrywalne

Tabela 6: Wyniki leczenia: daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem, HCV genotypu 1 w badaniu AI444040

SVR12 (ogółem)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

12 tygodniowy

41/41

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

czas trwania

(100%)

leczenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 tygodniowy

29/29

15/15

44/44

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

czas trwania

(100%)

(100%)

(100%)

leczenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zwłóknienie

--

--

41/41

--

 

20/20

wątroby

--

(100%)

(100%)

stopnia F3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Pacjentów, u których brakowało danych z tygodnia 12. obserwacji, uznano za osoby z odpowiedzią, jeżeli ich następna dostępna wartość miana RNA HCV wynosiła <LLOQ. U jednego pacjenta wcześniej nieleczonego brakowało danych z 12. i 24. tygodnia po leczeniu.

Tabela 7: Wyniki leczenia: daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem przez 24 tygodnie, wcześniej nieleczeni pacjenci z HCV genotypu 2 lub 3 w badaniu AI444040

 

 

Genotyp 2

 

 

Genotyp 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklataswir

 

 

daklataswir

 

 

daklataswir

+

Wszyscy

daklataswir

+

Wszyscy

 

+

sofosbuwir

+

sofosbuwir

 

Genotyp 2

Genotyp 3

 

sofosbuwir

+

sofosbuwir

+

 

N=26

N=18

 

N=17

rybawiryna

N=13

rybawiryna

 

 

N=9

 

 

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

Zakończenie

 

 

 

 

 

 

leczenia

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

RNA HCV

 

 

 

 

 

 

niewykrywalne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

zwłóknienie

 

 

8/8 (100%)

 

 

 

wątroby stopnia

 

 

 

 

5/5 (100%)

F3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niepowodzenie wirusologiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Przełom

1 (8%)

1 (6%)

wirusologiczny**

 

 

 

 

 

Nawrót**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Pacjentów, u których brakowało danych z tygodnia 12. obserwacji, uznano za osoby z odpowiedzią, jeżeli ich następna dostępna wartość miana RNA HCV wynosiła <LLOQ. U jednego pacjenta zakażonego HCV genotypu 2 brakowało danych z 12. i 24. tygodnia po leczeniu.

**Pacjent z przełomem wirusologicznym spełnił oryginalną określoną w protokole definicję potwierdzonego miana RNA HCV <LLOQ, wykrywalnego w 8. tygodniu leczenia. Nawrót zdefiniowano jako miano RNA HCV ≥LLOQ w okresie obserwacji po uzyskaniu miana RNA HCV <LLOQ na zakończenie leczenia. Nawrót obejmuje obserwacje do 24. tygodnia monitorowania.

Zaawansowana marskość wątroby i stan po przeszczepieniu wątroby (ALLY-1)

W badaniu ALLY-1 oceniano schemat leczenia obejmujący daklataswir, sofosbuwir i rybawirynę, stosowany przez 12 tygodni u 113 osób dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i marskością wątroby klasy A, B lub C wg skali Childa-Pugha (n=60) lub nawrotem zakażenia HCV po przeszczepieniu wątroby (n=53). Do badania kwalifikowano pacjentów zakażonych genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 HCV. Pacjenci otrzymywali daklataswir w dawce 60 mg raz na dobę, sofosbuwir w dawce 400 mg raz na dobę oraz rybawirynę (w dawce początkowej 600 mg) przez

12 tygodni, a następnie byli obserwowani przez 24 tygodnie po leczeniu. Dane demograficzne pacjentów i główne cechy choroby przedstawiono w Tabeli 8.

Tabela 8: Dane demograficzne pacjentów i główne cechy choroby w badaniu ALLY-1

 

Kohorta z marskością

Po przeszczepieniu wątroby

 

N = 60

N = 53

Wiek (lata): mediana (zakres)

58 (19-75)

59 (22-82)

Rasa: Biała

57 (95%)

51 (96%)

Czarna/Afroamerykanie

3 (5%)

(2%)

Inni

 

(2%)

Genotyp HCV:

34 (57%)

31 (58%)

1a

1b

11 (18%)

10 (19%)

(8%)

 

(10%)

11 (21%)

(7%)

 

 

(2%)

Stadium włóknienia

 

 

 

 

F0

 

(11%)

F1

(2%)

10 (19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

13 (25%)

F4

48 (80%)

16 (30%)

Nie podano

 

(2%)

Klasy CP

 

 

N.o.

CP A

12 (20%)

 

 

CP B

32 (53%)

 

 

CP C

16 (27%)

 

 

Wynik w skali MELD

 

 

N.o.

średnia

13,3

 

 

mediana

13,0

 

 

Q1, Q3

10, 16

 

 

min., maks.

8, 27

 

 

N.o.: Nie określono

Odpowiedź SVR12 uzyskano u 83% (50/60) pacjentów w kohorcie z marskością, przy czym wystąpiła wyraźna różnica pomiędzy pacjentami z chorobą klasy A lub B wg skali Childa-Pugha (92-94%) gdy porównano z pacjentami z chorobą klasy C wg skali Childa-Pugha oraz 94% pacjentów w kohorcie po przeszczepieniu wątroby (Tabela 9). Wskaźniki SVR były porównywalne niezależnie od wieku, rasy, płci, statusu alleli IL28B oraz wyjściowego miana RNA HCV. W kohorcie pacjentów z marskością wątroby 4 pacjentom z rakiem wątrobowokomórkowym przeszczepiono wątroby po 1-71 dniach leczenia; u 3 z nich leczenie kontynuowano przez 12 tygodni po przeszczepieniu wątroby, a u jednego pacjenta, który był leczony przez 23 dni przed przeszczepieniem, nie kontynuowano leczenia. U wszystkich 4 pacjentów osiągnięto odpowiedź SVR12.

Tabela 9: Wyniki leczenia, daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem i rybawiryną przez

12 tygodni, pacjenci z marskością lub nawrotem zakażenia HCV po przeszczepieniu wątroby, badanie ALLY-1

 

Kohorta z marskością

Po przeszczepieniu wątroby

 

N=60

N=53

 

 

 

Zakończenie leczenia

58/60 (97%)

53/53 (100%)

RNA HCV

niewykrywalne

 

 

 

 

 

Tabela 9: Wyniki leczenia, daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem i rybawiryną przez

12 tygodni, pacjenci z marskością lub nawrotem zakażenia HCV po przeszczepieniu wątroby, badanie ALLY-1

 

Kohorta z marskością

Po przeszczepieniu wątroby

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Nawrót

SVR12

Nawrót

 

 

 

 

 

Wszyscy pacjenci

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Marskość wątroby

 

 

N.o.

N.o.

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Genotyp 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Genotyp 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Genotyp 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotyp 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Genotyp 6

--

--

1/1 (100%)

0%

N.o.: Nie określono

* U 2 pacjentów miano HCV RNA było wykrywalne w chwili zakończenia leczenia; u 1 z tych pacjentów uzyskano SVR.

Równoczesne zakażenie HCV i HIV (ALLY-2)

W badaniu ALLY-2 oceniano jednoczesne podawanie daklataswiru i sofosbuwiru przez 12 tygodni u 153 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i równocześnie zakażonych HIV; 101 pacjentów nie było wcześniej leczonych na zakażenie HCV, a u 52 pacjentów stwierdzono nieskuteczność wcześniejszego leczenia zakażenia HCV. Do badania kwalifikowano pacjentów zakażonych genotypem 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 HCV, w tym pacjentów z wyrównaną marskością (klasa A wg skali Childa-Pugha). Dawkę daklataswiru dostosowano odpowiednio do stosowanego jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego. Dane demograficzne pacjentów i główne cechy choroby przedstawiono w Tabeli 10.

Tabela 10: Dane demograficzne i cechy wyjściowe w badaniu ALLY-2

 

daklataswir + sofosbuwir

Rozkład pacjentów

12 tygodni

 

N = 153

Wiek (lata): mediana (zakres)

(24-71)

 

 

 

Rasa:

(63%)

Biała

Czarna/Afroamerykanie

(33%)

Inni

6 (4%)

Genotyp HCV:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Wyrównana marskość wątroby

(16%)

 

 

 

Tabela 10: Dane demograficzne i cechy wyjściowe w badaniu ALLY-2

 

daklataswir + sofosbuwir

Rozkład pacjentów

12 tygodni

 

N = 153

Równoczesne leczenie zakażenia

70 (46%)

HIV:

Oparte na PI

 

Oparte na NNRTI

40 (26%)

Inne

41 (27%)

Niestosowane

2 (1%)

Ogółem w badaniu ALLY-2 uzyskano odpowiedź SVR12 u 97% (149/153) pacjentów otrzymujących daklataswir i sofosbuwir przez 12 tygodni. Wskaźniki SVR wynosiły >94% dla wszystkich schematów skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. Combination antiretroviral therapy, cART), w tym leczenia opartego na wzmocnionych PI, NNRTI oraz na inhibitorach integrazy (INSTI).

Wskaźniki SVR były porównywalne niezależnie od schematu leczenia zakażenia HIV, wieku, rasy, płci, statusu alleli IL28B oraz wyjściowego miana RNA HCV. Wyniki według wcześniejszego leczenia przedstawiono w Tabeli 11.

Trzecią leczoną grupę w badaniu ALLY-2 stanowiło 50 wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HCV równocześnie zakażonych HIV, którzy otrzymywali daklataswir i sofosbuwir przez 8 tygodni. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka tych 50 pacjentów były ogólnie porównywalne do tych u pacjentów, którzy otrzymywali badane leczenie przez 12 tygodni. Wskaźnik SVR dla pacjentów leczonych przez 8 tygodni był niższy w przypadku takiego czasu stosowania leczenia, co przedstawiono Tabeli 11.

Tabela 11: Wyniki leczenia, daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HCV/HIV w badaniu ALLY-2

 

8-tygodniowy

12-tygodniowy okres leczenia

 

okres leczenia

 

 

 

 

Wcześniej

Wcześniej

Wcześniej leczone

 

nieleczone

nieleczone

 

zakażenie HCV*

 

zakażenie HCV

zakażenie HCV

 

N=52

 

N=50

N=101

 

 

 

 

 

 

Zakończenie leczenia

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

RNA HCV niewykrywalne

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Brak marskości

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

wątroby**

Z marskością wątroby**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotyp 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Genotyp 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotyp 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotyp 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Niepowodzenie

 

 

 

wirusologiczne

 

 

 

Tabela 11: Wyniki leczenia, daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HCV/HIV w badaniu ALLY-2

8-tygodniowy

12-tygodniowy okres leczenia

okres leczenia

 

 

Wcześniej

Wcześniej

Wcześniej leczone

nieleczone

nieleczone

zakażenie HCV*

zakażenie HCV

zakażenie HCV

N=52

N=50

N=101

 

RNA HCV wykrywalne na koniec leczenia

Nawrót

Brak danych z okresu po leczeniu

1/101 (1%)

10/50

(20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

2/50

(4%)

1/101 (1%)

*Głównie terapia oparta na interferonie +/-NS3/4 PI.

**Marskość wątroby stwierdzano na podstawie biopsji wątroby, FibroScan >14,6 kPa lub wyniku FibroTest ≥0,75 oraz współczynnika aminotransferaza asparaginianowa (AspAT): płytki krwi (APRI) >2. U

5 pacjentów status marskości był nieokreślony.

HCV genotypu 3 (ALLY-3)

W badaniu ALLY-3 oceniano podawanie daklatasawiru w skojarzeniu z sofosbuwirem przez 12 tygodni u 152 dorosłych pacjentów zakażonych HCV genotypu 3; 101 pacjentów nie było

wcześniej leczonych, a u 51 pacjentów wcześniejsze leczenie przeciwwirusowe było nieskuteczne. Mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres: od 24 do 73); 90% pacjentów stanowili biali; 4% stanowili czarni/Afroamerykanie; 5% stanowili Azjaci; 16% było pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego. Mediana wiremii wynosiła 6,42 log10 IU/ml, a 21% pacjentów miało wyrównaną marskość wątroby. U większości pacjentów (61%) występowały inne niż CC genotypy IL-28B rs12979860.

SVR12 uzyskano u 90% wcześniej nieleczonych pacjentów i 86% wcześniej leczonych pacjentów. Odpowiedź na leczenie była szybka (wartość wiremii po 4 tygodniach wykazała, że ponad 95% pacjentów odpowiedziało na leczenie), a genotyp IL28B nie miał na nią wpływu. Wskaźniki SVR12 były niższe wśród pacjentów z marskością wątroby (patrz: Tabela 12).

Tabela 12: Wyniki leczenia: daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem przez 12 tygodni, pacjenci z HCV genotypu 3 w badaniu ALLY-3

 

Pacjenci wcześniej

Pacjenci wcześniej

Łącznie

 

nieleczeni

leczeni*

 

N=152

 

N=101

N=51

 

 

 

 

 

 

Zakończenie leczenia

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

RNA HCV niewykrywalne

 

 

 

 

 

 

 

SVR12**

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Brak marskości wątroby**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Z marskością wątroby**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Niepowodzenie wirusologiczne

Przełom wirusologiczny

Wykrywalne RNA HCV na koniec leczenia

1 (1%)

1 (0,7%)

Nawrót

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Głównie terapia oparta na interferonie, ale 7 pacjentów otrzymywało sofosbuwir + rybawirynę, a 2 pacjentów otrzymywało inhibitor cyklofiliny.

**Marskość wątroby stwierdzono na podstawie biopsji wątroby (METAVIR F4) u 14 pacjentów, FibroScan >14,6 kPa u 11 pacjentów lub wynik FibroTest ≥0,75 oraz wspólczynika aminotransferaza asparaginianowa (AspAT): płytki krwi (APRI) >2 u 7 pacjentów. U 11 pacjentów nie oznaczono statusu marskości wątroby lub był on niejednoznaczny (wynik FibroTest >0,48 do <0,75 lub APRI >1 do ≤2).

Podawanie leku ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem do obrotu (ang. Compassionate Use)

Pacjentów zakażonych HCV (dowolnym genotypem), z wysokim ryzykiem dekompensacji lub zgonu w ciągu 12 miesięcy w wypadku braku leczenia, leczono w programach podawania leku ze względów humanitarnych przed dopuszczeniem do obrotu. Pacjentów zakażonych genotypem 3. leczono daklatasawirem w skojarzeniu z sofosbuwirem +/- rybawiryną przez 12 lub 24 tygodni, przy czym we wstępnej analizie dłuższy czas leczenia był powiązany z niższym ryzykiem nawrotu (około 5%). Znaczenie włączenia rybawiryny w ramach 24-tygodniowego schematu leczenia jest niejasne. W jednej kohorcie większość pacjentów leczono daklatasawirem w skojarzeniu z sofosbuwirem i rybawiryną przez 12 tygodni. Odsetek nawrotu wynosił około 15% i był podobny u pacjentów zaliczonych do klasy A, B i C wg skali Childa-Pugha. Programy nie pozwalają na bezpośrednie porównanie skuteczności między 12- a 24-tygodniowym schematem leczenia.

Daklataswir w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Badania AI444042 i AI444010 były randomizowanymi badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby, w których oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania daklataswiru w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (pegIFN/RBV) w leczeniu przewlekłego zakażenia HCV u wcześniej nieleczonych pacjentów dorosłych z wyrównaną czynnością wątroby (w tym z marskością). Do badania AI444042 kwalifikowano pacjentów zakażonych HCV genotypu 4, a do badania AI444010 kwalifikowano pacjentów z genotypem 1 lub 4. Badanie AI444043 było otwartym, jednoramiennym badaniem, w którym oceniano stosowanie daklataswiru w skojarzeniu z pegIFN/RBV u wcześniej nieleczonych, dorosłych pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 1 równocześnie zakażonych HIV.

AI444042: Pacjenci otrzymywali daklataswir w dawce 60 mg raz na dobę (n=82) lub placebo (n=42) oraz pegIFN/RBV przez 24 tygodnie. Pacjenci w grupie leczonej daklataswirem, u których nie osiągnięto niewykrywalnego miana RNA HCV ani w 4., ani w 12. tygodniu oraz wszyscy pacjenci otrzymujący placebo, kontynuowali leczenie z zastosowaniem pegIFN/RBV przez kolejne

24 tygodnie. Mediana wieku leczonych pacjentów wynosiła 49 lat (zakres: 20 do 71); 77% pacjentów było rasy białej; 19% było rasy czarnej lub Afroamerykanów; 4% stanowili Hiszpanie lub Latynosi. U dziesięciu procent pacjentów występowała wyrównana marskość wątroby, a 75% pacjentów miało genotypy IL-28B rs12979860 nie-CC. Wyniki leczenia uzyskane w badaniu AI444042 przedstawiono w Tabeli 13. Odpowiedź była szybka (w 4. tygodniu u 91% pacjentów leczonych daklataswirem miano RNA HCV wynosiło <LLOQ). Odsetki SVR12 były większe u pacjentów z genotypem IL- 28B CC niż u pacjentów z genotypami nie-CC, a także u pacjentów z wyjściowym mianem

RNA HCV poniżej 800 000 j.m./ml, lecz były one stale wyższe wśród pacjentów leczonych daklataswirem niż u pacjentów otrzymujących placebo we wszystkich podgrupach.

AI444010: Pacjenci otrzymywali daklataswir w dawce 60 mg raz na dobę (n=158) lub placebo (n=78) oraz pegIFN/RBV do 12. tygodnia. Pacjenci przydzieleni do grupy leczonej daklataswirem w dawce 60 mg raz na dobę, u których miano RNA HCV wynosiło <LLOQ w 4. tygodniu i było niewykrywalne w 10. tygodniu zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej daklataswir w dawce 60 mg + pegIFN/RBV lub placebo + pegIFN/RBV przez kolejne 12 tygodni, w związku z czym łączny czas trwania leczenia wynosił 24 tygodnie. Pacjenci pierwotnie przydzieleni do grupy otrzymującej placebo oraz pacjenci z grupy otrzymującej daklataswir, u których nie osiągnięto miana RNA HCV <LLOQ w 4. tygodniu i niewykrywalnego w 10. tygodniu nadal przyjmowali pegIFN/RBV, do ukończenia 48 tygodni leczenia. Mediana wieku leczonych pacjentów wynosiła 50 lat (zakres: 18 do 67); 79% pacjentów było rasy białej; 13% było rasy czarnej lub Afroamerykanów; 1% stanowili Azjaci; 9% Hiszpanie lub Latynosi. Siedem procent pacjentów miało wyrównaną marskość wątroby; 92% miało HCV genotypu 1 (72% 1a i 20% 1b), a 8% HCV genotypu 4; u 65% pacjentów występowały genotypy IL-28B rs12979860 nie-CC.

Wyniki leczenia uzyskane w badaniu AI444010 u pacjentów zakażonych HCV genotypu 4 przedstawiono w Tabeli 13. Dla HCV genotypu 1 odsetek SVR12 wynosił 64% (54% dla 1a; 84% dla 1b) u pacjentów leczonych daklataswirem + pegIFN/RBV oraz 36% u pacjentów otrzymujących placebo + pegIFN/RBV. U pacjentów leczonych daklataswirem z wynikami oznaczenia miana

RNA HCV zarówno w 12., jak i w 24 tygodniu obserwacji, zgodność wyników SVR12 i SVR24 wynosiła 97% dla HCV genotypu 1 oraz 100% dla HCV genotypu 4.

Tabela 13: Wyniki leczenia, daklataswir w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną (pegIFN/RBV), wcześniej nieleczeni pacjenci zakażeni HCV genotypu 4

 

Badanie AI444042

Badanie AI444010

 

 

 

 

 

 

daklataswir +

 

daklataswir +

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Zakończenie leczenia

 

 

 

 

RNA HCV

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

niewykrywalne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Bez marskości

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Z marskością

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

Niepowodzenie wirusologiczne

 

 

 

 

 

 

 

 

Niepowodzenie

8 (10%)

15 (36%)

wirusologiczne

 

 

 

 

podczas leczenia

 

 

 

 

Nawrót

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Pacjentów, u których brakowało danych z tygodnia 12. obserwacji, uznano za osoby z odpowiedzią, jeżeli ich następna dostępna wartość miana RNA HCV wynosiła <LLOQ.

**U czterech pacjentów w grupie przyjmującej daklataswir + pegIFN/RBV nie podano statusu marskości.

AI444043: 301 wcześniej nieleczonych, pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 równocześnie zakażonych HIV (10% z wyrównaną marskością wątroby) leczono daklataswirem w skojarzeniu z pegIFN/RBV. Daklataswir podawano w dawce 60 mg raz na dobę, z dostosowaniem dawki w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwretrowirusowych (patrz punkt 4.5). Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź wirusologiczną [HCV RNA niewykrywalne w 4 i 12 tygodniu] zakończyli leczenie po 24 tygodniach, podczas gdy pacjenci. którzy nie uzyskali odpowiedzi wirusologicznej, byli leczeni przez dodatkowe 24 tygodnie z użyciem pegIFN/RBV, do ukończenia 48 tygodnia badania. W badaniu tym 74% pacjentów uzyskało SVR12 (70% dla genotypu 1a, 79% dla

genotypu 1b).

Dane dotyczące długoterminowej skuteczności

Dostępne są ograniczone dane pochodzące z toczącego się badania obserwacyjnego pozwalające na ocenę odpowiedzi w okresie do 3 lat po zakończeniu leczenia daklataswirem. Wśród pacjentów, którzy uzyskali SVR12 po stosowaniu daklataswiru i sofosbuwiru (± rybawiryny) przy średnim czasie trwania obserwacji po uzyskaniu SVR12 trwającym 15 miesięcy nie wystąpiły nawroty. U 1% z pacjentów, którzy uzyskali SVR12 po stosowaniu daklataswiru + pegIFN/RBV przy średnim czasie trwania obserwacji po uzyskaniu SVR12 trwającym 22 miesiące, nawroty wystąpiły.

Oporność w badaniach klinicznych

Częstość występowania wyjściowych wariantów NS5A związanych z opornością (ang. resistance- associated variants, RAV)

RAV NS5A często stwierdzano podczas oceny wyjściowej w badaniach klinicznych daklataswiru. W 9 badaniach fazy 2/3, w których badano stosowanie daklataswiru w połączeniu z peginterferonem alfa

+ rybawiryną lub stosowanego w połączeniu z sofosbuwirem +/- rybawiryną, podczas oceny wyjściowej RAV występowały z następującą częstością: u 7% zakażonych genotypem 1a (M28T, Q30, L31 i (lub) Y93), u 11% zakażonych genotypem 1b (L31 i (lub) Y93H), u 51% zakażonych genotypem 2 (L31M), u 8% zakażonych genotypem 3 (Y93H) oraz u 64% zakażonych genotypem 4 (L28 i (lub) L30).

Daklataswir w połączeniu z sofosbuwirem

Wpływ występowania wyjściowych RAV NS5A na odsetek wyleczeń

Opisane powyżej wyjściowe występowanie RAV NS5A nie miało istotnego wpływu na odsetek wyleczeń wśród pacjentów leczonych sofosbuwirem + daklataswirem +/- rybawiryną, z wyjątkiem Y93H RAV w zakażeniu genotypem 3 (zaobserwowanego u 16/192 [8%] pacjentów). Odsetek SVR12 wśród pacjentów zakażonych genotypem 3 z tym wariantem RAV był zredukowany (w praktyce było to związane z nawrotem po zaniku odpowiedzi na leczenie), zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby. Ogólny odsetek wyleczeń wśród pacjentów zakażonych genotypem 3 leczonych przez 12 tygodni sofosbuwirem + daklataswirem (bez rybawiryny) wynosił 7/13 (54%), gdy wariant Y93H RAV był obecny, oraz 134/145 (92%), gdy wariant ten nie występował. Nie stwierdzono obecności wariantu Y93H RAV w ocenie wyjściowej u pacjentów zakażonych genotypem 3 leczonych przez

12 tygodni z zastosowaniem sofosbuwiru + daklataswiru + rybawiryny, w związku z czym nie można ocenić punktów końcowych dotyczących SVR.

Pojawianie się oporności

W zbiorczej analizie 629 pacjentów, którzy otrzymywali daklataswir i sofosbuwir w połączeniu z rybawiryną lub bez rybawiryny w badaniach fazy 2. i 3. przez 12 tygodni lub 24 tygodnie,

34 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności ze względu na niepowodzenie wirusologiczne lub przedterminowe przerwanie udziału w badaniu oraz miano HCV RNA większe niż 1000 j.m./ml. Wykryte pojawiające się warianty NS5A związane z opornością przedstawiono w Tabeli 14.

Tabela 14: Podsumowanie: substytucje HCV NS5A pojawiające się podczas leczenia lub w okresie późniejszej obserwacji u leczonych pacjentów bez odpowiedzi SVR12, zakażonych wirusem HCVgenotypów 1 do 3

Kategoria/ Substytucja, n (%)

Genotyp 1a

Genotyp 1b

Genotyp 2

Genotyp 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Pacjenci bez odpowiedzi (bez

14*

2*

21**

SVR12)

 

 

 

 

z sekwencją obecną podczas

 

 

 

 

oceny wyjściowej oraz po

ocenie wyjściowej

 

 

 

 

z nowymi RAV NS5A***

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

Delecja P32

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

*Pacjent/ci utracony/eni z późniejszej obserwacji

**Jeden pacjent uznany za niepowodzenie protokołu (brak SVR) osiągnął SVR

***RAV NS5A monitorowane w pozycjach aminokwasowych 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, i 93

Oporność na sofosbuwir związana z substytucją S282T pojawiła się tylko u 1 pacjenta bez odpowiedzi SVR12 zakażonego genotypem 3.

Nie ma dostępnych danych dotyczących utrzymywania się substytucji związanych z opornością na daklataswir po upływie 6 miesięcy od zakończenia leczenia u pacjentów leczonych daklataswirem i sofosbuwirem z rybawiryną lub bez rybawiryny. Wykazano, że pojawiające się substytucje związane z

opornością na daklataswir utrzymują się przez 2 lata po leczeniu i dłużej u pacjentów leczonych innymi schematami opartymi na daklataswirze.

Daklataswir w połączeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną

Obecność podczas oceny wyjściowej RAV NS5A (M28T, Q30, L31 i Y93 dla genotypu 1a; L31 i Y93 dla genotypu 1b) zwiększała ryzyko braku odpowiedzi u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych genotypem 1a i genotypem 1b. Wpływ wyjściowej obeności NS5A RAV na odsetek wyleczeń zakażenia genotypem 4 nie jest jednoznaczny.

W przypadku braku odpowiedzi na leczenie daklataswirem + peginterferon alfa + rybawiryna, RAV NS5A (139/153 z genotypem 1a i 49/57 z genotypem 1b) na ogół wystąpiły w momencie niepowodzenia. Najczęściej wykrywane RAV NS5A obejmowały Q30E lub Q30R w połączeniu z L31M. U większości pacjentów po niepowodzeniu leczenia z genotypem 1a występujące warianty NS5A wykrywano w pozycji Q30 (127/139 [91%]), a u większości pacjentów z genotypem 1b występujące warianty NS5A wykrywano w pozycji L31 (37/49 [76%]) i (lub) Y93H (34/49 [69%]). U ograniczonej liczby pacjentów zakażonych genotypem 4 z brakiem odpowiedzi stwierdzono substytucje L28M i L30H/S w momencie niepowodzenia.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań daklataswiru w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne daklataswiru oceniano u zdrowych dorosłych oraz u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV. Po podaniu doustnym wielokrotnych dawek daklataswiru 60 mg raz na dobę w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną u dotychczas nieleczonych pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV genotypu 1, średnia geometryczna (CV%) Cmax daklataswiru wyniosła 1534 (58) ng/ml, wartość AUC0-24h wyniosła 14122 (70) ng•h/ml, a wartość Cmin wyniosła

232 (83) ng/ml.

Wchłanianie

Daklataswir podawany w postaci tabletek łatwo się wchłaniał po podaniu doustnym wielokrotnych dawek, a maksymalne stężenie w osoczu występowało w okresie między 1 do 2 godzin.

Wartości Cmax, AUC i Cmin daklataswiru wzrastały w sposób zbliżony do proporcjonalnego względem dawki. Stan stacjonarny osiągano po 4 dniach podawania raz na dobę. Przy dawce 60 mg, ekspozycja na daklataswir u osób zdrowych i zakażonych HCV była podobna.

W badaniach in vitro oraz in vivo wykazano, że daklataswir jest substratem P-gp. Bezwzględna biodostępność substancji podanej w postaci tabletki wynosi 67%.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym

U zdrowych osób stosowanie daklataswiru w postaci tabletek w dawce 60 mg po posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejszało wartości Cmax i AUC odpowiednio o 28% i 23%, w porównaniu z podawaniem na czczo. Podawanie daklataswiru w postaci tabletek w dawce 60 mg po lekkim posiłku nie powodowało zmniejszenia ekspozycji na daklataswir.

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym wiązanie daklataswiru z białkami osocza u pacjentów zakażonych HCV wynosiło około 99% i nie zależało od dawki w zakresie badanych dawek (1 mg do 100 mg). U osób, które otrzymały doustnie daklataswir 60 mg w postaci tabletek, a następnie dawkę 100 μg [13C,15N]-daklataswiru w postaci dożylnej, szacunkowa objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 47 l. Badania in vitro wykazały, że daklataswir jest aktywnie i biernie transportowany do hepatocytów. W transporcie aktywnym biorą udział OTC1 i inny niezidentyfikowany system transportu, ale nie uczestniczy w nim transporter anionów organicznych (OAT) 2, polipetydowy

kotransporter taurocholanu sodu (ang. sodium-taurocholate cotransporting polypeptide - NTCP) ani polipetydy OAT.

Daklataswir jest inhibitorem P-gp, OATP 1B1 i BCRP. W warunkach in vitro daklataswir jest inhibitorem transporterów wychwytu nerkowego, OAT 1 i 3, a także OCT2, ale nie oczekuje się, aby miał on wpływ kliniczny na farmakokinetykę substratów tych transporterów.

Metabolizm

Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że daklataswir jest substratem CYP3A, a CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP odpowiedzialnym za metabolizm leku. Metabolity krążące nie przekraczały 5% stężenia wyjściowego związku macierzystego.W warunkach in vitro daklataswir nie hamował (IC50 >40 μM) enzymów CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6.

Eliminacja

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki daklataswiru znakowanego 14C zdrowym osobom, 88% całkowitej promieniotwórczości wykryto w kale (53% w postaci niezmienionego leku), a 6,6% było wydalone z moczem (głównie w niezmienionej postaci). Dane te wskazują, że wątroba jest głównym narządem biorącym udział w eliminacji daklataswiru u ludzi. Badania in vitro wykazały, że daklataswir jest aktywnie i biernie transportowany do hepatocytów. W transporcie aktywnym pośredniczą OTC1 i inny niezidentyfikowany system transportu. Po podaniu dawek wielokrotnych daklataswiru u osób zakażonych HCV, końcowy okres półtrwania eliminacji daklataswiru wynosił od 12 do 15 godzin. U osób, które otrzymały doustnie daklataswir 60 mg w postaci tabletek, a następnie

dawkę 100 μg [13C,15N]-daklataswiru w postaci dożylnej, całkowity klirens wynosił 4,24 l/h.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenie czynności nerek

Farmakokinetykę daklataswiru po podaniu pojedynczej dawki doustnej 60 mg oceniano u osób bez zakażenia HCV z niewydolnością nerek. Wartość AUC dla niezwiązanego daklataswiru oszacowano na większą o 18%, 39% i 51% u osób z wartościami klirensu kreatyniny (CLcr) wynoszącymi odpowiednio 60, 30 i 15 ml/min, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek wymagających hemodializy wystąpił wzrost wartości AUC dla daklataswiru o 27% oraz wzrost wartości AUC dla niezwiązanego leku o 20% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Farmakokinetykę daklataswiru po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg oceniano u osób bez zakażenia HCV z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń. Wartości Cmax i AUC całkowitej dawki daklataswiru (wolnej i związanej z białkami) były mniejsze u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; zaburzenia czynności wątroby nie miały jednak istotnego klinicznie wpływu na stężenie niezwiązanej frakcji daklataswiru (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku

Analiza populacyjna farmakokinetyki na podstawie danych z badań klinicznych wykazała, że wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę daklataswiru.

Dzieci i młodzież

Nie określono farmakokinetyki daklataswiru u dzieci i młodzieży.

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki pozwoliła zidentyfikować płeć jako statystycznie istotną współzmienną dla pozornego klirensu daklataswiru po podaniu doustnym (CL/F) – u kobiet wykazano nieco niższe wartości CL/F, ale skala wpływu tego zjawiska na ekspozycje na daklataswir nie jest klinicznie istotna.

Rasa

Analiza populacyjna farmakokinetyki na podstawie danych z badań klinicznych pozwoliła zidentyfikować rasę (kategorie „inna” [osoby, które nie są rasy białej, czarnej ani azjatyckiej]

i „czarna”) jako statystycznie istotną współzmienną dla pozornego klirensu daklataswiru po podaniu doustnym (CL/F) oraz pozornej objętości dystrybucji (Vc/F), związaną z nieco wyższą ekspozycją w porównaniu z osobami rasy białej, ale skala wpływu tego zjawiska na ekspozycję na daklataswir nie jest klinicznie istotna.

5.3Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność

W badaniach toksykologicznych dawek wielokrotnych u zwierząt obserwowano wpływ na wątrobę (przerost lub rozrost komórek Kupffera, nacieki z komórek jednojądrzastych i rozrost dróg żółciowych), a także działania dotyczące nadnerczy (zmiany wakuolizacji cytoplazmy i przerost lub rozrost kory nadnerczy) po ekspozycjach podobnych lub nieco większych niż kliniczna ekspozycja na podstawie wartości AUC. U psów obserwowano ubogokomórkowość szpiku kostnego z powiązanymi klinicznymi zmianami patologicznymi przy ekspozycji 9-krotnie większej niż kliniczna ekspozycja na podstawie wartości AUC. Żadnych tego typu działań nie zaobserwowano u ludzi.

Działanie rakotwórcze i mutagenne

Daklataswir nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy ani u szczurów po ekspozycjach odpowiednio 8-krotnie lub 4-krotnie większych niż kliniczna ekspozycja na podstawie wartości AUC. Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego w badaniach mutagenezy in vitro (test Amesa), testach mutacji w komórkach jajnika chomika chińskiego, ani w testach mikrojądrowych

in vivo u szczurów.

Płodność

Daklataswir nie miał wpływu na płodność u samic szczurów w żadnej badanej dawce. Najwyższa wartość AUC niewywołująca szkodliwego działania u samic wynosiła 18-krotność klinicznej ekspozycji na podstawie wartości AUC. U samców szczurów wpływ na punkty końcowe dotyczące rozrodu był ograniczony do zmniejszenia masy prostaty lub pęcherzyków nasiennych i minimalnego zwiększenia liczby dysmorficznych plemników po dawce 200 mg/kg/dobę; nie stwierdzono jednak niekorzystnego wpływu na płodność ani na liczbę żywych płodów. Wartość AUC związana z tą dawką u samców wynosiła 19-krotność klinicznej ekspozycji na podstawie wartości AUC.

Rozwój zarodka i płodu

Daklataswir wykazuje działanie embriotoksyczne oraz teratogenne u szczurów i królików po ekspozycji równej lub większej niż 4-krotność (szczur) i 16-krotność (królik) klinicznej ekspozycji na podstawie wartości AUC. Toksyczność rozwojowa obejmowała zwiększenie częstości obumierania zarodków lub płodów, zmniejszenie masy ciała płodów oraz zwiększenie częstości występowania wad i zmian rozwojowych płodu. U szczurów wady rozwojowe dotyczyły głównie mózgu, czaszki, oczu, uszu, nosa, warg, podniebienia lub kończyn, a u królików żeber oraz układu sercowo-naczyniowego. U obu gatunków zaobserwowano toksyczny wpływ na ciężarne samice, w tym śmierć, poronienia, niepożądane objawy kliniczne, zmniejszenie masy ciała i spożycia pokarmu po ekspozycji 25-krotnie (szczur) i 72-krotnie (królik) większej niż kliniczna ekspozycja na podstawie wartości AUC.

W badaniu przed- i poporodowego rozwoju u szczurów, nie stwierdzono toksycznego wpływu na ciężarne samice ani toksyczności rozwojowej po dawkach do 50 mg/kg/dobę, związanych z wartościami AUC 2-krotnie przekraczającymi kliniczną ekspozycję na podstawie wartości AUC. Dla największej dawki (100 mg/kg/dobę), toksyczny wpływ na ciężarne samice obejmował śmiertelność i dystocję; toksyczność rozwojowa obejmowała nieznaczne zmniejszenie żywotności potomstwa w okresie okołoporodowym i noworodkowym oraz zmniejszenie masy urodzeniowej, trwające do dorosłości. Wartość AUC związana z tą dawką wynosi 4-krotność klinicznej ekspozycji na podstawie wartości AUC.

Przenikanie do mleka

Daklataswir był wydzielany do mleka karmiących samic szczurów w stężeniach 1,7 do 2-krotnie przekraczających stężenia w osoczu matki.

6.DANE FARMACEUTYCZNE

6.1Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza bezwodna

Celuloza mikrokrystaliczna

Kroskarmeloza sodowa

Krzemu dwutlenek (E551)

Magnezu stearynian

Otoczka tabletki Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Indygokarmina, lak (E132) Żelaza tlenek żółty (E172)

6.2Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3Okres ważności

Daklinza 30 mg i 60 mg tabletki powlekane 30 miesięcy

Daklinza 90 mg tabletki powlekane 2 lata

6.4Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5Rodzaj i zawartość opakowania

Polichlorek winylu/poli-chloro-tri-fluoro-etylen (PVC/PCTFE) przezroczysty blister/folia aluminiowa. Opakowanie zawierające 28 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednostkowych. Opakowanie zawierające 28 tabletek powlekanych w nieperforowanych blistrach kalendarzowych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Wielka Brytania

8.NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 sierpnia 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

{MM/RRRR}

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Komentarze

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoc
  • Get it on Google Play
  • O nas
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista leków na receptę